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Se suele denominar mutacin al cambio que se produce a nivel de un gen (mutacin gnica). Un cambio
producido en la secuencia de nucletidos del ADN, lo es de la informacin gentica y se puede
detectar en una modificacin del fenotipo.
Consideraremos tambin mutaciones a aquellas modificaciones que alteran los cromosomas bien sea a su
nmero o bien a su estructura.
En los seres multicelulares, las mutaciones slo pueden ser heredadas cuando afectan a clulas
reproductoras
Tres niveles
1.- Molecular
2.- Gnico
3.- Cromosmico
MUTACIN
Mutacin por sustitucin de bases: Se producen al cambiar en una posicin un par de bases por
otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucletidos de una cadena). Distinguimos dos
tipos que se producen por diferentes mecanismos bioqumicos:
Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par de bases es sustituido
por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases pricas son adenina (A) y guanina (G), y las
dos pirimdicas son citosina (C) y timina (T). La sustitucin de un par AT, por ejemplo, por un
par GC, sera una transicin.
Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra
del otro tipo. Por ejemplo, la sustitucin del par AT por TA o por CG.
MUTACIN
MUTACIN
.Existen sustancias y agentes fsicos capaces de producir alteraciones en el ADN y que tienen su origen en la
propia actividad humana.
El ADN es un compuesto qumico que se encuentra sometido continuamente a las agresiones producidas
por sustancias de su entorno celular, denominadas mutgenos, que pueden ser agentes fsicos
(temperatura. radiacin, etc.) o productos qumicos (metabolitos reactivos, etc.). Las que tienen lugar
durante el curso natural del crecimiento y la vida de los organismos se denominan mutaciones espontneas y
en estos casos, los mutgenos son naturales.
Pero la naturaleza no es la nica responsable de los repetidos ataques que intentan modificar
la informacin gnica de las clulas; por desgracia, tanto la tcnica moderna, como los hbitos sociales y
alimentarios han incrementado el nmero de agentes mutgenos hasta convertirlos en un verdadero
ejrcito amenazador: tabaco, alcohol, determinados plaguicidas, radiaciones ionizantes escapadas de las
centrales nucleares y un sinfn de sustancias subproductos de la industria y de la agricultura.
Entre todos ellos destacan los siguientes mutgenos fsicos y qumicos.
Mutgenos
fsicos
Mutgenos
qumicos
>Fluctuaciones trmicas
Las clulas humanas, por ejemplo, por el mero hecho de encontrarse a una temperatura de 37 OC, pierden
diariamente y de forma espontnea unas 5000 bases pnicas (adenina y guanina) en un proceso
denominado despurinacIn, consistente en la ruptura por efecto del calor del enlace N-glucosdico entre las
bases pricas y la desoxirribosa.
Por la misma causa se producen tambin desaminaciones espontneas, ms de cien cada da, que provocan
la transformacin de la citosina en uracilo y de la adenina en hipoxantina.
>Radiacin ultravioleta procedente del Sol
En la radiacin ultravioleta (UV) procedente del Sol se pueden distinguir dos tipos de radiaciones:
la radiacin UVB, ms energtica, cuya longitud de onda est comprendida entre los 290 y
los 320 nanmetros
la radiacin UVA, menos energtica, cuya longitud de onda se sita entre los 320 y los 400
nanmetros.
Los rayos UVB absorbidos por el ADN, especialmente de las clulas de la piel, provocan la formacin de un
enloce covalente entre dos bases pirimidnicas sucesivas de la misma cadena, lo que da lugar a los
dmeros de timina y los dmeros de citosina, como consecuencia de ello, se rompen los puentes de
hidrgeno que mantenan la unin con sus correspondientes bases complementarias y la doble hlice
del ADN se desorganiza alrededor de los dmeros.
Los rayos UVA no son absorbidos directamente por el ADN, pero incrementan la produccin de radicales
libres, que tambin son mutgenos. En ambos casos, las mutaciones que provocan pueden originar cncer de
piel.
