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Revista Colombiana de Estadstica

Volumen 27 No 2. P
ags. 123 a 137. Diciembre 2004

Un frailty gamma en supervivencia bivariante


*

Esteban Navarrete Alvarez

Resumen
Consideramos un modelo de supervivencia bivariante basado en la presencia de una covariable aleatoria no observada, frailty, que induce dependencia entre los tiempos de fallo y act
ua bajo hip
otesis de riesgo
proporcional. Consideramos una distribuci
on gamma para el frailty y
distribuciones marginales Weibull e introducimos covariables explicativas, que act
uan bajo hip
otesis de vida acelerada. Introducimos adem
as
covariables en el par
ametro de asociaci
on.
Palabras Clave: Supervivencia bivariante, covariaci
on, Weibull, estimaci
on.

Abstract
We consider a bivariate survival model with the presence of an unobserved random covariate, frailty, that induces dependency between the
failure times and acts according to a proportional hazard model. We
consider gamma distribution for this frailty and Weibull marginal distributions and we introduce explanatory covariates that act according to
an accelerated life model. We consider covariates in asociation parameter.
Key words: Bivariate survival, Frailty, Proportional hazard, Accelerated
life, Covariates, Weibull, Estimation.
* Departamento de Estad
stica e Investigaci
on Operativa. Universidad de Granada. Facultad de Ciencias, Campus de Fuentenueva, s/n. 18071 Granada, Espa
na. Fax: 958243267,
Tel: 958243156, E-Mail: estebang@ugr.es

123


Esteban Navarrete Alvarez

124

1.

Introducci
on

Uno de los procedimientos mas importantes para la construccion de modelos


de supervivencia multivariante se basa en la idea debida a Vaupel, Manton &
Stallard (1979) para explicar la heterogeneidad de la poblacion en modelos
univariantes. R
apidamente esta idea fue extendida a supervivencia bivariante.
La idea en la que se basa este metodo es la siguiente: la asociacion posible entre
los tiempos de supervivencia, T1 y T2 , se explica a traves de una caracterstica
com
un que poseen los individuos de una pareja. Esta caracterstica com
un
induce cierta dependencia entre los tiempos. La heterogeneidad se modeliza por
un factor de riesgo, una covariable aleatoria no observable, denominada frailty.
Para cada individuo de una pareja concreta, el frailty toma el mismo valor y
distinto entre individuos de parejas distintas. Si se denota por Z la variable
aleatoria frailty, se considera que T1 y T2 son condicionalmente independientes,
es decir, son independientes para cada valor fijo de Z. En cierto sentido, como
se ver
a a continuaci
on, se podra considerar el frailty como una covariable
aleatoria no observada y se suele considerar que act
ua multiplicativamente en
la funci
on de riesgo, es decir, bajo la hipotesis de riesgo proporcional.
La idea intuitiva de este efecto aleatorio es la siguiente. La asociacion entre
los tiempos de supervivencia proviene de un factor desconocido denominado
frailty y no porque la incidencia de T1 influya directamente en el valor de T2 ;
es decir, por ejemplo, que un padre se muera de infarto no influye de una forma
directa en que el hijo lo vaya a hacer pero s existe un factor que poseen ambos,
por ejemplo, un factor genetico, que liga al padre con el hijo.
Vamos a considerar el caso bivariante (dos tiempos de fallo) e hipotesis de
riesgo proporcional, es decir, cada funcion de riesgo marginal (univariante) se
comporta, en cuanto al frailty, como un modelo de riesgo proporcional. En lo
que sigue consideraremos que E(Z) = 1 lo cual no resta generalidad. Si no
fuera as, en lugar de hi (ti ) habra de tomarse un riesgo base o inicial hi0 (ti ).
Es decir:
hi (ti /Z) = Zhi (ti ) ,
i : 1, 2,
o, lo que es lo mismo, la funcion de supervivencia es:
 Z tsub

h
i h
iZ

Si ti /Z = exp z
ihi (ti )dti = exp Zi (ti ) = Si (ti ) ,
0

donde i (ti ) es la funci


on de riesgo acumulativa marginal correspondiente a la
variable Ti .
En Hougaard (1986a) se demuestra que si el frailty act
ua multiplicativamente en las componentes del vector funcion de riesgo, as lo hace tambien

