Destruccin de los tejidos y la invasin por Entamoeba histolytica

Katherine S. Ralston 1 y William A. Petri, Jr. 1, 2, 3

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Resumen
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Descripcin general de la amebiasis
Entamoeba histolytica es un parsito protozoario y el agente causante de la amebiasis en los
seres humanos. Quistes de parsitos se transmiten a travs de agua y alimentos
contaminados, por lo que la incidencia de las enfermedades de alta en reas con mala
higiene. E. histolytica es responsable de un estimado de 35 hasta 50 millones de casos de
enfermedad sintomtica y aproximadamente 100.000 muertes al ao [ 1 ]. Destruccin del
parsito del tejido del husped parece ser la base de la enfermedad ( Figura 1 ).La mayor
parte de la morbilidad y la mortalidad se produce en Asia, Amrica Central y del Sur y
frica.Los nios son especialmente vulnerables ya que pueden sufrir desnutricin y retraso
del crecimiento como resultado de la infeccin repetida [ 2 ]. La resistencia adquirida a la
infeccin est asociada con la produccin de interfern- por las clulas mononucleares de
sangre perifrica y de la mucosa IgA dirigidos a la lectina de superficie del parsito
[ 3 ]; por lo tanto, hay un esfuerzo en curso para desarrollar una vacuna
eficaz. Nitroimidazoles, como metronidazol estn disponibles para tratar la amebiasis
invasiva, aunque deficiencias incluyen los efectos secundarios txicos y la necesidad de
frmacos adicionales en 40 - 60% de los pacientes para curar la infeccin [ 4 ]. La
morbilidad y la mortalidad continua indican que las terapias actuales son insuficientes.

Figura 1
La destruccin del tejido asociada con E. histolytica infeccin
Adems E. histolytica , hay dos especies humanas infecciosas
relacionadas, E. dispar y E. moshkovskii , que son prcticamente idntica en morfologa,
con la excepcin de que E. histolytica trofozotos son ms propensas a contener eritrocitos
ingeridos ( Figura 1 (c) ) [ 5 ]. En conjunto, se estima que son responsables de infectar a
unos 500 millones de personas, casi el 10% de la poblacin mundial [ 5 ]. Co-infeccin con
las tres especies es comn: de 109 muestras de heces de los nios en edad preescolar en
Bangladesh, el 21% fueron positivos para E. moshkovskii infeccin, y el 73% de stos

tambin lleva a E. histolytica o E.dispar [ 6 ]. Observaciones similares se han hecho en la

India [ 7 ]. Si bien existe una amplia evidencia de la nonpathogenicity de E. dispar , incluso
en personas con VIH / SIDA, que an est por verse si E.moshkovskii tambin es
nicamente un comensal.
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Variable de resultado de la enfermedad
E. histolytica infeccin se produce despus de la ingestin de quistes. Excystation parsito
en el intestino delgado produce ocho trofozotos por quiste, que luego colonizan el intestino
grueso, existente tanto en el lumen y unido a moco y clulas epiteliales [ 3 ]. La infeccin
tiene una variable de resultado, que se manifiesta en la colonizacin asintomtica, diarrea,
colitis invasiva, absceso heptico metastsico o infeccin. Patologas de enfermedades
invasoras, a saber, la colitis, abscesos y enfermedad metastsica, se asocian a la destruccin
del tejido de acogida masiva. Por ejemplo, las caractersticas de la colitis amebiana son
lceras forma de frasco, con la invasin de los parsitos en la lmina propia ( Figura 1 (a) y
1 (b) ) [ 8]. Abscesos hepticos amebianos son cavidades llenas de lquido masivas que
resultan de difusin extra-intestinal del parsito; y puede ser fatal si no se trata [ 9 ].
Los resultados de la infeccin no son mutuamente excluyentes y los pacientes pueden pasar
de una manifestacin clnica a otra. Colitis se desarrolla en 10 a 25% de los casos, mientras
que el absceso heptico se produce slo en aproximadamente 1% de los casos y ms
comnmente en varones adultos [ 10]. Por lo tanto, antes de considerar la base mecnica de
la destruccin del tejido husped en la enfermedad invasiva, es importante tener en cuenta
lo que determina el resultado de la infeccin. Muy recientemente, roles claros para la
gentica humana y de parsitos y factores ambientales han comenzado a surgir.
La gentica humana

Una conclusin clara de observacin prospectivo de una cohorte de nios en Bangladesh es

que no todos los nios son igualmente susceptibles a la infeccin. Es decir, mientras
que E. histolytica infeccin es extraordinariamente frecuente, algunos nios se resisten a la
infeccin [ 11 ]. Tambin ha quedado claro que la malnutricin aumenta sustancialmente la
susceptibilidad [ 2 ]. Por lo tanto, un estudio reciente de la prueba de polimorfismos
genticos que influyen en el estado nutricional y la susceptibilidad [ 12 ]. Los nios
desnutridos son conocidas por tener bajos niveles de la hormona leptina que las seales de
saciedad y tambin influye en el sistema inmunolgico. Variantes genticas en la leptina y
el receptor de leptina fueron evaluados para la asociacin con la infeccin, y el aumento de
la susceptibilidad a la intestinal E.histolytica infeccin se encontr asociado con un
polimorfismo de un solo aminocido en el receptor de leptina [ 12 ]. Nios portadores del
alelo 223R eran casi cuatro veces ms propensos a tener una infeccin que los homocigotos

para el alelo 223Q ( Figura 2 (a) ). Esta asociacin tambin era cierto entre los adultos con
absceso heptico y en ratones segregantes para el alelo 223R ( Figura 2 (b) ) [ 12 ].

