Abstracto

De Fondo
La mortalidad por sepsis y shock sptico sigue siendo alta. Resultados de los ensayos sobre las
inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) como tratamiento adyuvante para la sepsis han sido
conflictivos. Esta es una actualizacin de una revisin Cochrane que fue publicado originalmente en 1999
y actualizado en 2002 y 2010.
Objetivos
Para estimar los efectos de la IgIV como tratamiento adyuvante en pacientes con sepsis bacteriana o
shock sptico sobre la mortalidad, las tasas de fracaso bacteriolgico y la duracin de la estancia en el
hospital.
Mtodos de bsqueda
Se hicieron bsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) ( The
Cochrane Library 2012, Nmero 6), MEDLINE (1966 a diciembre de 2012) y EMBASE (1988 a diciembre
de 2012). Se estableci contacto con investigadores en el tema para obtener datos no publicados. La
bsqueda original se realiz en 1999 y actualizado en 2002 y 2008.
Criterio de seleccin
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que compararon IgIV (monoclonal o policlonal) con placebo
o ninguna intervencin en pacientes de cualquier edad con sepsis bacteriana o shock sptico.
Recogida y anlisis de datos
Dos autores evaluaron de forma independiente los estudios para su inclusin y realizacin de la
evaluacin metodolgica de la calidad y la extraccin de datos. Hemos llevado a cabo un subgrupo
previamente especificado analiza por tipo de preparacin de inmunoglobulina.
Resultados principales
Se incluyeron 43 estudios que cumplieron los criterios de inclusin en esta revisin actualizada de 88
estudios potencialmente elegibles.Los estudios incluyeron un gran ensayo IgIV policlonal en los recin
nacidos que se concluyeron en 2011 y clasificados como permanente en la versin 2010 de esta
revisin. El anlisis agrupado de policlonal y monoclonal IVIG no se hizo debido a la heterogeneidad
clnica. El anlisis de subgrupos de 10 ensayos IgIV policlonal (n = 1430) y siete ensayos de IgMenriquecido IgIV policlonal (n = 528) mostraron reducciones significativas en la mortalidad en adultos con
sepsis en comparacin con placebo o ninguna intervencin (riesgo relativo (RR) 0,81; 95 % intervalo de
confianza (IC) 0,70-0,93 y RR 0,66; IC 95%: 0,51 a 0,85, respectivamente). El anlisis de subgrupos de
policlonal IVIG en los recin nacidos, que ahora incluye la recientemente concluida gran ensayo IgIV
policlonal, mostr una reduccin significativa en la mortalidad por IGIV estndar (RR 1,00; IC del 95%:
0,92 a 1,08; cinco ensayos, n = 3667) y enriquecida con IgM policlonal IVIG (RR 0,57; IC del 95%: 0,31 a
1,04; tres ensayos, n = 164). Anlisis de sensibilidad de los ensayos con bajo riesgo de sesgo mostr
ninguna reduccin en la mortalidad con IgIV policlonal en adultos (RR 0,97; IC del 95%: 0,81 a 1,15; cinco
ensayos, n = 945) y neonatos (RR 1,01; IC del 95%: 0,93 a 1,09; tres ensayos, n = 3561). La mortalidad
no se redujo entre los pacientes (ocho ensayos, n = 4671) que recibieron anticuerpos anti-endotoxina (RR
0,99; IC del 95%: 0,91 to1.06), mientras anti-citoquinas (nueve ensayos, n = 7893) demostraron una
reduccin marginal en la mortalidad (RR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,97).
Conclusiones de los autores
IgIV policlonal redujo la mortalidad entre los adultos con sepsis pero este beneficio no se observ en los
ensayos con bajo riesgo de sesgo. Entre los neonatos con sepsis, hay pruebas suficientes de que

policlonal estndar IVIG, como terapia adyuvante, no reduce la mortalidad basada en la inclusin del gran
ensayo IgIV policlonal en neonatos. Para Ig-M IVIG enriquecido, los ensayos en los recin nacidos y
adultos eran pequeos y la totalidad de la evidencia es todava insuficiente para apoyar una conclusin
slida de beneficio. La terapia adyuvante con IgIV monoclonales sigue siendo experimental.

Resumen en trminos sencillos

Inmunoglobulinas intravenosas para el tratamiento de pacientes con sepsis grave y shock sptico
La sepsis es la respuesta inflamatoria del cuerpo a la infeccin severa, que puede ser causado por una
variedad de microorganismos, incluyendo bacterias, virus y hongos. Los signos de sepsis incluyen fiebre,
hipotermia, taquicardia y respiracin; y un hallazgo de laboratorio de aumento o disminucin de recuento
de glbulos blancos. Muerto como consecuencia de la sepsis y el shock sptico siguen siendo altos a
pesar de la administracin de antibiticos, especialmente si las funciones de rganos vitales de un
personas, como los pulmones, el corazn y los riones se ven afectados. Varios estudios han examinado
otros agentes que los antibiticos para ayudar al cuerpo a combatir los efectos de la
sepsis. Preparaciones de inmunoglobulina intravenosa contienen anticuerpos que ayudan al cuerpo a
neutralizar las toxinas bacterianas. Hay dos tipos de preparaciones. Estos son inmunoglobulinas
policlonales que contienen varios anticuerpos dirigidos a endotoxinas y mediadores de la inflamacin, y
las inmunoglobulinas monoclonales que se dirigen a un mediador inflamatorio especfico o
antgeno. Inmunoglobulinas intravenosas son productos de la sangre, especficamente una mezcla de
sueros derivados de la sangre del donante humano.
Para esta revisin Cochrane actualizada, se realizaron bsquedas en las bases de datos de literatura
mdica de enero de 2012. Se incluyeron 43 ensayos controlados aleatorios (ECA); 25 eran ECA de
inmunoglobulinas intravenosas policlonales (IVIG) con 17 en los adultos (1.958 participantes) y ocho en
los recin nacidos (3831 participantes) que incluyen un gran ensayo IgIV policlonal en lactantes con
sepsis que fue publicado en 2011. Los 18 ensayos restantes (en total de 13.413 participantes) eran de
anticuerpos monoclonales.Ambos estndar y la inmunoglobulina M (IgM) enriquecido en inmunoglobulinas
policlonales disminuyeron el nmero de muertes en adultos, pero no en los lactantes. Sin embargo, no
hay reducciones en las muertes de adultos se observaron con IgIV policlonal utilizando slo los ensayos
de alta calidad. Entre los recin nacidos con sepsis, hay evidencia definitiva de que policlonal estndar
IVIG no reduce el nmero de muertes. En los ensayos de inmunoglobulinas monoclonales, anticuerpos
anti-endotoxina mostraron ningn beneficio, mientras que los anti-citoquinas mostraron una pequea
reduccin en las muertes entre los adultos con sepsis.
Los ensayos de inmunoglobulinas policlonales en adultos fueron pequeos en comparacin con los
ensayos de agentes monoclonales.La reduccin en las muertes observado con preparaciones
enriquecidas con IgM policlonales como tratamiento adicional para la sepsis debe ser confirmado en
estudios a gran escala que utilizan mtodos de alta calidad.

La base para el riesgo asumido es el riesgo mediana del grupo de control en todos los
estudios. El riesgo correspondiente (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido
en el grupo de comparacin y el efecto relativo de la intervencin (y su IC del 95%).

Grados GRADE Working Group de pruebas de alta calidad: es ms investigacin muy poco probable
que cambien nuestra confianza en la estimacin del efecto. calidad Moderado: La investigacin
adicional es probable que tenga un impacto importante sobre nuestra confianza en la estimacin del
efecto y que puedan cambiar la estimacin. Baja calidad: . La investigacin adicional es muy probable
que tenga un impacto importante sobre nuestra confianza en la estimacin del efecto y es probable que
cambien la estimacin muy baja calidad: Estamos muy seguros sobre la estimacin.

De Fondo
Descripcin de la condicin

La sepsis es una respuesta inflamatoria sistmica del cuerpo a la infeccin grave causada por diversos
microorganismos incluyendo bacterias, virus y hongos. Se detecta a travs de una constelacin de signos
tales como fiebre, hipotermia, taquicardia y respiracin rpida; y un hallazgo de laboratorio de un aumento
o disminucin de recuento de glbulos blancos. Sepsis abrumadora puede conducir a la disfuncin
multiorgnica y shock. A pesar del desarrollo de antibiticos nuevos y eficaces, la mortalidad hospitalaria
por sepsis oscila entre el 18% en un pas desarrollado ( Sundararajan 2006 ) al 87% en un pas en
desarrollo ( Tanriover 2006 ), con un aumento gradual de la mortalidad como la sepsis evoluciona a
choque sptico ( Rangel-Frausto 1995 ). Dos hospitales de tercer nivel en el rea metropolitana de
Manila, Filipinas informaron las tasas de mortalidad de 34% y 50% entre los pacientes con sepsis
( Alejandria 2000 ;Villa 1995 ), lo que aument a 59% entre los pacientes con sepsis grave ( Taguiang-Abu
2008 ). Un estudio prospectivo de cohorte multinacional reciente sobre el manejo de la sepsis grave en
150 unidades de cuidados intensivos en 16 pases de Asia report una mortalidad hospitalaria del 44,5%
de 1285 pacientes adultos ( Phua 2011 ).

Descripcin de la intervencin
La cascada de efectos dainos de la sepsis y el shock sptico se ha postulado que es en gran parte
debido al lpido-A componente de la molcula de endotoxina en las bacterias gram-negativas. As, el uso
de anticuerpos contra diferentes componentes de la molcula de endotoxina como terapia adyuvante para
la sepsis ha sido objeto de diversas investigaciones. Varios de estos estudios han sido ensayos
controlados aleatorios de varios tipos de preparaciones de inmunoglobulina humana en el tratamiento de
pacientes con shock sptico.Las intervenciones ms comnmente utilizadas en estos estudios fueron
preparados de inmunoglobulinas monoclonales y policlonales administrados por va
intravenosa. Preparaciones contienen inmunoglobulinas monoclonales desarrollados a partir de una nica
lnea celular dirigidas a un antgeno especfico; mientras que las preparaciones policlonales son de suero
humano agrupado que contiene diferentes inmunoglobulinas (Ig), principalmente IgG y IgM, no
necesariamente dirigida a sitios especficos de antgeno. Inmunoglobulinas intravenosas son productos
biolgicos derivados de la sangre humana.

Cmo podra funcionar la intervencin

Se postula que la neutralizacin y opsonizantes anticuerpos contenidos en las preparaciones de
inmunoglobulinas policlonales inactivar las endotoxinas bacterianas y exotoxinas, estimulan los leucocitos,
y aumentar la actividad bactericida del suero. Tambin se plante la hiptesis de que las
inmunoglobulinas interfieren con los efectos de citoquinas mediante la modulacin de la liberacin de
citoquinas y antagonistas de citoquinas por endotoxinas, la atenuacin de los efectos de la cascada del
complemento ( Werdan 2001 ). Los resultados de los ensayos sobre los efectos de los diferentes tipos de
preparaciones de inmunoglobulina en la reduccin de la mortalidad por shock sptico han sido
conflictivos. Un meta-anlisis ( Lacy 1995 ) revisar el efecto profilctico de IVIG sobre la infeccin en los
recin nacidos prematuros no recomend su uso rutinario. Otro meta-anlisis ( Jenson 1997 ), sin
embargo, lleg a la conclusin de que hubo un beneficio significativo para dar IGIV poco despus del
nacimiento para prevenir la sepsis en recin nacidos prematuros de bajo peso al nacer y en la reduccin
de las muertes entre los recin nacidos con sepsis de aparicin temprana. Una actualizacin de una
revisin Cochrane ( Ohlsson 2013 ) lleg a la conclusin de que existen pruebas suficientes para apoyar
el uso rutinario de la IgIV policlonal para recin nacidos con infeccin neonatal presunta o comprobada.
Los efectos adversos de la terapia IGIV tambin se han reportado y se pueden clasificar en tres tipos
segn su aparicin. Estos son inmediato, retardado, y de aparicin tarda. Efectos adversos inmediatos
ocurren durante la infusin, por ejemplo reacciones anafilcticas;efectos adversos retardados se producen
horas o das despus de la infusin, por ejemplo, pulmonar, renal, hematolgica y eventos neurolgicos; y
los efectos adversos tardos incluyen la transmisin de agentes infecciosos, como la hepatitis C y las
enfermedades prinicas ( Nydegger 1999 ).

Por qu es importante realizar esta revisin

El uso de IVIG en la sepsis tiene importantes consecuencias para los pases en desarrollo como Filipinas,
donde la sepsis es una causa comn de mortalidad del hospital y donde los mdicos utilizan IGIV
indiscriminadamente tanto para la profilaxis y el tratamiento de infecciones y sepsis. Un estudio de los
patrones de prescripcin para el uso de inmunoglobulina entre pediatras de tres hospitales en Manila,
Filipinas mostr que la sepsis neonatal fue la tercera condicin ms comn para el cual se utiliz IVIG
( Zabala 1999 ). Teniendo en cuenta el alto costo de la IGIV, los efectos adversos potenciales, y los
informes contradictorios sobre sus beneficios en la sepsis, debemos evaluar continuamente las pruebas
de ensayos controlados aleatorios.
Esta revisin actualiza la revisin Cochrane existente, que fue publicado por primera vez en 1999 y fue
actualizado en 2002 ( Alejandria 2002 ) y 2010. La actualizacin de 2010 incluy el gran ensayo policlonal
IVIG en adultos que se realiz en 1995 ( Werdan 1997abstracto) y public 10 aos despus de su
finalizacin ( Werdan 2007 ). Este fue el principal punto de diferencia entre nuestra revisin de 2002
( Alejandria 2002 ) y la posterior meta-anlisis realizado por Pildal y Goetzsche en 2004 ( Pildal 2004 ). En
esta actualizacin (2013) hemos incluido el gran ensayo IgIV policlonal en neonatos que fue completado y
publicado en 2011 ( Brocklehurst 2011 ).

Objetivos
Para estimar los efectos de la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) como tratamiento adyuvante en
pacientes con sepsis bacteriana o shock sptico sobre la mortalidad, las tasas de fracaso bacteriolgico y
la duracin de la estancia en el hospital.

Mtodos
Criterios para la valoracin de los estudios para esta revisin

Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon IgIV con un grupo de control que
recibi placebo o ninguna intervencin. Se excluyeron los estudios cuasialeatorios.

Tipos de participantes
Se incluyeron estudios en pacientes de cualquier edad con sepsis o shock sptico causado por una
bacteria.
Las definiciones de la conferencia de consenso de la sepsis, sepsis grave y shock sptico 1992 y 2001
( Bone 1992 ; Levy 2003 ) son los siguientes.
La sepsis es la presencia de dos o ms de las siguientes respuestas inflamatoria sistmica a una
infeccin documentada: a) temperatura> 38 C o <36 C; b) la frecuencia cardaca> 90 latidos / min; c)
frecuencia respiratoria> 20 respiraciones / min o PaCo 2 <32 mmHg; d) recuento de leucocitos> 12.000 /
mm, <4000 / mm, o> 10% de formas inmaduras.
La sepsis grave es la sepsis asociada con disfuncin orgnica, hipoperfusin o hipotensin. Anomalas de
hipoperfusin pueden incluir acidosis lctica, oliguria, o alteracin aguda en el estado mental.
El shock sptico es un subconjunto de la sepsis grave, que se define como la persistencia de la
hipotensin inducida por sepsis a pesar de la reanimacin con lquidos adecuados.

