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Universidad de Alcal

Doctorado Qumica Mdica

ESTRATEGIAS EN
SINTESIS DE FARMACOS
TITULO: TAXOL
15/06/2011

Juan Jos Vaquero

AUTOR: Juan Jos Vaquero Lpez

Taxol: descubrimiento e historial


1962

Taxus brevifolia se recolecta en el estado de


Washington

1965
Una muestra de extractos se envia para ensayos
de bioactividad al NCI

Se llevan a cabo los ensayos clnicos en Fase I


1985-86
Se llevana cabo los ensayos clnicos en Fase II
para cancer de ovarios

1966
El taxol se aisla en forma pura
1966-70
Estudios dirigidos a determinar la estructura del
taxol

1988-90
Se obtiene por semisntesis
1992
Se aprueba en un tiempo muy corto para uso
clnico en cancer de ovario

1970
Se determina la estructura del taxol

1994
Se aprueba para uso clnico en cancer de mama

1971
Se publica en JACS la estructura del taxol

1997
Se aprueba para uso clnico en el sarcoma de
Kaposi

1975-6
Se evalua el taxol como antitumoral
1974
Se suspenden los ensayos clnicos debido a la
falta de eficacia

15/06/2011

1979
Se determina el mecanismo de accin: promueve y
estabiliza la formacin de microtubulos
1983-84

1999
Se aprueba para uso clnico de taxol/cisplatino
para cancer de pulmn
2002

Se conmemora el 40 aniversario de la primera


recoleccin de Taxus brevifolia

Juan Jos Vaquero

Taxol: estructura

12
2

A
1

C
2

El anillo A adopta en el
taxol
una
conformacin
bote;
el
B
est
en
conformacin silla-bote y C
en
conformacion
sobre
distorsionado debido a la
tensin que introduce el
anillo D de oxetano

El Taxol es el taxano diterpeniode


tetraciclico ms conocido de una
familia de ms de 200 miembros la
mayora de los cuales tiene un
esqueleto de [9.3.1.0] pentadeceno

15/06/2011

Juan Jos Vaquero

Taxol: mecanismo de accin


El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina
para formar los microtubulos
MICROTUBULOS
Estructuras dinamicas en continuo
(auto)ensamblaje
Tienen forma de cilindro rgido hueco de 24 nm
de diametro
Se generan en los centrosomas y forman el
uso mitotico
Responsables junto con los filamentos de
actinaactina- del tama
tamao de la clula
Implicados en el movimiento intracelular de los
org
orgnulos
Son estructuras polares
Se generan a partir de la tubulina,
tubulina, una proteina
dim
dimrica globular

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Juan Jos Vaquero

Taxol: mecanismo de accin


El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina
para formar los microtubulos
TUBULINA
Proteina dimerica formada por dos monomeros
( y tubulina)
tubulina) de estructura muy similar
(Nature, 1998)
La tubulina polimeriza formando estructuras
polares microtubulares constituidos por 13
protofilamentos lineares
GTP se une a ambas tubulinas pero la
hidrolisis de la GTP unida a tubulina es
seguida de polimerizacion

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Taxol: mecanismo de accin


El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina
para formar los microtubulos inhibiendo la dinmica microtubular
Cuando GTP se une a
tubulina,
promueve
la
tubulina,
polimerizaci
polimerizacin
Cuando GTP unida a la
.tubulina se hidroliza a GDP,
el dimero se despolimeriza
debido a su disminuci
disminucin de
afinidad
tubulina

GDPGDP-tubulina despolimeriza
en el extremo (-) del
microtubulo;
microtubulo; GTPGTP-tubulina se
une al extremo (+)

tubulina

Cuando el microtubulo se
cierra en un extremo (p.e.
huso mitotico)
mitotico) este proceso
solo tiene lugar en uno de los
extremos
provocando
un
rpido desmoronamiento de la
estructura
o
elongacion
( inestabilidad din
dinmica)
mica)

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Juan Jos Vaquero

Taxol inhibe la din


dinmica
microtubular,
microtubular, inhibe la divisi
divisin
celular y produce muerte
celular por apoptosis
6

