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LA ALDOSTERONA Y LA ANGIOTENSINA: PAPEL EN LA

DIABETES Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

RESUMEN
La presente revisin deber familiarizar a los lectores con el Rol del sistema
renina angiotensina aldosterona (RAAS), que regula la presin sangunea,
electrolitos y la homeostasis de fluidos. El RAAS localmente opera de manera
autocrina, paracrina y/o intracrina y presenta mltiples efectos fisiolgicos a
nivel celular nivel. Adems de RAAS local, existe un RAAS pancretico completo
que tiene rol
en mltiples facetas en diabetes y enfermedades
cardiovasculares. La aldosterona se conoce para mediar la hiperinsulinemia,
hipertensin, insuficiencia cardiaca y fibrosis miocrdica mientras que la
Angiotensina II media la diabetes, disfuncin endotelial, inflamacin vascular,
hipertrofia y remodelamiento. A medida de entender la biologa de los
aumentos del RASS, sirve para explotar sta para la farmacoterapia de la
diabetes y enfermedades cardiovasculares.

1. INTRODUCCION
El sistema de la aldosterona renina-angiotensina (RAAS) es
clsicamente conocido como un sistema de circulacin u hormonal
que regula la presin arterial, electrolitos y la homeostasis de fluidos
en gran parte mediada por sus potentes efectos sobre el msculo liso
vascular, la reabsorcin renal de electrolitos y agua y a travs de la
estimulacin de la aldosterona y la vasopresina. Los principales
componentes clave de la RAAS son el precursor heptico derivado de
angiotensingeno, la renina sintetizada renal y la enzima pulmonarligada convertidora de angiotensino (ACE), y el pptido
fisiolgicamente activo, la angiotensina II, as como sus receptores.
Adems, las enzimas alternativas a la renina y ACE generan una serie
de pptidos bioactivos a partir de la angiotensina I y / o la
angiotensina II, tales como la angiotensina III, angiotensina IV y
angiotensina (1-7). Tales peptidasas de procesamiento de la
angiotensina incluyen, por nombrar slo unos pocos, quimasa,
quimotripsina, Tonina, ACE 2 (un homlogo de ACE) y aminopeptidasa
A, as como la aminopeptidasa B / N.
La angiotensina II, junto con estos pptidos bioactivos, media sus
funciones especficas a travs de los respectivos receptores celulares
de los rganos tejido diana.

La aldosterona es otro componente de la RAAS que se aisl hace 50


aos. La importancia fisiolgica de la aldosterona en la prevencin de
la prdida de sal y agua durante los perodos de privacin de sodio en
la dieta es ahora clara. La aldosterona se sintetiza a partir del
colesterol en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal por una
serie de locus y orientacin especfica enzimtica de reacciones
enzimticas. Por otra parte, los sitios extra-adrenales de la sntesis de
aldosterona, incluyendo el cerebro, el tejido vascular, y el miocardio,
han sido identificados. La aldosterona activa los receptores
mineralocorticoides presentes en el cerebro, tejido vascular, y el
miocardio.
2. ANGIOTENSINA II
1. RECEPTORES AG II
2.1.1.
TRANSDUCCION DE SEALES
2.1.2.
REGULACION DE RECEPTORS DE ANGIOTENSINA Y SU
ACCIN
2. AG II EN DIABETES
3. EFECTOS CARDIOVASCULARES DE AG II
2.3.1 AG II Y DISFUNCIN ENDOTELIAL
2.3.2 AG II E INFLAMACION VASCULAR
2.3.3 AGI II E HIPERTROFIA Y REMODELAMIENTO VASCULAR
2.3.4 AG II Y MATRIZ EXTRACELULAR

3. ALDOSTERONA
1. BIOSINTESIS DE LA ALDOSTERONA
3.1.1 BIOSNTESIS EXTRA-ADRENAL DE LA ALDOSTERONA
2. ALDOSTERONA EN DIABETES
3. ALDOSTERONA EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
3.3.1 ALDOSTERONA EN HIPERTENSIN
3.3.2 ALDOSTERONA EN FALLA CARDIACA
3.3.3 ALDOSTERONA EN FIBROSIS MIOCARDICA