Tipos de intervenciones
La intervencin experimental fue de cualquier inmunoglobulina intravenosa monoclonal o policlonal (IVIG)
para el tratamiento de la sepsis y el choque sptico.
El grupo control recibi placebo o ninguna inmunoglobulina.

Tipos de medidas de resultado

Los resultados primarios
1.

Todas las causas de mortalidad al final del perodo de seguimiento

2.

La mortalidad a corto plazo: la mortalidad mide a los 30 das (mortalidad a los 30 das)

3.

La mortalidad a largo plazo: la mortalidad medido en perodos de tiempo ms de 30 das

Los resultados secundarios

1.

Tasa de fracaso bacteriolgico

2.

Desarrollo de insuficiencia orgnica

3.

Duracin de la estancia hospitalaria entre los supervivientes

4.

La mortalidad por shock sptico

5.

Efectos adversos

Mtodos de bsqueda para la identificacin de los estudios

Bsquedas electrnicas
Se hicieron bsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) en The
Cochrane Library (2012, nmero 6) (utilizando los trminos que figuran en el Apndice 1 ); MEDLINE
(1966 a diciembre de 2012) ( Anexo 2 ); EMBASE (1988 a diciembre de 2012) ( Anexo 3 ). Los trminos
de bsqueda de temas fueron utilizados en combinacin con la estrategia de bsqueda Cochrane de alta
sensibilidad para la identificacin de ECA.
Se utilizaron los siguientes trminos de texto y MeSH gratuitas para buscar todos los registros de ensayos
y bases de datos: * inmunoglobulina cerca (monoclon * o polyclon *), IVIG, inmunoglobulinas
intravenosas-, sepsis, shock sptico, septicemia o septicemia.
No se aplicaron restricciones de idioma.

Bsqueda de otros recursos

Se revisaron las citas en los informes de los ensayos identificados por los mtodos anteriores. Tambin se
estableci contacto con investigadores u organizaciones que trabajan en este campo durante ms
informacin sobre ECA publicados y no publicados. Pedimos extraccin de informacin de ensayos en
idiomas extranjeros que cumplieron los criterios de inclusin.

Recogida y anlisis de datos

Seleccin de los estudios

Dos autores (MAL, MMA) evaluaron de forma independiente los ttulos y resmenes (cuando est
disponible) identificados en los listados de bsqueda para su elegibilidad. Los artculos que podran haber
cumplido con los criterios de seleccin o pudo haberse referido a un posible juicio fueron recuperados y
examinados.

Extraccin de los datos

Se desarrollaron formularios de extraccin de datos y definiciones operativas para los resultados y
variables explicativas. Dos autores (LFD, JVM) de forma independiente la informacin de cada estudio
antes de la puesta en comn de los resultados. Abstraccin de datos incluido el perodo de tiempo y la
ubicacin geogrfica del estudio, las caractersticas basales de los pacientes, criterios de inclusin y
exclusin, tipo de preparacin de IVIG y el rgimen de dosificacin, y el tipo de placebo utilizado, en su
caso. La informacin sobre cada una de las siguientes medidas de resultado tambin se resumieron:

mortalidad, fracasos bacteriolgicos, duracin de la hospitalizacin, y el nmero o por ciento de los

pacientes afectados.

Evaluacin del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Dos autores (LFD, JVM) evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios incluidos mediante
la evaluacin de ocultamiento de la asignacin, la generacin de la secuencia de asignacin, y la inclusin
de todos los participantes asignados al azar. La actualizacin de 2010 de esta revisin utiliza los
estndares establecidos por el Grupo Cochrane de Anestesia, mientras que la versin publicada
anteriormente de esta revisin ( Alejandria 2002 ) utiliza los criterios establecidos por la Cochrane Grupo
de Enfermedades Infecciosas, disponibles en el Mdulo del Grupo en The Cochrane Library . Adems de
las normas establecidas por los dos grupos de revisin, se evalu la comparabilidad de las caractersticas
basales y la atencin recibida por los grupos de tratamiento y control en trminos de co-intervenciones, la
frecuencia de seguimiento, y la calidad general de la atencin.
En esta actualizacin, la evaluacin del riesgo de sesgo se actualiza mediante la herramienta de la
Colaboracin Cochrane en el Manual Cochrane para las Revisiones Sistemticas de
Intervenciones ( Higgins 2011 ). Se utilizaron los siguientes dominios: generacin de la secuencia,
ocultacin de la asignacin, el cegamiento de los participantes y el personal, el cegamiento de la
evaluacin de resultados, los datos de resultado incompletos, informe de resultado selectivo y otras
fuentes potenciales de sesgo, por ejemplo la comparabilidad de las caractersticas iniciales y la atencin
recibida por el grupos de tratamiento y de control en trminos de co-intervenciones, la frecuencia de
seguimiento, y la calidad general de la atencin. Sentencias sobre el riesgo de sesgo para cada
componente fueron los siguientes.
1. Generacin de la secuencia de asignacin

Bajo riesgo: si se utilizaran mtodos adecuados tales como nmeros aleatorios generados por
ordenador o una tabla de nmeros aleatorios, sorteo, sorteo, o lanzamiento de dados.

Alto riesgo: si las secuencias tales como nmero de historia clnica; fecha de nacimiento; das, se
utilizaron meses o aos de su ingreso.

Riesgo Incierto: si los mtodos no se describieron.

2. El ocultamiento de la asignacin

Bajo riesgo: si se utilizaran medidas para evitar que el conocimiento previo de la asignacin,
como la asignacin al azar centralizada; o numerados, sellados, sobres opacos.

Riesgo alto: si los investigadores y los participantes podan prever la prxima asignacin por
ejemplo, mediante la alternancia.

Riesgo Incierto: si los mtodos no se describieron.

3. El cegamiento de los participantes y el personal

Bajo riesgo: cegamiento o cegamiento pero revisores incompletos juzgan que el resultado no es
probable que sea influenciado por la falta de cegamiento o cegamiento de los participantes y el
personal clave garantizada y es poco probable que el cegamiento podra haber sido roto.

Alto riesgo: cegamiento o cegamiento incompleto y el resultado es que pueden verse influidos
por la falta de cegamiento o cegamiento de los participantes y el personal clave intent pero
probable que el cegamiento podra haber sido roto y el resultado es que pueden verse influidos por
la falta de cegadora.

Riesgo Incierto: informacin suficiente que permitiera evaluar, o el estudio no abord el

resultado.
4. Cegamiento de la evaluacin de resultados

Bajo riesgo: cegamiento de la evaluacin de resultado garantizado y es poco probable que el

cegamiento podra haberse roto; mtodos de deteccin resultados son los mismos para ambos
grupos.

Alto riesgo: cegamiento de la evaluacin de resultados y la medicin de los resultados es que

pueden verse influidos por la falta de cegamiento o cegamiento de la evaluacin del resultado
realizado, pero es probable que el cegamiento podra haber sido roto y la medicin de los
resultados es probable que sea influenciado por la falta de cegamiento .

Riesgo Incierto: informacin suficiente para evaluar.

5. Seguimiento y exclusiones

Bajo riesgo: no hay datos de resultado que falta; razones de falta de datos probablemente no
guarden relacin con el resultado real; faltan datos de los resultados equilibrados en nmero entre
los grupos de intervencin con motivos similares para los datos de los distintos grupos de
desaparecidos; para los datos dicotmicos, la proporcin de resultados que faltan en comparacin
con el riesgo de evento observado no es probable que tengan un efecto clnicamente relevante
sobre la estimacin del efecto de intervencin; para los datos continuos, el tamao del efecto
verosmil entre resultados faltantes no que puedan tener un impacto clnicamente relevante sobre el
tamao del efecto observado; Se realiz el anlisis por intencin de tratar.

Alto riesgo: la razn de datos faltantes que pueden estar relacionados con el resultado real, ya
sea con desequilibrio en el nmero o las razones de los datos entre los grupos de intervencin falta
de resultados; para los datos dicotmicos, la proporcin de resultados faltantes en comparacin con
el riesgo probable de causar sesgo clnicamente relevante en la estimacin del efecto de
intervencin evento observado; para los datos continuos, el tamao del efecto verosmil entre
resultados faltantes que puedan causar un sesgo clnicamente relevante en el tamao del efecto
observado; anlisis de eficacia realizado con alejamiento sustancial de la intervencin recibida de la
asignada durante la asignacin al azar;anlisis por intencin de tratar no se hizo.

Riesgo poco claro: la informacin insuficiente de desgaste y las exclusiones para permitir el juicio
(por ejemplo, nmero de participantes no aleatorios declar; motivos para los datos faltantes no se

indica).
6. Informe selectivo de resultados

Bajo riesgo: protocolo del estudio est disponible y todos los resultados preespecificados del
estudio que son de inters en la revisin se informaron de una manera pre-especificado; protocolo
de estudio no est disponible, pero los informes publicados incluyen todos los resultados
esperados, incluidos los que fueron pre-especificados.

Riesgo alto: no todos los resultados primarios preespecificados del estudio fueron
publicados; una o ms medidas de resultado primarias se informan mediante mediciones, mtodos
de anlisis o subconjuntos de los datos que no fueron pre-especificado; una o ms medidas de
resultado primarias informadas no fueron pre-especificados, a menos que haya una justificacin
clara; uno o varios resultados de inters en la revisin se informaron de forma incompleta; la no
inclusin de un resultado clave que se esperara que se han reportado en un estudio de este tipo.

Riesgo Incierto: informacin suficiente para evaluar.

7. Otras fuentes de sesgo

Bajo riesgo: estudio aparece libre de otras fuentes de sesgo, por ejemplo, grupos de tratamiento
y de control fueron tratados por igual en trminos de otras terapias y co-intervenciones recibidas,
frecuencia de seguimiento, y la calidad general de la atencin; la magnitud de cualquier diferencia
en las caractersticas basales de los grupos de tratamiento y control no fue significativa en trminos
de determinantes conocidos de resultado.

De alto riesgo: estudio tuvo una posible fuente de sesgo relacionada con el diseo del estudio
utiliza o se ha afirmado ser fraudulenta; estudio tuvo diferencias significativas entre los grupos de
tratamiento y de control en cuanto a las caractersticas basales que son predictores de resultados
conocidos; diferencias evidentes en la calidad general de la atencin recibida por los grupos, como
la administracin diferencial de cointervenciones.

Riesgo Incierto: informacin suficiente para evaluar si existe un riesgo importante de sesgo, o por
pruebas insuficientes o justificacin de que un problema identificado introducir sesgo.

Medidas del efecto del tratamiento

Para el anlisis estadstico de los resultados dicotmicos, el riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo
(DR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) se calcularon utilizando el modelo de efectos fijos. Para
los resultados continuos, se calcul la diferencia de medias (DM) con IC del 95%.

Manejo de los datos faltantes

Se estableci contacto con los autores de los estudios con datos poco claros o desaparecidos.

Evaluacin de la heterogeneidad
Para probar la heterogeneidad estadstica entre los estudios se utiliz el Chi 2 estadstica. Se utiliz un
valor de p <0,10 para rechazar la hiptesis nula de homogeneidad entre los estudios. Para cuantificar el
grado de incompatibilidad, se utiliz el I 2 estadstica.

Evaluacin de los sesgos de notificacin

Hemos construido un grfico en embudo para evaluar la evidencia de sesgo de publicacin.

Sntesis de los datos

Se sintetizaron y analizaron los datos utilizando Review Manager 5.2 ( RevMan 5.2 ). Se combinaron los
datos dicotmicos mediante el mtodo de Mantel-Haenszel, y se analizaron los datos continuos mediante
el mtodo de la varianza inversa. Dependiendo del grado de heterogeneidad de los datos, se utiliz ya
sea un modelo de efectos fijos o un modelo de efectos aleatorios (Der Simonian y Laird modelo).

Anlisis de subgrupos e investigacin de la heterogeneidad

Reconociendo que las preparaciones policlonales y IVIG monoclonal difieren estructuralmente y que
actan a travs de diferentes mecanismos inmunopatolgicos, subgrupos a priori Se planificaron anlisis
para comparar las siguientes variables explicativas: policlonal IgIV versus placebo o ninguna
intervencin; monoclonal IgIV versus placebo o ninguna intervencin; gravedad de la sepsis; y la duracin
de la sepsis. Se realizaron anlisis adicionales de subgrupos post hoc de acuerdo con el tipo de IgIV
policlonal y grupo de edad (IGIV estndar y la inmunoglobulina M (IgM) enriquecido en los adultos y
neonatos) y tipos de anticuerpos monoclonales (anti-endotoxinas y anti-citoquinas). Un anlisis de
subgrupos de adultos y ensayos de IgIV policlonal neonatales se realiz debido a la fisiolgica inherente
reconocido, fisiopatolgica y diferencias pronsticas entre los adultos y los recin nacidos con sepsis. No
se realiz el anlisis de subgrupos para los estudios de anticuerpos monoclonales de acuerdo con

estudiar participante (adulto o neonato) porque todos los ensayos se realizaron en adultos excepto por un
estudio realizado con nios. Para explorar los efectos de las caractersticas de los pacientes sobre los
efectos de IVIG, se realiz un anlisis post hoc de subgrupos de los ensayos policlonales en los adultos
con condiciones quirrgicas y no quirrgicas.

Anlisis de sensibilidad
Tambin se realiz un anlisis de sensibilidad de la policlonales y monoclonales estudios quitando los
ensayos con alto riesgo de sesgo y haciendo de efectos aleatorios meta-anlisis.

Resultados
Descripcin de los estudios

Resultados de la bsqueda
Se recuperaron 88 estudios potencialmente elegibles, de los cuales 43 cumplieron con los criterios de
inclusin. De los 25 estudios sobre IgIV policlonal, 17 estaban en adultos (10 IGIV estndar, enriquecida
IgM-7) y ocho estaban en neonatos (5 IGIV estndar, 3 IgM enriquecido). Haba 18 estudios sobre
preparaciones monoclonales, ocho en anti-endotoxinas, nueve en anti-citoquinas, y un estudio en un
anticuerpo monoclonal humano a antgeno comn Enterobacteriaceae. El diagrama de flujo de bsqueda
muestra los resultados de la bsqueda 2003 a 2012 ( Figura 1 ).

Estudios incluidos
Los detalles de los estudios incluidos se presentan en la tabla Caractersticas de los estudios
incluidos . Cuarenta y tres estudios publicados cumplieron los criterios de inclusin.

