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Nicaragua Peditrica

2a. poca; Vol. 3; No. 1. Enero-Abril 2015


ARTCULO DE INVESTIGACIN

Efectividad del tratamiento inmunosupresor utilizado en el manejo


del sndrome nefrtico corticorresistente y su relacin con la variedad
histolgica de los pacientes
(Effectiveness of immunosuppressive therapy used in the management of steroid-resistant nephrotic syndrome
and its relation to histological variety of patients)
*Johanna Karina Navarrete, **Yajaira Silva G., **Mayra Castelln P.
*Pediatra, **Pediatra-Nefrloga, Hospital Infantil de Nicaragua Manuel de Jess Rivera (HIMJR)
Universidad Nacional Autnoma de Nicaragua Managua.
RESUMEN
Objetivo: determinar la efectividad del tratamiento inmunosupresor utilizado en el manejo de Sndrome Nefrtico Corticorresistente
y su relacin con la variedad histolgica de los pacientes atendidos en el Servicio de Nefrologa del Hospital Infantil de Nicaragua
Manuel de Jess Rivera, Managua.
Mtodo: estudio descriptivo de series de casos durante el perodo de enero 2005 a diciembre 2012.
Resultados: El esquema 1 de tratamiento (ciclofosfamida + enalapril + dosis bajas de prednisona) es con el que obtiene mayor porcentaje de remisin completa comparado con el esquema 2 (ciclosporina + enalapril + prednisona dosis bajas) y por ende menor afectacin en la funcin renal de los pacientes tratados. El tipo histolgico ms frecuente reportado fue la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria (52.1%).
ABSTRACT
Objective: Determine the effectiveness of immunosuppressive treatment used in the management of steroid-resistant nephrotic syndrome and its relation to the histological variety of patients treated at the Department of Nephrology at the Children's Hospital of
Nicaragua.
Method: Descriptive study of series of cases during the period January 2005 to December 2012.
Results: Scheme 1 treatment (cyclophosphamide + enalapril + low-dose prednisone) is the one that gets the highest percentage of
complete remission compared with scheme 2 (cyclosporine + enalapril + low-dose prednisone) and therefore less impairment in renal function treated patients. The most common histological type was reported focal segmental (52.1%) glomerulosclerosis.

El Sndrome Nefrtico (SN) es la manifestacin clnica


de las alteraciones bioqumicas producidas por una lesin glomerular que tiene como punto fundamental la
alteracin de la permeabilidad de la pared capilar glomerular, dando origen a una proteinuria masiva con
hipoalbuminemia. Las manifestaciones clnicas son derivadas de esta situacin de hipoalbuminemia, como
consecuencia directa de la afectacin de otros rganos
y sistemas, as como severas alteraciones del metabolismo proteico, metabolismo lipdico, hemostasia y alteraciones en diferentes sistemas endocrinos.1
La mayora de los casos parecen ser causados por una
disregulacin del sistema inmune; estos pacientes responden rpidamente a la inmunosupresin con esteroides con un excelente pronstico clnico. En contraste el sndrome nefrtico corticorresistente (SNCR) observados en aproximadamente el 15-20% de los nios
con sndrome nefrtico idioptico, es una entidad mu-

cho ms desafiante.
La prevalencia acumulativa de SNCR es aproximadamente 3-4 por 100,000 nios. La correlacin histopatolgica ms frecuentemente encontrada en pacientes
con SNCR es glomeruloesclerosis focal y segmentaria
(GEFS). El sndrome nefrtico afecta a personas de todas las razas y orgenes tnicos.2
Una parte de los pacientes con SNCR (50%) eventualmente respondern a un tratamiento de inmunosupresin intenso. Los que alcanzan esta remisin tendrn
un pronstico favorable a largo plazo, los pacientes
que no responden rpidamente progresaran a enfermedad renal crnica y eventualmente a falla renal en
estado terminal.1
El tratamiento de pacientes con sndrome nefrtico
corticorresistente es difcil, un reto teraputico con
una variedad considerable de estrategia muchos medicamentos se han utilizado para el tratamiento de estos
pacientes, con resultados variables.3
En el Hospital Infantil de Nicaragua Manuel de Jess

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INTRODUCCION

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Navarrete JK, Silva Y, Castelln M. Efectividad del tratamiento inmunosupresor utilizado en el manejo del sndrome nefrtico corticorresistente y su relacin
con la variedad histolgica de los pacientes. Nicaragua Pediatr 2015;3 (1):14-19.

