Está en la página 1de 55
Estas instrucciones se basan en la publicación “Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals:

Estas instrucciones se basan en la publicación “Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals: writing and editing for biomedical publication” del International Committee of Medical Journal Editors disponible en la dirección http://www.icmje.org. El ACTA FISIÁTRICA tiene las siguientes categorías de artículos: originales, revisión, tendencias y reflexiones, relato de casos, edito- riales. También publica agenda, cursos, noticias e informaciones sobre entidades fisiátricas. Todos los trabajos se enviarán a dos evaluadores independientes para ser calificados. De existir divergencia, al consejo editorial le corresponderá el análisis final. La comisión editorial trabaja con el sistema abierto de evaluación. Los trabajos se deben elaborar en papel tamaño A4, escritos a doble espacio, fuente arial tamaño 12, margen de 3 cm de cada lado con páginas numeradas en números arábigos en la siguiente secuencia: título en portugués e inglés, nombre completo de los autores, titulación, institución, domicilio, e-mail, teléfono, resúmenes en portugués e inglés, descriptores, texto, agradecimientos y referencias. Deben enviarse dos copias y una versión electrónica en diskette a: ACTA FISIATRICA - A/C Editora Profa Dra Linamara Rizzo Battistella, Rua Diderot, 43 - São Paulo/SP - CEP 04116-030. Se establece previamente que los derechos de publicación pasan a pertenecer a ACTA FISIÁTRICA, de manera que la utilización del artículo o parte del mismo, solamente se podrá hacer con la autorización del consejo editorial. Los artículos de autores internacionales se publicarán en la lengua original.

RESÚMENES Y DESCRIPTORES

El manuscrito deberá contener un resumen en portugués y un abstract en inglés en el formato estructurado, o sea, con objetivos, métodos, resultados, discusión y conclusiones, con un máximo de 250 palabras. Después de los resúmenes, tienen que constar los descriptores, que deben extraerse del “Medical Subject Headings” (MESH) de la National Library of Medicine o “Descritores em Ciências da Saúde” da BIREME (http://decs.bvs.br/).

REFERENCIAS

Las referencias deben estar numeradas en la misma secuencia en que aparecen en el texto y en tamaño normalizado de acuerdo con el estilo Vancouver. Los títulos de periódicos deben referirse de forma abreviada, de acuerdo con “List of journals indexed in index medicus” de

la National Library of Medicine. Las publicaciones con hasta 6 autores, se incluyen todos; más de 6, se incluyen los 6 primeros seguidos

de la expresión latina et al. Ejemplo: Feys P, Romberg A, Ruutiainen J, Davies-Smith A, Jones R, Avizzano CA, et al. Assistive technology to improve PC interaction for people with intention tremor. J Rehabil Res Dev 2001; 38(2): 235-43. Otros ejemplos consultar: http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html

FIGURAS Y TABLAS

Deben presentarse solamente cuando sean necesarias, para una efectiva comprensión del texto y de los datos. Las figuras, siempre en blanco

y negro, deben ser originales y de buena calidad. Deben contener epígrafe para una perfecta comprensión del texto. Cada figura deberá

contener, en el reverso, el nombre del primer autor, el número de la figura y su posición deben indicarse con una flecha. Las figuras y tablas, en hojas individuales, deben numerarse, por separado, usando números arábigos en el orden en que aparecen en el texto.

CATEGORÍA DE ARTÍCULOS

ARTÍCULO ORIGINAL / ARTÍCULO ESPECIAL (EN PORTUGUÉS O INGLÉS)

Título en portugués e inglés; resumen y abstract estructurados incluyendo 3 a 5 descriptores en portugués e inglés. Introducción. Casuística

y Método. Resultados. Discusión. Conclusiones. Referencias. Tablas. Figuras. Gráficos.

REVISIONES

Formato libre, con resumen y abstract, 3 a 5 descriptores en portugués e inglés. Referencias.

RELATO DE CASO

Resumen y abstract, incluir 3 a 5 descriptores en portugués e inglés. Referencias.

CARTA AL EDITOR

Comunicación breve. Formato libre.

EDITORIAL

Aceptado para publicación por invitación del Editor.

.

. 1. Introducción S07 1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación S07   1.2.Historial S08
. 1. Introducción S07 1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación S07   1.2.Historial S08
. 1. Introducción S07 1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación S07   1.2.Historial S08
. 1. Introducción S07 1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación S07   1.2.Historial S08
. 1. Introducción S07 1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación S07   1.2.Historial S08
. 1. Introducción S07 1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación S07   1.2.Historial S08
. 1. Introducción S07 1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación S07   1.2.Historial S08

1.

Introducción

S07

1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación

S07

 

1.2.Historial

S08

 

1.3.

Proceso de fabricación

S09

1.4. Estructura molecular

S10

 

1.5. Datos farmacológicos

S11

1.6. Modo de acción

S12

1.7. Posibles vías de administración

S12

1.8. Farmacocinética

S12

1.8.1 Absorción y difusión

S13

1.9.

Toxicología

S13

1.9.1. Toxicología animal

S13

1.9.2. Carcinogénesis y Mutagénesis

S13

1.9.3. Impacto sobre la fertilidad

S13

1.9.4. Gestación y teratogenicidad

S14

1.9.5. Impacto pre y post natal

S14

1.10.Antigenicidad e Inmunogenicidad

S15

2. Aplicación Terapéutica

S15

 

2.1 Introducción

S16

2.2 Stock y conservación

S16

2.3.Preparación y Diluciones

S16

2.4

Dosis (y equivalencias)

S17

2.5.

Duración de efectos

S17

2.6.

Contraindicaciones

S17

2.7.

Complicaciones

S18

2.8.

Advertencias

S18

2.9.

Precauciones

S18

2.10. Interacciones medicamentosas

S18

2.11. Sobredosificación

S18

3. Indicaciones Terapéuticas

S18

 

3.1.

Estrabismo

S19

3.1.1. Clínica y terapéutica

S19

3.1.2. Procedimiento y Dosis

S19

3.1.3. Reacciones adversas y precauciones

S19

3.1.4. Estudios clínicos

S19

3.2.

Blefarospasmo

S20

3.2.1. Clínica y terapéutica

S20

3.2.2. Procedimiento y Dosis

S20

3.2.3. Reacciones adversas y precauciones

S20

3.3. Espasmo hemifacial S20 3.3.1. Clínica y terapéutica S20 3.3.2. Procedimiento y Dosis S21

3.3.

Espasmo hemifacial

S20

3.3.1. Clínica y terapéutica

S20

3.3.2. Procedimiento y Dosis

S21

3.3.3. Reacciones adversas y precauciones

S21

3.3.4. Estudios clínicos

S21

3.4.

Distonías cervicales y Tortícolis espasmódica.

S21

3.4.1. Clínica y terapéutica

S21

3.4.2. Procedimiento y Dosis

S22

3.4.3. Reacciones adversas y precauciones

S23

3.4.4. Estudios clínicos

S23

3.5.

Distonías de miembros y otras distonías

S23

3.5.1. Clínica y terapéutica

S23

3.5.2. Procedimiento y Dosis

S23

3.5.3. Reacciones adversas y precauciones

S24

3.5.4. Estudios clínicos

S25

3.6.

Espasticidad

25

3.6.1. Clínica y terapéutica

S25

3.6.2. Procedimiento y Dosis

S26

3.6.3. Reacciones adversas y precauciones

S27

3.6.4. Estudios clínicos

S28

3.7.

Hiperhidrosis

S28

3.7.1. Clínica y terapéutica

S28

3.7.2. Procedimiento y Dosis

S29

3.7.3. Reacciones adversas y precauciones

S29

3.7.4. Estudios clínicos

S29

3.8.

Estética

S29

3.8.1. Clínica y terapéutica

S29

3.8.2. Procedimiento y Dosis

S30

3.8.3. Reacciones adversas y precauciones

S30

3.8.4. Estudios clínicos

S34

3.9.

Otras Indicaciones

S34

3.9.1 Músculo-esquelético

S35

3.9.2 Indicaciones Terapéuticas Sensoriales: dolor

S35

3.9.3 Indicaciones Terapéuticas: Sistema nervioso autónomo (músculos lisos y glándulas)

S35

4. Proyecciones Futuras

S40

 

5. Conclusiones

S41

6. Referencias bibliográficas

S41

Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico Maria Matilde de Mello Sposito

Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

Maria Matilde de Mello Sposito 1

1. INTRODUCCIÓN

1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación

Todas las informaciones contenidas en este trabajo de revisión se refieren a la toxina botulínica tipo A (TBA) producida por Allergan Inc, representada en Brasil por Allergan Productos Farmacêuticos LTDA, cuyo nombre comercial es BOTOXò La toxina botulínica tipo-A es un agente biológico obtenido en laboratorio, siendo una sus- tancia cristalina estable, liofilizada en albúmina humana y presentada en frasco al vacío estéril, para ser diluida en solución salina. La TBA es producida naturalmente por el Clostridium botulinum, una bacteria anaerobia, que produce ocho tipos serológicos de toxina, siendo la del tipo-A la más potente y por eso utilizada clínicamente.

1.2. Historial

“Los venenos pueden ser utilizados como una forma de destrucción de la vida o como agentes de tratamiento de enfermedades” 1 Claude Bernard, 1885

Basados en este principio, la toxina botulínica tipo A (TBA) fue estudiada en forma exten-

siva por Schantz, Johnson y colaboradores hace más de 30 años, inicialmente en Fort Detrick

y posteriormente en la Universidad de Wisconsin, donde fue producida por primera laboratorio. Dentro del historial de la TBA tenemos:

vez 2 en

• Muller (1735-1793) e Justinus Kerner (1786-1862) na Alemanha descrevem a doença bo- tulismo 3

• 1895 - Prof. E. van Ermangem - Bélgica - isola o Clostridium botulinum após 34 casos de paralisia com 3 mortes 4-5 .

• Inicio de 1900 um grande surto de botulismo nos EUA, destruiu a indústria de alimentos

enlatados 3 .

• 1920 - Dr. Herman Sommer - Universidade na Califórnia - isola a neurotoxina 3 .

• 1943 – Durante a II Guerra Mundial - Risco de armas biológicas (botulismo e carbúnculo) 3

US National Academy of Sciences com a ajuda dos Profs. E. B. Fred e Ira Baldwin da Universidade de Winconsin e de Stanhope Bayne-Jones da Universidade de Yale formam um laboratório sob

a égide das Forças Armadas americanas em Camp Detrick, mais tarde chamado de Fort Detrick

no estado de Maryland objetivando investigar os danos e pesquisar meios de proteção contra esta bactérias 3 .

• Muller (1735-1793) y Justinus Kerner (1786-1862) en Alemania describen la enfermedad

botulismo 3.

• 1895 - Prof. E. van Ermangem - Bélgica - aísla el Clostridium botulinum después de 34 casos de parálisis con 3 muertes 4-5 .

1. Médica Fisiatra del Centro de Rehabilitación Umarizal de la División de Medicina de Rehabilitación del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Pablo. Con una Maestría y un Doctorado en Medicina por la Escuela Paulista de Medicina. Vicepresidenta para América Latina y el Caribe de International Society of Physical and Rehabilitation Medicina. Médica Consultora de Allergan Productos Farmacêuticos Ltda. – División BOTOX ® Brasil.

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

• Comienzos de 1900 un gran brote de botulismo en los EEUU,

destruyó la industria de alimentos enlatados 3 .

• 1920 - Dr. Herman Sommer - Universidad en California - aísla

la neurotoxina 3 .

• 1943 – Durante la II Guerra Mundial - Riesgo de armas biológi-

cas (botulismo y carbunclo)3 US National Academy of Sciences con la ayuda de los Profs. E. B. Fred e Ira Baldwin de la Universidad de Winconsin y de Stanhope Bayne-Jones de la Universidad de Yale forman un laboratorio bajo la égida de las Fuerzas Armadas norteamericanas en Camp Detrick, más tarde llamado Fort Detrick

en el estado de Maryland con el objetivo de investigar los daños y descubrir medios de protección contra estas bacterias 3 .

• 1944 - Dr. Edward J. Schantz y Dr. Erik A. Johnson se unen

al grupo de Fort Detrick para investigar el botulismo.

• 1946 - Dr. Edward J. Schantz e Dr. Erik A. Johnson asociados

con el Dr. Dr. Carl Lamanna, desarrollan y purifican la toxina en la forma cristalina 3,6,7 .

• 1957 – Dr. Duff y colaboradores desarrollan una forma me-

jorada de la toxina purificada.

• Dr. Vermon Brooks sugiere el uso para el tratamiento de la

hiperfunción muscular 5 .

• Final de los años 60, inicio de los 70, Dr. Alan B. Scott co-

mienza una investigación en el tratamiento del estrabismo después del contacto con Fort Detrick 3,6

• 1972 – El Presidente Nixon cierra Fort Detrick después de la firma de “Biological and Toxins Weapons Convention”.

