La hepatitis E virus y hepatitis crnica en personas

trasplantadas
Nassim Kamar, MD, Ph.D., Janick Seres, MD, Jean-Michel Mansuy, MD, Leila Ouezzani, MD, Jean-Marie Pron, MD,
Ph.D., Jolle Guitard, MD, Olivier Cointault, MD, Laure Esposito, MD, Florencia Abravanel, Doctor en Farmacia.,
Marie Danjoux, MD, Dominique Durand, MD, Jean-Pierre Vinel, MD, Jacques Izopet, Doctor en Farmacia., Ph.D., y
Lionel Rostaing, MD, Ph. D.
N Engl J Med 2008; 358: 811-817 21 de febrero 2008 DOI: 10.1056 / NEJMoa0706992

La hepatitis aguda causada por el virus de la hepatitis E (VHE) es endmica en los pases
en desarrollo y que parece ser una enfermedad emergente en los pases
industrializados. 1,2 Los estudios de seroprevalencia han informado de anticuerpos antiVHE IgG en 6 a 16% de los receptores de trasplantes renales. 3,4 Este virus ARN
hepatotrpico a menudo no se considera totalmente o de manera rutinaria buscado en los
casos de hepatitis aguda en los receptores de trasplantes de rganos slidos. Slo tres
casos de infeccin aguda HEV han sido reportados en los receptores de trasplantes de
rganos. 5-7 A pesar de que se han reportado dos casos de infeccin por VHE
persistente, 8,9 HEV se considera un agente responsable de la hepatitis aguda que no se
hace crnica. 10
Presentamos aqu 14 casos de infeccin por hepatitis aguda E en los receptores de
trasplantes de rganos. Sugerimos que la infeccin por VHE puede evolucionar a hepatitis
crnica en pacientes inmunocomprometidos.

PACIENTES Y MTODOS
Entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de 2006, todos los receptores de hgado,
rin o trasplantes de rin y pncreas que asisten a nuestros consultorios de atencin
ambulatoria y de hospitalizacin que presentaron elevaciones no explicadas de corto plazo
de los niveles de enzimas hepticas fueron seleccionados para la infeccin por VHE por
serolgica y herramientas moleculares. Los pacientes con infeccin crnica por hepatitis B,
C, D o virus fueron excluidos del estudio. Complicaciones del tracto biliar fueron excluidos
en virtud de la ecografa abdominal.Causas de toxinas y las drogas de resultados de las
pruebas de funcin heptica anormales fueron descartadas por la historia del
paciente. Catorce de 217 pacientes (6,5%) resultaron positivos para el ARN del VHE suero.
Estado anti-HEV se determin mediante un inmunoensayo enzimtico (EIA HEV,
Abbott). ARN del VHE en el suero y heces se detect en tiempo real de la polimerasa en
cadena de la reaccin de amplificacin (PCR) (TaqMan, Applied Biosystems) de un
producto de 189 pb situado en la regin ORF2. 11 cepas se secuenci y se compar con
cepas de VHE de referencia ( GenBank). Los grados y etapas de la hepatitis crnica fueron
evaluados de acuerdo a la clasificacin Metavir. 12

Las proporciones se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta

de Fisher.Las variables cuantitativas se compararon mediante el no paramtrico de MannWhitney, Friedman y Wilcoxon. Un valor de p menor de 0,05 fue considerado
estadsticamente significativo.