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TIPO DE ESTUDIO: Descriptivo serie de casos.


REA Y PERIODO DE ESTUDIO: El estudio se realiz en el
Servicio de Nefrologa del HIMJR en el perodo comprendido de Enero 2005 a Diciembre 2012.
POBLACIN DE ESTUDIO: Todos los pacientes con diagnstico de sndrome nefrtico corticorresistente (SNCR),
con edades correspondidas entre 1 ao y 15 aos.
MUESTRA: Conformada por 106 pacientes con SNCR atendidas en el hospital.
La muestra fue por conveniencia. Se analizaron 73 expedientes de casos que cumplieron los criterios de inclusin.
UNIDAD DE ANALISIS: Expediente clnico.
CRITERIOS DE INCLUSIN:
Con edad entre 1 ao y 15 aos.
Ingresados en el HIMJR, con diagnstico de SNCR y que
se le haya realizado biopsia renal.
Ingresado en el periodo de estudio.
CRITERIOS DE EXCLUSIN:
Historia familiar de SNCR.
Formas congnitas o sndromes asociados.
Causa secundaria subyacente.
Expediente pasivado.
METODOS Y TECNICAS DE RECOLECCIN DE LOS DATOS.
Los datos fueron obtenidos del expediente clnico y recopilados en una ficha con preguntas abiertas y cerradas
elaborada en base a las variables de estudio. Los datos se
almacenaron y se analizaron en el software, estadstico
SPSS para Windows versin 19.0, para la elaboracin de
algunos grficos y tablas se utiliz Excel la informacin
obtenida se analiz a travs de tablas de distribucin de
frecuencia y porcentaje.
CONSIDERACIONES TICAS: se solicit previamente permiso para el estudio a las autoridades del hospital.

RESULTADOS
En la base de datos del Servicio de Nefrologa desde el
ao 2002 hay ingresados un total de 592 casos reportados con diagnsticos de sndrome nefrtico idioptico 27.1% corresponde a SNCR (161 pacientes) en edades comprendidas entre 1 a 15 aos. En este estudio
se incluy a un total de 73 pacientes, a quienes se les
realiz biopsia renal, atendido en el Servicio de Nefro-

Los pacientes con SNCR procedan de los departamentos de Nicaragua, sabemos que la poblacin territorial del grupo etario menor o 15 aos es de
1,421,966 por lo que la prevalencia resultante 5.1
100,000 nios/as en edad peditrica fue en: Managua
7.6 x 100,000 (31), Granada 7.1 (3), Masaya 5.9 (6), seguido por Chontales 5.3 (3), Madriz 3.8 (2), Rivas 3.7
(2) y Chinandega 3.5 (5). En menor proporcin Estel
2.8 (2), Len 2.4 (3), RAAN y Jinotega 2.0 (3) y un
pequeo nmero en Carazo 1.7 (1), Matagalpa 1.5 (7),
RAAS, 0.7 (1) y Nueva Segovia la prevalencia de 0.5 x
100,000 (1). Ver Tabla 2.

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METODO

loga del HIMJR en el perodo entre Enero de 2005 y


Diciembre del 2012.
Caractersticas demogrficas.
Con respecto a la edad encontramos que el grupo etario ms afectado fue el de 610 aos en un 58.9% (43),
seguido por el grupo de 11-15 aos con un 30.1% (22)
y en menor proporcin el grupo de 15 aos con un
11% (8).
En lo referente al sexo, se observ que los pacientes
del sexo femenino estaban afectados en un 55.8% (40)
y los del sexo masculino en un 45.2% (33).
En relacin al estado nutricional el estado eutrfico represent el 80.8% (59), seguido por desnutrido con un
13.7% (10) y menor proporcin con un 5.5% (4) los
que estn en sobrepeso. Ver Tabla 1.