Taxol: mecanismo de accin


El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina
para formar los microtubulos

Formacin de microtubulos por Taxol en clulas HeLa ( immunofluorescencia de HeLa usando un anticuerpo monoclonal). (A)
Control. (B) 10 M taxol for 30 min. Tomado de Susan Band Horwitz J. Nat. Prod. 2004, 67, 136-138

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Taxol: mecanismo de accin


El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina
para formar los microtubulos inhibiendo el ciclo celular
CICLO CELULAR
Dos fases:
fases: mitosis e interfase
Mitosis y citoquinesis duran
solo una media hora y por
tanto el 95% del tiempo del
ciclo celuar tiene lugar en la
interfase
Interfase:
Interfase:
-G1 crecimiento celular
-S replicaci
replicacin DNA
-G2 crecimiento celular

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Taxol: mecanismo de accin


El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina
para formar los microtubulos inhibiendo el ciclo celular en la fase de
mitosis (antimittico)

Taxol bloquea el ciclo celular en la fase de mitosis. Citometra de flujo


de celulas HeLa cells incubadas con taxol (las flechas indican las
celulas conteniendo DNA diploide (2C) o tetraploide (4C)

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Taxol: efectos
Efectos del taxol in vitro
in vitro promueve la polimerizaci
polimerizacin de tubulina.
tubulina.
Los microtubulos formados en presencia de taxol poseen una elevada estabilidad frente a la
despolimerizaci
despolimerizacin a baja temperatura o en presencia de Ca2+
El taxol polimeriza tubulina incluso en ausencia de GTP
Se une de forma especifica y reversible al NN-terminal del amino
aminocido 31 de tubulina con una
estequiometr
estequiometra relativa al heterodimero de uno
Altera la cin
cintica de formaci
formacin del microtubulo
Los microtubulos formados en presencia de taxol son mas cortos (1.4
(1.40.7 mm).
Efectos del taxol en celula
A baja concentraci
concentracin inhibe la dinamica microtubular
A alta concentraci
concentracin incrementa la polimerizaci
polimerizacin de tubulina e induce la formaci
formacin de haces
microtubulares
Inhibe la divisi
divisin celular de celulas eukarioticas en el estadio tardio de la fase G2/M
Si se aade taxol al cultivo celeular al principio de la fase S, no se observa influencia en el
progreso del ciclo celular
Bajas concentraciones de taxol no afectan a DNA, RNA y sintesis de proteinas
Produce alteraciones en el tama
tamaoy movimiento celular

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Taxol: propiedades ADMEX


Solubilidad
-Muy poco soluble en agua.
agua. Se formula con Cremphor EL (aceite
(aceite de castor) conteniendo 50% de
etanol.
etanol. La hipersensibilidad de algunos pacientes al taxol se relaciona con la forma de vehiculizaci
vehiculizacin
-Se suele administrar previo tratamiento con antihistaminicos o corticosterioides .
Farmacocin
Farmacocintica:
tica:
- Buena distribuci
distribucin
- Facil acceso a todos los tejidos
- Elevada vida media de eliminaci
eliminacin
-Comportamiento faramcocin
faramcocintico lineal
-Aclaramiento renal satisfactorio
Ruta primaria de eliminacion via metabolismo hepatico y excreci
excrecin biliar (70% in heces)
heces)
Estudios in vitro indican que en humanos es metabolizado por enzimas del citocromo P450 (higado
(higado))
Se administra a dosis de 175mg/m2 en periodos de 3 h o 135135-175 mg/m
mg/m2 en periodos de 24 h cada
tres semanas
Toxicidad
-Neutropenia (especie de leucemia o bone marrow toxicity)
-Hipersensibilidad
-Neuropatia periferica
-Alteraciones del ritmo cardiaco
-Perdida reversible de cabello
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Taxol: qumica

Me

Ph

N
H

OH

10

13

12

Me

Ph

*
*

HO
O

1 2

* 8 *
*
* *

H
O

OH
7

Ph Me O

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12

Taxol: qumica
No citotxico

No se reduce el
carbonilo en C9

Ph

Ph

OH

+
10

12

HO

10

OH

1 2

HO

H
O

Bz

HO
O

H
O

1 2

H
HO

OAc

OH en 7 se puede
oxidar selectivamente
OH en 2mucho ms
reactivo que OH en 7
frente a acetilacin