RESULTADOS
La prevalencia de anti-VHE IgG
Todos los pacientes que recibieron un trasplante de rin (241 beneficiarios) o un
trasplante de hgado (86 beneficiarios) entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de
2006, en el departamento de nefrologa, dilisis y trasplante multiorgnico fueron
seleccionados para la infeccin por VHE en el momento del trasplante. La prevalencia de
IgG anti-HEV fue del 13,5% de todas las personas, el 14,5% de los receptores de rin, y
el 10,4% para los receptores hepticos.
Clnica y Biolgica Presentacin
Se identificaron 14 pacientes con un trasplante de rganos slidos (3 receptores hepticos,
9 receptores de rin y 2 receptores de rin y pncreas) en los que la infeccin por VHE
aguda desarroll
El episodio de la hepatitis aguda se encuentra asintomtica en 7 de los 14 pacientes; estos
7 pacientes fueron probados por VHE despus se detectaron anomalas de enzimas
hepticas durante los exmenes biolgicos rutinarios que se realizan cada 3 a 4 meses
despus del trasplante de rganos. Los otros siete pacientes presentaron fatiga, artralgias
difusas, y mialgias que se haban desarrollado durante un perodo de 1 a 2 semanas. Uno
de los pacientes sintomticos tambin tenan marcada prdida de peso (aproximadamente
8 kg [18 libras] durante el mes antes de que los sntomas de presentacin aparecieron) y
estaba ictrico. Los sntomas desaparecieron dentro de 2 semanas despus del
diagnstico. No se detectaron anomalas durante el examen fsico de cualquier otro
paciente. Ninguno de los pacientes eran febriles, y ninguno haba viajado fuera de Francia
durante el ao antes de su episodio de hepatitis. Slo dos pacientes informaron de que
haban estado en contacto con animales: un paciente con pollos y conejos, y la otra con las
aves. Ningn paciente haba tenido un episodio de rechazo agudo despus de someterse a
un trasplante. El tratamiento inmunosupresor se haba mantenido sin cambios en todos los
pacientes durante al menos 6 meses antes de su episodio agudo. Niveles de enzimas
hepticas fueron significativamente ms altos que los niveles de 3 a 4 meses antes del
El diagnstico de la infeccin por HEV
Al ingreso, causas clsicas de hepatitis fueron descartadas (cuadro 1 delanexo
complementario , disponible con el texto completo de este artculo en www.nejm.org). El
nivel de ferritina era 567 ng por mililitro (rango, 110-2007; rango normal, de 30 a 380), y el
nivel de ceruloplasmina fue de 0,35 ng por mililitro (rango: 0,24 a 0,47; rango normal, 0,20-

0,45). Al momento del diagnstico, HEV se detect ARN en el suero de todos los pacientes
y en las heces de los tres pacientes cuyas heces fue examinado. Productos de PCRamplificacin de las HEV de suero de 12 pacientes fueron secuenciados y analizados. El
anlisis filogentico revel que todas las cepas pertenecan al genotipo 3 (nmeros de
adhesin GenBank, EU220992 a EU221003) (Fig. 1 del anexo
complementario ). Tratamos, pero no logr secuenciar las cepas de los dos pacientes
restantes.No se encontr correlacin entre los niveles de concentracin de ARN del VHE y,
o bien enzimas hepticas o puntuaciones hgado-actividad al momento del diagnstico.
Los hallazgos histolgicos del hgado durante la fase aguda
En la fase aguda, 9 de los 14 pacientes fueron sometidos a una biopsia heptica para
evaluar la gravedad del episodio agudo de hepatitis; los 5 pacientes restantes
disminuyeron biopsia. En los receptores de trasplante heptico, la biopsia heptica tambin
se realiz para detectar el rechazo agudo. Las puntuaciones medias ( SD) Metavir de
actividad y la fibrosis fueron 1,3 1,0 y 0,9 0,6, respectivamente (para la evaluacin de la
actividad de la enfermedad, una puntuacin Metavir de 0 indica que no hay actividad, 1
actividad leve, 2 actividad moderada, y 3 actividad severa; para la evaluacin de la fibrosis,
una puntuacin Metavir de 0 indica que no fibrosis, 1 fibrosis portal sin septos, 2 algunos
tabiques, 3 numerosos septos sin cirrosis, y 4 cirrosis). Las lesiones predominantes fueron
lobular, con inflamacin, pero no en globo, y con necrosis irregular que incluyen cuerpos
acidfilos. El tracto portal fue leve o moderadamente expandi e incluy un infiltrado
inflamatorio compuesto principalmente de linfocitos. Necrosis en sacabocados leve se
observ en seis pacientes.
Curso de la infeccin por VHE
Los niveles valle de terapia inmunosupresora y inmunosupresores objetivo no se
modificaron despus del diagnstico de la infeccin por VHE (datos no
mostrados). Infeccin por VHE resuelve en seis pacientes (43%); suero y ARN del VHE
heces en estos pacientes llegaron a ser indetectables dentro de 6 meses despus del
diagnstico y permanecieron indetectables hasta el ltimo seguimiento a una media de 12
meses (rango, 5-36). Sin embargo, en los otros ocho pacientes (57%), la infeccin por VHE
evolucion a la hepatitis crnica, como se indica por los niveles de enzimas hepticas
persistentemente elevados y HEV RNA detectable en el suero o en las heces durante una
media de 15 meses (rango, de 10 a 24) despus de la fase aguda.
Entre los pacientes con infeccin por VHE resolver, los niveles de aspartato
aminotransferasa y alanina aminotransferasa volvieron a preinfeccin valores dentro de 1
mes (cinco pacientes) o 3 meses (un paciente) despus del diagnstico. Los niveles de glutamil y fosfatasa alcalina volvieron a los niveles basales en los 3 meses despus del
diagnstico. Entre las personas con infeccin crnica HEV, los niveles de enzimas
hepticas, se mantuvieron por encima del lmite superior de la normalidad en el ltimo
seguimiento. En ambos grupos, los niveles de bilirrubina total regresaron rpidamente a

