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INTRODUCCIN
La historia del tratamiento medicamentoso de los trastornos
sicticos, no est exenta de episodios sorprendentes, como no lo
est el estudio y conocimiento de la etiologa de estos trastornos.
Los locos , inicialmente preteridos y perseguidos fueron
acusados de haber transgredido disposiciones religiosas o
divinas; ms tarde se los recluta en crceles sanitarias
severamente custodiados y peridicamente sacudidos por
descargas elctricas o insulnicas. Desde que Rhone-Poulenc
decidi investigar un antihista- mnico con poderes centrales
ms potentes que pro- metazina, para ponerlo a disposicin del
cirujano francs Laborit, nadie supuso que tal proyecto beneficiara tanto a la Psiquiatra como lo hizo ms tarde la
cloropromazina. De otro lado, la misma enfermedad calificada
de inicio, en casi todas las culturas, como un castigo de los
dioses, ha ido, aunque de modo bastante lento, descifrando sus
confidencias y de modo especial el conocimiento del proceso
neuroqu- mico que es el responsable de la esquizofrenia, va camino de ser conocido.
En las dos ltimas dcadas ha prevalecido la hiptesis
dopaminrgica sobre la gnesis de la esquizofrenia propuesta
por Carlson, quien ms tarde gan el premio Nobel (ao 2000);
sin embargo, una enfermedad tan compleja que distorciona la
funcin ms elevada de la evolucin biolgica como es el
pensamiento, no puede concebirse como la distorcin de un solo
sistema de neurotransmision; mas aun si en el sistema lmbico,
corteza y diencfalo, sitios bsicos para la elaboracin de esta
funcin, coexisten neuronas con los ms diversos sistemas de
informacin sinptica. En todo caso, la reconceptualizacin de
la pcitofisiologa dopaminrgica de la esquizofrenia (Yang, CR.,
1999) sugiere la disfuncin del receptor Di en la corteza
prefrontal media, acompaada por hiperactividad secundaria del
receptor D: en el hipocampo ventral rea ventrotegmentaria
subcorticaly el ncleo acumbens; la disfuncin Di provocara los
sntomas negativos de la enfermedad y la hiperactividad D:, los
sntomas positivos del trastorno.

CAPTULO 63

DROGAS
ANTISICTICAS
Edgar Scimciniego

A inicios de 1980, J.S. Kimfiie el primero en proponer que


la hipofuncin de ghitamato podra ser la base de la
esquizofrenia, se bas en el hallazgo de bajas concentraciones de
este aminocido en el fluido cerebral de enfermos
esquizofrnicos.
Ms tarde se dieron nuevas evidencias sobre la potencial
participacin de aminocidos excitatorios

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EDGAR SAMANIEGO

en esta enfermedad; en efecto, la fenciclidina produce


trastornos sicticos interactuando con el receptor NMDA, la
dizocilpina, sustancia que tambin acta sobre el receptor de
glutamato y tiene mayor afinidad que fenciclidina, produce
cambios motores en animales de experimentacin, sin unirse a
Di D2; adems, el shock insidnico, viejo procedimiento
utilizado para tratar enfermos esquizofrnicos, se sabe hoy, que
produce incremento de glutamato cerebral.
En resumen, la hipercictividad dopaminrgica sera
responsable de los sntomas positivos de la enfermedad y la
deficiente activacin del receptor NMDA origina los sntomas
negativos.
Con estos antecedentes, ha surgido la hiptesis de que la
esquizofrenia podra deberse a lina deficiencia en la
neurotransmisin glutaminrgica que llevara a un disbalance
entre sistemas dopaminrgi- cos y glutaminrgicos en el
estriatum y reduccin de la actividad GABA. Tal disbalance
estara causado:
1.

Por estimulacin de receptores dopaminrgi- cos


presinpticos ubicados en los terminales nerviosos
glutaminrgicos, que limitan la liberacin de
glutamato o bien, inhibicin de los receptores NMDA
presinpticos ubicados en los terminales ner^Aosos
dopaminrgicos, que favorece la evacuacin de
dopamina (Fig. 68.1).

2.

