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ACTUALIZACIN

Hepatitis crnica por virus B.


Historia natural y tratamiento
R.M. Martn Mateos, F. Garca-Alonso y V. Moreira Vicente
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hepatitis crnica por virus B

La infeccin crnica por el virus de la hepatitis B (VHB) constituye un importante problema de salud a nivel mundial por su amplia distribucin y elevada prevalencia.
Tras la infeccin aguda, un porcentaje variable de pacientes segn la edad de exposicin al virus, desarrollar una infeccin crnica, cuya historia natural evoluciona en fases que no siempre
se suceden de forma consecutiva (inmunotolerancia, inmunorreactividad, seroconversin y negativizacin del antgeno de superficie).
Actualmente se han producido grandes avances en el tratamiento de la hepatitis crnica B gracias a la aparicin de frmacos muy potentes y con una elevada barrera gentica frente al desarrollo de resistencias (tenofovir y entecavir). No obstante, el interfern pegilado sigue siendo una
opcin vlida en determinados grupos de pacientes.

- Historia natural
- Anlogos de nuclesidos
- Anlogos de nucletidos
- Interfern
- Cirrosis
- Carcinoma hepatocelular

Keywords:

Abstract

- Chronic hepatitis B

Chronic hepatitis B. Natural history and treatment

- Natural-history
- Nucleoside analogues
- Nucleotide analogues
- Interferon
- Cirrhosis
- Hepatocellular carcinoma

Chronic hepatitis B (HBC) is a major health problem worldwide for its wide distribution and high
prevalence. Following acute infection, a variable percentage of patients according to age of
exposure to the virus, develop chronic infection, whose natural history evolves in phases (immune
tolerance, immunoreactivity, seroconversion and lost of HBsAg) that not always presented
consecutively. Currently there have been major advances in the treatment of chronic hepatitis B
thanks to more efficacious drugs that also have higher genetic barrier to resistance (tenofovir and
entecavir). However, pegylated interferon remains a valid option in certain patients.

Historia natural y tratamiento del virus


de la hepatitis B
La infeccin crnica por el virus de la hepatitis B (VHB)
puede dar lugar a un amplio espectro de situaciones clnicas.
Este hecho es debido a que existen mltiples factores epidemiolgicos, virales y relacionados con el husped que condicionan la evolucin de la enfermedad. Estos factores pueden
determinar un curso benigno (portadores asintomticos) o
grave, con desarrollo de cirrosis, hipertensin protal, hepatocarcinoma o fallo heptico fulminante.

El conocimiento de la historia natural del VHB es esencial para comprender las diferentes situaciones que se presentan y tomar las decisiones teraputicas ms adecuadas en
cada caso.

Historia natural
Aunque el desarrollo de frmacos ms eficaces y la generalizacin del uso de las vacunas han logrado disminuir el nmero de casos nuevos, se estima que la hepatitis crnica B (HCB)
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Enfermedades del aparato digestivo (IX)

afecta a 350-400 millones de personas en todo el mundo1.


Espaa es un rea de endemicidad intermedia, con una tasa
de portadores del antgeno de superficie prxima al 2%2.
Actualmente se reconocen 8 genotipos diferentes del virus (A-H). stos se distribuyen geogrficamente de forma
caracterstica, lo que condiciona una progresin de la enfermedad y una respuesta al tratamiento diferente segn la poblacin estudiada.
En Espaa, as como en Europa y otros pases de la cuenca mediterrnea, el genotipo D es el ms frecuente, y se caracteriza por un predominio de HCB antgeno e negativa3,4.

linfocitos T citotxicos que provoca la lesin de las clulas


en las que se aloja el virus. Esto se traduce en un aumento
de las transaminasas y la aparicin de lesin histolgica. La
biopsia heptica muestra signos de necroinflamacin moderada o grave y, dependiendo de la duracin, fibrosis y/o cirrosis. Los niveles de ADN del virus B continan elevados
(> 20.000 IU/ml), aunque mucho menos que en la fase inmunotolerante, al disminuir la replicacin viral. Persiste la
positividad para el HBeAg, por lo que esta fase tambin recibe el nombre de hepatitis crnica HBeAg positiva. La tasa de
aclaramiento espontneo del antgeno es variable, del 3 al
12 % al ao segn los diversos estudios3.