preinfeccin niveles. En ambos grupos, las mediciones hematolgicas y renales

permanecieron sin cambios durante el seguimiento en comparacin con los niveles de
preinfeccin (datos no mostrados). HEV seroconversin se observ en cuatro pacientes
con la resolucin de la infeccin por VHE (dos a 1 mes y uno de cada uno a los 3 y 6
meses despus del diagnstico) y siete pacientes con infeccin crnica (una a los 3
meses, dos a los 6 meses, dos a los 12 meses, y uno por cada uno a los 13 y 15 meses
despus del diagnstico).
Slo seis de los ocho pacientes con infeccin crnica se sometieron a una segunda biopsia
heptica (uno a los 10 meses, dos a los 12 meses, y uno cada uno en 13, 15, y 18 meses
despus del diagnstico de la infeccin aguda por HEV). Los dos pacientes restantes
disminuyeron biopsia heptica. La media Metavir actividad y fibrosis puntuaciones de los
seis pacientes que fueron sometidos a biopsia fueron 2,0 1,0 y 1,8 0,8,
respectivamente. Todas las biopsias mostraron caractersticas de la hepatitis viral crnica,
que se caracteriza por fibrosis y hepatitis portal, con infiltrado linfocitario denso y grados
variables de necrosis en sacabocados.Hepatitis lobular fue leve a moderada en todos los
casos. En los cuatro pacientes que se sometieron a una biopsia de hgado, tanto durante la
fase aguda y la fase crnica, las puntuaciones de actividad Metavir progresaron de 1,0
0,8 a 2,2 0,9 y las puntuaciones de fibrosis de 1,2 0,5 a 1,5 0,5.
La resolucin contra la infeccin por VHE crnica
Durante la fase aguda, no hubo diferencias significativas entre los pacientes con la
resolucin de la infeccin por VHE y aquellos con infeccin crnica en concentraciones de
ARN del VHE de suero mediana (5,97 log 10 copias de ARN por mililitro [intervalo, 5,796,44] y 6,18 log 10 copias por mililitro [rango, 4,92-7,28], respectivamente). Tampoco hubo
diferencias significativas entre los grupos en los niveles mximos de enzimas
hepticas. Hepatitis desarrollado ms tarde despus del trasplante en pacientes con la
resolucin de la infeccin por VHE que en aquellos en los que la infeccin progres. Los
pacientes en los que la hepatitis crnica desarrollado tenan niveles significativamente ms
bajos de creatinina srica al inicio del estudio y un menor conteo de leucocitos, linfocitos
totales, plaquetas y CD2, CD3, CD4 y linfocitos Pacientes con Resolucin de HEV infeccin y
aquellos en los que la infeccin Evoluciona a la hepatitis crnica.). Los porcentajes de pacientes que

recibieron terapia de induccin en el trasplante o que recibieron inhibidores de la

calcineurina, micofenolato mofetil o sodio, o inhibidores de la meta de la rapamicina en
mamferos (mTOR) fueron similares en los dos grupos. La dosificacin y los niveles valle
de frmacos inmunosupresores, as como las proporciones de pacientes con anti-virus de
hepatitis A, anticytomegalovirus, o anticuerpos IgG contra el virus de Epstein-Barr, fueron
similares en los dos grupos (datos no presentados).

