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[ANEMIA HEMOLTICA]

I.

Generalidades

I.1.

Eritrocitos

El hemate (eritrocito, glbulo rojo) es la clula ms numerosa de la sangre (4-5


X 1012/l). Su vida media en la circulacin es de 120 a 140 das. Tiene forma de
disco bicncavo, anucleado, de 7,5 m de dimetro, 2 m de espesor en la
periferia, 1 m en su parte central y un volumen de 90 fl. El exceso de
superficie en relacin con el volumen contribuye a su deformabilidad, lo que es
clave para su funcin.
La actividad ms importante del eritrocito es la distribucin de oxgeno a los
tejidos y la retirada de dixido de carbono de los mismos. Para cumplir dicha
funcin, el eritrocito cuenta con una estructura bsica constituida por tres
partes que interactan entre s, a saber: la membrana, la hemoglobina y los
componentes no hemoglobnicos.
I.1.1. Estructura del Eritrocito
Membrana
Como todas las membranas biolgicas, est compuesta por lpidos, protenas y
carbohidratos, distribuidos de tal forma que le aseguran al eritrocito su forma
circular discoide y lo ayudan a mantener la deformabilidad y la elasticidad
necesarias para los mltiples pasos que realiza a travs de los estrechos
capilares de la microvasculatura. Adems, dicha composicin le permite al
eritrocito el control de su propio medio interno de aniones, cationes y agua. Su
cara externa, cargada negativamente, deja difundir aniones libremente y aporta
las fuerzas repulsivas electrostticas necesarias para evitar que se adhiera o
agregue al endotelio. La membrana eritrocitaria es responsable, adems, de su
diversidad antignica.
Lpidos
Constituyen aproximadamente el 40% de la membrana del hemate y estn
representados bsicamente por fosfolpidos, colesterol no esterificado y
escasos glicolpidos. Se disponen formando una doble capa en la que los
fosfolpidos y el colesterol no esterificado se distribuyen equimolecularmente.
Las porciones hidrfilas de los fosfolpidos estn en contacto con las soluciones
acuosas del interior y del exterior de la clula, mientras que los grupos
hidrfobos, conjuntamente con el colesterol, se orientan hacia la parte interna
de la bicapa. En la doble capa, los cuatro fosfolpidos ms importantes estn
distribuidos irregularmente; as, la fosfatidilcolina y la esfingomielina se ubican
predominantemente en la capa externa, y la fosfatidiletanolamina, y la
fosfatidilserina, junto con los constituyentes fosfoinosticos menores, hacia la
capa interna. El colesterol se encuentra distribuido igualmente entre las dos
capas. El confinamiento de la fosfatidilserina hacia la parte interna le asegura la
supervivencia al eritrocito, puesto que el macrfago reconoce y fagocita a los
eritrocitos que la exponen hacia la superficie externa. Tal confinamiento evita
igualmente la adhesin de los eritrocitos a las clulas del endotelio vascular. La

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proporcin de colesterol/fosfolpidos es un factor determinante de la
deformabilidad de la membrana, de modo que un aumento de colesterol tiende
a hacer a la membrana ms rgida y a producir los cambios de forma, que se
conocen como acantocitosis.
Los lpidos de la membrana del hemate estn en continuo y lento intercambio
con los lpidos del plasma, de forma que los cambios en la composicin lipdica
del plasma que pueden ocurrir en algunas enfermedades (por ejemplo,
hepatopatas) son responsables de los cambios que se observan en la
morfologa de los hemates en dichas patologas.
Protenas
Constituyen el 50% de la membrana del hemate y comprenden dos grandes
grupos: las protenas integrales y las del esqueleto o perifricas, ambas
estudiadas mediante tcnicas de electroforesis en geles de poliacrilamida, que
las separa segn su peso molecular en diferentes bandas fcilmente
identificables.
Las protenas integrales se hallan parcial o totalmente integradas en la bicapa
lipdica, a la que se unen mediante enlaces de carcter apolar, de manera que
pueden desplazarse a lo largo de la misma libremente. Se han caracterizado
ms de 50 protenas integrales; la mayora son glicoprotenas ricas en cido
silico, con los residuos hidrocarbonados dispuestos hacia el exterior de la
membrana, lo que contribuye a formar los grupos sanguneos y otros
determinantes antignicos en una estructura denominada glicoclix. Las ms
importantes son la banda 3 y las glicoforinas, las cuales participan en el
mantenimiento de la forma eritrocitaria mediante anclajes o interacciones
verticales con protenas del citoesqueleto, lo que permite la fijacin de este
ltimo a la capa lipdica. La banda 3 mantiene contacto con la ankirina (protena
2,1) y las protenas 4,1 y 4,2, mientras que la glicoforina C se une a la protena
4,1.
La funcin de las protenas integrales es variada, algunas sirven como
protenas de transporte, otras, como molculas de adhesin, algunas como
receptoras de seales, y a otras no se les conoce su actividad. Entre las que
cumplen funciones de transporte estn: la banda 3 (transportadora de iones
cloro y bicarbonato); acuaforina (transporte de agua); glut1 (transportadora de
glucosa y de cido dehidroascrbico), protena antignica Kidd (transportadora
de urea); glicoprotena asociada al Rh
(transportadora de gases, probablemente dixido de carbono) y ATPasa
(bombas enzimticas reguladoras del intercambio de sodio y potasio
transmembrana). Como molcula de adhesin, funciona la protena de
membrana ICAM-4, que interacta con integrinas y lamininas.
Las protenas perifricas forman la malla interna o citoesqueleto del hemate y
estn en ntimo contacto con la hemoglobina. Estas protenas se disocian
fcilmente de la membrana, son relativamente solubles en medio acuoso y
juegan un papel clave en la forma del hemate. Las ms importantes son la
espectrina, la actina (protena5), la ankirina (protena 2,1), la protena 4,1, la

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aducina, la dematina, la tropomiosina y la tropomodulina. La ms abundante es
la espectrina, que es una protena fibrilar compuesta por dos cadenas (alfa y
beta), que interactan entre s y con el resto de las protenas citadas, lo que
confiere estabilidad estructural al esqueleto y permite la caracterstica
deformabilidad del eritrocito.
Carbohidratos
Suponen el 10% de la membrana del hemate y estn presentes como
glicolpidos y glicoprotenas. Suelen actuar como determinantes antignicos de
sistemas de grupos sanguneos como el ABO, Lewis, Ii, etc.

Hemoglobina
Representa aproximadamente un tercio del volumen del eritrocito. Es una
molcula de 68 KD constituida por cuatro subunidades, cada una de ellas
compuesta por una cadena de globina (subunidad proteica) y por un grupo
hemo. Las cuatro cadenas de globina se disponen en parejas de dos globinas
idnticas (p. ej., a2 b2), y forman una estructura globular con unos huecos o
cavidades donde se ubican los grupos hemo. Cada uno de stos est
compuesto por un anillo de protoporfirina y hierro que se une a la cadena de
globina por un enlace covalente en sitios especficos de la cadena
polipeptdica.
Las cadenas de globina dejan tambin un espacio en su regin central, para el
2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) de gran importancia funcional. El 65% de la
hemoglobina se sintetiza en el eritroblasto, y el 35%, en el reticulocito.
Globinas: el ser humano puede sintetizar seis tipos diferentes de cadenas de
globina: alfa (a), beta
(b), gamma (g), delta (d), psilon (e) y zeta (z), codificadas por genes situados
en los cromosomas 11 y 16. Cada molcula de hemoglobina contiene cuatro