Infeccin primaria

Fase de seroconversin
Se produce tras la prdida del antgeno y el desarrollo de
anticuerpos anti-e. Tras este hecho, el paciente puede convertirse en un portador inactivo del VHB o desarrollar una hepatitis crnica HBeAg negativa.
La primera situacin se caracteriza por unos niveles de
ADN-VHB muy bajos (< 2.000 IU/ml) o indetectables y
transaminasas normales. La biopsia heptica es normal, o
muestra un mnimo grado de fibrosis. Este estado se relaciona con un buen pronstico y una disminucin del riesgo de
hepatocarcinoma, cirrosis y desarrollo de complicaciones.
A pesar de ello, algunos autores han demostrado que este
riesgo sigue siendo superior al de la poblacin general9, por
lo que estos pacientes requieren revisiones peridicas de forma indefinida.
Por otra parte, la hepatitis crnica HBeAg negativa se
caracteriza por presentar reactivaciones intermitentes del virus, lo que da lugar a niveles fluctuantes de transaminasas y
ADN-VHB (> 2.000 IU/ml). Los pacientes presentan de forma simultnea el HBsAg positivo, HBeAg negativo y ADN
viral elevado debido a la presencia de mutaciones en la regin precore. La biopsia en esta fase muestra un grado variable de actividad necroinflamatoria y/o fibrosis.
Es importante, y en ocasiones difcil, diferenciar en la prctica clnica a los pacientes con hepatitis crnica HBeAg negativa con baja carga viral y niveles de transaminasas normales, de
los portadores inactivos del virus B. En estos casos, la biopsia
heptica o la elevacin de los niveles de ADN-VHB (> 2000
IU/ml) y/o transaminasas de forma persistente a lo largo del
seguimiento permiten diferenciar los dos grupos y tomar la
decisin teraputica adecuada en cada caso. Recientemente se
ha publicado que un ADN-VHB < 2.000 IU/ml junto con unos
niveles de HBsAg < 1.000 IU/ml tienen una rentabilidad diagnstica del 94% para identificar portadores inactivos frente a
pacientes con HCB HBeAg negativos genotipo D10.
Varios estudios han demostrado que en el 30% de los pacientes con infeccin crnica por VHB y ALT normal puede
existir inflamacin moderada y/o fibrosis avanzada. En general, estos pacientes son de edad avanzada, tienen la albmina
srica baja, la ALT en el lmite alto de la normalidad y el
ADN-VHB elevado.

La infeccin primaria por el VHB se adquiere por trasmisin


sexual, parenteral o perinatal5,6. El antgeno de superficie
(HBsAg) puede detectarse a las 4-10 semanas de la primoinfeccin, y es seguido de la aparicin de anticuerpos frente al
core (HBcAc) que inicialmente son de tipo IgM7.
El contacto con el virus durante los 5 primeros aos de
vida da lugar a una infeccin crnica en la mayora de los
casos (90%). Sin embargo, slo se desarrolla en un pequeo
porcentaje (1-5%) de pacientes infectados en la edad adulta.
El diagnstico de la HCB se establece cuando se demuestra la
presencia del antgeno de superficie en sangre durante ms de 6
meses.

Fases de la infeccin crnica


El VHB presenta una elevada tasa de mutaciones debido a la
falta de mecanismos de reparacin de errores durante el ciclo
de replicacin viral. Esta variabilidad, as como la interaccin
del virus con el sistema inmune del paciente, determinan el
curso clnico de la enfermedad y condicionan las distintas
fases de la infeccin crnica por VHB (fig. 1) (tabla 1).
Fase de inmunotolerancia
El virus se replica activamente, por lo que los niveles de
ADN-VHB son muy elevados (ms de 1 milln IU/ml) y el
antgeno e (HBeAg) es positivo. Durante este periodo, el sistema inmune todava no es capaz de reconocer al VHB, lo
que determina que a pesar de la elevada carga viral, los niveles de transaminasas sean en general normales y la biopsia
heptica muestre una mnima o nula actividad necroinflamatoria. Este hecho es debido a que el virus de la hepatitis B no
es citoptico por s mismo, sino que es la respuesta inmune elaborada frente a la infeccin la que produce la lesin del hepatocito.
Esta fase ocurre de forma predominante en pacientes infectados durante la poca perinatal de madres con hepatitis
crnica HBeAg positivo. Se produce sobre todo en Oriente
y es caracterstica, aunque no exclusiva, del genotipo C8.
La duracin de este periodo es variable, y en algunos casos puede prolongarse incluso durante 30-40 aos.
Fase inmunoactiva
Tras el reconocimiento del virus por parte del sistema inmunitario, se pone en marcha una respuesta dependiente de los

Fase de negativizacin del HBsAg


La prdida del antgeno de superficie se acompaa de niveles
indetectables de ADN, pudindose desarrollar o no anticuerpos frente al antgeno de superficie (HBsAc). Alcanzar esta si-