125

Un frailty gamma en supervivencia bivariante

en las componentes del vector funcion de riesgo marginal aunque con distinta
constante de proporcionalidad.
La funci
on de supervivencia condicionada es:
S(t1 , t2 /Z) = P (T1 t1 , T2 t2 /Z)

Z 
Z
= P (T1 t1 /Z) P (T2 t2 /Z) = S1 (t1 ) S2 (t2 )






= S1 (t1 )S2 (t2 ) sup Z = exp Z1 (t1 ) exp Z2 (t2 )


= exp Z 1 (t1 ) + 2 (t2 ) ,
y realizando la mixtura respecto a la distribucion del frailty Z, se verificara
que la funci
on de supervivencia conjunta es:
Z


S(t1 , t2 ) = S(t1 , t2 /Z)dF (z) = E exp Z(1 (t1 ) + 2 (t2 )) .
El tratamiento del modelo dependera, por la expresion anterior, de la distribuci
on del frailty Z y, sobre todo, de la resolubilidad de la integral anterior.

Esta
no es f
acil de resolver en general, pero veremos mas adelante un metodo
para solucionar este problema.
La funci
on de supervivencia se expresa como:
Z

Z
S(t1 , t2 ) =
S1 (t1 )S2 (t2 ) dF (z).
Sea u una variable definida de la siguiente forma:


u = log S1 (t1 )S2 (t2 ) = log S1 (t1 ) log S2 (t2 ) = 1 (t1 ) + 2 (t2 ),
y sea la transformada de Laplace de Z:


(x) = E exp(xZ) =

Z
exp(xZ)dF (z),

con lo que resulta que:


Z
(u) =

exp(uZ)dF (z) = S(t1 , t2 ).

As pues, el problema esta en obtener la transformada de Laplace de la


distribuci
on del frailty.


Esteban Navarrete Alvarez

126

En el caso de que el frailty siga una distribucion gamma se tiene que:


"
S(t1 , t2 ) =

1
1
+
1
[S1 (t1 )]1
[S2 (t2 )]1

# 1
1

donde la constante es un parametro de dicha distribucion.


Existen ciertas variables explicativas o covariables que caracterizan a los
distintos individuos, es decir, son caractersticas propias del individuo, factores
ex
ogenos, tratamientos experimentales aplicados, etc. Ejemplos de estas caractersticas son la edad, el sexo, clase social, etc. Si se tienen dos tiempos de
supervivencia que miden, por ejemplo, la aparicion de una enfermedad cardiovascular y la aparici
on de hipertension, respectivamente, caractersticas asociadas a estos individuos que pueden afectar a los tiempos de fallo podran ser la
edad, h
abitos de fumar, sexo, una medicacion especfica, ndice de colesterol,
etc. Un ejemplo ciertamente interesante puede verse en Wassel & Moeschberger
(1993). Una clasificaci
on detallada de los distintos tipos de covariables puede
verse en Lara (1995).
Se denota por:
x1 = (x11 , . . . , x1p )T
x2 = (x21 , . . . , x2q )T ,
a dos vectores de covariables correspondientes a dos individuos, por ejemplo,
padre-hijo (o a un solo individuo al que se le miden dos tiempos de fallo de
distinta ndole). El efecto de las covariables suele introducirse en el modelo
mediante una funci
on que usualmente es:
i (xi ) = exp(i xi ),

i : 1, 2,

donde 1 = (11 , . . . , 1p ) y 2 = (21 , . . . , 2q ) son los parametros asociados a


las covariables, tambien llamados coeficientes de regresion.
Se considera un modelo de riesgo proporcional (modelo de regresion de Cox
(1972)), es decir, las covariables y el frailty act
uan multiplicativamente en la
funci
on de riesgo marginal, es decir:

hi ti , i (xi ), z = z i (xi ) hi (ti ) i : 1, 2.
En este caso, las funciones de supervivencia marginales condicionadas a un
valor fijo de Z son:
 Z ti