CONCLUSIONES

2. La angiotensina II
Angiotensinas son hormonas peptdicas derivadas del precursor de la protena
angiotensingeno por las acciones secuenciales de las enzimas proteolticas.
Ang II ha surgido como una hormona crtica que afecta la funcin de
prcticamente todos los rganos, incluyendo el corazn, rin, sistema
vascular y el cerebro, que posee efectos tanto beneficiosos como patolgicos.
Estimulacin aguda con la Ang II regula la homeostasis sal / agua y la
vasoconstriccin, la modulacin de la presin arterial, mientras que la
estimulacin crnica promueve la hiperplasia y la hipertrofia de las clulas del
msculo liso vascular (CMLV). Adems, la exposicin prolongada a la Ang II
tambin juega un papel vital en la hipertrofia cardiaca y remodelacin,
reestenosis intra-stent, la reduccin de la fibrinlisis, fibrosis andrenal.
Los mecanismos que controlan la formacin y la degradacin de la Ang II son
importantes en la determinacin de su efecto fisiolgico final. Un octapptido,
la Ang II se forma a partir de la escisin enzimtica de angiotensingeno a
angiotensina I (Ang I) por la renina aspartil proteasa, con posterior conversin
de la Ang I en Ang II por (ACE). Esta va clsica de la sntesis de la angiotensina
se produce no slo en el plasma sino tambin en los riones, el cerebro, las
glndulas suprarrenales, los ovarios y posiblemente otros tejidos. El sistema
renina-angiotensina intrarrenal afecta de filtracin glomerular. La angiotensina
II (Ang II), el efector principal de la cascada renina-angiotensina, puede
tambin ser sintetizado por una va que no requiere de la ECA. Un
carboxipeptidasa recientemente identificado, ACE 2, escinde un aminocido ya
sea de la Ang I o la Ang II, la disminucin de los niveles de Ang II y el aumento
de la metabolito Ang 1-7, que tiene propiedades vasodilatadoras. As, el
equilibrio entre la ECA y ECA 2 es un factor importante el control de los niveles
de Ang II. A pesar de que ACE es la enzima principal que conduce a la
generacin de Ang II, en el corazn de la mayora de Ang I es convertida por
quimasa.
2.1. Los receptores de la angiotensina II
la Ang II acta principalmente a travs de dos receptores conocidos.
Receptores de Ang II Tipo 1 y receptores de Ang II tipo 2. Los subtipos de
receptores AT1 y AT2 son polipptidos que contienen aproximadamente 360