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cadenas, iguales dos a dos. La sntesis de las diferentes cadenas de globina va
cambiando durante el desarrollo, de manera que en el feto predomina la
hemoglobina F (a2g2), mientras que en el adulto el 96% es hemoglobina A
(a2b2). El conocimiento de la secuencia de aparicin de las cadenas de globina
permite comprender la patogenia y clnica de los sndromes talasmicos.
Grupo hemo: compuesto por protoporfirina IX y Fe++. La sntesis de
protoporfirina se realiza en las mitocondrias tras mltiples reacciones
enzimticas a partir de la glicina y el succinil-CoA, que son transformados en
cido delta aminolevulnico (ALA) por medio del ALA-sintetasa y la vitamina
B6. El hierro en estado reducido (Fe++) se incorpora al anillo de la porfirina por
accin de la enzima hemosintetasa o ferroquelatasa. Cuando al grupo hemo se
oxida (Fe+++), la hemoglobina se convierte en metahemoglobina y pierde su
capacidad de unin con el oxgeno.
Componentes no hemoglobnicos
Son representados por agua, sales, sustratos, cofactores y enzimas que
permiten al glbulo rojo realizar las actividades metablicas para obtener la
energa necesaria para su supervivencia.
Como el eritrocito carece de ncleo y de la mayora de organelas como
mitocondrias, no puede sintetizar lpidos o protenas, ni utilizar el metabolismo
oxidativo. El eritrocito obtiene la energa a travs de diversas vas metablicas
que permiten la formacin de cuatro sustancias fundamentales para la funcin
de la hemoglobina y para el mantenimiento de las caractersticas fsicas que
necesita el hemate para sobrevivir en la circulacin.
Trifosfato de adenosina (ATP), que aporta la energa para:
El mantenimiento de la forma y flexibilidad del hemate.
El mantenimiento de los lpidos de la membrana.
La puesta en marcha y mantenimiento de las bombas metablicas que
controlan el flujo del sodio y del potasio transmembrana.
Dinucletido de nicotinamida reducido (NADH), necesario para reducir el
hierro de la metahemoglobina.
Glutatin reducido (GSH), necesario para proteger a la hemoglobina de la
desnaturalizacin oxidativa producida por los perxidos.
2,3-disfosfoglicerato (2,3-DPG), requerido para facilitar la liberacin de
oxgeno desde la hemoglobina en los tejidos e implicado en las reacciones con
las protenas del citoesqueleto de la membrana para el mantenimiento de la
deformablidad normal del hemate.

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I.1.2. Antgenos y Anticuerpos Eritrocitarios


En la membrana del hemate se encuentran muchos antgenos de grupo
sanguneo. Su especificidad inmunolgica proviene de pequeas diferencias en
los monosacridos terminales o ramificaciones de las numerosas cadenas
cortas de hidratos de carbono fijados a las protenas y lpidos de la membrana.
Se han descrito dos clases de anticuerpos eritrocitarios:
Anticuerpos IgM: Tambin denominados anticuerpos completos o aglutininas
salinas. Dado que todas las molculas de anticuerpo poseen dos puntos de
combinacin de antgeno, un punto de combinacin de una molcula de IgM
reacciona varias veces con un antgeno de un hemate, y el segundo punto
igualmente reacciona en ciertos casos con un antgeno de otro hemate, por lo
que los anticuerpos IgM aglutinan hemates en solucin salina motivo por el
cual se denominan anticuerpos completos.
Los anticuerpos IgM son particularmente reactivos en fro, combinan el
complemento con los eritrocitos y acarrean en ocasiones una enrgica
hemlisis intravascular.
Anticuerpos IgG: Son llamados anticuerpos incompletos o bloqueantes. Son
ms pequeas que los anticuerpos IgM, aunque cada molcula de IgG posee
tambin dos puntos de combinacin una sola de estas molculas puede
reaccionar con dos eritrocitos suspendidos en solucin salina pues estn
demasiado separados, por lo tanto, los anticuerpos IgG recubren, pero no
aglutinan los hemates en solucin salina. Adems al ocupar los puntos de
combinacin bloquean a veces la aglutinacin por anticuerpos IgM. Entre los
anticuerpos IgG tenemos a los autoanticuerpos calientes que se encuentran en

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las
anemias
hemolticas
autoinmunes
ideopticas
o
adquiridas
secundariamente y acarrean hemlisis relacionada con medicamentos.

I.2.

Anemia

La anemia se define como una concentracin baja de hemoglobina en la


sangre. Se detecta mediante un anlisis de laboratorio en el que se descubre
un nivel de hemoglobina en la sangre menor de lo normal. Puede acompaarse
de otros parmetros alterados, como disminucin del nmero de glbulos rojos,
o disminucin del hematocrito, pero no es correcto definirla como disminucin
de la cantidad de glbulos rojos, pues estas clulas sanguneas pueden variar
considerablemente en tamao, en ocasiones el nmero de glbulos rojos es
normal y sin embargo existe anemia.
La anemia no es una enfermedad, sino un signo que puede estar originado por
mltiples causas, una de las ms frecuentes es la deficiencia de hierro, bien
por ingesta insuficiente de este mineral en la alimentacin, o por prdidas
excesivas debido a hemorragias.
I.3.

Hemlisis

Durante el proceso de envejecimiento del eritrocito, disminuye su actividad


metablica (agotamiento de sus sistemas enzimticos), decrecen sus reservas
de ATP y se pierde progresivamente su capacidad transportadora de oxgeno.
Eventualmente la clula es atrapada en un sinusoide esplnico, fragmentada y
fagocitada por macrfagos del sistema reticuloendotelial.

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Cerca de 1/120 del nmero total de eritrocitos seniles (cerca 90%) son
ingeridos y desintegrados por este sistema retculo-endotelial. De los productos
resultantes el hierro es reutilizado por el organismo, la globina va al depsito de
protenas y la bilirrubina, unida a la albmina, a al hgado donde es conjugada y
se elimina por la bilis.
Menos del 10 % de los eritrocitos viejos son destruidos en la circulacin. La
pequea cantidad de hemoglobina liberada se une a la haptoglobina del
plasma y la molcula combinada es removida de la circulacin por las clulas
del sistema retculo endotelial; si la cantidad de hemoglobina libre excede la
capacidad de ligacin de la haptoglobina, sta puede salir de la orina (la
hemoglobina libre se excreta por el rin) o convertirse en un compuesto como
metamalbmina que es captada por el sistema retculo endotelial, o pasar a
metahemoglobina que bien puede ser tomada por el sistema reticuloendotelial
o ser eliminadas por los riones. La hemoglobina filtrada es reabsorbida por el
tubo proximal, donde es catalizada in situ y el hierro del heme es incorporado a
las protenas en forma de hemosiderina o ferritina.
La presencia de hemosiderina en la orina, detectada por el azl de Prusia,
indica que hay excesiva hemlisis intravascular. A veces se puede presentar el
dilema clnico de si lo que se observa en la orina es hemoglobina o mioglobina.
Una forma prctica de diferenciarla es centrifugar una muestra de sangre
anticoagulada y observar el plasma. Si es rojizo es hemoglobinuria. En la
mioglobinuria el color del plasma es normal.

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II.

Anemia

II.1.

Concepto:

La anemia es el descenso de la masa eritrocitaria de un individuo y supone una


hipoxia hstica porque implica la incapacidad funcional de la sangre para liberar
oxgeno a los tejidos.
Generalmente, cuando hablamos de anemia, hacemos referencia a una
disminucin en el nmero de hemates, en el valor del hematocrito (Hcto.), o en
la concentracin de hemoglobina (Hb) de la sangre en un sujeto concreto al ser
comparado con un grupo normal. Pero, como veremos en captulos posteriores,
hay anemias con nmero normal de hemates, o en las que el problema no es
tanto la concentracin de Hb como su incompetencia funcional para la
liberacin de oxgeno.
Teniendo en cuenta los valores de normalidad descritos por la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS), se establecen los siguientes criterios de anemia en
adultos:

No obstante, es el paciente concreto el que hay que considerar. As, por


ejemplo, un varn sano que en revisiones anuales haba presentado cifras de
Hb de 17 g/dl, y al que en un determinado momento se le objetiva 14,5 g/dl de
Hb, requiere un estudio para tratar de explicar la disminucin de un parmetro
que, sin embargo, es normal si lo comparamos con el grupo normal estadstico.
En determinadas situaciones fisiolgicas (embarazo) o patolgicas
(hiperviscosidad, hiperhidratacin, cirrosis, nefrosis, hiperesplenismo), debido
al aumento del volumen plasmtico total, se produce una disminucin relativa
en la concentracin de Hb y en el valor del Hcto. por hemodilucin, sin que se
trate de una anemia realmente, y sin que se afecte la oxigenacin tisular
(seudoanemias o anemias relativas). Tambin hay que considerar los valores
falsamente normales de dichos parmetros en casos de hemoconcentracin,
como en deshidratados y grandes quemados.
II.2.

