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Nicaragua Peditrica

2a. poca; Vol. 3; No. 1. Enero-Abril 2015


REVISIN ACTUALIZADA

Epigentica en Pediatra
Susan E. Puumala and H. Eugene Hoyme. Pediatrics in Review. Vol. 36 No. 1 01 de enero 2015 pp. 14 -21

https://pedsinreview.aappublications.org/content/36/1/14.full
Traduccin al espaol: Dr. Marco Rivera, Departamento de Neonatologa, Hospital Bertha Caldern Roque, Managua. Nicaragua Pediatr 2015;3(1):25-29.

EPIGENTICA
Epigentica: ("encima de" o "en torno a la gentica") se
refiere a los cambios en la funcin de genes que no alteran su estructura subyacente de ADN, pero resultan en
genes que se conectan o desconectan de forma reversible.
Las exposiciones ambientales que se producen a lo largo
de la vida de una persona (de la vida fetal hasta la vejez)
no slo pueden causar mutaciones somticas en el ADN
sino que tambin afectan cmo funcionan los genes sin
cambiar la secuencia de ADN. Los principios epigenticos
se utilizan actualmente para el diagnstico y tratamiento
de algunas enfermedades de la infancia y es probable que
se utilizarn en el futuro cercano para predecir y prevnir la enfermedad.
El campo de la epigentica incluye cualquier cambio mittico o meitico hereditario que no cambia la secuencia
del ADN real. (1) Los mecanismos epigenticos regulan la
expresin gnica, por lo que es posible para los genes que
funcionan de manera diferente en diversos tejidos. Este
sistema tambin permite una forma ms flexible para
responder al entorno de cada individuo. Debido a esta capacidad de adaptacin, los mecanismos epigenticos se
sospechan o se han identificado en la mayora de enfermedades, incluyendo cncer, diabetes, obesidad, asma, y
la enfermedad cardiovascular. Las exposiciones a lo largo
de la vida, incluyendo las toxinas, la dieta y el estrs, pueden influir en los procesos epigenticos. Exposiciones
maternas adversas durante el embarazo se cree que son
de especial importancia para el desarrollo de la enfermedad ms tarde, porque el establecimiento de marcadores epigenticos ocurre durante el desarrollo fetal.

La metilacin del ADN


Resultados de metilacin del ADN en el silenciamiento
del gen implicado. Durante la metilacin del ADN, un grupo metilo se aade a un nucletido citosina (Figura 1). En
los seres humanos, la metilacin se produce a una citosina que es adyacente a un nucletido de guanina, llamado
un sitio CpG. La metilacin de la citosina de nucletidos
se realiza con un grupo metilo de la S-adenosilmetionina
(SAM). SAM se deriva de la metionina a travs del metabolismo de la va del carbono. Los factores dietticos, incluyendo cido flico, riboflavina, vitamina B12, betana y
colina, estn involucrados en la generacin de metionina
para SAM a travs de esta va (Figura 2). Por lo tanto, la
dieta, especialmente durante el perodo prenatal, es importante en la metilacin del ADN y su asociacin con la
enfermedad.

MECANISMOS EPIGENTICOS
Hay 3 tipos actualmente identificados de mecanismos

Figura 1. Los mecanismos de la regulacin epigentica.


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Una madre da a luz a gemelos monocigticos. Uno de los


gemelos es grande al nacer y tiene un agrandamiento de
la lengua e hipoglucemia. El otro gemelo parece normal.
Cul podra ser la causa de estas profundas diferencias
clnicas entre 2 infantes que son genticamente idnticos?

epigenticos: la metilacin del ADN, modificacin de las


histonas y pequeos ARN no codificantes (ncRNA). Estos
mecanismos trabajan juntos para regular los patrones de
expresin de genes. La metilacin del ADN y la modificacin de histonas influencian la transcripcin, mientras
que ncRNAs pueden afectar a la transcripcin (la produccin de copias de ARN de la secuencia del gen) o interferir con la traduccin (produciendo una alteracin de la
secuencia de aminocidos de la secuencia de ARN mensajero [mARN]). (2)

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INTRODUCCIN

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den interactuar con otras protenas. Los sitios en la regin N-terminal estn sujetos a modificacin postrasduccional, incluyendo acetilacin, metilacin, ubiquitinacin
y la fosforilacin (10). Estas modificaciones dan co-mo
resultado la expresin de genes diferentes.