Figura 2
Sealizacin de la leptina influye en la destruccin del tejido durante la infeccin
amebiana
La observacin de que un polimorfismo en el receptor de leptina susceptibilidad afectado a
amebiasis condujo a la hiptesis de que el aumento de la susceptibilidad es debido a la
sealizacin de la leptina disminuido. En un modelo murino, se encontr que la
sealizacin de la leptina a tener un papel protector, ya que los ratones que carecen del
receptor de leptina funcional desarrollaron destruccin de la mucosa devastadora despus
de intracecal E. histolytica desafo ( Figura 2 (c) ) [ 13 ]. El sitio de accin de la leptina fue
posteriormente localizado en el intestino desde una delecin especfica epitelio intestinal de
los ratones el receptor de leptina que son ms susceptibles a la infeccin y destruccin de la
mucosa [ 13 ]. La mutacin de tirosinas en el dominio intracelular del receptor que median
la sealizacin a travs de la homologa Src-2 que contiene el dominio de la protena
tirosina fosfatasa (SHP2) / regulada por seal extracelular quinasa (ERK) y transductor de
seales y activador de la transcripcin 3 (STAT3) vas demostraron que ambos eran
importantes para la proteccin de la mucosa [ 13 ]. Por lo tanto, resistencia a la leptina
mediada a amebiasis parece funcionar a travs de sus acciones sobre el epitelio intestinal, y
requiere la sealizacin a travs del receptor de leptina tanto la STAT3 y SHP2 vas / ERK.
Hay sin duda determinantes genticos adicionales de susceptibilidad. Hay evidencia de que
la clase II antgeno leucocitario humano (HLA) alelos infeccin influencia, con el DQB1 *
0601 alelo HLA que tiene una asociacin con la proteccin contra la infeccin
[ 14 ]. Tambin hay diferencias de gnero en la susceptibilidad, ya que los abscesos
hepticos son mucho ms comunes en hombres que en mujeres. La base gentica es
desconocida, pero los estudios en ratones sugieren que el aumento de las clulas T asesinas
naturales interfern y funcionales en las mujeres pueden ser la base de la resistencia a
absceso heptico [ 15 ], y el suero humano de hombres y mujeres se ha informado que
difieren en su capacidad para lisar E . histolytica in vitro [ 16 ]. Estudios adicionales que
mueven a las asociaciones de todo el genoma sern de gran valor, y es probable que
descubrir nuevos genes implicados en la susceptibilidad y la infeccin por el resultado.
La gentica del parsito

Genotipos de parsitos tambin influyen en los resultados de infeccin. La diversidad

gentica en muestras de parsitos desde asintomtica, diarrea / disentrica y pacientes
absceso heptico amebiano en Bangladesh fue evaluada, y no se encontraron genotipos del
parsito a ser significativamente diferente entre los tres grupos [ 17 ]. Tambin parece ser
un cuello de botella en los genotipos de parsitos que estn asociados con absceso
heptico. El examen de los genotipos de E. histolytica en muestras de taburete de hgado y
abscesos derivados de los mismos pacientes se llev a cabo recientemente, y el amebas
absceso intestinal y el hgado eran genticamente distintos [ 18 ]. Un informe reciente
tambin descubri dos abscesos simultneos e independientes en el mismo paciente, donde
se encontr un genotipo diferente en cada absceso [ 19 ]. Juntos, estos resultados apoyan el
papel del genotipo en la virulencia del parsito y, adems, sugieren que existe un cuello de
botella gentico donde slo ciertos genotipos son capaces de causar abscesos. Se necesitar
ms trabajo para identificar los genes especficos implicados y sus contribuciones a la
virulencia. Mientras que una cepa de laboratorio de E. histolytica se ha secuenciado
completamente [ 20] y ahora es accesible a travs AmoebaDB [ 21 ], los esfuerzos en curso
en la secuencia de cepas clnicamente relevantes deberan ser tiles en este sentido.
Los factores ambientales