Los participantes
Los ensayos clnicos se realizaron principalmente en las unidades de cuidados intensivos y centros
mdicos acadmicos, en 23 pases.Los ensayos se realizaron IgIV policlonal en Argentina, Australia,
Blgica, Dinamarca, Finlandia, Alemania, Grecia, Irlanda, Japn, India, Irlanda, Italia, Mxico, Pases
Bajos, Nueva Zelanda, Noruega, Arabia Saudita, Serbia, Suecia, Espaa, Taiwn , Turqua, Reino Unido y
los Estados Unidos de Amrica. Los ensayos monoclonales eran en su mayora estudios multicntricos
realizados en Austria, Blgica, Canad, Inglaterra, Francia, Alemania, Grecia, Israel, Italia, Pases Bajos,
Noruega, Sudfrica, Espaa, Suecia, Suiza y los Estados Unidos de Amrica.
Hubo ocho ensayos de IgIV policlonal en la sepsis neonatal ( Brocklehurst 2011 ; Chen 1996 ; Erdem
1993 ; Haque 1988 ; Mancilla-Ramirez 1992 ; Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ; Weisman 1992 ); un ensayo
anti-endotoxina en nios con shock sptico por meningococo (Derkx 1999 ); cinco ensayos policlonales
IVIG en adultos con sepsis postoperatoria ( Dominioni 1996 ; Grundmann 1988 ; Rodrguez 2005; Wesoly
1990 ; Yakut 1998 ); juicio IVIG uno policlonal en adultos con sndrome de shock txico estreptoccico
( Darenberg 2003 ); dos ensayos policlonales IVIG en pacientes neutropnicos con neoplasias
hematolgicas y el sndrome de sepsis o shock sptico ( Behre 1995 ; Hentrich 2006 ); y un estudio antiendotoxina en pacientes obsttricas y ginecolgicas con shock sptico ( Lachman 1984 ). El resto de los
ensayos incluyeron adultos con sepsis o shock sptico, ya sea de etiologa gram-positivos o gramnegativos.
Los ensayos policlonales IVIG en la sepsis neonatal incluyeron recin nacidos prematuros ( Brocklehurst
2011 ; Erdem 1993 ; Haque 1988 ; Weisman 1992 ); recin nacidos a trmino y prematuros ( Chen
1996 ; Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ); y los recin nacidos a trmino ( Mancilla-Ramirez 1992 ). La
mayora de los ensayos de IgIV policlonal en adultos incluidos los participantes que fueron mayores de 18
aos o ms, a excepcin de algunos ensayos que tenan los participantes <18 aos ( Dominioni
1996 ; Grundmann 1988 ; Masaoka 2000 ; Schedel 1991 ; Turul 2002 ). Los estudios monoclonales
incluidos los adultos de 18 aos o ms, excepto por una anti-endotoxina (HA-1A) ensayo, que incluy a
nios de edades comprendidas entre los tres meses hasta los 18 aos ( Derkx 1999 ).

Intervenciones
Las preparaciones de IgIV utilizadas fueron monoclonal (18 estudios) o inmunoglobulinas policlonales (25
estudios).
Las preparaciones monoclonales fueron:
1.

anti-endotoxinas tales como E5 ( Angus 2000 ; sea 1995 ; Greenberg 1992 ; Greenman 1991 ),
anti-lipopolisacrido (anti-LPS) ( Lachman 1984 ), y HA-1A ( Derkx 1999 ; McCloskey 1994 ; Ziegler
1991 );

2.

anti-citoquinas tales como la interleuquina-1 (IL-1) ( Fisher 1994a ; 1994b Fisher ; Opal 1997 ) y
anti-factor de necrosis tumoral (TNF) alfa ( Abraham 1995 ; Abraham 1998 ; Cohen 1996 ; Dhainaut
1995 ; PANEK 2004 ; Reinhart 1996 ); y se

3.
anticuerpo humano monoclonal contra el antgeno comn Enterobacteriaceae ( Albertson 2003 ).
Preparaciones de IgIV policlonales fueron IGIV estndar en 10 ensayos en adultos ( Burns
1991 ; Darenberg 2003 ; De Simone 1988 ;Dominioni 1991 ; Grundmann 1988 ; Justo 1986 ; Lindquist
1981 ; Masaoka 2000 ; Werdan 2007 ; Yakut 1998 ) y cinco ensayos en neonatos ( Brocklehurst
2011 ; Chen 1996 ; Mancilla-Ramirez 1992 ; Shenoi 1999 ; Weisman 1992 ), y la inmunoglobulina IgMenriquecidos en siete ensayos en adultos ( Behre 1995 ; Hentrich 2006 ; Karatzas 2002 ; Rodrguez
2005 ; Turul 2002 ; Wesoly 1990 ) y tres ensayos en neonatos ( Erdem 1993 ; Haque 1988 ; Samatha
1997 ).

Para los recin nacidos, la dosis de IgIV policlonal estndar vari de 500 mg / kg en una sola infusin
durante dos horas ( Chen 1996 ;Haque 1988 ; Mancilla-Ramirez 1992 , Weisman 1992 ) a 500 mg / kg
infundidos durante cuatro a seis horas, luego repetidas 48 horas ms tarde ( Brocklehurst 2011 ) y hasta 1
g / kg durante tres das ( Shenoi 1999 ); mientras IVIG enriquecido con IgM fue dado en 5 ml / kg / da
durante tres das ( Erdem 1993 ; Samatha 1997 ).
Para los adultos, la dosis de IgIV policlonal variar dependiendo del tipo de IVIG, desde 250 mg / kg
durante dos das (Intraglobin) a 400 mg / kg / da durante tres das (Sandoglobin), y 1 g / kg en el primer
da luego 500 mg / kg en los das dos y tres (Endobulin). Para Ig-M IVIG enriquecido (Pentaglobin) la
dosis utilizada fue de 1300 ml infundidos dentro de las 72 horas ( Behre 1995 ; Hentrich 2006 ).

Resultados
Todos los ensayos policlonales y monoclonales informaron sobre todas las causas de mortalidad como
resultado principal excepcin de un estudio policlonal en neonatos ( Erdem 1993 ), que informaron la
mortalidad por sepsis slo. Un estudio policlonal en adultos no inform mortalidad, pero los datos se
obtuvieron a travs de la comunicacin con los autores ( Masaoka 2000 ).
Los ensayos de IgIV policlonal en neonatos no especificaron el corte y el seguimiento de los plazos de la
mortalidad a excepcin de un ensayo que tuvo seguimientos semanales durante seis semanas despus
del alta ( Chen 1996 ) y otra que inform de la mortalidad a los 56 das ( Weisman 1992 ) . El ensayo
multicntrico grande ( Brocklehurst 2011 ) report la muerte o discapacidad grave a los dos aos como el
resultado primario y la muerte en el hospital como resultado secundario.
Slo dos ensayos policlonales en adultos informaron la mortalidad a largo plazo, a los 60 das ( Hentrich
2006 ) y 180 das ( Darenberg 2003 ). El resto de los ensayos ya sea inform mortalidad a corto plazo, a
los 28 das ( Behre 1995 ; Darenberg 2003 ; Karatzas 2002 ;Turul 2002 ; Werdan 2007 ) o 30 das
( Rodrguez 2005 ), o no especific el corte y el seguimiento perodos de seguimiento. Un ensayo en el
que el resultado primario fue un aumento en el recuento de plaquetas tenido un nio de nueve das de
seguimiento ( Burns, 1991 ), mientras que otro ensayo en el que el resultado principal fue la desaparicin
de la fiebre y la erradicacin de los sntomas tena un nio de siete das de seguimiento slo ( Masaoka
2000 ).
Ensayos monoclonales reportaron todas las causas a corto plazo la mortalidad a los 28 das a excepcin
de los ensayos que informaron en 14 das ( McCloskey 1994 ), 21 das ( Greenberg 1992 ), y de 30 das
( hueso 1995 ; Greenman 1991 ) mortalidad. Slo un ensayo monoclonal HA-1A ( Derkx 1999 ) inform
sobre la mortalidad a largo plazo, a los 56 das.

Tamao de la muestra
De los ocho estudios de IgIV policlonales en los recin nacidos, uno era un gran multi-centro, estudio
multipas ( Brocklehurst 2011 ) y siete eran pequeos estudios, principalmente en un solo centro, con un
tamao de muestra de <100 participantes (del 31 al 60 de rango).Los estudios de IgIV policlonal en los
adultos tambin eran pequeas, con la excepcin de tres ensayos de IgIV estndar ( Dominioni
1996 ; Masaoka 2000 ; Werdan 2007 ) y un ensayo de inmunoglobulina enriquecido con IgM ( Hentrich
2006 ) que tena un tamao de muestra> 100 participantes.
La mayora de los ensayos monoclonales fueron estudios multicntricos relativamente grandes, a
excepcin de dos ensayos anti-endotoxina ( Greenberg 1992 ; Lachman 1984 ) y un ensayo anti-citoquina
( Dhainaut 1995 ) que tenan un tamao de muestra de <100 participantes.

Estudios excluidos
Se excluyeron 44 estudios por las siguientes razones:
1.

la medida de resultado primario no era la mortalidad, en seis estudios ( Christensen 1991 ; De

Groote 1989 ; Homan 1990 ;Jones 1995 ; Kett 1994 ; Wang 2006 );

2.

el estudio estaba en un modelo animal ( Fischer 1983 );

3.

el diseo del estudio no era un ECA ( Bojic 1998 ; Fisher 1993 ; Freeman 1999 ; Gunes
2006 ; Kaul 1999 ; Okimoto 1985 ;Panko 1976 ; Tomii 1985 ; Ueda 1985 ; Yavuz 2012 ; Zeni 1997 );

4.

los estudios eran o revisiones o metanlisis ( Jenson 1997 ; Kreymann 2007 ; Lacy
1995 ; Laupland 2007 ; Ohlsson 2013 ;Soares 2012 ; Turgeon 2007 ; Werdan 1996 );

5.

asignacin alternativa para el tratamiento y control de armas se utiliz ( El Nawawy

2005 ; Gokalp 1994 ; Marenovic 1998 ;Sidiropolous 1981 );

6.

lVIG fue la droga control ms que el frmaco experimental ( El Cairo 1992 ; Calandra
1988 ; Haque 1995 ; Pilz 1997 );

7.

la inmunoglobulina se administr por va intramuscular ( Aitchison 1985 );

8.

la poblacin de estudio se describe era un subgrupo de un estudio publicado ms grande

( Kornelisse 1997 ; Wortel 1992 );

9.

los participantes en el estudio fueron pacientes con infecciones especficas no necesariamente

sepsis ( Jesdinsky 1987 );

10.

el tratamiento experimental fue un factor de necrosis tumoral, protena de fusin Fc ( Fisher

1996 ; Pittet 1999 );

11.

el estudio fue un anlisis intermedio ( Dominioni 1991 ) de un ensayo clnico que hemos incluido
en esta revisin ( Dominioni 1996 ); y se

12.

publicacin duplicada ( Schedel 1996 ; Sidiropoulos 1986 ).

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

La evaluacin de la calidad de los estudios individuales se muestra en la tabla Caractersticas de los
estudios incluidos y se resume en la Figura 2 y Figura 3 .

Figura 3 Riesgo de sesgo grfico: juicios revisores

acerca de cada riesgo de sesgo artculo presentado como porcentajes en todos los estudios incluidos.

Ensayos IgIV policlonal

Ocho ensayos fueron evaluados como de bajo riesgo de sesgo. Es decir, tenan un ocultamiento
adecuado de la asignacin y el cegamiento con un anlisis por intencin de tratar. Tres de estos ensayos
fueron en policlonal IVIG en los recin nacidos ( Brocklehurst 2011 ; Mancilla-Ramirez 1992 , Weisman
1992 ) y cinco fueron en adultos ( Burns, 1991 ; Darenberg 2003 ; Hentrich 2006 ; Rodrguez
2005 ; Werdan 2007 ). De los cinco ensayos en adultos, tres fueron en pacientes mdicos ( Burns,
1991 ; Darenberg 2003 ; Hentrich 2006), uno en pacientes quirrgicos ( Rodrguez 2005 ), y uno en
pacientes mdico-quirrgicos mixtos ( Werdan 2007 ).

Ensayos monoclonales
Se evaluaron cuatro estudios para tener bajo riesgo de sesgo; es decir, que tuvieron una ocultacin
adecuada de la asignacin y el cegamiento, con un anlisis por intencin de tratar. Tres fueron en el anticitoquinas anti-TNF alfa ( Abraham 1998 ; Cohen 1996 ) y anti-TNF fragmento de anticuerpo afelimomab
( Panacek 2004 ); y uno fue un ensayo anti-endotoxina, especficamente HA-1a ( Derkx 1999 ).

Asignacin
De los 17 ensayos de IgIV policlonal en adultos, nueve tenan ocultamiento adecuado de la asignacin
( Burns, 1991 ; Darenberg 2003 ;Hentrich 2006 ; Karatzas 2002 ; Lindquist 1981 ; Masaoka
2000 ; Rodrguez 2005 ; Schedel 1991 ; Werdan 2007 ); dos ensayos tuvieron un ocultamiento
inadecuado de la asignacin ( Tugrul 2002 ; Wesoly 1990 ); y seis tenan ocultamiento poco claro ( Behre
1995 ; De Simone 1988 ; Dominioni 1996 ; Grundmann 1988 ; Justo 1986 ; Yakut 1998 ).
De los ocho ensayos de IgIV policlonal en neonatos, cuatro tenan ocultamiento adecuado de la
asignacin ( Brocklehurst 2011 ; Mancilla-Ramirez 1992 ; Shenoi 1999 ; Weisman 1992 ); un ensayo tena
un alto riesgo de sesgo debido a la inadecuada ocultacin de la asignacin ( Erdem 1993 ); y tres tenan
ocultamiento poco claro ( Chen 1996 ; Haque 1988 ; Samatha 1997 ).
Siete ensayos monoclonales tuvieron una ocultacin de la asignacin incierta ( Abraham 1995 ; Albertson
2003 ; Hueso 1995 ; Dhainaut 1995 ; Greenberg 1992 ; Lachman 1984 ; Reinhart 1996 ).

Cegador
Nueve ensayos policlonales IVIG en adultos ( De Simone 1988 ; Grundmann 1988 ; Justo 1986 ; Karatzas
2002 ; Lindquist 1981 ;Masaoka 2000 ; Schedel 1991 ; Turul 2002 ; Wesoly 1990 ) y tres ensayos en
neonatos ( Erdem 1993 ; Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ) no tener un placebo en el grupo control, lo que
impeda cegamiento.
Dos ensayos monoclonales carecan cegadora maniobras ( Lachman 1984 ; Reinhart 1996 ).

Datos de resultado incompletos

Anlisis por intencin de tratar, no se hizo en seis ensayos policlonales IVIG en adultos ( Behre
1995 ; Dominioni 1996 ; Justo 1986 ;Lindquist 1981 ; Masaoka 2000 ; Schedel 1991 ) y un ensayo en
neonatos ( Shenoi 1999 ).
Anlisis por intencin de tratar, no se llev a cabo en siete ensayos monoclonales ( Abraham
1995 ; Angus 2000 ; Hueso 1995 ; Fisher 1994b ; Greenman 1991 ; Opal 1997 ; Ziegler 1991 ).

Descripcin selectiva
Slo siete ( Darenberg 2003 ; Dominioni 1996 ; Hentrich 2006 ; Lindquist 1981 ; Masaoka 2000 ; Schedel
1991 ; Werdan 2007 ) de los ensayos de IgIV policlonal 17 en adultos y cuatro ( Brocklehurst

2011 ; Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ; Weisman 1992 ) de ocho ensayos en los recin nacidos incluidos
los eventos adversos en sus informes.