No se elimina
el grupo amida

OH

Ph Me O

7
8

13

1 2

HO
O

Ph

* 8 *
*
* *

13

12

OH

Ac

Me

Ph

Ph

O
8

Me

13

Me

BH4Na
CH2Cl2

OH

OH

10

12

Ph

OAc

Me

Ph

Ac

Ph

10

12

N
OH

OAc

Me

Ph

Baccatina III

Reactivo
de Meerwein
Et3O+BF4-

O
7

13

HO
O

No citotxico

1 2

OH

H
HO

OAc

Ph

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Taxol: qumica
Ms activo que taxol
frente a tubulina
Menos citotoxico en B16

Se puede desoxigenar
selectivamente en C7
O

Me

10

12

RO

13

HO

1 2
Bz

N
H

H
O

OH

10

OH

13

*
1 2

Ac

H
O

OH
7

13

HO

1 2

H
O

Ac

OH

* 8 *
*
* *

HO
O

12

10

12

Bz

Me

Ph

Ph

Me

Barton

N
H

Ac
9

Ph

Me O

Ph

El doble enlace C11-C12


es poco reactivo (no se
hidrogena, no forma epoxido
con MCPBA)

Ph Me O

Similar citotoxicidad
al Taxol en HTC116

Me

10

12

RO

OH

Se puede desacetilar
selectivamente en C10

7
8

13

HO

1 2
Bz

H
O
O

Reactivo
de Barton
o SmI2

Ac

Actividad similar a Taxol


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Taxol: qumica
Carbonato en C4 ms
activo que taxol

El benzoato en C2
o grupo similar
es necesario

Me

10

12

RO

1 2

HO

H
O

Ph

10

1 2

HO
O

Ac

* 8 *
*
* *

13

H
O

1 2

Bz

H
O

OH
7

OH
7

HO

O
8

12

OH

Ph

OH

13

Me

13

Me
O

10

12

RO

Ac

Ac

Me

OMe

El 4-desacetoxitaxol
es mucho menos activo
que taxol

Ph Me O

Inactivo
No citotoxico

Ac

Me

10

12

RO

7
8

13
1 2

Bz

H
O

Menos activo y
citotxico que Taxol

Ac

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No se puede desoxigenar
selectivamente en C1. El derivado
desoxigenado se puede preparar
a partir de Baccatina VI

OH

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Taxol: qumica
La cadena lateral del taxol
se ha preparado por varias rutas.
Se han obtenido varios anlogos
Modificando la cadena lateral con
resultados diversos
O

Me

10

Me

OP

1 2

HO

Bz

H
O

Ph
O

Ph

7
8

13

N
H

Me

OSiR3
N

Ph

Boc

Me

1.DCC/DMAP
2.HCO2H

10

RO

OH
7

13
1 2
Bz

H
O

Ac

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H
O

Ac

12

CO2H
O

1 2

1 2

H
O

OH

OH

OMe

El 4-desacetoxitaxol
es mucho menos activo
que taxol

Ph Me O

1.n-BuLi
2.HF/Py

Ph

HO
O

Ac

Ph

* 8 *
*
* *

13

7
13

Bz

HO

12

OH

10

10

12

Ac

Me
RO

Ac

12

HO

Carbonato en C4 ms
activo que taxol

Juan Jos Vaquero

No se puede desoxigenar
selectivamente en C1. El derivado
desoxigenado se puede preparar
a partir de Baccatina VI

Menos activo y
citotxico que Taxol
16

Taxol: Sntesis total


Se han descrito 6 sntesis totales desde 1994 hasta la fecha
Como la Baccatina III se puede convertir en Taxol unindole
la cadena lateral la Baccatina ha sido un objetivo sinttico de
inters
La primera sntesis total se publica en 1994 por Holton y al
ao siguiente se publica la de Nicolau. La ltima aparece en
2000
Me