La malnutricin aumenta considerablemente la susceptibilidad a la amebiasis [ 2 ]. Por lo

tanto, los factores ambientales que influyen en la susceptibilidad evidentes incluyen el
estado nutricional y la disponibilidad de alimentos. Tambin hay un punto de vista
emergente de que el microbioma intestinal en un individuo dado podra potencialmente
influir en E. histolytica infeccin. Hay muchos informes de E. histolyticavirulencia que
cambia dependiendo de la presencia de bacterias co-cultivadas in vitro [ 22 , 23 ]. Si esto se
confirma in vivo , y si las diferencias especficas en microbioma se traducen en diferencias
en el resultado de E. histolytica infeccin espera determinacin.
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Mecanismo de la destruccin del tejido anfitrin
E. histolytica infeccin tiene un resultado variable, pero cuando la enfermedad invasiva
ocurre, la potente actividad citotxica del parsito es probable que sea un contribuyente
importante al dao tisular extenso observado. El parsito es capaz de matar e ingerir clulas
husped de una manera dependiente del contacto y en pocos minutos [ 24 ]. Otros factores,
adems de la citotoxicidad es probable que aumentar la destruccin del tejido, tales como
proteasas de parsitos y las reacciones inmunes del husped inflamatoria.As, como se
indica a continuacin, una combinacin de citotoxicidad y factores adicionales resultan en
dao a los tejidos husped. Una mejor comprensin de estos procesos ser necesario

obtener una imagen ms clara de los mecanismos de la enfermedad y para permitir la

identificacin de nuevas dianas para la intervencin teraputica.
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La citotoxicidad
E. histolytica es citotxico para una variedad de tipos celulares, incluyendo neutrfilos,
linfocitos T, macrfagos y una variedad de lneas de cultivo de tejidos. Aunque la actividad
citotxica es lo que el parsito fue nombrado para, el mecanismo es un enigma. En un
proceso por etapas, E. histolytica se adhiere a la diana, induce su muerte y, a continuacin,
ingiere la clula matado. Matar de la clula diana parece ser principalmente a travs de la
activacin de la apoptosis, es decir, los "trucos" del parsito de la clula husped en la
muerte en s.
La adhesin

La superficie del parsito Gal / GalNAc lectina media la unin de acoger determinantes de
hidratos de carbono que contienen galactosa (Gal) y / o N-acetil-D-galactosamina
(GalNAc) [ 3 ]. Otras protenas tambin contribuyen a la sede de unin de clulas, sin
embargo, la lectina es crtico ya que la adicin de GalNAc o Gal suprime la mayora de
unin [ 25 ]. La lectina se compone de un heterodmero de pesada (170 kDa) y ligera (35/31
kDa), que son subunidades-disulfuro, junto con una subunidad intermedia no
covalentemente (150 kDa). La subunidad pesada contiene el dominio de reconocimiento de
carbohidratos (CRD) [ 3 ]. Las funciones de las ligeras e intermedias subunidades son
desconocidos; aunque parece que hay algn requisito para la subunidad luz en la
citotoxicidad [ 26 ] y la subunidad intermedia puede ser el antgeno que se ha caracterizado
como una protena de unin a integrina como fibronectina [ 27 ]. Hay mltiples genes que
codifican cada subunidad que no son idnticas [ 3 ], sin embargo, si los diferentes
ejemplares tienen diferentes especificidades o funcionalidades es desconocido.
Se requiere lectina mediada por la adhesin a las clulas diana para la citotoxicidad, ya que
el exceso Gal o GalNAc impide la adherencia y matando [ 25 ], y los mutantes que carecen
de la glicosilacin de superficie son resistentes a la muerte [ 28 ]. En algunos casos, la
lectina se transfiere a la clula diana [ 29 ], pero el significado es claro
actualmente. Adems de la mediacin de la adhesin, la lectina tambin puede
desencadenar la iniciacin de un programa citotxico. Fuerte evidencia proviene de la
constatacin de que, cuando los parsitos y las clulas husped se combinan en presencia
de Gal o GalNAc y obligados entre s por medio de la centrifugacin, las clulas husped
de contacto parsitos, pero no son capaces de matar [24 ]. Anticuerpos monoclonales antilectina Gal / GalNAc tambin se han identificado ese bloque citotoxicidad sin bloquear la
adhesin, lo que sugiere que la lectina tiene papeles separables en ambos procesos [ 30 ].

La entrada de calcio

Inhibidores y quelantes de calcio bloque de citotoxicidad, lo que sugiere que la entrada de

calcio extracelular es fundamental para la eliminacin de clulas diana [ 31 , 32 ]. Despus
del contacto parsito, hay una elevacin de calcio dramtico en la clula diana ( Figura 3
(a-c) ) [ 33 ], que es irreversible y precede a la muerte. Curiosamente, las clulas
adyacentes a la clula diana tambin demuestran un aumento de calcio reversible que no
lleva a la muerte, por tanto, la elevacin transitoria de calcio por s solo no es suficiente
para matar a [ 33 ]. Amebas fijos son capaces de inducir la elevacin de calcio parcial, no
sostenida en clulas husped de contacto, lo que sugiere que las molculas de superficie del
parsito puede ser capaz de desencadenar la afluencia de calcio [ 33 ]. Es posible que esta
actividad se puede atribuir a la lectina Gal / GalNAc desde la adicin de la lectina
purificada por afinidad a las clulas diana tambin resulta en la elevacin de calcio
reversible [ 33 ].

