Está en la página 1de 5

Revista Alergia Mxico 2010;57(5):171-175

Caso clnico
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Mara Guadalupe Romn Jimnez,* Marco Antonio Yamazaki Nakashimada,** Lizbeth Blancas Galicia***
RESUMEN
El sndrome de Wiskott-Aldrich, que es una inmunodeficiencia primaria, se distingue por microtrombocitopenia congnita, eccema
e infecciones recurrentes. Se comunica el caso de un paciente de 3 aos 6 meses, quien tuvo un to materno que muri a los tres
meses de edad por sepsis fulminante de foco pulmonar. Naci en 27 semanas, pes 1,400 g y fue hospitalizado a los dos meses de
vida por sangrado del tubo digestivo bajo, plaquetopenia e infecciones severas. Desde la edad de cuatro meses y antes de llegar a
nuestra institucin fue hospitalizado en 54 ocasiones. A su ingreso tena dermatosis diseminada, cuello con ganglios de 0.5 cm y retraso
psicomotor. Resultados de laboratorio: hemoglobina de 8.1 g/dL, trombocitopenia de 31,000/uL y volumen plaquetario de 5.6 fL (en
varias ocasiones le transfundieron paquetes globulares y concentrados plaquetarios). grupo sanguneo A+, IgM 39.3 mg/dL, IgA 67
mg/dL e IgG 1,380 mg/dL (cada 21 das le aplicaron inmunoglobulina G). El trasplante de mdula sea se posterg por complicaciones, que ameritaron 13 hospitalizaciones por plaquetopenia severa, sangrado del tubo digestivo bajo, artritis sptica, gastroenteritis
infecciosa, otitis media supurada crnica y foliculitis severa. A los cuatro aos se le realiz trasplante de mdula sea de cordn
umbilical, para lo cual fue preparado previamente; sin embargo, 26 das despus del trasplante falleci por choque sptico. En el
sndrome de Wiskott-Aldrich y en otras inmunodeficiencias primarias el pronstico del trasplante de mdula sea depende de que ste
se realice en etapas tempranas de la vida. Es importante comunicar a los mdicos de primer contacto los signos y sntomas iniciales.
Palabras clave: Wiskott-Aldrich, trombocitopenia, inmunodeficiencia primaria.

ABSTRACT
The Wiskott-Aldrich syndrome is a primary immunodeficiency characterized by congenital microthrombocytopenia, eczema and recurrent
infections. This paper reports the case of a 3-year-6-month male patient, whose maternal uncle died at the age of 3 months due to fulminant
sepsis from a pulmonary infection. The patient was a product of the first pregnancy, he was born at 27 weeks gestation and weighed
1,400 g. As a neonate he was hospitalized during the first 2 months of life because of a low gastrointestinal bleeding, thrombocytopenia
and severe infections. In the next 4 months and before coming to our hospital the infant was hospitalized 54 times. On admission he
presented disseminated dermatosis, enlarged neck lymph nodes and psychomotor retardation. Laboratory studies revealed hemoglobin 8.1 g/dL, platelets 31,000/uL, mean platelet volume 5.6 fL, IgM 39.3 mg/dL, IgA 67 mg/dl, IgG 1,380 mg/dl. On several occasions
he received globular packages and platelet concentrates. The infusion of immunoglobulin G was started every 21 days. Bone marrow
transplantation was delayed due to the complications that merited 13 hospitalizations and severe thrombocytopenia, low gastrointestinal
bleeding, septic arthritis, infectious gastroenteritis, chronic suppurative otitis media and severe folliculitis. At the age of 4 years BMT of
cord was performed, and 26 days after transplantation he presented septic shock and died. The prognosis of bone marrow transplantation
in Wiskott-Aldrich syndrome and in other primary immunodeficiencies depends on the promptness of its performance at early stages in
life. It is important that the first contact physicians be aware of the primary immunodeficiency signs and symptoms.
Key words: Wiskott-Aldrich, thrombocytopenia, primary immunodeficiency.

Mdico pasante del Servicio Social en Investigacin, Unidad


de Investigacin en Inmunodeficiencias.
** Mdico adscrito al servicio de Inmunologa.
*** Investigadora de la unidad de Investigacin en Inmunode
ficiencias.