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Hepatitis crnica por virus B. Historia natural y tratamiento

secuencia, mejorar la supervivencia


y la calidad de vida de los pacientes16. Hay que tener en cuenta, que
la erradicacin completa del virus
90-100%
con el tratamiento no es posible, ya
que el ADN viral queda integrado
Fase inmunoactiva
Transmisin horizontal
Hepatitis crnica HBeAg +
covalentemente en el ncleo de los
hepatocitos infectados. Este hecho
justifica las reactivaciones del virus
90%
20-40%
que se producen en determinadas
Fase de seroconversin
situaciones de inmunosupresin, y
que incluso pueden presentarse en
pacientes que han eliminado el an80-90%
10-20%
tgeno de superficie.
Por tanto, los frmacos emPortador inactivo
Hepatitis crnica HBeAg
pleados en la HCB tienen como
20-40%
finalidad suprimir la actividad viral
0,5-1%/ao
y mantener a largo plazo niveles
indetectables de ADN. Esta situaFase de negativizacin del HBsAg
cin se asocia con menores tasas de
resistencia farmacolgica, mayores
Fig. 1. Historia natural de la hepatitis crnica B. Adaptada de Goldstein ST, Zhou FJ, Hadler SC, Bell BP, Mast
posibilidades de seroconversin del
EE, Margolis HS. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol. 2005;34:1329-39.
HBeAg, prdida del HBsAg y, segn recientes estudios, menor incidencia de CHC, aunque sin poder eliminar de forma definiTABLA 1
tiva este riesgo17.
Historia natural del virus de la hepatitis B (VHB): diagnstico serolgico
Hoy en da, la tcnica ms sensible para monitorizar el xito
del
tratamiento es la determinacin de los niveles de ADN
ADN HBsAg HBsAc HBeAg HBeAc Ac core
mediante
PCR en tiempo real, cuyo lmite inferior de detecFase de inmunotolerancia
++++
+
+
+
cin
es
10-15
IU/ml13.
Fase inmunoactiva
++
+
+
+
Transmisin perinatal

Hepatitis crnica HBeAg (-)

Fase de inmunotolerancia

++

Portador inactivo

Virus B oculto

+/-

Infeccin pasada

+/-

Vacunado

tuacin es un hecho infrecuente, con una probablidad global


del 0,5-0,8% al ao. Aunque el pronstico de estos pacientes
mejora de forma significativa al disminuir drsticamente la actividad necroinflamatoria y el riesgo de cirrosis, las posibilidades de desarrollar un carcinoma hepatocelular (CHC) con
respecto a la poblacin general siguen siendo mayores, por lo
que estos pacientes tambin deben continuar en seguimiento
durante el resto de su vida11,12. Adems, a pesar de la negativizacin del HBsAg, pueden producirse reactivaciones del virus
en situaciones de inmunosupresin (quimioterapia u otros frmacos inmunosupresores) y, en algunos casos, se detectan bajos
niveles de ADN viral (< 200 UI/ml) una vez eliminado el antgeno de superficie13. Este hecho se conoce como infeccin oculta por virus B (HBsAg negativo, ADN-VHB positivo en hgado con/sin ADN-VHB postivo en suero) pero las implicaciones
de esta situacin hoy en da no han sido del todo aclaradas14,15.

Tratamiento
El objetivo primario del tratamiento de la HCB es prevenir el
desarrollo de cirrosis, sus complicaciones, el CHC, y, en con-

Criterios de tratamiento
En los ltimos aos se han producido grandes avances gracias a la aparicin de frmacos de mayor potencia antiviral y
menor tasa de resistencias. A pesar de ello, determinar el momento ms adecuado para comenzar el tratamiento, as como
cundo finalizarlo, siguen siendo cuestiones fundamentales
en la prctica clnica.
La decisin de tratar a un paciente se sustenta en la combinacin de tres parmetros: la carga viral (ADN del VHB), los valores
de ALT y la actividad histolgica.
En general, segn los criterios que establece en su ltimo
documento de consenso la Asociacin europea para el estudio del hgado13, se recomienda tratar a aquellos pacientes
que presentan de forma sostenida niveles elevados de ADN
viral (> 2.000 IU/ml) y/o aumento de la ALT por encima del lmite alto de normalidad, y actividad necroinflamatoria y/o fibrosis
moderada o grave en la biopsia heptica (al menos grado A2 o F2
de la escala METAVIR). Los nuevos mtodos no invasivos
para determinar el grado de fibrosis heptica (elastografa,
marcadores serolgicos, etc.), aunque presentan resultados
prometedores, no estn a da de hoy muy aceptados.
La gua de Prctica Clnica Americana de 20095, y el consenso de Asia-Pacfico de 200818 establecen criterios similares al consenso europeo, difiriendo bsicamente en los niveles de ADN y ALT que se establecen como criterio para el
inicio de la terapia antiviral.
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Enfermedades del aparato digestivo (IX)