• 1977-1978 - Dr. Alan B. Scott comienza experimentos en

humanos a partir de su relación con la Universidad de Winconsin

y junto con el Dr. Schantz 2-6

• 1979 - Dr. Schantz prepara la toxina cristalina tipo A y la somete al Food and Drug Administration (FDA) 4 .

• 1989 La toxina botulínica tipo A es aprobada por el FDA

como segura y eficiente para el tratamiento de los disturbios del movimiento 8

• 1990 El consenso del National Institutes of Health incluyó la

toxina botulínica en la lista de medicamentos seguros y eficientes

6

1.3. Proceso de fabricación

La TBA comercializada en forma congelada, al vacío y estéril, producida a partir de un cultivo de Clostridium botulinum, desar- rollada en medio conteniendo amina N-Z y extracto de levadura 9 , es el producto farmacéutico citado en el párrafo inicial de esta monografía. La purificación de la solución del cultivo se hace a través de una serie de precipitados en medio ácido, hasta la obtención de un complejo cristalino constituido por una proteína activa de alto peso molecular y una proteína tipo hemaglutina asociada 10 . El complejo cristalino se redisuelve en una solución salina conteniendo albúmina

y a continuación se filtra estérilmente (0,2 micra) antes de envasar

y congelar al vacío. Después de 4 días de incubación, el precipitado ácido se utiliza para concentrar el complejo de la neurotoxina a partir del cultivo fluido 9-10 . El complejo de la neurotoxina entonces es solubilizado

y precipitado, después purificado y los ácidos nucleicos separados

por cromatografía en pH ácido. La neurotoxina entonces se separa del complejo proteico no tóxico por cromatografía en pH alcalino, y se retiran los vestigios de contaminación 9,10 . La toxina botulínica tipo A en forma cristalina, utilizada en terapéutica, se preparó por primera vez en Noviembre de 1979 a partir del cultivo de la cepa Batch 79-11, y fue aprobada por el FDA (Food and Drug Administration) en Diciembre de 1989, como una droga “Huérfana” 9,10 , que evolucionó hacia la forma y marca comercial BOTOX ® . La fórmula fue preparada inicialmente con la cepa Hall, debido al hecho de que ésta presenta un alto índice de productividad (1-4 millones 50% dosis letal de ratas – MDL 50 por ml de cultivo) 10 El proceso de crecimiento puede verse después de 25-36 horas de incubación, y para obtener la completa lisis y limpieza del cultivo demora de 2-3 días 10 . La toxina es liberada durante la lisis y activada a través de pro-

teasas presentes en el cultivo. El proceso de purificación y cristali- zación de la toxina se realiza a través varios precipitados realizados en medio ácido 9,10 . El punto isoeléctrico de la toxina cristalina se produce en pH 5,6. En contacto con pH más alcalino, arriba de 7,1,

o en contacto con la sangre y tejidos humanos o animales, rápida-

mente se produce la ruptura e inactivación de la toxina 10 . El proceso de purificación es sumamente importante porque para evitar reacciones adversas y aumento de la antigenicidad 2 es necesario retirar todos los residuos de modo de dejar a la toxina libre de los ácidos ribonucleicos y otros materiales contaminantes 2 . La producción continua de una toxina de alta calidad presenta algunos problemas que merecen ser analizados. La alta calidad de una toxina con finalidad terapéutica es fundamental. Los criterios que garantizan una producción de calidad con pureza, toxicidad y es- tabilidad recomendados por el FDA, pueden verse en Cuadro 1. La toxina aún debe preservarse a través del almacenamiento en líquido madre de la segunda cristalización en pH 4,2 y a 4ºC, condiciones éstas que garantizan la calidad de la toxina, por hasta 2 años, con pérdida total menor que el 20%2. Durante el transcur- so de los años, la BoNT/A fabricada por esa misma empresa ha sido preparada en cultivos idénticos y con los mismos procesos de purificación.

Cuadro 1 Criterios de calidad para la obtención de BoNT/A* 9,10

1 Producción de 12-16 litros de cultivo conteniendo caseína hidrolizada, extracto de levadura y dextrosa (sin alimentos de origen animal), en pH de 7,3 con la cepa Hall del C. Botulinum tipo A, que tenga un rendimiento de 10 11 MDL 50 por ml.

2 Purificación realizada por método que no exponga la toxina a resinas sintéticas, solventes o sustancias antigénicas que puedan ser cargadas, aunque en trazos, a la molécula final de la toxina cristalina.

3 Debe presentar máxima absorbancia (capacidad de migración) de 278mm, con una variación entre 260-278 / 0.6 o menos.

4 Debe presentar toxicidad específica de 3 ± 20% x 10 12 MDL 50 por mg

5 El Test analítico del material debe realizarse a través de electroforesis en gel.

*BoNT/A = botulinum neurotoxin type A

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

Las investigaciones continuas, en el sentido del perfecciona- miento del producto, llevaron a la preparación actual que presenta una disminución de la carga proteica total, sin modificación de la potencia, y en consecuencia disminución de la antigenicidad en relación con el producto inicial 11 . La preparación actual de ese producto, en distribución desde 1998, tiene 80% menos proteína en el complejo de la neurotoxina que la preparación original, lo que redujo su potencial antigénico 12 . Los cambios genéticos continuos que ocurren en los microor- ganismos utilizados vuelven imperiosa la adopción de un programa de selección y mantenimiento de los cultivos que sean capaces de producir 10 11 MDL 50 / ml o más, en preparaciones de 12 –16 litros. Cuanto mayor el cuidado con relación a la expresión genética de los microorganismos, mayor será la posibilidad de control de la relación entre las porciones tóxica y no tóxica del complejo proteico, aumentando así el grado de estabilidad del producto. Otro factor importante está representado por las condiciones nutricionales de los cultivos, afectando cuantitativa y cualitativa- mente a la toxina final obtenida. Las bacterias deben crecer en un ambiente conteniendo caseína hidrolizada, extracto de levadura y dextrosa, lo que posibilita la obtención de una toxina libre de otros materiales antigénicos, que no sean los de la propia toxina 9,2 . La toxina cristalina tipo A está compuesta por moléculas no covalentes, ligadas a proteínas no tóxicas, que aumentan el peso molecular total del complejo neurotóxico y desempeñan un papel importante en el proceso de estabilidad del producto durante las fases de dilución, secado, reconstitución e inyección en los pacien- tes, además de contribuir a la capacidad de difusión del producto. De este modo, deben seleccionarse las cepas que produzcan altas tasas de estas proteínas no tóxicas 2 . El secado de la toxina, en preparaciones terapéuticas, bajo un pH de 7,3 puede llevar a inactivación del 80 al 90% de las moléculas9. Este proceso debería realizarse en pH más bajo, de 6,4 en lugar de 7,3, lo que aumentaría mucho la estabilidad de la toxina. Además, la distribución de un complejo molecular (neurotoxina + proteínas no tóxicas) en pH más bajo, mantendría la porción activa intacta y disminuiría aún más la difusión del producto hacia los músculos adyacentes a los tratados. La molécula de la toxina en condiciones de pH de 7,3, aproximadamente igual al de los tejidos en huma- nos, presenta un grado de difusión aumentado 2 . La capacidad de difusión depende mucho del formato de la molécula. La toxina se difunde rápido, como una estructura globular 2 . La presencia de la porción proteica no tóxica, también va a colaborar a mantener este formato. Estudios histológicos revelan modificaciones de las fibras mus- culares en las regiones bloqueadas, mostrando que el radio de acción de la toxina a partir del punto de inyección es, en promedio, de 3 cm, variando de 2 a 4cm 12 . De este modo, se recomienda la utilización de electroestimuladores para la determinación de los puntos motores, con el objetivo de optimizar los resultados de las inyecciones de la toxina2. Además, está probado que la estimulación nerviosa facilita el efecto de intoxicación de las neurotoxinas y que existe una rela- ción estrecha entre estímulo, contracción y endocitosis en el nervio terminal 13 . Así como en otras proteínas biológicamente activas,

la toxina botulínica tipo A pierde estabilidad cuando se la diluye en la proporción de nanogramos, necesaria para estar disponible como agente terapéutico. Este hecho puede ser muy minimizado en presencia de otra proteína como la albúmina, en la proporción de 2g/l, en la solución 2,9,14 . Por otro lado, el empleo de albúmina humana puede llevar a riesgos, como el de transmitir enfermedades provenientes del donante. Sin embargo, la literatura no describe ningún caso de contaminación por esta vía, probablemente debido al estricto proceso de selección de los donantes. También para garantizar la estabilidad de la toxina, debemos atenernos al hecho de que ella es sensible a fuerzas mecánicas, especialmente frente al calor (arriba de 40º C) y en pH alcalino. Ella puede volverse inactiva cuando se forman burbujas de aire en la interfase aire-líquido en la dilución, acusando estiramiento y modificación del formato de la cadena 2 . La toxina también puede modificarse en presencia de nitrógeno y dióxido de carbono de la atmósfera 2 . La Toxina Botulínica tipo A en preparación terapéutica para uso médico, debe tener las siguientes características: no presentar otros efectos conocidos a no ser la parálisis de la musculatura estriada, la difusión, cuando exista, debe realizarse de manera lenta hacia los músculos adyacentes a los inyectados, los efectos deben prolongarse durante varias semanas, la intensidad de la parálisis debe ser dosis- dependiente y no presentar efectos sistémicos 15 .

1.4. Estructura molecular

Las neurotoxinas del Clostridium se producen inicialmente como una cadena peptídica simple de 150kDa compuesta por 3 porciones de 50kDa cada una, a saber: L, Hc, y Hn, que desarrollan diferentes roles en el proceso de intoxicación celular y consiguiente bloqueo funcional 12,16,17 . La cadena Hc es responsable por la unión con la motoneurona y posee dos subcadenas la Hcn y la Hcc18. La cadena Hn es res- ponsable por la internalización y translocación de la membrana de la célula nerviosa 12,17 . Las 3 porciones de la cadena molecular de la neurotoxina, también llamadas BONTOXILYSIN 12,19 , se conectan entre sí a través de puentes proteasa-sensibles. La toxina se vuelve activa en el momento en que ocurre un clivaje proteolítico selectivo de la cadena, formando dos brazos activos, uno pesado de 100kDa (Hc + Hn) y uno liviano de 50kDa (L), unidos por un puente di- sulfídico (Figura 1). Este clivaje en dos brazos es necesario para inducir la neurointoxicación, incluso en la aplicación extracelular de la toxina.

Figura 1 Esquema de la estructura y de la actividad a nivel de membrana de las toxinas botulínicas

Figura 1 Esquema de la estructura y de la actividad a nivel de membrana de las

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

Cuadro 2 Secuencia comparativa de la unión de la molécula de zinc en la porción central de la cadena L de las diferentes neurotoxinas del Clostridium botulinum

BoNT/A

D

P

A

V

T

L

A

H

E

L

I

H

A

G

H

R

L

Y

G

BoNT/A infant

D

P

A

V

T

L

A

H

E

L

I

H

A

E

H

R

L

Y

G

BoNT/B Gp I

D

P

A

L

I

L

M

H

E

L

I

H

V

L

H

G

L

Y

G

BoNT/B Gp II

D

P

A

L

I

L

M

H

E

L

I

H

V

L

H

G

L

Y

G

BoNT/C

D

P

I

L

I

L

M

H

E

L

N

H

A

M

H

N

L

Y

G

BoNT/D

D

P

V

L

A

L

M

H

E

L

I

H

S

L

H

Q

L

Y

G

BoNT/E

D

P

A

L

T

L

M

H

E

L

I

H

S

L

H

G

L

Y

G

BoNT/E Butyricum

D

P

A

L

T

L

M

H

E

L

I

H

S

L

H

G

L

Y

G

BoNT/F

D

P

A

I

S

L

A

H

E

L

I

H

A

L

H

G

L

Y

G

BoNT/F Barati

D

P

A

I

S

L

A

H

E

L

I

H

V

L

H

G

L

Y

G

BoNT/F Langeland

D

P

A

I

S

L

A

H

E

L

I

H

A

L

H

G

L

Y

G

BoNT/G

D

P

A

L

T

L

M

H

E

L

I

H

V

L

H

G

L

Y

G

TeNT

D

P

A

L

L

L

M

H

E

L

I

H

V

L

H

G

L

Y

G

La cadena L de las toxinas botulínicas es larga variando, de- pendiendo del tipo de neurotoxina, entre 422 y 445 segmentos peptídicos llamados “residuos” 20,21 . Ella presenta varios segmentos homólogos concentrados en las porciones central y amino terminal. El segmento más conservado se encuentra en la porción central y contiene las principales uniones a las zinc endopeptidasas.