Instituto Nacional de Pediatra, Mxico, DF.
Correspondencia: Dra. Lizbeth Blancas Galicia. Insurgentes sur
3700-C, colonia Insurgentes Cuicuilco, CP 04530, Mxico, DF.
Recibido: agosto, 2010. Aceptado: septiembre, 2010.
Este artculo debe citarse como: Romn-Jimnez MG, YamazakiNakashimada MA, Blancas-Galicia L. Sndrome de WiskottAldrich. Rev Alerg Mex 2010;57(5):171-175.

l sndrome de Wiskott-Aldrich, que es


una inmunodeficiencia primaria ligada al
cromosoma X, se distingue por microtrombocitopenia congnita, eccema e infecciones
recurrentes, as como por un mayor riesgo de linfomas y
autoinmunidad.1 Se estima que su incidencia en el mundo
es de 1 a 10 en un milln de recin nacidos vivos y la expectativa de vida es de 15 aos sin trasplante de mdula
sea.1,2 Es causado por una mutacin en el gen WASP,
que codifica para la protena del sndrome de WiskottAldrich, presente slo en las clulas hematopoyticas.

Revista Alergia Mxico Volumen 57, Nm. 5, septiembre-octubre, 2010

171

Romn Jimnez MG y col.

Los pacientes afectados padecen una combinacin de


inmunodeficiencia humoral y celular, que se manifiesta
por susceptibilidad a infecciones recurrentes.3 La gravedad del cuadro puede variar de una familia a otra,
lo cual depende en gran medida de la mutacin y sus
efectos en la expresin de la protena, ya que predispone
un fenotipo clnico variable.2 Dichos pacientes pueden
vivir hasta la edad adulta; sin embargo, una proporcin
significativa fallece por hemorragia, infecciones graves
o enfermedad maligna.4 El trasplante de clulas hematopoyticas es el tratamiento definitivo. Exponemos el
caso clnico de un paciente mexicano con sndrome de
Wiskott-Aldrich, que se diagnostic tempranamente; sin
embargo, el trasplante de mdula sea se realiz cuando
el paciente tena cuatro aos de edad.
CASO CLNICO
Paciente masculino de 3 aos 6 meses, con padres
aparentemente sanos y to materno finado a los tres
meses de edad por sepsis de foco pulmonar. Fue hijo de
primera gestacin, no tuvo control prenatal, se obtuvo
por parto vaginal en una unidad hospitalaria, naci en 27
semanas de gestacin, tuvo un peso de 1,400 gramos y
fue hospitalizado a los dos meses de vida. A los padres
se les comunic diagnstico presuntivo de sndrome de
Wiskott-Aldrich por sangrado del tubo digestivo bajo,
plaquetopenia e infecciones severas. El paciente egres
pesando 2,200 gramos y se contraindic la aplicacin
de todo tipo de inmunizaciones debido al diagnstico
de inmunodeficiencia primaria. Desde la edad de cuatro
meses y antes de llegar a nuestra institucin fue hospitalizado, en el ISSSTE y en hospitales privados, en 54
ocasiones por sangrado del tubo digestivo bajo y epistaxis asociada con choque hemorrgico, gingivorragia,
infecciones dentales e infecciones respiratorias, como
otitis media crnica, sinusitis y neumona; en ocho ocasiones fue tratado con inmunoglobulina intravenosa y
factor de transferencia. A los tres aos tambin padeci
dermatitis atpica. Con el propsito de que recibiera
tratamiento especializado, fue referido a un hospital
de tercer nivel, en el que fue hospitalizado para que
recibiera un trasplante de mdula sea.
A su ingreso el paciente exhiba estas caractersticas:
edad aparentemente menor a la cronolgica; peso y