Figura 3
E. histolytica induce la afluencia de calcio, la desfosforilacin de la tirosina y la
caspasa-3 muerte de la clula husped depende
El flujo de calcio en el parsito tambin puede ser importante. Pre-tratamiento de las
amebas con bloqueadores de los canales de calcio inhibe la matanza [ 32 ]. Amebas
tambin poseen una actividad fosfolipasa dependiente de calcio que parece contribuir a la
citotoxicidad [ 34 ]. Sin embargo, los niveles de calcio amebiano no cambian al entrar en
contacto la clula diana [ 33 ]. Puede haber un papel para el calcio en la regulacin de
genes de virulencia. El factor de transcripcin regulada por calcio, URE3-BP, modula la
expresin de factores de virulencia conocidos y mutantes URE3-BP resultado que el ADN
se unen constitutivamente en la invasin de parsitos mejorada in vivo [ 35 ]. As, hay
muchas posibles funciones de flujo de calcio amebiana que merecen mayor estudio.
Desfosforilacin

E. histolytica clula husped altera la fosforilacin de tirosina ( Figura 3

(d) ). Desfosforilacin Global tirosina se produce al entrar en contacto parsito y fosfatasas
de acogida parecen ser responsables [ 36 ].Esto es necesario para matar, ya que el
tratamiento previo de las clulas husped con una protena tirosina fosfatasa (PTPasa)
inhibidor previene la muerte [ 36 ]. Desfosforilacin puede estar relacionado con el flujo de
calcio, ya que un particular, regulada por calcio PTPasa, PTPasa 1B (PTP1B), pueden estar

involucrados. PTP1B es conocido por ser proteolticamente activado por calpana cuando el
calcio intracelular se eleva. La E. histolytica desfosforilacin de la tirosina inducida es
inhibirse con el inhibidor de calpana calpeptina, y, adems, se detecta PTP1B troceados y
esto se puede bloquear con calpeptina [ 36]. Sin embargo, PTP1B probablemente no es la
nica PTPasa activado por E. histolytica , ya calpeptina slo es capaz de inhibir la
desfosforilacin en el parsito extremadamente bajas: proporciones de acogida
[36 ]. Estudios adicionales han demostrado que amebas parecen inducir la escisin de la
calpastatina inhibidor de calpana que contribuye a la activacin de la calpana [ 37 ], y
puede haber roles para el PTPasas SHP1 y SHP2 [ 38 ].
La activacin de la apoptosis

En ltima instancia, la clula diana sucumbe a la muerte. La evidencia acumulada apoya la

muerte apopttica dependiente de caspasa-3 como el principal mecanismo de tanto in
vitro y in vivo ; sin embargo otras formas de muerte celular no deben ser excluidos. Esto fue
inicialmente controvertido y en vitroestudios que emplean la degradacin del ADN, la
tincin de TUNEL, y / o la morfologa de ensayo para la muerte apopttica inform
resultados contradictorios [ 39 , 40 ]. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que se
activa la caspasa-3 en clulas husped de una manera dependiente del contacto ( Figura 3
(e) ), y que la matanza es bloqueada por el inhibidor de caspasa-3 AC-DEVD-CHO, por lo
tanto es caspasa 3 dependiente [ 41 ]. La inhibicin de la caspasa-8 o -9 a travs de medios
genticos o farmacolgicos no inhibi la citotoxicidad; Por lo tanto, la activacin de la
apoptosis de la clula husped es independiente de estas caspasas [ 41 ].
En modelos animales, la tincin de TUNEL se observa tanto en los abscesos hepticos y
colitis intestinal ( Figura 3 (f-g) ) [ 41 , 42 ]. Esto no es dependiente de la sealizacin a
travs de receptores Fas o TNF, ya que an se detectan abscesos hepticos y la degradacin
del ADN en ratones mutantes que carecen de estos receptores [ 42 ]. El inhibidor de caspasa
zVAD-fmk reduce la formacin de abscesos hepticos ( Figura 3 (g) ) [ 43 ], y la caspasa-3
ratones knockout resistir amebiasis intestinal [ 44 ]. Juntos, estos datos implican apoptosis
inducida por parsitos como central para la destruccin del tejido. Sin embargo, un enigma
restante es cmo el parsito es capaz de efectuar la apoptosis en cuestin de minutos, lo que
normalmente requiere horas para completar. Esta observacin, junto con el hecho de que la
matanza es independiente de los receptores Fas y TNF, caspasa-8 y -9 y quizs Bcl2
[ 40 - 42 , 44 ], destacar que E.histolytica puede inducir un mecanismo no-clsica de la
caspasa-3 matanza dependiente.
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Cules son los efectores citotxicos?