Figura 2 Diferentes tipos de moléculas en los diferentes serotipos.

Diferentes tipos de moléculas en los diferentes serotipos. Cada molécula de neurotoxina contiene 1 átomo de

Cada molécula de neurotoxina contiene 1 átomo de zinc, con excepción de la BoNT/C que contiene 2 átomos de zinc. La secuen- cia comparativa de la unión de la molécula de zinc en la porción central de la cadena L de las neurotoxinas del Clostridium puede verse en el Cuadro 2. La proporción del número de moléculas con zinc (y por eso potencialmente activas), y sin zinc (inactivas), dependerá de la temperatura y del tiempo de incubación del cultivo de bacterias. Los diferentes eventos bioquímicos celulares que sirven de base para las diferentes duraciones de efectos de las distintas toxinas son desconocidos, pero muchos factores pueden contribuir, estando entre ellos: 1- el tiempo de vida de la cadena L dentro del citosol,

2-el turnover de las proteínas objetivo SNARE (VAMP + SNAP-25

+ syntaxin) 3- eventos bioquímicos secundarios relacionados con

la producción de las SNARE y/ o a la liberación de péptidos 18. (VAMP: vesicleassociated membrane protein, SNAP-25: synap- tossomal-associated protein of 25kDA). El complejo neurotóxico de cada serotipo puede estar asociado

a diferentes cantidades de proteína no tóxica y a la hemaglutinina. Las diferencias entre ellos pueden verse en la Figura 2. La molécula de TBA presente en ese producto farmacológico presenta peso molecular de 900KDa, siendo 150kDa referente al complejo activo, 150kDa a las proteínas no tóxicas y 600kDa a las

moléculas de hemaglutinina. Este peso molecular constante y alto le otorga características específicas de difusión 22 .

1.5. Datos farmacológicos

Después de la unión con la terminal nerviosa se evidencia la

internalización después de 20 min y ella es máxima después de

90 min23. La internalización es seguida de endocitosis dentro de

vesículas de naturaleza desconocida 12 . El paso siguiente se llama

reducción (clivaje proteolítico) 18 y se produce dentro de la célula

nerviosa, bajo condiciones de acidificación 12 , liberando la cadena L

catalítica 18 , responsable por bloquear la neuroexocitosis, con acción sobre los neurotransmisores, a través de la actividad de una endo- peptidasa zinc-dependiente específica para cada uno de los 3 lugares de unión dentro del sistema neurotóxico 12,16 bajo pH ácido 18 . La TBA actúa en las proteínas de la membrana pre sinápticas, quebrando la membrana proteica de la vesícula sináptica, en la SNAP-25 en 3 diferentes puntos de clivaje cerca de la terminal-C 12,16,24 . La neurotoxina tipo A está así asociada a una proteólisis selectiva de la proteína sináptica SNAP-25, actuando como una proteasa zinc-dependiente 12,16,24,25 . La SNAP-25 es un residuo pro- teico, unido a la superficie de la membrana y es requerido en el crecimiento del axón.

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

La función específica de estas metaloproteasas consiste en ayudar en el doble reconocimiento de los sustratos, basado en la interacción con el punto de clivaje y con el segmento no continuo que contiene la estructura modificada común para la VAMP, SNAP- 25, y la sintaxis. Las diferentes neurotoxinas reconocen las estructuras terciarias de sus objetivos VAMP, SNAP-25 y syntaxin. Estos objetivos comparten entre sí un pequeño tramo de cadena que es llamado

“tema principal”. Éste, aparece 2 veces en la VAMP, 4 veces en la SNAP-25 y 2 veces en la syntaxin. Los péptidos correspondientes

a la secuencia específica del “tema principal”, en los 3 objetivos

proteicos, son inhibidos in vivo e in vitro por la actividad de la neu- rotoxina, independientemente de su origen o tipo. Los anticuerpos antitoxina presentan reacción cruzada entre los 3 objetivos. Estos resultados indican que, el “tema principal” queda expuesto

puede volverse inactiva cuando se forman burbujas de aire en la interfase aire-líquido en la dilución, acusando estiramiento y modificación del formato de la cadena 17 . La toxina también puede desnaturalizarse en presencia de nitrógeno y dióxido de carbono de la atmósfera 17 . La secuencia completa de los, aproximadamente, 1270 aminoá- cidos que componen los diferentes serotipos de neurotoxina, ya fue establecida. El descubrimiento de que las diferentes neurotoxinas de Clostridium responsables por el botulismo y por el tétano son zinc- proteasas específicas para diferentes proteínas del sistema neuroe-

xocitóxico, que es clivado en diferentes puentes peptídicos, sugiere

la posibilidad de un origen evolucionario para estas toxinas.

Diferentes sitios de ataque, de la misma estructura supramole- cular, garantizan que especies animales no se vuelvan resistentes a todos los tipos de neurotoxinas. Por otra parte, las mutaciones en

y

y

adopta una configuración similar para cada una de las 3 metas

syntaxin. Esto justifica la reacción cruzada de anticuerpos y la

los lugares de proteólisis en ratas y gallinas las volvieron resistentes

de las neurotoxinas. Además, las neurotoxinas específicas para la

al

tétano y a la BoNT/B.

VAMP, para la SNAP-25, y para la syntaxin presentan reacción cruzada entre sí, compitiendo por el mismo sitio de unión, pero no son capaces de inducir el clivaje, y en consecuencia el efecto tóxico, de una meta que no sea la suya específica.

La reducción de la espasticidad en áreas mayores que las esperadas tras la inyección de BoNT/A, y no relacionadas con la difusión del producto, puede sugerir una acción sobre el sistema gama reduciendo la señal Ia aferente de los husos en la médula

Todos estos datos indican que la Toxina Botulínica es muy es-

espinal 26 . Por otra parte, estudios clínicos sugieren que el serotipo

pecífica en términos tanto de la acción junto a la proteína meta en

A

debe tener una actividad antinociceptiva, además de la actividad

la pared de la membrana sináptica, como de la ruptura del puente peptídico llevando al clivaje de la molécula. Esta especificidad se basa en un doble chequeo reconociendo el sitio de clivaje por

ya bien conocida sobre las motoneuronas y sobre otros nervios colinérgicos 26 . Un hecho importante a ser considerado, en este modelo inhibi-

un lado y el “tema principal” adicional, común a los 3 objetivos proteicos - VAMP, SNAP-25 y syntaxin, por el otro. Así, ellas reconocen sus sustratos proteicos a través de dos sitios

torio, altamente específico, es evaluarlo de manera de modificarlo como un agente terapéutico para el tétano y para el botulismo. Sin embargo, para ser efectivos in vivo, estos agentes inhibidores de

que interactúan con: 1- la región que incluye la cadena peptídica a

la

toxina necesitarían cruzar el plasmalema.

ser quebrada, y 2- la región de unión similar a la VAMP, SNAP-25

Otro factor a ser considerado, ante el neurotropismo de la cadena Hn, es la determinación de receptores en esta cadena de las neuro-

colina al nivel de la terminal presináptica a través de la desactivación

inhibición cruzada de los diferentes tipos de neurotoxinas 24 . Con relación a la recuperación funcional neuronal, tras la inyec- ción y bloqueo con las diferentes neurotoxinas, ésta puede ocurrir a partir de la acción de nuevas terminales para la liberación de la

toxinas, que podrían utilizarse para acarrear moléculas biológicas y/o drogas hacia adentro de las células nerviosas. En resumen, la TBA actúa bloqueando la liberación de la acetil-

acetilcolina o de la recuperación de las terminales bloqueadas 24 . La

de

las proteínas de fusión, impidiendo que la acetilcolina sea lanzada

duración del bloqueo inducido por la BoNT, variando de semanas

en

la hendidura sináptica y así no permitiendo la despolarización de

a meses, excede mucho el tiempo de recuperación de los objetivos

de acción de la neurotoxina, sugiriendo que a pesar de la acción proteolítica necesaria para la remoción de los componentes del sistema exotóxico de bloqueo, la persistencia de los efectos sobre la liberación de los neurotransmisores involucra otras acciones intracelulares 24 . Por otra parte, la duración así como la eficacia del bloqueo también están relacionados a las dosis y formulaciones de los serotipos utilizados 26 . La vía metabólica de la toxina no está debidamente documentada, sin embargo puede explicarse por la presencia de proteasas que llevan a una proteólisis de degradación de las cadenas polipeptídicas presentes en la molécula. Se supone que la biodisponibilidad del medicamento es absoluta, con una cinética de primer orden 26 . También para la garantía de la estabilidad de la toxina, debemos atenernos al hecho de que ella es sensible a fuerzas mecánicas, especialmente ante el calor (más de 40º C) y en pH alcalino. Ella

la terminal post sináptica; en consecuencia la contracción muscular

queda bloqueada 28,29 . Para este proceso, existen las siguientes hipótesis: 1-bloqueo de los canales de calcio, 2-modificación del metabolismo del cal- cio, 3-cambios en la función mitocondrial, 4-bloqueo de los sitios de unión en la membrana plasmática, 5-cambios en los poros de transmisión 30 . Por otro lado, el bloqueo no interfiere en la producción de la acetilcolina y por ese motivo él es reversible, después de algunos meses 30 . Además, la demostración de brotes neuronales en los sitios bloqueados parece ser indicativo del esfuerzo natural de reinerva- ción, que garantiza la reversibilidad del procedimiento 28,31 . La actividad de la TBA sobre las glándulas sudoríparas parece estar relacionada con la regulación de la producción glandular por sinapsis parasimpáticas. Ella bloquearía la sinapsis post ganglionar parasimpática de las glándulas sudoríparas, reduciendo drástica-

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

mente su secreción 13, 32 . Otro mecanismo atribuido a la TBA en el combate a la hiperhidrosis es la inhibición de la contracción de las células mioepiteliales de las glándulas écrinas 33 .

1.6. Modo de acción

La toxina actúa selectivamente en la terminal nerviosa perifé-

rico- colinérgica, inhibiendo la liberación de acetilcolina. Ésta por otro lado, no supera la barrera cerebral y no inhibe la liberación de acetilcolina o de cualquier otro neurotransmisor a ese nivel. La secuencia de la acción incluye: difusión, neurotropismo, unión, internalización y toxicidad intracelular que es ejercida por la alta afinidad de la toxina con los receptores específicos de la pared intracelular de la terminal presináptica. La toxina no se une

a las fibras nerviosas de los troncos nerviosos o de la región post sináptica. La TBA se une a la terminal de la placa motora. Hay evidencias

de que la cadena pesada sea la responsable por esta unión. La unión se produce al nivel de los receptores específicos existentes en la membrana de la terminación nerviosa. La cadena pesada es neuro- trópica, selectiva para las terminaciones nerviosas colinérgicas. La TBA es internalizada por endocitosis hacia el endosoma

y de allí hacia el citosoma a través de un proceso donde parece estar involucrado con un sensor de pH (5,5 o menos) que ayuda en el cambio de la configuración de la molécula. Después de la internalización la cadena liviana de la molécula es liberada en el citoplasma de la terminación nerviosa. Una vez en el citoplasma de la célula, la cadena liviana produce

la ruptura de las proteínas de fusión, impidiendo así la liberación

de la acetilcolina hacia la hendidura sináptica. Ese proceso produ- ce una denervación química funcional, reduciendo la contracción muscular de forma selectiva. La propagación del potencial de ac-

ción, la despolarización del nervio terminal, los canales de Na, K,

y Ca no son afectados por la toxina. La despolarización induce a

un flujo de calcio y momentáneamente hay un aumento del calcio intracelular, que induce a un release sincrónico y a un potencial. La toxina reduce ese potencial a un simple estímulo.

Figura 3

Unión 34-36 .

a un simple estímulo. Figura 3 Unión 3 4 - 3 6 . Figura 4 Internalización

Figura 4

Internalización 34-36

3 4 - 3 6 . Figura 4 Internalización 3 4 - 3 6 Figura 5

Figura 5

Bloqueo 34-37

3 4 - 3 6 Figura 5 Bloqueo 3 4 - 3 7 La TBA no

La TBA no afecta directamente la síntesis o el almacenamiento de la acetilcolina o la conducción de señales eléctricas a lo largo de la fibra nerviosa. Hay evidencias de que la denervación química inducida por la toxina estimula el crecimiento de brotes axonales laterales. A través de estos brotes nerviosos el tono muscular es parcialmente restaurado. Con el tiempo se produce el restableci- miento de las proteínas de fusión y la involución de los brotes de manera que la unión neuromuscular se recupera. El Blake widow spider venom (BWSV) antagoniza la toxina botulínica tipo - A a través del componente activo alfa - latrotoxi- na. Los aminopiridenos aumentan el calcio intracelular, bloquean el voltaje de los canales de potasio y antagonizan la acción de la toxina.

