EVALUAR LOS EFECTOS ADVERSOS GENERADOS POR LA CICLOFOSFAMIDA

EN EL TRATAMIENTO ONCOLOGICO DE PACIENTES PEDIATRICOS

Jeinny Jazbleidy Ortega Romero

Lida Yamil Arvalo Villalobos

Corporacin Tecnolgica de Bogot

Tecnologa en Regencia de Farmacia
Bogot, Colombia
2014

EVALUAR LOS EFECTOS ADVERSOS GENERADOS POR LA CICLOFOSFAMIDA

EN EL TRATAMIENTO ONCOLOGICO DE PACIENTES PEDIATRICOS

Jeinny Jazbleidy Ortega Romero

Lida Yamil Arvalo Villalobos

Proyecto de Investigacin

Directora
Diana Rey

Corporacin Tecnolgica de Bogot

Semillero de Asisfarma
Tecnologa en Regencia de Farmacia
Bogot, Colombia
2014
RESUMEN

INTRODUCCION

OBJETIVOS
Objetivo General
Relacionar el uso de la ciclofosfamida en el tratamiento oncolgico de pacientes peditricos con
la aparicin de efectos adversos y su farmacoeconomia
Objetivos especficos:

Determinar las reacciones adversas ms relevantes que se presentan por la ciclofosfamida

en tratamiento oncolgico de pacientes peditricos en un instituto de oncologa ubicado

en la ciudad de Bogot
Analizar los factores que inciden en la respuesta positiva al tratamiento con

ciclofosfamida en el tratamiento oncolgico de pacientes peditricos

Relacionar el uso de la ciclofosfamida con los diferentes tipos de cncer peditrico.
Establecer cules son los costos directos e indirectos del tratamiento con ciclofosfamida
tratamiento oncolgico de pacientes peditricos

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

En Colombia se ha reportado que el padecimiento del cncer infantil se presenta de forma aguda
y sus sntomas son demasiado comunes. Esta enfermedad puede llegar a ser subestimada por los
padres de familia y los mismos mdicos de cabecera, confundindolos con cualquier otro tipo de
enfermedad, haciendo que su diagnstico sea tardo en la mayora de los casos. Segn cifras del
Instituto Nacional de Cancerologa, de los 2.200 casos de cncer infantil que se presentan
anualmente en Colombia, slo el 50% de los nios logran curarse.
Actualmente no existen mtodos de prevencin primaria para detectar una enfermedad pre
maligna o que permitan saber si el nio a futuro desarrollar algn tipo de cncer, la gran
mayora de los nios al llegar centros oncolgicos llegan con la enfermedad en un estado
avanzado, lo que requiere de una intervencin

farmacolgica inmediata. Uno de los

medicamentos ms utilizados es la ciclofosfamida, el tratamiento con este medicamento

complejo y agresivo tanto para paciente como el tutor. Se ha identificado que algunos pacientes
presentan complicaciones al tratamiento tales como reacciones adversas o fallo teraputico,
debido al uso inadecuado del mismo. Los tumores cerebrales son los que se presentan con mayor
frecuencia en la poblacin infantil. Son abultamientos dentro del crneo que se expanden hasta
correr el riesgo de invadir otros tejidos y partes del cuerpo.
De acuerdo a lo anterior en el presente trabajo se plantea la siguiente pregunta:

Cules son las reacciones adversas relacionadas con el uso de ciclofosfamida que incide en la
farmacoterapia del paciente?

JUSTIFICACION

ANTECEDENTES
De todos los tipos de cncer infantil, la leucemia linfoblstica Aguda (LLA) constituye el tipo
ms comn de Cncer en la edad peditrica, con un incremento relevante en las tasas de
supervivencia en los ltimos 35 aos. En EUA, por ejemplo, para 1992 fue de 53.8% y para 1997
de 86.8%. En gran medida, estos resultados en la supervivencia y en las tasas de curacin se
atribuyen a que los tratamientos se protocolizaron en los centros peditricos oncolgicos. En
Mxico, la incidencia de LLA parece ser ms alta que en otros pases. Esto ha sido documentado
con la estimacin del promedio de la incidencia de la tasa anual estandarizada en la Ciudad de
Mxico, que se ha reportado recientemente de 57.6 por milln de nios con un intervalo de
confianza de 46.9 a 68.3.5 Los linfomas ocupan el tercer lugar en frecuencia de las neoplasias
malignas en pediatra, con tasas de curacin mayores a 80%. En estos, adems de continuar con
el tratamiento actual a base de quimioterapia y radioterapia, se requiere una vigilancia a largo
plazo para identificar o prevenir los efectos adversos en los supervivientes.6 Est bien
documentado que el costo de los tratamientos de LLA y de linfoma de Hodgkin (LH) en nios es
elevado; por esta situacin ha sido necesario establecer polticas de evaluacin y modificacin de
las estrategias de tratamiento de estas patologas a nivel mundial
La ciclofosfamida es un agente alquilante sinttico usado en la quimioterapia del cncer y
tambin como inmunosupresor. Entre sus efectos adversos se han descrito infecciones,
mielosupresin,

cistitis

hemorrgica,

reacciones

de

hipersensibilidad,

toxicidad

digestiva/heptica, pulmonar, cardaca y neurolgica, esterilidad y sndrome de secrecin

inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH)

