ACTUALIZACIN

Diagnstico y tratamiento de la
fibrosis pulmonar idioptica
J. Ancochea y C. Valenzuela
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa.
Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa (iP). Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Fibrosis pulmonar idioptica

La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad diferenciada de la neumona intersticial

crnica idioptica, progresiva y fibrosante. Afecta generalmente a adultos mayores de 50 aos y
cursa con disnea de esfuerzo progresiva y tos seca. Se auscultan estertores crepitantes de predominio en bases en la mayora de los pacientes, y existen acropaquias en el 50%. El diagnstico definitivo requiere: a) la exclusin de otras entidades clnicas definidas o enfermedades pulmonares
difusas de causa conocida y b) la presencia de un patrn histolgico de neumona intersticial usual
(NIU) en el examen de tejido pulmonar obtenido mediante biopsia quirrgica, la evidencia radiolgica de patrn definido de NIU en la tomografa computerizada de alta resolucin (TCAR) o ambos.
La precisin diagnstica mejora con la valoracin multidisciplinar entre clnicos, radilogos y patlogos expertos. El mejor conocimiento de la patogenia de la FPI ha permitido poner en marcha distintos ensayos clnicos en busca de estrategias teraputicas ms selectivas y eficaces ante el mal
pronstico de la enfermedad.

- Neumona intersticial usual

- Diagnstico radiolgico e
histolgico
- Tratamiento

Keywords:

Abstract

- Idiopathic pulmonary fibrosis

Diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

- Usual interstitial pneumonia

- Radiologic and histological
diagnosis
- Treatment

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a disease differentiated from chronic, progressive and
fibrosing interstitial pneumona. It generally affects adults over 50 years and evolves with
progressive stress dyspnea and dry cough. Crackling rales with predominance in bases is
auscultated in most of the patients and clubbing in 50%. The final diagnosis requires: a) exclusion
of other defined clinical conditions or diffuse pulmonary diseases of known cause and b) the
presence of a histological pattern of usual interstitial pneumonia (UIP) in the pulmonary tissue
obtained by surgical biopsy, radiological evidence of UIP in the high resolution computed
tomography (HRCT) or both. Diagnostic precision improves with multidisciplinary evaluation among
expert clinicians, radiologists and pathologists. Better knowledge of the pathogeny of the IPF has
made it possible to initiate different clinical trials in search for more selective and effective
therapeutic strategies against the poor prognosis of the disease.

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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Definicin y terminologa

posible en gran medida gracias al inters mostrado por la comunidad cientfica en los ltimos aos, y las normativas y
consensos realizados por distintas sociedades cientficas1-3.

La terminologa aplicada a las neumonas intersticiales idiopticas (NII) ha sido histricamente muy confusa y no es
hasta la publicacin del documento de consenso entre la
American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) hace una dcada cuando se homogenizan conceptos y se empieza a hablar en un idioma comn1.
La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad
de etiologa desconocida, limitada a los pulmones, que cursa
con fibrosis progresiva y se caracteriza por una fisiologa pulmonar restrictiva y alteraciones radiolgicas e histolgicas de
neumona intersticial usual (NIU). Se manifiesta habitualmente ms all de la quinta dcada de la vida. El diagnstico
de FPI requiere de la exclusin de otras formas de neumona
intersticial tanto idiopticas como asociadas a enfermedades
sistmicas, exposicionales o por frmacos1-3 (fig. 1). La mejora
en el abordaje diagnstico y teraputico de la FPI ha sido