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Rivera, para tratar a pacientes con SNCR se instaura


terapia con ciclofosfamida + enalapril + bajas dosis de
prednisona, as como ciclosporina tambin, sin hasta
ahora haberse determinado la eficacia de tales terapias utilizadas por lo que al realizar este trabajo se
pretende determinar la efectividad de tales tratamientos.

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prednisona en el 22.8% (16) y solamente en el 4.2%


(3) lo utiliz inicialmente.

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Terapia utilizada al diagnstico.


Los pacientes manejados con esquema 1 fueron 70 pacientes y de estos al no presentar remisin se utiliz
como segundo esquema ciclosporina + enalapril +

Efectividad del tratamiento utilizado y la funcin


renal.
De los 73 pacientes con SNCR, los que se manejaron
con esquema 1 en primera instancia, fueron el 95.8%
(70), de estos se encuentran sin remisin el 54.2%
(38), de los cuales el 60.5% (23) tienen funcin renal
normal y el 39.5% (15) estn catalogados en algn estado de la enfermedad renal crnica distribuidos en el
6.6% (1) en estado I, el 33.3% (5) en estado II, el
13.3% (2) en estado III, y el 46.6% (7) en estado V,
los pacientes que presentaron remisin completa
38.6% (27) presentaron funcin renal normal, los que
presentaron remisin parcial el 7.1 % (5), el 60% tuvieron funcin renal normal y el 40% (2) est con estado II.
Los que utilizaron el esquema 2 fueron el 26% (19
casos), aquellos sin alcanzar remisin el 31,6% (6), el

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En lo referente a la biopsia renal percutnea:


A los pacientes que se le realizaron biopsia renal, se
encontr que el tipo histolgico ms frecuente es la
glomeruloesclerosis focal y segmentaria con un 52.1%
(38) seguido por la lesin de cambios mnimos en un
32.9% (24), el tipo glomerulopata membranosa con el
6.8% (5), y en menor proporcin la glomerulonefritis
membranoproliferativa en 4.1% (3) y no concluyente
respectivamente. Ver Tabla 3.

Segn el tipo histolgico y la terapia utilizada.


Los pacientes que utilizaron el esquema 1 con respecto
al tipo histolgico la glomeruloesclerosis focal y segmentaria la utiliz en un 51.4% (36), y el 55.5% (20)
no hubo remisin, el 41.1% (14) present remisin
completa y el 5.5% (2) remisin parcial, el de lesin de
cambios mnimos fue el 32.8% (23) con el cual el
52.1% (12) no obtuvo la remisin, el 39.1% (9) remisin completa, y el 8.6% (2) est en remisin parcial,
seguido por el tipo histolgico de la glomerulopata
membranosa en el 6.8% (5) donde el 80% de estos (4)
no alcanz a la remisin y el 20% (1) se encontraron
en remisin parcial y en menor proporcin la glomerulonefritis membranoproliferativa y la no concluyente
en el 4.2% (3) respectivamente el 66.6% present remisin completa y el 33.4% (1) estn sin remisin. Ver
cuadro 1.
Al estudiar aquellos pacientes el que recibieron el esquema 1 y no obtuvieron remisin algunos recibieron
el segundo esquema el 22.8% (16), los pacientes que
recibieron el segundo esquema de forma inicial fue el
4.1% (3); con relacin al tipo histolgico encontramos
que los casos de GEFS el 57.9% (11) y el 36.3% (4) se
encontraron en remisin completa y parcial respectivamente y los que estn sin remisin el 27.2% (3), en
relacin; a la lesin de cambios mnimos se incluyeron
el 25% (4), de estos el 50% (2) est sin remisin y el
25% (1) en remisin completa y parcial respectivamente, la glomerulopata membranosa el 15.8% (3) de
estos el 66.6% (2) obtuvo remisin parcial y el 33.4%
(1) sin remisin y el tipo glomerulonefritis membranoproliferativa en el 5.3% (1) no hubo remisin en el
100% (1). Ver cuadro 2.

