ARTCULO ORIGINAL

Eficacia de una vacuna contra el dengue tetravalente en

nios de Amrica Latina
Luis Villar, MD, Gustavo Horacio Dayan, MD, Jos Luis Arredondo Garca, MD, Doris Maribel Rivera, MD,
Rivaldo Cunha, MD, Carmen Deseda, MD, Humberto Reynales, MD, Mara Selma Costa, MD, Javier Osvaldo
Morales- Ramrez, MD, Gabriel Carrasquilla, MD, Luis Carlos Rey, MD, Reynaldo Dietze, MD, Kleber Luz, MD,
Enrique Rivas, MD, Mara Consuelo Miranda Montoya, MD, Margarita Corts Supelano, MD, Betzana Zambrano,
MD, Edith Langevin , M.Sc., Mark Boaz, Ph.D., Nadia Tornieporth, MD, Melanie Saville, MB, BS, y Fernando
Noriega, MD por el Grupo de Estudio CYD15
N Engl J Med 2015; 372: 113-123 08 de enero 2015 DOI: 10.1056 / NEJMoa1411037

Comentarios abiertas a travs de 14 de enero 2015

El dengue es una enfermedad transmitida por mosquitos que est presente en muchas partes
del mundo. De 2003 a 2013, el nmero de casos de dengue que fueron reportados a la
Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) se increment en un factor de cinco. 1-3 La
enfermedad es causada por uno de los cuatro serotipos del virus estrechamente relacionados
de los flavivirus gnero. Los mosquitos que transmiten el virus est presente en las regiones
tropicales y subtropicales de todo el mundo y en algunas zonas templadas de los Estados
Unidos, Europa, frica y el Medio Oriente. 4 El dengue es un problema creciente de salud
pblica a pesar de los esfuerzos para gestionar las epidemias a travs de control de vectores. 5
Varios candidatos a vacuna de dengue estn en desarrollo. 6,7 Como parte del desarrollo
clnico de un recombinante, vivas, atenuadas vacuna contra el dengue tetravalente (CYD-TDV),
fase gemelo se iniciaron 3 ensayos clnicos en Asia y Amrica Latina para evaluar la eficacia a
un programa de tres dosis (administrado a las 0, 6, y 12 meses) contra el dengue sintomtica,
virolgicamente confirmado (VCD). El juicio asitica participacin de los nios entre las edades
de 2 y 14 aos mostr una eficacia general de la vacuna de 56,5% despus de tres
inyecciones, que aumentaron a 80,8% para la eficacia contra el dengue grave, segn lo
definido por el comit de monitoreo de datos independiente. 8 Informes de los ensayos clnicos
hasta el momento, que incluy 25 meses de vigilancia activa en el ensayo de eficacia de Asia,
han demostrado que no existen problemas de seguridad en relacin con estas vacunas. 815 Aqu mostramos los primeros resultados del ciego, ensayo de eficacia aleatorizado,

controlado con placebo de nios sanos entre las edades de 9 y 16 aos en cinco pases de
Amrica Latina donde el dengue es endmico.

MTODOS
Los participantes del estudio y de Supervisin
Los mtodos que hemos utilizado en este estudio fueron similares a los utilizados en el ensayo
de Asia. 8 Las principales diferencias fueron el rango de edad y nmero de participantes.