Epidemiologa

Segn la definicin de la Unin Europea, las enfermedades

raras, minoritarias o hurfanas son aquellas con peligro de
muerte o de invalidez crnica que tienen una prevalencia
menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes. La FPI es una
de ellas.
Con una prevalencia estimada en Espaa que se sita entre 13 casos por cada 100.000 habitantes en mujeres y 20 por
cada 100.000 en hombres, se cree que en Espaa la FPI puede estar afectando a unas 7.500 personas.
Se estima que la FPI afecta a ms de 5 millones de personas en el mundo. En los ltimos aos, se ha observado un
incremento en su incidencia4. Dentro del espectro de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), la FPI seguida de la
sarcoidosis son las dos ms freDe causa
Neumonas
Enfermedad
Entidades
conocida
intersticiales idiopticas
granulomatosa
nicas
cuentes5-7. La FPI representa un
50-60% de todas las NII2. A diferencia de la sarcoidosis, la FPI sue55%
FPI
Otras NII
le afectar con mayor frecuencia a
hombres y con una mayor edad
25% NINE
BR-EPID
media8. Tambin es una enferme10-15%
dad de fumadores, encontrando
NIA
NID
< 2%
algunos estudios una mayor probabilidad de desarrollar FPI en pa< 5%
NOC
NIL < 1%
cientes con historia de tabaquismo
(20-40 paquetes-ao), con una odds
ratio de 2,3 (intervalo de confianza
Fig. 1. Clasificacin de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (en revisin). BR-EPID: bronquiodel 95%, 1,3 a 3,8)9. El nmero de
litis respiratoria asociada a EPID; EPID: enfermedad pulmonar intersticial difusa; FPI: fibrosis pulmonar idioptica; NIA: neumona intersticial aguda; NID: neumona intersticial descamativa; NII: neumonas intersticiamuertes asociadas a esta enfermeles idiopticas; NIL: neumona intersticial linfoide; NINE: neumona intersticial no especfica; NOC: neumona
dad se ha incrementado de una maorganizada criptogentica.
nera muy significativa en los ltimos 20 aos10.

Funcin respiratoria
sntomas

Historia natural
Progresin lenta

Acelerada

Fig. 2. Historia natural de la fibrosis pulmonar idioptica.

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Exacerbaciones
agudas
2

La historia natural de la FPI es variable e impredecible en el momento del diagnstico (fig. 2). La mayora de los pacientes presentan una
lenta progresin con deterioro clnico y funcional que ocasiona insuficiencia respiratoria crnica. En
otros casos, existen periodos de relativa estabilidad, con episodios de
agudizacin (exacerbaciones agudas
u otras complicaciones) que son la
causa de una alta morbilidad y mortalidad. En una minora, la enfermedad es de corta duracin, con

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA

una progresin ms rpida (forma acelerada). En general, la

supervivencia media es de 2-5 aos desde el inicio de los sntomas3. Se desconoce si las diferentes formas de historia natural representan fenotipos diferentes de la enfermedad.

Etiologa y factores de riesgo

La etiologa de la FPI no se conoce, aunque probablemente
es debida al efecto de diversos factores en sujetos con predisposicin gentica3.

Factores genticos
Las alteraciones genticas ms relevantes son: mutaciones en
los genes que mantienen la longitud de los telmeros (TERT,
TERC) en la protena C-del surfactante y en la regin promotora de la mucina 5B (MUC5B).

Factores ambientales
El tabaquismo (ms de 20 paquetes al ao) y la exposicin al
latn, acero, plomo y polvo de madera son considerados factores de riesgo.

Reflujo gastroesofgico
Varios estudios han demostrado que el reflujo gastroesofgico es un factor de riesgo para la predisposicin y progresin
de la FPI.

Infecciones vricas
No existe evidencia suficiente para considerar que las infecciones vricas (virus de la hepatitis C, herpes virus, citomegalovirus) sean factores etiolgicos de la FPI.