Fisiopatologa

La anemia supone la hipoxia de rganos y tejidos, lo que determina la


alteracin funcional de muchos de ellos, especialmente de aquellos que

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precisan ms aporte de oxgeno (sistema musculoesqueltico, corazn,
sistema nervioso central).
Para facilitar la oxigenacin tisular, el organismo pone en marcha una serie de
mecanismos de compensacin:
Incrementando la concentracin intracelular de 2,3-DPG intraeritrocitario,
enzima que, al favorecer la desviacin hacia la derecha de la curva de
disociacin de oxgeno de la Hb y mejorar su capacidad para liberar oxgeno,
logra mayor eficacia en la oxigenacin tisular.
Con el mismo objetivo de mejorar la oxigenacin, se produce una aceleracin
de la frecuencia respiratoria y cardiaca, con un aumento del gasto cardiaco,
facilitado por la disminucin de las resistencias perifricas y la viscosidad
sangunea.
Redistribucin del flujo sanguneo, aumentndolo en los tejidos que ms lo
precisan (miocardio, cerebro, msculos); para ello se produce una
vasoconstriccin selectiva en otras zonas como el sistema esplcnico, el tejido
celular subcutneo (que ocasiona palidez), rin, etc.
Aumento de la liberacin de eritropoyetina (de 10 mU/ml en condiciones
basales hasta 10.000 mU/ml), lo que provoca un incremento de la eritropoyesis
hasta 6-10 veces, que se refleja en una reduccin en la maduracin eritrocitaria
de 3-4 das, y en un aumento del nmero de reticulocitos y del tamao de los
eritrocitos maduros.
La eficacia en el grado de compensacin de la anemia que consigue el
organismo est determinada por una serie de factores, siendo de gran
importancia la velocidad de instauracin de la misma. As, en la hemorragia
aguda, la disminucin de un 30% de la masa de eritrocitos puede producir
rpidamente un shock hipovolmico, mientras que, si la instauracin es lenta,
con anemias de igual gravedad, es usual encontrar pacientes asintomticos.
La edad y el estado cardiovascular del paciente condicionan tambin los
sntomas de anemia. Los sujetos jvenes toleran concentraciones bajas de Hb
mejor que los de edad avanzada, en los que puede coexistir un compromiso de
oxigenacin miocrdica.
El grado de reduccin en la capacidad de transporte y liberacin de oxgeno
por la Hb determina la clnica en cada paciente concreto. La Hb S, por ejemplo,
oxigena mejor que la Hb A y, por tanto, niveles ms bajos de Hb S son
tolerados mejor que niveles superiores de Hb A.
La gravedad en la disminucin de la concentracin de Hb es un factor
condicionante de las manifestaciones clnicas en s mismo; as, en niveles de
Hb de 6 g/dl, son ms graves que niveles de 8 g/dl, aunque esto pueda verse
modificado por los factores anteriormente referidos.

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II.3.

Manifestaciones Clnicas

Son el resultado de la hipoxia tisular y, sobre todo, de los mecanismos de


compensacin. Dichas manifestaciones varan en funcin del estado general
previo del paciente, de la rapidez de instauracin del cuadro, de la cuanta del
descenso y del grado de actividad del sujeto.
Piel y mucosas
La palidez es uno de los signos ms caractersticos de anemia. Las
localizaciones idneas para explorar la palidez son las mucosas de la
conjuntiva ocular, la mucosa del velo del paladar y la regin subungueal.
Sistema muscular
Algunos sntomas son cansancio, laxitud, debilidad muscular generalizada,
calambres, intolerancia al esfuerzo. La prdida de fuerza es el ms comn en
el sndrome anmico.
Sistema cardiocirculatorio
Disnea, taquicardia, palpitaciones, soplos cardiacos, pulsos saltones, signos de
insuficiencia cardiaca y sncope son algunos sntomas asociados. Tambin
puede aparecer angina de pecho, con los signos en el electrocardiograma
(ECG) caractersticos de hipoxia miocrdica (inversin de la onda T y descenso
del segmento ST). En las anemias de etiologa hemorrgica, habr hipotensin
postural y, en casos de hemorragia aguda grave, shock hipovolmico. Aunque
depende del estado hemodinmico previo de los pacientes, en general los
signos y sntomas de insuficiencia cardiaca comienzan a desarrollarse cuando
la Hb desciende por debajo de 7 g/dl.
Sistema nervioso
Se observan cefalea, acfenos (tinnitus), irritabilidad, cambios de humor,
vrtigo, incapacidad para concentrarse, prdida de memoria, respiracin de
Cheyne-Stokes durante el sueo, somnolencia o insomnio, miodesopsias o
visin de moscas volantes.
Sistema gastrointestinal
Las manifestaciones son anorexia, digestiones
alteraciones del ritmo intestinal (estreimiento).

pesadas,

nuseas

Sistema genitourinario
Se produce amenorrea y disminucin de la libido. La vasoconstriccin
condiciona una disminucin del flujo y filtracin glomerular que, unido a la
hipersecrecin de aldosterona, provoca la retencin de sal y lquidos en el
espacio extravascular y edemas en las extremidades.

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La anemia no es en s misma una enfermedad, sino, generalmente, un signo
patolgico y, por tanto, el paciente con anemia presentar, adems la clnica de
la enfermedad subyacente.
II.4.

Evaluacin de la anemia

El estudio de todo paciente con anemia debe incluir las pruebas que se detallan
a continuacin:
Hemograma completo
Los contadores electrnicos aportan automticamente el nmero de hemates,
el valor de Hg en g/dl, valor del Hcto. e ndices corpusculares: volumen
corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM) y
concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM), cuyos valores
normales se expresan en la tabla.
El VCM es expresin de la media de los volmenes de los hemates y es
extraordinariamente til para establecer una primera orientacin etiolgica y
fisiopatolgica de la anemia; la HCM informa de la cantidad de Hb en cada
hemate, y la CHCM, de la relacin entre el VCM y la HCM. Otros parmetros
que aportan los contadores automticos son la ampliacin de la curva de
distribucin eritrocitaria (ADE), el nmero de leucocitos con la frmula
leucocitaria en porcentajes y nmero absoluto, y la cifra de plaquetas con el
VPM. La ADE es un coeficiente de variacin que indica la anisocitosis, y su
valor normal es de 13 1,5. El volumen plaquetario medio (VPM) suele tener
una correlacin inversa con el nmero de plaquetas.
Estudio del frotis de sangre perifrica
Se define como la observacin al microscopio de una gota de sangre
adecuadamente extendida sobre un porta, y teida con un colorante apropiado
(May Grnwald Giemsa). El frotis de sangre perifrica (SP) aporta informacin
sobre la morfologa de los hemates, el tamao de los mismos y su contenido
de Hb, la presencia de inclusiones y la policromatofilia.
Tambin ofrece datos sobre los otros componentes celulares de la sangre.
Aunque los contadores electrnicos nos dan una medida exacta y reproducible
del tamao de los hemates y de su concentracin de Hb, el frotis es til para
confirmar estas medidas, ya que, en algunos procesos, las alteraciones del
tamao o concentracin de Hb afectan a una pequea proporcin de hemates,
que pasan desapercibidos en los ndices corpusculares que reflejan valores
medios.
Alteraciones del tamao: anisocitosis (hemates de tamaos diferentes),
macrocitosis (aumento), microcitosis (disminucin).
Macrocitosis: se observa en las anemias megaloblsticas, en la reticulocitosis
y en recin nacidos.

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Microcitosis: en los dficits de hierro, en las talasemias y en anemias
sideroblsticas.
Anisocitosis: comn en las anemias ferropnicas y megaloblsticas y en la
diseritropoyesis.
Alteraciones de la forma: la forma de los hemates slo puede evaluarse
mediante la observacin del frotis y muchas veces es clave para el diagnstico
de anemias congnitas o adquiridas. Genricamente, se denomina
poiquilocitosis a las alteraciones de la forma de los eritrocitos, pudiendo
distinguirse:
Esferocitos: clulas densas, sin palidez central, de pequeo tamao. Por
ejemplo, en la esferocitosis hereditaria, anemia hemoltica inmune, dficit de
G6PDH.
Eliptocitos: hemates en forma de elipse u ovalada. Por ejemplo, en la
eliptocitosis hereditaria, talasemia, ferropenia, anemias mieloptsicas.
Clulas falciformes: en forma de hoz; caractersticas de la hemoglobinopata
S.
Con frecuencia, la sospecha diagnstica de anemia hemoltica
microangioptica (coagulacin intravascular diseminada [CID], prpura
trombocitopnica trombtica [PTT], sndrome urmico hemoltico [SHU]) parte
de la observacin de esquistocitos o hemates rotos en el frotis. Tambin en
hemlisis por vlvulas cardiacas y quemados.
Dianocitos: hemates en forma de diana; pueden verse en muchas
situaciones como pacientes esplenectomizados, sndromes talasmicos,
hemoglobinopata C, hemoglobinopata S, hepatopatas, etc.
Dacriocitos o formas en lgrima: son un dato morfolgico caracterstico en la
mielofibrosis primaria y en las anemias por infiltracin medular o mieloptsicas.
Estomatocitos: hemates en forma de boca; caractersticos de la esferocitosis
o estomacitosis hereditarias, y de la cirrosis.
Acantocitos: prolongaciones en forma de clavos. Por ejemplo, en
abetalipoproteinemia, hepatopata alcohlica, estados malabsortivos, anorexia
y esplenectoma.
Equinocito: en forma de erizo de mar. Por ejemplo, en uremia, dficit de
piruvatocinasa, hipopotasemia.
Rouleaux: hemates
disproteinemias.