Jos Seijo Ramil
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Mutgenos qumicos
Constituyen una autntica legin amenazadora de productos, habitualmente consumidos o inhalados, que
aumentan cada vez ms en el entorno en que vivimos. Para detectar el poder mutgeno de estas
sustancias presentes en el medio natural se utiliza la prueba o test de Aries, que mide la cantidad de
bacterias mutadas que surgen tras la exposicin a un mutgeno, ya que pueden crecer en medios de
cultivo en los que antes de la mutacin no podan hacerlo. La mayora de ellos son mutgenos
carcingenos y, en algunos casos, se conocen perfectamente las causas que desencadenan la mutacin.
Inducen adicin o delecin de nucletidos durante la replicacin.
El benzopireno , presente en los alquitranes, como producto resultante de los motores de
combustin y en el humo del tabaco, es un potente carcingeno. Es una molcula plana que
experimenta biotransformacin por los enzimas detoxificontes y se transforma en una forma
epxido altamente reactiva que se intercala entre los pares de bases y establece puentes,
mediante enlaces covalentes, entre las dos hebras del ADN.
Las aflatoxinas, que son producidas por un tipo de hongo (Aspergillus) que crece sobre las semillas
y los frutos almacenados inadecuadamente en condiciones hmedas y clidas.
El cido nitroso provoca la desaminacin de la citosina, que se transforma en uracilo (una base
que no es propia del ADN); del mismo modo, la desaminacin de la adenina da lugar a la
hipoxantina, que se aparea con la citosina.
Los agentes alquilantes (dimetilnitrosamina. gas mostaza y otros) introducen grupos
alquilo (metilo, etilo, etc.) en las bases del ADN y alteran la replicacin. Un ejemplo es la
transformacin de la guanina en 6-0-metilguanina, que se aparea con la timina en vez de con la
citosina.
Metabolitos reactivos
Ciertos residuos del metabolismo sobre todo los radicales libres derivados del oxgeno, son
compuestos altamente reactivos y capaces inducir lesiones en el ADN. Algunos de ellos, como los
radicales perxido e hidroxilo (OH*), que poseen un electrn desapareado representado por
un punto, se producen en las mitocondrias durante la formacin del ATP. Los radicales
libres oxidan los lpidos de las membranas, inactivan los enzimas y provocan mutaciones en el
ADN del ncleo y especialmente en el de las mitocondrias, (iniciacin del proceso del
envejecimiento). De hecho, la mitocondria es el orgnulo celular que est ms expuesto a los
radicales libres derivados del oxgeno, y su deterioro podra ser la causa de la progresiva prdida
de energa que acompaara al envejecimiento.
Tambin se ha observado que los llamados productos lineales de glicosilacin avanzada (AGE),
procedentes de las combinaciones de la glucosa con los grupos amino de las protenas y de las bases
de los cidos nucleicos, contribuyen con la edad al incremento de las alteraciones gnicas, que se
manifiestan por el deterioro progresivo de los mecanismos de replicacin, reparacin y transcripcin
del ADN
Para responder a las continuas agresiones sufridas por el ADN, las clulas activan un complejo sistema de
defensa destinado a reparar los daos causados por los agentes mutgenos y a restablecer la integridad
de la informacin contenida en sus genes. Los mecanismos de reparacin se pueden agrupar en tres
categoras:
Una de las formas de reparar la distorsin creada por los dmeros de bases pirimidnicas inducidos por
la radiacin ultravioleta, consiste en la activacin de un enzima fotorreactivo, con la misma radiacin
ultravioleta que caus la lesin, capaz de romper las uniones entre las bases pirimidnicas y
restablecer la configuracin espacial normal del ADN
Reparacin por escisin de bases (BER) La deteccin del dao se produce por la enzima ADN
glucosidasa. La ADN glucosidasa al detectar el dao rompe el enlace N-glucosdico entre la desoxirribosa
y la base, pero no rompe la cadena azcar-fosfato del ADN; deja una desoxirribosa sin base (absica) que
debe ser eliminada. Para eliminar el azcar hacen falta dos actividades, una endonucleasa para cortar en
Jos Seijo Ramil
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el enlace fosfodister del lado 5', y una liasa que corta el lado 3' para eliminar el azcar absico. El hueco
de un nucletido es rellenado por una ADN polimerasa y una ADN ligasa
Reparacin por escisin de nucletido (NER), que acta sobre una amplia gama de lesiones,
normalmente de gran entidad, como la modificacin de grandes grupos o distorsiones en la estructura de la
doble hlice. El caso mejor estudiado son los dmeros de pirimidina que son el producto principal de las
lesiones por luz ultravioleta; tambin son eliminados por esta va las modificaciones qumicas causadas por
carcingenos como el benzopireno y la aflatoxina, as como las bases desapareadas y pequeos lazos de ADN.