aminocidos que abarcan la membrana celular siete veces. A pesar de sus


afinidades similares por la angiotensina II, los receptores AT1 y AT2 son
funcionalmente distintos, con una homologa de secuencia de slo el 30 por
ciento. Mucho menos se sabe acerca de los otros subtipos.
La mayora de los efectos fisiolgicos conocidos de Ang II estn mediadas por
los receptores AT1, que estn ampliamente distribuidas en todos los rganos,
incluyendo el hgado, glndulas suprarrenales, cerebro, pulmn, rin, corazn,
y la vasculatura. Compuesto de 359 aminocidos, el receptor AT1 (40 kDa)
pertenece a la superfamilia de los receptores de siete membrana acoplados a
la protena G. Receptores de angiotensina II del subtipo angiotensina AT1 se
unen en formas caractersticas de otros receptores de hormonas en la
superficie celular. Tienen una alta especificidad estructural y capacidad de
unin limitada (saturabilidad). Se unen la angiotensina II con una afinidad
similar a su concentracin circulante, alrededor de 10-10M (alta afinidad); que
convierten la interaccin con la angiotensina II en las respuestas celulares
(transduccin de seales); y que estn regulados por sus tasas de biosntesis y
reciclaje (sobre regulacin y baja regulacin).
Tres de estas caractersticas - especificidad, saturabilidad y alta afinidad - son
la base de ensayos de unin de radioligandos que ayudaron a caracterizar los
receptores de la angiotensina e identificar compuestos antagonistas candidatos
para el desarrollo de frmacos. El gen del receptor de AT1 humano se ha
mapeado en el cromosoma 3 En ratas, dos isoformas que comparten 95% de
identidad de secuencia de aminocidos se han identificado:.. El receptor AT1A
en el cromosoma 17 y el receptor de AT1b en el cromosoma 2 Los dos subtipos
de receptores son indistinguibles funcionalmente y farmacolgicamente. Sin
embargo, la isoforma del receptor de AT1A ha demostrado ser ms importante
que el receptor de AT1b en la regulacin de la presin arterial por
experimentos in vivo. El dominio extracelular del receptor se caracteriza por
tres sitios de glicosilacin, y la mutacin de estos sitios no tiene ningn efecto
sobre la unin agonista. T interacciones de protenas se producen en el dominio
de transmembrana en el extremo NH2 terminal y la primera y tercera los
bucles extracelulares. Cuatro residuos de cistena del receptor AT1 forma
puentes disulfuro junto con varios residuos situados en la regin extracelular
del receptor y son esenciales para la unin la Ang II. Al igual que en otros
receptores como los receptores muscarnicos y adrenrgicos, la cola
citoplasmtica del receptor AT1 contiene muchos residuos de serina / treonina,
que son fosforilados por quinasas del receptor de la protena G. Modificaciones
dentro de estos sitios funcionales pueden ser responsables de la funcin
alterada del receptor en la enfermedad cardiovascular.
A pesar de que la mayor parte de los efectos vasoactivos de la Ang II se
producen a travs de los receptores AT1, receptores AT2 han demostrado
ejercer cambios antiproliferativos y proapoptticos en clulas del msculo liso

vascular, principalmente por antagonizar los receptores AT1. Receptor AT2 es


altamente expresado en el tejido fetal, incluyendo la aorta fetal, mesnquima
gastrointestinal, tejido conjuntivo, sistema esqueltico, cerebro, y mdula
adrenal. Al igual que en el receptor AT1, el receptor AT2 (PM 41kDa) es un
receptor de dominio de siete transmembrana, pero es slo el 34% idntico al
receptor AT1. El gen para el receptor AT2 est en el cromosoma X. receptor AT2
consta de 363 aminocidos. Se ha informado de que la expresin del receptor
AT2 disminuye despus del nacimiento, lo que sugiere que puede jugar un
papel importante en el desarrollo del feto, y puede ser inducida ms tarde en la
vida adulta en condiciones patolgicas. Resultados de la autopsia de no fallan
los corazones humanos muestran que la solera como aproximadamente el 50%
los receptores AT2; en la insuficiencia cardaca crnica, los receptores AT1 son
regulados a la baja en comparacin con los receptores AT2. Receptores AT2 se
expresan tambin en niveles bajos en los riones, los pulmones y el hgado. El
exceso de expresin de receptor AT2 en el ratn las clulas endoteliales de la
arteria coronaria aumenta la expresin de prolylcarboxypeptidase, que puede
contribuir a la liberacin de cininas, que produce efectos beneficiosos sobre el
sistema cardiovascular. Los estudios han demostrado que el receptor AT2
antagoniza los receptores AT1 mediante la inhibicin de sus vas de
sealizacin a travs de la activacin de tirosina o serina / treonina fosfatasas.
Sin embargo, se ha descubierto recientemente que los receptores AT2 causan
hipertrofia en cardiomiocitos, independientes de la Ang II, y no bloquea la
hipertrofia mediada por el receptor AT1. Esta respuesta hipertrfica est
mediada por la unin directa de la protena con dedos de zinc de leucemia
promieloctica factor de transcripcin a la cola del receptor AT2, que conduce a
la translocacin nuclear y una mayor transcripcin de la subunidad p85 de
fosfatidilinositol 3-quinasa. En contraste, de acuerdo con sus efectos
antagonistas sobre los receptores AT1, en un modelo de ratn de la
enfermedad vascular dependiente de la inflamacin, la supresin de los
receptores AT2 mejoradas formacin de neontima y la inflamacin. Adems, la
dimerizacin de los dos tipos de receptores tambin causa una interrupcin en
la sealizacin del receptor AT1. Algunos de los efectos beneficiosos de los
receptores AT2 son reportados a ser mediada por el sistema bradiquinina/NO.
Por lo tanto, la ausencia de receptor de bradiquinina B2 constitutivamente
expresada debe ser conduciendo a estados protrombticos. Sin embargo, se
informa de que en la ausencia del receptor B2 de bradicinina en ratones, no es
probable reduccin de la absorcin de bradiquinina en las clulas y el aumento
de precalicrena en plasma y Ang II. La elevada Ang II probablemente se une a
un receptor AT2 sobreexpresada para contribuir a la proteccin de la trombosis.
2.1.1. La transduccin de seales
La unin de la angiotensina II al receptor AT1 conduce a la disociacin de las
subunidades de un nucletido-guanina ligada a una protena (Gq/11), que
luego activa la fosfolipasa C para generar diacilglicerol e inositol trifosfato. El