A partir de junio de 2011 hasta Marzo de 2012, inscribimos nios sanos entre las edades de 9 y
16 aos en un total de 22 centros en Colombia (9 centros), Brasil (5 centros), Mxico (5
centros), Puerto Rico (2 centros) y Honduras (1 centro). Hemos seleccionado a los cinco pases
sobre la base de la incidencia de dengue.
El juicio cumplido con los principios de la Declaracin de Helsinki, buenas guas de prctica
clnica, y la normativa local aplicable. Los comits de evaluacin de tica aprob el protocolo,
enmiendas y los formularios de consentimiento y asentimiento y estn revisando la tramitacin
del juicio en curso. De conformidad con las regulaciones locales, padres de familia o tutores
dieron su consentimiento informado por escrito, y los participantes firmaron formas informado
asentimiento antes de la inscripcin. Los detalles relativos a la realizacin de los estudios y
anlisis se proporcionan en el protocolo , disponible con el texto completo de este artculo en
NEJM.org.
El patrocinador del estudio, Sanofi Pasteur, dise el estudio, realizado el anlisis de muestras,
y analiz los datos. El promotor y los investigadores fueron los responsables de la
interpretacin de datos y redaccin del informe. Los investigadores fueron los responsables de
la recopilacin de datos. Los autores que fueron empleados por Sanofi Pasteur tenan acceso
completo a los datos del estudio. Estos autores todos avalan la integridad y exactitud de los
datos y los anlisis. Los otros autores tuvieron acceso a los anlisis estadsticos, pero los datos
no a nivel de los participantes debido a que la fase hospitalaria ciego del estudio est en
curso. El primer borrador del manuscrito fue escrito por un escritor mdico empleado por
MediCom Consulte con fondos del patrocinador, y todos los autores proporcion informacin
crtica para los sucesivos borradores y valid la versin presentada.
La asignacin al azar y el cegamiento
Asignamos a los nios en una proporcin de 2: 1 para recibir tres dosis de la vacuna o el
placebo a 0, 6 y 12 meses, mediante un sistema de respuesta de voz o Web interactivo de
respuesta. La aleatorizacin se realiz con el uso de bloques permutados generadas por
ordenador de seis, estratific segn el sitio de estudio y grupo de edad (9 a 11 aos o de 12 a
16 aos). En cada pas, antes de que se hicieron las asignaciones grupo de estudio, los nios
que se inscribieron durante los primeros 2 a 4 meses fueron asignados aleatoriamente en una
proporcin 1: 1 a un subgrupo de nios (que representan el 10% de los participantes de ese
pas) que fueron seguidos durante reactogenicidad e inmunogenicidad (para ms detalles,
vase la seccin de Mtodos en el anexo complementario , disponible en NEJM.org). Los
investigadores, los participantes, sus padres, y el patrocinador no tenan conocimiento de grupo
de estudio asignado. Las inyecciones de la vacuna o el placebo fueron preparados y
administrados por los miembros del personal que eran conscientes de grupo de estudio
asignado, pero no participaron en las evaluaciones del estudio.

Intervenciones de estudio
La vacuna en investigacin consta de cuatro virus recombinantes vacuna contra el dengue
(CYD 1 a 4), cada uno construido mediante la sustitucin de genes que codifica las protenas
premembrana y de la envoltura del virus de la vacuna de la fiebre amarilla 17D con los de los
virus del dengue de tipo salvaje. 15,16 Estas formulaciones eran combinado en una nica
preparacin que contiene 5,0 log

10

dosis mediana de cultivo de clulas infecciosas (CCID

50

por el serotipo y se formularon como un polvo y (cloruro de sodio 0,4%) disolvente para
suspensin. La vacuna se almacen a una temperatura entre 2 C y 8 C y se reconstituy
inmediatamente antes de la administracin. El placebo fue una solucin al 0,9% de cloruro de
sodio. Las dosis de la vacuna o placebo se administraron por va subcutnea por encima del
deltoides.
Procedimientos
Todos los nios fueron programados para las visitas en los meses 0, 6, y 12 para la vacunacin
y al mes 13 de seguimiento y toma de muestras de sangre. Adems, los nios fueron
contactados por telfono o tenido una visita a la casa en los meses 18 y 25 para el seguimiento
(Fig. S1 en elanexo complementario ). Los nios en la reactogenicidad e inmunogenicidad de
subgrupos fueron programadas para las visitas en los meses 1, 7 y 13 de valoracin, y
muestras de sangre de estos nios se obtuvieron en los meses 0, 7, 13, y 25 y la prueba de
anticuerpos especficos de serotipo de dengue. Esta evaluacin se realiz en un laboratorio
central por medio de una prueba de neutralizacin de reduccin de placas y una reduccin del
50% en el recuento de la placa como el punto final de neutralizacin (PRNT

50

), con el uso de

procedimientos operativos estndar. 17

La vigilancia activa se inici el da de la primera inyeccin y continu hasta el mes 25 (Fig. S1
en el anexo complementario ). Durante los contactos semanales, los nios o sus padres o
tutores se les record a visitar el centro de ensayo o de atencin mdica en caso de
enfermedad febril aguda (temperatura, 38 C en 2 das consecutivos) y se les proporcion
un termmetro y una tarjeta de memoria para la temperatura de grabacin. La tarjeta incluye
instrucciones sobre cmo medir y registrar la temperatura en caso de fiebre.
Se obtuvieron dos muestras de sangre de cualquier nio que tena una enfermedad febril
aguda para confirmar la presencia de dengue: una muestra obtenida dentro de los 5 das
despus del inicio de la fiebre (muestra aguda) y una segunda muestra obtenida de 7 a 14 das
despus (muestra convaleciente) . En las muestras agudas, se utiliz tanto una transcriptasa
inversa de la polimerasa en cadena de la reaccin cuantitativa (RT-PCR) para la prueba de
VCD y una enzima ensayo de inmunoabsorcin ligado a probar la presencia de dengue
protena no estructural 1 antgeno, de conformidad con los lineamientos de la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS), como se describe anteriormente 8,18,19 (para ms detalles, vase
el anexo complementario ). El episodio de la enfermedad se clasific como VCD si alguna
prueba fue positiva.