DISCUSIN

Infeccin por VHE se transmite por la va fecal-oral y puede ser una zoonosis en los pases
industrializados. Tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 1% en la poblacin general
y el 30% en las mujeres embarazadas. 13 de la hepatitis aguda inducida por el VHE-puede
ser fulminante, 14 pero no somos conscientes de que ningn caso de hepatitis crnica han
sido previamente informado. Recientemente, el diagnstico de muchos casos de hepatitis
aguda por VHE en pacientes inmunocomprometidos en el suroeste de Francia 15 nos llev
a buscar sistemticamente los HEV en los receptores de trasplantes de rganos slidos
que tenan hepatitis inexplicable. De los 14 pacientes con infeccin aguda por HEV cuales
reportamos aqu, 8 fueron sometidos a la progresin de la hepatitis crnica. Adems, en
este nmero de la Revista, Grolami et al. Presentar un caso de cirrosis relacionada con el
VHE-en un receptor de trasplante de rin. 16
Despus de todas las otras causas de hepatitis se haban descartado, el suero de 14
pacientes, ninguno de los cuales haban viajado fuera de Francia en el ao anterior, se
encontr que era positivo para ARN del VHE. No se identific ninguna fuente de
contaminacin. Los niveles pico de transaminasas fueron menores que en pacientes no
inmunodeprimidos. 17,18 Las lesiones histolgicas (necrosis lobular principalmente
irregular) que son caractersticas de la hepatitis viral aguda clsico fueron vistos; estas
lesiones eran menos graves que las que normalmente se observa en pacientes
inmunocomprometidos. Estos hallazgos podran estar relacionados con el tratamiento
inmunosupresor en pacientes trasplantados.
Infeccin por VHE resuelve en 6 de los 14 pacientes dentro de los 6 meses despus del
final de la fase aguda. En contraste, la infeccin por VHE en ocho pacientes evolucionaron
a la hepatitis crnica, como se indica por los niveles de enzimas hepticas
persistentemente elevados y HEV RNA detectable en suero en una mediana de 15 meses
(rango, 10 a 24) despus del final de la fase aguda. Las biopsias hepticas realizadas en
una mediana de 12,5 meses (rango, 10 a 18) despus de la fase aguda revelaron signos
de hepatitis viral crnica. Las lesiones histolgicas - Portal linfoctica denso infiltrado con
necrosis en sacabocados constante - fueron similares a los observados en los pacientes
con infeccin crnica por el virus de la hepatitis C. Ninguno de los pacientes recibi
ninguna terapia especfica; En particular, ninguno recibi terapia antiviral. El tratamiento
inmunosupresor no se modific despus del diagnstico de HEV. En ausencia de
recomendaciones teraputicas disponibles para los pacientes infectados con HEV, slo
realiz una estrecha vigilancia de los niveles de enzimas hepticas.
No hubo diferencias significativas entre los pacientes con la resolucin de la infeccin por
VHE y aquellos con infeccin crnica por VHE en caractersticas demogrficas o clnicas,
incluyendo el tratamiento con agentes inmunosupresores antes de la fase aguda. Sin
embargo, el estado inmunolgico de los pacientes puede haber tenido un papel en la
evolucin de la enfermedad crnica. En pacientes en los que la infeccin se hizo crnica, el

tiempo desde el trasplante al desarrollo de la infeccin fue significativamente ms corto - y,

por consiguiente, los recuentos de linfocitos totales y los recuentos de linfocitos CD2, CD3,
CD4 y fueron significativamente ms bajos - que en pacientes en los que la infeccin por
VHE resuelto. Por lo tanto, la respuesta de clulas T parece tener un papel en el
aclaramiento de HEV, como lo hace la respuesta de clulas B.
HEV seroconversin ocurri ms tarde en pacientes con infeccin crnica que en aquellos
con infeccin por resolver. Esta diferencia puede estar relacionada con la reduccin en la
respuesta inmune humoral causada por el tratamiento con micofenolato, inhibidores de
mTOR, o ambos.Estos medicamentos se conoce para disminuir la sntesis de
anticuerpos 19,20 y para inhibir la progresin del ciclo celular y la diferenciacin de los
linfocitos B humanos. 21 La respuesta inmune humoral es necesario para borrar HEV y
para prevenir la hepatitis. Bryan et al. han demostrado que los anticuerpos contra la
cpside HEV pueden ser protectores contra la hepatitis E. 22 estudios de la
inmunoprofilaxis pasiva en monos cynomolgus han confirmado que el anticuerpo a la
cpside HEV puede prevenir la infeccin por VHE en los seres
humanos. 23 Recientemente una vacuna de protena recombinante HEV se encontr que
era eficaz en la prevencin de la infeccin por VHE.24
Se requieren ms estudios para determinar la incidencia de la infeccin crnica por el VHE
en receptores de trasplante que viven en reas donde la enfermedad no es endmica. La
vacunacin contra el VHE se podra proponer a los pacientes antes o despus de un
trasplante de rganos.Sin embargo, la eficacia de la vacunacin en esta poblacin se debe
atender.
En conclusin, nuestros datos sugieren que el VHE debe considerarse como un agente
etiolgico de la hepatitis en los receptores de trasplantes de rganos. Hemos demostrado
que la infeccin por VHE puede evolucionar a hepatitis crnica, al menos en los receptores
de trasplantes de rganos. Se requiere un seguimiento ms prolongado para evaluar el
resultado de la infeccin por VHE en los receptores de trasplantes de rganos.