dispuestos

Alteraciones del contenido:

en

pilas

de

monedas,

en

las

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Los policromatfilos son hemates grandes de color azulviolceo que reflejan
un aumento de los reticulocitos (policromatofilia) y, por tanto, un aumento de la
eritropoyesis medular. Se observa en hemlisis, sangrados, etc.
Los cuerpos de Howell-Jolly son restos nucleares y se presentan con
frecuencia en pacientes esplenectomizados, en la anemia megaloblstica y en
la hemoltica.
El punteado basfilo representa restos de cido ribonucleico (ARN) y
protenas, y permite sospechar la intoxicacin por plomo. Tambin es frecuente
en la talasemia, en los sndromes mieloproliferativos y en las anemias
megaloblsticas.
Cuerpos de Heinz, o grnulos de Hb precipitados. Por ejemplo, en el dficit
de G6PDH, talasemias, drepanocitosis, Hb inestables (tincin azul de cresil
brillante).
Anillos de Cabot o microtbulos remanentes de una mitosis anmala en
casos de anemia grave.
Cuerpos de Pappenheimer (grnulos de hierro) en anemias sideroblsticas y
en talasemias.
Parsitos (por ejemplo, malaria): generalmente tienen forma de anillo azul
con un punteado rojo.

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II.5.

Clasificacin

Las anemias pueden clasificarse teniendo en cuenta su base fisiopatolgica o


morfolgica. La combinacin de ambas es a menudo utilizada en el diagnstico
diferencial inicial del paciente. Ms an, en el curso de la enfermedad, la
clasificacin de la anemia de un paciente puede cambiar de una categora a
otra como resultado de variables clnicas o patolgicas.
La manera ms fcil de comprender los mltiples trastornos capaces de
producir anemia es separar las causas en dos categoras:
1. Desrdenes en la produccin efectiva de glbulos rojos, en los cuales la
produccin est disminuida. Esto puede deberse a:

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Trastornos
en
la
maduracin
Falla absoluta de la produccin.

(eritropoyesis

ineficaz)

En la primera, la mdula contiene numerosos eritroblastos que mueren in situ


antes de alcanzar la etapa de reticulocito, mientras que en la ltima, hay una
eritroblastopenia absoluta.
2. Desrdenes en los cuales la destruccin est acelerada (hemolisis) o la
prdida de los glbulos rojos es responsable de la anemia.
Estas dos categoras no se excluyen entre s y en algunas situaciones, ms de
un mecanismo puede estar presente, pero generalmente uno ser la causa
principal de la anemia del paciente.

Las anemias tambin pueden clasificarse basndose en el tamao del glbulo


rojo y subdividirse de acuerdo a la morfologa celular. En este tipo de
clasificacin, las anemias se dividen en normocticas, microcticas y
macrocticas. Esta clasificacin es arbitraria y las categoras no se excluyen
entre s. Por ejemplo, los reticulocitos macrocticos abundan en las anemias

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hemolticas. Por lo tanto, a pesar de que los glbulos rojos maduros en varias
anemias hemolticas pueden ser normocticos, el VCM de todas las clulas
puede ser mayor que lo normal debido a la contribucin de los reticulocitos en
la medicin del volumen.

Anemias microcticas y/o hipocrmicas (VCM <81 fl y/o HCM <28 pg)
La microcitosis (disminucin del VCM) tiene una relacin muy estrecha con la
hipocroma (reduccin de la HCM), que implica un defecto en la capacidad de
sntesis de Hb de los precursores eritroides. Esta situacin se produce en los
siguientes casos:
Cuando los eritroblastos carecen del hierro necesario para la sntesis de Hb:
Por disminucin del contenido de hierro corporal: anemia ferropnica.
Por problemas de liberacin del hierro desde los macrfagos: algunas
anemias debidas a enfermedades crnicas.
Alteracin de la funcin de enzimas que catalizan la sntesis del grupo hemo:
anemia sideroblstica, intoxicacin por plomo.

[ANEMIA HEMOLTICA]

En trastornos genticos en que se afecta la sntesis de alguna de las cadenas


polipeptdicas de la Hb: sndromes talasmicos.
Anemias normocticas (VCM: de >81 a <100 fl)
Conpolicromatofilia (aumento de reticulocitos): muy sugestivas de hemlisis o
de sangrado agudo.
Con mnimas alteraciones morfolgicas, sin policromatfilos: los hemates son
normales en el frotis. Son caractersticas de los fallos medulares primarios
(aplasia medular, aplasia de clulas rojas puras). Tambin se observan en la
mayora de las enfermedades inflamatorias e infecciosas crnicas, as como en
las neoplasias que no cursan con hemorragias ni invasin medular.
Con poiquilocitosis y dacriocitos. ste es el tipo de anemias de la mielofibrosis
con metaplasia mieloide, sndromes mielodisplsicos, carcinomas que infiltran
la mdula sea y leucemias (mieloptisis).
Anemias macrocticas (VCM >100 fl)
La macrocitosis se observa en las anomalas de la maduracin nuclear y en
hemlisis graves con reticulocitosis extrema. La morfologa de los macrocitos
es orientativa desde el punto de vista etiolgico:
Macrocitos ovales de gran tamao: en anemias megaloblsticas.
Macrocitos redondos: en hepatopatas crnicas, sndromes mielodisplsicos,
hipotiroidismo, reticulocitosis y tratamiento con citostticos.

[ANEMIA HEMOLTICA]

III.

Anemia Hemoltica

III.1.

Definicin

Las anemias hemolticas constituyen un grupo heterogneo de trastornos cuyo


denominador comn es el acortamiento de la vida media de los hemates en la
circulacin sangunea, que habitualmente es de unos 120 das.
El proceso de destruccin acelerada de hemates, denominado hemlisis,
supone un estmulo para una incremento en su produccin. Este aumento de la
eritropoyesis en la mdula sea, mediado por la eritropoyetina, y otros factores
estimulantes originan una salida a sangre perifrica de formas no maduras de
hemates, los reticulocitos. Por tanto, una de las caractersticas fundamentales
de la anemia hemoltica es presentarse como una anemia regenerativa, que
cursa con cifra de reticulocitos elevada. La hemoglobina liberada tras la
destruccin de hemates es catabolizada, y ello se traduce en un aumento de
bilirrubina e ictericia.
La respuesta medular a la anemia puede implicar que la produccin de serie
roja aumente entre 6 y 8 veces su actividad normal. Esto conlleva que, en
ocasiones, si la hemlisis no es muy intensa, la capacidad medular de
produccin compense la hemlisis y no exista anemia, lo que se denomina
hemlisis compensada. Si la vida media de los hemates est tan acortada
que ni siquiera una mdula sana puede compensar la prdida de hemates, se
producir anemia hemoltica.
No es infrecuente que pacientes portadores de estados de hemlisis
compensada, en momentos determinados, sufran un brusco aumento de
destruccin de hemates, llamadas crisis hemolticas, que excede la
capacidad de produccin de la mdula sea, o una parada brusca de la
eritropoyesis medular, conocido como crisis aplsicas, que les impide
compensar la hemlisis, y desarrollan una anemia grave.
Las pruebas de laboratorio se pueden emplear para demostrar la existencia de
hemlisis y para comprobar su causa. El aumento del nmero de reticulocitos
en un paciente anmico es el indicador ms til de la hemlisis, pues refleja la
hiperplasia eritroide de la mdula sea. (los reticulocitos se elevan tambin en
los pacientes que estn perdiendo sangre rpidamente, en los que tienen
mieloptisis y en los que se estn recuperando de una depresin de la
eritropoyesis). Los frotis de sangre perifrica suelen ser anormales y puede
aportar signos tanto de la propia hemlisis como de su causa. Aunque un frotis
de sangre perifrica casi nunca permite descubrir datos verdaderamente
patognomnicos, es un recurso de bajo coste que muchas veces proporciona
pistas importantes para sospechar la presencia de hemlisis y para el
diagnstico.