TABLA 2

Indicaciones y no indicaciones establecidas de tratamiento en la


hepatitis crnica B
Indicaciones absolutas

Situaciones no indicadas

Cirrosis descompensada*

Jvenes en fase de inmunotolerancia

Cirrosis compensada y ADN detectable

Portadores inactivos del VHB

Fallo heptico agudo o fulminante*

Infeccin por virus B oculto

Prevencin de recidiva en situaciones


de inmunosupresin
Reactivacin grave*
*Indicaciones urgentes.

Ms all de estos tres parmetros (carga viral, ALT e histologa) existen situaciones concretas en las que el inicio del
tratamiento est claramente indicado19,20, y otras en las
que la decisin de no tratar se considera la ms adecuada
(tabla 2).
No obstante, todo paciente que no cumpla criterios de tratamiento segn las guas de prctica clnica actuales debe realizar un seguimiento peridico con determinaciones de transaminasas, carga viral y ecografa al menos cada 6-12 meses.

dida de peso, alopecia, mielosupresin, etc.), la va de administracin subcutnea y una menor potencia antiviral en
comparacin con algunos anlogos de nuclesidos/nucletidos (tabla 3).
Su uso est contraindicado en mujeres embarazadas y
pacientes con cirrosis descompensada debido al riesgo de
sepsis y empeoramiento del fallo heptico. Tampoco se recomienda como profilaxis en los enfermos que van a recibir
quimioterapia u otros frmacos inmunosupresores, en las
exacerbaciones graves, en la hepatitis aguda por el VHB o en
los pacientes con genotipo D por la baja probabilidad de
respuesta6,22.
Los candidatos ms apropiados para el tratamiento con interfern son23:
1. Genotipo A y ALT 2 veces el lmite superior de la
normalidad (LSN) o ADN < 9 log10 copias/ml.
2. Genotipo B o C, ALT 2 el LSN y bajos niveles de
ADN (< 9 log10 copias/ml).
No hay que olvidar, que el interfern pegilado es el frmaco de eleccin en los pacientes coinfectados por el virus
delta24.

Definiciones de respuesta y objetivo del tratamiento con


interfern. Se considera que se ha producido respuesta viroFrmacos antivirales
lgica cuando la concentracin de ADN-VHB es menor de
2.000 IU/ml a las 24 semanas, mientras que la respuesta seroExisten dos tipos de frmacos aprobados para el tratamiento
lgica consiste en la prdida del HBeAg (seroconversin antide la hepatitis crnica B: el interfern (convencional y pegie) en pacientes con hepatitis HBeAg positiva13. Por otra parlado) y los anlogos de nuclesidos/nucletidos: lamivudina
te, la ausencia de respuesta primaria al tratamiento se define
y telbivudina (L-nuclesidos), tenofovir y adefovir (fosfonacomo un descenso menor de 1 log 10 IU/ml del ADN del
tos acclicos), y entecavir (grupo ciclopentano). Adems, una
VHB a los 3 meses.
combinacin de tenofovir con emtricitabina ha sido autoriEl objetivo ideal del tratamiento en los pacientes con
zada para el tratamiento de los pacientes coinfectados por el
hepatitis HBeAg positivo es lograr la seroconversin del
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
HBeAg (respuesta serolgica) junto con la normalizacin de
la ALT y un ADN viral < 2.000 IU/ml. En pacientes con
Interfern convencional y pegilado
hepatitis HBeAg negativa, el objetivo es mantener un ADN
Fue el primer frmaco aprobado para el tratamiento del
indetectable a largo plazo, lo que se asocia con una alta pro21
VHB . El interfern pegilado 2a es el ms utilizado.
babilidad de prdida del HBsAg13.
Se administra una dosis nica semanal de 180 mcg por va
Durante el tratamiento con interfern, es necesario mosubcutnea durante 48 semanas.
nitorizar clnica y analticamente a los pacientes, solicitando
Sus principales ventajas son la ausencia de resitencias
los niveles de ALT y el hemograma de forma mensual. Adefarmacolgicas, y una duracin preestablecida del tratams, se debe determinar el ADN viral a las 12 y a las 24 semiento. Entre sus desventajas destaca su alta tasa de efectos
manas para verificar si hay o no respuesta:
secundarios (sndrome pseudogripal, astenia, anorexia, pr1. Si se cumplen criterios de
ausencia de respuesta primaria a
las 12 semanas, se debe suspender
TABLA 3
Ventajas e inconvenientes del tratamiento con interfern pegilado y anlogos de
el interfern y pautar un anlogo
nuclesidos/nucletidos
de nuclsidos/nucletidos (entecavir o tenofovir).
Interfern pegilado
Anlogos
2. Si hay respuesta, una vez fiVentajas
Duracin pre-establecida del tratamiento
Elevada potencia antiviral (tenofovir y entecavir)
nalizado el tratamiento, se debe
Ausencia de resistencias
Buena tolerancia
determinar el HBsAg cada 6 meses
Mayor tasa de seroconversin del HBsAg
Va de administracin oral
y del HBeAg
para detectar la posible prdida del
nico eficaz frente al VHD
mismo. El HBeAg se debe solicitar
Inconvenientes
Mala tolerancia por sus efectos secundarios
Duracin potencialmente indefinida del
a las 24 y a las 48 semanas tras la
tratamiento
Va de administracin (subcutnea)
primera dosis de interfern, y posResistencias farmacolgicas (excepto tenofovir)
Potencia antiviral menor que algunos anlogos
teriormente de forma semestral
Menor tasa de seroconversin del HBsAg y del
Contraindicado en embarazadas y cirrosis
HBeAg
para monitorizar si se produce o no
descompensada
la seroconversin.
Adaptada de Raimondo G, et al14.
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Hepatitis crnica por virus B. Historia natural y tratamiento