172

talla por debajo del percentil 5; dolicocfalo; cabello


bien implantado; lesiones drmicas caracterizadas por
ppulas eritematosas, que confluan y formaban en los
pabellones auriculares placas excoriadas con liquenificacin y edema; mltiples caries y abundante placa
dentobacteriana en la cavidad oral; cuello cilndrico
con ganglios palpables de 0.5 cm en la regin cervical;
trax normolneo con adecuada entrada y salida de aire;
ruidos cardiacos rtmicos de adecuada intensidad y sin
agregados; abdomen blando, depresible y no doloroso
a la palpacin; sin hepatomegalia ni esplenomegalia;
peristalsis normal; extremidades con hipotrofia muscular y sin limitacin de los arcos de movilidad; llenado
capilar y pulsos normales; genitales normales para la
edad segn estadios de Tanner; piel con dermatosis
diseminada en la cabeza, el tronco y las extremidades;
piel sin dermatosis en las palmas y las plantas; espalda
con petequias; extremidades con estigmas de rascado;
excoriaciones; costras hemticas; equimosis; zonas de
dermatitis perianal y psicomotricidad con retraso para
su edad.
Los resultados de laboratorio fueron: hemoglobina de
8.1 g/dL, trombocitopenia de 31,000/uL y volumen plaquetario de 5.6 fL (en varias ocasiones le transfundieron
paquetes globulares y concentrados plaquetarios). Grupo
sanguneo A y factor RH+, aglutinina anti-A negativa,
aglutinina anti-B 1: 4, Coombs directo negativo, IgM
39.3 mg/dL (47-200 mg/dL), IgA 67 mg/dl (22-159 mg/
dL), IgG 1,380 mg/dl (441-1,135 mg/dl).
Durante 16 das de hospitalizacin el paciente
tuvo gastroenteritis infecciosa y otitis crnica, por
lo que recibi tratamiento con ceftriaxona y clindamicina intravenosa. Luego, cada 21 das le aplicaron
gammaglobulina intravenosa a 400 mg/kg/dosis e inmunizaciones (neumococo heptavalente y vacuna DPT
acelular). El trasplante de mdula sea se posterg por
complicaciones, que ameritaron 13 hospitalizaciones
por plaquetopenia severa asociada con sangrado de tubo
digestivo bajo y mltiples infecciones (artritis sptica,
gastroenteritis infecciosa, otitis media supurada crnica
y foliculitis severa).
A la edad de 4 aos 7 meses el paciente recibi trece
meses despus de su ingreso el trasplante de mdula
sea, para lo cual fue preparado con busulfn y ciclosfosfamida. El cordn fue compatible con el paciente en

Revista Alergia Mxico Volumen 57, Nm. 5, septiembre-octubre, 2010

Sndrome de Wiskott-Aldrich

5/6 antgenos, la transfusin ocurri sin incidentes y la


nutricin se inici en forma parenteral. Hubo respuesta
inflamatoria sistmica a los cuatro das del trasplante y se
realiz en el catter central un cultivo, el cual fue positivo
para bacterias grampositivas, por lo que el paciente fue
tratado con clindamicina, meropenem y vancomicina.
Posteriormente, el paciente tuvo dificultad respiratoria
secundaria a neumona nosocomial por Staphylococcus
aureus, por lo que amerit intubacin endotraqueal. Luego
ingres a terapia intensiva, donde 26 das despus del
trasplante falleci por choque sptico.
REVISIN DE LA BIBLIOGRAFA
El sndrome de Wiskott-Aldrich es causado por una
mutacin en el gen WASP, que codifica para la protena
del sndrome de Wiskott-Aldrich (WASp), presente slo
en las clulas hematopoyticas. La protena WASp es un
regulador clave del citoesqueleto y de la sealizacin
de mltiples funciones celulares, especialmente de
la motilidad celular. El citoesqueleto, un conjunto de
protenas responsables de mantener la configuracin de
la membrana plasmtica y la movilizacin y migracin
celular, est formado por filamentos de actina y miosina.
La protena WASp participa en la polimerizacin de la
actina; cuando sta resulta afectada, se impide la movilizacin celular a travs de los filopodios y se produce
ausencia de microfilamentos en las plaquetas, de ah que
stas sean rpidamente destruidas en el bazo; tambin
resulta afectada la fagocitosis.3,5
El gen WASP, responsable del sndrome de WiskottAldrich se localiza en el brazo corto del cromosoma X,
en la regin Xp 11.23 a Xp 11.3, consta de 12 exones,
con 1,823 pares de bases, codifica una protena de 502
aminocidos que se expresa de forma selectiva en clulas
hematopoyticas CD34+.6,7
Imai y col. estudiaron la respuesta inmunitaria de pacientes con sndrome de wiskott-Aldrich clsico. Cuando
inmunizaron a estos pacientes con un bacterifago, stos
no produjeron anticuerpos en forma normal; especficamente, tuvieron un defecto en el cambio de isotipo e
incapacidad para desarrollar memoria inmunolgica, a
pesar de que las concentraciones de inmunoglobulinas son
normales en pacientes con este sndrome. Esto se debe a
que tienen una escasa respuesta humoral a antgenos poli-