Figura 6 Rebrote 35-38 y Restablecimiento de la unión neuromuscular 35,39-41

Figura 6 Rebrote 3 5 - 3 8 y Restablecimiento de la unión neuromuscular 3 5

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

1.7. Posibles vías de administración

La administración de este fármaco está limitada a músculos específicos en dosis controladas. Se recomienda la inyección intramuscular. Las inyecciones subcutáneas pueden indicarse en situaciones especiales42.

1.8. Farmacocinética

1.8.1 Absorción y difusión

Para investigar la farmacocinética de la toxina botulínica tipo

A, se llevaron a cabo muchos estudios en cobayas, ratas, conejos

y monos. Los tests in vitro también son útiles para demostrar el potencial mutagénico y hemolítico de esta sustancia.

Se supone que exista una pequeña distribución sistémica del pro-

ducto después del uso de dosis terapéuticas. Los estudios in vitro, en

ratas, indican que la toxina botulínica tiene alta afinidad para unión

a las terminales colinérgicas de la membrana presináptica 43 .

A pesar de esta alta afinidad al nervio terminal, existen evi-

dencias indirectas, mostradas por ensayos radioactivos, de que la neurotoxina sea transportada de modo retrógrado a la medula espinal 44 . No se realizaron estudios clásicos sobre la absorción, distri- bución, biotransformación y eliminación debido a la naturaleza del producto, sin embargo, estudios realizados en ratas muestran una difusión lenta en el músculo inyectado, seguida de una rápida metabolización sistémica y excreción urinaria. En el músculo, la cantidad de sustancia marcada, se reduce hasta aproximadamente la mitad, en aproximadamente 10 horas 45,47 . En el punto de inyección, la fracción radiactiva se une a grandes moléculas proteicas, mientras que en el plasma se une a molécu- las pequeñas, lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. En las 24 horas post inyección, el 60% de la sustancia

marcada es excretada a través de la orina. Probablemente, la toxina

se metaboliza mediante proteasa y los componentes moleculares se

reciclan por medio de los circuitos metabólicos normales 46-47 . Se cree que la distribución sistémica de las dosis terapéuticas de TBA sea muy pequeña 46-47 . Estudios clínicos realizados utilizando técnicas electromiográ- ficas de fibra única muestran una actividad muscular electrofisio- lógica aumentada en músculos alejados del punto de inyección, sin que sea acompañada por ninguna señal o síntoma clínico 48 . Otros estudios histológicos muestran modificaciones de las fibras musculares en las regiones bloqueadas, mostrando que el radio de acción de la toxina a partir del punto de inyección es en promedio de 3 cm, variando de 2 a 4cm12. Más recientemente quedó demostrado que la dilución del producto puede influenciar en la dispersión. Una dilución aumentada amplía el radio de difusión 49 .

1.9. Toxicologia

Se realizaron estudios preclínicos con BOTOX ® para determi-

nar: toxicidad aguda, toxicidad con inyecciones repetidas, tolerancia

local, mutagenicidad, antigenicidad y compatibilidad con la san- gre humana. (Data on file: 1658L-3008-1, 1994; 1658L-3526-5, 1997; 1658L-2970-14,1997; TX927027,1997; TX97017, 1997; TX97018,1997; TX97023,1997; TX97025,1997; TX973036,1997; TX97038,1997; TX97043,1997; TX97044,1997; TX97048,1997;

TX97049,1997).

1.9.1. Toxicología Animal

Se realizaron estudios de toxicología con dosis única a través de inyección intramuscular en ratas, conejos y monos y con inyec- ciones intravenosas en ratas. La DL50 (dosis letal del 50% de la población de animales testeados) varió del 50 al 103U/Kg en inyecciones intravenosas en cobayas y de 83 a 209U/Kg en inyecciones intramusculares en ratas. En monos, el NOEL (No Observed Effects Level) fue de 4 a 24U/Kg en una única inyección intramuscular. En un estudio de 6 meses donde ratas recibieron dosis de 2, 4, 8, 16 y 24U/Kg en el músculo gastrocnemio el NOEL fue de 16U/Kg. Los efectos farmacológicos locales y sistémicos obser- vados fueron: atrofia muscular en el sitio de inyección, distensión abdominal, pérdida de peso pequeña y transitoria y formación de anticuerpos. Estudios realizados en monos con dosis de hasta 16U/KG, no mostraron modificaciones significativas en los siguientes paráme- tros: examen oftalmoscópico, medida de la presión arterial, examen neurológico, examen hematológico, dosaje de anticuerpos, análisis químicos sanguíneos y urinarios. Estudios de toxicidad más recientes en monos (TX99009, 2000) confirmaron los datos anteriores y demostraron que la presencia o ausencia de toxicidad sistémica, después de dosis e”16U/Kg, puede estar en la dependencia de la dosis total por punto de inyección. Con dosis total de 16U/Kg y dosis por punto de hasta 2,7U/Kg no se observaron efectos sistémicos en monos. Con el propósito de evaluar el riesgo en humanos, extrapolán- dose los datos obtenidos en monos, se deben considerar las dosis por punto de inyección, el número de inyecciones por músculo, y el tamaño de los músculos inyectados.

1.9.2. Carcinogénesis y Mutagénesis

La estructura de la TBA no está correlacionada con ningún gen carcinogénico conocido. El producto farmacéutico en cuestión tampoco se mostró mutagénico en estudios “in vitro” realizados con Salmonela typhimurium así como Escherichia coli (PH 301- AN- 001-94,1994), con dosis de hasta 43U/ml. Tampoco se observaron aberraciones cromosómicas en células ováricas de hamsters con dosis de hasta 43U/ml (PH 320-NA-001-94,1994) o efectos clas- togénicos en ratas (PH 309-AN-001-94,1994).

1.9.3. Impacto sobre la fertilidad

Un estudio realizado en ratas machos y hembras (Data on file:

1801- 004,1994) mostró que la dosis NOEL para los machos fue de 4U/Kg y para hembras fue de 8U/Kg. Dosis de más de 16U/Kg se asociaron a una ligera disminución de la fertilidad. Modificaciones

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

del ciclo estrogenito se registraron en ratas hembras con dosis de 16U/Kg, pero, a pesar de ello, no se registraron modificaciones en el número o en la viabilidad de los embriones.

1.9.4. Gestación y teratogenicidad

Cobayas gestantes fueron inyectadas con dosis de 4, 8 y 16 U/kg durante el período organogénico, o sea, del 5° al 13° día de gestación (Data on file 1801-007,1994 y 1801-003,1994). Se ob- servó el efecto clínico de TBA en todas las cobayas testeadas. En las dosis de 16U/Kg también se observó reducción en la osificación de las falanges y del tarso, así como reducción del peso del feto y de la osificación de la columna vertebral. No se observó ninguna malformación ósea o de partes blandas. La inyección diaria de ese producto en cobayas preñadas en el período entre el 6° y el 17° días de gestación en dosis de hasta 8U/Kg/día tuvo como resultado la disminución del peso corporal, reducción del peso fetal y deficiencia en la osificación del feto (Data on file 1801-005,1994), cuando se utilizan altas dosis. A pesar de ello, no se observaron malformaciones. En conejos, dosis de 0,5U/Kg/día causaron muerte, aborto, parto prematuro, reducción del peso fetal y deficiencia en la osificación del feto. A pesar de ello, esta misma dosis no causó malformaciones congénitas (Data on file: 1801-010,1998). En otro estudio, donde conejas preñadas recibieron dosis diarias de 4 y 6U/Kg entre el 6° y el 13° día de gestación (Data on file:

1801-002P, 1994), se observó una grave toxicidad materna, muerte y aborto. Se observaron malformaciones con dosis de 0,125U/Kg/ día en un feto y en otro con dosis de 2U/Kg/día. De este modo, los conejos parecen ser más sensibles a los efectos de la TBA.

1.9.5. Impacto pre y post natal

Los efectos de la TBA, en los períodos pre y post natales, so- bre el desarrollo, fueron estudiados con dosis de 4, 8 y 16 U/Kg inyectadas en ratas preñadas en el período entre el 5° y 13° día de gestación y en el 7° día de lactancia (Data on file: 1801-005,1994). La inyección del producto provocó reducción de la masa muscular en el músculo inyectado. Dosis de hasta 16U/Kg no provocaron disminución del tiempo de gestación o duración del trabajo de parto. El NOEL para este grupo estudiado fue así de 16U/Kg. En relación con el desarrollo fetal el NOEL fue de 4U/Kg. Dosis superiores a éstas pueden provocar reducción del peso y de la viabilidad fetal en el nacimiento. En el período de lactancia, la disminución de peso materno persiste, pero aparece un fenómeno rebote con ganancia de peso materna.

1.10. Antigenicidad e Inmunogenicidad

Datos del laboratorio Allergan Inc. no demuestran efecto antigénico de la TBA por él producida en los tests de anafilaxia cutánea en ratas en las dosis de 12U/Kg (Data on file: PH 745M- AN- 001- 94,1994). Tampoco se mostró más antigénico en cerdos con dosis de 8U/Kg. (Data on file: PH 742M-AN-001-94, 1994 y pH 745GP-AN-001-94,1994).

Tampoco se observaron reacciones alérgicas o irritantes oculares o dérmicas con la inyección de ese producto en la con- centración de hasta 200U/ml en el vítreo de conejo (Data on file:

1658L-2970-4,1994; 1658L-2970-6,1994; 1658L-2970-7,1994). La tolerabilidad local fue igual a la de los controles durante un período de 2 meses 50 . La formación de anticuerpos neutralizantes antitoxina botulínica es posible y está relatada especialmente en los pacientes que reciben altas dosis secuenciales durante largos períodos 12,25 , siendo la mayor causa de declinación de las respuestas al tratamiento clínico 18,41 . Los anticuerpos que se forman son del tipo circulantes y neutralizantes de inmunoglobulina G. La dosis de toxina necesaria para la estimulación de anticuerpos en humanos no está determinada. Estadísticamente la formación de anticuerpos se produce más en inyecciones con dosis superiores a 200U, en intervalos menores o iguales a un mes y en inyecciones endovenosas accidentales 45,46 . De este modo, la formación de anti- cuerpos depende de la dosis y de la frecuencia de la administración, así como del uso correcto o no del producto 45,47 . Sabemos que el sistema inmunológico tiene memoria acumu- lativa. Aplicaciones de moléculas muy grandes y de gran poder antigénico 45 en intervalos cortos y en dosis pequeñas, son los prerrequisitos de la vacunación. Al proceder de esta forma con relación a la TBA, se puede estar vacunando al paciente contra el medicamento. Así, los “refuerzos” y/ o “correcciones”, en plazos inferiores

a los recomendados, deben ser evitados, independientemente del número de unidades utilizadas en el primer procedimiento 46 . Éste debe ser realizado con técnica y dosis correctas, evitándose así la necesidad de ajustes posteriores. Hay estudios que muestran que la formación de anticuerpos en pacientes tratados es rara (12 casos para 7000 tratamientos). Aquellos que desarrollaron anticuerpos recibieron dosis de la fórmula inicial de TBA de más de 400U y / o 100U repetidas con intervalo menor de un mes entre las inyecciones 2 . El poder antigénico de la neurotoxina no está relacionado con la dosis de LD50 inyectada, sino con la cantidad de toxina en nano- gramos (proteína total) utilizada por inyección, ya que la respuesta inmune va a producirse contra la masa antigénica expuesta (proteína total) por inoculación 18,25 . La primera fórmula de la TBA, comercializada hasta 1998, presentaba 2 a 4 LD50 por nanogramo de neurotoxina 17 . De este modo en una aplicación de 300U, se inyectaba entre 75 a 150 nano- gramos de neurotoxina. La actual fórmula presenta 33 LD50, o sea, actualmente las mismas 300U, con la misma potencia terapéutica anterior, tiene ahora 9,1 nanogramos. Se redujo así la exposición a la proteína, disminuyéndose la antigenicidad, inclusive cuando se utilizan altas dosis del producto 18 . Con la preparación inicial de ese producto, para evitarse el riesgo de la formación de anticuerpos la recomendación era de utilizar dosis iguales o menores de 100 LD50 (48ng) en intervalos mínimos de 3 meses 18 . Con la actual fórmula, para que obtengamos

el mismo riesgo de formación de anticuerpos de la fórmula anterior,

podríamos utilizar hasta 1600U LD50 en el mismo intervalo de

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

tiempo, 3 meses. El dosaje de anticuerpos positivo tiene un significado importante con relación al pronóstico de las futuras aplicaciones terapéuticas de toxina botulínica 18,51 . El dosaje a través de ensayos clínicos en ratas es altamente específico, sin embargo poco sensible a titula- ciones bajas de anticuerpos. Él sólo es sensible a altas tasas de anticuerpos 18 . Pacientes con títulos de anticuerpos neutralizantes mayores que 0,001U/ml son resistentes a la terapéutica con BoNT/A 25,41 . Aquellos que presentan anticuerpos del tipo anti-hemaglutinina, medidos por el test ELISA, continúan respondiendo a las tera- péuticas 25,41 . En realidad el test de inmunoabsorbancia enzimática, ELISA, determina la presencia de los dos tipos de anticuerpos, los neutralizantes y los no neutralizantes. Solamente la presencia de anticuerpos neutralizantes impedirá el bloqueo por la toxina. De este modo, este test se vuelve noespecífico para el pronóstico de futuras aplicaciones terapéuticas 25 . Es posible una reacción cruzada entre anticuerpos contra dife- rentes serotipos de toxina 12,41 , especialmente entre los serotipos C y D o E y F 29 , así como contra la toxina del tétano 41 . En presencia de anticuerpos contra el serotipo A, en paciente que no responden a la terapéutica, la mejor opción de reemplazo parece ser el tipo C, ya que las toxinas B, E F, a pesar de inducir beneficios terapéuticos, tienen duración muy corta 13 .