S(t1 , i (xi )/z) = exp z
i (xi )hi (ti )dti = exp zi (xi )i (ti ) .
0

127

Un frailty gamma en supervivencia bivariante

La funci
on de supervivencia conjunta es:
Z
h
i
S(t1 , t2 ) = exp z exp(1 x1 )1 (t1 ) + exp(2 x2 )2 (t2 ) dF (z),
donde i (ti ) corresponde a una funcion de riesgo base acumulativa.
Si el frailty Z puede modelizarse mediante una distribucion gamma, la
funci
on de supervivencia conjunta condicionada a un valor fijo de Z es:



S(t1 , t2 /z) = exp z exp(1 x1 )1 (t1 ) + exp(2 x2 )2 (t2 ) ,
y la funci
on de supervivencia conjunta queda:
"

exp(1 x1 )1 (t1 ) + exp(2 x2 )2 (t2 )


S(t1 , t2 ) = 1 +

#
,

siendo la funci
on de supervivencia marginal:


exp(i xi )i (ti )
.
Si (ti ) = 1 +

En este modelo, que coincide con el de Clayton, la funcion de supervivencia


puede expresarse como:
"
S(t1 , t2 ) =

1 +
1 1
S1 (t1 )
S2 (t2 )

#
,

y si se consideran distribuciones Weibull para las marginales, es decir:


Si (ti ) = exp(i ti i ),
las funciones de supervivencia marginales quedan:


Si (ti ) = exp exp(i xi )ti i ,
donde el par
ametro de escala queda integrado en las covariables.
Wassel & Moeschberger (1993) proponen la introduccion de covariables
tambien en el par
ametro de asociacion.


Esteban Navarrete Alvarez

128

2.

El modelo mixto

Nosotros vamos a construir un modelo, al que denominaremos modelo mixto,


en el que las covariables act
uan seg
un un modelo de vida acelerada, en tanto
el frailty lo hace multiplicativamente en la funcion de riesgo marginal, esto es,
es de riesgo proporcional. Es decir, partiremos de la hipotesis siguiente:


hi ti , z, i (xi ) = z exp(i xi )hi ti exp(i xi ) .
La funci
on de supervivencia marginal condicionada sera:



Si ti , i (xi ), z = exp z i ti exp(i xi ) .
La funci
on de supervivencia conjunta condicionada sera:


S t1 ,


t2
, 1 (x1 ), 2 (x2 ) = exp z exp(1 x1 )
z
Z

z exp(2 x2 )


Z

= exp z

t1

h1 t1 exp(1 x1 ) dt1
0

t2

h2 t2 exp(2 x2 ) dt2
0

t1

h1 t1 exp(1 x1 ) d exp(1 x1 )t1 +


0

t2

h2 t2 exp(2 x2 ) d exp(2 x2 )t2


0



i

= exp z 1 t1 exp(1 x1 ) + 2 t2 exp(2 x2 )

Realizando la mixtura de distribuciones, la funcion de supervivencia quedara:


Z
S(t1 , t2 ) =



exp z 1 (t1 exp(1 x1 )) + 2 (t2 exp(2 x2 )) dF (z).

Si el frailty Z se modeliza con una distribucion gamma, la funcion de supervivencia quedar


a:

 

1 t1 exp(x) + 2 t2 exp(y)
S(t1 , t2 ) = 1 +
,

donde


1 t11 exp(1 x)
S1 (t1 ) = 1 +
.

129

Un frailty gamma en supervivencia bivariante

3.

Covariables en el par
ametro de asociaci
on

Se trata de introducir las covariables, ademas, a traves del parametro de


asociaci
on. De esta manera, involucramos a dichas covariables en la posible
asociaci
on entre los tiempos de fallo, es decir, estas covariables explicaran el
grado de dependencia entre los tiempos de fallo.
En un modelo frailty gamma, mixto y marginales Weibull la expresion que
introduce las covariables en el parametro de asociacion suponemos que es:
1 = exp(c + y),
log( 1) = c + y = .
En este caso la expresi
on de la funcion de supervivencia es


S(t1 , t2 ) = exp exp 1 1 x1 +

4.

t11

+ exp exp(2 2 x2 +

)t22

1
exp .