Cmo funciona E. histolytica provocar la muerte de la clula husped? Los datos

acumulativos demuestran que la muerte de clulas diana requiere contacto lectina mediada,
el influjo de calcio, la desfosforilacin de la tirosina y la activacin de la caspasa-3 ( Figura
4 ). Matar es un proceso activo, ya que requiere la remodelacin del citoesqueleto del
parsito [ 25 ] y parsitos fijos no provocar el flujo de calcio sostenida [ 33 ]. No hay una
toxina aislada desde sonicado parsito no induce muerte [ 24 ]. Estas observaciones apoyan
un modelo en el que los efectores citotxicos se secretan de una manera dependiente del
contacto regulada. Como veremos a continuacin, varios efectores citotxicos candidato
han sido identificados, pero hasta el momento no hay efectores de buena fe se conoce.

Figura 4
Modelo para el mecanismo de la citotoxicidad
Amoebapores

El primer grupo de protenas implicadas como efectores son las protenas formadoras de
poros (amoebapores) que tienen similitud de secuencia con las protenas de la membrana de
permeabilizacin de mamferos NK-lisina y granulisina [ 45 ]. Los tres amoebapores (A, B
y C) pueden inducir la formacin de poros en liposomas sintticos y son mximamente
activa a pH 5,2 [ 45 ], que parece ser el resultado de un evento de la dimerizacin
dependiente del pH [ 46 ]. Sin embargo, el dilema es si son fisiolgicamente activa en las
bacterias intestinales, clulas husped, o ambos. Amoebapores purificadas son bactericidas
para las bacterias gram positivas a concentraciones nM bajas [ 45 ]. En contraste, son
citotxicos para las clulas eucariotas en ms de 10 a 100 mM [ 47 ]. Anfitrin degradacin
del ADN celular no se observa [47 ], lo que sugiere que amoebapores purificados actan
por un mecanismo diferente al de amebas intacta, o que no son suficientes para inducir
muerte dependiente de caspasa. Colocalizacin parcial de amoebapore A con bacterias
ingeridas se ha observado [ 45 ]. Actualmente, no hay datos que demuestren la transferencia
de amoebapores a las clulas husped, y esto exige investigacin.
Amoebapore A ha sido silenciado por antisentido y enfoques epigenticos [ 48 - 51 ]. Sin
embargo, ambos enfoques funcionan por mecanismos desconocidos y tienen efectos
imprevistos "fuera de objetivo" [ 48 ];por lo que no es posible atribuir definitivamente
fenotipos para el silenciamiento del gen diana. Adems, se requieren altos niveles de
seleccin de frmacos para el enfoque antisentido [ 49 ] que puede tener artefactos
creados. No obstante, tanto el antisentido y cepas epigenetically silenciados causaron

disminucin patologa absceso heptico in vivo [ 49 , 50 ]. La cepa epigenetically silenciada

no fue atenuada en el modelo SCID-HU-INT de la enfermedad intestinal [ 52 ]. Los
defectos en la citotoxicidad se observaron in vitro usando exclusin con azul de tripano,
pero las mediciones detalladas de la caspasa-3 de activacin no se hicieron [ 48 - 51 ]. Sin
embargo, desde los enfoques que se utilizaron para silenciar amoebapore Un afectados
otros genes [ 48 ], las funciones precisas de los amoebapores siguen siendo desconocidos.
Otras protenas-como saposina

Amoebapores pertenecen a la familia de protenas de saposina como (SAPLIPs), que se

asocian con los lpidos. Diecisis SAPLIPs adicionales han sido identificados en el genoma
[ 53 , 54 ]. Una de estas protenas comparte una identidad alta por ciento con amoebapore A
[ 53 ], y puede ser otro miembro de la familia amoebapore. Actualmente se sabe muy poco
acerca de los SAPLIPs, aunque todos ellos estn transcritas in vitro [ 53 , 54 ]. SAPLIP 3
recombinante no exhibi actividad bactericida y Anlisis de la actividad citotxica no se
han hecho [ 53 ]. La protena recombinante posea-membrana fusognica pero no la
actividad de formacin de poros [ 53 ]; as los SAPLIPs putativo no se puede suponer que
poseen actividad de formacin de poros. Cualquier papel potencial como efectores son
actualmente desconocidas.
Cistena proteasas

E. histolytica cistena proteasas actan sobre una variedad de sustratos de acogida

[ 55 - 59 ] y pueden funcionar en la invasin de los tejidos por el moco que degradan y
ECM. Varios estudios han concluido que la cistena proteasas contribuyen a la citotoxicidad
[ 60 - 62 ], pero estos datos deben interpretarse con cautela. Destruccin monocapa se
analiz [ 60 - 62 ], pero esto no distingue entre la liberacin monocapa (que refleja la
degradacin de ECM) y la muerte celular (lo que refleja la citotoxicidad). Se necesitan, por
tanto, los estudios que utilizan lecturas como la caspasa-3 de activacin.
Las protenas de membrana