Otras fuentes potenciales de sesgo

Dos ensayos policlonales IVIG en adultos ( Slo 1986 ; Wesoly 1990 ) y una en neonatos ( Shenoi 1999 )
tuvieron diferencias significativas en las caractersticas basales de los grupos de tratamiento y control, lo
que podra haber influido en el resultado.
Tres estudios monoclonales fueron evaluados como de alto riesgo de sesgo en trminos de diferencias
significativas en las caractersticas basales de los grupos de tratamiento y de control que podran haber
influido en el resultado: anticuerpo monoclonal para enterobacterias (Albertson 2003 ); anti-TNF alfa
( Dhainaut 1995 ); y anti-LPS ( Lachman 1984 ).

Efectos de las intervenciones

Ver: Resumen de los hallazgos para la comparacin principal policlonal inmunoglobulina intravenosa
(IVIG) versus placebo o ninguna intervencin para la sepsis, sepsis grave y shock sptico ; Resumen de
los hallazgos 2 policlonal de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) versus placebo o ninguna intervencin
para la sepsis, sepsis grave y shock sptico ; Resumen de los hallazgos 3 anticuerpos monoclonales en
comparacin con el placebo para la sepsis, sepsis severa, shock sptico ; Resumen de hallazgos
4 anticuerpos monoclonales en comparacin con el placebo para la sepsis, sepsis severa, shock
sptico

Todas las causas de mortalidad en todas las preparaciones de IgIV

Cuarenta y tres ensayos cumplieron los criterios de inclusin. Un anlisis conjunto de todas las
preparaciones de IgIV no se hizo debido a la heterogeneidad clnica.
Los resultados se analizaron segn el tipo de preparacin IVIG debido a las diferencias estructurales y los
mecanismos diferentes de accin de IVIG policlonales y monoclonales, como estaba previsto en el
protocolo.

Todas las causas de mortalidad en un tipo de inmunoglobulina y grupo de edad

IGIV POLICLONAL EN ADULTOS
El anlisis de subgrupos de 17 ensayos de IgIV policlonal en adultos con sepsis (n = 1958) demostr que
la IgIV policlonal redujo significativamente la mortalidad a corto plazo (RR 0,77; IC del 95%: 0,68 a 0,87),
pero con un cierto grado de heterogeneidad entre los ensayos (P = 0,07 , I 2 = 36%) ( Anlisis 2.1 ). El
anlisis de subgrupos segn el tipo de IgIV policlonal igualmente mostraron reducciones significativas en
la mortalidad para aquellos participantes que recibieron IgIV policlonal estndar (RR 0,81; IC del 95%:
0,70 a 0,93; 10 ensayos, n = 1430) o IgIV policlonal enriquecida con IgM (RR 0,66; IC 95% 0,51-0,85; 7
ensayos, n = 528). Los ensayos de IgIV policlonal estndar tenan algn grado de heterogeneidad (P =

0,04; I 2 = 48%), mientras que los ensayos de IgIV policlonal enriquecida con IgM no fueron heterogneos
(P = 0,47; I 2 = 0%). Sin embargo, el anlisis de sensibilidad con los cinco ensayos con bajo riesgo de
sesgo, utilizando tres IgIV policlonal estndar en adultos ( Burns 1991 ; Darenberg 2003 ; Werdan 2007 )
y dos de IVIG enriquecida con IgM en adultos ( Hentrich 2006 ; Rodrguez 2005) , no lo hizo mostrar una
reduccin significativa en la mortalidad (RR 0,97; IC del 95%: 0,81 a 1,15; n = 945) ( Figura 4 ; Anlisis
2.2 ). La prueba de heterogeneidad no fue significativa (P = 0,34; I 2 = 12%).

Figura 4. IgIV policlonal versus placebo o ninguna intervencin, resultado: todas las causas de mortalidad por t
policlonal, anlisis de sensibilidad, bajo riesgo de sesgo de los ensayos.
Los ensayos que informaron la mortalidad a largo plazo, a los 60 das ( Hentrich 2006 ) y 180 das
( Darenberg 2003 ), del mismo modo no mostraron una reduccin significativa de la mortalidad (29,6%
versus 34,7%; p = 0,50; 2/10 frente a 4/36, respectivamente).
El metanlisis mediante un modelo de efectos aleatorios mostr una reduccin significativa en la
mortalidad (RR 0,70; IC del 95%: 0,58 a 0,84) ( Anlisis 1.1 ), pero esta reduccin no se observ cuando
se analizaron slo los ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 0,94; 95 % CI 0,74-1,18) ( Anlisis 1.2 ).

IGIV POLICLONAL EN LOS RECIN NACIDOS

Publicar subanlisis hoc de ocho ensayos de IgIV policlonales en neonatos con sepsis mostr que
policlonal IVIG no redujo la mortalidad (RR 0,98; IC del 95%: 0,91 a 1,07); no hubo heterogeneidad
significativa (P = 0,71; I 2 = 0%). Asimismo, no se observ reduccin significativa en la mortalidad con IgIV
policlonal estndar (RR 1,00; IC del 95%: 0,92 a 1,08; n = 3667) o IgM-enriquecido IgIV policlonal (RR
0,57; IC del 95%: 0,31 a 1,04; n = 164) ( Anlisis 2.3 ). Anlisis de sensibilidad de tres ensayos sobre IGIV
estndar con bajo riesgo de sesgo ( Brocklehurst 2011 ; Mancilla-Ramirez 1992 , Weisman 1992 ) tambin
mostr una reduccin significativa en la mortalidad (RR 1,01; IC del 95%: 0,93 a 1,09; n = 3.561) ( Figura
4 ; Anlisis 2.4 ). Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas para los anlisis tanto de la
subgrupos y de sensibilidad.
Modelo de efectos aleatorios meta-anlisis igualmente mostr una reduccin significativa en la mortalidad,
tanto para los ocho ensayos en sepsis neonatal (RR 0,99; IC del 95%: 0,91 a 1,07) ( Anlisis 1.1 ) y
cuando se analizaron slo los ensayos con bajo riesgo de sesgo ( RR 0,81; IC del 95%: 0,46 a 1,42)
( Anlisis 1.2 ).

INMUNOGLOBULINAS MONOCLONALES - ANTIENDOTOXINAS

Los ocho ensayos de antiendotoxinas (cuatro E5 ensayos, tres ensayos HA-1A, un ensayo anti-LPS)
fueron heterogneos (P = 0,02; I 2 = 57%), lo que impide una estimacin global del efecto ( Anlisis
3.1 ). La aparente fuente de heterogeneidad fue el juicio HA-1A ( Ziegler 1991 ). Esta prueba slo analiza
los pacientes con bacteriemia confirmada gramnegativos y mostr una reduccin de la mortalidad,
mientras que el resto de los ensayos no mostr un beneficio de supervivencia. Un anlisis de sensibilidad
de un estudio con bajo riesgo de sesgo ( Derkx 1999 ) y cinco estudios con riesgo de sesgo incierto
( Angus 2000 ; Bone 1995 ; Greenberg 1992 ; Greenman 1991 ;McCloskey 1994 ) revel ningn beneficio

significativo en la supervivencia (RR 1,01; 95% CI 0,94 a 1,09; n = 4443) ( Anlisis 3.2 ). Del mismo modo,
un subanlisis de los cuatro ensayos sobre E5 anticuerpo monoclonal ( Angus 2000 ; Hueso
1995 ; Greenberg 1992 ;Greenman 1991 ) no mostr reduccin en la mortalidad (RR 0,98; IC del 95%:
0,88 a 1,10; n = 1975) ( Anlisis 3.1 ). Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas tanto para
la sensibilidad (P = 0,26; I 2 = 23%) y de subgrupos (P = 0,64; I 2 = 0%) anlisis. Los tres ensayos de
anticuerpos HA-1A ( Derkx 1999 ; McCloskey 1994 ; Ziegler 1991 ) fueron significativamente
heterogneos (p = 0,005, I 2= 81%), lo que podra deberse a diferencias en la poblacin de estudio y la
calidad metodolgica. El juicio de Derkx 1.999 nios involucrados con un diagnstico presuntivo de shock
sptico por meningococo; McCloskey 1994 incluy pacientes con bacteriemia por gramnegativos y shock
sptico; mientras Ziegler 1991 analizado selectivamente pacientes con confirmado bacteriemia gramnegativa.

INMUNOGLOBULINAS MONOCLONALES - ANTICITOQUINAS

El anlisis agrupado de los nueve ensayos sobre anticitoquinas (seis ensayos anti-TNF alfa, tres
antagonista humana recombinante del receptor de IL-1 (rh IL-1ra) ensayos) ( Anlisis 3.3 ) revelaron una
pequea pero significativa reduccin de la mortalidad (RR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,97; n = 7.893) sin
heterogeneidad significativa (P = 0,76; I 2 = 0%). El anlisis de sensibilidad de los tres ensayos con bajo
riesgo de sesgo ( Abraham 1998 ; Cohen 1996 ; PANEK 2004 ) y cuatro estudios con riesgo de sesgo
incierto ( Abraham 1995 ; Fisher 1994a ; 1994b Fisher ; Opal 1997 ) mostr una reduccin marginal en la
mortalidad (RR 0,91 ; IC 95% 0,86 a 0,97; n = 7648) ( Anlisis 3.4). Del mismo modo, el anlisis de
sensibilidad de los tres estudios con bajo riesgo de sesgo ( Abraham 1998 ; Cohen 1996 ; Panacek 2004 )
mostr una reduccin marginal en la mortalidad (RR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,99; n = 5065). Las
pruebas de heterogeneidad no fueron significativos para los anlisis tanto la sensibilidad. Es importante
tener en cuenta que el beneficio marginal fue aportado principalmente por un gran estudio (n = 2634) en
anti-TNF anticuerpo F (ab ') 2 fragmento afelimomab ( Panacek 2004 ), que mostr una reduccin
marginal en la mortalidad general y en el anlisis de subgrupos de los pacientes con elevados niveles de
IL-6.

EL ANTICUERPO MONOCLONAL PARA EL ANTGENO COMN ENTEROBACTERIACEAE

Se incluy un ensayo en un anticuerpo IgM monoclonal humano especfico para Enterobacteriaceae
antgeno comn (ECA), que es un antgeno de superficie glycophospholipid especfico que se encuentra
en los organismos que pertenecen a la familia Enterobacteriaceae (Albertson 2003 ). Este ensayo no
demostr reduccin de la mortalidad en pacientes con sepsis gram-negativa presunta y probada (Anlisis
3.5 ).

La mortalidad por sepsis

La mortalidad por sepsis o shock sptico se inform en slo seis ensayos. Un subanlisis de los cuatro
ensayos en adultos IgIV policlonal ( Dominioni 1991 ; Hentrich 2006 ; Schedel 1991 ; Yakut 1998 )

demostr una disminucin significativa de la mortalidad por shock sptico (RR 0,45; IC del 95%: 0,29 a
0,69) ( Anlisis 2.5 ). Los ensayos fueron significativamente heterogneos (P = 0,03, I 2 = 66%)
probablemente debido a diferencias en la poblacin de estudio ( Anlisis 2.5 ). El ensayo ms grande, con
un bajo riesgo de sesgo (Hentrich 2006 ), se realiz en pacientes neutropnicos con neoplasias
hematolgicas y no mostr ninguna reduccin en la mortalidad por sepsis; los pequeos ensayos en
pacientes quirrgicos ( Dominioni 1996 ; Yakut 1998 ) y adultos con shock sptico por gramnegativos
(Schedel 1991 ) mostraron reducciones en la mortalidad. El ensayo de anticuerpo monoclonal E5 ( hueso
1995 ) y el ensayo de IgIV policlonal en neonatos ( Erdem 1993 ) no redujo la mortalidad por sepsis.

Otros resultados
Duracin de la estancia hospitalaria de los supervivientes se inform como una medida de resultado
secundaria en 11 ensayos de IgIV policlonal y un ensayo IVIG monoclonal ( Lachman 1984 ). Un
subanlisis de los seis ensayos policlonales en adultos ( Dominioni 1996 ;Grundmann 1988 ; Justo
1986 ; Lindquist 1981 ; Tugrul 2002 ; Wesoly 1990 ) mostr una reduccin significativa en la duracin de
la estancia hospitalaria en el grupo de IgIV (DM -3,00; IC del 95% -6,37 a 0,38) y no hubo heterogeneidad
significativa ( Anlisis 2.6 ; subgroup1). Estos seis ensayos fueron evaluados como de riesgo de sesgo
incierto.
El subanlisis de cinco ensayos de IgIV policlonal en neonatos demostr una reduccin significativa de la
mortalidad en el grupo de IgIV (DM -5,84; IC del 95%: -9,72 a -1,95), pero hubo heterogeneidad moderada
(P = 0,11; I 2 = 55%). Anlisis de sensibilidad de los ensayos con bajo riesgo de sesgo ( Weisman 1992 ) y
el riesgo de sesgo incierto ( Chen 1996 ; Samatha 1997 ) no demostr ninguna reduccin en la duracin
de la estancia hospitalaria ( Anlisis 2.7 ). El gran ensayo multicntrico sobre IgIV policlonal ( Brocklehurst
2011 ) tampoco mostr ninguna diferencia significativa en la duracin de la estancia hospitalaria, con una
duracin media de 64 das (rango intercuartil 37-92 das) en el grupo de IgIV y 64 das ( rango intercuartil
37-93 das) en el grupo placebo.
La tasa de fracaso bacteriolgico se inform slo en un ensayo IgIV policlonal con pacientes mdicos y
quirrgicos adultos ( De Simone 1988 ). Se mostr una significativamente mayor tasa de erradicacin
bacteriolgica en el grupo de IgIV en comparacin con el grupo control (40% frente a 8%, P <0,01).
La gravedad y duracin de la sepsis no fueron definidos o expresados en las diversas pruebas, por lo
tanto no hay anlisis de subgrupos se podra hacer para estos resultados de manera uniforme.

Efectos adversos
Slo siete ensayos de IgIV policlonal en adultos y cuatro ensayos en los recin nacidos incluidos los
eventos adversos en sus informes.De los cuatro ensayos en los recin nacidos, dos informaron eventos
adversos atribuibles a IVIG ( Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ) y un ensayo ( Weisman 1992 ) report dos
reacciones adversas relacionadas con la infusin sospechosos, especficamente hipotensin e
hipoglucemia. En el ensayo grande IgIV policlonal en neonatos ( Brocklehurst 2011 ), no se encontraron
diferencias significativas en los eventos adversos.

Reacciones alrgicas En los adultos, los eventos adversos informados de probabilidades de estar
relacionados con IgIV policlonal fueron ( Hentrich 2006 ; Werdan 2007 ); reacciones cutneas como
eritema y exantema ( Hentrich 2006 ; Werdan 2007 ); prurito ( Masaoka 2000); nuseas y vmitos
( Hentrich 2006 ; Lindquist 1981 ; Masaoka 2000 ); disnea ( Masaoka 2000 ); congestin ( Werdan
2007 ); shock (Lindquist 1981 ); y fiebre y escalofros ( Lindquist 1981 ). Dos ensayos informaron eventos
adversos atribuibles a IVIG ( Dominioni 1996 ;Schedel 1991 ) y un ensayo inform eventos adversos, pero
ninguno que se evaluaron en relacin con IVIG ( Darenberg 2003 ).