Estimaci
on

En supervivencia multivariante los tama


nos muestrales han de ser relativamente m
as grandes que en supervivencia univariante. Es decir, se necesita
un conjunto de datos multivariantes suficientemente alto. En la practica se
observa que la toma de datos presenta ciertos problemas. Uno de ellos, muy
frecuente, es que no se conocen algunos tiempos de supervivencia. Los datos
son incompletos. Se dice que se tienen datos censurados. En supervivencia
bivariante esto ocurre cuando alguna componente o las dos del vector de datos
no se conoce. La censura mas usual es la censura a la derecha en la cual el
tiempo observado es menor que el tiempo de supervivencia real. Es decir, al
medir a
un no ha fallado tal componente. Sera censura a la izquierda si el
tiempo observado es mayor que el tiempo de supervivencia real. Al ir a medir
ya haba fallado. Existen otros tipos de censuras, por intervalos, de tipo I,
tipo II, aleatoria, etc. Consideremos censuras a la derecha en lo que sigue. Se
dispone de un dato expresado por el vector (t1 , t2 ). Estableceremos cuatro
situaciones distintas definidas por los siguientes grupos:
Grupo 1 si t1 y t2 no son censuras,
Grupo 2 si t1 no es censura pero t2 s lo es,


Esteban Navarrete Alvarez

130

Grupo 3 si t1 es censura pero t2 no lo es,


Grupo 4 si t1 y t2 son censuras.
Usaremos el indicador de censura siguiente:

1 si (t1 , t2 ) esta en el grupo j,
I(j) =
0 si (t1 , t2 ) no esta en el grupo j,

j : 1, 2, 3, 4.

La estimaci
on de los par
ametros suele hacerse por el metodo de la maxima
verosimilitud. Cada tipo de datos aporta a la verosimilitud una cantidad distinta. As, un dato no censurado (grupo 1) aporta a la funcion de verosimilitud
la expresi
on:
2 S(t1 , t2 )
,
g1 =
t1 t2
es decir, el valor correspondiente de la funcion de densidad. Un dato del grupo
2 aporta la expresi
on:
S(t1 , t2 )
g2 =
.
t1
Un dato del grupo 3 aporta la expresion:
g3 =

S(t1 , t2 )
,
t2

y un dato del grupo 4 aporta el valor correspondiente de la funcion de supervivencia, es decir, la expresion:
g4 = S(t1 , t2 ).
En resumen, si se tiene la muestra:
(t1i , t2i ),

i : 1, . . . , n

la funci
on de verosimilitud es:
L=

I(1) 
I(2) 
I(3) 
n  2
X
S(t1i , t2i )
S(t1i , t2i )
S(t1i , t2i )
i=1

t1i t2i

t1i

t2i

I(4)

S(t1i , t2i )

entendiendo tales derivadas respecto a t1 o t2 , y evaluadas en t1i o t2i , respectivamente.


Considerando lo anterior, partamos de un frailty (riesgo proporcional) con
distribuci
on gamma, marginales con distribucion Weibull, sujeto a censuras y
en presencia de covariables que act
uan seg
un hipotesis de vida acelerada. Es

Un frailty gamma en supervivencia bivariante

131

decir, se trata de un modelo mixto y ademas, con covariables sobre el parametro


de asociaci
on.
El modelo, sin concretar las marginales y sin covariables, tiene funcion de
supervivencia:

 1
S(t1 , t2 ) = S1 (t1 )1 + S2 (t2 )1 1 1 , 1.
Casos especiales son los siguientes:
=1
independencia,

S(t1 , t2 ) = min S1 (t1 ), S2 (t2 ) .
Que haya covariables dentro del parametro de asociacion puede ser debido a que
haya covariables que incidan o tengan cierta influencia en la correlacion. Es de
observar que la media del frailty gamma es 1 y la varianza exp(c + xi ), seg
un
la formulaci
on que exponemos a continuacion. As, las covariables explican la
asociaci
on. Dado que en la expresion anterior del modelo aparece el factor 1
expresaremos:
i 1 = exp(c + yi ),
log(i 1) = c + yi = .
Las funciones de supervivencia marginales son:

 
S1 (t1 ) = exp exp(1 1 x1 ) t11

 
S2 (t2 ) = exp exp(2 2 x2 ) t22
y la funci
on de supervivencia conjunta sera:




S(t1 , t2 ) = exp exp(1 1 x1 ) t11 exp(c + y) +
1
 

 2
exp(c + y)
+ exp exp(2 2 x2 ) t2 exp(c + y) 1


 
= exp exp 1 1 x1 + t11 +
1


 2 
exp
+ exp exp 2 2 x2 + t2 1
1

exp(c
+ y) .
=A


Esteban Navarrete Alvarez

132

Consideramos una muestra:


(t1i , t2i ),

i : 1, ..., n

donde adem
as dispondremos de los valores correspondientes de las covariables.
Los par
ametros a estimar son:
1 , 2 , , 1 = (11 , . . . , 1J ), 2 = (21 , . . . , 2K ), c, = (1 , . . . , M )
es decir 1 + 1 + 1 + J + K + 1 + M parametros, y habremos de calcular:
log L log L log L
, 2 ,
1
log L
,
1j (j:1,...,J)

log L
,
2k (k:1,...,K)

log L log L
, m ,(m:1,...,M )
c

Comencemos calculando las siguientes derivadas:


1

S(t1 , t2 )
1
1
=
A exp() exp t11 exp(1 1 x1 + ) exp(1 1 x1 + )1 t11 1 ,
t1
exp()
1

S(t1 , t2 )
1
1
=
A exp() exp t22 exp(2 2 x2 + ) exp(2 2 x2 + )2 t22 1 ,
t2
exp()


2 S(t1 , t2 )
1
=
exp t11 exp(1 1 x1 + ) exp(1 1 x1 + )
t1 t2
exp()


1 t11 1 exp t22 exp(2 2 x2 + ) exp(2 2 x2 + )




2 t22 1

1
1 2
1 A exp()
.
exp()

133

Un frailty gamma en supervivencia bivariante

Luego la log-verosimilitud es:


log L =

n 
X

I(1) log

i=1

2 S(t1i , t2i )
S(t1i , t2i )
+ I(2) log
+
t1i t2i
t1i


S(t1i , t2i )
+ I(3) log
+ I(4) log S(t1i , t2i )
t2i
X

= I(1)
+

log 1 + exp() 2

t11 exp(1 1 x1 + )+

(1 1 x1 + ) + n log + n log 1 + (1 1)

t22 exp(2 2 x2 + ) +

+ (2 1)


+ I(2)

ln t2

X

X

+ I(3)

X

1
+ 2 log A +
exp()


X
1
t11 exp(1 1 x1 + )+
+ 1 log A +
exp()


log t1 +

(2 2 x2 + ) + n log + n log 2 + (2 1)
X

X
1
+ 1 log A +
t22 exp(2 2 x2 + )+
exp()

I(4)

log t1 +

(2 2 x2 + ) + n log + n log 2 +

(1 1 x1 + ) + n log + n log 1 + (1 1)
X

log t2

1
log A.
exp()

Calculemos las derivadas respecto los parametros: llamemos






a = exp exp(1 1 x1 +)t11 exp(1 1 x1 +)t11 log t1 +t11 exp(1 1 x1 +)1 x1 ,

entonces:


X
X
log L
= I(1)
t11 log t1 exp(1 1 x1 + ) +
t11 exp(1 1 x1 + )1 x1 +
1

1 x1 +


+ I(2)
+

X

+ I(3)

X
a
1
+1
+
t11 log t1 exp(1 1 x1 + )+
exp()
A

t11 exp(1 1 x1 + )1 x1 +

X
X
n
1
a
+
ln t1
+2
+
1
exp()
A

X

1 x1 +

X
n
+
log t1 +
1

 
X

1
1
a
a
I(4)
,
+1
exp()
A
exp() A


Esteban Navarrete Alvarez

134

e igualmente si llamamos
 

b = exp (2 2 x2 + )t22 exp(2 2 x2 + )t22 log t2 + t22 exp(2 2 x2 + )2 x2 ,

entonces:


X
log L
= I(1)
t22 log t2 exp(2 2 x2 + )+
2

X

t2

2 exp(2 2 x2 + )2 x2 +


2 x2 +


X
n
+
log t2
2


X
1
b
b
1
+2
+1
+ I(2)
+
exp
A
exp
A

+ I(3)
X

X

X
b
1
+1
+
t22 log t2 exp(2 2 x2 + )+
exp
A


t22

X

exp(2 2 x2 + )2 x2 I(4)