tan estertores crepitantes en el 90% de los pacientes y se observan acropaquias en el 50%. Los datos obtenidos de la exploracin fsica son poco especficos, por lo que la exploracin
en estos pacientes debe estar en gran parte dirigida a identificar otra serie de signos que puedan sugerir que estamos en
presencia de una entidad diferente.
Tampoco hay alteraciones de laboratorio especficas para
esta enfermedad. Aun en ausencia de signos o sntomas de
enfermedades del tejido conectivo se deben realizar determinaciones serolgicas en todos los pacientes3. Se puede detectar positividad en los anticuerpos antinucleares (ANA) o factor reumatoide (FR) hasta en un 20% de los casos de FPI.
Por otra parte, en los ltimos aos ha cobrado inters la
posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagnstico y caracterizacin de esta enfermedad. Algunos como
KL-6, SP-A y SP-D, fibrocitos circulantes y metaloproteinasas 1 y 7 estn bajo investigacin en el momento actual12-14.
Se han detectado valores elevados incluso en pacientes asintomticos. Mientras que ningn marcador de manera individual es capaz de predecir con seguridad la presencia o ausencia de FPI, es posible que un panel compuesto de distintos
biomarcadores pueda emplearse en el futuro con utilidad
diagnstica15.
El lavado broncoalveolar (BAL) es una tcnica que ha
sido ampliamente empleada en el estudio de las EPID. Su
anlisis en la FPI suele mostrar neutrofilia discreta con o sin
eosinofilia, y su empleo clsicamente ha estado relacionado
con su capacidad para descartar otras entidades. En el ltimo
consenso ATS-ERS-JRS-ALAT, se recomienda que el BAL
con anlisis celular no debera realizarse rutinariamente a todos los
pacientes en el proceso diagnstico pero, sin embargo, podra ser
apropiado para una minora3. No obstante, en ocasiones el
anlisis celular del BAL puede ayudarnos a valorar otras posibilidades que nos lleven a descartar una FPI. As, Oshimo S
et al, en una serie de 74 pacientes con diagnstico previo de
FPI en base a la tomografa computerizada de alta resolucin
(TCAR) y que fueron sometidos a una biopsia pulmonar quirrgica entre otras investigaciones, observaron que 6 de los
pacientes con una linfocitosis mayor del 30% en el BAL presentaron como diagnsticos finales neumonitis por hipersensibilidad (NH) o neumona intersticial no especfica
(NINE)16.

Autoinmunidad
El posible origen autoinmune de la FPI se basa en que las
manifestaciones radiolgicas y/o histolgicas de la NIU se
asocian tambin a enfermedades del tejido conectivo.

Caractersticas clnicas y pruebas

complementarias
El cuadro clnico es de comienzo insidioso y se caracteriza
por disnea de esfuerzo progresiva, en muchas ocasiones acompaada de tos improductiva. El inicio de los sntomas es lento,
pero van empeorando con el tiempo. La demora entre el inicio de la sintomatologa y el diagnstico final oscila entre los
6 meses y los dos aos11. La presencia de sntomas sistmicos
debe hacer sospechar un diagnstico alternativo. Se auscul-

Diagnstico
El consenso ATS/ERS1 sent las bases del diagnstico de la
enfermedad apoyndose en una serie de criterios mayores y
menores que combinaban datos clnicos, fisiolgicos, radiolgicos y patolgicos. Debido a la insuficiente sensibilidad y
especificidad de estos criterios a la hora de realizar el diagnstico de FPI y a la alta correlacin existente entre determinados hallazgos del TCAR y la biopsia, en la ltima revisin del consenso3 estos criterios han sido eliminados y se
refuerza el papel esencial de los hallazgos de la TCAR en el
diagnstico.
El diagnstico definitivo de FPI requiere: a) la exclusin de
otras entidades clnicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de causa conocida (por ejemplo,
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

(especialmente si son mltiples, bilaterales y alejados de las

reas de panalizacin), patrn en mosaico o datos de atrapamiento areo y consolidaciones segmentarias con broncograma areo3 (tabla 1).

Patrn histopatolgico

Fig. 3. Patrn de la neumona intersticial usual (NIU) en la tomografa computadorizada de alta resolucin (TCAR) torcica.

exposicin ambiental u ocupacional, enfermedades del tejido

conectivo, toxicidad por frmacos, etc.) y b) la presencia de
un patrn histolgico de NIU en el examen del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirrgica, la
evidencia radiolgica de patrn NIU en la TCAR o ambos3.
Una valoracin multidisciplinar en la que participen
neumlogos, radilogos y patlogos expertos en el diagnstico y manejo de las EPID consigue aumentar la precisin
diagnstica3,17.