Estudios de comparación entre los serotipos realizados a través de cromatografía mostraron que la composición de los aminoáci- dos de las toxinas A, B, C, E y F, a pesar de presentar grados de antigenicidad diferentes, son farmacológicamente semejantes. Las

de los tipos A y E son las más semejantes entre sí, seguidas de la

A y B, A y F, C y F 41 .

La utilización de serotipos diferentes puede ser una futura alternativa para los pacientes que se vuelvan no responsivos a la neurotoxina A19. Otras toxinas como la del tétano, la alfa bunga-

rotoxina y la saxitoxina, esta última actuando sobre los canales de calcio, podrán llegar a ser utilizadas en la medicina. Además, se puede especular sobre la utilización de toxinas combinadas con otras sustancias que afecten la función nerviosa. Ya se mostró que

el

uso del alfabungatoxina asociado a la toxina botulínica aumenta

el

tiempo de duración de la parálisis.

2. APLICACIÓN TERAPÉUTICA

2.1 Introducción

La toxina botulínica se está utilizando en la terapéutica humana, hace más de 10 años, para un número creciente de indicaciones

e existen investigaciones clínicas continuas que hacen que, cada

día, nuevas indicaciones se sumen a aquellas ya consagradas por el uso.

Cuadro 3 Principales indicaciones para el tratamiento con toxina botulínica 4,27,47,53,54 .

Área Médica

Enfermedades o síntomas

Neurología

Distonías craneales, cervicales de tronco y de miembros, espasmo hemifacial, sincinesias faciales, temblores, Síndrome Gilles de la Tourette, mioclonía, sintomatología asociada al tétano, dolor, rigidez.

Fisiatría y Rehabilitación

Condiciones espásticas: parálisis cerebral, secuelas de accidentes vasculares cerebrales, traumatismos craneales, enfermedades neurológicas que cursan con espasticidad, mialgias, fibromialgias.

Oftalmología

Estrabismo, blefaroespasmo, apraxias oculares, exotropía, entrópio, ptosis protectora.

Gastroenterología

Acalasia de esófago, fisura anal, anismo, disfunción del esfínter de Oddi, bloqueo del plexo celíaco, pseudoacalasia.

Urología

Discinergia do esfíncter detrusor.

Otorrinolaringología

Disfonías de varias etiologías, distonías mandibulares, distonía de la lengua, distonía laríngea, bruxismo,

Dermatología, Cirugía Plástica y Medicina Estética

Síndrome de lágrimas de cocodrilo, sialorrea, mioclonía palatal, actividad paroxística de la mandíbula, hipertrofia del masetero.

Correcciones de asimetrías faciales, tratamiento estético de arrugas hipercinéticas, síndrome de Frey, hiperhidrosis focal palmar, plantar y axilar.

Ginecología

Vaginismo.

Ortopedia

Inmovilización post operatoria, alivio de contracturas.

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

El bloqueo con TBA tiene las siguientes ventajas:

1- Permite acceso a músculos específicos 2- Tiene efecto sostenido y reversible 3- No presenta ausencia de efectos sensoriales nociceptivos 52

Las principales indicaciones terapéuticas pueden observarse en el Cuadro 3.

2.2 Stock y conservación

Los frascos al vacío conteniendo la neurotoxina, deben ser acondicionados bajo refrigeración entre 2 y 8°C o en freezer a - 5°C. Después de la dilución con solución salina sin conservantes, la solución debe utilizarse en el menor tiempo posible, pudiendo eventualmente guardarse en heladera también entre 2 y 8°C por hasta 4 horas 4,55,56 . La toxina botulínica tipo A es termolábil y pue- de ser inactivada por modificaciones de pH y por ebullición10. El almacenamiento del producto ya diluido parece hacer que él pierda potencia a lo largo del tiempo. El recongelamiento de la solución por dos semanas, lleva a una pérdida de potencia del 70% 4. Otros estu- dios, sin embargo, se refieren a tiempo de almacenamiento variado, después de la dilución, sin pérdida de potencia del producto 57,58 .

2.3. Preparación y Diluciones

La toxina botulínica tipo A descripta en esta monografía es pre- sentada en forma de polvo liofilizado estéril, en frascos envasados al vacío. Así, para su utilización, es necesario que se proceda a la dilución del producto. Se recomienda que esta dilución se realice con solución salina sin conservantes, suero fisiológico a 0,9% 55 . El uso de agua destilada o de solución salina en concentraciones más altas hace que la inyección sea muy dolorosa. La utilización de solución salina con conservantes puede alterar la potencia de la TBA por modificación del pH de la solución. Durante la dilución, se debe evitar la formación de burbujas o la agitación del contenido del frasco. El mismo cuidado debe tomarse durante la recuperación del medicamento hacia la jeringa de inyec- ción. Debido al gran tamaño de la molécula de toxina, la formación de burbujas o la agitación del líquido podrá eventualmente romperla y desactivarla, cuando el segmento pesado se separa del liviano 55 . La saturación del área inyectada con la toxina será responsable por los resultados clínicos de bloqueo 46,47 . De este modo, la dilución debe ser tal que propicie el control de la dosis durante la inyección, pero que no tenga volumen exagerado favoreciendo la dispersión del medicamento 4,59 . Se puede diluir la toxina para cualquier volumen, siempre que durante la aplicación se respete la relación de la dosis a ser inyectada. La dilución así queda sujeta a la conveniencia para el médico inyector, mientras que la dosis estará sujeta a la necesidad del paciente. El Cuadro 4 muestra algunos ejemplos de las diluciones más utilizadas con TBA.

2.4. Dosis (y equivalencias)

La toxina es normalmente cuantificada por el test del punto de

Cuadro 4

Diluciones

Unidades

Dilución/ml

1U

10U

Unidades/0,1ml

100

0,5

0,005ml

0,05ml

20U

100

1

0,01ml

0,1ml

10U

100

1,5

0,015ml

0,15ml

6,5U

100

2

0,02ml

0,2ml

5U

100

4

0,04ml

0,4ml

2,5U

100

5

0,05ml

0,5ml

2U

100

8

0,08ml

0,8ml

1,25U

muerte - lethality endpoint y la unidad de toxina más comúnmente utilizada es la mediana de la dosis letal (letal dosis) DL 50 La DL 50 de la toxina cristalina del tipo A estándar, para una rata de 20g, fue determinada en 0,043ng 9,11. La LD 50 , para la toxina del tipo A purificada por cromatografía, fue calculada en aproxi- madamente 6 picogramas. Algunas veces la letalidad es referida en términos de “Mínima Dosis Letal” (MLD), que es la menor dosis capaz de llevar a la muerte a más del 50% de los animales inyectados 9,11 . La DL 50 no puede ser interpolada y para su celosa determina- ción, es necesario que el número de diluciones se aumente poco a poco, lenta y cuidadosamente, y que por dilución sean testeadas entre 6 y 10 ratas 9 La toxina botulínica tipo A, se mide en Unidades Biológicas (U) definidas por la DL 50 , o sea, la dosis que mata al 50% de las hembras de rata Swiss-Webster pesando entre 18 y 20g, cuando es inyectada intraperitonealmente 9,21 . En nanogramos la unidad de BOTOX® es de aproximadamente 0,4ng60. La DL 50 de primates es de 39U/Kg. por vía intramuscular y de 40 U/Kg por vía endovenosa. La DL 50 de humanos se estima en 3.000U 9,17,21,60 . Las dosis varían de acuerdo a la enfermedad a tratar y con las necesidades específicas de cada paciente (ver parte 3 – Indicaciones terapéuticas). Por ser un producto biológico presentado en unidades biológi- cas (U), no existe equivalencia entre las diferentes presentaciones farmacológicas de la toxina botulínica tipo A 61 . En el análisis de las dos presentaciones comerciales de la toxina tipo A, BOTOX ® y DYSPORT ® , por los tests de letalidad (DL 50 ) y de parálisis muscular (efficient dosis DE) medida por el test DAS (digital abduction score), se encontraron discrepancias en la activi- dad de las dos preparaciones. En este estudio la dosis intramuscular eficiente para un DAS de 2 fue de 6,2±0,6U/Kg para BOTOX ® y de 22,9 ±3,2U/Kg para DYSPORT ® . Para la DL50 intramuscular los valores obtenidos fueron de 81,4 ± 3,5U/Kg para BOTOX ® y de 106 ±7,2U/Kg para DYSPORT ® . En consecuencia, los índices terapéuticos fueron diferentes siendo de 13,9 ± 1,7 para BOTOX ® y de 7,6 ±0,9 para DYSPORT ® . Estos datos muestran que BOTOX ® es 4 veces más eficaz y 2 veces más seguro que DYSPORT ® 62. Estas diferencias entre los productos se vuelven especialmente importantes cuando se trabaja con altas dosis. Así, se debe evitar la simple conversión de unidades de una preparación a otra 61 .

9,11

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

2.5. Duración de efectos

Los efectos de la inyección pueden ser sentidos entre el tercer

y el décimo día después de la aplicación y duran alrededor de 6

semanas a 6 meses 8,63,65 , ocasión en que el paciente podrá ser eva- luado en lo que se refiere a la posibilidad de recomendar una nueva aplicación en tiempo debido. En la aplicación a cielo abierto, durante blefaroplastia se notó que los efectos se inician más precozmente, 24h después de la inyección y permanecen por más tiempo, 9 a 10 meses 66 . También se relata una mayor duración de efecto y aumento del tiempo entre dos aplicaciones, en pacientes que utilizan la TBA por un tiempo más prolongado 63,67-70 . Estudios electromiográficos muestran que la amplitud del po- tencial de acción de los músculos inyectados declina después de 48horas de la aplicación de la inyección y alcanza su punto más bajo con 21 días 71 . Los mismos estudios mostraron que 100 días después de la inyección la amplitud de los potenciales de acción

continuaba reducida el 80%. La duración de los efectos clínicos por otro lado, estará en la dependencia de varios factores, entre ellos: dosis total utilizada, gravedad del cuadro clínico, presencia de otros tipos de Unidades Dilución/ml 1U 10U Unidades/0,1ml terapia asociada y factores individuales como capacidad de regeneración neurológica.

2.6. Contraindicaciones

El bloqueo con toxina botulínica tipo-A está, de manera general, contraindicado 63,72 en las condiciones enlistadas en el Cuadro 5. Lógicamente, para cada enfermedad a ser tratada con toxina botulínica existirán restricciones relativas a estas enfermedades (ver parte 3 – Indicaciones Terapéuticas). Aún debemos recordar, que como los diferentes productos farmacéuticos de la toxina botulínica tipo A tienen característi- cas absolutamente diferentes y particulares de cada fórmula, las contraindicaciones están sujetas de modo específico al producto farmacéutico utilizado. Además, por ser productos biológicos, no podrán considerarse genéricos, ya que existen contraindicaciones específicas para cada producto, resultantes de los componentes específicos de la formulación. Las contraindicaciones generales están divididas en absolutas

y relativas. Las contraindicaciones relativas deberán analizarse a criterio médico frente al cuadro clínico del paciente.

2.7. Complicaciones

Las complicaciones posibles con el tratamiento con toxina bo-

tulínica pueden dividirse entre relativas, raras y descriptas, según

el Cuadro 6.

Las complicaciones relativas son evitables o de fácil resolución; las raras realmente tienen incidencia muy baja, sin embargo la for- mación de anticuerpos es un efecto altamente indeseable y requiere cuidados especiales por parte del médico. Las complicaciones descriptas, normalmente se deben a error de técnica, error en la evaluación clínica y funcional del paciente para el procedimiento, error de dosis o de dilución.

Cuadro 5 Contraindicaciones para el bloqueo con TBA

Absolutas

Relativas

1- Alergia conocida al medicamento o a sus componentes 2- Infección en el sitio del bloqueo 3- Embarazo y amamantamiento (categ. C). 4- Expectativa irreal del paciente 5- Inestabilidad emocional 73

1 - Enfermedad neuromuscular asociada (síndrome post polio, miastenia gravis, esclerosis lateral amiotrófica, etc.).