Varias protenas de membrana y protenas de la membrana predichas se han caracterizado

como efectores potenciales. Al menos dos de estas protenas asocian con la lectina Gal /
GalNAc, por lo tanto, puede ser difcil distinguir entre las funciones de adherencia en
relacin con matar. Las dos protenas lectina asociada son la subunidad ligera de la lectina
[ 26 ], y el tiol peroxidasa dependiente localizado de la superficie [ 63]. La inhibicin
antisentido de la subunidad de la luz no inhibi la adhesin pero inhibi matar y result en
la disminucin del tamao del absceso heptico en hmsters [ 26 ]. La inhibicin
antisentido del tiol peroxidasa dependiente localizado de la superficie tambin matanza
inhibido y disminucin del tamao de absceso heptico en los hmsteres, pero no se

examin la adherencia, por lo tanto, es posible que las clulas antisentido inhibido tienen
defectos de adherencia que impiden matanza [ 63 ].
Varias protenas de membrana no conocidos por estar asociados con la lectina Gal /
GalNAc tambin se han caracterizado como efectores. La familia de cinco predijo serina
localizado en la membrana, treonina, isoleucina y protenas ricas en genes (EhSTIRP) fue
silenciado utilizando dsRNA dirigido a una secuencia comn [ 64 ]. No se observaron
defectos tanto en la adhesin y la citotoxicidad [ 64 ], por lo tanto los EhSTIRPs puede ser
necesaria para la adhesin, matar, y / o ambos procesos. Del mismo modo, cuando quinasa
transmembrana B1-9 (EhTMKB1-9) fue inhibida por la expresin antisentido, se
observaron defectos tanto en la adhesin y la destruccin monocapa [ 65 ]. Por lo tanto,
como los EhSTIRPs, EhTMKB1-9 puede funcionar en la adhesin. Finalmente, la protena
rica en cido glutmico y lisina 1 (KERP1) es una protena de membrana parsito que
tambin se une membranas de las clulas de acogida [66 , 67 ]. Antisentido silenciamiento
de KERP1 no result en una reduccin significativa en el ARNm o la protena [ 66 ]. Se
observ una disminucin en la formacin de un absceso de hgado en un modelo de
hmster, pero dada la falta de inhibicin de la KERP1 [ 66 ], la importancia de este fenotipo
no est claro.Aunque un posible papel en la citotoxicidad est implicada por la afinidad de
KERP1 para las membranas de la clula husped, ningn papel especfico en la matanza
todava no se ha demostrado experimentalmente.
Componentes de vesculas cidas

E. histolytica posee una clase de vesculas intracelulares cidas (pH 5,4) que parecen
desempear un papel en la citotoxicidad [ 68 ]. Tratamiento de amebas con bases dbiles o
lysosomotropic medicamentos bloquea la citotoxicidad sustancialmente, de tal manera que
hasta el 70% de las clulas husped siga siendo viable [ 68 ]. Ni el tratamiento base ni
tratamiento farmacolgico parecieron alterar la viabilidad amebiana o adhesin [ 68 ]. Por
lo tanto, es posible que la citotoxicidad amebiana es anlogo a los linfocitos T citotxicos
de mamferos, que poseen grnulos intracelulares cidos pre-cargado con protenas
formadoras de poros y proteasas que se liberan al entrar en contacto la clula diana. Sin
embargo, se necesita ms trabajo para probar esta hiptesis, se centra especficamente en la
identificacin de contenidos de vesculas y determinar si estn involucrados en la muerte de
la clula diana.
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Otros factores que contribuyen a la invasin de tejidos
Dado que los inhibidores de caspasas reducen ratones formacin del absceso heptico y la
caspasa-3 knockout resisten amebiasis intestinal, la apoptosis inducida por parsitos es
central en la destruccin del tejido. Sin embargo, otros factores pueden aumentar la

invasividad, tales como la motilidad del parsito, las proteasas y las reacciones inmunes del
husped pro-inflamatorias.
Motilidad y quimiotaxis

E. histolytica trofozotos son mviles, y puesto que los parsitos pueden invadir el epitelio
intestinal y diseminado a los tejidos distales, un papel para la motilidad auto-impulsado en
la invasin de tejidos se implica. Motilidad trophozoite es miosina dependiente y por
motivos de ampolla, impulsado por la inestabilidad dinmica de la presin hidrosttica
intracelular [ 69 ]. Ambos se han observado comportamientos aleatorios y
quimiotcticas. E. histolytica puede generar sus propios factores quimiotcticos, ya medio
condicionado impulsa quimiotaxis negativos [ 70 ]. E. histolytica tambin responde a TNF como un quimioatrayente in vitro [ 71 ]. Los in vivo molculas que guan el
comportamiento quimiotctico y el papel exacto de la motilidad en la propagacin extraintestinal in vivono se haban determinado.
Las proteasas