calcio es liberado de los almacenes intracelulares debido a trifosfato de


inositol. La angiotensina II tambin aumenta la entrada de calcio en la clula a
travs de canales en la membrana celular. El calcio y diacilglicerol activan
diferentes enzimas a saber, la proteincinasa C y calcio-calmodulina quinasas
catalizan la fosforilacin de la protena, y esta regula en ltima instancia, las
funciones de las clulas afectadas por angiotensinas. Estos eventos de
transduccin de seales son mayormente completados en cuestin de
segundos o minutos. Sin embargo, tambin inician las respuestas ms lentas a
la angiotensina-incluyendo el crecimiento vascular y la hipertrofia ventricular.
La estimulacin del crecimiento por la angiotensina II tambin implica otros
procesos comunes de factores de crecimiento en general, tales como la
fosforilacin de tirosina, y la activacin de protena quinasa activada por
mitgeno y Stat 91, las protenas que afectan el ncleo de la clula y activan la
transcripcin de ADN. La transduccin de seales por el receptor AT2 difiere de
la transduccin por AT1; que no implica fosfoinostidos, y conduce a la
desfosforilacin de la tirosina. A pesar de la semejanza estructural de los
receptores AT2 con G-receptores acoplados a protenas, la transduccin de
seales es atpico. Receptor AT2 produce la activacin de las protenas
fosfatasas y desfosforilacin de protenas regula xido ntrico sistema (NO)cGMP y estimula la fosfolipasa A2 producir liberacin de cido araquidnico.
AT2 puede par gi o an las protenas G desconocidos producir respuestas
celulares o funciones correspondientes en los rganos diana.
2.1.2. La regulacin de los receptores de angiotensina y sus acciones
Los tipos de receptores, a la que se biosintetizan y se insertan en la membrana
y las tasas de la competencia de la internalizacin y la degradacin, gobiernan
el nmero de receptores no ocupados sobre la membrana celular. La
internalizacin de receptores se inicia por la unin a la hormona y es un
mecanismo por el cual las clulas diana pueden llegar a ser insensibles durante
una exposicin prolongada a los agonistas. Receptores de angiotensina estn
sujetos a la fosforilacin. La fosforilacin no afecta a la unin de la
angiotensina pero desacopla los receptores de su aparato de transduccin de
seales. Esta es una manera en la que las clulas se vuelven insensibles a la
angiotensina sin internalizacin de sus receptores. Adems, la unin de la
angiotensina por los receptores es inhibida por varios compuestos endgenos,
tales como cidos grasos no esterificados, lo que puede explicar la capacidad
de respuesta reducida a la angiotensina visto en algunos pacientes
gravemente enfermos
Una regin rica en serina y treonina en la cola citoplasmtica carboxi-terminal
es esencial para la internalizacin en el receptor AT1. La internalizacin de los
receptores de la angiotensina no se estimula cuando se une un antagonista; el
proceso requiere un agonista de la hormona activa. Por lo tanto, antagonistas
de los receptores permanecen potente durante la administracin a largo plazo,

