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Sociedad Iberoamericana

de Informacin Cientfica

El Bloqueo Completo del Sistema Renina-Angiotensina


Protege el Rin en los Pacientes con Diabetes
Resumen objetivo elaborado
por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC en base al artculo

Dual Blockade of Angiotensin II with Enalapril and Losartan Reduces Proteinuria


in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes
de los autores

Igarashi M, Hirata A, Kadomoto Y, Tominaga M


integrantes del

Department of Laboratory Medicine, Yamagata University School of Medicine, Yamagata, Japn


El artculo original fue editado por

Endocrine Journal
Jul 2006

La administracin conjunta de enalapril ms losartn se asocia con disminucin


de la proteinuria, de la concentracin srica de aldosterona y de los niveles plasmticos
de protena C reactiva, por lo que el beneficio renal y cardiovascular es mucho mayor
en comparacin con el que se observa con la administracin exclusiva de enalapril.

La hipertensin no controlada y la proteinuria son factores


determinantes en el avance de la enfermedad cardiovascular
(ECV) y en la declinacin de la funcin renal en los enfermos
diabticos. Numerosos estudios han demostrado que el control
adecuado de la presin arterial reduce la progresin del compromiso renal y los ndices de mortalidad y morbilidad. El sistema
renina-angiotensina (SRA) cumple un papel importante en ambas
complicaciones y por ello los frmacos que bloquean este sistema
retrasan ms la progresin de la proteinuria y la disfuncin renal
en los pacientes con diabetes, en comparacin con otros agentes
antihipertensivos a pesar de que se logren cifras parecidas de
presin arterial. Se ha observado que el losartn, uno de los
antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (ARA),
ejerce un efecto protector renal importante, independientemente de su accin antihipertensiva. En este contexto, es posible que
el bloqueo mximo del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y con ARA sea de especial beneficio en cuanto a la progresin de la proteinuria. De hecho, un
trabajo mostr que la administracin aislada de un IECA o de un ARA
no es suficiente para proteger al rin a largo plazo en pacientes
con nefropata diabtica avanzada, en quienes la terapia combinada sera la nica opcin para lograr el efecto deseado. En este
trabajo, los autores analizaron el efecto del bloqueo dual del SRA
con un IECA enalapril, en combinacin con un ARA losartn,
en comparacin con enalapril usado exclusivamente.
Diseo del estudio y mtodos
Se estudiaron 26 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 (18
hombres y 8 mujeres) con edades comprendidas entre 46 a 77
aos. Presentaban una concentracin de hemoglobina glicosilada
inferior al 8%, presin arterial sistlica igual o por encima de
140 mm Hg o presin arterial diastlica igual o superior a 90 mm Hg
y proteinuria persistente superior a los 0.5 g en 24 horas. No se
incluyeron enfermos con diabetes tipo 1, sujetos con enfermedad
renal no diabtica, pacientes con hipertensin maligna o secundaria, sujetos con infarto de miocardio o con accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores, enfermos con patologa heptica crnica o individuos con antecedentes alrgicos a los frmacos por evaluar.
El estudio tuvo un diseo aleatorizado y en paralelo que incluy
2 a 4 semanas de lavado, un perodo de observacin de 12 semanas y una etapa final de 12 semanas de comparacin. Durante la
primera fase se interrumpi el tratamiento con los frmacos por
estudiar; durante el perodo de observacin, los participantes
recibieron 5 mg de enalapril por da; luego fueron asignados a

