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PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnstico y teraputico


de la hipercalcemia de origen tumoral
A. Fernndez-Freire, M. Valero Arbizu y E. Fernndez Bautista
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.

Introduccin ..........................................................................................................................................................
La hipercalcemia es la urgencia metablica ms frecuente
en paciente con cncer. La incidencia es de 15-20 casos por
100.000 personas, variando segn el tipo de neoplasia
(tabla 1).

TABLA 1

Incidencia de la hipercalcemia segn tipo de tumor


Tipo de neoplasia

Incidencia de hipercalcemia

Pulmn

27,3%

Mama

25,7%

Mieloma mltiple

7,3%

Cabeza y cuello

6,9%

Neoplasia de origen desconocido

4,7%

Leucemias/linfomas/renal

4,3%

Neoplasias gastrointestinales

4,1%

...........................................................................................................................................................................................

Fisiopatologa
La hipercalcemia asociada a cncer
ha sido siempre explicada por dos
mecanismos: a) hipercalcemia osteoltica local: destruccin directa
del hueso por el tumor y b) hipercalcemia humoral: factores liberados por las clulas tumorales que
actuarn sobre el hueso aumentando la resorcin sea.
Hoy en da, en pacientes con
ostelisis extensa, el mecanismo de
produccin de la hipercalcemia estara mediado por estas sustancias
liberadas por las clulas tumorales
que actuarn posteriormente sobre
el hueso (fig. 1). Otros factores
predisponentes son:
1. Inmovilizacin prolongada:
incrementa la resorcin de calcio a
nivel seo.
2. Deshidratacin,
anorexia,
nuseas y vmitos: reducen la eliminacin de calcio a nivel renal.
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Clula
cancergena

Neoplasias
hematolgicas
T. slidos

1-25 (OH) Vit D

PTH-RP

Prostaglandinas
(Grupo E)

Citocinas

IL-6

TGF
IL-1

TNF

Ca++

Fig. 1. Sustancias implicadas en la hipercalcemia tumoral.

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

3. Frmacos: diurticos tiacdicos, vitaminas D y A,


teofilina, estrgenos, tamoxifeno, andrgenos y progestgenos.

Manifestaciones clnicas
Los sntomas de la hipercalcemia se van a desarrollar en funcin de los niveles sricos de calcio. La intensidad del cuadro
va a depender de la magnitud de la hipercalcemia, de la rapidez de instauracin y de otros factores como la edad del paciente, la funcin renal, heptica, la localizacin de las metstasis y la situacin basal del paciente. En la tabla 2 se
exponen los sntomas ms frecuentes.

Diagnstico
Ante cualquier paciente oncolgico que presente alguno de
los sntomas citados debemos sospechar la posibilidad de hipercalcemia, tras lo que se determinarn una serie de parmetros de laboratorio para su confirmacin:
1. Calcio srico: se considerarn como valores normales,
en hombres de 9 a 10,3 mg/dl y en mujeres de 8,9 a 10,2
mg/dl. Una fraccin elevada de calcio (53%) circula en sangre unido a las protenas, especialmente a la albmina. En
caso de alteracin en el proteinograma habra que ajustar el
calcio a las protenas segn la siguiente frmula:

Calcio corregido =

Calcio ionizado (mg/dl)


0,6 + (protenas totales (g/dl)/18,5

En el caso de mieloma mltiple no se aplicar esta correccin, por la produccin de paraprotenas, utilizndose el
calcio inico.
2. Calcio inico.
3. Parathormona inmunorreactiva (PTH i).
4. 1,25 (OH)2-vitamina D: fundamentalmente en pacientes con neoplasias hematolgicas.
5. Funcin renal: creatinina, urea y electrolitos (sodio,
potasio, fsforo y magnesio).
6. Electrocardiograma (tabla 2)

TABLA 2

Manifestaciones clnicas ms frecuentes de la hipercalcemia


General

Deshidratacin, prdida de peso, anorexia, polidipsia

Neuromusculares

Fatiga, letargo, debilidad muscular, hiporreflexia,


confusin, psicosis, convulsiones, obnubilacin, coma

Gastrointestinales

Nuseas, vmitos, estreimiento, leo

Genitourinarias

Poliuria, insuficiencia renal

Cardacas

Bradicardia, prolongacin del intervalo PR, acortamiento


del QT, onda T ancha, arritmias

En el siguiente algoritmo diagnstico (fig. 2) exponemos


una forma rpida de llegar a la causa de la hipercalcemia, en
funcin de la forma de presentacin de los sntomas y los niveles de parathormona inmunorreactiva (PTHi).