La lesin es reparada por un complejo enzimtico que corta a varios nucletidos de distancia a ambos lados
de la lesin.
Reparacin de apareamientos incorrectos es una forma especializada de reparacin por escisin de
nucletido que elimina los errores de la replicacin. En el apareamiento incorrecto no hay bases daadas,
solo una base incorrecta; el reconocimiento de los desapareamientos se basa en la distorsin de la doble
hlice; se reconoce la hebra recin sintetizada y se elimina la base mal apareada. Existen varios complejos
enzimticos que reconocen los desapareamientos que cortan una seccin de varios centenares de
nucletidos; el gran hueco que se forma es rellenado por la ADN polimerasa y sellado por la ADN ligasa
Son aquellas que afectan a una parte de los cromosomas, pero no a cromosomas enteros, ni a un slo gen.
En el cariotipo de la especie nos encontraramos con 2n cromosomas, pero alguno de ellos estara afectado.
Pueden ser:
Intracromosmicas.- Cuando afectan a un slo cromosoma
Delecin
Inversin
Duplicacin
Intercromosmicas. - Cuando est afectado ms de un cromosoma
Duplicacin
Translocacin
Ambas a la vez
.-
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La podemos definir como una mutacin que se caracteriza por un cambio de posicin de
segmentos cromosmicos
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Haploida (n)
Euploidia
o equilibrada
Autopoliploide
Poliploida
Alopoliploide
Monosoma (2n-1)
Trisoma (2n+1)
Aneuploida
Polisoma
o desequilibrada
Doble monosmico
Tetrasoma (2n+2)
(2n 1 + 1)
Poliploida
Son las situaciones en las que hay varios genomios bsicos (ms de dos)
El nmero de cromosomas que constituye el conjunto bsico de cualquier organismo, recibe el nombre de
nmero monoploide o genomio bsico, representndose por x. Pero la mayora de seres vivos, presentan
ms un nmero mltiple de conjuntos de cromosomas, hablando, en general de organismos euploides.
Podemos tener diploides, que sern 2x (dos conjuntos cromosmicos), triploides, tetraploides...podemos
llegar a tener poliploides. El nombre haploide, se representa por la letra n y se refiere al nmero de
cromosomas que aparecen en las clulas gamticas de un organismo. Como muchos seres son diploides, su
nmero haploide coincide con el monoploide, siendo usadas las letras x y n indistintamente; pero en los
organismos poliploides, x y n son distintos. El trigo por ejemplo es hexaploide y posee 42 cromosomas, de
forma que x=7, mientras que su nmero haploide es n=21, debido a que este es el nmero de cromosomas
que poseen las clulas gamticas
G1G1G2G2 Tetraploide ........................ Alopoliploide (no hay homologa)
G1G1G2G2 Tetraploide ........................ Autopoliploide (homologa total)
G1G1G2G2 Existen cromosomas homlogos en G1 y G2, es decir, cromosomas que estaran cuatro veces
y otros que estaran dos.... Alopoliploide segmental o parcial
La Poliploida en general supone un desequilibrio del genotipo.