El patrn histolgico de NIU viene definido por el cumplimiento de cuatro criterios: a) evidencia de fibrosis marcada
o distorsin de la arquitectura pulmonar asociada o no a
panalizacin y con un predominio subpleural y paraseptal;
b) presencia de lesiones parcheadas en las que se combinan
reas fibrticas con zonas de pulmn sano; c) presencia de
focos fibroblsticos y d) ausencia de hallazgos histopatolgicos inconsistentes con NIU. Entre las caractersticas no
compatibles con patrn NIU estara la presencia de membranas hialinas, la presencia de focos con neumona organizada, granulomas, marcado infiltrado inflamatorio intersticial
alejado de las zonas de panalizacin y cambios predominantemente centrados en la va area o la presencia de
otros hallazgos sugestivos de un diagnstico alternativo
(tabla 2).

Diagnstico diferencial

El diagnstico de FPI debe ser preciso y riguroso. La aproximacin diagnstica, basada en el algoritmo que se presenta
en la figura 4, ha de ser dinmica, integrada y multidisciplinar.
El actual consenso define, segn los hallazgos de la
Radiologa
TCAR, un patrn radiolgico caracterstico de NIU, un patrn de posible NIU y concreta los hallazgos no concorEl patrn definitorio de NIU incluye la presencia de alteradantes con un patrn NIU radiolgico3.
ciones reticulares de predominio subpleural y basal acompaDe la misma manera, la anatoma patolgica de las muesadas de reas de panalizacin con o sin bronquiectasias de
tras obtenidas mediante biopsia pulmonar permite definir un
traccin (fig. 3). En estos casos, siempre que no existan datos
patrn histolgico de NIU caracterstico, un patrn de proinconsistentes, se puede definir como un patrn radiolgico
bable NIU y un patrn de posible NIU en funcin de los
tipo NIU. Entre los hallazgos radiolgicos inconsistentes
datos histolgicos3.
est un predominio en campos medios o superiores, un preLa integracin de los hallazgos de la TCAR con el patrn
dominio de las lesiones a nivel peribroncovascular, abundanhistopatolgico nos sirve para establecer el diagnstico de
te vidrio deslustrado o microndulos, presencia de quistes
FPI, excluirlo o, si los datos no son
concluyentes, mantenerlo como proTABLA 1
bable o posible.
Criterios de patrn de la neumona intersticial usual (NIU) en la tomografa computadorizada de alta
A pesar de lo anteriormente exresolucin (TCAR)
puesto, el diagnstico diferencial
de la FPI nos sigue planteando imPatrn de NIU
Posible patrn de NIU
No concordante con patrn de NIU
(las 4 caractersticas)
(las 3 caractersticas)
(cualquiera de las 7 caractersticas)
portantes desafos. As, pueden
Predominio basal, subpleural
Predominio basal, subpleural
Predominio en campos superior o medio
existir hallazgos patolgicos comPredominio peribroncovascular
patibles con NIU en pacientes con
Anomala reticular
Anomala reticular
Alteracin extensa en vidrio esmerilado
NINE (principalmente en su for(extensin > alteracin reticular)
ma fibrtica), enfermedades del
Abundantes microndulos (bilateral,
predominantemente en lbulos superiores)
tejido conectivo, neumopata inPanalizacin con o sin
Quistes discretos (mltiples, bilaterales,
tersticial secundaria por exposicin
bronquiectasia por traccin
adems de las reas de panalizacin)
al asbesto o a determinados frmaAusencia de caractersticas
Ausencia de caractersticas
Discreta atenuacin en mosaico/atrapamiento
cos y en la NH.
incompatibles con el patrn
incompatibles con el patrn
areo (bilateral, en tres o ms lbulos)
de NIU
de NIU
Por otra parte, puede observarConsolidacin en segmento(s)/lbulo(s)
Modificada de Raghu G, et al3.
se un patrn de NIU en la TCAR
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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA

TABLA 2

Patrn de neumona intersticial usual (NIU): criterios histopatolgicos

Patrn de NIU (los 4 criterios)

Patrn de NIU probable

Patrn de NIU posible (los 3 criterios)

Evidencia de marcada fibrosis/deformacin

de la arquitectura +/- panalizacin con
distribucin predominantemente subpleural/
paraseptal

Evidencia de marcada fibrosis/deformacin

de la arquitectura +/- panalizacin

Afectacin parcheada o difusa del

parnquima pulmonar por fibrosis, con o sin
inflamacin intersticial

Afectacin parcheada del parnquima

pulmonar por fibrosis

Ausencia de la afectacin parcheada o de los Ausencia de otros criterios de NIU (ver

focos fibroblsticos, pero no de ambos
columna patrn NIU)

Presencia de focos fibroblsticos

Ausencia de caractersticas incompatibles

con diagnstico de NIU que sugieran un
diagnstico alternativo

Ausencia de caractersticas incompatibles

con diagnstico de NIU que sugieran un
diagnstico alternativo

Slo cambios tipo panalizacin

No patrn de NIU (alguno de los 6 criterios)

Membranas hialianas

Neumona organizada

Ausencia de caractersticas compatibles con Granulomas

diagnstico de NIU que sugieran un
diagnstico alternativo
Marcado infiltrado celular inflamatorio
intersticial adems de la panalizacin
Cambios centrados predominantemente en
las vas areas
Otras caractersticas sugestivas de un
diagnstico alternativo

Modificada de Raghu G, et al3.

en todas estas entidades y en formas avanzadas y poco habituales de

sarcoidosis18,19.
En pacientes de edad avanzada
debe considerarse la posible inhalacin de txicos (trabajo, ambiente, hobbies), la afectacin pulmonar
en el seno de una enfermedad sistmica, el reflujo gastroesofgico
crnico, la enfermedad infecciosa
residual y la toma de frmacos.

Sospecha de FPI

Otras enfermedades pulmonares fibrosantes

No

Patrn radiolgico claro de NIU

TCAR

Posible NIU
No concordante con NIU

Histologa:
Patrn claro de NIU

Biopsia pulmonar quirrgica

Histologa:
Probable NIU
Posible NIU
No-clasificable EPID

Cmo llegar a una mayor

confianza en el
diagnstico?
Para optimizar el diagnstico de
FPI ante su sospecha clnica es preciso tener en cuenta una serie de
consideraciones que enumeramos a
continuacin.

Otras EPID

Debate multidisciplinar

FPI

FPI/No FPI

No FPI

Fig. 4. Algoritmo diagnstico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI). EPID: enfermedad pulmonar intersticial
difusa; FPI: fibrosis pulmonar idioptica; NIU: neumona intersticial usual; TCAR: tomografa computadorizaAplicar de forma adecuada las
da de alta resolucin.
recomendaciones
Es fundamental realizar una exhaustiva historia exposicional para
Emplear predictores de diagnstico clnico
evitar sobrediagnsticos, as como
Es lo que se apunta en un estudio de Fell et al23 en donde
establecer probabilidades de patrn NIU al analizar la TCAR
analizaron a un grupo de pacientes sin panalizacin en la
o las piezas de biopsia. Es preciso, de forma dinmica, llevar
TCAR. Determinaron que una edad elevada y un score de
a cabo una discusin multidisciplinar y consensuar el diagenfermedad intersticial en la TCAR elevado eran factores
nstico. Este proceso debe llevarse a cabo en unidades espepredictores de FPI. En pacientes mayores de 50 aos, con
cializadas.
una TCAR score mayor de 0,8 el valor predictivo positivo
Mejorar la capacidad diagnstica de las pruebas
(VPP) de FPI que encontraron fue del 97%. Estos resultade imagen
dos, aunque pendientes de ser confirmados en una cohorte
Imgenes en pronacin, aplicacin de herramientas de post
de validacin, es posible que abran la puerta para conseguir
procesamiento de imagen como la proyeccin de mnima inuna mayor certeza en la estimacin del diagnstico de la FPI.
tensidad (mIP), determinar scores de fibrosis o aplicacin de
Por otra parte, es posible que un panel determinado de bionuevas herramientas como el anlisis de texturas o del ummarcadores pueda ser de utilidad diagnstica en un futuro
bral de mtodo de segmentacin20-22.
prximo.
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Optimizar las pruebas diagnsticas clsicas