Para cada enfermedad febril aguda, se registraron los sntomas clnicos, resultados de
laboratorio, y los resultados de los estudios de imagen mediante un formulario de caso-informe
electrnica normalizada. Se obtuvo informacin con respecto a los pacientes hospitalizados de
las historias clnicas y actualizamos la informacin en la base de datos hasta el alta. Un comit
de monitoreo de datos independiente realiza una revisin ciega de cada caso sobre la base de
la informacin en la base de datos y evalu la gravedad de la infeccin usando criterios
predefinidos (vase el anexo complementario ). 8,12 El comit podra solicitar informacin
adicional a los investigadores. Los casos fueron evaluados para la fiebre hemorrgica del
dengue de acuerdo a criterios de las directrices de 1997 de la OMS con el uso de un programa
escrito por el departamento de bioestadstica de Sanofi Pasteur. 20
Revisin Comit de Seguimiento
El comit de monitoreo de datos revisar peridicamente los casos de dengue y de datos de
seguridad, incluyendo todos los eventos y muertes adversos graves. Para cada reunin, un
estadstico externo independiente que no era un miembro del comit fue acusado de llevar a
cabo anlisis no cegados y presentar los resultados de una manera semiblinded, como ideado
por el comit, a los efectos de la deteccin de seales (como se describe en la seccin
Mtodos en elanexo complementario ). A lo largo del juicio, los estadsticos externos utilizan un
cdigo incorrecto desenmascarar los datos. Se detect este error en el final de la prueba, en
cuyo momento el comit revis los anlisis no cegados correctas y confirm las conclusiones
de seguridad reportados aqu. (Para ms detalles sobre este proceso, consulte la seccin
Mtodos en el anexo complementario ).
Resultados del estudio
El resultado primario fue la eficacia de la vacuna contra VCD sintomtica, independientemente
de la gravedad de la enfermedad o serotipo infectante, que se producen entre los meses 13 y
25 en los nios que haban recibido las tres inyecciones de acuerdo con el protocolo y que no
tena ninguno de los desvos del protocolo en una lista pre-especificado (anlisis por protocolo)
(vase elanexo complementario ). 19,20
Los resultados secundarios incluyeron eficacia de la vacuna contra VCD causado por cada
serotipo que se produjo en un momento de mes 0 a 25 meses en la poblacin por intencin de
tratar (es decir, los participantes que haban recibido 1 inyeccin) y de eficacia contra cada
serotipo de episodios que ocurren desde meses a 13 meses 25 en la poblacin por protocolo
modificado (es decir, los participantes que haban recibido las tres dosis, independientemente
de las desviaciones del protocolo). La eficacia tambin se evalu de acuerdo al grupo de edad,
el estado serolgico del dengue al inicio del estudio, y el pas en la poblacin de eficacia por
intencin de tratar. Adems, se estim la eficacia de la vacuna contra el dengue grave (segn
los criterios de la comisin de seguimiento de datos) y en contra de cualquier grado de la fiebre
hemorrgica del dengue (sobre la base de criterios de la OMS 1997), as como el nmero de
hospitalizaciones por VCD. Tambin se analizaron eficacia de la vacuna entre la primera dosis

y la segunda dosis y entre la segunda dosis y la tercera dosis. Se realiz un anlisis de

supervivencia de Kaplan-Meier exploratoria. Todos los eventos adversos graves que se
produzcan en cualquier momento se documentaron, evaluaron e informaron rpidamente a los
comits de tica y las autoridades reguladoras.
En la reactogenicidad e inmunogenicidad de subgrupos, los objetivos adicionales fueron
describir inmunogenicidad de la vacuna (sobre la base de PRNT