Ph

N
H

OH

10

13

12

Me

Ph

*
*

HO
O

1 2

OH

* 8 *
*
* *

H
O

Ph Me O
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Taxol: Sntesis total


LA APROXIMACION DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and
1599.
Estrategia lineal AB

ABC

ABCD

C
D

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Taxol: Sntesis total


LA RETROSINTESIS DE HOLTON

Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
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Taxol: Sntesis total


LA SINTESIS DE HOLTON
5b se obtiene a partir de 5a (obtenido a
partir de alcanfor) por sililacin (TESCl, py).
5b se transforma en 6 (93%), por
fragmentacin y proteccin de C-13 (TBS).
El enolato de 6 (HN(iPr),THF, MeMgBr, 25
C) da una reaccin aldolica con 4-pentenal
(THF, -23 C) y el producto se protege in
situ para generar el carbonato 7
La hidroxilacin de 7 en C-2 (LDA, THF,
-35 C, 0.5 h, despues -78 C, 1.0 molar
equiv of (+)-canfosulfoniloxaziridina da el
hidroxicarbonato 8 ( 85%).
Reduccin of 8 (20 molar equiv de Red-Al,
tolueno, -78 C, da un triol que se convirtio
en el carbonato 9 (Cl2C0, py, CH2Cl2, -7825 C, 97%).
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
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Taxol: Sntesis total


LA SINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.

9 por oxidacin de Swern conduce a la cetona 10 con un rendimiento del 95%


El tratamiento 10 con 1.05 molar equiv de LTMP entre -25 -10 C genera la hidroxi
lactona 11 (90%) en un proceso similar a la transposicin de Chan

Lee, S.D.; Chan, T.H.; Kwon, K.S. Tetrahedron Lett., 1984, 24, 3399

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Taxol: Sntesis total


LA SINTESIS DE HOLTON
11 se trata con I2Sm para eliminar el
grupo hidroxilo en C-3a y generar el
enol estable 12; tratamiento posterior
con gel de silice produce una mezcla
6: 1 de la cis- y lactonas 13 (13c
(conformacin silla-bote) se aisla por
cristalizacin
La lactona trans (13t) se trata con 4
molar equiv de LTMP a -10 C
seguido de adicin de ()-Canfosulfonil
oxaziridina (5 molar equiv) para
generar un 88% de 14c y 8% de 14t
Reduccin of 14c con Red-Al (THF,
-78 C, 1.5 h) genera la lactona con
fusin trans (88%) que se convierte en
15 por tratamiento con fosgeno (10
molar equiv, py, CH2Cl2, -23 C).

Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
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Taxol: Sntesis total


LA SINTESIS DE HOLTON
Ozonolisis de la olefina terminal en
15, tratamiento (KMn04, KH2P04) y
esterificacin
del
cido
con
diazometano genera el ester 5 (93%)
Ciclacin tipo Dieckmann de 5 y
tratamiento posterior con LDA, THF,
-78 C, 0.5 h y posteriormente con
HOAc, THF da el ester 6 (93%)
Al intentar la descarbometoxilacin
de 6 se produce reversin a 5; 6 se
protege (pTsOH, 2-methoxypropene
para dar 7 (100%) que se transforma
en 8a (PhSK, DMF, 86 C,3 h) o en
8b si se elabora la reaccin en medio
cido (92%).

Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
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Taxol: Sntesis total


LA SINTESIS DE HOLTON
Para asegurar la estructura de 8
se desproteje de 8a con TBAF (1
molar equiv, THF, -10 C, 6 h)
para generar el alcohol 9, que se
oxida con tetrapropilamonio
perruttenato (TPAP (cat.)/NMO,
molec. sieves CH2Cl2, 25 C) para
dar la cetona 10 (86%)
Desproteccion de 10 (HF, py,
CH3CN, 96%) da el diol carbonato
11. Este tambien se obtiene a
partir de 12, que a su vez se
obtiene de Baccatina III

Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.