Teniendo en cuenta que el sistema anatmico y fisiolgico de un vegetal es ms simple que el de
un animal el efecto sera menor.
o Autoploliploides
La mayora de los organismos triploides son de este tipo, pues son resultado de la fertilizacin
entre un gameto haploide y otro diploide originado bien por meiosis incorrecta en un organismo
diploide, o por una meiosis correcta en un organismo tetraploide. Suelen ser estriles, por el
tpico problema del emparejamiento de los cromosomas durante la meiosis. La inmensa mayora
de gametos, al ser no equilibrados, sern no funcionales. Los organismos tetraploides pueden
originarse naturalmente por la duplicacin accidental de un genoma 2x a 4x, y artificialmente
usando colchicina y el xido nitroso (NO2) que interfieren tambin en el desarrollo del huso
acromtico. Pueden presentar meiosis normales si sus cromosomas forman bivalentes o
tetravalentes, de forma que no presentan tantos problemas a la hora de reproducirse como los
triploides
o Aloploliploides
Son un tipo de poliploides que se originan a partir de conjuntos cromosmicos que provienen de
especies diferentes. Podemos destacar el trigo, que es hexaploide y parece descender de tres
especies diploides diferentes. En l, el apareamiento en la meiosis se produce entre los
Jos Seijo Ramil
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cromosomas homlogos de cada grupo, de forma que los productos son gametos equilibrados
cada uno con 21 cromosomas
Falta o exceso de cromosomas
Monosoma 2n-1
Trisoma 2n + 1
Nulisoma 2n 2
Doble Monosoma 2n 1 1
Monosmico trismico (2n 1) + 1
Monosoma 2n-1
Los complementos cromosmicos monosmicos son perjudiciales, por dos razones. Por un lado, porque
ponen de manifiesto genes recesivos deletreos en hemicigosis, y por otro, porque se produce un
desequilibrio cromosmico, que ha sido establecido por la evolucin durante millones de aos y
necesario para un ajuste sutil de la homeostasis celular. Los efectos son los mismos que en las
deleciones.
Estos individuos aparecen gracias a procesos de no-disyuncin meitica o mittica, produciendo
gametos que son el origen de individuos monosmicos, trismicos y otros aneuploides.
La disyuncin es la separacin normal de los cromosomas o cromtidas hacia los polos opuestos de la
clula durante la divisin nuclear. La no-disyuncin es un defecto de este proceso y finaliza con dos
cromosomas emigrando hacia el mismo polo, mientras que hacia el otro no emigra ninguno. Se
producen gametos n+1 y n-1, de forma que si los segundos se combinan con gametos n, obtendremos
un individuo 2n-1. Dos gametos n+1 pueden producir un individuo tetrasmico si est implicado el
mismo cromosoma, o un doble trismico si son cromosomas diferentes.
En los humanos, la monosoma autosmica produce la muerte en el tero, mientras que la monosoma
X0, provoca el sndrome de Turner (frecuencia de 1/5000 en la poblacin)
Trisoma
Las trisomas tambin son alteraciones cromosmicas, que pueden dar alguna anormalidad o a la
muerte, aunque suelen ser individuos viables, pudiendo ser incluso frtiles. Cuando observamos
clulas de individuos trismicos durante el emparejamiento de cromosomas en la meiosis, podemos
observar trivalentes (un grupo de tres cromosomas emparejados), mientras que los otros cromosomas
presentan bivalentes normales. En la segregacin, tendremos que dos cromosomas emigrarn juntos y
otro lo har slo con igual probabilidad para cada uno.
Las trisomas ms frecuentes en cromosomas sexuales son; XXY, denominado sndrome de
Klinefelter, que produce individuos altos, con fsico ligeramente feminizado, coeficiente intelectual
algo reducido, disposicin femenina del vello del pubis, atrofia testicular y desarrollo mamario.
Tenemos una mezcla de ambos sexos (individuos ginandromorfos).
Tambin podemos encontrar el sndrome de Down, que es la aneuploida ms viable, con un 0.15% de
individuos en la poblacin. Es una trisoma del cromosoma 21 (aunque puede producirse por
translocacin), que incluye retraso mental (C.I de 20-50), cara ancha y achatada, estatura pequea,
ojos con pliegue epicntico y lengua grande y arrugada.
Tambin existen aneuploides somticos, que son individuos constituidos por diferentes lneas
celulares con diferente nmero de cromosomas. Se denominan quimeras y se producen por una nodisyuncin en la mitosis; al principio del desarrollo puede originarse un individuo mosaico, como los
ginandromorfos a nivel sexual. Son individuos con cromosomas de ambos sexos, pudiendo existir
individuos X0/XYY o XX/XY.