50

resultados) y

reactogenicidad, incluyendo solicitado el lugar de inyeccin y las reacciones sistmicas y las

reacciones adversas no solicitados despus de cada dosis. Todos los anlisis se especific
previamente.
Anlisis estadstico
Se estim que la inscripcin de 20.875 nios, con una proporcin de 2: 1 de asignaciones para
el grupo de vacuna y el grupo placebo, dara lugar a la identificacin de 57 casos de VCD y
proporcionar una potencia de 90% o ms para mostrar eficacia de la vacuna de ms del 25%,
suponiendo una verdadera eficacia de la vacuna de 70% despus de tres inyecciones, un nivel
alfa de un solo lado del 2,5%, y un lmite inferior del intervalo de confianza del 95% de ms de
25%.En estos clculos, se asumi una tasa de abandono del 20% y una incidencia de la
enfermedad de 0,64%. La incidencia asumido se basa en las tasas de incidencia de dengue
medias en los 4 o 5 aos antes de la inscripcin, de acuerdo con los datos de vigilancia pasiva
proporcionados por los municipios en los que se llev a cabo el juicio.
Se utiliz el nmero de casos (es decir, los nios con uno o ms episodios de VCD) para
calcular la eficacia de la vacuna contra el VCD y el tiempo-persona en riesgo acumulativo para
calcular la densidad de incidencia (nmero de casos por 100 personas-ao en riesgo) en cada
grupo. 12 Se utiliz el mtodo mencionado anteriormente para calcular la eficacia de la vacuna
contra VCD severa o en contra de cualquier grado de la fiebre hemorrgica del dengue. Se
calcul el riesgo relativo de hospitalizacin por VCD como la relacin de la incidencia anual en
el grupo de la vacuna para que en el grupo de control, que se presenta aqu como eficacia de la
vacuna (1 menos el riesgo relativo). Se calcularon dos caras intervalos de confianza del 95%
para eficacia de la vacuna y el riesgo relativo utilizando la prueba exacta de descrito por
Breslow y. Da 21 En el reactogenicidad e inmunogenicidad de subgrupos, la probabilidad de
observar un evento adverso con una incidencia real de 0,23% fue del 95% en el grupo de la
vacuna. 22

RESULTADOS
Poblacin de estudio
Un total de 20.869 nios entre las edades de 9 y 16 aos fueron asignados a recibir la vacuna
(13 920) o placebo (6949). Se asign un total de 2.000 de estos nios a la reactogenicidad e
inmunogenicidad de subgrupos: 1334 en el grupo de vacuna y 666 en el grupo control (Fig S2
en el.anexo complementario ). El nmero de participantes de cada pas fueron los siguientes:

Colombia, 9743 (921 en el subgrupo); Brasil, 3548 (300 en el subgrupo); Mxico, 3464 (327 en
el subgrupo);Honduras, 2799 (300 en el subgrupo); y Puerto Rico, 1315 (152 en el
subgrupo). Ms del 95% de los participantes en cada grupo recibi los tres inyecciones, y 90%
en cada grupo se incluyeron en el anlisis por protocolo de eficacia.
Al inicio del estudio, los dos grupos de estudio fueron similares con respecto a la edad y la

proporcin de sexos ( Tabla 1 TABLA 1

Caractersticas basales de los participantes en el

anlisis por protocolo de eficacia, el anlisis de la seguridad, y el anlisis por intencin de tratar de
inmunogenicidad.). En la reactogenicidad e inmunogenicidad de subgrupos, el 79,4% de los nios

tena una respuesta preexistente contra uno o varios serotipos VCD en PNRT

50

pruebas: 724

de 967 nios (74,9%), siendo 9 a 11 aos de edad y 819 de 977 nios (83,8 %) que eran de 12
a 16 aos de edad.
Incidencia de VCD
Se inform de un total de 10.053 episodios febriles, con muestras de sangre recogidas para el
99,9% de los episodios, incluyendo 8.965 muestras (89,2%) recogidos dentro de los 5 das
despus del inicio de la fiebre. VCD fue diagnosticado en 668 episodios entre 662 nios (3
nios de cada grupo tenan dos episodios). En el grupo control, la incidencia global de VCD fue
de 3,8 casos por 100 aos-persona en situacin de riesgo entre los meses 13 y 25 y 2,9 casos
por 100 personas-ao durante todo el perodo de 25 meses, con una variacin en la incidencia
y los serotipos entre los pases ( Tabla S1 en el anexo complementario ).
Eficacia de la vacuna
En el anlisis por protocolo, la eficacia de la vacuna fue 60,8% (95% intervalo de confianza [IC],
52,0-68,0), sobre la base de 176 casos de VCD en el grupo de vacuna y 221 en el grupo de
control que fueron diagnosticados ms de 28 das despus de la tercera dosis (resultado

primario) ( Tabla 2 TABLA 2

Eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo de

dengue.). En el anlisis por intencin de tratar, que incluy a todos los nios que recibieron al

menos una inyeccin de mes 0 a 25 meses , la eficacia de la vacuna fue de 64,7% (95% IC,
58,7-69,8) ( Tabla 2 ). Adems, la eficacia se observ entre la primera dosis y la segunda dosis
y entre la segunda dosis y la tercera dosis (Tabla S2 en el anexo complementario ) y durante

todo el perodo de 25 meses ( Figura 1 FIGURA 1

Incidencia de virolgicamente

confirmada Dengue (VCD ).).