Existe una gran variabilidad interindividual en eficacia y toxicidad de la ciclofosfamida que se

han relacionado principalmente con mecanismos farmacocinticos y farmacognicos. As, Navin
Pinto et al. Proponen que determinados polimorfismos de enzimas implicadas en el metabolismo
de la ciclofosfamida (citocromo P450, glutatin S-transferasas y aldehdo-deshidrogenasas)
podran estar relacionados con esta variacin. Se ha encontrado asociacin entre altas dosis de
ciclofosfamida y sus metabolitos txicos (acrolena y mostaza de fosforamida) y hepatotoxicidad
Tambin se ha relacionado la hepatotoxicidad con niveles elevados de otros metabolitos como la

4-hidroxiciclofosfamida y el O-carboxietil-fosforamida mostaza4. Asimismo, se ha sealado que

las reacciones adversas por ciclofosfamida, pueden deber sea inhibicin de la colinestarasa. La
hepatotoxicidad por ciclofosfamida se caracteriza por citolisis y colostasis, como sucedi en este
caso, aparece tanto por va oral como intravenosa y parece ser dependiente de la dosis. Se han
descrito tres patrones histolgicos: necrosis heptica masiva, necrosis de hepatocitos perivenosos
y dao hepatocelular difuso con esteatosis leve.
Los pacientes con insuficiencia renal avanzada pueden tener elevadas la amilasa (hasta tres veces
el lmite superior de la normalidad) y la lipasa (hasta dos veces). En este paciente, despus del
segundo bolo de ciclofosfamida, se observ una elevacin de lipasams de cinco veces superior
al nivel normal, que puede indicar afectacin pancretica. La ciclofosfamida, hasta donde
conocemos, no se ha asociado con pancreatitis, pero la ifosfamida, otra mostaza nitrogenada
similar a la ciclofosfamida s se ha descrito como productora de pancreatitis. (M. MartnezGabarrn, 2011)
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952011000400019&script=sci_arttext

Complicaciones Urolgicas
En los ltimos aos se han publicado estudios que proponen normas para la administracin de
citotxico en el tratamiento del lupus eritematoso sistmico (LES). En estudios controlados de
pacientes con nefritis lpica proliferativa difusa, la infusin mensual de ciclofosfamida
endovenosa ha demostrado que retarda el deterioro progresivo del rin, previniendo la perdida
de la funcin renal y reduciendo el riesgo de insuficiencia renal crnica terminal 3. Igualmente,
los estudios publicados refieren eficacia en el control de otras manifestaciones del LES como las
hematolgicas, las neuropsiquitricas y las vasculares4. Los resultados en artritis reumatoide son
discutibles, por lo que se usan excepcionalmente. Dentro de las vasculitis sistmicas, se ha
conseguido remisiones prolongadas en la Granulomatosis de Wegener, enfermedad
uniformemente fatal antes de las intervenciones teraputicas con ciclofosfamida.

Si bien estas sustancias son eficaces en el tratamiento de muchas enfermedades reumticas, los
efectos secundarios que producen limitan su uso. Dentro de los efectos adversos reportados que
ocurren slo con ciclofosfamida, tenemos los problemas urolgicos que incluyen: cistitis
hemorrgica, cistitis crnicas y el carcinoma de vejiga. Sin embargo, no se ha definido bien la
relacin entre la dosis total de ciclofosfamida, el desarrollo de cistitis y la ocurrencia de cncer
de vejiga. (Aguila Garca RM1, 2002)
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/reuma/v08_n2/compli_uro.htm

Los pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) tienen un mayor riesgo para desarrollar
cncer. La ciclofosfamida (CFA) representa tambin un riesgo para desarrollar cncer a largo
plazo. Este medicamento se utiliza en pacientes con LES. La prueba de microncleos (MN) se ha
utilizado para valorar genotoxicidad. No se ha estudiado si el uso de este frmaco en pacientes
con LES induce MN.