1 b
.
exp A

Sea ahora


d = exp exp(1 1 x1 + )t11 exp (1 1 x1 + )t11 +




+ exp exp(2 2 x2 + )t22 exp (2 2 x2 + )t22 ,

entonces:
X
log L
n X 2
= I(1)
t11 exp(1 1 x1 + ) + +
t2 exp(2 2 x2 + )+

n X 1
d

(
+ 2)
+

exp
A


+ I(2)


+ I(3)

X

X

X

I(4)

X
1
d
n
+1
+
t11 exp(1 1 x1 + ) +
+
exp
A

X
1
d
n
+1
+
t22 exp(2 2 x2 + ) +

exp
A

1 d
.
exp A

Sea ahora


f = exp exp(1 1 x1 + )t11 t11 exp(1 1 x1 + )+




+ exp exp(2 2 x2 + )t22 t22 exp(2 2 x2 + ),

135

Un frailty gamma en supervivencia bivariante

entonces:
X
X
exp
log L
= I(1)
2n +
t11 exp(1 1 x1 + ) + n+
c
1 + exp
X

+


f
1
+2
exp
A

t22 exp(2 2 x2 + ) + n

f
1
+1
exp
A


+ I(3)
+



+ I(2) n


X

exp() log A+

X

exp() log A+


t11 exp(1 1 x1 + ) + n +

X

exp() log A +


1
f
+1
+
exp
A

t22 exp(2 2 x2 + ) I(4) exp() log A +

1 f
.
exp A

De manera an
aloga, sea


h = exp exp(1 1 x1 + )t11 t11 exp(1 1 x1 + )1 x11 ,
entonces:


X
X
log L
= I(1)
t11 exp(1 1 x1 + )1 x11 +
1 x11
11

X 1

exp

t11

+ I(3)

+2

exp(1 1 x1 + )1 x11 +

X

X
h
1
h
+ I(2)
+1
+
A
exp
A

1 x11 +

X

1
h
+1
I(4)
exp
A

y as los dem
as coeficientes de 1 y 2 .
Por u
ltimo sea


k = exp exp(1 1 x1 + )t11 t11 exp(1 1 x1 + )y1 +




+ exp exp(2 2 x2 + )t22 t22 exp(2 2 x2 + )y1 ,

entonces:

1 h
,
exp A


Esteban Navarrete Alvarez

136

X
X
X
X
log L
y1 exp
= I(1)
2
y1 +
t11 exp(1 1 x1 + )y1 +
y1 +
1
1 + exp

+


+
+

k
1
+2
exp
A
X

t22 exp(2 2 x2 + )y1 +




+ I(2)

y1

(y1 e ) log A +




X

I(4)

y1 exp() log A+

X

t11 exp(1 1 x1 + )y1 + I(3)

k
1
+1
exp
A

X

X

k
1
+1
+
exp
A

y1 e log A+


t22

y1 e log A +

exp(2 2 x2 + )y1

k 1
A e



e igualmente los dem


as coeficientes del vector .
Si
= (1 , 2 , , 11 , . . . , 1J , 21 , . . . , 2K , c, 1 , . . . , M )
= (1 , . . . , 4+J+K+M ) ,
las soluciones del sistema:
log L
= 0,
i

i : 1, . . . , 4 + J + K + M ,

proporcionan los estimadores de maxima verosimilitud. Para que correspondan


a un m
aximo habra de ser definida positiva la matriz:
 
2  

L
2 log L
I() = E
= E
.
i
i j
Un problema abierto es que

1 
N , nI()
.
Las soluciones de las ecuaciones de verosimilitud son bastante complejas. Para
su tratamiento se necesitan paquetes matematicos (Mathematica...).

Bibliografa
Clayton, D. G. & Cuzick, J. (1985), Multivariate generalizations of the proportional hazard model, Journal of the Royal Statistical Society A, 148, 82
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Un frailty gamma en supervivencia bivariante

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Cox, D. R. (1972), Regression models and life-tables (with discussion), Journal


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Hougaard, P. (1986a), A class of multivariate failure time distributions, Biometrika 73, 6718.
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