5 mg de enalapril o a 50 mg de losartn. Durante el estudio, la


dosis de otros antihipertensivos y de los antidiabticos no se modific. Se tomaron muestras de sangre para medicin de HbA1c,
parmetros hematolgicos, protenas totales, albmina, urea, creatinina, cido rico, electrolitos, triglicridos, colesterol total, colesterol asociado con lipoprotenas de alta densidad (HDLc), protena
C reactiva de alta sensibilidad (PCR), actividad de renina y aldosterona, angiotensina II, factor transformados del crecimiento (TGF)
beta 1, cistatina C y pptido natriurtico cerebral (BNP). Tambin
se cuantific la concentracin de protenas en orina de 24 horas.
Resultados
Dos pacientes se excluyeron por presentar tos seca durante el
perodo de observacin, posiblemente como efecto adverso asociado con el enalapril. No se hallaron diferencias clnicas o bioqumicas importantes entre los sujetos asignados a enalapril (E) o a
enalapril ms losartn (EL). Once enfermos de cada grupo presentaban retinopata diabtica proliferativa y la proteinuria era
semejante en todos los pacientes.
La presin arterial sistlica descendi significativamente de
150.6 mm Hg a 138.6 mm Hg en el grupo EL y de 146.8 a
134.0 mm Hg en el grupo E, sin diferencias sustanciales entre
ambos grupos a la semana 0, al inicio (semana 12) o al final del
estudio (semana 24).
La proteinuria no se modific en el grupo E pero descendi
notablemente en el grupo EL, hacia la semana 24. Ninguno de los
tratamientos afect el nivel de HbA1c, la funcin renal, la actividad de renina, la concentracin de angiotensina II, de TGF beta 1,
de cistatina C ni de BNP. La concentracin de potasio tampoco se
modific; la de aldosterona no cambi en el grupo E mientras que
descendi en el grupo EL. Por ltimo, el tratamiento aislado con E
no se asoci con modificacin en la concentracin de PCR; en
cambio, la combinacin de EL disminuy en forma considerable
este marcador hacia el final del estudio.
Discusin
El bloqueo completo del SRA mediante el tratamiento con un
IECA y un ARA se asocia con reduccin de la proteinuria en pacientes hipertensos con nefropata diabtica avanzada. Ms an,
la combinacin desciende la concentracin de PCR y de aldosterona en plasma, datos que sugieren que la combinacin podra
ser una de las estrategias ms eficaces en el tratamiento de los
pacientes con hipertensin y diabetes. En virtud de las diferencias
observadas con ambos esquemas de terapia en lo referente al
control de la presin arterial y de la proteinuria es razonable

considerar que ambos son objetivos independientes del tratamiento y que la inhibicin del SRA con enalapril ms losartn es la
mejor forma de lograr la proteccin renal en sujetos con hipertensin y nefropata diabtica franca.
Existe bastante variabilidad en la respuesta al bloqueo del SRA
y es posible que, en parte, la reduccin de la proteinuria dependa
de la disminucin de la presin arterial sistmica. Por el momento
no se conocen con exactitud los mecanismos que participan en el
beneficio tan pronunciado del losartn a nivel renal, pero es muy
probable que la preservacin de los podocitos sea un factor importante. De hecho, varias investigaciones recientes demostraron que los ARA evitan la apoptosis de los podocitos en presencia
de hipertensin intraglomerular.
Asimismo, la aldosterona, el producto final del SRA,
desempea un papel importante en la progresin de la ECV y
de la enfermedad renal. Los niveles altos de aldosterona se
asocian con inflamacin, fibrosis y mayor expresin del receptor
tipo 1 de angiotensina II en rganos primarios, entre ellos, el
corazn y los riones. La terapia con IECA o con ARA
aisladamente no logra suprimir por completo la produccin
de aldosterona por el denominado fenmeno de escape;
sin embargo, el tratamiento mixto se acompaa por una
reduccin importante de la secrecin de aldosterona, lo cual

sugiere que, al menos a corto plazo, se evita la inflamacin, la


fibrosis y la mayor expresin de receptores tipo 1 de angiotensina, factores que en definitiva se asocian con el aumento de
la supervivencia de los pacientes con diabetes.
Aunque otros grupos encontraron que el losartn reduce la
concentracin de TGF-beta, en este estudio no se notaron cambios en este marcador; algo parecido se observ en relacin con
la cistatina C (habitualmente considerada un mejor indicador
que la creatinina srica para el diagnstico de nefropata
diabtica leve). Por el contrario, se constat que el tratamiento
combinado, no as la administracin aislada de enalapril, redujo
sustancialmente los niveles de PCR. En conclusin, el trabajo
demuestra que en pacientes hipertensos con nefropata diabtica,
el tratamiento combinado de enalapril ms losartn se asocia
con mayor proteccin renal al reducir la presin arterial y la
proteinuria. Es posible que el beneficio tenga que ver
fundamentalmente con la supresin de la inflamacin, sobre
todo en relacin con las propiedades farmacolgicas del losartn
y de sus metabolitos. Por lo tanto, finalizan los autores, la
administracin de enalapril y de losartn parece una opcin
teraputica mejor para los pacientes de alto riesgo con
hipertensin y nefropata diabtica avanzada a fin de evitar la
progresin de la enfermedad renal y de la ECV.
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