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Taxol: Sntesis total


LA SINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.
8b se protege (BOM chloride, EtN(iPr)2, CH2Cl2,
(Bu)4NI) para dar el derivado C-7 BOM 8c (92%).
8c se oxida (LDA, THF, TMSCl, -78 C) con mCPBA
(hexane, 25 C, 5 h) en C-5a para generar 17 (86%)
Adicin de BrMgMe a 17, genera el alcohol terciario 18
(95%).
Eliminacion en 18 con el reactivo de Burgess da el
alcohol 19a (63%) que se convierte en el oxetano 21 a
travs del mesilato en C-5 (2Ob) o el toxilato (20c).
Tanto 20b como 20c ciclan al oxetano 21 (DBU,
tolueno, 105 C) (80-85%). Acetilacin de 21 (Ac2O,
py,DMAP, 25 C) (70-75%) y desproteccin de C-10
TES (HF py, CH3CN, 0C) da 22.
Adicin a 22 de fenillitio (2.1 molar equiv, THF, -78 "C,
conduce al C-2 benzoato que se transgforma en 23
(85%) por oxidacin (TPAP, NMO, molecular sieves,
CH2Cl2, 25 C),

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Taxol: Sntesis total


LA SINTESIS DE HOLTON

Una solucin del enolato de 23 en THF (4


molar equiv de KOtBu, THF, -78-0 C) se aade
anhidrido benceno-seleninico (8 molar equiv,
THF, 0 C) y posteriormente KOtBu (4 molar
equiv, THF, -78 C). La acetilacin directa (Ac20,
py, DMAP, 25 C) da cuantitativamente 7-BOM13-TBS baccatina III (24a)
El tratamiento de 24a con TBAF produce la
eliminacin del benzoato. El grupo TBS se
elimina con HF (pyridine, 90C) para dar la 7BOM baccatina III (24b) (65%) y con TASF
(THF, 25 C, 1 h) se obtiene un 94%
La cadena lateral se consigue incorporar por
tratamiento con LHMDS/THF y reaccin con la
lactama 25 (THF, 0C, 1 h). Desililacin (HF, py,
CH3CN, 0C) e hidrogenolisis del grupo C-7
BOM (H2, Pd/C, EtOH) da taxol con un 93% de
rendimiento a partir de 24b.

Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.


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Sntesis de Taxol
LA APROXIMACION DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen
J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633
Estrategia convergente

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A+C

AC

ACB

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ACBD

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Sntesis de Taxol
LA RETROSINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen
J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* J.-J. Liu, Z. Yang, H. Ueno, E. J. Sorensen, C. F. Claiborne, R. K. Guy, C.-K. Hwang, M.
Nakada, and P. G. Nantermet
J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a) 1.2 equiv of MeMgBr, Et2O, 0 - 25 C, 8 h, then 0.2
equiv of p-TsOH, benzene, 65 C, 3 h, 70%;
(b) (b) 2.2 equiv i-Bu2AIH, CH2Cl2, -78 - 25 C, 92%;
(c) (c) 1.1 equiv of AczO, 1.2 equiv of Et3N, 0.2 equiv
DE DMAP, CH2Cl2, 0 - 25 C, 96%;
(d) (d) 1.0 equiv of 5, 1.5 equiv of 6, 130 C, 80%;
(e) (e) 6.0 equiv of KOH, t-BuOH, 70 C, 4 h, 90%
(f) (f) for 9, 1.1 equiv of TBSCl, 1.2 equiv of imidazole,
CH2Cl2, 25 "C, 2 h, 85%; for 10, 1.2 equiv of
MEMCl, 1.3 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 25 C, 3 h,
95%.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644

(a) 1.1 equiv KH, 1.05 equiv PhCH2Br,THF, 0 - 25 C, 37%


(b) 1.1 equiv LiN-i-Pr2, DME, -78 C, 2 h, despues1.07 equiv of Nphenyltrifluoromethanesulfonimide, DME, -78 - 0 C, 4 h, 80%;
(c) 0.90 equiv Me3SnSnMe3, 6.35 equiv LiCl, 0.02 equiv (Ph3P)Pd,
THF, 60 "C, 18 h, 90%;
(d) 1.0 equiv of PhCOCl, 0.05 equiv PhCH2Pd(Cl)(Ph3P)2, HMPA,
65 C, 18 h, 65%;
(e) (e) for 15, 1.0 equiv of (2,4,6-triisopropilbencenosulfonil)hidrazina, THF, 25 C, 24 h, 88%; for 16, 1.0 equiv of (2,4,6triisopropilbencenosulfonil)hydrazina, MeOH 25 "C, 4 h, 85%.
Ar = 2,4,6-triisopropylbenceno, HMPA = hexametil-fosforamida
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15

Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
d

(a)

5.0 equiv of i-Bu2AlH, CHKlz, -78 - 25 "C, 95%;

(b)

(b) H2, 0.2 equiv of PdC, EtOAc, 3 h, 100%;

(c)

(c) 1.0 equiv of KH, 1.0 equiv of PhCH2Br, THF, 0-25 "C, 85%;

(d)

2.0 equiv PDC, molecular sieves, CH2Cl2,O 25 C, 90%;

(e)

Shapiro, 16, 2.1 equiv of n-BuLi, THF, -78 C, 0.5 h, then 0


"C,10 min, 1.3 equiv of 21, THF, 0 - 25 C, 5 h, 83% (2:l d.m.)

(f) 1.1 eq t-BuOOH, 0.014 eq VO(acac)z, PhH, 25 C, 91%;


(g) 2.0 equiv of LiAlH, Et2O, 0 C, 20 min, 25 C, 96%;
(h) 2 equiv of 2,2-dimetoxipropano, 0.2 equiv CSA, CH2Cl2, 25 C,
12 h, 85%. Bn = CH2Ph, acac = acetilacetonato.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a)

H2,20% Pd(OH)2 /C, EtOH, 25


C,100%;

(b)

1.2 equiv of Ac20, 1.3 equiv


DMAP, CH2Cl2, 0 - 25 C, 2.5 h,
97%;

(c)

1.0 equiv TiCl4, CH2Cl2,-78 C,


despues -20 C, 65%;

(d)

0.1 equiv of K2CO3, MeOH, 25


C, 4 h, 91%;

(e)

0.05 equiv TPAP, 3.0 equiv NMO, 4-A sieves, CH2Cl2,25


C, 87%;

(f)

McMurry 8.0 equiv of TiCl4-(DME) 1.5 equiv Zn-Cu, DME,


50 C, 40% 31, 25% (32);

(g)

MnO2, CH2Cl2, 25 C, 90%;

30

(h)

Ac2O, py, CH2Cl2, 25 C, 98%;

(i)

30 equiv PCC, 30 equiv of NaOAc, Celita, bencene reflujo,


2 h, 71%.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou,* Z. Yang, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, C. F. Claiborne, J. Renaud,
R. K. Guy, and K. Shibayam J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652

(a) 1.3 equiv TPSCl, 1.35 equiv imidazol,


DMF, 25 C, 12 h, 92%;
(b) 1.2 equiv KH, 1.2 equiv PhCH2Br, Et2O,
25 C, 1 h, 88%;
(c) 3.0 equiv LiAlH4, Et2O, 25 C, 12 h, 80%;
(d) 5.0 equiv 2,2-dimetoxipropano, 0.05 equiv
de cido canfosulfnico(CSA),
CH2Cl2/Et2O (98:2), 25 C, 7 h, 82%;
(e) (e) 0.05 equiv TPAP, 1.5 equiv NMO,
CH3CN, 25 "C, 2 h, 97%.
TPS =Si-t-BuPh2.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652

(a) 1.1 equiv 9, 2.3 equiv n-BuLi, THF, -78 0 C, 1.0 equiv 8, THF, -78 C, 0.5 h,
82%;
(b) 0.03 equiv of VO(acac)2, 3.0 equiv of tBuOOH, PhH, 4-A, moleculas sieves, 25
C, 14 h, 87%;
(c) 5.0 equiv of LiAlH4, 25 C, Et2O, 76%;
(d) 3.0 equiv KH, Et20:HMPA (3:1), 1.6
equiv de fosgeno, 25 C, 0.5 h, 86%
(e) 3.8 equiv TBAF, THF, 25 C , 80%;
(f) 0.05 equiv TPAP, 3 .O equiv NMO,
CH3CN, CH2Cl2, (2:1), 25 C, 92%.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652

