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1
2
101 S
to the medication that generated the problem and to detect recurrence with the exposition
to new antipsychotic molecules.
Key words: Neuroleptic malignant syndrome, antipsychotic agents, dopamine, muscle,
skeletal, muscle rigidity.
Historia
El sndrome neurolptico maligno
(SNM) es una urgencia mdica infrecuente, pero potencialmente fatal
(1). El primer SNM fue descrito en
asociacin con el uso de haloperidol,
en 1960, por el mdico francs Jean
Delay, quien lo denomin inicialmente sndrome hipertnico acintico (2-3). Subsecuentemente, el SNM
se ha asociado con una variedad de
otros antipsicticos (entre ellos los
tpicos), con algunos agentes antiemticos y otros compuestos que
afectan la transmisin de dopamina
en el sistema nervioso central.
Algunos aspectos del SNM no son
adecuadamente conocidos, mientras
otros son controversiales, por su infrecuente aparicin y naturaleza heterognea. Su variabilidad clnica se
acompaa de frecuentes problemas
mdicos, por lo que la alta sospecha
clnica es necesaria para promover
su diagnstico y de esta forma iniciar
un tratamiento temprano (1,4).
Fisiopatologa y patogenia
Aunque hasta la actualidad la patogenia del SNM no est totalmente
esclarecida, se han propuesto dos
teoras:
102 S
1.
2.
en la termorregulacin central. En
condiciones normales, la serotonina
estimula la produccin de calor en
el hipotlamo y la dopamina inhibe
esta regulacin. El hipotlamo integra la informacin de las aferencias
termosensitivas y coordina la informacin de las respuestas termoefectoras por medio de la modulacin
dopaminrgica del sistema nervioso
simptico preganglionar.
De esta forma, cualquier alteracin
en las concentraciones de la dopa-
Hipotlamo
Bloqueo central
dopamina
Efectos musculares
perifricos
Ganglios Basales
Rigidez,
rabdomilisis
Hipertermia
Hiperactividad
simptica
Rigidez, temblor
Hiperactividad
simptica
Sistema sudomotor
Sistema vasomotor
Sistema muscular
Otros sistemas
Diaforesis
Deshidratacin
Alteracin disipacin del calor
Hipertermia
Taquicardia
Alteraciones, tensin arterial y respiracin
Rigidez, rabdmilisis
Granulocitosis, incontinencia, hiperglucemia
Hiperactividad
adrenomedular
103 S
104 S
En pacientes perioperatorios, el
SNM puede ocurrir por cambios en
los receptores, disminucin de la
absorcin sistmica, alteracin del
metabolismo o factores externos,
como la prdida de la disponibilidad
de la droga en el hospital o la inesta-
Mecanismos patognicos
Inicialmente se pensaba que la
aparicin del SNM estaba exclusivamente asociada con el uso de neurolpticos (entre ellos los tpicos, en
especial los de alta potencia como
las butirofenonas); sin embargo, a
travs del tiempo se han ido reportando diferentes medicamentos y
sustancias que tambin producen
el sndrome, y no slo su uso, sino
en algunos casos su suspensin
abrupta, el cambio en las dosis o la
asociacin con otros medicamentos.
Presinptico
Sinptico
Disminucin de dopamina
Tetrabenazina
Reserpina
Anfetaminas, cocana
Bloqueo receptores D2
Antipsicticos
Antiemticos (metoclopramida y droperidol)
Reduccin postsinptica
estimulacin
Postsinptico
105 S
Administracin de agentes
bloqueadores de los receptores
dopaminrgicos centrales
1.
2.
3.
Antipsicticos tpicos
Clozapina (+) (12-14)
Olanzapina (+) (15-17)
Quetiapina (+) (18)
Risperidona (+) (13,19-20)
Aripiprazol (+) (21)
106 S
Factores de riesgo
Existen diferentes factores de riesgo asociados con la presentacin
del SNM: (a) uso de neurolpticos,
(b) demogrficos, (c) metablicos,
(d) patologas psiquitricas, (e) alteraciones orgnicas-cerebrales y
(f) genticos.
Factores asociados con el uso de
neurolpticos
Altas dosis.
Administracin parenteral de
las drogas (por ejemplo, intramuscular).
Introduccin de
Levodopa
Tolcapone/entacapone
Agonistas de dopamina (bromocriptina)
Risperidona
Amantadina
Rara vez se ha observado SNMlike (benzodiacepinas, baclofen)
Neurolpticos: fenotiazinas,
butirofenonas y tioxantenos
Antipsicticos atpicos: clozapina y olanzapina
Quetiapina
Metoclopramida, droperidol,
proclorperazina, prometazina
Raros casos han sido vistos con
sobredosis por antidepresivos
(citalopram), anfetaminas, cocana, loxapina, diatrizoato y
litio.