Tenofovir

Tenofovir

Telbivudina

Telbivudina

Etecavir

Etecavir

Adefovir

Adefovir

Lamivudina

Lamivudina

Interfern pegilado

Interfern pegilado
0

20

40

60

80

100

Normalizacin ALT
ADN indetectable
Seroconversin HBe
Fig. 2. Tasa de seroconversin, negativizacin del ADN viral y normalizacin
de la ALT tras un ao de tratamiento en pacientes con hepatitis crnica HBeAg positiva. Adaptada de European Association For The Study Of The Liver13.

En las figuras 2 y 3 se muestran los porcentajes de seroconversin, negativizacin del ADN viral y normalizacin de
la ALT tras un ao de tratamiento con interfern.
La combinacin de lamivudina con interfern pegilado
ha demostrado mayor potencia antiviral, pero no una mayor
tasa de respuesta viral sostenida, por lo que en la actualidad
esta asociacin no se recomienda.
Recientemente se han comunicado los primeros resultados con respecto a la combinacin de interfern y tenofovir
o entecavir. Aunque se trata todava de estudios preliminares,
los resultados son prometedores.
Se ha demostrado, adems, una relacin inversamente
proporcional entre el ttulo de HBsAg y las probabilidades
de alcanzar una respuesta viral sostenida, de tal forma que
unos niveles de HBsAg < 10 IU/ml al final del tratamiento
o una disminucin durante el mismo de > 1 log10 se relacionan con una negativizacin mantenida del HBsAg al menos
3 aos despus del tratamiento25.

20

Normalizacin ALT

40

60

80

100

ADN indetectable

Fig. 3. Tasa de negativizacin del ADN viral y normalizacin de la ALT


tras un ao de tratamiento en pacientes con hepatitis crnica HBeAg
negativa. Adaptada de European Association For The Study Of The Liver13.

bido a su baja potencia antiviral, mayor tasa de resistencias y


coste ms elevado. Concretamente, presenta el menor porcentaje de seroconversin del HBeAg (13%) y de supresin
del ADN viral tras un ao de tratamiento, tanto en pacientes
HBeAg positivos (21%) como HBeAg negativos (51%)13. La
utilizacin de adefovir, se asocia a una tasa de resistencias del
3, 18 y 29% a los 2, 4 y 5 aos respectivamente23, y es el
frmaco que presenta el porcentaje ms elevado de ausencia
de respuesta primaria al tratamiento (10-20%).

Anlogos de nuclesidos/nucletidos
Son frmacos que se administran por va oral y que presentan
menos efectos adversos que el interfern.
En las figuras 2 y 3 se muestran los porcentajes de seroconversin, negativizacin del ADN viral y normalizacin de
la ALT tras un ao de tratamiento con anlogos de nuclesidos/nucletidos.