Modificaciones de las histonas


El ADN genmico se empaqueta en la cromatina, la creacin de un complejo altamente compacto que consiste en
ADN y protenas. La estructura de la cromatina puede
verse afectada por una variedad de factores, lo que resulta en diferencias en la expresin gnica. La cromatina
puede estar en la forma de heterocromatina inactiva, lo
que resulta en la represin transcripcional o la forma de
eucromatina activa, lo que permite la transcripcin y la
expresin gnica. Los nucleosomas son los bloques bsicos de construccin de la cromatina y consisten en aproximadamente 146 pares de bases de ADN envueltas alrededor de las protenas histonas. Las regiones N-terminales de estas histonas sobresalen del nucleosoma y pue-

EPIGENTICA EN LA ENFERMEDAD PEDITRICA


Debido a que los mecanismos epigenticos se restablecen
muy temprano en el desarrollo del tero, el perodo prenatal es quizs el ms importante en la vinculacin de la
epigentica para la enfermedad. La epigentica proporciona al menos parte del mecanismo de cmo se producen los procesos de enfermedades prenatalmente, que es
especialmente evidente en la obesidad, la diabetes mellitus y el sndrome metablico. Sin embargo, algunas investigaciones tambin indican que despus del parto, la
primera infancia, e incluso los casos en adultos puede desempear un papel importante tambin.
Sndrome de Beckwith-Wiedemann
Trastornos de impresin (imprinting) son quizs uno de
los ejemplos ms concretos de la influencia epigentica
sobre la enfermedad. El sndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) es un trastorno de la impresin con los sntomas y signos que incluyen macrosoma, macroglosia,
visceromegalia de rganos abdominales, defecto umbilical y hemi-hiperplasia, aunque la presentacin clnica es
muy variable. (12) En el BWS, los gemelos monocigticos
pueden ser discordantes para la enfermedad al nacer a
pesar de que su secuencia de ADN es exactamente el mismo. (13)
Hay varios diferentes causas moleculares de BWS, lo que
lleva a la variabilidad en la presentacin; por lo tanto, no

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El perodo ms crtico para el establecimiento de la metilacin del ADN es la gestacin temprana. La metilacin de
la mayora de los genes se restablece despus de la fertilizacin a travs de la desmetilacin activa del genoma
paterno y desmetilacin pasiva del genoma materno. (3)
Remetilacin del genoma tiene lugar en una manera especfica del tejido despus de la implantacin, dando lugar a la expresin diferencial de ciertos genes en diversas
clulas y tejidos. (3) La metilacin del ADN se transmite
mitticamente a las clulas hijas de una manera muy persistente. De hecho, los estudios con gemelos han encontrado que la metilacin es heredable y ms concordantes
en gemelos monocigticos en comparacin con los gemelos dicigticos. (4) (5) Aunque normalmente mantenido,
este proceso es reversible porque las anomalas de metilacin se observan en las clulas cancerosas y la metilacin del ADN tiende a cambiar con la edad. (6) (7) (8) (9).
Un tipo especial de efecto epigentico asociado con la
metilacin del ADN es la impronta genmica. Todos heredamos 2 copias de genes, uno de cada progenitor, generalmente como resultado de las dos copias del gen que se
expresa. La impresin de datos se refiere al proceso de
inactivacin (marcado) de una copia del gen de modo que
slo una nica copia de un gen se expresa normalmente.
Aunque por lo general implica la metilacin del ADN,
otros mecanismos epigenticos hacen que los genes impresos sean menos propenso a cambios en el tiempo. (4)

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Figura 2. Versin simplificada del metabolismo de un carbono

RNAs no codificantes
Aunque los genes codificadores de protenas estn bien
estudiados en la gentica y la genmica, estas reas representan slo una pequea fraccin del genoma (aproximadamente 2%3%). Tambin son de gran relevancia en
los procesos de regulacin de la expresin gnica y enfermedades no codificante de protenas regiones reguladoras. Los ncRNA son una categora amplia que se puede
romper en varias clases diferentes de las que microRNA
(miRNA) es el ms comnmente estudiada. Estas distintas clases de ncRNA interactan con la cromatina, ARNm
y otros elementos de los procesos de transcripcin y traduccin. Las miRNAs son pequeas (slo aproximadamente 22 nucletidos de longitud) y actan interfiriendo
con la traduccin de ARNm en protenas, lo cual reduce la
funcin del gen (11). Ms del 60% de los genes codificadores de protenas se cree que estn regulados por
miRNAs, hacindolos extremadamente frecuente en los
procesos de enfermedad y el funcionamiento celular normal.