107 S
108 S
Epidemiologa
La incidencia del SNM se estima entre un 0,2% y un 3,23% de pacientes
que reciben neurolpticos (1). Esta
amplia variacin se da por sus diferencias en los criterios diagnsticos
y de acuerdo con la frecuencia de
los factores de riesgo. El SNM se ha
reportado en pacientes de todas las
edades, aun cuando es dos veces
ms frecuente entre los 20 y los 50
aos de edad, y levemente mayor en
los hombres (23).
La mortalidad por SNM ha disminuido de un 25% en 1984 a 11,6%
despus de este ao. El rango de
duracin despus de la suspensin
del antipsictico es de dos semanas
(7). Cerca del 30% desarrollan complicaciones durante este tiempo.
En nios y adolescentes, la muerte
se ha reportado entre un 9% y un
20%, con complicaciones mdicas
adicionales. Las secuelas despus
de su recuperacin son del 3,33%
y hasta un 10% persistentes. Caroff
ha descrito cinco casos de estados
catatnicos residuales en 27 casos
de SNM. La incidencia de estos
casos prolongados es desconocida
(24).
109 S
Caractersticas clnicas
Tpicamente, el SNM ocurre entre
las 24 y las 72 horas, pero puede
darse en otro momento. Es raro que
ocurra despus de dos semanas de la
exposicin al neurolptico, excepto
en casos de uno de antipsicticos de
depsito. En casos no complicados,
el curso es entre siete y diez das,
mientras en casos de antipsicticos
de depsito, puede durar hasta un
mes, por su mayor tiempo de eliminacin. Las cuatro caractersticas
que definen el SNM son: (i) sntomas
motores, (ii) alteracin del estado
de conciencia, (iii) hipertermia e (iv)
inestabilidad autonmica.
Sntomas motores
110 S
Hipertermia
Tpicamente, se presenta una fiebre
mayor de 38,5 grados centgrados
y algunas veces esta excede los 41
grados. La mayora de investigaciones requieren hipertermia para el
diagnstico del SNM; sin embargo,
hay pocos casos donde no se reporta
fiebre.
Inestabilidad autonmica
La disfuncin autonmica se manifiesta con hipertensin, hipotensin
postural y variabilidad en la tensin
arterial, taquicardia, taquipnea, sia-
C.
D.
Aparicin de rigidez muscular intensa y fiebre elevada asociada con la toma de medicacin neurolptica
Dos (o ms) de los siguientes sntomas:
1. Diaforesis
2. Disfagia
3. Temblor
4. Incontinencia
5. Cambios en la conciencia que van desde confusin hasta coma
6. Mutismo
7. Taquicardia
8. Tensin arterial elevada o fluctuante
9. Leucocitosis
10. Hallazgos analticos que indican lesin muscular (por ejemplo, elevacin de las
concentraciones sricas de la creatina-cinasa)
Los sntomas de criterios A y B no se deben a otra sustancia (por ejemplo, fenciclidina)
o a una enfermedad neurolgica o mdica (por ejemplo, encefalitis vrica)
Los sntomas de los criterios A y B no se explican mejor por la presencia de un trastorno mental (por ejemplo, trastorno del estado de nimo con sntomas catatnicos)
111 S
Manifestaciones
Mayores
Menores
Taquicardia, alteraciones
de la tensin arterial,
alteracin de estado de
conciencia, diaforesis,
leucocitosis
112 S
Hallazgos de laboratorio
Los dos hallazgos de laboratorio
ms consistentes son leucocitosis
(las fibras simpticas inervan el
tejido linfoide) en un rango entre
10.000 y 40.000 mm3 (con desviacin a la izquierda o sin sta) y
concentraciones elevadas de creatina-cinasa esqueltica (ms de
100.000 unidades por litro), que
reflejan la rabdomilisis secundaria
a la rigidez muscular (5). Esta tambin puede aumentarse por el uso
de medicamentos intramusculares,
pero no es mayor de 600 unidades
por litro (23). El grado de aumento
de la creatina-cinasa se ha visto
correlacionado directamente con
la gravedad de la enfermedad y las
grandes cantidades son consistentes con el peor pronstico.
Otras alteraciones son probablemente derivadas de este proceso, como aumento (de mnimo a
moderado) de la deshidrogenasa
lctica (LDH), de la aspartato aminotransferasa (AST), de la ATL y de
la fostatasa alcalina. La funcin renal tambin puede afectarse, como
consecuencia de la rabdomilisis y
la subsecuente mioglobinuria por
lesin tubular renal. Esto puede
incluir una disminucin del aclaramiento de la creatinina, que
incrementa las concentraciones de
creatinina y nitrgeno ureico, proteinuria y mioglobinuria (1).