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Monosomas
s
Autosomas Sndrome de Cri du Chat (maullido de gato).Delecin estructural de parte o de todo el brazo
corto del cromosoma 5, una prevalencia estimada de aproximadamente de 1/20.000-50.000
nacimientos y predomina en las nias. El afectado normalmente presenta retraso de crecimiento
intrauterino con peso bajo al nacimiento y llanto caracterstico
Heterocromosomas Sndrome de Turner X0. Apariencia femenina, pero con caractersticas
femeninas poco desarrolladas. Presentan una distensin en la parte posterior de
cuello. Estatura pequea. Cierto subdesarrollo mental (0,45 por mil)
Sndrome de Down (ver)
Autosomas
Trisomas
Heterocromosomas
mas
Organismos que poseen un slo juego completo de cromosomas (un solo genomio bsico)
Se pueden formar por partenognesis (desarrollo de un vulo sin previa fecundacin)
Las bajas temperaturas inhiben en algunos casos la fecundacin, estimulando la segmentacin
En las plantas, como por ejemplo en el limn, es frecuente la poliembriona, que consiste en el desarrollo de
un embrin que se origina con fecundacin y al mismo tiempo embriones haploides que se desarrollan a partir
de clulas haploides del saco embrionario
Son en general de menor tamao
Meiosis irregular (elevada esterilidad)
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Trisoma 21 mosaico: Este tipo de sndrome de Down afecta a un 1-1,5% de los casos. Recordemos que cada
organismo humano proviene de una primera clula inicial, llamada zigoto, que se origina tras la fecundacin del
vulo femenino por parte del espermatozoide masculino. Cada uno de ellos aporta 23 cromosomas que, al
sumarse, conforman los 46 cromosomas del zigoto. Este cigoto se divide ininterrumpidamente, las clulas que se
originan van emigrando a diversos sitios y van diferencindose, es decir, adoptando formas y funciones distintas
para originar los diversos tejidos, rganos, aparatos y sistemas.
En condiciones normales, todas esas clulas mantienen en su ncleo 46 cromosomas. Ahora bien, en ocasiones
en una de las primeras divisiones celulares del cigoto, tiene lugar un error en la divisin y separacin de sus
cromosomas, de modo que una de las clulas divididas (no disyuncin) se hace con un nmero distinto de
cromosomas (por ejemplo, 47 en lugar de 46). Todas las clulas que se originen a partir de esa clula (las
cuales constituyen lo que se llama una "lnea o linaje celular") seguirn teniendo ese nmero irregular o anmalo
(47) de cromosomas mientras que las dems tendrn el nmero normal de 46. Al final el organismo ya formado
tendr clulas con 46 cromosomas y clulas con 47. Lgicamente, cuanto ms tempranamente haya aparecido esa
anomala en el curso de la divisin celular (es decir, en las primeras "generaciones" de clulas), ms probable ser
que el nmero final de clulas que contengan anomala sea alto. A eso llamamos porcentaje de mosaicismo: 10 %
significa que slo el 10 % de las clulas del organismo posee el nmero anmalo de cromosomas y el 90 % de las
clulas posee el nmero normal.
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Trisoma 21 por translocacin: Este tipo afecta a un 2-5% de los casos, consiste en que el cromosoma 21
tiene dos homlogos normales y el tercer 21 est translocado con otro cromosoma.
Se ha relacionado el sndrome con la edad de la madre (mayor incidencia estadstica en madres
mayores).
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La presencia del sndrome de Down puede ser detectada de forma precoz durante el embarazo.
Consideramos:
Triple screenin: Es una prueba no invasiva e inocua y que aporta elementos para considerar la
posible presencia de sndrome de Down, aunque no certeza absoluta. El triple screening determina
tres componentes de la sangre de la madre: la alfafetoprotena, la gonadotropina y el estriol. Si se
detectan valores bajos de alfafetoprotena respecto a los valores normales para la edad gestacional,
estamos ante una situacin de riesgo de sndrome de Down. La gonadotropina es una hormona
segregada por la placenta y cuando su presencia es elevada en sangre avisa de posibilidades de esta
alteracin gentica. El estriol es una hormona que se produce por la accin conjunta del feto y la
placenta y se encuentra en niveles bajos en un alto porcentaje de casos de sndrome de Down. No es
una prueba concluyente, aporta pistas o sospechas de malformacin cromosmica, pero no certeza
absoluta.