Lamivudina. Fue el primer anlogo de nuclesidos aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento del VHB. Debido a ello, es el frmaco utilizado con
ms experiencia en embarazadas26 y como tratamiento preventivo de la reactivacin del VHB en inmunodeprimidos.
Adems, es el ms utilizado en los pases asiticos por su bajo
coste.
Se administra en comprimidos de 100 mg cada 24 horas
por va oral.
Lamivudina ha demostrado una tasa de seroconversin
del HBeAg del 16-18% tras un ao de tratamiento, y de hasta el 50% a los 5 aos27. Adems, consigue suprimir el ADN
viral en un 60-70% de los pacientes con hepatitis crnica
HBeAg negativa a las 48 semanas de su inicio. Sin embargo,
su principal desventaja la constituye su alta tasa de resistencias (65-70% a los 5 aos), por lo que en la actualidad no se
considera un frmaco de primera eleccin.

Adefovir dipivoxil. La dosis recomendada es de 10 mg al da


por va oral. Actualmente ha sido desplazado por otros anlogos de nuclesidos/nucletidos (entecavir y tenofovir), de

Telvibudina. Es el segundo anlogo de nuclesidos aprobado para el tratamiento de la HCB, pero, al igual que lamivudina y adefovir, ha sido desplazado por frmacos ms potenMedicine. 2012;11(9):521-8 525

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tes y con una barrera gentica de resistencias mayor. Se


recomienda tomar un comprimido de 600 mg al da con o sin
alimentos.
En pacientes HBeAg positivos, demostr una tasa de seroconversin del 22% durante el primer ao, y en el caso de
la hepatitis crnica HBeAg negativa logr suprimir los niveles de ADN viral en el 80% de los pacientes tras 48 semanas
de tratamiento. La tasa de resistencias es del 21,6% y del
8,6% a los 2 aos en pacientes HBeAg positivos y HBeAg
negativos respectivamente23.
Tenofovir. Segn un reciente metaanlisis, es el frmaco ms
potente a la hora de suprimir la carga viral (88%), conseguir
la normalizacin de los valores de ALT (66%), la seroconversin del HBeAg (20%) y la prdida del HBsAg (5%) en
pacientes con hepatitis crnica HBeAg positiva durante el
primer ao de tratamiento. En el caso de la HCB HBeAg
negativa, tambin fue el frmaco ms eficaz en conseguir
unos niveles indetectables de ADN (94%) y mejorar la histologa heptica (65%)28. Su potencia antiviral ha sido tambin estudiada a largo plazo, demostrando la supresin del
ADN viral en el 99-100% de los pacientes HB con HCB
negativo y HBeAg positiva, respectivamente, y una tasa de
seroconversin del HBeAg del 29% tras 4 aos de tratamiento29,30.
Otra ventaja fundamental con respecto a los dems antivirales orales, es su elevada barrera gentica frente a mutaciones que confieren resitencia farmacolgica, de tal forma
que, a da de hoy, no se ha detectado ningn caso de resitencia tras ms de 4 aos de tratamiento31.
Teniendo en cuenta la probable duracin indefinida de la
mayora de los tratamientos con anlogos de nucletidos/nuclesidos, es importante destacar que el coste de tenofovir es menor que el de entecavir, constituyendo sta otra importante
ventaja a favor del primero, si bien ambos son considerados de
primera eleccin en las guas actuales de manejo de la HCB5,13.
Tenofovir se administra en una dosis nica diaria de 300 mg
(con alimentos), siendo necesario su ajuste en pacientes con un
aclaramiento de creatitinina menor de 50 ml/minuto.
Los efectos adversos ms frecuentes son de tipo gastrointestinal (diarrea, nuseas, vmitos, etc.), pero el ms relevante es la toxicidad renal (inferior al 1% en HCB compensada).
sta puede manifestarse en forma de insuficiencia renal aguda, enfermedad renal crnica o tubulopata proximal (sndrome de Fanconi), osteomalacia o disminucin de la densidad
sea por dficit de fosfatos o calcitriol. A da de hoy, sin embargo, existe cierta controversia a este respecto, dado que la
mayora de los casos de toxicidad renal han sido descritos en
pacientes coinfectados por el VIH, existiendo adems diferencias de diseo y sesgos en los estudios publicados.
Tambin existen diferencias de opinin entre los expertos en cuanto a la utilizacin de tenofovir en monoterapia en
pacientes con resistencia demostrada a adefovir. Sin embargo, en pacientes con resistencia previa a lamivudina o respuesta incompleta a adefovir s puede considerarse el fr
maco de elecccin.
Entecavir. Al igual que tenofovir, es uno de los antivirales
ms potentes disponibles en la actualidad.