Manejo de la hipercalcemia
tumoral
Tratamiento de la hipercalcemia
La magnitud de la hipercalcemia y la intensidad de los sntomas determina la indicacin del tratamiento. Se debe tratar
toda hipercalcemia superior a 10,5 mg/dl sintomtica o superior a 13 mg/dl con o sin sntomas. En los pacientes con
hipercalcemia intensa e insuficiencia renal marcada, insuficiencia cardaca o sntomas neurolgicos graves debe considerarse dilisis.
El tratamiento de la hipercalcemia est basado en (fig. 3):
1. Rehidratar con suero salino 0,9% de 3.000 a 6.000
ml/24 horas, 1-2 litros en las primeras 2 horas con control de
presin venosa central (PVC) y diuresis horaria (100- 200
ml/hora).
2. Forzar la diuresis con diurticos del asa (furosemida
20-40 mg/4-6 horas) inhibiendo la reabsorcin de calcio en
el asa de Henle aumentando su excrecin urinaria. No utilizar hasta que el volumen extracelular se haya reestablecido,
y en funcin de PVC y diuresis. Vigilar la posible hipopotasemia e hipomagnesemia.
3. Inhibicin farmacolgica de la resorcin osteoclstica
(tabla 3).

TABLA 3

Frmacos en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral


Dosis

Inicio accin

Indicacin

Toxicidad

Pamidronato

60-90 mg iv/24 h en infusin de 2-6 h

48-72 horas

Hipercalcemia moderada-grave

Fiebre, irritacin piel, nuseas, anorexia

A. zoledrnico

4 mg iv en/24 h en infusin de 15 min

48 horas

Hipercalcemia moderada-grave

Fiebre, nuseas, anemia, anorexia, diarrea

Calcitonina

4 U/kg sc o im/12 h escalando a los


2-3 das segn respuesta:
8 U/kg/12 h 8 U/kg/6 h

1-4 horas

Control sntomas graves (asociar


bifosfonatos)

Taquifilaxia, nuseas, dolor abdominal,


flushing cutneo

Nitrato de galio

100-200 mg/m2/da perfusin continua


i.v. de 5 das

24-48 horas

Hipercalcemia moderada-grave

Nefrotoxicidad, hipofosfatemia, anemia,


hipotensin, vmitos

Corticoides

40-100 mg/da prednisona (equivalentes)

3-5 das

Tumor responde a corticoides


brote hormonal

Gastritis, hiperglucemias, osteopenia

Fsforo oral

0,5-3 g/da/vo

24-48 horas

Hipercalcemia moderada-grave,
hipofosfatemia

Nuseas, diarreas, calcificacin extrasea

Plicamicina

25-30 g/kg iv perfusin de 30 minutos

24-48 horas

Hipercalcemia moderada-grave

Vmitos, trombopenia, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad

iv: intravenoso; vo: va oral; sc: subcutnea; h: horas.

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Hipercalcemia
Calcular calcio corregido
Evitar factores predisponentes

Historia clnica + PTHi

Asintomtica crnica

PTHi

Hiperparatiroidismo

Sintomtica aguda

PTHi

Enfermedades granulomatosas
Sndrome leche-alcalinos
Aumento de resorcin sea:
Acidosis tubulares
Enfermedad de Paget
Inmovilizacin
Tirotoxicosis
Feocromocitoma

PTHi

PTHi

Hiperparatiroidismo
+
Factor precipitante

Hipercalcemia tumoral

Frmacos

Hematolgico:
Inmunoelectroforesis
TAC toraco-adbominal
Tumor slido:
Metstasis osteolticas:
Serie sea
Gamma sea
Hipercalcemia humoral
Rx de trax
TAC abdominal
Urografas

PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Fig. 2.

Algoritmo diagnstico de la hipercalcemia.

Tomada de Yage Agueda R, et al. Manual de diagnstico y teraputica mdica. Hospital 12 de octubre, 3.a ed. 1994.
TAC: tomografa axial computarizada; Rx: radiografa.

El frmaco antirresorcin de eleccin es un bifosfonato


intravenoso (por ejemplo pamidronato, cido zoledrnico) y
en caso de hipercalcemia refractaria y/o grave de entrada
otros como calcitonina, corticoides, nitrgeno de galio, plicamicina y fosfatos orales.
Bifosfonatos
Pamidronato (PMD). Normaliza el calcio srico a las
48- 72 horas de una infusin pudiendo repetir la dosis en casos refractarios. La duracin de la respuesta vara, pero suele mantenerse 15 das. Se tolera bien, aunque puede haber
irritacin en el sitio de infusin, fiebre intermitente a las 2436 horas de la administracin, hipopotasemia, hipomagnese71

mia, linfopenia transitoria, nuseas, vmitos y dispepsia al


administrar rpidamente. Se repetir la dosis cada 3-4 semanas para evitar recurrencias de hipercalcemia.
cido zoledrnico (AZ). Es considerado superior al PMD
en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral. Consigue
normalizar los niveles antes y mantener la respuesta ms
tiempo (hasta 1 mes). Los efectos secundarios son similares a
los de PMD.
Clodronato disdico. Su uso ha disminuido al incorporarse PMD y AZ, bifosfonatos ms potentes. La dosis utilizada es 7,5 mg/kg de peso por va intravenosa diluido en
250 ml de suero salino en infusin de 2-6 horas cada 24
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Hipercalcemia tumoral