mientras que los agonistas tienden a perder potencia. La activacin de algunos


tejidos por angiotensinas estimula directamente la formacin de sustancias
reguladoras de venta libre, incluyendo las prostaglandinas vasodilatadoras y
xido ntrico. La activacin de algunos tejidos por angiotensinas estimula
directamente la formacin de sustancias reguladoras de venta libre, incluyendo
las prostaglandinas vasodilatadoras y xido ntrico. El equilibrio entre
vasodilatadores y vasoconstrictores ayuda a determinar la respuesta de los
vasos sanguneos a la angiotensina II. Vasodilatadores parecen predominar
durante un embarazo normal, mientras que las perturbaciones que favorecen
vasoconstrictores pueden contribuir al aumento de la sensibilidad a la
angiotensina en mujeres con ciertas formas de la hipertensin inducida por el
embarazo. Aunque los pacientes con hipertensin han aumentado la capacidad
de respuesta a las hormonas presoras, incluyendo la angiotensina, no hay
evidencia de que la hipertensin es causada por anormalidades estructurales
en los receptores AT1. El mecanismo de aumento de la sensibilidad a la
angiotensina en la hipertensin esencial es probablemente extrnseca al propio
receptor.
2.2. La angiotensina II en la diabetes
La patognesis generalizada de la enfermedad cardiovascular implica estrs
oxidativo celular metablico y la disfuncin endotelial, que estn
estrechamente vinculadas a circulante y los niveles tisulares de Ang II. Este
hallazgo se basa en estudios experimentales y observaciones clnicas que
demuestran estimulacin RAS y activacin simultnea de nicotinamida adenina
dinucletido / nicotinamida adenina dinucletido fosfato oxidasa en la pared
arterial. Hay un aumento en la actividad de renina en plasma, presin arterial
media, y la resistencia vascular renal, con la activacin de (intrarrenal) RAS
circulante y local en la hiperglucemia moderada a corto plazo sin glucosuria
durante las primeras etapas de la diabetes mellitus. Se ha demostrado que una
respuesta vasodilatadora renal mejorada se produce al uso del captopril y
eprosartn durante la hiperglucemia, lo que sugiere que la hiperglucemia lleva
a un aumento del tono vascular renal mediada por Ang II. Esto puede ocurrir a
travs de aumento de la respuesta, que puede ser directa o indirecta
dependiendo de la entrada de otros sistemas, tales como el sistema nervioso
autnomo y el arco barorreflejo, que tambin son anormales en la diabetes. En
el estudio por Miller (1999), la presin arterial media fue significativamente
mayor durante hiperglucmico de condiciones euglucmico, y la presin
arterial respondi bien a la terapia de losartn potsico, mientras que la
respuesta a la terapia losartn durante la euglucemia fue mnima. Resultados
de la hiperglucemia en la glicosilacin de p53, que se ha vinculado a la
transcripcin de angiotensingeno y la posterior produccin de Ang II a partir
de la RAAS locales. Adems, una correlacin directa entre los niveles de
glucosa, la expresin de p53, y la cantidad de la Ang II ha sido reportado por
Fiordaliso et al. (2001). La sntesis de angiotensina II aumenta con el grado de