La eficacia fue mayor para el serotipo 4 y el ms bajo para el serotipo 2. Para los cuatro
serotipos, el lmite inferior del intervalo de confianza del 95% para la eficacia de la vacuna fue
ms de 0 en los (por protocolo y por intencin de tratar los anlisis- Tabla 3 TABLA 3

El serotipo-especfica eficacia de la vacuna. ). La eficacia fue similar en los dos

grupos de edad y fue del 83,7% (IC 95%, 62,2-93,7) en los nios que tenan anticuerpos contra
el dengue al inicio del estudio, en comparacin con el 43,2% (IC del 95%, -61,5 a 80,0) entre
los que lo hicieron no (Tabla S2 en elanexo complementario ). Eficacia de la vacuna vara
segn el pas (Tabla S1 en el anexo complementario ).
Hubo 17 hospitalizaciones por VCD despus de al menos una inyeccin en el grupo vacunado,
en comparacin con 43 hospitalizaciones en el grupo de control, para una eficacia de la vacuna
de 80,3% (IC 95%, 64,7-89,5). Entre los nios hospitalizados, Se han detectado los cuatro
serotipos, y un menor nmero de nios en el grupo vacunado que en el grupo control tenan
ningn tipo de hemorragia, manifestaciones viscerales, o prdida de plasma con signos clnicos
(Tabla S3 en el anexo complementario ). La duracin media de la hospitalizacin fue de 6 das
en el grupo de la vacuna y 4 das en el grupo control, una diferencia que no fue significativa
(Tabla S3 en el anexo complementario ).
Hubo 12 casos de dengue grave: 1 en el grupo de la vacuna (serotipo 1) y 11 en el grupo
control (3 casos de serotipo 1, 4 casos de serotipo 2, 3 casos del serotipo 3, y 1 caso de
serotipo 4). La eficacia contra dengue grave fue del 95,5% (IC 95%, 68,8-99,9) despus de la
primera inyeccin y el 91,7% (IC 95%, 31,4-99,8), despus de la tercera inyeccin. Once de los
pacientes con VCD severa tenan dengue hemorrgico (segn la definicin de la OMS): 1
paciente en el grupo de la vacuna (grado 2) y 10 pacientes en el grupo de control (2 pacientes
con grado 1 y 8 pacientes con grado 2). La eficacia contra la fiebre hemorrgica del dengue fue
95,0% (IC 95%, 64,9-99,9) despus de la primera inyeccin y el 90,0% (IC 95%, 10,7-99,8),
despus de la tercera inyeccin. El nico episodio de dengue hemorrgico en el grupo de la
vacuna fue clasificado como grave sobre la base de slo los resultados de laboratorio; el nio
no fue hospitalizado.

Seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad

Se informaron eventos adversos graves en los 28 das despus de una inyeccin de 121 nios:
81 de 13 915 nios (0,6%) en el grupo de la vacuna y 40 de 6939 (0,6%) en el grupo control

( Tabla 4TABLA 4

Anlisis de Seguridad y Anlisis de subgrupos de reactogenicidad

eventos reportados dentro de 28 das despus de cualquier inyeccin. ). No se produjeron muertes

durante este perodo. Durante todo el perodo de estudio, las tasas de eventos adversos graves
fueron similares en los dos grupos, con los eventos ms comunes son la infeccin y la lesin no
considera que est relacionado con la vacunacin (Tabla S4 en el anexo complementario ) . ,
se inform de doce muertes (seis en cada grupo), todos ellos considerado no estar relacionado
con la vacuna. En el grupo de la vacuna, cuatro muertes se debieron a accidentes, uno era
debido a una insuficiencia respiratoria 9 meses despus de la tercera inyeccin, y uno fue
debido a la vasculitis sistmica con insuficiencia renal 10 meses despus de la tercera
inyeccin.
Se consideraron cuatro eventos adversos graves que los investigadores relacionados con la
vacuna: tres en el grupo de la vacuna (un ataque de asma moderado 16 horas despus de la
primera inyeccin, urticaria alrgica 4 horas despus de la segunda inyeccin, y la
polineuropata perifrica aguda asociada a la meningitis viral 3 das despus de la primera
inyeccin, sin virus de la vacuna detectable en las muestras) y uno en el grupo de control
(alteracin visual transitoria 1 da despus de la primera inyeccin). Un quinto evento adverso
grave en el grupo de la vacuna (convulsiones no especificadas 18 horas despus de la primera
inyeccin, sin virus vacunal detectables en las muestras) se consider por el patrocinador
relacionados con la vacuna. Los cinco nios se recuperaron completamente sin secuelas. No
hubo casos de viscerotrpico o enfermedades neurotrpicas (eventos adversos de especial
inters, ya que esta vacuna se basa en la columna vertebral del virus de la vacuna de la fiebre
amarilla) o de reacciones anafilcticas graves relacionados con la vacuna. En la
reactogenicidad e inmunogenicidad subgrupo, la tasa y el perfil de reacciones solicitados y los
eventos adversos no solicitados fueron similares en la vacuna y los grupos de placebo ( Tabla
4 ; y las Tablas S5, S6, S7 y en el anexo complementario ).
Los ttulos de media geomtrica de anticuerpos contra cada serotipo aumentaron despus de la
vacunacin en el grupo de vacuna, pero no en el grupo control (Tabla S8 en el anexo
complementario ). Entre los nios con estado seronegativos al inicio del estudio, los ttulos de
media geomtrica de anticuerpos aumentaron despus de la segunda y tercera dosis de la
vacuna, pero los aumentos fueron inferiores a los de los nios con estado seropositivo al inicio
del estudio.