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Asma
El desarrollo del asma se cree que tiene un gran componente ambiental y se ha relacionado con las exposiciones
como la contaminacin atmosfrica, el humo del cigarrillo y el escape de combustible. (21) Se estn realizando
dos series de estudios complementarios para examinar
cmo los cambios epigenticos se relacionan con la exposicin y la enfermedad. Un conjunto vincula la exposicin
a los cambios epigenticos y los dems eslabones de estos cambios en el riesgo de enfermedad.
La evidencia epidemiolgica de una asociacin entre el
tabaquismo materno y el asma es fuerte. (22) Teniendo
en cuenta esta asociacin consistente, tiene sentido para
explorar ms a fondo cmo la epigentica podran vincular el tabaquismo materno para el asma infantil. El paso inicial en este proceso es el de explorar los cambios
epigenticos basados en el tabaquismo materno. En mltiples tipos de tejidos, la metilacin del ADN a nivel
mundial ha sido alterada despus de la exposicin al tabaquismo materno. (23) Las diferencias especficas de
gen tambin se han documentado. Joubert et al (24) encontraron que el tabaquismo materno se asocia con cambios en la metilacin en 3 genes en la sangre del cordn
de una cohorte grande y una pequea muestra de replicacin. Uno de los mismos genes identificados por Joubert et al se encontr que se ha metilado diferencialmente en la sangre perifrica de los pacientes con exposicin
a largo plazo al humo de tabaco. (25) Slo un estudio hasta ahora ha sido capaz de vincular la metilacin del ADN
diferencial en la sangre del cordn sobre la base de la exposicin a un componente particular de humo de tabaco
para el asma en la primera infancia. (23)
La contaminacin del aire puede inducir cambios epigenticos y es tambin un factor de riesgo bien establecido
para el desarrollo del asma. Sin embargo, la contaminacin del aire es realmente un grupo de diferentes exposiciones y as es mucho ms difcil de estudiar. Aunque no
es tan fuerte como la evidencia de tabaquismo materno,
la exposicin infantil a la contaminacin del aire sigue
siendo importante en el desarrollo del asma. (26) (27)
Varios estudios tambin han encontrado una asociacin
entre la contaminacin atmosfrica y los cambios epige-

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Leucemia mieloide aguda infantil


Los primeros trabajos en la epigentica han sido en el
cncer, los cambios epigenticos pueden ser claramente
documentados en las clulas cancerosas. Ya que el cncer
en los nios es poco frecuente, los procesos epigenticos
son menos conocidos. La forma ms comn de cncer infantil es la leucemia, que representa aproximadamente el
30% de todos los diagnsticos de cncer. (15) Dos subtipos representan la mayora de los casos: leucemia linfoblstica aguda y leucemia mieloide aguda (LMA). LMA
representa slo aproximadamente el 18% de todos los
diagnsticos de leucemia infantil. (16) Aunque se encuentra con menos frecuencia en nios, algunos genes
implicados en la regulacin de la metilacin del ADN se
sabe que estn mutados en la LMA. Adems, se han sugerido muchos factores de riesgo ambientales asociados
con los cambios en la metilacin del ADN, incluyendo la
edad materna avanzada, el aumento de peso al nacer y el
uso materno de alcohol durante el embarazo. (17) Estos
factores de riesgo, junto con los resultados de los cambios epigenticos en las clulas enfermas, indican un papel de la epigentica en el desarrollo de la LMA infantil.
(18) Tratamientos epigenticos estn en uso o en evaluacin en adultos y la LMA infantil. Desmetilar el ADN de
los agentes actualmente se est utilizando para tratar la
LMA en adultos y sndromes mielodisplsicos. (19) En los
nios, las pruebas de demetilacin de los agentes para
tratar la recada o tratamiento refractario de la LMA se
encuentra en las etapas iniciales. (20) Otro posible tratamiento epigentico implica agentes que cambian las modificaciones de las histonas. Estos medicamentos se estn
probando en ensayos clnicos en adultos con LMA. (20)

En el caso de la epigentica del cncer, los tratamientos


pueden ser ms fciles de desarrollar, ya que pueden ser
dirigidos especficamente a las clulas cancerosas en lugar de una aplicacin ms global. Sin embargo, todava
surgen problemas debido a la falta de especificidad de los
tratamientos epigenticos, dando lugar a efectos adversos. Por ejemplo, los agentes demetilantes son cancergenos en estudios con animales, que puede conducir al desarrollo de cnceres secundarios mediados por una reduccin global de la metilacin del ADN que conduce a
una mayor expresin de genes que promueven el crecimiento. (14)