Las anormalidades en los electrolitos pueden incluir hipocalciemia,
Diagnstico diferencial
La mayora de pacientes que reciben
neurolpticos pueden desarrollar
fiebre y rigidez sin ser un SNM. Por
ejemplo, una neumona por aspiracin sobreimpuesta a sntomas
extrapiramidales. Se debe hacer
diagnstico diferencial con rabdo-
Opcionales
Gases arteriales
Estudios de coagulacin
Hemocultivos
Pruebas toxicolgicas
Concentraciones de litio
Medicin de hierro
113 S
Hipertermia maligna
La hipertermia maligna es un estado
hipermetablico del msculo esqueltico por una deficiencia de la 1,4,5
trifosfato inositol fosfatasa, de carcter gentico familiar, y que tpicamente produce hipercontractibilidad
muscular en presencia de potentes
agentes anestsicos halogenados de
inhalacin como halotano, isofluorane, sevofluorane y desfluorane y
relajantes musculares despolarizan-
Golpe de calor
Reacciones alrgicas
Delrium por anticolinrgicos
Encefalopata txica (litio)
114 S
Caractersticas clnicas
Ocurre generalmente despus de anestesia
En la catatonia, la hiperactividad
e hipertermia tpicamente ocurren
previas a la administracin del neurolptico, al igual que al desarrollo
de la rigidez y el estupor; mientras
en el SNM estas caractersticas
ocurren despus de la exposicin.
Los hallazgos de laboratorio son
generalmente normales. La causa
de muerte en la catatonia es primariamente por falla respiratoria y
circulatoria. El tratamiento de eleccin es la terapia electroconvulsiva
(1,3,23).
115 S
Sndrome serotoninrgico
El sndrome serotoninrgico es una
condicin que debe considerarse en
pacientes con sobredosis de inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina (ISRS) o en quienes
usan la combinacin de inhibidores de la monoamina oxidasa
(MAO), antidepresivos tricclicos o
meperidina. Los cuatro sntomas
mayores son alteraciones en el estado mental, sntomas neuromusculares, disfuncin autonmica y
disfuncin digestiva. Se diferencia
con el SNM en:
1.
Sntomas neuromusculares:
el temblor y la rigidez tambin
ocurren en el SNM, pero caractersticas como escalofros,
ataxia, mioclono, hiperreflexia
y clono rotuliano estn a favor
del diagnstico del sndrome
serotoninrgico.
2.
3.
116 S
Sndrome anticolinrgico
central
Similar al SNM, el sndrome anticolinrgico central se caracteriza por
alteraciones en el sensorio y la elevacin de la temperatura. El grado
de aumento de la temperatura, sin
embargo, no es tal alto como en el
SNM, y hay ausencia de otras caractersticas como diaforesis, rigidez
y otros sntomas extrapiramidales,
rabdomilisis y elevacin de la
creatina-cinasa. En este sndrome
los sntomas son primordialmente
anticolinrgicos como piel seca,
disminucin de la sudoracin,
Tratamiento
El tratamiento debe ser individualizado a cada paciente, dependiendo
del cuadro clnico, su gravedad
y la duracin de los sntomas. El
tratamiento esencial es el temprano
reconocimiento, la pronta suspensin del factor desencadenante y
su apropiado manejo. Remover el
agente causal del sndrome es un
importante paso y tiene una gran
impacto en la mortalidad el paciente. La administracin de antipsicticos o moduladores antiemticos
dopaminrgicos debe ser suspendida de forma inmediata.
Cuando el SNM se da por la suspensin abrupta de agentes dopaminrgicos, estos deben ser reiniciados
urgentemente. Cuando hubo un
cambio de un agonista dopaminrgico por otro, una estrategia es suspender rpidamente la dosis de una
medicacin durante un da y despus
iniciar el nuevo agente agonista, y al
siguiente da, con dosis comparables
al anterior, basado en la equivalencia
de la dosis calculada.
Al ser el SNM una emergencia mdica que genera una inestabilidad de
los signos vitales y falla autonmica, su manejo deber ser usualmente
en la unidad de cuidado intensivo,
donde existe un seguimiento estricto de los signos vitales, entre ellos
la temperatura, y el soporte hemodinmico y respiratorio necesario.