DISCUSIN
En este estudio, se encontr que la vacuna CYD-TDV tuvo una eficacia del 60,8% frente VCD
sintomtico despus de un programa de vacunacin de tres dosis entre los nios entre las
edades de 9 y 16 aos (el resultado primario). Tambin encontramos el serotipo especfico
eficacia contra los cuatro serotipos, incluyendo el serotipo 2. Por otra parte, la eficacia de
80,3% contra la hospitalizacin por dengue y el 95,5% contra el dengue severo se observaron
durante el perodo de 25 meses. No se identificaron problemas de seguridad o evidencia de
una enfermedad ms grave en los casos de ruptura en el grupo de la vacuna durante el perodo
de vigilancia de 25 meses.Mayor eficacia se observ en los nios con un estado seropositivo al
inicio del estudio que en aquellos con un estatus seronegativos (83,7% vs. 43,2%). Las
diferencias en la eficacia de acuerdo a pas probablemente se explican por las diferencias en
los niveles de anticuerpos de referencia y en la circulacin del serotipo. 23
Los resultados de eficacia presentados aqu son consistentes con los del ensayo de Asia
diseado de manera similar. 8 En los dos estudios, la eficacia fue mayor frente a los serotipos 3
y 4 que contra los serotipos 1 y 2. En Asia, la eficacia contra el serotipo 2 fue del 35% despus
de la tercera inyeccin, que no fue significativa en comparacin con placebo, mientras que en
nuestro estudio, la estimacin puntual fue 42.3 y fue significativa. En los dos ensayos, las
estimaciones puntuales de eficacia fueron similares en por protocolo y por intencin de tratar
los anlisis (60,8% y 64,7%, respectivamente, en nuestro estudio, en comparacin con 56,5% y
54,8%, respectivamente, en Asia).
Tambin se observaron diferentes estimaciones de eficacia entre los nios con estado
seropositivo y los que tienen categora seronegativos al inicio del estudio en los dos
estudios. Como se inform anteriormente, despus de la vacunacin los ttulos de media
geomtrica de anticuerpos difirieron significativamente segn el estado serolgico basal, un
factor que puede haber contribuido a la diferencia en la eficacia. 14 Eficacia en el pequeo
subgrupo de nios que haban estado seronegativos al inicio del estudio fue de 43,2%, lo que
era no significativo en comparacin con el placebo, pero era similar a la que en el estudio de
Asia (35,5%). Por otra parte, el perfil de seguridad de la vacuna no mostr diferencias
clnicamente significativa de acuerdo con el estado serolgico durante el perodo de
observacin, aunque el poder para detectar la enfermedad grave entre los nios con
seronegativos estado era limitada. Esta coherencia entre los estudios de eficacia gemelas es
importante, dadas las diferencias epidemiolgicas entre y dentro de las regiones.
En nuestro estudio, la eficacia estimada entre las inyecciones sugiere que algn tipo de
proteccin puede ser proporcionada por la primera inyeccin. Sin embargo, la segunda y
tercera vacunaciones aumento de las respuestas de anticuerpos en los nios sin exposicin
previa a dengue, que tambin podra haber aumentado la calidad de la respuesta de
anticuerpos (por ejemplo, avidez) y la duracin de la proteccin. Investigaciones previstas de

los mecanismos de proteccin que ofrece la CYD-TDV en regiones donde la enfermedad es