El BAL, en casos determinados, puede ser de gran ayuda en
el diagnstico diferencial con otras entidades como la NH o
la NINE16. El seguimiento estricto y protocolizado de la
funcin pulmonar, fundamentalmente de la capacidad vital
forzada (FVC) y de la difusin de monxido de carbono
(DLCO) pueden orientarnos a una u otra patologa. As, se
ha visto que una cada mayor del 5% en la FVC y mayor del
7,5% de la DLCO en un seguimiento longitudinal de 6 meses es ms frecuente en los pacientes con FPI que con
NINE24.
Mejorar el rendimiento de la biopsia pulmonar
En este sentido, cada vez disponemos de mayor experiencia
sobre los beneficios y seguridad de la utilizacin de criosondas en la biopsia pulmonar transbronquial en las EPID. Por
otra parte, en caso de indicarse, debe optimizarse la tcnica
para obtener la mejor rentabilidad diagnstica de la biopsia
pulmonar quirrgica por video-ciruga toracoscpica (VATS).

Tratamiento
Previo al inicio del tratamiento se debe valorar el estadio de
la enfermedad, los factores pronsticos y las comorbilidades
asociadas. El abanico teraputico incluye25: a) considerar los
tratamientos antifibrticos disponibles en la actualidad; b)
evitar factores agravantes de la enfermedad (reflujo gastroesofgico, infecciones respiratorias, hipertensin pulmonar); c) tratar los sntomas; d) considerar siempre el trasplante pulmonar en casos seleccionados y e) ofrecer terapia
paliativa en la fase final de la enfermedad.

Tratamiento farmacolgico
Tras diversos avances en el conocimiento de la patogenia de
la FPI (enfermedad reparativa epitelio-mesenquimal), se
abrieron diferentes vas de investigacin con el objetivo de
inhibir el proceso fibrognico, lo que fue el inicio de la era
anti-fibrtica. En 2003, una revisin Cochrane demostr
que los glucocorticoides no poseen ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI26.
N-acetilcistena
La N-acetilcistena (NAC) aumenta la sntesis de glutatin
(potente mediador antioxidante) y disminuye la respuesta fibrtica en modelos animales de fibrosis pulmonar. Un estudio prospectivo multicntrico en fase III evalu la eficacia de
NAC (1.800 mg/da) en una cohorte de pacientes con FPI27.
Los pacientes recibieron NAC o placebo, en combinacin
con prednisona y azatioprina. Despus de un ao de seguimiento, los pacientes que recibieron NAC mostraron una
tasa menor de deterioro funcional. El nmero limitado de
pacientes incluidos, la ausencia de grupo placebo y el corto
periodo de tiempo evaluado son limitaciones de este estudio.
A pesar de ello, la combinacin de glucocorticoide, azatioprina y NAC ha sido el tratamiento de eleccin hasta que se han
conocido los resultados del estudio PANTHER28 El estudio
1394