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66.4% con enfermedad renal crnica y el resto con


funcin renal normal, los de la remisin completa en el
26.3% (5) y se encuentran con funcin renal normal,
los que an presentan remisin parcial el 42.1% (8),
de ellos el 62.5% (5) tiene funcin renal normal y el
37.5% (3) presentan enfermedad renal estado II.

En relacin a las caractersticas demogrficas,


el grupo etario ms afectado fue de 610 aos, hallazgo comparable con otro estudio, como el de Olowu WA et
al4, donde la edad media
al diagnstico fue de 511 aos; y diferente del
de Zepeda Salgado5 cuya
edad de presentacin
oscil entre los 3 a 6 aos, lo cual consideramos puede estar en funcin de la lesin morfolgica glomerular asociada puesto que la literatura reporta que los
nios con SNCR con lesin de cambios mnimos tienden a ser ms
jvenes (18 aos), en
cambio aquellos asociados a otros tipos histolgicos tienden a ser mayores, como es el caso
de nuestro estudio donde el tipo histolgico
ms frecuentemente reportado fue la GEFS.
No hubo predominio
significativo de sexo, observndose solo un ligero incremento del sexo
femenino sobre el masculino, pero mantenindose una relacin 1:1, lo
cual se corresponde con
la literatura y lo reportado por otros estudios
como el de Zepeda Salgado5 por lo cual consideramos, el gnero no
es de relevancia clnica dado que afecta por igual a
ambos sexos y sus variaciones en las diferentes publicaciones estn en relacin a la cantidad de pacientes
incluidos en estos estudios.
Con respecto a la procedencia segn la prevalencia casi la mitad eran del departamento de Managua, Grana-

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DISCUSIN

no contamos con estudios genticos, es probable que


la alta incidencia de GEFS en nuestro estudio, est relacionado a lo reportado por investigaciones recientes,
que sugieren que mutaciones en el gen de la podocina
(NPHS2), estn presentes en un 20-30% de nios con
SNCR espordicos y en estos casos la lesin histolgica
ms frecuentemente observada es la GEFS y en algunos casos LCM.
En cuanto a la teraputica utilizada al diagnstico de
estos pacientes, encontramos que en todos se utiliz la
terapia combinada y en su mayora el esquema de tratamiento conformado por Ciclofosfamida + Prednisona
+ Enalapril lo cual es importante puesto que segn la
literatura dependiendo del protocolo usado y el tipo
morfolgico tratado, la tasa de remisin completa oscila entre 14,8 y 80%. En nuestro estudio la remisin
completa se alcanz en un 38,6% dato similar en lo expresado en la literatura. Adems, en nuestro medio se
sigue utilizando dada la disponibilidad del frmaco, el
menor costo en relacin a otra medicacin, as como
para el seguimiento de los pacientes con respecto a
otros agentes, considerando el volumen de pacientes
con esta patologa, que en su mayora son de bajo nivel
socio econmico y cultural lo que genera una indisciplina con la constancia y la compliance al tratamiento
prescrito.
En relacin, a la evolucin clnica de estos pacientes aproximadamente en la mitad de ellos se logra la remisin y de estos aproximadamente el 26.3% con ciclosporina y 38,6% con ciclofosfamida alcanzaron la remisin completa. De manera similar en el estudio de Mekali y Cols7, la remisin completa fue del 45%, pero
este fue un estudio multicntrico, donde la CyA fue el
agente ms utilizado y el principal tipo histolgico la
LCM y en segundo lugar la GEFS, con lo que difiere con
otro estudio retrospectivo por Smegi V. et al8, donde
la ciclofosfamida tuvo significativamente mayor periodo libre de recadas y la remisin a los cinco aos de
seguimiento del 90.9% y con ciclosporina el 66.6%,
pero difiere de otro estudio de multicntrico aleatorizado de Plank C. et al9 en 23 centros de Alemania y un
centro de Austria, donde la ciclosporina es ms eficaz
en inducir la remisin parcial con ciclosporina fue de
60% y con ciclofosfamida 17.4%. Por lo que podemos
afirmar a como se mencionaba anteriormente que la
respuesta al tratamiento va a depender del protocolo
de manejo utilizado y el tipo morfolgico tratado, as
como de la compliance pacientefamilia y terapia indicada. Por tanto, en nuestro estudio consideramos que
el bajo porcentaje de remisin completa puede estar
relacionado a que el tipo histolgico ms frecuentemente observado fue la GEFS y a que el protocolo de