[ANEMIA HEMOLTICA]

III.2.

Caractersticas generales

La caracterstica principal y comn a todas las anemias hemolticas es la


destruccin aumentada de los eritrocitos, puesto que estos corpsculos tienen
una vida media de aproximadamente 120 das. Cuando envejecen, la mdula
sea, el bazo y el hgado se encargan de disminuirlos. Si una enfermedad
destruye los glbulos rojos prematuramente (hemlisis), la mdula sea intenta
compensar esta prdida produciendo otros nuevos glbulos rojos rpidamente
(hasta 10 veces ms que la proporcin normal). La destruccin de los glbulos
rojos aumenta cuando aparecen ciertos factores. El bazo puede agrandarse
(esplenomegalia), algn obstculo en el flujo sanguneo puede romper las
clulas y ciertos anticuerpos pueden combinarse con los glbulos rojos y hacer
que el sistema inmune los destruya a causa de una reaccin autoinmune. A
veces los glbulos rojos son destruidos por presentar anomalas en su forma,
superficie, funcin o en el tipo de hemoglobina que contienen. Los rangos de
normalidad son muy variables en cada poblacin, dependiendo de factores
ambientales (nivel sobre el mar) y geogrficas. A nivel del mar encontraremos
valores normales mnimos, y a gran altura los valores normales debern ser
ms altos (la menor presin parcial de oxgeno (O2) obliga al organismo a
optimizar su transporte). Adems, hay variaciones de sexo, observando valores
menores en las mujeres (posiblemente por la prdida de eritrocitos y contenido
sanguneo en cada ciclo menstrual).
Desde el punto de vista fisiopatolgico, los mecanismos de destruccin
eritrocitaria son de dos tipos:
Hemlisis intravascular: destruccin en la circulacin sangunea.
Hemlisis extravascular: al ser fagocitados los hemates por los macrfagos
del sistema mononuclear fagoctico (en el hgado, el bazo, y la mdula sea).
Aunque en ocasiones exista un componente mixto, el predominio de uno de
ellos generar una expresin clnica diferente en cada caso.
La hemlisis intravascular implica la rotura del eritrocito (lisis) en el
compartimento vascular. Se produce liberacin de hemoglobina al plasma
(hemoglobinemia) con posibilidad de eliminacin por orina (hemoglobinuria). La
hemoglobina libre en plasma se une a la haptoglobina, formando un complejo
que es transportado al hgado. En el parnquima heptico, se libera el grupo
hemo de la hemoglobina que se convierte en hierro y biliverdina, que
posteriormente se cataboliza a bilirrubina indirecta. Cuando se supera la
capacidad fijadora de la haptoglobina, la hemoglobina libre restante en el
plasma es eliminada por el rin, donde es capturada por las clulas tubulares
que la degradan, y acumulan el hierro en forma de hemosiderina.
En el sedimento urinario se puede observar, mediante tincin de Perls, la
presencia de hemosiderinuria en las clulas descamativas. Cuando la hemlisis

[ANEMIA HEMOLTICA]
es intensa y supera la capacidad de fijacin del rin, la hemoglobina se
elimina por orina, lo que da a la misma un color oscuro caracterstico. La
hemlisis extravascular implica, en realidad, una exacerbacin de los
mecanismos fisiolgicos de retirada de eritrocitos senescentes por el sistema
monocito macrfago. Los macrfagos del bazo, del hgado y de la mdula sea
fundamentalmente identifican hemates anmalos, daados o recubiertos de
IgG y/o C3d y los fagocitan. En el interior de los lisosomas, son degradados en
lpidos, protenas y grupo hemo. ste ltimo libera hierro y biliverdina, que es
catabolizada a bilirrubina. En los casos de hemlisis crnica, es frecuente la
presencia de esplenomegalia, principal rgano de captura y destruccin de
hemates alterados.

III.2.1. Desde el Punto de Vista de los Hallazgos Sanguneos


Esferocitosis: Son eritrocitos de forma esfrica, no son especficos de las
esferocitosis hereditaria, pues pueden ser observados en sangre perifrica en
la anemia hemoltica autoinmune adquirida, la transfusin de sangre o plasma
incompatible, en la anemia hemoltica por sulfas, etc. Eritrocitos fragmentados
cuando se ven en nmero apreciable son una buena evidencia de proceso
Hemoltico. Se pueden hallar en el extendido de sangre perifrica abundantes
clulas target (tambin llamados dianocitos, clulas en sombrero mexicano o
clulas en blanco de tiro y microesferocitos sugiere enfermedad de
hemoglobina C, aun cuando clulas target se ven en las enfermedades
hemticas.
Eritrofagocitosis: La fagocitosis de eritrocitos por los monocitos y los
neutrfilos es un hallazgo raro en condiciones normales, es frecuente
observarlo en anemias hemolticas producidas por el paludismo, la septicemia,
el envenenamiento por sustancias qumicas, en la eritroblastosis fetal y la
anemia hemoltica adquirida autoinmune.

Figura. Eritrofagocitocis.

[ANEMIA HEMOLTICA]

Cuerpos de Heinz: La administracin de la fenilhidracina produce hemlisis y


esferocitos con grnulos, debido a la precipitacin de la hemoglobina, tambin
se observan como manifestacin txica de compuestos aminados, nitratos y
cloratos de potasio y en deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
cuando se administra primaquina y sus afinas. Los cuerpos de Heinz se
detectan al incubar los hemates con colorantes supravitales como el azul de
cresilo, y en el frotis de sangre teido con los colorantes panpticos habituales
(Wrigth, Giemsa) pueden verse esferocitos, esquistocitos y, a veces, hemates
"mordidos" (degmacitos), hallazgo morfolgico caracterstico de las anemias
hemolticas con cuerpos de Heinz.

Figura. Degmacitos.

Eritropoyesis: En la anemia hemoltica la produccin de eritrocitos por la


mdula sea aumenta en proporcin a su destruccin; en la mayora de los
procesos hemolticos crnicos en establecer un balance entre la destruccin y
la produccin, lo que hace que los valores sean estables y ms aun, pueden
observarse valores sanguneos normales; no obstante si la hemlisis es intensa
y rpida, se presenta descompensacin y rpidamente el paciente se anemiza.
Reticulocitos: La mayora de los eritrocitos jvenes que salen de la circulacin
tienen retculo, el cual est constituido por cido ribonucleico y desaparece en
24 horas. En trminos generales el nmero de reticulocitos refleja la produccin
de eritrocitos.
El nmero normal es de 0.2 a 2%. El valor de reticulocitos expresado en
milmetros cbicos es el ndice ms til y prctico para medir la eritropoyesis; el
nmero normal es de 40 000 a 100 000 mm cbicos.
Eritroblastos circulantes: Tienen un ncleo relativamente grande, una
cromatina fina y un citoplasma intensamente basfilo por su elevado contenido

[ANEMIA HEMOLTICA]
de RNA. Es un hallazgo comn en las anemias hemolticas y en las crisis
hemolticas. En el recin nacido, el nmero de normoblastos es particularmente
llamativo.
III.3.

Clasificacin

En la clasificacin etiopatognica de los trastornos hemolticos, se engloban


dos grandes grupos que dependen del mecanismo de destruccin acelerada de
los hemates: anemias corpusculares (debidas a defectos estructurales o
intrnsecos de los eritrocitos), y las anemias extracorpusculares (por trastornos
extrnsecos).