Discusin

Resumen de los resultados principales

El uso de agentes inmunoteraputicos novedosas para combatir el intenso endotoxina y los excesos de
mediadores inflamatorios en la sepsis ha sido de gran inters en la ltima dcada. Este meta-anlisis
actualizado de manera concluyente demostr que las IVIG policlonales estndar no disminuyeron la
mortalidad de los recin nacidos con sepsis, con la inclusin del ensayo multicntrico grande de alta
calidad en IGIV estndar policlonal ( Brocklehurst 2011 ) ( Resumen de los hallazgos para la comparacin
principal ). Del mismo modo, entre los adultos con sepsis no se observ reduccin de la mortalidad con
IgIV policlonal estndar en ensayos de alta calidad (Resumen de los hallazgos 2 ). Sin embargo, para las
IVIG policlonales enriquecidas con IgM, la evidencia de beneficio sigue siendo insuficiente y no
concluyentes para adultos y neonatos con sepsis debido a la escasez de ensayos grandes, de alta calidad
( Figura 5 ;Figura 6 ).

Figura 5. Embudo parcela de comparacin: 2 IgIV policlonal versus placebo o ninguna intervencin, resultado:
todas las causas de mortalidad, adultos, por tipo de IgIV policlonal.

Figura 6. Embudo parcela de comparacin: 2 IgIV policlonal versus placebo o ninguna intervencin, resultado:
todas las causas de mortalidad, los recin nacidos, por tipo de IgIV policlonal.
Ninguna de las preparaciones de IgIV monoclonales hasta la fecha muestran un beneficio clnicamente
significativo para los pacientes con sepsis. El anlisis agrupado as como subgrupos de los ensayos
controlados aleatorios de estos agentes experimentales no demuestran una reduccin significativa en la
mortalidad entre los pacientes con sepsis grave o shock sptico. Por otra parte, los grandes ensayos
sobre E5 ( Angus 2000 ) y anti-TNF alfa ( Abraham 1998 ) no pudieron demostrar ningn beneficio
significativo en el anlisis de la mortalidad general y el anlisis de subgrupos post hoc basada en la
presencia de shock, la comorbilidad, insuficiencia orgnica, sitio de la infeccin, y el tipo de organismo. Un
ensayo sobre el anticuerpo IgM monoclonal humano que es especfica contra Enterobacteriaceae
igualmente no disminuy la mortalidad ( Albertson 2003 ). Un gran ensayo sobre el anticuerpo anti-TNF F
(ab ') 2fragmento afelimomab ( Panacek 2004 ) mostr que slo un beneficio marginal tanto en el anlisis

global de la mortalidad y de los pacientes con elevados de IL-6. Ver Resumen de los hallazgos
3 ; Resumen de hallazgos 4 .

Cumplimiento y aplicabilidad general de las pruebas

Hemos actualizado nuestra bsqueda 2003-2012 y hemos incluido todos los ensayos posibles en
preparaciones policlonales y monoclonales para adultos y neonatos con sepsis.
Los investigadores han postulado que la IgIV policlonal contiene inmunoglobulina G (IgG) e incluso IgM
(en algunas preparaciones), lo que podra aumentar la respuesta inmune de los pacientes
spticos. Algunos autores han hecho hincapi en los beneficios potenciales para los pacientes
inmunocomprometidos, como los recin nacidos, que tienen inmunoglobulina y complementan las
deficiencias; y pacientes de la unidad de cuidados intensivos, que desarrollan inmunodepresin relativo
como consecuencia de enfermedades graves subyacentes, ciruga o quimioterapia ( Chen 1996 ; De
Simone 1988 ; Dominioni 1991 ; Kornelisse 1997 ; Weisman 1992 ). Adems, los bebs prematuros se
ven comprometidos significativamente debido a IgG de la madre se transfiere al beb slo despus de la
semana 32 de gestacin ( Chen 1996 ). Por lo tanto, se ha postulado que la administracin de
inmunoglobulina mejora las funciones de opsonizacin y fagocitosis de los anticuerpos de neonatos
( Weisman 1992 ).
La actividad antibacteriana se inform a ser mucho mayor con las preparaciones enriquecidas con IgM en
comparacin con el estndar de IVIG ( Haque 1988 ; Wesoly 1990 ). El mecanismo de accin propuesto
es la neutralizacin de endotoxina en la circulacin del paciente evitando as las consecuencias
perjudiciales inducidos por el lpido-A componente de la molcula de endotoxina ( Schedel 1991).
Otro subgrupo de pacientes spticos para los que se propone IVIG ser del posible beneficio es los que
tienen graves invasivas del grupo A estreptococos infecciones de diferentes serotipos. Los mecanismos
de accin postulado incluyen mejora de la opsonizacin de bacterias, la activacin del complemento,
neutralizacin del antgeno, y la modulacin de citoquinas que resulta en la supresin de las respuestas
pro-inflamatorias ( Norrby-Teglund 2003 ).
Cabe sealar que existe una considerable heterogeneidad en la naturaleza y modo de accin de los
anticuerpos monoclonales; por ejemplo HA-1A y E5 se postulan para actuar especficamente contra el
lpido-A resto de la endotoxina, y anti-LPS contra la molcula de lipopolisacrido (LPS) de bacterias gramnegativas. Asimismo, los anti-citoquinas actan sobre diversos mediadores inflamatorios tales como TNF
alfa e IL-1 ( Dahlberg 1997 ).
A pesar de los diferentes modos de accin y variando los beneficios potenciales para los diferentes
grupos de pacientes, se incluyeron los diferentes agentes de inmunoterapia en los metanlisis y se
realizaron anlisis de subgrupos. En la situacin emergente real de la sepsis y el shock sptico el clnico
opta por estos agentes sin el beneficio de los resultados de laboratorio que podran ser predictivo de un
buen resultado (por ejemplo, bacterias gram-positivas frente etiologa bacteriana gram-negativa, y los
niveles de anticuerpos o citoquinas especficas ). Ms importante an, todava no existe un marcador de

cabecera validado que podra ayudar al mdico a identificar subgrupos especficos de pacientes que
podran responder a estas inmunoadyuvantes.
Se ha argumentado por los investigadores sepsis que tal vez la terapia ptima sera una combinacin de
varios agentes de inmunoterapia que se dirigen a diferentes puntos de la cascada de la sepsis ( Abraham
1994 ; Hueso 1991 ; Nydegger 1997 ; Werdan 2001 ). Sin embargo, hasta la fecha no existen ensayos
controlados aleatorios sobre dichas combinaciones. En este punto, la terapia adyuvante con IgIV
monoclonales para el tratamiento de la sepsis sigue siendo en gran medida experimental, sin evidencia
demostrable slida de beneficio.
Directrices basadas en la evidencia sobre la sepsis recomiendan la terapia temprana dirigida por metas
que implica la manipulacin orientada hacia los objetivos de la precarga cardaca, poscarga y
contractilidad de lograr un equilibrio entre el aporte de oxgeno sistmica y la demanda ( Dellinger
2008 ). Esto es adems de controlar la fuente de infeccin y proporcionar el uso de antibiticos rpida,
racional. Un ensayo controlado aleatorio ha demostrado que la reanimacin temprana dirigida por metas
en la sala de emergencia, para los pacientes que se presentan con shock sptico, mejor
significativamente la supervivencia ( Ros 2001 ).
Otros investigadores han sugerido nuevas mejoras en el diseo de ensayos clnicos de sepsis, por
ejemplo refinar la definicin clnica de sepsis, el alargamiento de la duracin de la observacin, y definir
otros criterios de valoracin de los beneficios ( Sibbald 1995 ). Slo unos pocos de los ensayos incluidos
en esta revisin informaron la mortalidad a largo plazo, el uso de puntos de corte variables que van desde
56 hasta 180 das. Estos ensayos tambin no mostraron reducciones significativas en la mortalidad. Una
revisin sistemtica reciente ( Annane 2009 ) sugiri seis puntos clave para el diseo y realizacin de
ensayos de sepsis futuras, para minimizar las fuentes de heterogeneidad.
1.

Evite mezclar los pacientes con sepsis grave y con shock sptico.

2.

Restringir la ventana de tiempo a menos de 24 horas desde el inicio de la primera disfuncin

orgnica o golpes.

3.

Incluir sepsis slo definida.

4.

Utilice la puntuacin de la evaluacin falla orgnica relacionada con la sepsis de elegibilidad.

5.

Incluya un primer anlisis intermedio despus de la inscripcin de un 25% del tamao de la

muestra prevista para comprobar el riesgo inicial real de la muerte y volver a calcular el nmero de
pacientes necesarios.

6.

Controlar estrictamente para las intervenciones basadas en la evidencia concomitantes como se

recomienda en la "Sobrevivir a la Sepsis Campaign 'directrices, tales como la terapia temprana
dirigida por metas, control de cdigo fuente, y pronta administracin de antibiticos ( Dellinger
2008 ; Dellinger 2013 ).

Efectos negativos potenciales de la administracin de IGIV, como posible riesgo de transmisin de la

hepatitis C y las enfermedades prinicas de preparaciones de IgIV calidad pobres, tambin se han
sealado ( Erdem 1993 ; Nydegger 1999 ). No todos los estudios policlonales inform sobre los efectos
adversos. De los efectos adversos descritos mayora eran reacciones inmediatas y tardas a la infusin,

por ejemplo reacciones alrgicas y de la piel. Ninguno de los ensayos observ los efectos adversos
tardos, como la transmisin de agentes infecciosos.

Calidad de las pruebas

Mientras que este meta-anlisis actualizado proporciona alguna evidencia de beneficio de IVIG
policlonales en pacientes adultos con sepsis, hay que sealar que la mayora de los estudios sobre IgIV
policlonal son pequeos estudios, que est en contraste con la "grande", estudios multicntricos para las
preparaciones de anticuerpos monoclonales. El anlisis de sensibilidad de los cinco ensayos publicados
con bajo riesgo de sesgo ( Burns 1991 ; Darenberg 2003 ; Hentrich 2006 ; Rodrguez 2005 ; Werdan
2007 ) no mostr una reduccin de la mortalidad en los adultos. Por lo tanto se debe tener cuidado en la
interpretacin de los resultados estadsticamente significativos a partir del anlisis conjunto de los
estudios pequeos ( Cappelleri 1995 ; Villar 1995 ), particularmente aquellos con mala calidad
metodolgica. Por ejemplo, algunos de los pequeos estudios se observ que tena defectos
metodolgicos. Wortel en una carta al editor ( Wortel 1993 ) observ algunas deficiencias metodolgicas,
como mltiples anlisis provisionales, en uno de los estudios que muestran una reduccin significativa de
la mortalidad ( Schedel 1991 ).
Para el meta-anlisis de ensayos de IgIV policlonal en adultos, no haba pruebas de asimetra del grfico
en embudo significativa ( Figura 5 ) cuando se utiliza la estadstica de Egger (sesgo de -1,3; p = 0,01),
pero no cuando se utiliza la estadstica de Begg-Mazumdar (tau de Kendall - 0,07, P = 0,66). Mientras que
el sesgo de publicacin puede explicar en parte la asimetra, es probable que la mala calidad
metodolgica de los estudios pequeos tambin est contribuyendo a la asimetra. Como se dijo
anteriormente, el anlisis de sensibilidad de los estudios con bajo riesgo de sesgo mostr ninguna
reduccin en la mortalidad, tanto para adultos y neonatos. As, los pequeos efectos de estudio y de mala
calidad metodolgica pueden contribuir a la falta de solidez de la reduccin observada en la mortalidad
observada en el anlisis conjunto de todos los estudios. Tambin es de notar que, a excepcin de un
ensayo ( Burns, 1991 ), los ensayos de alta calidad de IgIV policlonal en adultos ( Darenberg
2003 ; Hentrich 2006 ; Rodrguez 2005 ; Werdan 2007 ) fueron publicados despus del ao 2000,
despus de la primera versin de nuestra revisin ( Alejandria 2000 ). Esta revisin actualizada confirma
la falta de pruebas slidas slida sobre la eficacia de la IgIV en la reduccin de la mortalidad de los
pacientes con sepsis.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

La adicin de la gran ensayo sobre IgIV policlonal estndar ( Brocklehurst 2011 ) a nuestro meta-anlisis
de IgIV policlonal para la sepsis neonatal mostr concluyente ningn beneficio en la reduccin de la
mortalidad, en contraste con un meta-anlisis anterior ( Jenson 1997). Una comparacin de los estudios
que se incluyeron en el metanlisis y los de Jenson et al demostraron que la ltima revisin no incluy ti
ensayos que tuvieron una reduccin significativa en la mortalidad entre los recin nacidos ( Brocklehurst
2011 ; Chen 1996 ; Erdem 1993 ); adems, se excluy un estudio realizado por Sidiropolous

( Sidiropolous 1981 ), que utiliz asignacin alternada de las intervenciones. Nuestra meta-anlisis est
de acuerdo con otra revisin Cochrane ( Ohlsson 2013 ), que se centr en IgIV policlonal por sospecha o
probada posteriormente la infeccin en los recin nacidos y se analiza un conjunto similar de
estudios. Ohlsson et al concluy que la evidencia es insuficiente para apoyar la administracin regular de
IGIV para prevenir la mortalidad en recin nacidos con infeccin neonatal presunta o comprobada. Otro
meta-anlisis ( Kreymann 2007 ), que incluy ms ensayos, mostr una reduccin significativa en la
mortalidad para ambos estndar (RR 0,63; IC del 95%: 0,42 a 0,96; 7 ensayos, n = 358) y los ensayos de
IgIV policlonal enriquecidas con IgM (RR 0,50 ; IC 95% 0,34 a 0,73; 5 ensayos, n = 352). Sin embargo, los
ensayos adicionales en este meta-anlisis tambin eran de pequeo tamao de la muestra y, o bien
asignacin alterna utilizada ( El Nawawy 2005 ; Gokalp 1994 ; Sidiropolous 1981 ) o tenan ocultamiento
poco claro ( Gunes 2006 ), lo que podra haber llevado a una sobreestimacin de los efectos del
tratamiento. La realizacin del gran ensayo IgIV policlonal en neonatos ha proporcionado pruebas
definitivas de alta calidad que IgIV policlonal estndar no reduce eficazmente la mortalidad de los recin
nacidos con sepsis ( Brocklehurst 2011 ). Un pequeo estudio de Turqua en IgIV policlonal en 60 recin
nacidos con hemocultivo confirm sepsis que es poco probable que cambie las conclusiones se espera de
evaluacin de la calidad ( Yildizdas 2005 ).
En contraste con el meta-anlisis sobre la sepsis neonatal, el meta-anlisis de pacientes adultos
mostraron una reduccin significativa de la mortalidad con el uso de IgIV policlonal. Los resultados de
nuestro meta-anlisis de 17 ensayos son consistentes con los resultados de tres meta-anlisis sobre IgIV
policlonal para adultos con sepsis ( Kreymann 2007 ; Laupland 2007 ; Turgeon 2007 ), que todos
mostraron un beneficio en la supervivencia entre los pacientes que recibieron IgIV policlonal a pesar de
las variaciones en el nmero de ensayos incluidos. Adems, nuestro anlisis de subgrupos por tipo de
IgIV policlonal est de acuerdo con el subanlisis por Kreymann ( Kreymann 2007 ), que tambin mostr
reducciones en la mortalidad, tanto para la IVIG estndar e inmunoglobulina policlonal enriquecida con
IgM.Por otra parte, el meta-anlisis de Pildal y Goetzsche ( Pildal 2004 ) no mostr reduccin de la
mortalidad en un anlisis de sensibilidad de los dos ensayos de alta calidad en los adultos ( de Burns
1991 ; Darenberg 2003 ); una en neonatos ( Mancilla-Ramirez 1992 ); y otro ensayo que fue un estudio no
publicado ( Werdan 1997 resumen). Si bien se incluyeron las mismas pruebas, tambin subanalysed los
ensayos en adultos y neonatos. Nuestro anlisis de sensibilidad de los ensayos de alta calidad en los
adultos, que incluye un amplio estudio sobre IgIV policlonal que se public 10 aos despus de su
finalizacin ( Werdan 2007 ), adems de dos estudios publicados despus de 2004 ( Hentrich
2006 ; Rodrguez 2005 ), tambin mostr ninguna reduccin en la mortalidad . El anlisis de sensibilidad
segn la calidad metodolgica igualmente demostr una falta de solidez del beneficio de supervivencia
que se vio al principio, cuando se combinaron todos los ensayos.
Otro metanlisis incluy en un informe de evaluacin de tecnologas sanitarias reciente ( Soares 2012 ),
que analiza simultneamente el tipo de inmunoglobulina intravenosa, la dosificacin y rgimen de
indicadores de calidad, llegado a conclusiones similares a nuestra opinin a pesar de algunas variaciones
en la evaluacin e interpretacin de calidad y en el estudios incluidos y excluidos. El proceso de modelado

identific calidad de los ensayos, el sesgo de publicacin, pequeos efectos de estudio y rgimen de
dosificacin como factores que contribuyen a la heterogeneidad de los efectos del tratamiento de
IVIG. Valor de anlisis de informacin y un modelo de decisin rentabilidad identificado incertidumbres en
el mecanismo de accin de IVIG, dosis y duracin del tratamiento IVIG, y la naturaleza heterognea de la
sepsis grave cuestiones como importantes que deben abordarse en las revisiones futuras y la
investigacin bsica.Esta informacin es necesaria para informar el diseo de un ECA definitiva y volver a
evaluar su impacto en el valor esperado de la informacin antes de invertir recursos en este tipo de
investigacin potencialmente costoso.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la prctica