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hay un conjunto de criterios de diagnstico clnico de esta enfermedad. En su lugar, el diagnstico se basa en la
sospecha clnica y una prueba molecular de confirmacin.
En aproximadamente el 20% de los casos de BWS, una
persona ha heredado dos copias de un gen especfico de
su padre, lo que lleva a algunos genes que tienen una mayor expresin y otros que tienen menor expresin de lo
esperado. Sin embargo, la causa ms comn de BWS es
un cambio en la metilacin del ADN, en particular genes
que conducen a la expresin alterada (52%57%). (12)
Otras causas incluyen mutaciones genticas en un 10% y
causas desconocidas en un 13% a 15%. (12)
El diagnstico precoz del BWS es importante porque los
nios afectados tienen un mayor riesgo de tumores embrionarios, especialmente el tumor de Wilms y el hepatoblastoma. (12) La ubicacin especfica de la prdida de
impresin afecta en gran medida el riesgo de desarrollo
de tumores. Dependiendo de los genes afectados, el riesgo de tumores puede variar desde aproximadamente 3%
a 43%. (14) Por lo tanto, conociendo la alteracin epigentica especfica puede ayudar a informar a la monitorizacin clnica para el cncer en estos pacientes.

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La obesidad, la diabetes y el sndrome metablico


La prevalencia de la obesidad sigue siendo casi el 17%
entre los nios de 2 a 19 aos en los Estados Unidos. (41)
Este elevado nmero conduce a una serie de condiciones
co-mrbidas durante la infancia, como la diabetes tipo 2
y el sndrome metablico. Parte de este aumento de resultados adversos de la infancia pueden ser vinculados a
la exposicin materna durante el embarazo y la investigacin est comenzando a vincular la exposicin materna
a los mecanismos epigenticos.
En los adultos, ha habido una creciente evidencia de una
asociacin entre la exposicin materna gestacional y el
desarrollo de la obesidad en el adulto, la diabetes y la enfermedad cardaca coronaria. Los estudios han sugerido
que el mecanismo de esta asociacin es a travs de la epigentica modificada. Un ejemplo es el trabajo realizado
en el resultado a largo plazo de los nios expuestos prenatalmente a la hambruna en los Pases Bajos durante el
invierno holands en 1944-1945. Los estudios de esta
poblacin de nios han documentado que las personas
expuestas a la hambruna durante la gestacin temprana
tenan metilacin diferencial en el IGF2 gen en comparacin con sus hermanos del mismo sexo que no estuvieron
expuestos. (42) Esta asociacin no se observ en las personas expuestas a la hambruna durante la gestacin
tarda. Las personas expuestas a la hambruna durante la
gestacin temprana tambin tenan un mayor riesgo de
enfermedad coronaria y la obesidad en la edad adulta.
(43)
Aunque pocos estudios se han realizado en nios, hay
alguna evidencia de que los sitios impresos alrededor de
los genes H19 e IGF2 juegan un papel en la obesidad infantil y otros trastornos metablicos. (44) Se trata de la
misma regin que participan en el crecimiento excesivo y

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Sndrome de Alcoholismo Fetal


El consumo de alcohol de la madre durante el embarazo
es uno de los mayores contribuyentes a la discapacidad
intelectual en el mundo y puede dar lugar a un nio con
un trastorno del espectro alcohlico fetal (TEAF). TEAF
incluyen el sndrome de alcoholismo fetal (SAF), SAF parcial, es un trastorno del neurodesarrollo relacionado con
el alcohol y defectos de nacimiento relacionados con el
alcohol. Las caractersticas clnicas de los TEAF pueden
incluir anomalas menores faciales (fisuras palpebrales
cortas, surco nasolabial liso y borde delgado del labio superior), deficiencia en el crecimiento prenatal y/o postnatal, y anomalas estructurales del sistema nervioso y
funcionales centrales. (29)
Una va posible para un efecto del uso materno de alcohol
en la epigentica es a travs de su papel en las vas que
convierten componentes de la dieta a metionina por
metilacin del ADN. El alcohol interfiere con el metabolismo del folato y reduce los niveles de metilacin global en
ratones expuestos a alcohol in tero. (30) (31) Otros estudios utilizando modelos de ratn han encontrado sitios