Es el frmaco que ha demostrado presentar una mayor


capacidad para reducir la fibrosis avanzada o la cirrosis cuando se
utiliza a largo plazo32,33.
En el caso de entecavir, s se ha descrito la aparicin de resistencias farmacolgicas que se estiman en un 1,2% tras 5 aos
de seguimiento en pacientes previamente no tratados con anlogos, y alcanzan el 51% a los 5 aos en aquellos enfermos con
resistencia previa a lamivudina34,35. Debido a este hecho, algunos autores incluso desaconsejan el uso de entecavir en pacientes con resistencia confirmada a lamivudina36.
Se ha demostrado que durante el primer ao produce
una normalizacin de los niveles de ALT en el 70% de los
pacientes, negativizando el ADN en el 61%28. En un reciente trabajo, en contra de lo recomendado por la EASL (Asociacin Europea para el estudio del hgado), se recomienda
continuar la monoterapia con entecavir a pesar de que persistan niveles detectables de ADN en la semana 48, ya que
finalmente logra inducir una respuesta virolgica completa
en la mayora de los pacientes37.
La dosis recomendada es de 0,5 mg/da en ayunas en enfermos no tratados anteriormente con anlogos. En caso de
resistencia o refractariedad previa a lamivudina, se recomienda una dosis superior (1 mg/da). Al igual que tenofovir y
otros antivricos, la pauta debe ajustarse en caso de presentar
un aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/minuto.
Entre sus efectos adversos ms frecuentes encontramos
sntomas gastrointestinales, somnolencia, hematuria, elevacin
de la ALT, bilirrubina y lipasa. Recientemente se ha publicado
una alta tasa de acidosis lctica en pacientes con HCB descompensada tratados con entecavir38; sin embargo, este hecho no se
ha confirmado en otros estudios.
Cundo finalizar el tratamiento con anlogos de nuclesidos/nucletidos? En los pacientes con hepatitis crnica HBeAg positiva que logran la seroconversin, se recomienda continuar el tratamiento durante 6-12 meses antes
de retirarlo de forma definitiva13. Por el contrario, en la hepatitis crnica HBeAg negativa, no est claro cul es el momento adecuado para suspender el frmaco y, probablemente, ste deba mantenerse de forma indefinida o, al menos,
hasta que se negativice el HBsAg39.
Manejo del fracaso teraputico con anlogos de nuclesidos/nucltidos. El fracaso teraputico puede estar relacionado
con la ausencia de respuesta primaria (descenso menor de 1 log10
IU/ml de la carga viral a los 3 meses), una respuesta parcial (descenso del ADN viral ms de 1 log10 IU/ml, pero persistiendo
niveles detectables a las 24-48 semanas de tratamiento) o un
rebrote virolgico (aumento del ADN mayor de 1 log10 con respecto al nivel ms bajo logrado desde el inicio de la terapia)13.
En los 3 casos, en primer lugar hay que comprobar una
adecuada adherencia al tratamiento, ya que hasta un 38% de
los repuntes virolgicos en la prctica clnica se relacionan
con este problema40. Posteriormente es necesario investigar
la posibilidad de aparicin de resistencias farmacolgicas,
que en general se manejan aadiendo o cambiando el tratamiento por un frmaco con mayor barrera gentica a las mutaciones, y que no presente resitencias cruzadas con el medicamento utilizado previamente41.

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Hepatitis crnica por virus B. Historia natural y tratamiento

Segn la gua de consenso europea13, las recomendaciones actuales son:


1. Resistencias a lamivudina: aadir tenofovir (o adefovir
si no est disponible).
2. Resistencias a adefovir: cambiar a tenofovir y aadir
un segundo frmaco sin resistencias cruzadas (si hay resistencia tanto a adefovir como a lamivudina, se aconseja pautar monoterapia con tenofovir). En el caso de la mutacin
N236T, se puede aadir lamivudina, entecavir o telbivudina, o cambiar a la combinacin emtricitabina/tenofovir. Si
aparece la mutacin A181T/V, se recomienda aadir entecavir.
3. Resistencias a entecavir: aadir tenofovir (existen pocos datos de seguridad a largo plazo con esta combinacin).
4. Resistencias a telvibudina: aadir tenofovir.
Actualmente, no se acepta la combinacin de frmacos
como pauta de inicio en pacientes que no han recibido previamente ningn tratamiento.