endmica puede mejorar nuestra comprensin de la contribucin de cada dosis a la proteccin.
El estudio de fase 2b de un solo centro en Tailandia proporcion las primeras ideas tiles sobre
el rendimiento de la vacuna. En particular, se proporcion la primera evidencia de que la
eficacia variar de acuerdo con el serotipo pesar de los niveles de anticuerpos similares. Esto
pone de relieve la necesidad de grandes, multicntrico de fase 3 ensayos para probar vacunas
contra el dengue en investigacin en contextos epidemiolgicos heterogneas y obtener datos
de confirmacin de la eficacia especfica de serotipo.
Se observaron reducciones en las tasas de hospitalizacin y dengue grave causado por
cualquier serotipo durante la fase activa de ambos estudios de fase 3. Este hallazgo es
pertinente desde el punto de vista de salud pblica, dada la carga debilitante de dengue en los
hospitales durante las estaciones de transmisin endmica y brotes epidmicos. 24-27
Los perfiles de seguridad y reactogenicidad de 25 meses de vigilancia activa fueron
consistentes con los informes anteriores que identificaron sin mayores preocupaciones. 8,1015,28,29 se identific ningn patrn de acontecimientos adversos graves.

Inmunogenicidad de la vacuna fue consistente con los datos anteriores de la

regin. 10,14,15,30ttulos de anticuerpos especficos del serotipo-media geomtrica en el grupo
de la vacuna no refleja la eficacia del serotipo-especfica observada. Aunque este hallazgo
pone de relieve el desafo de vincular las respuestas de anticuerpos funcionales con eficacia,
no se opone a la identificacin de un correlato de proteccin a travs de un anlisis ms
detallado de los datos a nivel de paciente. 31
Una limitacin de nuestro estudio es que el estado serolgico del dengue se evalu en un
subgrupo de 10% de los nios, de los cuales slo aproximadamente el 20% eran
seronegativos. Por lo tanto, las estimaciones de eficacia y seguridad para los nios con estado
seronegativos se basaron en aproximadamente el 2% de la poblacin de estudio. Por otra
parte, este subgrupo fue matriculado durante los primeros meses de la inscripcin total. El
PRNT 50 ensayo se sabe que tienen reactividad cruzada entre serotipos, lo que hace que sea
difcil determinar dengue serotipo especfico seropositividad en los participantes con mltiples
episodios de infeccin. Del mismo modo, no se pudo determinar el efecto sobre la eficacia de la
vacuna de la inmunidad preexistente a la fiebre amarilla debido a la reactividad cruzada con el
dengue en PRNT 50 ensayo para la fiebre amarilla, que se realiz como se describe en el
protocolo (datos no mostrados). Otra limitacin es que el perfil de seguridad se describe, por un
periodo de observacin de 25 meses, aunque la seguridad de seguimiento para un adicional de
4 aos est en curso.
La eficacia que se observ tanto en nuestro estudio y en el ensayo de Asia refleja
caractersticas epidemiolgicas especficas de cada pas, en trminos de los virus circulantes,

incidencia y la exposicin previa, factores. Estudios posteriores a la autorizacin y fuertes

sistemas de vigilancia sern necesarios para evaluar la eficacia de la vacuna y el efecto sobre
las caractersticas clnicas y epidemiolgicas de la enfermedad del dengue.
En general, los resultados de nuestro estudio y el estudio de Asia ofrecen una imagen
coherente de la eficacia y seguridad de esta vacuna contra el dengue despus de 25 meses de
vigilancia activa en 10 pases entre las diferentes poblaciones (incluyendo una variedad de
edades y orgenes tnicos) durante diferentes temporadas con diferentes serotipos circulantes
y niveles de endemicidad.
Con el apoyo de Sanofi Pasteur.
Dr. Miranda Montoya reporta ser un empleado de Sanofi Pasteur; Drs. Dayan, Rivas, Corts Supelano,
Zambrano, Langevin, Tornieporth, Saville, y Noriega, siendo empleados de y tener una participacin en Sanofi
Pasteur; Dr. Boaz, siendo un ex empleado de y tener una participacin en Sanofi Pasteur; y el Dr. Reynales,
recibiendo apoyo donacin de Novartis, GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur y Merck Sharp & Dohme. Se inform
de ningn otro posible conflicto de intereses pertinentes a este artculo.
Formas de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con el texto completo de este artculo
en NEJM.org.
Este artculo fue publicado el 3 de noviembre de 2014, en NEJM.org.