TiCl4/Zn-Cu, DME, reflux,


3.5 h (McMurry)

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou, H. Ueno, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, Z. Yang, J. Renaud,
K. Paulvannan, and R. Chadha J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659

(a) 1.5 equiv of Ac2O, 1.5 equiv DMAP,


CH2Cl2,25 C, 95%.
(b) TPAP/NMO, CH3CN, 25 C, 2 h, 93%;
(c) 30 equiv (PCC), 50 equiv NaOAc,
Celita, benceno, reflujo, 1 h, 50%.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659

(a) BH3.THF, THF, 0 C,H2O2, NaHC03, 25 C, 1 h,


42%
(b) MeOH:conc HC1 (2:l) 25 C, 5 h, 80%
(c) Ac2O, py, 0.05 equiv DMAP, CH2Cl2,25 C, 0.5 h,
95%;
(d) (d) H2, 10% Pd(OH)2/C, EtOAc, 25 C, 0.5 h, 97%;
(e) HF/py, THF, 25 C, 2 h, 96%.
TES = SiEt3.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 25 equiv EtsSiCl, py, 25 C,12 h, 85%;
(b) 10 equiv K2C03, MeOH-H20, 0 C, 97%;
(c) 10 equiv Me3SiCl, 30 equiv of py, CH2Cl2, 0 C
(d) 15 equiv of Tf2O, 30 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 C;
(e) 0.05 equiv CSA, MeOH, 25 C, 15 min, despues silica
gel, CH2Cl2, 25 C, 1 h, 40%;
(f) 8.0 equiv Ac2O, 15 (DMAP), CH2Cl2, 25C, 94%;
(g) 10 equiv MsCl, 20 equiv DMAP, CH2Cl2, 25 C, 73%;
(h) 10 equiv of K2CO3, MeOH, H2O, 0 C, 15 min;
(i) 12 equiv of n-Bu4NOAc, butanone, reflux, 72%
Tf = SO2CF3, Ms = SO2CH3.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 5.0 equiv PhLi, THF, -78 "C, 10 min, despues 10
equiv of Ac2O, 5.0 equiv DMAP, CH2Cl2, 2.5 h,
80%;
(b) 30 equiv PCC, 30 equiv NaOAc, Celita, benceno
reflujo, 1 h, 75%;
(c) excess NaBH4 MeOH, 25 C, 3 h, 94%
(d) 3.0 equiv of NaN(SiMe3)2, 3.5 equiv 42, THF, 0 C,
86%
(e) HF-py, THF, 25 C, 1.25 h, 80%.
TES = SiEt3, Bz = COPh.

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Sntesis de Taxol
LA APROXIMACION DE DANISHEFSKY
Samuel J. Danishefsky, John J. Masters,Wendy B. Young, T. Link, Lawrence B. Snyder, Thomas V. Magee,
David K. Jung, Richard C. A. Isaacs, William G. Bornmann, Cheryl A. Alaimo, Craig A. Coburn,and Martin J.
Di Grandi1i
J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.
Estrategia convergente

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A+C

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AC

ACB

ACBD

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE DANISHEFSKY
Samuel J. Danishefsky y otros J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.

La sintesis de Danishefsky synthesis es la


unica que comienza con el anillo de
oxetano preformado. Los pasos clave son
la proteccin del OH en C-4 como bencilo.
El intermedio CD 74 se preparo a partir de
la cetona de WielandMiescher y se
acoplo con el sinton del anillo A 73 para
dar la unidad ACD 75. La formacion del
sistema ABCD 76 se consiguio con la
reaccin de Heck. 76 se transforma en 77
por oxidacion y transformaciones
funcionales y finalmente 77 se convirti en
baccatina III por oxidacin.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE WENDER
P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, C. Granicher, J. B. Houze, J. Janichen, D. Lee, D. G. Marquess, P. L.
McGrane, W. Meng, T. P. Mucciaro, M. Muhlebach, M. G.Natchus, H. Paulsen, D. B. Rawlins, J. Satkofsky, A. J. Shuker, J. C. Sutton, R. E.
Taylor and K. Tommoka, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2755; (b) P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, J.
B. Houze, N. E. Krauss, D. Lee, D. G. Marquess, P. L. McGrane, W. Meng, M. G. Natchus, A. J. Shuker, J. C. Sutton and R. E. Taylor, J. Am.
Chem. Soc., 1997, 119, 2757.