Por va intravenosa administrada inmunoglobulinas policlonales,
IgIV policlonal particularmente estndar, no proporcionan beneficio
como tratamiento adyuvante para la sepsis en trminos de reduccin
de la mortalidad entre los recin nacidos y adultos con sepsis. Del
mismo modo, las inmunoglobulinas intravenosas monoclonales no
muestran beneficios de supervivencia clnicamente significativos. No
hay buena evidencia de que una combinacin de agentes de
inmunoterapia que se dirigen a diferentes mediadores de la cascada
de la sepsis es eficaz.
Implicaciones para la investigacin
Grande, se necesitan estudios multicntricos para confirmar la
efectividad de las inmunoglobulinas policlonales enriquecidas con
IgM en la reduccin de la mortalidad en los adultos. La evidencia
actual para el beneficio es inconsistente y no concluyentes. Entre los
adultos, los pacientes spticos que no sean pacientes quirrgicos se
podran incluir en ensayos futuros. Tambin se necesitan ms
estudios en el subgrupo de pacientes con fascitis necrotizante y
sndrome de shock txico estreptoccico (STSS) para proporcionar
evidencia sobre la eficacia clnica de IVIG en STSS. Esto es
especialmente importante porque la ECA Europea sobre STSS se
termina prematuramente (Darenberg 2003 ), y sin embargo IVIG
sigue recomendando como un complemento prometedor para STSS y
fascitis necrotizante.Adems, los ensayos futuros deben incluir el
paquete de sepsis de las intervenciones basadas en la evidencia como

el estndar de cuidado, por ejemplo, la terapia temprana dirigida por

metas para la sepsis grave y shock sptico y la administracin de
antibiticos antes de una hora ( Dellinger 2008 ; Dellinger 2013 ),
para determinar si la adicin de IVIG al haz de sepsis de la atencin
contribuir a una mayor reduccin de la mortalidad.
En resumen, el diseo de los ensayos del futuro podra ser mejorado
por el siguiente:
1.
refinar la definicin clnica de sepsis e incluyendo slo los
pacientes con sepsis definitiva, mediante sistemas de puntuacin
estandarizados, por ejemplo, evaluacin secuencial fallo;
2.
estratificar a los pacientes para hacer frente a diferencias
intrnsecas en la poblacin de pacientes y de la gravedad de la
sepsis;
3.
aadir puntos finales, adems de la medicin de la mortalidad
por cualquier causa, como la resolucin o la reversin de la
insuficiencia de rganos;
4.
el alargamiento de la duracin de la observacin y el
seguimiento;
5.
presentacin sistemtica de los eventos adversos; y se
6.
instituir el haz de sepsis de la atencin como la intervencin
estndar en el grupo de control.
Un informe de evaluacin de tecnologas sanitarias reciente, sin
embargo, sostiene que la investigacin bsica sobre el mecanismo de
accin de IVIG en la sepsis grave debe ser revisado y puede hacer
para guiar adecuadamente el diseo de un futuro ECA multicntrico
y no inmediatamente embarcarse en un gran ECA sobre la
efectividad clnica de IVIG ( Soares 2012 ).

Agradecimientos
Nos gustara dar las gracias al Dr. Nicola Petrucci (editor de contenido) y el profesor Nathan Pace (editor
estadstico) por su ayuda y asesoramiento en la actualizacin de la revisin.
Se agradece al Dr. Robert Booy y el Dr. Simon Nadel por sus tiles comentarios; Dr Antje Timmer de
Canad, el Dr. Dimitrinka Nikolava, y Ren Spallek para facilitar las traducciones. Tambin expresamos
nuestro agradecimiento al Departamento de Epidemiologa Clnica de la Universidad de Filipinas, Manila
personal Ciela Sarmiento, Lucy Valdez y Pamela Tagle por su apoyo logstico y de secretara. Se
agradece al Dr. Shenoi por proveernos con una copia de su estudio, el Dr. Masaoka y el Dr. El-Nawawy
por proporcionar gentilmente datos adicionales y clarificar los mtodos de sus ensayos clnicos. Tambin

expresamos nuestro agradecimiento al Dr. Pildal para que nos proporciona los textos completos de los
ensayos clnicos sobre la IgIV policlonal que no se incluyeron en la versin 2002 de la revisin (Alejandria
2002 ).
La revisin fue trasladado a la Anestesia Grupo Cochrane de mayo 2005.
La revisin original ( Alejandria 2002 ) fue producido con la Cochrane de Enfermedades Infecciosas Grupo
(CIDG), apoyado por el Departamento para el Desarrollo Internacional (Reino Unido) y la Unin Europea
(Direccin General XII). Sin embargo, los proveedores de fondos no se responsabilizan de los datos
presentados o los puntos de vista expresados.

Datos y anlisis
Descarga de datos estadsticos

Comparacin 1. IgIV versus placebo o ninguna intervencin

Resultado Ttulo del

subgrupo o

1 Todas las causas de

mortalidad por tipo de IVIG,
efectos aleatorios

N
de
estu
dios

N de
particip
antes

42
17

1958

Mtod
o
estads
tico

Tam
ao
del
efect
o

Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)

Subtot
ales
solam
ente

Cocient 0,70
e de
[0,58,
riesgos 0,84]
(MH,
Aleatori
o, IC

del
95%)

3831

Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
0,99
del
[0,91,
95%)
1,07]
Cocient

9
2 Bajo riesgo de sesgo de los
estudios, todas las causas de
mortalidad

12

4676

e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
0,92
del
[0,79,
95%)
1,06]

7893

Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
0,92
del
[0,86,
95%)
0,97]
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del

Subtot
ales
solam
ente

95%)

945

Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
0,94
del
[0,74,
95%)
1,18]
Cocient
e de

3561

riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
1,00
del
[0,92,
95%)
1,08]

269

Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
0,67
del
[0,42,
95%)
1,05]

5065

Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
0,92
del
[0,86,
95%)
0,99]

Comparacin 2. IgIV policlonal versus placebo o ninguna intervencin

Resultado Ttulo del subgrupo o

1 Todas las causas de mortalidad,

adultos, por tipo de IgIV policlonal

N
de
est
udi
os

17

10

Ta
ma
o
del
efec
to

N de
partici
pantes

Mto
do
estad
stico

1958

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,77
95% [0,68,
IC)
0,87]

1430

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,81
95% [0,70,
IC)
0,93]

528

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,66
95% [0,51,
IC)
0,85]

2 El anlisis de sensibilidad, bajo

riesgo de sesgo de los estudios de
adultos, por tipo de IgIV policlonal,
la mortalidad por todas las causas
5

3 Todas las causas de mortalidad,

los recin nacidos, por tipo de IgIV
policlonal

945

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,97
95% [0,81,
IC)
1,15]

683

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
1,02
95% [0,84,
IC)
1,24]

262

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,82
95% [0,56,
IC)
1,19]

3831

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,98
95% [0,91,
IC)
1,07]

4 El anlisis de sensibilidad, bajo

riesgo de sesgo, IgIV policlonal
estndar, los recin nacidos, la
mortalidad por todas las causas

5 La mortalidad por sepsis / shock

sptico

3667

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
1,00
95% [0,92,
IC)
1,08]

164

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,57
95% [0,31,
IC)
1,04]

3561

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
1,00
95% [0,92,
IC)
1,08]
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)

5
4

414

Subt
otales
sola
ment
e

Cocie 0,45

nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95% [0,29,
IC)
0,69]

6 Duracin de la estancia
hospitalaria, los sobrevivientes

44

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,8
95% [0,34,
IC)
1,86]

11

Difere
ncia
de
media
s (IV,
fija,
95%
IC)

Subt
otales
sola
ment
e

252

Difere
ncia
de
media
s (IV,
fija,
95%
IC)

-1,00
[6,37,
0,38]

198

Difere -5,84
ncia
[-

de
media
s (IV,
fija,
9,72,
95% -1,95
IC)
]

7 Anlisis de sensibilidad por la

calidad, la duracin de la estancia
hospitalaria, los recin nacidos

8 Todas las causas de mortalidad,

adultos, segn el tipo de pacientes

111

Difere
ncia
de
media
s (IV,
fija,
95%
IC)

1958

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,77
95% [0,68,
IC)
0,87]

294

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
0,57
95% [0,45,
IC)
0,72]

987

17

1.39
[12.18
,
14.96
]

Cocie 0,65
nte de [0,51,
riesgo 0,83]

s
(MH,
fijo,
95%
IC)

9 El anlisis de sensibilidad,
ensayos de alta calidad, todas las
causas de mortalidad policlonal
IVIG

677

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
1,02
95% [0,85,
IC)
1,23]

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)

683

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
1,02
95% [0,84,
IC)
1,24]

262

Subt
otales
sola
ment
e

Cocie 0,82
nte de [0,56,
riesgo 1,19]
s

(MH,
fijo,
95%
IC)

3561

Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
1,00
95% [0,92,
IC)
1,08]

Comparacin 3. Los anticuerpos monoclonales frente a placebo

Resultado Ttulo del subgrupo o

1 Anti-endotoxinas frente a placebo,

mortalidad por cualquier causa

N
de
est
ud
ios

N
de
part
icip
ante
s

4676

M
tod
o
est
ad
stic
o

Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
Alea
torio
, IC
del

Ta
m
a
o
de
l
efe
ct
o

0,9
2
[0,7
9,
1,0
6]

95%
)
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
Alea 0,9
torio 8
, IC [0,8
del 8,
95% 1,1
1.1 E5
por todas las causas
4 vs placebo,
1975 ) la mortalidad
0]
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
Alea 0,8
torio 0
, IC [0,5
del 4,
95% 1,2
1.2 HA-1A
vs placebo,
mortalidad
por cualquier causa
3
2668
)
0]
1
33 vs placebo,
Coci 0,1
1.3 anti-LPS
mortalidad por cualquier causa
ente 5
de
[0,0
riesg 2,
os
1,0
(MH 6]

,
Alea
torio
, IC
del
95%
)

2 El anlisis de sensibilidad por la

calidad, anti-endotoxina, mortalidad por
cualquier causa

4443

Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)

1,0
1
[0,9
4,
1,0
9]

269

Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)

0,6
7
[0,4
2,
1,0
5]

4174

Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,

1,0
3
[0,9
5,
1,11
]

fijo,
95%
IC)

3 Anti-citoquinas placebo frente, todas las

causas de mortalidad
9

7893

Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)

0,9
2
[0,8
6,
0,9
7]

Coci
ente
de
riesg
os
0,9
(MH 2
,
[0,8
fijo, 7,
95% 0,9
3.1 anti-TNF-alfa
frente 9]
a placebo, mortalidad por cualqui
6
6200 IC)

Coci
ente
de
riesg
os
0,8
(MH 8
,
[0,7
fijo, 6,
95% 1,0
3.2 humano
antagonista
de la interleucina-1receptor frente
3
1693
IC) 1]

4 El anlisis de sensibilidad por la

calidad, anti-citoquina, mortalidad por
cualquier causa

7752

Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)

0,9
1
[0,8
6,
0,9
7]

5065

Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)

0,9
2
[0,8
6,
0,9
9]

2687

Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)

0,8
9
[0,8
0,
1,0
0]

826

Coci
ente
de
riesg

1,0
9
[0,9
1,

5 El anticuerpo monoclonal contra el

antgeno comn Enterobacteriaceae

os
(MH
,
fijo,
95% 1,3
IC) 1]

Apndices

Apndice 1. Estrategia de bsqueda para CENTRAL, The Cochrane Library

# 1 MeSH inmunoglobulinas descriptor explotan todos los rboles
descriptor # 2 MeSH Inmunoglobulinas, intravenosa explotar todos los rboles
# 3 inmunoglobulina * en todo el texto en
# 4 inmunoglobulina * en todo el texto en cerca / 6 monoclon * en todo el texto)
# 5 (inmunoglobulina * en todo el texto cerca / 6 polyclon * en todo el texto)
# 6 IVIG en todo el texto en
# 7 (# 1 o # 2 o # 3 o # 4 o # 5 o # 6)
# 8 (septiembre * en todo el texto en cerca / 6 choque * en Todo Texto)
# 9 (septicem * en todo el texto o septicaem * en todo el texto o seps * en todo el texto)
# 10 MeSH descriptor Sepsis explotar todos los rboles
# 11 descriptor MeSH septicemia explotar todos los rboles
# 12 MeSH descriptor Choque Sptico explotar todos los rboles
# 13 (# 8 y # 9 o # 10 o # 11 o # 12)
# 14 (# 7 y # 13)

Apndice 2. Estrategia de bsqueda para MEDLINE (OvidSP)

# 1 exp inmunoglobulinas /
# 2 exp Inmunoglobulina - Intravenosa /
. # 3 inmunoglobulina $ .mp
.. # 4 (inmunoglobulina $ adj6 (monoclon $ o polyclon $)) pf
# 5 IVIG.mp.
#61o2o3o4o5
# 7 ((septiembre $ choque adj6 $) o septicem $ o $ septicaem o seps $). mp.
# 8 exp Sepsis /
# 9 exp septicemia /

# 10 exp choque sptico /

# 11 7 u 8 o 9 o # 10
# 12 6 y 11
# 13 (trial.pt controlado aleatorio. o randomized.ab trial.pt.or clnico controlado. o placebo.ab. o ensayos
clnicos como topic.sh. o randomly.ab. ni juicio. ti.) y humans.sh.
# 14 12 y 13

Apndice estrategia 3. Busque EMBASE (OvidSP)

# 1 inmunoglobulina /
# 2 inmunoglobulina $ .mp.
# 3 ivig.mp.
#41o2o3
# 5 sepsis /
# 6 sepsis.mp.
# 7 shock sptico /
# 8 (shock sptico) .mp.
# 9 septicemia /
# 10 septicaemia.mp.
# 11 septicemia.mp.
# 12 5 o 6 o 7 o 8 o 9 o 10 o 11
# 13 4 y 12
# 14 ((aleatorizado-ensayo controlado / o aleatorizacin / o controlada ESTUDIO / o multicntrico
ESTUDIO / o FASE-3-CLNICO-TRIAL / o FASE-4-CLNICO-TRIAL / o doble ciego-PROCEDIMIENTO / o
simple ciego-PROCEDIMIENTO /) o ((RANDOM * o cruz? OVER * o FACTORIALES * o placebo * o
voluntario *) o ((SINGL * o DUPLIQUE S * o * o TREBL TRIPL *) adj3 (BLIND * o MSCARA *))). ti, ab) y
humano * .ec, hw, fs.
# 15 13 y 14

Realimentacin

La inclusin y la omisin de los ensayos

Resumen
Se plantearon los siguientes puntos acerca de esta opinin en un comentario por los doctores Cui y
Eichacker (1999) publicado en el ACP Journal Club, 1999; 129: 70.