[ANEMIA HEMOLTICA]

III.3.1. Principales Anemias Hemolticas por defectos intrnsecos:


III.3.1.1. Alteraciones de la membrana
La membrana eritrocitaria est compuesta por una doble capa lipdica
atravesada por protenas transmembrana. En la parte interna de la membrana,
hay una red de protenas, denominadas del esqueleto, que estn unidas a las
protenas transmembrana a travs de otras de unin . Esta estructura permite a
los hemates ser flexibles y deformarse al atravesar los capilares estrechos de
la microvasculatura. Cuando existen defectos en la membrana celular, pierden
esta capacidad de deformacin, y se acorta su vida media al ser retirados
precozmente de la circulacin por el bazo, cuyos estrechos sinusoides no

[ANEMIA HEMOLTICA]
pueden atravesar. Adems de alterarse sus propiedades mecnicas, tambin
puede daarse el flujo pasivo de iones a travs de la membrana.
A. Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria constituye una forma comn de anemia hemoltica
hereditaria en Europa (con una incidencia de 1/2.000 individuos en poblacin
caucasiana). Engloba un grupo heterogneo de trastornos en cuanto a
gravedad clnica, defectos de protenas y forma de transmisin familiar.
La caracterstica comn de todas las formas de esferocitosis hereditaria es la
prdida de superficie de la membrana celular y un cambio de la forma del
eritrocito de discoide a esferoctica. Ello implica la prdida de su capacidad de
deformabilidad, por lo que los esferocitos son atrapados y retirados de la
circulacin por el bazo, y su vida media se acorta. La morfologa eritrocitaria
anormal se debe a un defecto, a veces combinado, de protenas del esqueleto
de la membrana. Las mutaciones ms frecuentes se encuentran en la
anquirina, y despus en espectrina, banda 3 o protena 4. Generalmente se
transmiten de forma autosmica dominante, aunque hay casos de transmisin
recesiva y casos de novo sin aparente historia familiar.
B. Eliptocitosis hederitaria
La eliptocitosis hereditaria tambin es otro trastorno de la membrana
eritrocitaria que engloba una serie de trastornos heterogneos, caracterizados
por la presencia de hemates en forma elptica en la extensin de sangre
perifrica. Se transmite de forma autosmica dominante. Tambin la
presentacin clnica es variable: desde portadores asintomticos a anemias
muy graves en los raros casos homocigotos. En todos los casos, se produce
una inestabilidad de la membrana eritrocitaria, que conduce a la transformacin
de la forma discoide a eliptocito y, en casos graves, a la fragmentacin de la
membrana y de las formas eritroides aberrantes (poiquilocitos, esquistocitos).
Esto es el resultado de defectos en las uniones laterales de protenas de la
membrana del esqueleto, sobre todo, por defectos en la espectrina alfa y beta.
La esplenectoma tambin mejora la sintomatologa en aquellos casos con
anemia grave. Una entidad que se engloba dentro de este grupo de
eliptocitosis hereditaria es la piropoiquilocitosis hereditaria, en pacientes
homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones en la espectrina que
conducen a la imposibilidad de formar dmeros de ella. Es una entidad
abigarrada e infrecuente que puede observarse en neonatos y que,
ocasionalmente con la edad, puede llegar a desaparecer.
III.3.1.2. Enzimopatas Congnitas:
A. Deficiencia de la Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

[ANEMIA HEMOLTICA]
Es una enfermedad gentica frecuente, ligada al cromosoma X, que afecta en
el mundo a unas 400 millones de personas. Su prevalencia es mayor en zonas
endmicas de malaria por conferir una relativa proteccin contra esta infeccin.
La G6PD es una enzima que interviene en la va de las pentosas-fosfato y que
proporciona a las clulas capacidad reductora, esencial en muchas reacciones
enzimticas para evitar el estrs oxidativo celular. Existen mltiples variantes
de esta enzima (mediterrnea, asitica, africana), lo que se denomina
polimorfismos, y tambin mutaciones de novo, que conducen a una
inadecuada funcin de la enzima. Cuando los hemates son sometidos a
sustancias oxidativas, no tienen capacidad para neutralizarlas y se produce
precipitacin de las molculas de hemoglobina (cuerpos de Heinz), rigidez de la
clula y hemlisis.

Tabla.

[ANEMIA HEMOLTICA]

III.3.2. Principales Anemias Hemolticas Extrnsecas:

[ANEMIA HEMOLTICA]

En este grupo de anemias hemolticas (AH) el dao de la clula roja es


ocasionado por factores externos a la misma o extrnsecos. Aunque es un
grupo muy heterogneo, a efectos prcticos podemos considerar dos grandes
clases: las que tienen una patogenia inmune (destruccin vehiculada por
anticuerpos) y aqullas en las que el dao es ocasionado por un mecanismo no
inmunolgico.
Tienen en comn el hecho de ser AH adquiridas y, en su gran mayora,
secundarias a otras enfermedades, en contraposicin con las AH corpusculares
o intrnsecas, de origen congnito y hereditario.
III.3.2.1. Anemias Hemolticas Inmunes:
Las AH inmunes son enfermedades adquiridas, caracterizadas por la
destruccin prematura del eritrocito por accin de componentes plasmticos
relacionados
con
el
sistema
inmunitario:
inmunoglobulinas
(Ig)
(autoanticuerpos), complemento o agentes farmacolgicos inmungenos. En
todos los casos, el proceso tiene lugar en la membrana del eritrocito, y origina
una lesin irreversible de la misma que determina la hemlisis. En este captulo
se har mencin a las AH autoinmunes (AHAI) y a las AH inmunes inducidas
por frmacos.
A. Anemia Hemoltica Autoinmune
La AHAI est producida por autoanticuerpos, es decir, anticuerpos generados
por el organismo contra antgenos propios presentes en la membrana
eritrocitaria, como consecuencia de un trastorno del sistema inmunolgico, y a
veces asociadas a enfermedades autoinmunes.
Constituye la causa ms frecuente de hemlisis adquirida. El diagnstico de
AHAI se basa en la deteccin en un paciente de anticuerpos dirigidos contra
sus propios hemates. La tcnica utilizada para detectarlos es el test de
antiglobulina directo (test de Coombs directo) que, salvo raras excepciones,
ser siempre positivo en estos pacientes.

[ANEMIA HEMOLTICA]

Figura. Test de Coombs.

De acuerdo con la temperatura ptima de reaccin de los anticuerpos, las AHAI


se pueden clasificar en :
AHAI por autoanticuerpos calientes (IgG), con actividad hemoltica slo a 37
C.
AHAI por autoanticuerpos fros (IgM) o crioaglutininas, con capacidad
aglutinante y hemoltica entre 0-20 C.
AHAI por autoanticuerpos bifsicos (anticuerpo o hemolisina de Donath
Landsteiner), que se fijan a la membrana a baja temperatura y producen
hemlisis a 37 C.
Esta terminologa ha sido sustituida, en parte, por otra inmunoqumica segn el
tipo de molcula que detecta el test de Coombs en la membrana del hemate:
IgG, IgM y/o complemento (C). Si en el test de Coombs directo se detectan
nicamente fracciones del complemento sobre la membrana, tienen que
considerarse dos mecanismos fisiopatolgicos:

[ANEMIA HEMOLTICA]

Que el anticuerpo que se combin con el antgeno eritrocitario activ la va


clsica del complemento y despus se disoci de la membrana.
Que el complemento ha sido activado por alguna reaccin inmunolgica en el
plasma y, secundariamente, alguno de sus componentes, generalmente C3b,
se fija en la membrana del hemate, que acta como diana inocente.
El mecanismo fisiopatolgico de la hemlisis difiere segn el tipo de
autoanticuerpo implicado. Hay tres hiptesis fundamentales en relacin con la
autoinmunizacin de las clulas rojas.
La primera considera que la anomala primaria reside en la membrana del
eritrocito. Algunos de los antgenos de la membrana del hemate sern
modificados por la accin de enzimas bacterianas, por sustancias qumicas o
por la incorporacin a ella de antgenos bacterianos o vricos, convirtindose
as en autoantignicos.
La segunda hiptesis considera que los anticuerpos en la AHAI no lo seran en
sentido estricto. Seran anticuerpos frente a antgenos heterlogos, de
estructura similar a aquellos antgenos de clulas rojas normales con los que
presentan reaccin cruzada. Esta hiptesis probablemente sea cierta en la
AHAI con anticuerpos de especificidad I-i, asociada a infecciones por
Mycoplasma pneumoniae y otras infecciones vricas. No parece, en cambio,
razonable en la AHAI por anticuerpos calientes, de especificidad antilocus Rh,
si tenemos en cuenta que los antgenos Rh existen prcticamente slo en el
hombre y en los primates.
La tercera hiptesis sita la anomala dentro del propio sistema inmune, que
pierde la capacidad de reconocer los antgenos como propios. El problema
residira en los mecanismos que controlan la formacin de anticuerpos. Esta
teora explica en parte las AHAI asociadas a los sndromes linfoproliferativos y
sobre las enfermedades autoinmunes.
Los estudios realizados con hemates marcados con istopos radiactivos han
aclarado los mecanismos de hemlisis:
En las AHAI por anticuerpos calientes, la hemlisis es generalmente
extravascular, es decir, los eritrocitos sensibilizados (autoanticuerpo pegado en
la membrana) con autoanticuerpos calientes
(IgG) son destruidos por el sistema mononuclear fagoctico (SMF) heptico y
esplnico, y en la mdula sea por eritrofagocitosis.
La concentracin del anticuerpo sensibilizante en la membrana del hemate, la
capacidad de fijar complemento, la cantidad de antgeno frente al que se dirige
el anticuerpo, as como el estado del SMF, influyen tanto en el tipo de hemlisis
como en la gravedad de la misma. Los macrfagos del SMF presentan
receptores para el fragmento Fc de las IgG (especialmente IgG1 e IgG3) y para
las fracciones C3 y C4b del complemento, por medio de los cuales reconocen a
los hemates sensibilizados (recubiertos de anticuerpos y/o complemento), y los