sacridos y protenicos, lo cual justifica la administracin


de inmunogammaglobulina G intravenosa.6
Las diferentes mutaciones en el gen WASP producen
espectros clnicos diferentes. Se han descrito el sndrome
de wiskott-Aldrich clsico (susceptibilidad a infecciones, trombocitopenia y eccema), la trombocitopenia
intermitente o ligada al cromosoma X y la neutropenia
ligada al cromosoma X.8
Manifestaciones clnicas

La trada caracterstica del sndrome de wiskott-Aldrich


clsico es microtrombocitopenia, eccema e infecciones
recurrentes. Las manifestaciones clnicas generalmente
ocurren al nacimiento y consisten en petequias, equimosis, sangrado del tubo digestivo bajo, epistaxis y
hemorragia intracraneal, afecciones que se manifiestan
como trombocitopenia asociada con un volumen plaquetario disminuido. La cantidad de plaquetas puede variar
considerablemente, pero suele estar por abajo del valor
normal; este dato es la piedra angular para diagnosticar
sndrome de wiskott-Aldrich clsico y trombocitopenia
ligada al cromosoma X.2 La existencia de infecciones
severas desde el nacimiento es un dato importante para
establecer dichos diagnsticos, que se distinguen por
cuadros recurrentes de neumona, otitis media, abscesos en piel, enterocolitis, meningitis, sepsis, infeccin
de las vas urinarias e infecciones virales por molusco
contagioso y herpes simple. En la mayora de los casos
el agente etiolgico son bacterias y en la minora de los
casos son hongos, como Candida sp., Aspergillus sp. y
Pneumocystis carinii.2,6 El eccema, una manifestacin
caracterstica durante la lactancia y la infancia, persiste
hasta la edad adulta; en la mayora de los casos se manifiesta en forma grave y resistente al tratamiento. Los
pacientes con trombocitopenia ligada al cromosoma X
padecen con menor frecuencia eccema e infecciones, y
a menudo les diagnostican errneamente prpura trombocitopnica idioptica.2
Las enfermedades autoinmunitarias son frecuentes e
incluyen: anemia hemoltica seguida de vasculitis renal,
prpura de Henoch-Schnlein, enfermedades intestinales autoinmunitarias, neutropenia, dermatomiositis,
angioedema recurrente, uvetis y vasculitis cerebral.2,9
Los tumores malignos hematolgicos pueden ocurrir
durante la infancia, pero son ms frecuentes en adoles-

Revista Alergia Mxico Volumen 57, Nm. 5, septiembre-octubre, 2010

173

Romn Jimnez MG y col.

centes y jvenes. El linfoma de clulas B asociado con


el virus de Epstein-Barr es el linfoma que ms se reporta.
Algunos pacientes tambin pueden padecer displasia de
mdula sea.2,6
diagnstico
El sndrome de wiskott-Aldrich o trombocitopenia ligada al cromosoma X debe sospecharse en varones con
sangrado asociado con eccema severo o moderado. El
diagnstico se corrobora con exmenes de laboratorio;
la biometra hemtica confirma plaquetopenia y plaquetas pequeas. Por citometra de flujo el nmero de
linfocitos circulantes puede ser normal, estar discreta o
francamente disminuido a expensas de linfocitos T; los
linfocitos B pueden ser normales o estar moderadamente
disminuidos.10 Las concentraciones de IgG se encuentran
frecuentemente en rango normal; la IgM est disminuida
y las inmunoglobulinas IgA e IgE se encuentran elevadas.2 El diagnstico definitivo es detectar la mutacin
en el gen WASP.8
tratamiento
La transfusin de plaquetas radiadas, la administracin
de inmunogammaglobulina G intravenosa, la esplenectoma y la profilaxis con antibiticos (trimetoprim) y
antivirales (aciclovir) son los tratamientos iniciales que
mejoran el pronstico de los pacientes con sndrome
de wiskott-Aldrich. El tratamiento contra el eccema
requiere esteroides tpicos y, en casos severos, esteroides sistmicos. El trasplante de mdula sea es el
nico tratamiento curativo, pero sus indicaciones son
puntuales.4,11
La esplenectoma est indicada para disminuir la
plaquetopenia severa (< 20,000) y para casos en los
que no pueda realizarse el trasplante de mdula sea.6,11
En un estudio realizado a pacientes con esplenectoma
Litzman y col. reportaron que el recuento plaquetario
aument, en un seguimiento de 23 meses despus de la
esplenectoma, a 232,000 plaquetas en promedio. En
este grupo de pacientes hay un porcentaje que tiende
a tener recurrencia de plaquetopenia secundaria a
anticuerpos antiplaquetas, destruccin plaquetaria en
el sistema retculo-endotelial y por los defectos per