Por alteracin gentica en la regulacin de la sntesis


de receptores NTIDA.

3.

Sobreabundancia de inervacin glutaminrgica en la


corteza fronto orbitaria.

Diversos estudios han comprometido a otros neurotransmisores: reduccin de colecistoquinina, so- matostatina,
sustancia P y neurotensina que funcionan como moduladores de
la actividad dopaminrgica cerebral.
Estas reflexiones vuelven promisoria la terapia antisictica,
utilizando sustancias agonistas glutaminrgicos, inhibidores
selectivos de receptores presinpticos de dopamina, agonistas
Di y antagonistas D: como es el caso de una nueva sustancia de
origen vegetal, la estefolidina.
EZQUIZOFRENIA
Afecta al 1% de la poblacin mundial y constituye una de
las ms importantes causas de discapacidad

68.1 Posible mecanismo neuroqumico para la gnesis de esquizofrenia.


En A se esquematiza la interaccin cerebral normal entre
transmisin dopaminrgica y glutaminrgica. En B dficit del
retrocontrol que genera la sicosis con insuficiencia de la
neurotransmisin
GABArgica
y
potenciacin
de
la
neurotransmisin glutaminrgica. (ver texto)

crnica, la etiologa es desconocida, implica diversas anomalas


neuromorfoigicas y neuroqumicas y en su patognesis juegan
papel importante factores genticos potenciados por factores
ambientales y epigenticos.
La esquizofrenia es una enfermedad emocionalmente
devastadora que deteriora las relaciones familiares, sociales y
de trabajo del enfermo, caracterizada por una variedad de
sntomas que se clasifican en tres categoras:
- Sntomas positivos:
Hiperactividad.
Alucinaciones y delusiones.
Lenguaje desorganizado
Paranoia
Contenido bizarro del pensamiento.
- Sntomas negativos:
Retardo sicomotor.
Aplanamiento afectivo.
Anergia, abulia, apata.
Aislamiento social.

DROGAS ANT1SICT1CAS

Sntomas cogniivos:
Alteraciones en la atencin, memoria y funciones
ejecutivas.

Esta sicopata se presenta en aproximadamente el 1% de la


poblacin y muestra un componente hereditario; los episodios
agudos son recurrentes con predominio de sntomas positivos y
evoluciona a la cronicidad, en la cual sobresalen los sntomas
negativos.
CLASIFICACIN
Consideramos dos grupos de sustancias antisic- ticas,
conforme al mecanismo de accin:
L Tpicos, los antisicticos que actan principalmente
antagonizando la neurotransmisin dopaminrgica
cerebral, se acompaan de parkinsonismo, pertenecen
a las siguientes familias:

80S

do, la prometazina (Fenergn) que se la encontr con


propiedades antihistamnicas y sedantes. Como sucede
frecuentemente en Farmacologa, una vez que se descubre un
compuesto, es posible sintetizar una serie de nuevas sustancias,
alargando o acortando determinada cadena qumica, agregando
o suprimiendo un grupo funcional, etc. Se obtuvo en este plan de
sntesis la cloropromazina en 1950 por Charpentier, encontrndose que sus efectos antiemticos eran superiores a los
de la prometazina, siendo en esa poca uno de los ms efectivos.
La cloropromazina se introdujo en teraputica como
antiemtico. Muy pronto Laborit, cirujano del ejrcito francs,
comenz a desarrollar la llamada hibernacin artificial. Era
conocido y Laborit lo ensay experimentalmente el hecho de que
los animales hibernantes podan soportar con xito grandes
traumatismos.
Laborit ensay una especie de hibernacin en sus pacientes
quirrgicos con el objeto de disminuir el riesgo de shock
quirrgico o traumtico. Con este fin y para potenciar la
anestesia comenz a usar lo que denomin el coktail Jtico
que era una asociacin de prometazina, cloropromazina y
meperidina aadida de un relajante de la fibra muscular
estriada, succinilcolina. Con la administracin de este 'cocktail
ltico no slo se puede obtener anestesia potencializada, sino
que el paciente puede ser sometido a hipotermia controlada que
crea una situacin fisiolgica parecida a la hibernacin.

a.
b.
c.
d.
e.
f.