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da seguidos de Masaya, Chontales, Madriz, Chinandega, Estel y Len, en menor proporcin del Atlntico
Norte y Sur del pas lo cual consideramos, tomando en
cuenta que este es el nico centro de atencin nefrolgica peditrica del pas, podra estar relacionado por
un lado con el acceso de los pacientes a la Unidad de
Salud, pues como observamos en su mayora provienen de departamentos del occidente y por otro lado de
la capacidad de gestin y estrategias para referencia
de estos pacientes por los diferentes SILAIS, teniendo
presente que los departamentos del Atlntico son los
de ms difcil acceso.
En relacin al estado nutricional se observ que la mayora de los pacientes tenan un adecuado estado nutricional (eutrfico), resultado semejante a lo publicado por Zepeda Salgado5 y Aruz A.10 lo cual puede
deberse en nuestro estudio a que para la evaluacin de
los pacientes utilizamos las tablas de la NCHS, de acuerdo a los percentiles de talla/edad, indicador que
sirve para hacer el diagnstico de desnutricin crnica
de tal manera que como estos nios cursan con un
proceso agudo, no debe esperarse una mayor afectacin de su estado nutricional, ms que lo relacionado a
una mala alimentacin, por las caractersticas socioeconmicas propias de nuestro pas. Por otro, lado, aunque los esteroides tienen un efecto constante sobre
el crecimiento, de acuerdo a la literatura no se produce
retraso del crecimiento definitivo, ya que el crecimiento perdido puede recuperarse en los intervalos libres
de tratamiento. No obstante, se debe tener presente
que la administracin mantenida durante el estado puberal puede sin embargo, repercutir sobre el crecimiento de manera irreversible, contribuyendo as al
porcentaje de pacientes catalogados como desnutridos.
En lo que respecta a la biopsia renal el tipo histolgico
ms frecuente fue la glomeruloesclerosis focal, seguida
por la lesin de cambios mnimos, semejante a lo publicado por otros estudios a nivel internacional como
el Olowu WA. et al4, y el de Kim JS. et al6 con incidencias reportadas en relacin a la GEFS de 39% en el primero y del 42% en el ltimo, un poco menores a lo reportado en el nuestro que es de 52%. Resultados que
corresponden con la literatura puesto que la GEFS se
ha reportado como la causa principal de SNCR en pases occidentales, as como en muchas otras partes del
mundo, dado que este tipo histolgico se caracteriza
por la resistencia al tratamiento con esteroides. No as
en una minora de los casos se observa lesin de cambios mnimos y se espera que la incidencia de los diferentes tipos histolgicos vari en relacin a la edad, regin y factores raciales. Por otro lado, aunque nosotros