Amniocentesis: Consiste en la extraccin de una muestra de lquido amnitico en la cavidad uterina.
Este lquido contiene clulas del feto y su anlisis permite conocer con certeza cualquier tipo de
alteracin cromosmica, como la que produce el sndrome de Down. Se practica normalmente
despus de que se han detectado sospechas de anomala por las pruebas ecogrficas y de anlisis de
sangre
Dos mecanismos
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Creacin de variabilidad
Seleccin
Natural
Una de las propiedades fundamentales de los genes es su capacidad para producir copias idnticas
a ellos mismos. Gracias a sta propiedad, los seres vivos pueden replicar con exactitud su informacin
gentica, transmitirla a la descendencia y perpetuar los caracteres propios a la especie a que pertenece.
Sin embargo teniendo en cuenta que en nuestro planeta existe una gran diversidad de seres vivos y que todos
tienen un origen comn, cabe pensar:
Bajo esta evidente diversidad subyace una variabilidad gentica heredable. La variabilidad
sera la base de la evolucin.
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La base de la evolucin molecular est en las mutaciones puntuales o gnicas, la investigacin de las
mutaciones puntuales ha llevado a la creacin del concepto de reloj molecular. "Las mutaciones de bases
se acumulan a ritmo casi constante a lo largo del tiempo".
Las mutaciones puntuales suelen ser desfavorables o neutras, pero en contadas ocasiones pueden
mejorar un gen.
En ocasiones los individuos portadores de una mutacin poseen ventajas adaptativas respecto a sus
congneres, el gen mutado con el tiempo y gracias a la seleccin natural es posible que sustituya al gen
original en la mayora de los individuos que componen la poblacin. Hay secuencias de genes que reciben
el nombre de cajas o secuencias hometicas, porque son iguales en muchas especies de
organizacin semejante. Son genes que se expresan tempranamente en el desarrollo y debe de existir una
fuerte presin evolutiva para conservarlas.
Las mutaciones cromosmicas tanto estructurales como numricas influyen tambin en la evolucin.
Hay especies vegetales que claramente se han producido por alteraciones en el nmero de cromosomas
En las especies animales han influido ms las alteraciones estructurales.
Comparando las secuencias de aminocidos de cadenas polipeptdicas como la hemoglobina, se puede
concluir que a partir de un gen ancestral, similar al de la mioglobina se formaron por duplicacin y posterior
diversificacin los genes que controlan las distintas hemoglobinas.
Se desarrolla un tumor cuando se produce una multiplicacin y crecimiento irregular de las clulas. En
general, los tumores pueden ser:
-Tumores benignos: Localizados y sin crecimiento indefinido.
-Tumores malignos: Son aquellos tumores que crecen invadiendo y destruyendo a los dems tejidos.
El cncer es una enfermedad o un conjunto de ellas que consiste en la multiplicacin de ciertas clulas
alteradas que forman tumores malignos y pueden emigrar a otros puntos a travs del sistema linftico o
circulatorio: metstasis.
Las clulas cancerosas crecen a gran velocidad, tienen protenas de membrana distintas, presentan alteraciones
en la forma e invaden a los tejidos prximos. El paso de clula normal a cancerosa se denomina
transformacin cancerosa. Puede deberse a:
Mutaciones.
Influencia de factores ambientales.
Presencia de ciertos genes (protooncogenes) que pasan a oncogenes al sufrir una mutacin.
Presencia de ciertos genes (antioncogenes) o genes inhibidores o supresores de la divisin
1)
Cncer producido por virus Se conocen virus que favorecen o facilitan la aparicin de clulas
cancergenas, debido a que producen mutaciones y algunas de estas mutaciones, pueden ser
cancergenas.