La sintesis Wender, al igual que la de


Holton, es lineal.
A AB

ABC

ABCD

Se incia con verbenona que aporta 10 de


los 20 carbonos de Baccatina III. La
verbenona se transforma en 78, que sufre
rotura oxidativa en un proceso similar al
que sucede en la sintesis de Holton. 79
se convierte en 80 manipulando el C-3 y
condensacin aldolica. Finalmente se
introduce el anillo de oxetano. La sintesis
tiene 37 pasos y es considerada la
sisntesis mas corat de taxol

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE KUWAJIMA
H. Kusama, R. Hara, S. Kawahara, T. Nishimori, H. Kashima, N.Nakamura, K. Morihira and I.
Kuwajima, J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 3811.

La sintesis de Kuwajima se da a conocer en


1998 apareciendo el articulo en 2000. Se basa
en la construccion
A+C

AC

ABC

ABCD

El sinton del anillo A (83) se preparo en 16


pasos a partir de alcohol propargilico. Se
acoplo con el sinton del anillo C (82) para dar
el aducto AC (84).
84 se trasformo en 85, empleando
metodologia novedosa y este en el intermedio
86; el grupo metilo C-18 se genera via
ciclopropanacin. La incorporacin del
oxetano genera baccatina III.

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Sntesis de Taxol
LA SINTESIS DE MUKAIYAMA
T. Mukaiyama, I. Shiina, H. Iwadare, M. Saitoh, T. Nishimura, N. Ohkawa, H. Sakoh, K. Nishimura,
Y.-I. Tani, M. Hasegawa, K. Yamada and K. Saitoh, Chem. Eur. J., 1999, 5, 121.

La ultima sintesis publicada es la de


Mukaiyama (1999)
Es la unica que utiliza como material de
partida un sistema aciclico ( 87) que se
transforma en el sinton del anillo B (88).
Los anillo C y A (en este orden) se
construyen sobre B para dar el intermedio
89 y despues 90. La incorporacion del
oxetano completa la sntesis.

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Anlogos de Taxol

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Taxol
Bibliografia general
1.

Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-2327.

2.

Suffness, M.; Wall, M. E. In Taxol: Science and Applications; Suffness, M., Ed.; CRC Press: Boca Raton, FL,
1995; pp 3-25.

Schiff, P. B.; Fant, J.; Horwitz, S. B. Nature 1979, 277, 665-667.

Holmes, F. A.; Walters, R. S.; Theriault, R. L.; Forman, A. D.; Newton, L. K.; Raber, M. N.; Buzdar, A. U.;
Frye, D. K.; Hortobagyi, G. N. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 1797-1805.

Markman, M. Yale Biol. Med. 1991, 64, 583-590.

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Swain, S. M.; Honig, S. F.; Tefft, M. C.; Walton, L. Invest. New Drugs 1995, 13, 217-222.

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Levin, M. Drugs Today 2001, 37, 57-65.

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Kingston, D. G. I.; Jagtap, P. G.; Yuan, H.; Samala, L. In Progress in the Chemistry of Organic Natural
Products; Herz, W.; Falk, H.; Kirby, G. W.; Eds.; Springer: Wien, 2002; Vol. 84, pp 53-225.

9.

Gueritte, F. Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1229-1249.

10.

13. David G. I. Kingston Chem. Commun., 2001, 867880

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12. Changhui Liu, Jeannine S. Strobl, Susan Bane, Jennifer K. Schilling, Meredith McCracken,
Sabarni K. Chatterjee, Rayhana Rahim-Bata, and David G. I. Kingston J. Nat. Prod. 2004, 67, 152-159
13. Nicholas H. Oberlies, David J. Kroll J. Nat. Prod. 2004, 67, 129-135

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