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manejo utilizado incluy la ciclofosfamida, la cual segn estudios ms recientes no ha probado beneficios y
de hecho segn un metaanlisis de ensayos aleatorizados y controlados prospectivos este frmaco no de
muestra ningn efecto sobre la remisin en comparacin con la ciclosporina que puede conducir a una
remisin completa en casi un tercio de los nios. Por
otro lado tampoco no contamos con estudios genticos
que nos permitan identificar mutaciones, puesto que
segn estudios recientes hasta un 20-30% de los nios
con SNCR tienen mutaciones en el gen de podocina
(NPHS2), observndose entre los tipos histolgicos
ms frecuentes la GEFS y LCM, semejante a lo encontrado en nuestro estudio.
Con respecto a los pacientes, un porcentaje de ellos no
haba logrado la remisin el 54.2% (38) con ciclofosfamida y de estos evolucion a Enfermedad Renal Crnica (36%), con ciclosporina no haba alcanzado la remisin un 31.5% (6) y de estos desarrollaron Enfermedad Renal Crnica el 21% (4) mientras los que estn
en remisin parcial con ciclofosfamida que son el 7.5%
(5) el 80%(4) desarrollaron Enfermedad Renal Crnica, y los que recibieron ciclosporina el 42.1% (8) de
estos desarrollaron Enfermedad Renal Crnica en el
12,5% (1) que se correlaciona con el estudio multicntrico de Mekahli D. et al7, que reporta una tasa de supervivencia renal de 75% a los 5 aos. En nuestro estudio probablemente esto se deba a que el tipo
histolgico ms frecuentemente reportado fue la GEFS,
cuyo diagnstico de acuerdo a lo citado por la literatura, siempre implica un pronstico sombro, ya que segn estudios realizados, entre un 30-50% de los casos
desarrollaran insuficiencia renal terminal a los 5 aos
de evolucin. Adems tambin se debe de considerar,
la falta de inocuidad de los agentes teraputicos utilizados, los cuales igualmente pueden influir en el pronstico de la funcin renal.
CONCLUSIONES

REFERENCIAS
1. Gordillo, G. Nefrologa peditrica, 1a ed. 1996. Mosby/
Doyma Libros. Madrid. Pg. 167-183.
2. Cameron, JS. The nephrotic syndrome: a historical review. In: Cameron JS, Glassock RJ, Whelton A (Eds.) The
nephrotic syndrome. Volume 8. Marcel Dekker, Inc, New
York; 1988:356.
3. Mantan M, Sriram CS, Hari P, et al. Efficacy of intravenous pulse cyclophosphamide treatment versus combination of intravenous dexamethasone and oral cyclophosphamide treatment in steroid-resistant nephrotic
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4. Olowu WA, Adelusola KA, Adefehinti O. Childhood idiopathic steroid resistant nephrotic syndrome in Southwestern Nigeria. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010 Sep;21
(5):979-90.
5. Zepeda Salgado F. Comportamiento clnico del sndrome
nefrtico corticorresistente en nios atendidos en el
Servicio de Nefrologa del HIMJR, en el perodo 20002004. Managua 2006.
6. Kim JS, Bellew CA, Silverstein DM, et al. High incidence
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8. Smegi V, Haszon I, Bereczki C, et al. Long-term followup after cyclophosphamide and cyclosporine-A therapy
in steroid-dependent and -resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2008 Jul;23(7):1085-92.
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to cyclophosphamide in children with steroid-resistant
nephrotic syndrome-a randomized controlled multicentre trial by the Arbeitsgemeinschaft fr Pdiatrische Nephrologie. Pediatr Nephrol. 2008 Sep;23(9):1483-93.
10. Arauz A. El comportamiento clnico epidemiolgico del
paciente con sndrome nefrtico corticorresistente en el
Servicio de Nefrologa del Hospital Infantil Manuel de Jess Rivera, Managua 2012.

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El grupo etario ms frecuentemente reportado es el


de 6 y 10 aos, ambos sexos se afectan por igual, y la
prevalencia por departamentos predomin en Managua.
El tipo histolgico ms frecuentemente reportado es
la glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
El esquema 1 de tratamiento fue el de mayor uso y
con el que se alcanz mayor porcentaje de remisin

con respecto al esquema 2.


Con el esquema 1; la tercera parte de los pacientes
tiene funcin renal normal.

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