Fenotiazinas: clorpromazina.
Butirofenonas: haloperidol.
Tioxantenos: ciorprotixeno.
Difenilbutilpiperidinas: pimozida.
Dihdroindolona (Molindona).
Dibenzoxa-zepina: loxapina

2.

Atpleos, los antisicticos que actan por un


mecanismo no necesariamente dopaminrgi- co, sin
reacciones extrapiramdales intensas, pertenecen a las
siguientes familias:

siquitricos, sobre rodo esquizofrnicos, encontrando que la

a.
b.
c.
d.

Benzamidas: sulpirida.
Dibenzodiazepinasxlozapina, olanzapina.
Benzisoxazoles: risperidona, ziprasidona.
Dibenzotiazepinas: quetiapinas, zotiepina.

Se han sintetizado ms de dos docenas de derivados


fenotiaznicos, sus propiedades farmacolgicas son bastante
parecidas, hay algunas diferencias que sealaremos
oportunamente y tomaremos como base para su descripcin la
ms importante del grupo: cloropromazina.

e.

Dibenzooxepinas: asenapina.

Delay y Deniker en 1952 la ensayaron en pacientes


administracin de la cloropromazina mejoraba su estado.

Se agrupan segn las caractersticas de la cadena lateral en


1,

ANTISICTICOS TPICOS
FENOTIAZINAS

Las fenotiazinas sustituidas son las sustancias de mayor


uso en Psiquiatra, aparte de ser tiles para tratar los trastornos
siquitricos se emplean como antiemticas, antihistamnicas,
antipruriginosas, en el tratamiento de la enfermedad e
Parkinson.
El primer compuesto del grupo, la fenotiazina se sintetiz
en 1383. y slo alcanz aplicaciones clnicas en calidad de
antihelmntico e insecticida en 1930; esta sustancia sirvi de
base para sintetizar un deriva

3 grupos:
. Con cadena lateral aliftica (Fig. 68.2)
Cloropromazina
Flupromazina 5
Prometazina
Trifiupromazina

810

2.

EDGAR SAMANIEGO

Con cadena lateral piperidinica

3.

Producen cambios conductuales en el hombre,


disminucin de la actividad sico- motora,
indiferencia frente al mundo exterior.

4.

Actuando sobre el hipotlamo producen accin


antiemtica, alteraciones en la regulacin de la
temperatura y trastornos endocrinos.

Flufenazina

5.

Perfenazina
Proclorperazina
Tietilperazina
Trifluoperazina

Alteran el tono del msculo esqueltico y


facilitan las descargas convulsivas.

6.

Modifican las funciones del sistema nervioso


vegetativo produciendo bloqueo co- linrgico,
bloqueo adrenrgico tipo alfa, estimulacin
beta.

7.

Tienen accin analgsica y antiprurigino- sa.

8.

Tienen accin antihistamnica, antiserotonnica y anestsica local.

Pipotiazina

3.

Tioridazina

Con cadena lateral piperaznica

Propiedades farmacolgicas
Se reconocen para las fenotiazinas sustituidas las
siguientes propiedades:
1.

Producen sedacin.

2.

Bloquean la conducta de evitacin condicionada


en los animales, respetan la no condicionada,
bloquean la locomocin y los estereotipos
inducidos por apomorfina.

DROGAS ANTISiCTlCAS

1.

Acciones sobre el sistema nervioso central:

a) Efecto sobre la conducta: Estas sustancias en dosis


pequeas producen sedacin y efectos ansiolticos
que difieren de las producidas por barbitricos
porque el paciente puede ser despertado con
facilidad y produce menor ataxia e incoordinacin
que ellos. Ntese que en pacientes sicticos que
reciben dosis enormes de cloropromazina, la
sedacin no llega a la anestesia y el paciente
contina respondiendo a los estmulos dolorosos.
Por estas caractersticas se los denomina:
neurolpticos. Bajo la accin de estas sustancias el
sujeto experimenta un estado de indiferencia o
apata, permanece en silencio, aunque responde
con propiedad a las preguntas, se muestra lento y
parsimonioso, puede no haber alteracin del
estado de conciencia y vigilia ni de las facultades
intelectuales. Este sndrome sicolgico creado por
la cloropramazina ha sido designado como
Sndrome neuro- lptico, ms notorio y claro en
sujetos no sicticos, se caracteriza por:
lentificacin sicomotora, tranquilidad emocional e
indiferencia afectiva.