Leve
10-12 mg/dl

Moderada 12-14 mg/dl


Grave > 14 mg/dl

Grave + repercusin renal,


cardaca, neurolgica

Valorar dilisis
Asintomtico y/o tumor
quimiorradio sensible

Rehidratar 3-4 l/da


Tratamiento antitumoral
Evitar factores predisponentes

Sntomas y/o tumor


quimiorradio resistente

Evitar factores
predisponentes
(ver texto)

Reposicin del volumen:


Suero salino 0,9%: 3.000 a 6.000 ml en 24 horas
(1-2 litros en las primeras 24 horas con control PVC y diuresis 200-400 cc/h)
+
Furosemida 40-60 mg/6-8h (control de K y Mg)

Hipercalcemia persistente y/o grave inicialmente


Ca > 15 mg/dl o sntomas marcados
Pamidronato 60-90 mg iv/24 h infusin de 4-6 h
o
cido zoledrnico 4 mg iv/24 h en infusin de 1/2 h

Calcitonina 6 UI/kg im/6h 2-3 das


Prednisona 40-100 mg/da
Nitrato de galio: 100-200 mg/m2 en 24 h
Plicamicina: 25-30 ug/kg iv en 30 min

Calcemia normalizada y posible recurrencia

Continuar con el bifosfonato utilizado:


Pamidronato 60-90 mg iv cada 3-4 semanas
cido zoledrnico 4 mg iv cada 3-4 semanas
Asociar el tratamiento antineoplsico especfico

PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Fig. 3.

Tratamiento de la hipercalcemia tumoral.

horas. Se puede repertir la dosis diaria y posteriormente


mantener por va oral (400mg/12 horas) para evitar recurrencia.
Calcitonina
Tiene un efecto hipocalcemiante muy rpido y corto. Debemos asociar otros hipocalcemiantes de accin ms duradera
(bifosfonatos). Los corticoesteroides potencian el efecto de
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la calcitonina en los tumores que responden a los esteroides.


En ausencia de trombopenia debe ser administrada de forma
intramuscular (y no subcutnea) para asegurar la absorcin
completa.
Plicamicina (anteriormente mitramicina)
Puede causar gran toxicidad y no ofrece ventajas sobre los bifosfonatos, por lo que no recomendamos su uso.
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PROTOCOLO DIAGNSTICO Y TERAPUTICO DE LA HIPERCALCEMIA DE ORIGEN TUMORAL

Nitrato de galio
Puede normalizar el calcio en 5 a 7
das con una perfusin continua intravenosa (100 a 200 mg/m2/da
durante 24 horas hasta cinco das).
Debe administrarse previa rehidratacin y flujo urinario mantenido
en 2.000 ml durante la infusin. Es
muy nefrotxico (evitar uso concomitante de aminoglucsidos, anfotericina B).
Glucocorticoides
Son eficaces como hipocalcemiantes
en tumores que responden a la accin
citosttica de los corticoides. Estos
son linfoma, mieloma mltiple,
leucemia y ocasionalmente los pacientes con carcinoma de mama que
durante el tratamiento hormonal
tienen un brote hipercalcmico.

Hospitalizado
Tratamiento
de la hipercalcemia
(fig. 3)

No

Ambulatorio
Asegurar la ingesta
de lquidos va oral
Tratamiento citotxico
especfico

Calcio srico > 12 mg/dl


Sntomas de hipercalcemia
Vive solo
Acceso limitado a la atencin mdica

Fig. 4. Criterios para determinar el nivel de atencin de pacientes con hipercalcemia tumoral.

Fosfatos
El fosfato oral (> 2.000 mg/da) se puede administrar a pacientes con hipercalcemia e hipofosfatemia y funcin renal
normal, aunque su efecto es dbil. El fosfato intravenoso no
se considera til por sus efectos secundarios.

Actitud ante el paciente


con hipercalcemia
Los pacientes con hipercalcemia deben ser tratados de manera urgente y hospitalizados siempre que el calcio sea mayor de 12 mg/dl o presente sntomas que puedan hacer empeorar rpidamente las cifras de calcio como son el vmito,
la alteracin del nivel de conciencia (fig. 4).

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Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
Epidemiologa
Bajorunas DR. Clinical manifestation of cancer-related hypercalcemia:
Semin Oncol 1990;17 (2 Suppl 5):16-25.
F. Epidemiological aspects of hipercalcemia of malignancy.
RecRaue
Results Cancer Res 1994;137:99.
Raymond
P, Warrell JR. Metabolic Emergencies. En: DeVita

VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: Principles and


Practice of Oncology (6th ed) 2001. Lippincott Williams & Wilkins:2001.
Zoledronic acid is superior to pamidronato in the treatment of
hypercalcemia of malignancy. A pooled analysis of two randomized,
controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67.

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