Tratamiento farmacolgico en situaciones


especiales
Cirrosis
Los nuevos antivirales (tenofovir y entecavir), debido a su
elevada potencia y baja tasa de resistencias, son los frmacos
de eleccin en los pacientes con cirrosis.
El uso de interfern no se recomineda, ya que los efectos
adversos en estos pacientes son ms frecuentes y potencialmente ms graves, sobre todo en los casos de cirrosis descompensada. Adems, su utilizacin aumenta el riesgo de
sepsis y descompensacin en la cirrosis avanzada.
Como se coment anteriormente (tabla 2), la presencia
de cirrosis descompensada o compensada pero con ADNVHB detectable, es una clara indicacin para iniciar el tratamiento antiviral, independientemente de los niveles de
ALT, ya que stos pueden ser normales si la enfermedad est
muy evolucionada13. Los pacientes con cirrosis establecida
deben ser valorados como posibles candidatos a trasplante
heptico.
Coinfeccin por virus delta
El nico frmaco aprobado para el tratamiento de la hepatitis crnica por virus delta (VHD) es el interfern5,13,24. Ninguno de los
anlogos actualmente disponibles ha demostrado ser eficaz
en inhibir la replicacin viral.
La finalidad del tratamiento es conseguir un ARN-VHD
indetectable, lo que se acompaa de la normalizacin de la
ALT y de una disminucin de la actividad necroinflamatoria
en la biopsia heptica. La evidencia cientfica acerca de cul
es la dosis y duracin ptima del tratamiento es limitada, a
pesar de lo cual, se considera que la terapia estndar consiste
en la administracin subcutnea de 180 mcg de peg-interfern a la semana durante al menos 48 semanas. Con este rgimen teraputico, se ha demostrado una tasa de respuesta
viral sostenida (ARN-VHD negativa a los 6 meses de finalizar el tratamiento) del 31%, y una respuesta bioqumica sostenida (ALT normal a los 6 meses de finalizar el tratamiento)
del 45%42.

Hepatitis aguda grave


Ms del 95% de los adultos inmunocompetentes infectados
por el VHB logran la prdida del HBsAg de forma espontnea
sin tratamiento. Sin embargo, si la hepatitis es fulminante o
grave, el tratamiento con anlogos puede ser beneficioso. La
mayora de los estudios publicados emplean lamivudina como
agente antiviral, si bien, al igual que en la infeccin crnica, los
frmacos ms potentes y con mayor barrera gentica (tenofovir
o entecavir) pueden resultar ms eficaces en estos casos13,43.
Actualmente, son necesarios estudios aleatorizados que
comparen estos tres tratamientos (lamivudina, tenofovir y
entecavir) para determinar cul de ellos debe ser considerado
de eleccin en la hepatitis grave o fulminante.
El uso de interfern est contraindicado, ya que puede agravar el fallo heptico al estimular al sistema inmune y favorecer un aumento de la lisis de los hepatocitos infectados.
El tratamiento debe prolongarse al menos durante 3 meses despus de la prdida del HBsAg o al menos 6 meses en
los casos de seroconversin del antgeno y sin prdida del
HBsAg13.
Embarazo
Segn la FDA tenofovir y telvibudina son los dos nicos anlogos considerados de categora B durante el embarazo, lo
que significa que se ha demostrado su seguridad en modelos
animales, pero que la experiencia en seres humanos es limitada. Hay que destacar que nicamente tenofovir ha recibido
esta clasificacin basndose en la exposicin humana31.
Lamivudina, adefovir y entecavir, por su parte, son considerados frmacos de categora C (su seguridad no est plenamente demostrada en animales ni en seres humanos). A
pesar de ello, lamivudina, por su antigedad, es el anlogo
con ms experiencia de uso y, a da de hoy, su administracin
no se asocia con una mayor tasa de teratogenicidad con respecto a la poblacin general.
Como se coment previamente, el uso de interfern est
formalmente contraindicado debido a su efecto antiproliferativo.
Se ha observado un claro beneficio en el tratamiento de las
mujeres embarazadas en el tercer trimestre con una elevada
carga viral para disminuir la tasa de trasmisin vertical, y en
aqullas con cirrosis avanzada para evitar reagudizaciones de
su enfermedad al suspender el frmaco. Si la mujer no se encontraba en tratamiento y no cumple ninguna de las dos premisas anteriores, el inicio del mismo puede demorarse hasta
despus del parto, ya que en definitiva no hay ningn frmaco
aprobado formalmente para su uso durante el embarazo.
Para evitar, en la medida de lo posible, la transmisin
vertical, se debe administrar a los recin nacidos de madres
con HCB la inmunoglobulina especfica anti VHB e iniciar
la vacunacin inmediatamente tras el parto. No se ha demostrado que la realizacin de una cesrea disminuya la tasa de
infeccin perinatal, por lo que esta medida no se aconseja en
ningn caso.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
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Enfermedades del aparato digestivo (IX)

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


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