En poco tiempo los pacientes sicticos van


perdiendo alucinaciones, delirios, se mues-

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tran menos agitados y agresivos, ms comunicativos, menos incoherentes. En los pacientes


esquizofrnicos las fenotiazinas mejoran sobre todo
los sntomas positivos: con baja efectividad sobre
los sntomas negativos y dbil efecto sobre sntomas
cognitivos.
Todos los neurolpticos producen estados
catalpticos en animales de laboratorio, estados de
inmovilidad que persisten algn tiempo; as: los
ratones permanecen rgidos agarrados a un bastn,
no hay parlisis pero tampoco movimiento y
adoptan las posturas ms extraas, tal estado se
parece mucho a la catatona que se observa en los
pacientes esquizofrnicos. Otra caracterstica de
las fenotiazinas es que administradas aun a dosis
altas, no inducen sueo, ello las diferencia de
barbitricos y ansiolticos (tranquilizantes); de otro
lado, los tranquilizantes no producen inmovilidad
catalptica ni efectos extrapiramidales, (ellos
producen relajacin de la musculatura) tienen
marcada accin anticonvulsionante y neta accin
amansadora en animales carniceros, propiedades
que no presentan los neurolpticos. (Tabla 68-1).

La accin sedante produce rpidamente tolerancia,


fenmeno que no se observa para

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EDGAR SAMAMIEGO

los cambios de conducta ni siquiera para la


modificacin del pensamiento alterado de los
esquizofrnicos. Estas drogas no producen
excitacin. En los animales bloquean las respuestas
condicionadas (sonido del timbre) pero no impiden
la reaccin de huida no condicionada (subir a un
poste luego de un choque elctrico), cosa que s
ocurre con los barbitricos. Por esta razn deben
manejarse con cuidado en los nios, especialmente
si se administran durante largos plazos, ya que
dificultarn el aprendizaje.
b)

Efectos hipolamo-hipofisarios: Actuando a nivel


del hipotlamo las fenotiazinas sustituidas
deprimen los mecanismos de regulacin de la
temperatura convirtiendo en poiquilotermos a los
animales mono- termos, esto es, su temperatura
corporal pasa a depender de la temperatura
ambiente; en esto se bas justamente la experiencia
hibernante de Laborit.
Los neurolpticos causan aumento neto y claro en
la secrecin de prolactina antago- nizando clulas
anterohipofisarias; se da una correlacin en cuanto
a potencial para incrementar niveles plasmticos de
prolactina y actividad antisictica. Pueden por esta
razn los antisicticos producir gaiactorrea y se
tendr precaucin en enfermos con carcinoma
mamario. La cloropromazina disminuye la
secrecin de gonadotrofinas, estrgenos y
progestgenos causando amenorrea y an

puede bloquear la ovulacin. Adems, las drogas


antisicticas disminuyen la secrecin de
corticotrofina,
somatotrofina,
hormonas
neurohipofisarias e insulina, incrementan el apetito
y aumentan el peso
c) Accin antiemtica: El vmito tiene una
doble regulacin en el sistema nervioso central: un
centro en la profundidad del bulbo raqudeo que se
llama efector puesto que l da la orden para que se
produzca el sntoma y, un rea bilateral sobre el
piso del cuarto ventrculo susceptible al estmulo de
agentes qumicos como la apomomna; se llama
centro de disparo quimiorreceptor. Las fenotiazinas
actan deprimiendo la zona quimioreceptora.
(tabla 68.111)
d) Actividad motora y msenlo esqueltico: Los
antisicticos producen rigidez, bradicinesia y
disminucin de la actividad motora, en los
animales
inducen
inmovilidad
catalptica,
disminuyen el umbral convulsivo y pueden producir
convulsiones, especialmente en pacientes con
antecedentes convulsivos. La produccin de trastornos extrapiramidales, se analiza ms adelante.
Mecanismo de accin
Usando tomografas por emisin de positrones se ha
observado que los neurolpticos bloquean tanto receptores
dopaminrgicos post como presinpticos y varios otros receptores
de manoaminas; sin embargo, el bloqueo de los receptores D2 es
fundamental para