especficos con la metilacin del ADN alterado, as como


alteraciones en las histonas y ncRNAs, despus de la exposicin intrauterina al alcohol. (32) Se carece de estudios en humanos.
Otra rea de investigacin en el FAS implica tratamientos
para ayudar a minimizar algunos de los efectos nocivos
de la exposicin prenatal al alcohol. Los estudios en animales han documentado que la colina soluciona algunos
de los problemas asociados en la funcin del sistema nervioso central. (33) (34) (35) (36) (37) Se estn haciendo
pruebas en las poblaciones humanas, tanto durante el
embarazo y en nios que han estado expuestos al alcohol
en el tero, para determinar si la colina puede ser beneficioso en los nios con SAF. (38) Los estudios en ratones
indican que hay alteracin epigentica en el cerebro del
feto debido a una dieta materna baja colina. (39) Jiang et
al (40) encontr que la suplementacin de colina en mujeres embarazadas podra alterar el patrn de metilacin
del ADN en los genes reguladores del cortisol en la placenta y sangre del cordn.

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nticos (27). Otros estudios han encontrado la metilacin


del ADN de genes especficos, los cambios de las histonas
y las miRNA cambian despus de la exposicin a diferentes tipos de contaminacin del aire. (26) El siguiente
paso en la investigacin sera vincular estos cambios epigenticos con el asma infantil. Actualmente, la investigacin es escasa y un tanto inconsistente. Aunque se han
encontrado algunas diferencias en la metilacin del ADN
en las clulas epiteliales de las vas respiratorias en los
nios con asma y las alergias, los estudios adicionales no
han encontrado diferencias en comparacin con los nios
del grupo control. (21) Se necesita (22) ms investigacin para evaluar plenamente la asociacin entre los
cambios epigenticos debido a exposicin a la contaminacin del aire y el desarrollo de asma infantil.
Otra rea clnicamente ms relevante es el uso de
tratamientos epigenticos en el asma infantil. Varios
ensayos se realizan con la colina y la vitamina B6. Los
factores dietticos tales como colina y vitamina B6 estn
involucrados en la generacin de metionina por metilacin del ADN a travs del metabolismo de un carbono y
por lo tanto afectan a la metilacin del ADN y la metilacin de la histona. Los estudios que exploran la suplementacin diettica de colina sugirieron mejora de los
sntomas en pacientes adultos, pero se basaron en un
nmero relativamente pequeo. (28) Otros ensayos dietticos utilizan la vitamina B6 como un posible tratamiento. Aunque un estudio en adultos y uno de los nios
encontraron mejora en los sntomas, otro estudio no. Se
necesitan (28) Estudios adicionales en los nios para
confirmar un efecto de colina o vitamina B6, as como
otros factores dietticos epigenticos, para determinar su
papel en el tratamiento de asma infantil.

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CONCLUSIN

enfermedad, lo cual es especialmente importante en pediatra ya que las intervenciones tempranas pueden alterar en gran medida la vida de un nio. Algunos tratamientos epigenticos ya se utilizan en el cncer y algunos
ensayos de otros tratamientos epigenticos estn en
marcha, aunque los mecanismos epigenticos especficos
no se conocen bien.
Muchas asociaciones interesantes han sido encontradas
entre las alteraciones epigenticas y exposiciones o enfermedad, pero, en su mayor parte, las vas y procesos no
han sido completamente aclaradas. Sin embargo, los mecanismos epigenticos pueden estar vinculados a un nmero de diferentes enfermedades peditricas y adultas, y
la capacidad de utilizar esta informacin clnicamente
ejerce un gran potencial.

La promesa de la epigentica est en la capacidad de aprovechar los marcadores especficos del estado de la enfermedad y disear tratamientos para prevenir o tratar la

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la obesidad asociada con BWS. Un estudio encontr que


los niveles de metilacin del ADN en H19 y IGF-2 en los
tejidos y en la sangre del cordn placentario se han correlacionado con el peso al nacer. (45) La diabetes materna durante el embarazo tambin es un factor de riesgo
potencial para las disfunciones metablicas; un estudio
que utiliz una matriz de toda la metilacin del genoma
encontr patrones de metilacin diferencial en nios nacidos de madres diabticas vs control de los nios. (46) A
pesar de que an queda trabajo por hacer, la evidencia
est emergiendo que las exposiciones maternas durante
el embarazo tienen un efecto sobre la obesidad, la diabetes y el sndrome metablico en la infancia.

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