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PANTHER compar la eficacia de placebo frente a NAC y

frente a glucocorticoides asociados a NAC y azatioprina.
Este estudio ha demostrado mayor mortalidad e ingresos
hospitalarios en los pacientes que reciban la triple terapia en
comparacin con el placebo o con el tratamiento con NAC.
Por tanto, no se aconseja utilizar esta triple terapia. En la
actualidad, el ensayo continua con slo dos ramas: NAC y
placebo. Los resultados finales del estudio podrn dilucidar
la verdadera eficacia de la NAC en el tratamiento de la FPI.
Pirfenidona (Esbriet)
Pirfenidona es un frmaco con propiedades antiinflamatorias
y antifibrticas. Inhibe la proliferacin fibroblstica y la sntesis de protenas pro-fibrognicas y citocinas. Diversos estudios experimentales han demostrado el efecto antifibrtico
de pirfenidona. Su eficacia clnica se ha evaluado en tres ensayos clnicos fase III, multicntricos, aleatorizados, dobleciego, controlados con placebo en pacientes con FPI en Europa y EE. UU. (estudio CAPACITY) y Japn. Los resultados han mostrado que pirfenidona en dosis de 2.403 mg cada
24 horas (3 cpsulas de 267 mg cada 8 horas) reduce la progresin de la enfermedad en un 30%, y disminuye en un
30% la cada de la FVC. Adems, un menor porcentaje de
pacientes presentaron progresin rpida (20% pirfenidona
frente a 35% placebo), y se observ una mejora significativa
en la capacidad de esfuerzo, determinada por la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos, as como
un aumento del intervalo libre de progresin de la enfermedad29-31. Hasta la fecha, pirfenidona es el nico frmaco con
eficacia contrastada en el tratamiento de la FPI. En marzo de
2011, fue aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la FPI de leve-moderada
intensidad, definida por una FVC mayor del 50% y DLCO
mayor del 35% (www.ema.europa.eu). El frmaco est disponible en varios pases de la Comunidad Europea, y prximamente en Espaa. Debe considerarse como el frmaco de
primera lnea para el tratamiento de la FPI leve-moderada.
La dosis que se utiliza es de 1 cpsula de 257 mg/8 horas
durante una semana, en la segunda semana 2 cpsulas/8 horas, y a partir de la tercera semana 3 cpsulas/8 horas. La
duracin recomendable del tratamiento es de 12 meses como
mnimo. Si existe mejora o estabilizacin de la enfermedad,
se debe continuar el tratamiento. En caso de empeoramiento, debe considerarse en cada paciente si es aconsejable continuar el tratamiento o instaurar otras estrategias teraputicas. Las principales contraindicaciones son hipersensibilidad
al frmaco, uso concomitante de fluvoxamina, hepatopata o
nefropata grave y embarazo (no comprobado su uso en esta
poblacin). Los efectos secundarios ms frecuentes son fotosensibilidad (imprescindible proteccin solar cutnea y ocular), molestias digestivas y alteraciones de la funcin heptica, en general reversibles al disminuir la dosis.
BIBF-1120
BIBF-1120 es un potente inhibidor de la tirosincinasa que
acta sobre los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), plaquetario (PDGF) y fibroblstico
(FGF). Los resultados comunicados recientemente tras la
fase II del ensayo clnico TOMORROW han evidenciado

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA

que la administracin de BIBF-1120 150 mg/12 horas conlleva una tendencia positiva a la reduccin de la prdida de la
FVC y de las exacerbaciones de la enfermedad y una mejora
de la calidad de vida32. Actualmente se est llevando a cabo
un ensayo clnico en fase III para evaluar la eficacia del
BIBF-1120 en el tratamiento de la FPI.
Otros frmacos antifibrticos
Durante la ltima dcada se han realizado varios ensayos clnicos aleatorizados, fase II y III, con frmacos considerados
experimentalmente antifibrticos, pero que no han demostrado ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI3. Entre
ellos se incluyen mesilato de imatinib (Gleevec), interfern
gamma 1-beta, ambrisentan, antagonistas del factor de necrosis tumoral- (etanercept), anticoagulante (warfarina),
antagonistas de la endotelina (bosentan, macitentan) y sildenafilo (tabla 3). Por otra parte, estn en desarrollo ensayos
clnicos en fases I o II, con el objetivo de comprobar la seguridad del frmaco y evaluar su posible eficacia teraputica
(www.clinicaltrial.gov): anticuerpo anti-IL13/IL4 (SAR156597),
antagonista del receptor AT1 de la angiotensina-II (losartan),
anticuerpo monoclonal anti-integrina v6 (STX-100), colgeno V (IW-001), anticuerpo anti-IL13 (QAX576), antagonista del factor de crecimiento conectivo (FG-3019), anticuerpo anti-LOXL2 o GS-6624 (AB0024), protena
recombinante pentraxin-2 o rhPTX-2 (PRM-151) y sirolimus. Finalmente, existen infinidad de opciones experimentales consideradas como posibles antifibrticos. Entre ellos cabe
destacar el anticuerpo monoclonal anti-TGF-1 CAT-192, el
factor de crecimiento hepatoctico (HGF), la prostaglandinaE2 (PGE-2) o los RNA de interferencia (nkRNA y PnkRNA).
Es previsible que, en el futuro, el tratamiento de la FPI incluir la asociacin de frmacos que acten sobre diferentes vas
patognicas de la enfermedad de forma sinrgica.