E. histolytica posee 50 genes de la proteasa cistena [ 72 ]. Estas proteasas se han

demostrado para actuar sobre una variedad de sustratos husped in vitro [ 55 - 59 ]. Por lo
menos algunos son secretadas y algunos se han caracterizado como localizado en la
superficie, por lo tanto, tienen el potencial de contribuir a la sede de la descomposicin del
tejido en viv o. Ms del 80% de los pacientes amibiasis expresar anticuerpos a las proteasas
de cistena amebic [ 73 ], ms el apoyo a su localizacin extracelular in vivo . Firme apoyo
a la importancia de las proteasas en la destruccin del tejido proviene de estudios en los que
se inhibieron con E64 o expresin antisentido, y esto dio lugar a la formacin de abscesos
del hgado disminuida en los ratones SCID y hmsters [ 74 , 75 ]; expresin antisentido
tambin inhibi la inflamacin intestinal en el modelo de ratn SCID-hu-INT [ 76 ]. Por lo
tanto, las proteasas de cistena estn siendo explotados como posibles objetivos para la
intervencin teraputica, y los enfoques de diseo de frmacos racionales Recientemente se
han utilizado para desarrollar varios nuevos inhibidores que bloquean la actividad de
proteasas especficas amebiano in vitro y tambin reducir la patognesis de la enfermedad
en modelos animales [ 77 , 78 ] .
Respuesta inmune

Reacciones pro-inflamatorias pueden contribuir al dao de tejido que facilita la

invasin. Co-cultivo de trofozotos con lneas de clulas epiteliales in vitro se ha
demostrado para inducir la produccin de citoquinas pro-inflamatorias [ 79 ]; Esto tambin
se ve en el modelo SCID-hu-INT de la enfermedad intestinal [ 80 ]. Cistena proteasas
amebianos tambin estimulan la sealizacin pro-inflamatoria; que poseen IL-1 actividad

[conversin 76 ] y una proteasa localizada en la superficie pueden activar la va alternativa

del complemento [ 81 ]. Un informe reciente tambin sugiere que EhCP5 une integrina y
estimula la NF-kB respuestas pro-inflamatorias dependientes [ 82 ].
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Conclusiones
E. histolytica es un flagelo en el mundo en desarrollo, con los nios que lleva una enorme
carga de consecuencias en el desarrollo resultantes de la infeccin. Patognesis parece
resultar de la actividad citotxica potente del parsito, como se destaca por el hecho de que
la inhibicin de la apoptosis in vivoinhibe notablemente tanto la formacin de colitis y
absceso heptico invasiva. Ser de gran inters para determinar cmo la apoptosis efectos
parsitos; es decir, las identidades de los efectores y la forma en que se entregan. Tambin
hay muchas preguntas abiertas en relacin con otros factores que contribuyen a la
destruccin del tejido. Una mejor comprensin de estos procesos ser necesario con el fin
de obtener una imagen ms clara de los mecanismos bsicos de la enfermedad y comenzar
a desarrollar nuevas terapias.
Tambin ha quedado claro que no todos son igualmente susceptibles a la infeccin, y
cuando la infeccin ocurre, el resultado es muy variable. Papeles claros para la gentica
humana estn llegando a la vista, con los polimorfismos del receptor de leptina influyen
susceptibilidad a las infecciones. Tambin hay una comprensin emergente que la gentica
del parsito contribuyen de manera significativa a la virulencia, y en particular, no todas las
cepas son capaces de causar absceso heptico. Roles de los factores ambientales, tales
como el microbioma intestinal, esperan determinacin. Dado que no hay una apreciacin
emergente que E. histolytica infeccin es extraordinariamente comn, y es una causa
importante de morbilidad y mortalidad en los pases en desarrollo, los futuros estudios de
los determinantes de la enfermedad invasiva tienen la promesa de un impacto positivo en la
salud global.
Recuadro 1 herramientas experimentales para sondear E. histolytica interacciones -host

Sondeo de la interaccin husped-parsito en un parsito que aparentemente slo afecta a

los humanos es, sin duda, un reto. Una variedad de modelos animales diferentes estn
disponibles, y las conclusiones ms convincentes siempre vendr de mltiples enfoques que
utilizan ms de un modelo.Sin embargo, ninguno de estos sistemas son perfectos y una
deficiencia importante es que no ha sido posible imitar la progresin de la enfermedad
humana; que no es factible para infectar por va oral con quistes de amibas ni es posible
observar una progresin natural desde intestinal para la enfermedad metastsica. De ah que
el absceso heptico y la colitis son estudiados en modelos separados. Los abscesos
hepticos se han modelado a travs de la inyeccin directa de parsitos en gerbo, hmster o

hgados de ratones SCID (por ejemplo, [ 26 , 35 , 52 ]). Colitis se ha modelado en el pasado