2 - Personas que necesitan de la expresión facial 3 - Coagulopatía asociada y/o descompensada 4 - Enfermedad auto-inmune en actividad 5 - Falta de colaboración del paciente para el procedimiento global

6 - Uso de potenciadores como aminoglucósidos en hasta 4 semanas antes del procedimiento 7 - Uso de aspirina o antiinflamatorios en el esteroide en hasta 4 semanas antes del procedimiento

Cuadro 6

Complicaciones42, 54, 74, 75

Riesgo Relativo

Raras

Descriptas

1- dolor 2- hematoma 3- sensación de pérdida de fuerza 4- edema discreto 5- síntomas gripales y gastrointestinales 6- infección local

1- alergia - erupción de piel difusa (anafilaxia no descripta) 2- atrofia focal 3- diplopia, dificultad de acomodación visual 4- formación de anticuerpos

(3-5%)

5- sudoración alterada

1- ptosis de párpado y de cejas 2- disfagia 3- alteración de la expresión o cara paralizada (máscara) 4- asimetría 5- alteración funcional 6- debilidad muscular intensa o generalizada

2.8. Advertencias

Las dosis recomendadas y la frecuencia de administración no deben ser superadas. No se relataron casos de toxicidad sistémica resultante de inyección o ingestión oral accidentales. Si alguno de esos eventos se produce, un médico deberá realizar un seguimiento del paciente durante varios días, en sala ambulatoria o consultorio para observación de señales o síntomas de debilidad sistémica o parálisis muscular. El contenido total de un frasco de BOTOX ® es inferior a la dosis estimada de toxicidad sistémica en seres humanos que pesan 6 Kg o más. En la eventualidad de aplicación en el músculo equivocado, la antitoxina botulínica puede ser considerada para la inyección local, en la misma región lo más rápido posible y como máximo dentro de 21 horas, para reducir o bloquear el efecto local de la TBA. La antitoxina [Antitoxina Botulínica Trivalente (Equina) Tipos A, B y E] es una proteína que presenta riesgo significativo de efectos colaterales sistémicos e inmunizantes. Los riesgos de su uso deben ser considerados en relación a los resultados adversos esperados, cuando se trata de su aplicación.

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

El efecto de la TBA puede ser potenciado por antibióticos aminoglicosídicos o cualquier otra droga que interfiera con la trans- misión neuromuscular. Deben tomarse las debidas precauciones cuando ese producto se administre en pacientes que estén utilizando drogas de esa naturaleza. Histológicamente, por la acción de la TBA, ocurre inicialmente una modificación en el estándar de la actividad de la acetilcolines- terasa, encontrándose más dispersa en las fibras musculares 3,47 . Existe también atrofia de la fibra muscular, con variación del tamaño individual de cada fibra, en las 2 primeras semanas 47,76 . En las semanas siguientes este proceso puede continuar, pero tiende a estabilizarse y después de 2 meses aparece un número aumentado de fibras de diferentes tamaños en comparación con los controles. Después de 4 meses de la fecha de la inyección, tanto el estándar de actividad de colinesterasa, como el tamaño de las fibras vuelve a lo normal 77 . Otros autores, sin embargo, refieren que no existen alteraciones histológicas significativas con el uso de TBA a largo

plazo 46,74,79 .

El tema continúa controvertido porque el informe del Comité de Terapéutica y Tecnología de la Academia Americana de Neurología se refiere a la aparición de fibrosis y atrofia en el orbicular de los ojos tratado con toxina botulínica en casos de blefaroespasmo 67 . Hay autores que relatan alteraciones histológicas por hasta 3 años en músculos tratados 80 . En el estudio electromiográfico de fibras musculares tratadas con TBA, aparece una transmisión neuromuscular anormal en músculos distantes del sitio de inyección, sin señales de debilidad muscular, mostrando que el poder de dispersión del producto puede ser mayor de lo que se imagina, cuando se utilizan altas dosis 81 . BOTOX ® contiene albúmina, un derivado de la sangre humana. Gracias a una selección estricta y efectiva de los donantes y de los procesos de fabricación del producto, es sumamente remota la posibilidad de transmisión de una enfermedad viral. El riesgo teórico de la transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) también es considerado extremadamente remoto. No se identificó ningún caso de transmisión de enfermedad viral o de CJD que tuviera como causa etiológica la albúmina contenida en este producto.

2.9. Precauciones

La eficacia y seguridad de ese producto dependen del almace- namiento adecuado del producto, selección correcta de la dosis y técnicas apropiadas de reconstitución y aplicación como conse- cuencia de la enfermedad a ser tratada. Los médicos que usen la TBA en sus pacientes deben entender profundamente de anatomía neuromuscular, especialmente a nivel orbital, facial, cervical, dorsal, de los miembros superiores e inferiores, así como estar al tanto de cualquier alteración anatómica que haya ocurrido con el paciente debido a procedimientos quirúrgicos anteriores. Deben conocer también las técnicas-estándar de electromiografía y elec- troestimulación. No se describen reacciones anafilácticas con la utilización de TBA.

BOTOX ® se presenta en frascos envasados al vacío. Esta presentación es una elección del laboratorio de fabricación, no una condición para la estabilidad del producto, ya que otras pre- sentaciones farmacéuticas de la toxina botulínica tipo A no son de frascos envasados al vacío. La utilización del vacío es un factor de seguridad. Así, se recomienda no utilizar frascos sin vacío. Por otro lado, en presencia de vacío, se debe tener cuidado durante la dilución evitándose que la entrada de la solución salina ocurra con velocidad, favorecida por la presencia del vacío, y así provoque arremolinar el medicamento con riesgo de eventual ruptura de las moléculas. La falsa presencia de vacío puede ocurrir cuando la goma de sellado del frasco esté congelada y la entrada de la aguja provoque micro rajaduras de la misma posibilitando la entrada de aire.

2.10. Interacciones medicamentosas

El efecto de la toxina botulínica puede ser potenciado por drogas que interfieren con la unión neuromuscular 42 . Ellas son: los antibió- ticos aminoglucósídos (kanamicina, gentamicina, estreptomicina), bloqueadores de los canales de calcio, ciclosporina, aminoquinoli- nas (cloroquina e hidrocloroquina), D-penicilamina, tubocurarina, pancuronio, galamina y succinilcolina. Los pacientes que hacen uso de esas drogas deben ser cuidadosamente acompañados cuando sean tratados con TBA. Se recomienda cautela con pacientes tratados con polimixinas, tetraciclinas y lincomicina. El uso de relajantes musculares debe realizarse con cautela, recomendándose reducción de la dosis inicial del relajante, o utilización de drogas de acción intermedia como el vecuronio, en vez de los relajantes musculares de acción más prolongada.

2.11. Sobredosificación

No se relataron casos de toxicidad sistémica resultante de la ingestión oral accidental de TBA. Con base en relatos de casos individuales de intoxicación en humanos, se estima que la dosis letal para humanos sea de 3.000U a 30.000U, o más, después de ingesti- ón oral. En caso de que ocurra ingestión indebida del producto, el paciente debe ser monitoreado durante varios días, observándose la aparición de señales o síntomas de debilidad o parálisis muscular. Se estima que el contenido total de un frasco está debajo de la dosis tóxica sistémica en humanos que pesen 6 Kg o más 46,74 . En la rara posibilidad de sobredosis por vía inyectable o apli- cación en el músculo equivocado, puede ser considerada la admi- nistración de antitoxina botulínica, en el mismo lugar, no bien sea posible, y en un máximo de 21 horas, para reducir o bloquear el efecto de la TBA.

3. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

3.1. Estrabismo

3.1.1. Clínica y terapéutica

El estrabismo es una de las más antiguas enfermedades descrip- tas en los trabajos de Elbers Papyrus y de Hipócrates. Representa

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

una mala alineación del eje óptico de los globos oculares, causando disturbios de la visión 82 . La primera cirugía para la corrección de estrabismo se hizo en Alemania por Dieffenbach en 1839. En 1973 Alan Scott describió el uso de la toxina botulínica para la corrección de esta afección en monos 54 . Esta es una enfermedad relativamente común, con una inciden- cia entre 2 y 4% de la población general, pudiendo estar asociada a una parálisis muscular o a mecanismos de restricción de la rotación ocular, o también a fallas de los reflejos bioculares de la visión o la pérdida temporaria o permanente de la visión monocular. Cuando está asociado a enfermedades neurológicas generalmente se deno- mina estrabismo paralítico 54 . El estrabismo puede ser acompañado por diplopia, astenia ocular

y alteraciones visuales. Los pacientes portadores de estrabismo también, con frecuencia, tienen problemas sociales. El tratamiento clásico se hace con lentes, corrección ortóptica o cirugía. Las des- ventajas de la cirugía son mínimas en muchos casos 54 .

3.1.2. Procedimiento y Dosis

La terapia con TBA está indicada para el estrabismo concomi-

tante, estrabismo paralítico y estrabismo restrictivo 82 . El comienzo del tratamiento sería compensar la mala posición del globo ocular

a través de la paresia inducida de los músculos externos del ojo,

llevando a un acortamiento de los músculos antagonistas y así a una corrección definitiva, sin embargo no siempre esto sucede 82 . Teóricamente cualquier músculo extraocular podría ser tratado con toxina botulínica, pero en la práctica clínica los músculos a los que más se accede son los rectos lateral, medial e inferior. La inyec- ción del recto superior normalmente es acompañada de ptosis. El uso de la toxina botulínica en el tratamiento del estrabismo se considera un paliativo debido al hecho de que sus efectos son transitorios, pero en los casos donde existen contraindicaciones para el tratamiento quirúrgico o cuando existe una alta posibilidad de conseguir una visión binocular, ella es una buena opción de tratamiento. El procedimiento se realiza generalmente con anestesia tópica, guiada por electroneuromiografía, y las dosis varían de acuerdo a las fórmulas de toxina utilizadas.

3.1.3. Reacciones adversas y precauciones

La parálisis parcial del músculo recto puede llevar a la diplopia,

ptosis transitoria, hipertropía, bloqueo de las glándulas ciliares, perforación del globo ocular y hemorragia retrobulbar. La ptosis es la complicación más frecuente con una incidencia del 5% en adultos y 25% en niños. La hipertropía es rara. El blo- queo de las glándulas ciliares es poco frecuente y puede llevar a una dilatación pupilar y visión borrosa. Las perforaciones oculares

se produjeron hasta hoy en 4 casos y la hemorragia retrobulbar es

muy rara y tiene resolución espontánea en 2 semanas 54 . La principal precaución se refiere al diagnóstico e indicaciones correctas del procedimiento, además de la necesidad de un pro- fesional altamente experimentado en la técnica de inyección. En niños el procedimiento debe realizarse bajo inducción anestésica. La anestesia general está contraindicada por bloquear los movi-

mientos oculares espontáneos e impedir así la utilización de la guía electromiográfica 54 .

3.1.4. Estudios clínicos

Pau y colaboradores 83 comparan los resultados de pacientes portadores de estrabismo tratados quirúrgicamente y con toxina

botulínica. Los autores concluyen que a pesar de que los resultados del tratamiento con TBA no son equivalentes a los resultados del tratamiento quirúrgico, la quimiodenervación es un procedimiento simple y efectivo en términos de costo-beneficio. Kronemyer 84 refiere el 88% de éxito después de una a tres inyec- ciones de toxina botulínica en pacientes portadores de estrabismo. En otro estudio 85 , pacientes portadores de estrabismo secundario

a enfermedades sistémicas fueron tratados con toxina botulínica y

presentaron el 74% de efectividad en sus tratamientos. Para Broniarczyk-Loba y colaboradores86, la diplopia observa- da en el post operatorio de estrabismo en adolescentes y adultos es un serio problema. En el sentido de determinarse, en el diagnóstico preoperatorio, los riesgos de esta hecho, los autores sugieren la

inyección de toxina botulínica asociada a las correlaciones de prisma en pacientes candidatos al tratamiento quirúrgico. Moguel y colaboradores 87 describen el tratamiento del estra- bismo con toxina botulínica en pacientes portadores de disturbios motores asociados al retardo mental moderado y grave. En estos pacientes el pronóstico quirúrgico es reservado debido a las difi- cultades consecuencia de la inestabilidad de la cabeza. Los autores trataron a 30 pacientes con un seguimiento medio de más de un año

y obtuvieron mejoría buena o excelente en un 68% de los casos.