174

se de stas.9,12 Estos pacientes tienen mayor riesgo de


padecer sepsis por bacterias encapsuladas, por lo que
antes del procedimiento quirrgico son obligatorias la
inmunizacin contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis, as como
la administracin de antibitico profilctico (penicilina
y trimetoprim/sulfametoxazol).12
En la aplicacin de inmunizaciones a pacientes con
wiskott-Aldrich debe considerarse que no hay una
adecuada respuesta inmunitaria, por lo cual la eficacia
es parcial. Ante la administracin de vacunas con microorganismos muertos debe titularse la produccin de
anticuerpos especficos. Las vacunas de microorganismos vivos atenuados no son recomendables. Si algn
paciente se expuso al virus de la varicela, se le deben
administrar dosis altas de inmunogammaglobulina G
intravenosa y medicamentos antivirales.8
El trasplante de mdula sea es una opcin teraputica
contra el sndrome de wiskott-Aldrich; sin embargo,
las caractersticas de los pacientes para los que est
indicado no estn claramente definidas por los centros
internacionales de trasplante debido a que el espectro
clnico del sndrome de wiskott-Aldrich es variable y a
que no hay estudios que demuestren qu es mejor, la esplenectoma o el trasplante de mdula sea. En pacientes
con un cuadro clnico leve se prefiere no optar por este
ltimo; sin embargo, est indicado en casos graves desde
el punto de vista inmunolgico (infecciones graves) o
hematolgico (hemorragia severa).11
La supervivencia de los pacientes trasplantados
depende de lo siguiente: tipo de donador, edad, tipo
de condicionamiento, antecedente de esplenectoma y
experiencia del hospital.13,14
En Mxico la mayor parte de los trasplantes son
realizados por enfermedades hematolgicas.15,16 En el
Instituto Nacional de Pediatra a 10 pacientes se les diagnostic sndrome de wiskott-Aldrich; de stos, cuatro
recibieron un trasplante, pero slo uno sobrevivi con
adecuada calidad de vida.17 Consideramos que los casos
reportados son pocos, por lo cual es importante difundir
los signos y sntomas de la enfermedad para establecer
un diagnstico oportuno. En la Unidad de Investigacin en Inmunodeficiencias del Instituto Nacional de
Pediatra se realiza el diagnstico molecular, que para
el asesoramiento gentico es el diagnstico definitivo.