usando xenoinjertos de tejido de colon humano en ratones SCID (el modelo-HU-INT
SCID) (por ejemplo [ 52]); un enfoque ms prctico que se ha desarrollado en los ltimos
aos es la inoculacin directa de intracecal parsitos en el colon de ratn [ 84 ]. No todas
las cepas de ratn son igualmente susceptibles a la infeccin intracecal, haciendo anlisis
comparativo de la susceptibilidad una herramienta til para la diseccin de los
determinantes de acogida de la infeccin. Este modelo tambin ha sido una bendicin
importante ya que permite el uso de las herramientas disponibles, incluyendo ratn
reactivos inmunolgicos y genticos de gran alcance. Ms recientemente, ex vivo enfoques
han sido pioneros, donde se mantienen las secciones de tejido heptico del colon o de
hmster humano durante unas pocas horas en condiciones de cultivo [ 85 , 86 ].
Ploida variable y la falta de recombinacin homloga detectable maquillaje manipular el
genoma del parsito de una hazaa igualmente desafiante. Enfoques de gentica inversa
tradicionales se han basado en la sobre-expresin de mutantes dominantes negativos. Si
bien es til, este enfoque requiere un poco de conocimiento pre-existente de estructurafuncin de las protenas. Sin embargo, los sistemas para la expresin constitutiva y
inducible por tetraciclina estn disponibles [ 87 ], y aunque no ha sido posible exigir la
integracin del plsmido en el genoma, los plsmidos pueden mantenerse indefinidamente
de forma estable. Expresin de las transcripciones antisentido correspondientes a ~ de 0,5 a
1 kb del gen diana tambin ha sido empleada y en algunos casos esto resulta en cada gen
diana [ 49 ], aunque el mecanismo es desconocido. De manera similar, el silenciamiento
epigentico se ha logrado, a pesar de que afecta a la expresin de los genes fuera de
objetivo y slo ha sido posible lograr en una cepa que ya se silencia para amoebapore A y
no es totalmente virulenta [ 50 ]. Ms recientemente, post-transcripcional silenciamiento
gnico se ha logrado usando dsRNA largo expresada de forma estable o shRNA
[ 64 , 88 ]. Tambin ha habido un informe utilizando dsRNA expresada en bacterias
[ 89 ]. En el caso del enfoque de shRNA, se detectaron pequeos RNAs correspondientes al
tratamiento potencial de shRNAs en siRNAs, haciendo alusin a un mecanismo de RNAi
como por silenciamiento de genes [88 ]. Queda por ver si la expresin de tales shRNAs
influye fuera del objetivo de la expresin gnica, y el desarrollo de sistemas de expresin
de shRNA-tetraciclina inducible sin duda hacen de este una herramienta ms poderosa. El
descubrimiento de pequeos RNAs endgenos que parecen estar en correlacin con la
expresin del gen endgeno [ 90 ] hace que para un cierto optimismo de
que E.histolytica posee una va de RNAi como endgeno. Una mejor comprensin de esta
va puede permitir su explotacin futura para exigir potente y especfico gen desmontables.
Recuadro 2. Preguntas pendientes

Cmo polimorfismos de leptina determinan la susceptibilidad a la

infeccin? Cmo leptina sealizacin resultado en la proteccin contra la
destruccin del tejido de la mucosa cuando se produce la infeccin?

Qu otros polimorfismos genticos humanos contribuyen a las diferencias en la

susceptibilidad a la infeccin amebiana? No diferencias en la composicin del
microbioma intestinal desempean un papel?

Cul es la base de las diferencias de la cepa especfica del parsito en la virulencia

y la invasin? Se vincula esto a las diferencias en las propiedades citotxicas?

Cmo hacer la entrada de calcio y desfosforilacin de la tirosina objetivo

precipitado la muerte celular?

Cules son los efectores amebic de la muerte celular y cmo se entregan? Se

requieren amoebapores o vesculas de cido? Inicia compromiso lectina el
programa citotxico?

Cmo funcionan exactamente las proteasas de parsitos y las reacciones inmunes

del husped pro-inflamatoria aumentar la invasin de tejidos y propagacin
extraintestinal?

Cul es el papel del flujo de calcio en la modulacin de la invasin de

parsitos? Hay otros mecanismos de deteccin del medio ambiente y la
quimiotaxis empleados por el parsito in vivo ?
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Agradecimientos
Damos las gracias a los miembros de nuestro laboratorio para la lectura crtica del
manuscrito. Nuestras disculpas a aquellos cuyo trabajo no fue cubierto en esta revisin
debido a limitaciones de espacio.Katherine S. Ralston es un Instituto Mdico Howard
Hughes Fellow de la Fundacin de Investigacin de Ciencias de la Vida. El trabajo en el
laboratorio de William A. Petri, Jr. es apoyado por el NIH subvencin 5RO1 AI026649.
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Notas al pie
De la editorial Descargo de responsabilidad: Este es un archivo PDF de un manuscrito indito que ha
sido aceptado para su publicacin. Como un servicio a nuestros clientes, proporcionamos la primera
versin del manuscrito. El manuscrito ser sometido a la correccin de estilo, composicin, y la revisin
de la prueba resultante antes de que se publique en su forma citable final. Tenga en cuenta que durante

los errores del proceso de produccin se pueden descubrir lo que podra afectar el contenido, y todos
los avisos legales que se aplican a la revista pertenecen.

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