2)
Cncer producido por sustancias qumicas o por radiaciones. En humanos, la mayora de los
cnceres estn fundamentalmente relacionados con agentes cancergenos como:
Radiaciones UV, X y nucleares
Alquitrn
Ahumados
Pan tostado chamuscado
Amianto
Cloruro de vinilo
Anilinas
Algunos conservantes y edulcorantes artificiales
Bebidas alcohlicas
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NEOPLASIA
METSTASIS
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Los 30 billones de clulas que forman un organismo sano viven en interdependencia de forma que unas
regulas la proliferacin de otras. Un determinado tipo de clulas slo se reproducen cuando reciben las
instrucciones adecuadas.
Las clulas cancerosas vulneran este esquema, ignoran los controles normales de proliferacin, siguen
instrucciones internas de proliferacin y pueden ser capaces de emigrar del sitio en el que se
producen e invadir otros tejidos (metstasis)
Hoy se sabe que las clulas de un tumor descienden de una clula que en un momento
determinado inici un programa de reproduccin indebido. La transformacin maligna de una clula
normal se produce por una acumulacin de mutaciones en una de las dos clases de genes que controlan el
ciclo vital de una clula.
Unos se llaman protooncogenes, activan el crecimiento
Otros se llaman genes supresores de tumores, inhiben el crecimiento
Cuando los protooncogenes mutan pueden convertirse en oncogenes, capaces de dirigir la
produccin de un exceso de protenas estimuladoras del crecimiento.
Los genes supresores de tumores contribuyen al cncer cuando las mutaciones los silencian (no se producen
protenas supresoras del crecimiento)
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Una segunda defensa frente a la proliferacin descontrolada de las clulas es el acortamiento delos
telmeros tras cada proceso de divisin.
Las clulas cancerosas escapan a este control mediante la activacin de un gen que codifica para el enzima
telomerasa, que reemplaza los segmentos del telmero que se eliminan en cada ciclo de replicacin del
ADN; de esta manera adquieren su inmortalidad
Los cromosomas eucariotas son lineales, y esto plantea el problema de que sus extremos, llamados
telmeros, no pueden ser replicados. Cuando se elimina el ARN cebador del extremo 5' de cada una de
las hebras recin sintetizadas, el hueco que queda no lo pueden rellenar los enzimas ADN polimerasas
porque no encuentran extremos hidroxilos 3' libres sobre los que adicionar nuevos nucletidos.
Esta imposibilidad de replicar los extremos de cada cromosoma hace que el telmero se vaya acortando en
cada etapa de replicacin producida durante la divisin celular, lo que est relacionado con el
envejecimiento y la muerte de las clulas: al cabo de un nmero determinado de divisiones, tarde o
temprano, se producir la prdida de una cantidad importante de material gnico que provocar la muerte
celular.
En una clula normal, la maquinaria de replicacin no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del
telmero en una de las hebras del ADN en el cromosoma y como resultado, el telmero se hace cada vez
ms corto en cada replicacin. El implacable reloj molecular determina cuntas divisiones celulares son
posibles, hasta que llega el momento en que la clula ha perdido tal cantidad de ADN, que se activan los
procesos de apoptosis o muerte celular programada
Sin embargo, en el caso de las clulas germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede
prescindir; existe un elemento capaz de restaurar la secuencia del telmero para as prolongar la vida de la
clula, manteniendo su capacidad de multiplicacin. Este elemento es una enzima extraordinaria, la
telomerasa. Como parte del complejo telomerasa existe una enzima que se denomina transcriptasa reversa
telomerasa, la cual, empleando la plantilla de ARN del complejo, cataliza la sntesis de la secuencia final del
telmero
La mayora de las clulas somticas suprimen la actividad de la telomerasa tras el nacimiento y por tanto,
pierden progresivamente la longitud del telmero; se calcula que los telmeros de las clulas de la piel y la
sangre son ms cortos que el de las germinales, perdiendo unos 15 a 40 nucletidos por ao. Por el
contrario, las clulas tumorales que tienen la capacidad de crecer indefinidamente, expresan telomerasa, y
sus telmeros no se encogen progresivamente
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