[ANEMIA HEMOLTICA]
fagocitan parcial o totalmente. El SMF del hgado funciona como un filtro
grosero que aclara clulas muy anormales. Los hemates con menos
anomalas de superficie son aclarados en el bazo, que acta como un filtro fino.
En las AHAI por anticuerpos fros, la hemlisis es generalmente de
predominio intravascular. Los anticuerpos IgM son molculas pentamricas que
tienen mltiples puntos de unin para el complemento y lo fijan fcilmente. Una
vez acopladas a la membrana, las primeras fracciones del complemento sirven
como opsoninas, y facilitan el reconocimiento y la ingestin de los hemates por
el SMF, lo que provoca una hemlisis extravascular, predominantemente
heptica (clulas de Kupffer hepticas). En ocasiones, la cascada del
complemento se activa hasta formar el complejo final C5b-C9, que perfora la
membrana y da lugar a la hemlisis intravascular.
Los anticuerpos IgG pueden o no fijar complemento, dependiendo de su
especificidad antignica ms que de la subclase de IgG. En este proceso
interviene la distribucin de los antgenos sobre la superficie del eritrocito. Dado
que la fijacin del complemento requiere dos lugares de unin del anticuerpo
en estrecha proximidad, si los antgenos estn suficientemente prximos en la
membrana, se formar el doblete de IgG, necesario para la fijacin del
complemento y, al igual que en las clulas sensibilizadas por IgM, ser el SMF
heptico (clulas de Kupffer) el que las retire de la circulacin.
Si no ha habido fijacin del complemento, el dao celular ser menor, y sern
los macrfagos esplnicos, que poseen receptores para el fragmento Fc de la
molcula de IgG, los que las retirarn de la circulacin.
La mayora de las clulas sensibilizadas son slo parcialmente fagocitadas, y
salen a la circulacin de nuevo, siendo reconocibles en sta porque, al poseer
proporcionalmente menos membrana que citoplasma, adoptan la forma de
esferocitos, que al pasar de nuevo por el filtro esplnico son fagocitados
definitivamente.
Podemos decir que el complemento desempea un papel clave en la funcin
biolgica de los anticuerpos IgM y que contribuye tambin a la destruccin
celular mediada por anticuerpos
IgG. La progresin de las enzimas de la cascada del complemento hasta su
fase final o complejo de ataque C5b-C9 es rara, porque existen protenas de
membrana ligadas al fosfatidil-inositol, como el
CD55 o factor acelerador de la descomposicin (DAF, del ingls decay
accelerating factor) y el factor de restriccin homlogo, que inhiben su
formacin. Los anticuerpos IgG e IgM tienen efectos absolutamente distintos
sobre la supervivencia del hemate, lo que explica muchas de las diferencias
clnicas entre las AH mediadas por IgG e IgM, y conlleva una serie de
implicaciones teraputicas.

[ANEMIA HEMOLTICA]
Tabla.

B. Anemia Hemoltica Inmune Inducida por Frmacos:


Hasta en el 20-35% de las AH inmunes se descubre un frmaco como factor
causal de la hemlisis. Los medicamentos pueden provocar hemlisis de
diferentes tipos.
El frmaco, a travs de un mecanismo desconocido, induce la formacin de
autoanticuerpos IgG contra las protenas de la membrana del hemate,
habitualmente las del grupo sanguneo Rh. Los autoanticuerpos se unen a la
superficie del hemate en ausencia del frmaco, y son virtualmente
indistinguibles de la AHAI, con un test de Coombs directo positivo. La

[ANEMIA HEMOLTICA]
posibilidad de desarrollar el anticuerpo es proporcional a la dosis y a la
duracin del tratamiento farmacolgico. El ejemplo ms caracterstico de este
mecanismo es el de la a-metildopa, empleada en el tratamiento de la
hipertensin, as como el de algunos antiinflamatorios no esteroideos.
El anticuerpo es dirigido contra el frmaco y no puede detectarse a menos que
dicho agente est tambin presente en la mezcla de la reaccin.
Tabla. AH por frmacos.

1. Mecanismos de la AH inducida por frmacos: Dos agrupaciones.


a) Mecanismo hapteno o absorcin de frmaco. Prototipo: penicilina.
En este mecanismo, el medicamento o alguno de sus derivados se fija a la
membrana eritrocitaria y acta como hapteno, es decir, se une al anticuerpo sin
que ste contacte directamente con ninguna estructura eritrocitaria. Se produce
con agentes de bajo peso molecular, que precisan unirse a una protena
(hapteno) para ser inmungenas y provocar el desarrollo de anticuerpos.
El frmaco (penicilina) se une despus firmemente a la membrana del hemate.
El anticuerpo formado (IgG) se une al medicamento absorbido en la membrana
y provoca su secuestro esplnico. La AH inducida por penicilina se produce con
dosis altas del frmaco, ocurre tras 7-10 das de iniciar el tratamiento y cesa
entre 1-2 semanas tras retirarlo. Las caractersticas clnicas y de laboratorio
son similares a las de la producida por a-metildopa, as como el tratamiento.
Tambin la pueden desencadenar otros antibiticos (cefalosporinas,
tetraciclinas, eritromicina).
b) Mecanismo complejo inmune o neoantgeno. Prototipo: quinidina.
Contrariamente a los del grupo anterior, los frmacos de este grupo se unen
dbilmente a la membrana del hemate y slo se precisa una pequea cantidad

[ANEMIA HEMOLTICA]
del agente para desencadenar la crisis hemoltica, que es mediada por el
complemento. La clsica denominacin complejo inmune es equvoca, ya que
en la mayora de los casos el frmaco se une a una protena de la membrana y
el complejo el cual va dirigido el anticuerpo; se forma un nuevo antgeno
cuando el medicamento interacciona con la superficie del hemate. Este
neoantgeno generara autoanticuerpos contra el hemate, que slo actuaran
en presencia del frmaco. Los autoanticuerpos, habitualmente IgM o IgG,
actan siempre en presencia de complemento; se unen al frmaco y a la
protena formando un complejo ternario estable, que desencadena la activacin
de la secuencia del complemento y la hemlisis intravascular. Los
medicamentos que actan a travs de este mecanismo son la quinidina, el
cido acetilsaliclico (AAS) y el paracetamol.

Figura. Mecanismos de la Anemia Hemoltica inducida por frmacos.


Tabla. Resumen de los mecanismos de la AH inducida por frmacos.

[ANEMIA HEMOLTICA]
2. Mecanismos de la AH inducida por frmacos: Cuatro agrupaciones
a) Mecanismo tipo hapteno: modelo estibofeno
El estibofeno es representativo de esta clase, aunque varias drogas pertenecen
a este grupo, como quininas, quinidina, sulfonamidas, derivados de la
sulfanilurea, de la fenacetina, PAS, y otras. Estas drogas actan unindose a
una protena plasmtica, estimulando as el sistema inmune. Los Ac formados
reaccionan contra el hapteno en el pIasma, y estos complejos antgenoanticuerpos (AcAg) se depositan sobre los eritrocitos. Dichos complejos
activan el complemento tanto sobre el eritrocito como en el plasma.
En este ltimo caso el complemento activado se deposita tambin sobre los
eritrocitos, cuyo papel sera el de inocentes observadores. En ambos casos,
los glbulos rojos se aglutinan en presencia de un suero anti-C3 , lo que
demuestra la participacin del complemento en el proceso. Los Ac formados
contra el hapteno pueden ser tanto lgM como IgG.
b) Mecanismo tipo hapteno: modelo penicilina
La penicilina es capaz de causar hemlisis inmune en pacientes a los que se
les administra altas dosis por va intravenosa. En este mecanismo la droga
tambin acta como hapteno, pero de una manera diferente del estribofeno. Se
une covalentemente a algunas protenas de la membrana del glbulo rojo y
entonces adquiere la antigenicidad necesaria para que se sintetice IgG
dirigidas contra los glbulos rojos recubiertos de penicilina. En algunos casos
puede participar la IgM; sin embargo este Ac contra la penicilina es por lo
comn inocuo. An as, Bird et al, en 1975, reportan el caso de un cuadro
hemoltico agudo por Ac-IgM antipenicilina en un nio de tres aos que estaba
recibiendo tratamiento por va oral.
Es importante sealar que el trmino autoinmune, es inapropiado para
designar ambos modelos haptnicos de mecanismo de hemlisis (A y B) por el
hecho de que los anticuerpos producidos son especficos contra un
componente exgeno (la droga) y no contra componentes propios del glbulo;
as pues, el mecanismo debera ser propiamente designado como un proceso
inmune. El mecanismo de remocin de los eritrocitos recubiertos con lgG es
semejante al de la isoinmunizacin Rh0, es decir, por secuestro en el sistema
reticuloendotelial; el complemento no est involucrado en el mecanismo, y la
hemlisis intravascular raramente ocurre. Tambin es importante notar que el
cuadro hematolgico en ambos mecanismos tipo haptnico, es muy semejante
al de la anemia hemoltica autoinmune (AHA) idioptica; as, muchos casos que
han sido considerados como idiopticos podran ser atribuibles a compuestos
exgenos inductores del problema, que an no se han descubierto.
c) Mecanismo desconocido: modelo alfa-metildopa
La droga antihipertensiva aldomet o alfa-metildopa, es la que con ms
frecuencia induce hemlisis inmune, y el total de casos reportados supera al
total de todas las otras drogas descritas. Fue sealando su papel por primera