El manejo se ha clasificado en tres
grupos: (a) medidas de soporte, (b)
117 S
Medidas de soporte
Despus de suspender el agente
bloqueante dopaminrgico o iniciar el agonista suspendido, ya
que la hemodilisis no aumenta
su eliminacin por su alta unin a
protenas plasmticas, lo primero
es mantener una adecuada hidratacin, nutricin, disminucin
de la temperatura, correccin de
alteraciones electrolticas y soporte
ventilatorio, en la unidad de cuidado intensivo, hasta que el paciente
tenga la capacidad de ingerir fluidos
oralmente y haya normalidad en las
funciones cardiorrespiratoria, renal
y concentraciones de creatina-cinasa menores de 1.000.
La falla respiratoria puede ser secundaria a rigidez de la pared torcica o falla autonmica y requerir
manejo con ventilacin mecnica.
Altos volmenes de cristaloides
con alcalinizacin de la orina pueden prevenir la falla renal por la
rabdomilisis. Cuando sobreviene
la falla renal, la hemodilisis puede ser hecha. Es necesario vigilar
complicaciones secundarias, como
neumona y tromboembolismo
pulmonar. Bajas dosis de heparina
pueden prevenir la trombosis por
inmovilizacin prolongada (1,3,23).
En caso de elevacin de la tensin
arterial, se recomienda el uso de
nifedipina (25).
118 S
Tratamiento farmacolgico
El tratamiento farmacolgico es
un complemento al cuidado de
soporte. Tanto es as que algunos
autores han considerado observar
la gravedad del curso del SNM, y si
fuera el caso en el que el paciente
no mejora o empeora, se tiene en
cuenta iniciar farmacoterapia. Este
perodo de observacin debe ser
de uno a tres das, ya que el paciente puede beneficiarse slo del
soporte sin aumentar la morbilidad
futura. Sin embargo, existen otros
estudios que recomiendan su uso
de entrada.
Es incierto el impacto del uso del
tratamiento farmacolgico en la
disminucin de la mortalidad del
SNM. Un estudio retrospectivo mostr una disminucin en la mortalidad del SNM, independientemente
de la administracin de agonista
dopaminrgico o dantrolene. Esto
fue atribuido a una buena identificacin y diagnstico e inicio pronto
del cuidado de soporte.
Dentro del tratamiento farmacolgico se han utilizado los agonistas dopaminrgicos como bromocriptina,
amantadina, apomorfina, lisuride
y levodopa-carbidopa y relajantes
musculares como el dantrolene. La
bromocriptina es la primera eleccin,
e inicia con dosis de 2,5 mg dos a
tres veces al da. Si se requiere, se
lleva a una dosis total de 4,5 mg al
da. Sus efectos adversos son nuseas, vmito, psicosis y alteraciones
119 S
Complicaciones
120 S
Secuelas centrales
Secuelas neuropsiquitricas
Los reportes de estas secuelas son
generalmente por sntomas cognitivos, neurolgicos o psicolgicos,
y se han clasificado en centrales o
perifricas, segn su localizacin.
Neumona espirativa
Falla renal
Arresto cardiaco
Convulsiones
Sepsis
Embolismo pulmonar
Edema pulmonar
Causas de muerte
Arresto cardiorrespiratorio
Neumona
Embolismo pulmonar
Sepsis
Falla hepatorrenal
121 S
122 S
Alteraciones psicolgicas
La descripcin de las alteraciones
psicolgicas ha sido difcil, ya que
en general estos pacientes tienen
una enfermedad mental previa.
Sin embargo, se ha evidenciado un
empeoramiento en el curso de la
enfermedad mental, despus de la
resolucin del SNM.
En un reporte hubo dos casos de
psicosis crnica con prolongadas
hospitalizaciones. La depresin
tambin ha sido reportada, con
embotamiento afectivo y prdida de
la iniciativa. En el curso posterior al
SNM aparece una grave depresin
con suicidio (24).
Secuelas perifricas
Anderson y Weinschenk describen
dos pacientes con polineuropata
desmielinizante perifrica, que
mostraban prdida de la sensibilidad perineal por electromiografa
y enlentecimiento o ausencia de la
velocidad de conduccin nerviosa.
La neuropata mejor a los tres o
cinco meses, pero los pacientes
continuaron con deficiencias sensoriales residuales. Roffe describi
un caso de neuropata perifrica de
tipo axonal. Esta mejor a los tres
meses, pero persisti una parestesia
residual. Marelli describi un dao
cerebral y muscular permanente
posterior al SNM. Lazarus describi
una plexopata braquial (24).
Prevencin y recurrencia
En todas las complicaciones y secuelas descritas, el manejo de eleccin es el diagnstico temprano del
SNM y, por lo tanto, su tratamiento.
Es importantsima la prevencin de
la prolongada hipertermia, ya que
con temperaturas lo suficientemente altas, la coagulacin de protenas
puede darse en el sistema nervioso
central, lo que resulta en secuelas
residuales.
1.
2.
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4.
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Referencias
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