glucemia, y esto fue atenuada por la inhibicin de la glicosilacin de p53. La


angiotensina II es reconocido por tener propiedades pro-apoptticos y por lo
tanto presenta un papel plausible para la RAAS en la patognesis de la
enfermedad cardaca diabtica. El bloqueo especfico de la RAAS con IECA y
bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA II), por ejemplo, puede
atenuar algunos de estos efectos.
Varios estudios de resultados clnicos, como el estudio Heart Outcomes
Prevention Evaluation (HOPE), la Captopril Prevention Project (CAPPP) y el
estudio Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE),
han sugerido de manera consistente y de forma inesperada una reduccin en
la incidencia de nuevos cuadros de diabetes. Sin embargo, en el estudio HOPE,
el diagnstico de diabetes fue reportado por los participantes en el ensayo y no
fue verificado por mediciones de glucosa, lo que podra socavar cualquier
conclusin firme. En el estudio CAPPP, se confirm el diagnstico de acuerdo a
1.985 criterios de la OMS. Este ensayo inform un riesgo 11% menor (337 de
5183 pacientes en el grupo de captopril vs 380 de 5.230 pacientes en el grupo
de tratamiento convencional) de desarrollar diabetes en el grupo tratado con
captopril. El estudio LIFE demostr una reduccin significativa del 25% de
nuevos cuadros en diabetes, que, de nuevo, fue un punto final secundario
previamente especificado. Este ltimo estudio, sin embargo, utiliza atenolol
como comparador. As, estos estudios apoyan el enlace de la RAAS a la
diabetes mellitus.
RAAS bloqueado se inform reduce la resistencia a la insulina, que es el sello
fisiopatolgico del sndrome metablico y la diabetes tipo 2. Mejor perfusin del
msculo esqueltico, la mejora de los cambios microvasculares, y aumento de
la perfusin de la clulas de los islotes de pncreas son algunos de los
mecanismos propuestos por la que se aumenta la sensibilidad a la insulina.
Adems, los efectos directos de la angiotensina II en las clulas b pancreticas
de un sistema de renina-angiotensina local en el islote pueden contribuir a una
prdida de funcin de las clulas b. La activacin del sistema reninaangiotensina se asocia con la fibrosis de los islotes pancreticos en animales
con diabetes tipo 2. Infusin aguda de angiotensina II en ratas impide la fase
temprana de la secrecin de insulina y el tratamiento con losartn estimula la
fase temprana de la secrecin de insulina en islotes trasplantados en ratones.
En modelos experimentales, los BRA especficos han modulado por
proliferadores de peroxisomas activados por los receptores g de actividad
(PPARg) y con ello reducir la resistencia a la insulina, con la actividad ms alta
encontrada con telmisartan.
Varios ensayos clnicos han demostrado que la frecuencia de nueva aparicin
de la diabetes tipo 2 puede ser reducido por los inhibidores de la ECA y los BRA
(en oposicin a b bloqueantes y diurticos). En los pacientes con alto riesgo
cardiovascular, el estudio Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation

(VALUE) mostr que el bloqueo del sistema renina-angiotensina con valsartn


fue mejor que el besilato de amlodipina con respecto a la prevencin de la
nueva aparicin de la diabetes (13% frente a 164%). En el ensayo ALLHAT de
33.357 pacientes hipertensos, la tasa de nueva aparicin de la diabetes en los
4 aos fue del 8,1% con lisinopril, un 9,8% con amlodipino besilato, y el 11,6%
con clortalidona. Estos datos apoyan que los diurticos estimulan el sistema
renina-angiotensina son dainos, los inhibidores de la ECA o los ARA II que
bloquean el sistema son beneficiosas, y los antagonistas del calcio que no
afectan el sistema parece ser neutral. La evaluacin de la reduccin de la
diabetes con el juicio Medicamentos Ramipril y Rosiglitazona produjo resultados
mixtos en 5.269 pacientes sin enfermedad cardiovascular pero con una
alteracin de la glucosa en ayunas. Ramipril no redujo el desarrollo de la
diabetes (variable principal), en comparacin con el placebo dentro de los 3
primeros aos. Sin embargo, la regresin a la normoglucemia se aument y las
concentraciones de glucosa en el plasma 2 h despus de una carga oral de
glucosa fueron menores en el grupo de ramipril que en el grupo de placebo. Por
lo tanto, en los pacientes hipertensos con riesgo de desarrollar diabetes tipo 2,
es decir, los pacientes que tienen antecedentes familiares de diabetes tipo 2,
tienen un ndice de masa corporal superior a 30 kg/m2, tienen intolerancia a la
glucosa (glucosa plasmtica en ayunas de 65 mmol/L o ms), o son de
ascendencia del sudeste asitico o frica inhibidores o los ARA o ECA debera
ser la primera opcin de la terapia antihipertensiva, con antagonistas del calcio
siendo los tratamientos de segunda lnea.

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