[ANEMIA HEMOLTICA]
vez en 1966 y, paradjicamente, su mecanismo de accin an no ha sido
esclarecido. Se sabe que los anticuerpos formados son lgG y que poseen
especificidad para el antgeno del sistema Rh0. La prueba de Coombs con
suero anti-gamrna es positiva. Eldesarrollo de los Ac es dependiente de la
dosis de droga, y con frecuencia se forman concomitantemente Ac como factor
reumatoide, y antimucosa gstrica. El 30 por ciento de los pacientes tratados
con alfa-metildopa desarrollan prueba de Coombs positiva, variando entre 11
por ciento y 40 por ciento segn la dosis diaria. Sin embargo, menos del 1 por
ciento de las personas con prueba de Coombs positiva desarrollan una anemia
hemoltica significativa. Esto es debido a que los anticuerpos poseen una
afinidad muy baja hacia los antgenos Rh0 del eritrocito, menor que la de los
isoanticuerpos anti-D, lo que causa que se detecten un gran nmero de
pacientes con Coombs positivo, sin que muestren ningn cuadro hemoltico.
A diferencia de la alfa-metildopa (que es un anlogo sinttico), la L-dopa
(compuesto fisiolgico) no causa anemia hemoltica.
El cuadro inducido por el aldomet es idntico al de la AHA idioptica, y el
mecanismo por el cual ocurre posee obvia importancia para la comprensin de
la gnesis de la enfermedad autoinmune en general. Existen tres hiptesis
sobre el modo de accin de esta droga con observaciones aisladas que
refuerzan una u otra idea.
Las tres hiptesis propuestas son an muy debatidas. En contra de la primera
se arguye que las protenas plasmticas (macromolculas), con las que
supuestamente se combinara la droga, lo hacen apenas dbilmente, y su
unin es fcilmente disociable.
Por otro lado, los Ac antidroga reaccionan contra eritrocitos normales en
ausencia de la droga, de lo que se deduce la reaccin cruzada con antgenos
del eritrocito normal. Otra evidencia en contra, es que si la droga actuara como
un hapteno, se esperara que ocurriera un tipo de respuesta secundaria en una
persona reexpuesta al estmulo; en la prctica no se obtiene diferencia entre
ambas respuestas, ni en tiempo de produccin de Ac, ni en su cantidad o ttulo.
La segunda hiptesis implica que la droga altera la membrana del glbulo (as
como de otros tejidos en general) creando nuevos antgenos que provocan una
respuesta inmune. Weigle, en 1965, fue el primero en demostrar que la
tolerancia
inmunolgica
podra
ser
interrumpida
(producindose
autoinmunidad) si se inyectaban protenas alteradas por hapteno. Se ha
observado que los anticuerpos antidroga reaccionan muy poco o no reaccionan
del todo con eritrocitos del tipo Rh-nulo o contra eritrocitos de especies que
carecen del sistema Rh0. Es probable que la alfa-metildopa se combine con la
membrana o penetre en el glbulo rojo alterando as antgenos Rh0. Sin
embargo LoBuglio y Jandl no pudieron hallar evidencias de que la droga se
combine selectivamente con la membrana.
En cuanto a la tercera hiptesis, se postula que la droga no acta sobre el
eritrocito sino directamente sobre el sistema inmune, provocando la produccin
de clones anormales de clulas que no responden a los mecanismos

[ANEMIA HEMOLTICA]
homeostticos normales, o que afecta los mecanismos de control represivos de
manera que proliferen algunos clones autoinmunes. Esta hiptesis parte de la
suposicin de que los autoanticuerpos son normalmente producidos en
pequeas cantidades todo el tiempo, pero que las clulas que los producen son
suprimidas o eliminadas; entonces la droga afectara este proceso. Esta
hiptesis con sus dos alternativas es muy difcil de demostrar o rechazar
experimentalmente, y es por el momento enteramente especulativa.
d) Mecanismo de adherencia no especfica: modelo cefalotina
Este mecanismo implica la adherencia inespecfica (no inmunolgica) de una
protena srica normal a la membrana eritroctica luego de que la droga se une
a dicha membrana. Como consecuencia, la prueba de Coombs para lgG y C3
es positiva. La droga puede modificar la membrana celular de tal manera que la
clula admita protenas de modo no inmunolgico. In vitro, los eritrocitos
sensibilizados por la cefalotina, si se incuban en un plasma normal, se llega a
recubrir de albmina, lgG, lgA, lgM, Alfa-1-anti-tripsina, alfa-2-macroglobulina,
C3, C4 y fibringeno. Por otro lado, se ha propuesto que la droga se combina
con la membrana celular del eritrocito como lo hace la penicilina, y como son
qumicamente parecidas puede haber una reaccin cruzada de los anticuerpos
anti-penicilina con la cefalotina.
Tambin se ha propuesto que la cefalotina se combina con la membrana del
eritrocito de igual forma que la penicilina, pero que se producen anticuerpos
especficos contra la cefalotina.
3. Ejemplos de frmacos inductores de Anemia Hemoltica
EFECTOS DE LAS PENICILINAS
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser frecuentes con el uso de las
penicilinas, es difcil estimar el grado de reactividad cruzada entre los
antibiticos de este grupo. En principio, se debe asumir que cuando hay alergia
a una de ellas, la hay para todas.
Son frecuentes las reacciones cutneas (ms frecuentes con la ampicilina y la
amoxicilina) y la diarrea (ms comn en nios, sobre todo con ampicilina o
amoxicilina). Son raras la elevacin de transaminasas (en especial con
oxacilina), la fiebre medicamentosa, las reacciones hematolgicas (anemia
hemoltica, trombocitopenia, leucopenia -ampicilina, oxacilina- relacionadas con
la dosis y la duracin del tratamiento), los trastornos hemorrgicos (con dosis
altas), la irritabilidad muscular, las convulsiones (a dosis elevadas y en
pacientes con insuficiencia renal), y la nefritis intersticial alrgica.
CEFALOSPORINAS
Cefalexina

[ANEMIA HEMOLTICA]
Las cefalosporinas son antibiticos de amplio espectro, generalmente caros y
de uso hospitalario. La cefalexina es, en atencin primaria, un frmaco
alternativo para infecciones producidas por cocos gram positivos o bacilos
gram negativos (Enterobacteriaceae), es decir infecciones cutneas y urinarias.
La dosis es de 250-500 mg cada 6 h (1-4 g al da) por va oral (nios: 25-50
mg/kg al da repartidos en 4 tomas cada 6 h).
Los efectos indeseables ms importantes son las reacciones de
hipersensibilidad: erupciones cutneas, urticaria, edema angioneurtico y otras
manifestaciones de anafilaxia. Hasta el 10 % de los pacientes alrgicos a las
penicilinas presentan hipersensibilidad cruzada con las cefalosporinas. Inducen
anemia hemoltica por el mecanismo de hapteno. Dado que las cefalosporinas
son antibiticos de amplio espectro, su uso indiscriminado y los tratamientos
prolongados alteran la ecologa bacteriana y favorecen la seleccin de cepas
resistentes y la aparicin de sobreinfecciones.