Revista Alergia Mxico Volumen 57, Nm. 5, septiembre-octubre, 2010

Sndrome de Wiskott-Aldrich

CONCLUSIN
El sndrome de wiskott-Aldrich es una inmunodeficiencia primaria severa con un fenotipo clnico variable. Las
bases moleculares de esta inmunodeficiencia primaria
se han estudiado ampliamente; se ha reportado que los
defectos celulares ocasionados por la mutacin en el
gen WASP son la causa del fenotipo inmunolgico. Los
pacientes con sndrome de wiskott-Aldrich pueden
vivir hasta la edad adulta; sin embargo, una proporcin
significativa fallece por hemorragia, infeccin, enfermedad maligna o complicaciones posteriores al trasplante
de mdula sea. Hemos expuesto el caso clnico de un
paciente mexicano con sndrome de wiskott-Aldrich,
que se diagnostic tempranamente; sin embargo, el trasplante de mdula sea se realiz cuando el paciente tena
cuatro aos de edad. En sndrome de wiskott-Aldrich y
en otras inmunodeficiencias primarias el pronstico del
trasplante de mdula sea depende de que ste se realice
en etapas tempranas de la vida. Es importante comunicar
a los mdicos de primer contacto los signos y sntomas
iniciales de las inmunodeficiencias primarias, como lo
son las infecciones recurrentes y severas, para que sean
diagnosticadas y tratadas oportunamente.
REFERENCIAS
1. Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia RM.
Recent advances in understanding the pathophysiology of
Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2009;113(25):6288-6295.
2. Thrasher AJ. New insights into the biology of Wiskott-Aldrich
syndrome (WAS). Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009;132-138.
3. Bouma G, Burns SO, Thrasher AJ. Wiskott-Aldrich syndrome: immunodeficiency resulting from defective cell
migration and impaired immunostimulatory activation.
Immunobiology 2009;214(9-10):778-790.
4. Mullen CA, Anderson KD, Blaese RM. Splenectomy and/
or bone marrow transplantation in the management of the
Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of 62 cases.
Blood 1993;82(10):2961-2966.

5. Zhang J, Dong B, Siminovitch KA. Contributions of WiskottAldrich syndrome family cytoskeletal regulatory adapters
to immune regulation. Immunol Rev 2009;232(1):175-194.
6. Imai K, Morio T, Zhu Y, Jin Y, et al. Clinical course of patients with WASP gene mutations. Blood 2004;103(2):456464.
7. Derry JM, Ochs HD, Francke U. Isolation of a novel gene
mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 1994;79(5):923973.
8. Ochs HD, Thrasher AJ. The Wiskott-Aldrich syndrome. J
Allergy Clin Immunol 2006;117(4):725-738.
9. Dupuis-Girod S, Medioni J, Haddad E, Quartier P, et al.
Autoimmunity in Wiskott-Aldrich syndrome: risk factors,
clinical features, and outcome in a single-center cohort of
55 patients. Pediatrics 2003;111(5 Pt 1):e622-e627.
10. Park JY, Shcherbina A, Rosen FS, Prodeus AP, RemoldODonnell E. Phenotypic perturbation of B cells in the WiskottAldrich syndrome. Clin Exp Immunol 2005;139(2):297-305.
11. Conley ME, Saragoussi D, Notarangelo L, Etzioni A, Casanova JL. An international study examining therapeutic
options used in treatment of Wiskott-Aldrich syndrome. Clin
Immunol 2003;109(3):272-277.
12. Litzman J, Jones A, Hann I, Chapel H, et al. Intravenous
immunoglobulin, splenectomy, and antibiotic prophylaxis in
Wiskott-Aldrich syndrome. Arch Dis Child 1996;75(5):436439.
13. Kobayashi R, Ariga T, Nonoyama S, Kanegane H, et al.
Outcome in patients with Wiskott-Aldrich syndrome following
stem cell transplantation: an analysis of 57 patients in Japan.
Br J Haematol 2006;135(3):362-366.
14. Pai SY, DeMartiis D, Forino C, Cavagnini S, et al. Stem
cell transplantation for the Wiskott-Aldrich syndrome: a
single-center experience confirms efficacy of matched
unrelated donor transplantation. Bone Marrow Transplant
2006;38(10):671-679.
15. Ruiz-Delgado GJ, Gutirrez-Riveroll KI, Gutirrez-Aguirre
CH, Gmez-Almaguer D, et al. A single apheresis procedure
in the donor may be enough to complete an allograft using
the Mexican Method of non-ablative allografting. Blood
Transfus 2009;7(2):127-131.
16. Ruiz-Argelles GJ, Gmez-Almaguer D, Ruiz-Delgado GJ,
Del Carmen Tarin-Arzaga L. Eight years using the Mexican
method for allogeneic hematopoietic stem cell transplants.
Gac Med Mex 2007;143(3):231-235.
17. Garca-Cruz ML, Camacho R, Ortega-Martell JA, BerronPrez R y col. Registro de inmunodeficiencias primarias
en pacientes mexicanos en una institucin de tercer nivel:
experiencia de 30 aos. Alerg Asma Inmunol Pediatr
2002;11(2):48-66.

Revista Alergia Mxico Volumen 57, Nm. 5, septiembre-octubre, 2010

175