MARCO TEORICO
Estructura qumica de la ciclofosfamida

La ciclofosfamida ha sido y contina siendo uno de los tratamientos farmacolgicos

antineoplsicos ms utilizado en el tratamiento farmacoteraputico del cncer. Se trata de una

mostaza nitrogenada con estructura qumica de oxazafosforina sustituida (2-[bis (2-cloroetil)

amino tetrahidro-2H-1, 3,2-oxazafosforina 2-oxido monohidrato) que acta como agente
alquilante.
Propiedades fsicas y qumicas
Polvo incoloro, vira a color oscuro por exposicin a la luz.
Punto de fusin: 41-45C
Solubilidad en agua: Soluble (4 g)
Punto de inflamacin:>112C
Propiedades farmacolgicas
Mecanismo de accin
La ciclofosfamida es un frmaco que necesita ser activado por el sistema de enzimas
microsomales hepticas para ser citotxico. Esta enzimas hepticas convierten la ciclofosfamida
en primer lugar a aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida, y luego a acrolena y fosforamida,
dos potentes sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar con el ADN, los agentes alquilantes
forman unos puentes que impiden la duplicacin del mismo y provocan la muerte de la clula
Farmacocintica
Despus de una dosis oral de hasta 100 mg, la ciclofosfamida se absorbe por el tracto digestivo.
Las dosis de 300 mg o ms, muestran una biodisponibilidad del 75%. Los metabolitos activos de
la ciclofosfamida se distribuyen por todos los tejidos, pero el frmaco no pasa la barrera
hematoenceflica en dosis suficientes. El frmaco se une slo en pequea proporcin a las
protenas del plasma. Aproximadamente el 15% de la dosis se elimina como frmaco sin alterar
en la orina.
Aplicaciones teraputicas

Como frmaco antineoplsico, ciclofosfamida es particularmente til por su amplio espectro de

accin, facilidad de administracin y versatilidad de dosis que pueden ser administradas. De
hecho ciclofosfamida forma parte de protocolos de quimioterapia de primera lnea que se
administran a pacientes diagnosticados de neuroblastoma, retinoblastoma, micosis fungoide,
enfermedad de Hodgkin y linfomas malignos (linfoma linfoctico nodular o difuso, linfoma de
clulas mixtas, linfoma histioctico y linfoma de Burkitt), mieloma mltiple, leucemia linfoctica
crnica y cncer de mama.
Dosificacin y vas de administracin
Ciclofosfamida se administra por va oral a dosis comprendidas entre 100 y 200 mg/da. La
administracin de dosis ms altas de 600 a 1000 mg/m2, repetidas cada 3-4 semanas se realiza
por perfusin intravenosa continua de 96 horas, requiere soporte hematopoytico bien con
trasplante de mdula sea, bien con infusin de precursores hematopoyticos perifricos. (Llopis,
2009)
Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin:
Administracin intravenosa:

Adultos y nios: la ciclofosfamida se ha incluido en varios regmenes. Algunos de ellos son:

o dosis de 300 mg/m2 i.v. los das 1 y 8;

o 600 mg/m2 el da 1
o 650 mg/m2 i.v. los das 1 y 8 en combinacin con otros agentes quimioterpicos
Efectos adversos
La ciclofosfamida puede provocar efectos secundarios. Informe a su mdico
si alguno de estos sntomas es intenso o no desaparece:

nuseas

vmitos

prdida del apetito o de peso

dolor abdominal

diarrea

prdida del cabello

llagas en la boca o en la lengua

cambios en el color de la piel

cambios en el color o en el crecimiento de las uas de las manos o de los pies

Algunos efectos secundarios pueden ser graves. Si presenta alguno de estos

sntomas, llame a su mdico de inmediato:

fiebre, dolor de garganta, escalofros u otros signos de infeccin

cicatrizacin deficiente o lenta de las heridas

sangrado o moretones inusuales

heces de color negro y con aspecto de alquitrn

dolor al orinar u orina de color rojo

sarpullido

urticaria

comezn

dificultad para respirar o tragar

falta de aire

tos

inflamacin de las piernas, los tobillos, o los pies

dolor en el pecho

coloracin amarillenta en la piel o los ojos

Interacciones farmacolgicas
Las interacciones farmacolgicas se producen cuando la administracin concomitante de dos o
ms frmacos provoca alteraciones en el comportamiento cintico y dinmico de al menos unos
de los frmacos administrados. En este sentido, la administracin concomitante de algunos
frmacos con ciclofosfamida puede alterar el comportamiento cintico y dinmico de este
frmaco y comprometer la eficacia y seguridad del tratamiento farmacoteraputico instaurado.
Del mismo modo, ciclofosfamida puede alterar el comportamiento de otros frmacos cuando
ambos se administran concomitantemente. Esta subdivisin se utiliza para la descripcin de las
interacciones farmacolgicas que pueden aparecer en los pacientes subsidiarios de tratamiento
con ciclofosfamida.

METODOLOGIA
VARIABLES