FUENTE DE INFORMACIN
Afiliaciones de los autores se enumeran en el Apndice.
Solicitudes de reimpresin al Dr. Dayan de Sanofi Pasteur, el Discovery Dr., Swiftwater, PA, 18370, o
algustavo.dayan@sanofipasteur.com .
Una lista completa de los investigadores del Grupo de Estudio CYD15 se proporciona en el anexo
complementario , disponible en NEJM.org.

APNDICE
Afiliaciones de los autores son los siguientes: la Unidad de Epidemiologa Clnica de la Facultad de Medicina de
la Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga (LV), y el Centro de Atencin e Investigacin Mdica (HR),
Centro de Estudios e Investigacin en Salud, la Fundacin Santa Fe de Bogot (GC), y Sanofi Pasteur (MCMM,
MCS), Bogot - todo en Colombia; Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA (GHD, MB, FN); Instituto Nacional de Pediatra
(JLA-G.) Y Sanofi Pasteur (ER), Ciudad de Mxico; Organizacin para el Desarrollo y la Investigacin de Salud
en Honduras (Odish), Tegucigalpa, Honduras (DMR); Universidad Federal del Estado de Mato Grosso do Sul
(UFMS), Campo Grande (RC), el Hospital de las Clnicas de la Universidad Federal de Gois, S. Leste
Universitrio, Goinia, Gois (MSC), el Instituto Federal Biomedicina-Universidad de de Cear, Fortaleza (LCR),
Ncleo de Doenas Infecciosas-Centro de Ciencias de la Salud, Universidad Federal de Esprito Santo, Vitria
(RD) y Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Candelaria, Natal (KL) - todo en Brasil; Caribbean Travel
Clinic Medicina (CD) e Investigacin Clnica Puerto Rico (JOM-R.), San Juan, Puerto Rico; Sanofi Pasteur,
Montevideo, Uruguay (BZ); y Sanofi Pasteur, Marcy-l'toile (EL, NT) y Sanofi Pasteur, Lyon (MS) - tanto en
Francia.

Abstract
FONDO
A la luz de la creciente tasa de infecciones de dengue en todo el mundo a pesar de las medidas
de control de vectores, varios candidatos a vacuna de dengue estn en desarrollo.

Texto completo del fondo de ...

MTODOS
En un ensayo de eficacia de fase 3 de una vacuna contra el dengue tetravalente en cinco
pases de Amrica Latina donde el dengue es endmico, se asign aleatoriamente a los nios
sanos entre las edades de 9 y 16 aos en una proporcin de 2: 1 para recibir tres inyecciones
de recombinante, viva atenuada , la vacuna tetravalente del dengue (CYD-TDV) o placebo en
los meses 0, 6 y 12 de forma ciega. Los nios fueron seguidos durante 25 meses. El resultado
primario fue la eficacia de la vacuna contra sintomtica, el dengue confirmados virolgicamente
(VCD), independientemente de la gravedad de la enfermedad o serotipo, que se producen ms
de 28 das despus de la tercera inyeccin.

Texto completo de los mtodos de ...

RESULTADOS
Un total de 20.869 nios sanos recibieron la vacuna o placebo. Al inicio del estudio, el 79,4%
de un subgrupo inmunogenicidad de 1.944 nios tenan seropositividad para uno o varios
serotipos del dengue. En la poblacin por protocolo, se presentaron 176 casos de VCD (con
11.793 personas-ao en riesgo) en el grupo vacunado y 221 casos de VCD (con 5809 aospersona en situacin de riesgo) en el grupo control, para una eficacia de la vacuna de 60,8%
(95% intervalo de confianza [IC], 52,0-68,0). En la poblacin por intencin de tratar (los que
recibieron al menos una inyeccin), la eficacia de la vacuna fue del 64,7% (IC 95%, 58,769,8). Eficacia de la vacuna del serotipo-especfica fue de 50,3% para el serotipo 1, 42,3% para
el serotipo 2, 74,0% para el serotipo 3, y el 77,7% para el serotipo 4. Entre los casos graves
VCD, 1 de 12 fue en el grupo de la vacuna, para una intencionalidad eficacia de la vacuna de
tratar de 95,5%.Eficacia de la vacuna contra la hospitalizacin por dengue fue del 80,3%. El
perfil de seguridad de la vacuna CYD-TDV fue similar a la de placebo, sin marcada diferencia
en las tasas de eventos adversos.

Texto completo de Resultados ...

CONCLUSIONES
La vacuna contra el dengue CYD-TDV fue eficaz frente a VCD y VCD grave y dio lugar a un
menor nmero de hospitalizaciones por VCD en cinco pases de Amrica Latina donde el
dengue es endmico.(Financiado por Sanofi Pasteur, nmero
ClinicalTrials.gov,NCT01374516 ).