Así concluyen que la toxina botulínica es el tratamiento de elección para esta pobla- ción de pacientes. El mismo grupo de investigadores, en otro trabajo 88 , se refiere

a los cambios observados a través de la tomografía computada de emisión de fotones del cerebro (Single photon emission computed tomography - SPECT) en pacientes portadores de estrabismo. Todos los casos tratados con toxina botulínica mostraron cambios con mejora en diferentes áreas y buenas respuestas motoras y senso-

riales. Los autores se refieren a cambios metabólicos en la corteza cerebral después del tratamiento y correlacionan estos cambios con la importancia de la corteza cerebral en la génesis, evolución

y estabilidad de la función visual.

3.2. Blefarospasmo

3.2.1. Clínica y terapéutica

El blefarospasmo en verdad es una forma de distonía focal y corresponde a una hiperactividad distónica del músculo orbicular de los ojos. A pesar de que un lado pueda estar más afectado que el otro, el blefarospasmo generalmente es una afección bilateral. En algunos casos, los músculos vecinos también pueden ser afectados, incluso debido a una actividad compensatoria, como es el caso del músculo frontal 82 .

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

La enfermedad incide entre 16 y 133 individuos por millón de la población general y es más común en mujeres. El pronóstico es de una evolución muy lenta y generalmente el blefarespasmo

se mantiene focal, limitado a la región de los ojos, llevando a un disconfort y fotofobia 54 . Inicialmente las contracciones se muestran intermitentes, pero pueden volverse muy frecuentes llevando, en los casos graves,

a un cierre constante de los párpados y a un cuadro de “ceguera

funcional”. Estímulos exteroceptivos como luz intensa y hasta incluso el estrés psicológico, pueden desencadenar o intensificar las contracciones musculares involuntarias del músculo orbicular de los ojos 82 .

3.2.2. Procedimiento y Dosiss

El músculo más importante acometido en el blefarospasmo es el orbicular de los ojos, sin embargo otros músculos pueden estar involucrados y así necesitan ser también tratados. El Cuadro 7 muestra los principales músculos involucrados, su función y las dosis medias de toxina botulínica utilizadas para el tratamiento. El éxito del tratamiento con toxina botulínica para o blefaros- pasmo es alto y la mejoría de los pacientes gira alrededor del 70 al 90% de los casos.

Cuadro 7 Músculos, función y recomendación de dosis en blefarospasmo 82.

Músculo

Función

Dosis de TBA*

Orbicular de los ojos Prócero Nasal - porción transversa Corrugador de la ceja Risorio Depresor del ángulo oral Depresor del labio inferior Mentoniano Elevador del párpado

18

6

4

6

2

6

4

6

16

- 36 U - 12 U - 8 U

-12U

- 6 U - 10U - 8 U - 12 U - 20 U

3.2.3. Reacciones adversas y precauciones

El principal efecto colateral con el tratamiento a través del blo- queo químico muscular con toxina botulínica en el blefarospasmo es

la ptosis palpebral, por parálisis del músculo elevador del párpado,

sucediendo en menos que el 5% de los casos y con una duración limitada a aproximadamente dos semanas. Visión doble por parálisis de los músculos externos de los ojos (recto lateral), también puede ocasionalmente ocurrir. Estas reacciones adversas se producen por difusión del producto o mala técnica de inyección 82 . Se deben tomar precauciones en pacientes de más edad, donde existe una pérdida de la consistencia tarsal y orbital, propiciando la difusión del medicamento y favoreciendo la aparición de he- matomas. Estos últimos pueden ser controlados en su extensión a través de la compresión local 82 .

3.2.4. Estudios clínicos

La literatura sobre toxina botulínica es muy rica y cada día se publican nuevos trabajos científicos. Entre los estudios de blefarospasmo más recientes nos gustaría destacar el trabajo de Forget y colaboradores 89 , en el que 10 pacientes fueron tratados y evaluados con relación a la mejoría en la apertura de los párpados. En este estudio la TBA se mostró eficiente mejorando las medidas de apertura de los párpados y disminuyendo la prolongada y anor- mal actividad del músculo orbicular de los ojos, reduciendo así la deficiencia funcional de los pacientes estudiados. En un trabajo presentado durante el Congreso de la European Federation on Neurological Societies en 2004, Ahmed y colabora- dores 90 mostraron datos comparativos de pacientes tratados con las dos fórmulas de toxina botulínica (BOTOX ® y DYSPORT ® ). Este estudio tenía como objetivo comparar las fórmulas en busca de una dosis real de conversión entre ellas. Los pacientes fueron tratados con una de las fórmulas durante por lo menos 1 año antes de cambiar a la otra fórmula. Se realizaron 1514 procedimientos (730 con DYSPORT ® y 784 con BOTOX ® ) en 125 pacientes. La relación de dosis varió entre 1:2 a 1:11, sin embargo en el 87% de los casos fue mayor o igual a 1:3, el 65% mayor o igual a 1:4 y en el 34% mayor o igual a 1:5. Los efectos colaterales aparecieron más con la fórmula de DYSPORT ® , el 11,5% contra el 4,25% para BOTOX ® . La ptosis fue la reacción adversa más notada. Los autores concluyen que las unidades de las dos preparaciones no son intercambiables y que no existe un factor simple de conversión de dosis entre las fórmulas.

En otro estudio 91 en el que se realizó la evaluación de resultados

a

largo plazo donde fueron tratados 40 pacientes con blefarospasmo

y

realizados 299 procedimientos en el período entre Diciembre de

1993 y Enero de 2002, la dosis media de toxina botulínica utilizada

fue de 20-48U por procedimiento. La duración de resultados prome- dio fue de 12,2 semanas (máximo de 28 semanas). El autor refiere

una incidencia de ptosis en el 5,6% de los pacientes tratados y que

algunos pacientes necesitaron un aumento de dosis a lo largo del

tiempo, de como máximo el 32% de la dosis inicial, para mantener

los mismos estándares de resultados; por otro lado, otros pacientes se mantuvieron en los mismos niveles de dosis durante varios años de seguimiento, obteniendo los mismos beneficios iniciales. El au- tor concluye que la administración de toxina botulínica es un pro- cedimiento seguro y eficaz para el tratamiento del blefarospasmo, mostrando un mantenimiento de los resultados iniciales, en más del 80% de los casos tratados, a lo largo del tiempo.

3.3. Espasmo hemifacial

3.3.1. Clínica y terapéutica

El término espasmo hemifacial describe la hiperactividad invo- luntaria de los músculos de la mímica, representada por contrac- ciones musculares de corta duración. Los síntomas generalmente empiezan por contracciones del músculo orbicular de los ojos, y después acometen los músculos alrededor de la boca y los múscu- los de la quijada. Las contracciones de los músculos se producen

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

siempre en sincronismo y normalmente están limitadas a un lado de la cara 82 . Esta es una enfermedad del sistema nervioso periférico, no siendo considerada una forma de distonía, causada por una irritación del nervio facial, normalmente debido a la presencia anómala de vasos pulsantes sobre el nervio. Por este motivo, cerca de 1/3 de los pacientes sufren también de discreta parestesia, manifestada predominantemente en los músculos de la boca 82 . La prevalencia de esta enfermedad es de 14,5/100 000 de la población siendo más común en mujeres entre 20 y 80 años 54 . Los espasmos tienden a desaparecer con el sueño y a aumentar con el estrés. La persistencia de los espasmos puede llevar a contracturas musculares y asimetrías del rostro. El tratamiento puede realizarse con drogas vía oral, con cirugía

o con toxina botulínica. Los medicamentos como la carbamazepina

o la fenitoína tienen efectos colaterales sistémicos; la neurólisis del nervio facial puede realizarse a través de la vía de acceso retro- auricular y tienen resultados imprevisibles. Los efectos adversos más observados en este procedimiento son los hemisíndromes sensorio-motores 82 .

3.3.2. Procedimiento y Dosis

Los músculos a los que se accede en el tratamiento del espasmo hemifacial y las dosis son prácticamente los mismos referidos en el Cuadro 7 82 . En caso de que el músculo orbicular de los labios necesite tratamiento, las dosis varían de 2 a 4U, en 1 o 2 puntos por cuadrante. El procedimiento puede ser realizado solamente con la palpación anatómica de los músculos o más raramente con ayuda de guía de electroestimulación. Los resultados de una aplicación bien hecha duran entre 4 y 5 meses 82 y éste es un procedimiento de altos índices de éxito con el uso de la toxina botulínica.

3.3.3. Reacciones adversas y precauciones

La principal precaución se refiere a la posibilidad de dispersión de la toxina botulínica hacia músculos vecinos que no sean meta del tratamiento con las consiguientes alteraciones funcionales. Las dosis deben individualizarse de manera de bloquear las contraccio- nes musculares sin llevar a una parálisis muscular completa que, especialmente sobre los músculos alrededor de la boca, podrían comprometer la función. Se debe evitar el tratamiento de los músculos elevador del ángulo oral, elevador del labio superior y zigomáticos. En algunos pacientes, el tratamiento de los músculos periorales disminuye las contracciones de los músculos del cuello, probable- mente porque estos músculos funcionarían como “puntos-dispara- dores” para la contracción de los músculos del cuello 82 . Los efectos colaterales posibles son básicamente aquellos ya descriptos para el blefarospasmo, pero aquí podemos encontrar modificaciones en la posición del ángulo de la boca e inestabilidad de los labios como efecto colateral específico.

3.3.4. Estudios clínicos

Dodel y cols. 92 , en un amplio estudio donde 835 pacientes, de

los cuales 151 eran portadores de espasmo hemifacial, recibieron 2881 inyecciones de toxina botulínica en un período de 3 años, mostró que las relaciones de dosis entre BOTOX ® y DYSPORT ® variaron de 1:4 a 1:6. Los efectos adversos fueron significativamente superiores con DYSPORT ® (27% contra el 18% con BOTOX ® ). La duración de efectos fue semejante entre los dos productos, sin embargo el comienzo de los efectos fue más precoz con BOTOX ® (4,0± 1,9 contra 7,3 ± 9,7 días). Los costos del tratamiento fueron semejantes entre las dos fórmulas. Baruah 93 realizó un estudio electromiográfico en pacientes por- tadores de espasmo hemifacial, tratados con toxina botulínica, con intervalos de 4 a 6 meses entre sus aplicaciones durante 6 años. El autor concluye que en algunos pacientes el tratamiento con toxina botulínica mejora los parámetros electrofisiológicos por modificar la excitabilidad del nervio o por suprimir las descargas anormales. Para verificar si los efectos y dosis de la TBA permanecían estables a lo largo del tiempo, Drummond e Hinz 94 , estudiaron a 28 pacientes tratados por un período de 5 años. Los autores llegaron a la conclusión de que los efectos del tratamiento, tanto en duración como en dosis, se mantienen estables a lo largo de los años. Los resultados del tratamiento con toxina botulínica, en casos de espasmo hemifacial, fueron considerados buenos o excelentes en el 100% de los pacientes tratados por Oyama y cols. 95 .

3.4. Distonías cervicales y Tortícolis espasmódica

3.4.1. Clínica y terapéutica

El término tortícolis describe una posición anormal y sostenida del cuello. Tortícolis espasmódica es la condición donde, por acción muscular, la cabeza queda en una posición sostenida de rotación lateral e inclinación anterior. Esta enfermedad está también des- cripta entre las formas de distonía cervical 54 . La distonía cervical es un síndrome predominantemente motor, donde una postura anormal e involuntaria de la cabeza se produce debido a la contracción muscular al nivel del cuello, acompañada de espasmos y/o temblores que causan dolor 54 . Puede presentarse como una forma aislada o como parte de un cuadro segmentado, multifocal o generalizado de distonía idiopática. El cuadro incide generalmente en el rango de 40 años, con una prevalencia de 9/100 000 habitantes, siendo más común en muje- res 54 . Los síntomas iniciales son insidiosos y tienden a progresar en los primeros 5 años de evolución de la enfermedad para después estabilizarse. La posición anormal de la cabeza está en la dependen- cia de los músculos involucrados en el cuadro. El setenta por ciento de los pacientes hacen referencia a dolor y muchos de ellos aducen discapacidades funcionales con interferencia en las actividades de

vida personal y laboral 54 , con consiguiente perjuicio en la calidad de vida de estas personas. El estrés físico y emocional empeoran los cuadros de distonía. La distonía cervical se clasifica como 54 :

• Rotación (simple): tortícolis: la cabeza gira hacia uno de los

lados, en el plano horizontal, e inclina discretamente hacia el frente. Éste es un tipo muy común, incidiendo en el 50% de los casos.