TABLA 3

Tratamiento farmacolgico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI)

basado en la evidencia actualmente disponible
Agente

Recomendaciones

Recomendado en pacientes seleccionados

Pirfenidona

S (recomendacin moderada)*

NAC en monoterapia

No (recomendacin dbil)

No recomendados
Esteroides + azatioprina + NAC

No utilizar

Anticoagulacin

No utilizar

Bosentan

No utilizar

Esteroides en monoterapia

No utilizar

Esteroides + terapia inmunomoduladora

No utilizar

Colchicina

No utilizar

Ciclosporina A

No utilizar

Etanercept

No utilizar

Interferon gamma

No utilizar

*FPI leve-moderada.

ciones para tal procedimiento quirrgico (recomendacin

fuerte, calidad de evidencia baja)33.
Rehabilitacin respiratoria
La revisin Cochrane de 2008 actualizada en 2010 confirma
que la rehabilitacin es segura en pacientes con EPID en general, y con FPI en particular, en trminos de mejora de la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos y de
calidad de vida relacionada con la salud34. No estn documentados los efectos beneficiosos de la rehabilitacin sobre la supervivencia a largo plazo. Se recomienda incluir a pacientes
con FPI en un programa de rehabilitacin respiratoria en las
fases iniciales, antes de que la enfermedad alcance estadios evolucionados (recomendacin dbil, calidad de evidencia baja).

Tratamiento no farmacolgico
Oxigenoterapia domiciliaria
La indicacin de oxigenoterapia domiciliaria en pacientes
con FPI e hipoxemia en reposo emana, fundamentalmente,
de extrapolar las conclusiones de los estudios realizados en
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC) con insuficiencia respiratoria crnica. Se recomienda administrar oxigenoterapia crnica domiciliaria si existe
hipoxemia significativa en reposo (SaO2 igual o menor de
88%) o desaturacin importante durante el ejercicio (recomendacin fuerte, calidad de evidencia muy baja).
Trasplante pulmonar
El trasplante pulmonar es el nico tratamiento para la FPI
en estadios evolucionados que ocasiona una importante mejora funcional e incremento de la supervivencia, con tasas
comunicadas a 1, 5 y 10 aos del 74, 45 y 22%, respectivamente, superando los resultados del mejor tratamiento farmacolgico disponible en este subgrupo de pacientes. Los
pacientes con FPI deben evaluarse en una unidad de trasplante pulmonar independientemente del tipo de tratamiento mdico que reciban, siempre que no existan contraindica-

Conflicto de intereses
Julio Ancochea ha recibido honorarios por impartir conferencias en eventos educacionales y/o por asesora cientfica
y/o investigacin de Boehringer Ingelheim, Novartis, Takeda-Nycomed, Almirall, GlaxoSmithKline, InterMune, Faes
Farma, Chiesi y Actelion. Claudia Valenzuela declara no tener ningn conflicto de inters.

Bibliografa

r Importante rr Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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