DROGAS ANTISICTICAS

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el efecto antisictico (tabla 68.11). Pero en clnica teraputica se


aprecia que los sntomas de la esquizofrenia empiezan a ceder 2
o 3 semanas luego de iniciado el tratamiento, en tanto el bloqueo
de receptores solo requiere pocas horas. Se piensa que al
bloquearse

los

autorreceptores

se

suprime

la

accin

autoinhibidora de dopamina, ello despierta hiperactividad de la


neurona y liberacin del neurotransmisor hasta ocasionar
despolarizacin mantenida del sector presinptico. Este aparente
sileracio dopaminrgico coincide con el efecto clnico. La
reconceptualizacin

de

la

hiptesis

de

2. Acciones sobre el sistema nervioso autnoDIO;


a) Bloqueo coliargico: Sobre todo a dosis altas afectan
tanto los receptores muscar- nicos como
nicotnicos, a tal punto que grandes dosis producen
paro cardaco y disminucin apreciable de la
secrecin gstrica, disminucin de sudacin, sequedad de mucosas y retencin urinaria. La tioridazina
produce midriasis, la cloropro- mazina, visin
borrosa y miosis.

hiperactividad

dopaminrgica oblig ia bsqueda de sustancias que como


estefolidina tienen efecto dual: agonismo en receptor Di y
antagonismo en receptor D:, para intensificar el efecto y mermar
las reacciones extrapiramidales.
Se sabe que el efecto antisictico ocurre cuando el 80% de
receptores D2 se han bloqueado especialmente en los sectores

c) Bloqueo adreurgico alfa: Observable por la


disminucin o inversin del efecto presor que tiene
la adrenalina; a nivel de las sinapsis este bloqueo
ocurre en los receptores alfa-1 (Ver tabla 68-11),
por ello tambin la cloropromazina produce miosis
y perifricamente hipotensin postural.
c)

Estimulacin adreergica beta:


Los
vasos sanguneos con respuesta beta adrenrgica
son dilatados por la cloropromazina, por esta razn
se explica la hipotensin y el efecto fibrilador que
producen dosis txicas de estas drogas.

d)

Tienen accin antihistammica desa cando en el


grupo la prometazina, espe cficamente bloquean
receptores Hi.

mesolmbico y mesocortical, sectores histolgicos relacionados


con el efecto antisictico; en cambio, este bloqueo en las vas
nigroes- triadas causan los efectos extrapiramidales.
Pero ios frmacos antisicticos interfieren con otros
receptores, de modo que la accin en la esquizofrenia es ms
compleja

de

lo

expuesto

en

lneas

interrelaciones se analizan ms adelante.

anteriores;

esas

814

EDGAR SAMANIEGG

3.

Acciones
cardiovasculares:

El efecto predominante es ia hipotensin marcada por la


accin vasodilatadora que produce la cloroproma-zina,
tanto por estimulacin beta, como por accin central y por
accin directa sobre los vasos, independientemente de la
inervacin que reciben. Como tienen accin anestsica local
pueden disminuir a dosis teraputicas la frecuencia
cardaca con alargamiento del espacio QT e inversin de T
que suelen ceder a la administracin de potasio, aunque lo
usual es observar taquicardia secundaria a la cada de
presin y (3-estimulacin.

4. Otras acciones:
La cloropromazina tiene accin diurtica, tanto porque
disminuye la secrecin de hormona antidiurtica,
cuanto porque inhibe la resorcin tubular de agua y
electrolitos. En el hgado produce obstruccin biliar
pero no afecta las pruebas funcionales; tiene potente
accin como anestsico local aunque no se la ha
utilizado en esta forma. (Para estudio comparativo
entre las distintas fenotiazinas ver tabla 68-IV).