• Laterocolis: la cabeza queda inclinada hacia uno de los lados

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

Cuadro 8 Músculos del cuello con el grado de participación en la función 82

Función

Músculo

Grado estimado de participación

Flexión del cuello y de la cabeza

Hyoide

1

Longus colli

2

Longus capitis

3

Rectus capitis anterior

4

Extensión del cuello y de la cabeza

Semispinalis capitis

1

Trapezius (porção cervical)

2

Splenius capitis

3

Longissimus capitis

4

Rectus capitis posterior major

5

Rotación del cuello y de la cabeza

Rectus capitis posterior minor

5

Sternocleidomastoideus

1

Splenius capitis

2

Trapezius (porção cervical)

3

Longissimus capitis

4

Flexión lateral del cuello y de la cabeza

Rectus capitis posterior major

5

Rectus capitis posterior minor

5

Sternocleidomastoideus

1

Scalenus anterior

2

Scalenus medius

2

Scalenus posterior

2

Levator scapule

3

Splenius capitis

4

Trapezius (porção cervical)

5

Semispinalis

6

Longissimus capitis

7

Longissimus cervicis

7

Multifidus

8

Obliquuscapitis inferior

9

Obliquuscapitis superior

9

Protrusión del cuello y de la cabeza

Rectus capitis posterior major

9

Retrusión del cuello y de la cabeza

Stenocleidomastoideus

1

Splenius capitis

1

Levator scapulae

2

dentro del plano frontal, sin rotaciones. Incide en el 10 al 15% de los casos.

• Retrocolis: la cabeza se inclina hacia atrás, en el plano sagital, con el cuello en extensión. Incide en el 10 al 15% de los casos

• Tortícolis trémula: donde los tembores hacen que la cabeza

oscile entre dos posiciones, generalmente latero-lateralmente, en un movimiento de “no-no”. Incide entre el 10 y el 15% de los casos

• Tortícolis compleja: donde la cabeza asume posiciones vari-

ables sin tener una predominante. Incide entre el 10 y el 15% de los casos.

Cuadro 9 Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía cervical con toxina botulínica 82 .

Músculo

Función

Dosis TBA*

Sternocleidomastoideus

Rotación contra lateral y

20-80U

Splenius capitis

horizontal de la cabezaFlexión sagital de la cabezaFlexión frontal ipsolateral de la cabezaProtrusión de la cabeza Rotación ipsolateral y horizontal de la cabezaExtensión sagital de la cabeza Flexión ipsolateral y frontal de la cabezaRetrusión de la cabeza

20-60U

Scalenus anterior

Flexión frontal de la cabeza

20-60U

Scalenus medius

Flexión frontal de la cabeza

20-60U

Scalenus posterior

Flexión frontal de la cabeza

20-60U

Levator scapule

Flexión ipsolateral y frontal de la cabezaElevación del hombroRotación ipsolateral y horizontal de la cabeza

20-60U

Trapezius (porción cervical) e semispinalis

Extensión sagital de la CabezaRotación ipsolateral y horizontal de la cabeza Flexión ipsolateral y horizontal de la cabeza

20-60U

Trapezius (porción horizontal)

Elevación del hombroFlexión frontal de la cabeza

40-80U

• Anterocolis pura: donde la cabeza se inclina hacia adelante

(raro).

Podemos tener también cuadros asociados de anteropulsión y lateropulsión de tronco y de la cabeza.

3.4.2. Procedimiento y Dosis

En el Cuadro 8 se muestran los principales músculos y su grado

de participación en la función cervical en condiciones fisiológicas.

En el Cuadro 9 se muestran los principales músculos inyectados

con toxina botulínica en el tratamiento de la distonía cervical y sus dosis. Normalmente en el tratamiento de la distonía cervical se utiliza la guía electromiográfica o de electroestimulación. La inyección bajo palpación anatómica también puede hacerse, pero no es la técnica estándar oro para estos casos. El éxito del tratamiento con toxina botulínica en la distonía cer- vical es bastante alto. Prácticamente todos los pacientes presentan un grado de mejoría variando entre el 70 y el 90% con relación al cuadro inicial de movimiento involuntario y entre el 80 y 100% con relación al dolor 82 . Después del procedimiento, puede ser útil un tratamiento de

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

rehabilitación con fisioterapia para el alargamiento de los músculos contracturados y mejoría de la movilidad del cuello. Este tipo de tratamiento también puede mejorar las condiciones de los reflejos de la cabeza y cuello en un programa de reeducación y reajuste que contribuirá a mantener los resultados 82 .

3.4.3. Reacciones adversas y precauciones

El bloqueo parcial de los músculos distónicos, a través de la aplicación de toxina botulínica, puede llevar a una disminución de su actividad funcional con alteración del control de la cabeza 82 , especialmente en actividades forzosas como levantarse a partir de la posición supina y durante los ejercicios. Aproximadamente el 5% de los casos tratados pueden tener esta manifestación. La disfagia por difusión del producto es el efecto adverso más observado, especialmente cuando se inyecta la porción superior de los músculos esternocleidomastoideos. Así, cuando este músculo necesita ser tratado se debe dar preferencia al tratamiento de sus porciones más distales. La disfagia puede manifestarse por una

dificultad para la deglución de la saliva (± 1/3 de los casos tratados)

o en casos más graves por una dificultad en la deglución del bolo

alimenticio (el 5% de los casos tratados) 82 . Ella aparece después de aproximadamente 10 días del procedimiento y dura aproxima- damente otros 10 días 82 .

3.4.4. Estudios clínicos

Comella y colaboradores 96 realizan una amplia revisión del uso de la toxina botulínica para el tratamiento de la distonía cervical. Los autores afirman que este tratamiento es seguro y eficaz tanto para la distonía cervical como para la tortícolis espasmódica. En los casos de distonía, la toxina botulínica no disminuye o elimina el movimiento involuntario como también mejora los cuadros do- lorosos y la amplitud de movimiento en las regiones tratadas.

Para estos autores 96 , el éxito del tratamiento está relacionado con

la adecuada elección de los músculos a ser tratados, y con la dosis

elegida de manera que los efectos benéficos se sientan minimizando los riesgos de difusión y riesgos de efectos adversos por la difusión. Para los autores también, la utilización de guía electromiográfica

para la localización de los músculos meta es útil favoreciendo inyecciones más precisas. Además, recomiendan la menor dosis y

el más largo intervalo entre las dosis en el sentido de mantenerse los resultados a lo largo del tiempo disminuyendo la posibilidad de formación de resistencia al fármaco96. Para Brashear 97 el uso de la toxina botulínica mejora la posición de la cabeza entre 5,15 a 10,65 puntos en la Escala de Gravedad de

la Distonía Cervical (Cervical Dystonia Severity Scale - CDSS).

Hsiung y cols. 98 hicieron un estudio a largo plazo, por un período de 10 años de seguimiento, en pacientes con diferentes tipos de dis- turbios del movimiento. En los 235 pacientes seguidos se realizaron 2616 procedimientos de aplicación de toxina botulínica. Después de 5 años de seguimiento, el 100% de los pacientes portadores de distonía cervical presentaban beneficios con el tratamiento y estos beneficios se mantenían en el 75,8% de los pacientes con 10 años de seguimiento. En 10 años de tratamiento el 9,1% desarrolló resis-

tencia primaria y el 7,5% resistencia secundaria al tratamiento. Se produjeron efectos adversos en 17 de los 106 pacientes portadores de distonía cervical, siendo que la disfagia y atrofia muscular fueron los más frecuentes, sumando 11 de los 17 eventos observados. Los autores concluyen que el tratamiento de los disturbios del movi- miento, incluyendo la distonía cervical es seguro, eficaz y muestra buenos resultados a lo largo del tiempo 98 . En la casuística de Gupta y cols. 99 la dosis media utilizada por procedimiento para el tratamiento de la distonía cervical fue de 452,5U resultando en una mejoría en las escalas de evaluación en el 91,6% en promedio. Para Pascual 100 , en el tratamiento de la distonía cervical y de la tortícolis espasmódica, la toxina botulínica no sólo mejora los cuadros distónicos, sino también el dolor tipo cefalea en los pacientes tratados con dosis de por lo menos 50U.

3.5. Distonías de miembros y otras distonías

3.5.1. Clínica y terapéutica

El término distonía de miembros describe la condición de una hiperactividad distónica en los músculos de brazos y piernas. Esta agitación involuntaria puede ser inducida por el movimiento o no. Las inducidas por el movimiento, son bastante específicas apare- ciendo solamente cuando se realiza determinado movimiento. Este

tipo de distonía ocurre casi exclusivamente en miembros superiores

y la más común es el calambre del escritor, pero pueden aparecer

en otras condiciones donde el mismo movimiento se repite muchas veces, como en el caso de músicos, comprometiendo la función 82 . Las distonías inducidas por movimiento generalmente han asociado um componente emocional a la actividad de movimiento repetitiva y se llaman distonías ocupacionales. Las distonías de miembros no inducidas por movimiento normalmente acompañan cuadros de distonía cervical o distonía de tronco. Generalmente son acompañadas por dolor y el compromiso de la función es secundario; responden bien al tratamiento medicamentoso y la fisioterapia 82 . En las distonías de tronco, o distonías axiales, los músculos del tronco son atacados, sin que se produzca el ataque a los músculos de la región cervical. Los movimientos involuntarios pueden ocurrir en extensión o en flexión, induciendo a una alteración postural, que

puede llevar a discopatías, compresiones nerviosas y artrosis precoz de la columna vertebral 82 . El término distonía generalizada describe la hiperactividad involuntaria de músculos en por lo menos 3 extremidades y del tronco. Es una condición rara y para estos casos la terapia medi- camentosa con uso de levodopa es la terapia de elección asociada

a la fisioterapia 82 .

3.5.2. Procedimiento y Dosis

En el Cuadro 10 se muestran los principales músculos y su grado de participación en la función cervical en condiciones fisiológicas. En los Cuadros 11 y 12 se muestran los principales músculos inyectados con toxina botulínica en el tratamiento de la distonía de miembros y sus dosis.

ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

Cuadro 10 Principales músculos atacados en las distonías de miembros y su grado de participación en la función 82

Cuadro 11 Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía de miembro superior con toxina botulínica 82 .

Función

Músculo

Participación

Músculo

Función

Dosis TBA*

Extensión del puño

Extensor de los dedos Extensor radial del carpo Extensor del índice Extensor largo del pulgar Extensor del dedo meñique Flexor superficial de los dedos Flexor profundo de los dedos Flexor ulnar del carpo Flexor largo del pulgar Flexor radial del carpo Abductor largo del pulgar Extensor radial del carpo Abductor largo del pulgar Extensor largo del pulgar Flexor radial del carpo Flexor largo del pulgar Extensor ulnar del carpo Flexor ulnar del carpo Extensor de los dedos Extensor del dedo meñique Extensor de los dedos Extensor del índice Extensor del dedo meñique Flexor profundo de los dedos Flexor superficial de los dedos Oponente del pulgar Aductor del pulgar Abductor del pulgar Triceps sural Peroneo largo Flexor largo y corto de los dedos Tibial posterior Triceps sural Tibial posterior Flexor largo del halux Flexor largo de los dedos Tibial anterior

1

Deltoide

Abducción del brazo Flexión del brazo Extensión del brazo Flexión del brazo Flexión del brazo

60-120U

2

Biceps braquial

60-120U

3

Triceps braquial

60-120U

4

Braquial

60-120U

5

Braquiorradial Flexores del antebrazo Extensores del antebrazo Interoseos

60-120U

Flexión del puño

1

Flexión de la mano y dedos

30-100U

2

Extensión de la mano y dedos

30-100U

3

Aducción y abducción de los dedos

20U

4

Abductor del dedo meñique Músculos tenares

Abducción del dedo meñique

20-40U

5

Flexión, extensión, aducción y abducción del pulgar.

20-40U

6

* se refiere a BOTOX ®

Desviación radial del puño

1

Cuadro 12

2

Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía de miembro inferior con toxina botulínica 82 .

3

 

Músculo

Função

Dose TBA*

4

5

Grupo aductor

Aducción de la pierna Extensión de la rodilla Extensión de la rodilla

100-200U

Desviación ulnar del puño

1

Cuadriceps femoral

100-200U

2

Isquitibiales

100-200U

3

Triceps sural

Extensión y supinación del pié Supinación del pié

80-160U

4

Tibial posterior

40-100U

Extensión de los dedos

1

Flexor largo del hálux

Extensión y supinación del pie Flexión del hálux Flexión del pié

40-80U

2

Tibial anterior

60-80U

3

Extensor largo de los dedos

40-60U

Flexión de los dedos

1

Extensor largo del hálux

Flexión del pié y extensión de los dedos

40-60U

1

Flexión del pié y extensión del hálux

Oposición del pulgar Aducción del pulgar Abducción del pulgar Extensión del pie

1

* se refiere a BOTOX ®

1

1

3.5.3. Reacciones adversas y precauciones

 

1

La terapia con toxina botulínica para las distonías ocupacional

 

2

eses bastante compleja, teniendo en cuenta la dificultad de acceso

3

a los pequeños músculos de las manos y su pequeña ventana te-

4

rapéutica.

1

Además, en muchos casos estos músculos trabajan en co- contracción con otros músculos del antebrazo, y la distonía sólo

Supinación del pie

2

se presenta durante la actividad ocupacional de estos músculos.