1. Inclusin de dos ECA en el grupo de IVIG monoclonal (que proporcionan 20% de los 4800 pacientes en
el meta-anlisis) en antagonista de la interleuquina-1-receptor, una protena recombinante que es
diferente de IVIG ( Fisher 1994a ; 1994b Fisher ).
2. La omisin de dos grandes ECA de 392 pacientes que mostraban que IgIV policlonal no redujo la
mortalidad en los pacientes quirrgicos con infeccin grave ( Justo 1986 ; Jesdinsky 1987 ).
3. La omisin de una ECA grande de 653 pacientes, donde los resultados preliminares mostraron que la
IgIV policlonal no redujo la mortalidad en la sepsis ( Werdan 1997 (resumen a).
4. La falta de citar un meta-anlisis de 20 estudios que evaluaron seis anti-mediador especfico agentes
inflamatorios en 8.808 pacientes con sepsis ( Freeman 1999 ). Una reduccin en la mortalidad se
muestran en ocho de estos estudios que evaluaron anti-TNF anticuerpos monoclonales en ms de 4.000
pacientes.

Responder
1. antagonista de interleucina-1-receptor es funcionalmente un anti-citoquina. Tcnicamente, es un
inhibidor soluble de IL-1activity.Reconocemos la heterogeneidad estructural de estos IgIV monoclonales,
que representa el anlisis de subgrupos. Incluso con la inclusin o no inclusin de estos dos ensayos, la
conclusin general no cambiara significativamente con respecto a la falta de beneficio de los anticitoquinas. Los anlisis de subgrupos de los ensayos de antagonistas alfa e interleucina-1-anti-receptor
de TNF tanto produjo ninguna reduccin significativa en la mortalidad.
2. El ensayo de Jesdinsky (1987) fue excluido debido a que no cumpla los criterios de inclusin
preestablecidos de nuestro meta-anlisis, es decir, los participantes del estudio deben ser pacientes con
sepsis o shock sptico (tema protocolo 2, 1998). En concreto, el juicio por Jesdinsky (1987) estaba en los
pacientes con peritonitis difusa fibrinopurulenta, no necesariamente sepsis. El juicio por Just (1986), fue
excluido inicialmente debido a razones similares; es decir, sus criterios de inclusin fueron infecciones
graves en unidades de cuidados intensivos. Sobre la traduccin Ingls del juicio, haba un subgrupo de 29
pacientes con sepsis y shock sptico. Este ensayo ha sido trasladado a la lista incluida y hemos
incorporado los resultados de este subgrupo de pacientes con sepsis en la versin actualizada del metaanlisis. El beneficio demostrable de IgIV policlonal se mantuvo con la adicin de este subgrupo de
pacientes.
3. Los resultados completos de esta ECA grande policlonal se supone que estar disponible a finales de
1996, como lo seala el artculo (1996) Revisin de Werdan. Sin embargo, no hemos podido recuperar
este ECA en nuestra bsqueda en MEDLINE ms reciente (enero de 2000).
4. Este meta-anlisis incluy ensayos aleatorios y no aleatorios y no hubo ninguna mencin de si una
prueba de heterogeneidad se realiz entre los 20 estudios sobre seis agentes antiinflamatorios
diferentes. Entre los ocho estudios sobre anti-TNF que se incluyeron en este meta-anlisis, cinco fueron
incluidos en el 29 de junio 1999 (Nmero 4) la versin actualizada de nuestro meta-anlisis ( Abraham
1995 ; Abraham 1998 ; Cohen 1996 ; Dhainaut 1995 ; Reinhart 1996 ). Un ensayo ( Fisher 1993 ) fue
excluido porque no hubo un grupo control y fue principalmente un estudio de bsqueda de dosis. No

tenemos acceso todava a los artculos completos de los otros dos estudios (Kay nd; Zeni 1997 ). El
artculo de Zeni et al (1997) se indexa como un artculo de revisin, no un ECA en la base de datos
MEDLINE, mientras que el otro artculo (Kay nd) es un folleto de presentacin en un procedimiento de
conferencias y tambin no est indexado en MEDLINE. Tambin es importante tener en cuenta que el
mayor (n = 1878) y la prueba ms reciente de anti-TNF alfa (Abraham 1998) no mostr beneficio tanto en
el anlisis de la mortalidad general y varios subgrupos estudiados.

Colaboradores
Cui X, Eichacker PQ. Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, EE.UU. (1999) publicados en el
Club ACP Journal 1999; 129: 70.

Calidad de los estudios

Resumen
Se plantearon las siguientes cuestiones sobre esta opinin en un comentario por el Dr. Peter C. Gotzsche
del Centro Cochrane Nrdico, recibi noviembre de 2001.
1. No hay descripcin de cmo los revisores evaluaron si un ensayo tuvo una ocultacin adecuada. Esta
informacin es importante, ya que los ensayos con ocultacin inadecuada de la asignacin exageran el
efecto estimado de un 30 a un 40% en promedio.
2. Se utilizaron los buenos ensayos de calidad de expresin y anlisis realizados en consecuencia, pero
no se defini en la revisin en relacin con el trmino ensayos de alta calidad.
3. La exclusin de un ensayo escrito en ruso, lo que debera traducirse e incluy, como el sesgo de
idioma se ha demostrado que existe.
4. Seccin Resultados no toma evaluacin de la calidad de los autores en cuenta. Parece que hay slo
dos ensayos de alta calidad con muestras pequeas, pero una reduccin significativa en la mortalidad por
cualquier causa el uso de IgIV policlonal se inform en la seccin de resumen y los resultados. As, el
resultado es un tanto dudosa, ya que podra haber sido influenciado por el sesgo de publicacin y otros
sesgos relacionados con muestras pequeas.
5. Un efecto en los adultos se inform, pero no en los recin nacidos. Sin embargo, el riesgo relativo para
los adultos y los recin nacidos son los mismos (RR = 0,60). Por lo tanto, no es razonable para distinguir
entre las dos situaciones, por ejemplo, una prueba para la interaccin no habra dado un resultado
significativo.
6. La falta de precaucin en el informe de los resultados en lo abstracto, es decir, el problema de los
pequeos tamaos de muestra fue mencionado en la discusin, pero no en abstracto.
8. Las referencias no pueden ser controlados porque la citacin de la revista se encuentra,
especficamente para Haque 1988 y Lachman 1984 .
7. Discrepancia en la clasificacin de la prueba de Schedel 1991 como teniendo la ocultacin de la
asignacin incierta en el texto principal, pero con ocultamiento adecuado de la asignacin en la tabla de

estudios incluidos. Se sugiere que la aleatorizacin se explica detenidamente en la tabla de estudios

incluidos, ya que esta informacin es esencial para juzgar la calidad de los estudios y para juzgar la
solidez de los resultados de la revisin.

Responder
1. Los ensayos fueron evaluados por los revisores tener ocultacin de la asignacin adecuada si la
aleatorizacin fue administrada por un tercero independiente, a travs de una instalacin central o el uso
de sobres opacos cerrados. Esta declaracin se ha aadido en la seccin de mtodos.
2. Reconocemos que la buena calidad de plazo no se defini explcitamente. El plazo de buena calidad en
el anlisis de sensibilidad se refera en realidad a alta calidad y ensayos de calidad justas. Por razones de
coherencia y claridad hemos eliminado la buena calidad plazo y utilizado los trminos reales: de alta
calidad, la calidad justa y de baja calidad. Calidad razonable contemplado aquellos ensayos que tienen
uno o ms de los siguientes sesgos: el ocultamiento de la asignacin incierto, la ausencia de cegamiento
y la falta de anlisis por intencin de tratar. Hemos hecho las correcciones necesarias en el texto, en
particular en la seccin de mtodos y en los grficos.Ensayos de baja calidad son aquellos que tienen
cualquiera de los siguientes sesgos: diferencias significativas en las caractersticas basales de los grupos
de tratamiento y de control que se predictores de resultados conocidos; marcadas diferencias en las tasas
de desercin escolar y las diferencias evidentes en la calidad general de la atencin recibida por ambos
grupos, como la administracin diferencial de cointervenciones. Estas definiciones se han aadido en la
seccin de mtodos.
3. El estudio ruso se ha traducido con anterioridad y se encontr que se han publicado originalmente en
Engish ( Schedel 1991 ). La versin en Ingls ya est incluido en nuestros anlisis. Para mayor claridad,
hemos revisado la declaracin referente a esto en la seccin de estudios excluidos.
4. El anlisis de sensibilidad de los dos ensayos de alta calidad de IgIV policlonal se ha incorporado. Este
igualmente mostr una reduccin significativa de la mortalidad, aunque el intervalo de confianza fue
amplio (RR 0,30; IC del 95% 0,09, 0,99; n = 91). Adems subanlisis de acuerdo con la ocultacin de la
asignacin tambin mostr una reduccin significativa de la mortalidad (RR 0,43; 95% CI 0,25, 0,75, n =
170).
5. Un subanlisis del efecto de IVIG por grupos de edad, es decir, adultos y neonatos se realiz con base
en criterios clnicos.Fisiolgicamente, los adultos y neonatos inherentemente difieren entre s. Las
estimaciones puntuales de los riesgos relativos para los adultos (RR = 0,62) y neonatos (RR = 0,70) son
diferentes, aunque su 95% IC se solapan. Estadsticamente puede haber ninguna interaccin significativa
entre los dos grupos, pero clnicamente adultos y sepsis neonatal diferir patofisiolgicamente, que es la
razn principal para el anlisis de subgrupos.
6. Hemos revisado la conclusin en abstracto advertir a los lectores con respecto a los pequeos tamaos
de muestra de los ensayos.Una de las principales razones, sin embargo, para hacer un meta-anlisis es
aumentar el poder de los ensayos con muestras pequeas.
7. Gracias por sealar esto usted. Hemos puesto en la cita adecuada, que se perdi en la seccin de

referencias de los estudios incluidos.El ensayo de Lachman ( Lachman 1984 ) fue publicado en la revista
The Lancet, mientras que el juicio por Haque ( Haque 1988 ) fue publicado en la revista American Journal
of Enfermedades en la Infancia.
8. Una vez ms gracias por esto. La discrepancia inadvertida se ha corregido en el texto. En opinin de
nuestros archivos y el artculo original, el juicio por Schedel ( Schedel 1991 ) fue definitivamente evaluado
tener ocultamiento adecuado de la asignacin.

Colaboradores
Gotzsche, Peter C. El Centro Cochrane Nrdico. 10 2001

Los datos de mortalidad

Resumen
Se plantearon las siguientes cuestiones sobre esta revisin por el Dr. Peter C. Gotzsche y el Dr. Julie
Pildal del Centro Cochrane Nrdico, recibi julio de 2006.
Usted report un efecto de la inmunoglobulina policlonal sobre la mortalidad general (11 ensayos, 176
muertes, el riesgo relativo (RR) 0,64 (95% intervalo de confianza (IC) 0,51-0,80), pero tambin seal que
los ensayos fueron pequeos y que las pruebas eran insuficientes para apoyar una conclusin slida de
beneficio.
Hemos replicado esta parte de su revisin (1) y encontr 21 ensayos y tres veces ms muertes. Uno de
los ensayos era grande, era de alta calidad, y tena un protocolo de pre-publicada. Hasta la publicacin de
la revisin, sus resultados slo haban estado disponibles en un resumen que indica que la mortalidad no
se redujo (2), pero obtiene los datos de mortalidad del autor.
Se encontr que el efecto aparente de inmunoglobulina policlonal fue transmitido por ensayos en mayor
riesgo de ser parcial. Estos ensayos (292 muertes) mostraron RR 0,61 (IC del 95%: 0,50 a 0,73), mientras
que los ensayos de alta calidad (255 muertes) mostraron RR 1,02 (IC del 95%: 0,84 a 1,24). La diferencia
entre las estimaciones de los ensayos de calidad metodolgica alta frente a los de los ensayos de baja
calidad metodolgica fue estadsticamente significativa (p = 0,0002).
En julio de 2004, que le enviamos nuestro papel (1) donde estn disponibles todos los datos de
mortalidad adicionales y tambin los informes de los ensayos adicionales. Tenemos previsto que a usted
le Actualiza tu opinin o citar nuestra investigacin si la actualizacin se retras debido a la falta de
tiempo. Como esto no ha ocurrido todava, deseamos con este comentario para advertir a los mdicos
contra el uso de inmunoglobulina policlonal para la sepsis bacteriana, ya que creemos que no hay
evidencia confiable de que funciona, y ya que es muy caro. 1. Pildal J, Gtzsche PC. Inmunoglobulina
policlonal para el tratamiento de la sepsis bacteriana: una revisin sistemtica. Clin Infect Dis 2004; 39
(1):. 38-46 2. Werdan K, Pilz Gat SSG. Inmunoglobulinas polivalentes [abstract 18]. Choque 1997; 7
(Suppl): 5.