817 La Hepatitis olvidada: Dos casos de hepatitis E en pacientes que regresan de

la Operacin Libertad Iraqu
Joshua Watson, MD, Mara Sjogren, MD. Centro Mdico del Ejrcito Walter Reed, en
Washington, DC. **GASTROENTEROLOGY**
Propsito: La hepatitis E es un virus ARN de cadena simple que causa la hepatitis
viral aguda transmisin entrica. Es la segunda causa principal de hepatitis espordica
en el norte de frica y Oriente Medio. Aunque es relativamente rara en los Estados
Unidos, este hepatitis viral es de mayor preocupacin hoy dada la implicacin de
Estados Unidos en Irak y Afganistn y la facilidad de los viajes mundo. Si bien es
tpicamente una enfermedad autolimitada, puede causar hepatitis fulminante. Nuestro
primer caso es un contratista varn de 54 aos de edad con antecedentes de hepatitis
B crnica que haba estado trabajando en Irak desde hace varios aos. Haba logrado
respuesta viral sostenida con lamivudina desde finales de 1990. En mayo de 2008, l
desarroll dolor en el cuadrante superior derecho, el aumento de la circunferencia
abdominal, e ictericia escleral. Laboratorios revelaron hepatitis ADN del virus B de 31
millones de copias y elevacin de las transaminasas (AST, ALT 1373 665, fosfatasa
alcalina 233, bilirrubina total 29,4). Tambin se encontr que tena hepatitis E IgM
positiva. Dada su presentacin y los datos de laboratorio disponibles, no podemos
determinar si la infeccin aguda de la hepatitis E hizo que la reactivacin de la
infeccin por hepatitis B crnica o si se trataba de un hallazgo incidental. Fue tratado
solidariamente y cambi a entecavir para el tratamiento de su infeccin de hepatitis B,
con buena respuesta viral y sintomtico. El segundo caso es una mujer de servicio
activo de 28 aos de edad que haba sido desplegado en Irak durante 12 meses
cuando desarroll nuseas y vmitos. Se le dio primero prometazina y la hidratacin,
pero ella present dos das despus con sntomas de empeoramiento y la
ictericia. Luego fue encontrado para tener elevacin de las transaminasas (AST 1501,
ALT 1541, fosfatasa alcalina 145, bilirrubina total 8,0). La hepatitis aguda viral trabajo
de seguimiento fue significativa para la hepatitis E IgM positiva. Ella progresado a una
insuficiencia heptica fulminante y tuvieron que ser evacuados a los EE.UU..Ella
finalmente recibi un trasplante de hgado de donante cadver y lo ha hecho bien en el
postoperatorio. Aunque es comn en el sudeste de Asia, frica del Norte y Oriente
Medio, la hepatitis E no es frecuente y no revisa de manera rutinaria en los paneles de
hepatitis aguda en los EE.UU. Es una infeccin oportunista que se transmite por va
fecal-oral, por lo que mejorar el saneamiento y depuracin de agua tcnicas es
equivalente para prevenir la propagacin en las zonas endmicas. Aunque por lo
general es una enfermedad autolimitada, se ha asociado con insuficiencia heptica
fulminante como se ilustra en uno de nuestros pacientes. Una vacuna contra la
hepatitis E se encuentra actualmente en desarrollo, pero an no est disponible
comercialmente. Con nuestra presencia militar y civil en Oriente Medio y otras zonas
endmicas, la hepatitis E debe ser pensado y proyectado en los pacientes que
presentan hepatitis aguda que han estado recientemente en las reas pertinentes