Responder
Gracias por la nota de advertencia sobre la ausencia de pruebas fiables sobre el uso de inmunoglobulina
policlonal para la sepsis bacteriana usted. Estamos de acuerdo, como se indica en la conclusin de
nuestra actualizacin de 2003, que proporciona la misma recomendacin que "los ensayos fueron
pequeos y la totalidad de la evidencia es insuficiente para proporcionar una conclusin slida de
beneficio".
Observamos que Pildal y de Gtzsche (2004) principales argumentos y conclusin bisagras
principalmente en un gran ensayo (N = 653) por Werdan et al (1997), que permanece indita hasta la
fecha. Nuestra actualizacin de 2003 mencion que estbamos esperando la publicacin de este
ensayo. Sin embargo, nos preguntamos por qu un ECA grande como ste permanece indita, a pesar de
la creciente conciencia de los editores sobre la importancia de los juicios negativos y el advenimiento de
las revistas electrnicas de acceso abierto.Lamentablemente a diferencia Pildal y Gotzsche que fueron
capaces de comunicarse directamente con Werdan et al, no tenemos acceso al texto completo de estudio
de Werdan y no podemos opinar sobre este trabajo crucial. Sin embargo, vamos a hacer un anlisis de
sensibilidad con y sin el ensayo no publicado de Werdan et al en la actualizacin que estamos haciendo
actualmente.
Desde nuestra actualizacin de 2003, y el Coordinador Cochrane Anestesia Revisin Trial Group
Bsqueda actualizado la bsqueda en MEDLINE, EMBASE y en las bases de datos Cochrane CENTRAL
utilizando texto y trminos MeSH libres adicionales y la estrategia de bsqueda altamente sensible en
el Manual Cochrane para las Revisiones Sistemticas de Intervenciones . Adems de los estudios en
Pildal y de Gotzsche revisin ( Behre 1995 ; Burns 1991 ; Darenberg 2003 ; Dominioni 1996 ; Karatzas
2002 ; Lindquist 1981 ; Mancilla-Ramirez 1992 ; Samatha 1997 ; Turul 2002 ; Werdan 1997 ; Yakut
1998 ), se han identificado otros cinco ensayos potencialmente relevantes ( El Nawawy 2005 ; Gunes
2006 ; Hentrich 2006 ; Rodrguez 2005 ; Yildizdas 2005 ). Tambin hemos obtenido los datos de
mortalidad para el juicio de Masaoka et al (2000). Estos sern incluidos en la actualizacin de 2006.
Por favor, ten cuidado con los resultados de la prxima actualizacin de la revisin. Referencias: Behre G,
H Ostermann, Schedel I, Helmerking M, X Schiel, Rothenburger M, et al. Las concentraciones de
endotoxinas y terapia con inmunoglobulinas policlonales enriquecidas con IgM en pacientes
neutropnicos con cncer con sndrome de sepsis: estudio piloto y anlisis intermedio de un ensayo
aleatorio. Antiinfect Drogas Chemother 1995; 13: 129-34 Quemaduras ER, Lee V, Rubinstein A. El
tratamiento de la trombocitopenia sptico con inmunoglobulina. J Clin Immunol 1991; 11: 363-8 Darenberg
J, Ihendyane N, Sjolin J, Aufwerber E, S Haidl, Follin P, et al. La inmunoglobulina intravenosa terapia G en
el sndrome de shock txico estreptoccico: un ensayo controlado con placebo Europea aleatorizado,
doble ciego. Clin Infect Dis 2003; 37: 333-40 Dominioni L, Bianchi B, Imperatori A, Minoia G, Dionigi R.
alta dosis de IgG intravenosa para el tratamiento de las infecciones quirrgicas graves. Dig Surg 1996; 13:

430-4 El Nawawy A, El Kinany H, Hamdy El Sayed M, Boshra N. intravenosa administracin de

inmunoglobulina policlonal de pacientes con sndrome de sepsis: un estudio prospectivo en una unidad de
cuidados intensivos peditricos. J Trop-Pediatr 2005; 51: 271-8. Gunes T, Koklu E, Buyukkayhan D,
Kurtoglu S, M Karakukcu, Patiroglu T. Cambio de transfusin o terapia de inmunoglobulina intravenosa
como adyuvante de los antibiticos para la sepsis neonatal en los pases en desarrollo: un estudio
piloto. Ann-Trop-Paediatr 2006; 26: 39-42. Hentrich M, Fehnle K, Ostermann H, J Klenast, Cornely O,
Salat C, et al. Inmunoglobulina Igma enriquecido en pacientes neutropnicos con sndrome de sepsis y
shock sptico: Una controlado, aleatorizado, multicntricos. Crit Care Med 2006; 34: 1319-1325 Karatzas
S, Boutzouka E, Venetsanou K, Myrianthefs P, Fildisis G, Baltopoulos G. Los efectos de las preparaciones
de inmunoglobulina enriquecidas con IgM en pacientes con sepsis grave: otro punto de vista. Crit Care
2002; 6: 543-5 Lindquist L, Lundbergh P, Maasing R. tratado con pepsina globulina humana en las
infecciones bacterianas: un estudio aleatorizado en pacientes con septicemia y neumona. Vox Ang
1981; 40: 329-37 Mancilla-Ramirez J, Gonzlez-Yunes R, Castellanos Cruz-C, Garca-Roca P,
inmunoglobulina Santos-Preciado J. intravenosa en el tratamiento de la septicemia neonatal. Boletin
Mdico del Hospital Infantil de Mxico 1992; 49: 4-11 Masaoka T Hazegawa H, F Takaku, Mizoguchi H,
Asano S, Ikeda Y, et al. La eficacia de la inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento combinado con
antibiticos para las infecciones graves. Japons J Chemother 2000; 48: 199-217 Pildal J, Gtzsche
PC. Inmunoglobulina policlonal para el tratamiento de la sepsis bacteriana: una revisin sistemtica. Clin
Infect Dis 2004; 39: 38-46.

Colaboradores
Dr. Peter C Gotzsche y el Dr. Julie Pildal del Centro Cochrane Nrdico, recibi 07 2006

Que contas de nuevo

ltima evaluado como hasta a la fecha: 1 diciembre de 2012.

Fecha De

12 de
septiembre
2013
12 de
septiembre
2013

Evento

Descripcin

Nueva bsqueda Reran la bsqueda entre octubre de

se ha realizado 2008 diciembre de 2012.
Nueva cita
requerida y las
conclusiones
han cambiado

1.

Se incluy un nuevo juicio

IgIV policlonal completado
previamente clasificado como
permanente ( Brocklehurst
2011 ).
2.
Un pequeo ensayo sobre
IgIV policlonal en nios est
en espera de la traduccin y la
evaluacin completa
( Yildizdas 2005 ).
3.
Hay un cambio sustancial
en las conclusiones de la
revisin con la inclusin de la
gran ensayo IgIV policlonal
en neonatos ( Brocklehurst
2011 ). Ahora hay pruebas
suficientes de que IgIV
policlonal estndar en

neonatos no reduce la
mortalidad.

Historia
Protocolo publicado por primera vez: Nmero 2, 1998
de revisin publicada: Nmero 2, 1999

Fecha De

15 de
diciembre
2008

Evento

Descripcin

Nueva
bsqueda se
ha realizado

Buscar volvi a ejecutar hasta octubre

de 2008; 16 nuevos estudios incluidos:
14 policlonal ( Behre 1995 ;Burns,
1991 ; Darenberg 2003 ; Dominioni
1996 ; Hentrich 2006 ; Karatzas
2002 ; Lindquist 1981 ; MancillaRamirez 1992 ; Masaoka
2000 ; Rodrguez 2005 ; Samatha
1997 ; Tugrul 2002 ; Werdan
2007 ; Yakut 1998 ) y 2 monoclonal
( Albertson 2003 ; Panacek 2004 ).

04 de junio
2008
Modificada

Convertido al nuevo formato de

revisin.

Requiri una
nueva cita y
01 de junio menores
2008
cambios

Modificacin de fondo

Contribuciones de los autores

Marissa M Alejandria (MAM), Mary Ann D Lansang (MAL), Leonila F Dans (LFD), Jacinto Blas Mantaring
III (JBM)
Concebir la opinin: LMA
Coordinacin de la opinin: LMA, MMA
Realizar bsquedas manuales: MMA
Revisin de resultados de bsqueda: LMA, MMA
La organizacin de la recuperacin de los documentos: MMA
Screening artculos recuperados los criterios de inclusin: LMA, MMA
Valoracin de la calidad de los trabajos: LFD, JBM
Haciendo abstraccin de datos de documentos: LFD, JBM, MMA
Escribiendo a los autores de trabajos para obtener informacin adicional: MMA
Proporcionar datos adicionales sobre los papeles: no aplicable
La obtencin y seleccin de datos en los estudios no publicados: no aplicable
La gestin de datos para la revisin: MMA
Introducir datos en Review Manager ( RevMan 5.2 ): MMA
RevMan datos estadsticos: MMA
Otro anlisis estadstico no mediante RevMan: no se hace
Doble entrada de datos: no se hace
Interpretacin de los datos: MMA, MAL, JBM, LFD
Las inferencias estadsticas:
Redaccin de la revisin: MMA, MAL
Asegurar el financiamiento para la revisin:
Realizacin del trabajo previo que fue la base de este estudio:
Garante de la revisin (un autor): MMA
Persona responsable de la lectura y comprobacin revisados antes de aprobarlos: MMA, MAL

Declaraciones de inters
Marissa M Alejandria: Ninguno conocido
Mary Ann D Lansang: Ninguno conocido
Leonila F Dans: subvencin para viajes de Novartis para asistir a una reunin de los reumatlogos
peditricos para discutir el manejo de inicio sistmico artritis idioptica juvenil en noviembre de 2012.
Jacinto Blas Mantaring III: Dr Mantaring es el presidente de los Institutos Nacionales de la junta de
revisin tica de la Salud y miembro de la junta de revisin tcnica, que recibe un honorario por la revisin
de los estudios y la asistencia a las reuniones. Tambin se le pregunt por las agencias gubernamentales,
la OMS y las compaas farmacuticas para dar conferencias, realizar talleres y preparar material

educativo sobre una variedad de temas en su mayora relacionadas con los mtodos de investigacin, la
medicina basada en la evidencia y la tica, as como temas sobre el cuidado neonatal.
Nosotros certificamos que tenemos ninguna afiliacin con o participacin en cualquier organizacin o
entidad con un inters financiero directo en la materia objeto de la revisin (por ejemplo a travs del
empleo, consultora, propiedad de acciones, honorarios, testimonio de expertos).

Fuentes de apoyo

Fuentes internas

Universidad de Filipinas, Manila, Filipinas.

Fuentes externas

Departamento para el Desarrollo Internacional del Reino Unido.

Comisin Europea (Direccin General XII), Blgica.

Diferencias entre el protocolo y la revisin

El ttulo se ha modificado para incluir el trmino 'sepsis grave'. Se incluyeron los efectos adversos en la
lista de medidas de resultado.Hicimos un anlisis post hoc de subgrupos de los ensayos incluidos para
adultos y neonatos.

Trminos del ndice

Medical Subject Headings (MeSH)
Factores de Edad ; Inmunoglobulinas, intravenosos [uso teraputico *] ; ensayos controlados aleatorios
como Asunto ; Sepsis [* terapia de drogas; mortalidad] ; Choque Sptico [* terapia de drogas; mortalidad]

MeSH palabras de verificacin

Adultos; Los Seres Humanos; Recin Nacido
* El asterisco seala los documentos ms importantes para el estudio

Referencias
Referencias de los estudios incluidos en esta revisin
{Slo datos publicados} Abraham 1995

Abraham E , Wunderink R , H Silverman , Perl TM , Nasraway S , Levy H , et al. Eficacia y

seguridad del anticuerpo monoclonal humano para el factor alfa de necrosis tumoral en pacientes
con sndrome de sepsis. A, controlado, doble ciego, aleatorizado, ensayo clnico
multicntrico. TNF-alfa MAb Sepsis Grupo de estudio . JAMA 1995 ; 273 : 934 - 41 . [PUBMED:
7884952]

CrossRef ,

CAS

{Slo datos publicados} Abraham 1998

Abraham E , Anzueto A , Gutierrez G , Tessler S , San Pedro G , Wunderink R , et al. , doble

ciego ensayo controlado aleatorio de anticuerpo monoclonal para el factor de necrosis tumoral
humano en el tratamiento de shock.NORASEPT sptico II
Estudio .Lancet 1998 ; 351 : 929 - 33 . [PUBMED: 9734938]

PubMed ,

CAS ,

Web de Science veces citado: 350

{Slo datos publicados} Albertson 2003

Albertson TE , Panacek EA , MacArthur RD , Johnson SB , Benjamin E , Matsuchak G , et

al. Evaluacin multicntrica de un anticuerpo monoclonal humano contra el antgeno comn
enterobacterias en pacientes con sepsis gram-negativa . Critical Care
Medicine 2003 ; 31 : 419 - 27 . [PUBMED: 12576946]

CrossRef ,

PubMed ,

Web de Science veces citado: 19

{Slo datos publicados} Angus 2000

Angus DC , MC Birmingham , Balk RA , Scannon PJ , Collins D , Kruse JA , et al. E5 anticuerpo

monoclonal murino antiendotoxin en la sepsis gram-negativa: un ensayo controlado aleatorio. E5
investigadores del estudio . JAMA 2000 ; 283 : 1723 - 30 . [PUBMED: 10755499]

CrossRef ,

PubMed ,

CAS ,

Web de Science veces citado: 108

Behre {slo datos publicados} 1995

Behre G , H Ostermann , Schedel I , Helmerking M , X Schiel , Rothenburger M , et

al. concentraciones de endotoxinas y terapia con inmunoglobulinas policlonales enriquecidas con
IgM en pacientes neutropnicos con cncer con sndrome de sepsis: Estudio piloto y anlisis
intermedio de un ensayo aleatorio . antiinfecciosos Drogas y
Quimioterapia 1995 ; 13 : 129 - 34 . [CENTRAL: CN-00168897; EMBASE: 1996075665]

CAS

{Slo datos publicados} Bone 1995

Hueso RC , Balk RA , Fein AM , Perl TM , Wenzel RP , Reines HD , et al. Un segundo estudio

clnico grande y controlado de E5, un anticuerpo monoclonal a la endotoxina: resultados de un
estudio prospectivo, multicntrico, ensayo controlado aleatorio. El E5 Sepsis de
Estudio . Medicina de Cuidados Crticos 1995 ; 23 : 994 - 1005 . [PUBMED: 7774238]

CrossRef ,

PubMed ,

CAS ,

Web de Science veces citado: 225

Brocklehurst 2011 {Datos publicados y no publicados}

El INIS Grupo Colaborador . El tratamiento de la sepsis neonatal con inmunoglobulina

intravenosa . The New England Journal of Medicine 2011 ; 365 : 1201 - 11 .

CrossRef
El Grupo de Estudio de Colaboracin INIS . El Estudio INIS. Internacional de Estudios
Neonatales Inmunoterapia: terapia de inmunoglobulina intravenosa no especfica para la sepsis
presunta o comprobada neonatal: una, controlado con placebo, ensayo multicntrico aleatorizado
internacional . BMC Pregnancy and Childbirth 2008 ; 8 : 1 - 13 .

PubMed

{Slo datos publicados} Burns 1991

Quemaduras ER , Lee V , A Rubinstein . El tratamiento de la trombocitopenia sptico con

inmunoglobulina . Journal of Clinical Immunology 1991 ; 11 : 363 - 8 . [PUBMED: 1761642]

CrossRef ,

PubMed ,

CAS ,

Web de Science veces citado: 20

Chen 1996 {slo datos publicados}

Chen JY . La inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento de trmino y recin nacidos

prematuros con sepsis . Diario de la Asociacin Mdica de Formosa: Taiwan Yi
Zhi 1996 ; 11 : 839 - 44 . [PUBMED: 8990771]