ENFERMEDADES

DE HERENCIA
NO TRADICIONAL
Dra. Mara Boidi
Departamento de Gentica
Facultad de Medicina

BIBLIOGRAFIA

Mueller R, Young I, Emerys Gentica Mdica, 10ma

Ed, Madrid, Marbn Libros, 2001.
Thompson y Thompson Gentica en medicina 5ta
Ed. Barcelona, Masson Libros.2005
Passarge E, Gentica. Texto y Atlas, 2da Ed., Bs.
As., Panamericana, 2004.
Solari JA, Gentica Humana. Fundamentos y
aplicaciones, 3era Ed., Bs. As., Panamericana, 2004.

HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES

-ENFERMEDADES POR POLIGLUTAMINAS

IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA

UNIPARENTAL

MOSAICISMO -GONADAL

-SOMATICO

 Teora

endosimbitica
Procariota ancestral
que se incorpora
dentro de un
eucariota.

1988 se asociaron las mutaciones en el DNA mt

con enfermedad en humanos.
* El 90% de las protenas mitocondriales son
codificadas por genes nucleares, sintetizadas en
el citosol e importadas a la mitocondria.
En la evolucin el DNA mt perdi muchos de sus
genes originales, estos migraron al ncleo por lo
que el sistema es semi-autnomo: depende del
genoma nuclear para producir factores
necesarios en la trascripcin, transduccin y
replicacin del DNA mt.

ADN nuclear
rgano subcelular

ADN mit

Funciones
oxidacin del piruvato,
ciclo de Krebs,
metabolismo de aa, ac. grasos y esteroides,
GENERACIN DE ATP

 Genoma mitocondrial
Molcula circular de doble hebra.

93% ADNmt codificante

16.569 pb

Codifidica para 37 genes

2 rRNA (12S, 16S)

22 tRNA
Genoma extranuclear (citoplasmtico)

Herencia materna, haploide

13 genes estructurales

No hay intrones
No hay recombinacin

Codifican para la cadena respiratoria

7 subunidades (Complejo I)
1 cyt b (Complejo III)
3 subunidades (Complejo IV)

Tasa de mutacin 10 veces

2 de ATPasa (Complejo V)
superior al genoma nuclear
Resto de polipptidos son codificados por DNA nuclear

complejo II
coenzima Q
citocromo C

Caractersticas de la patologa
mitocondrial

Herencia materna
Heteroplasmia
Efecto umbral
Segregacin mittica
Encefalomiopatas
(alta dependencia del
metabolismo
oxidativo)

Un

incremento del DNA mit. mutado amenaza la integridad

biolgica de la clula, si se alcanza el % umbral : ocurre la
enfermedad.

El

efecto umbral depende del equilibrio entre aporte

y demanda oxidativa
oxidativa..

Segregacin mittica:
Durante la replicacin, las mitocondrias se segregan al azar
hacia las clulas hijas, lo que desva la proporcin de DNA m
mutante y normal entre lneas de clulas.
HETEROPLASMIA

HOMOPLASMIA

PATOLOGIAS CAUSADAS POR MUTACION DEL

GENOMA MITOCONDRIAL

Severidad

Naturaleza mutacin

enfermedad

Grado heteroplasmia

mitocondrial

Requerimiento energtico
Capacidad de compensacin

Dificultad de correlacin mutacin / enfermedad

DNAmit polimrfico
Disociacin genotipo / fenotipo
mutaciones / fenotipo
mutacin / fenotipo

Factores epigenticos

"Leber's

LHON

Hereditary
Optic
Neuropathy

( neuropata ptica
hereditaria de Leber)
Se caracteriza por: prdida
indolora, aguda o subaguda, de
la visin. Normalmente ocurre
entre los 12 y 30 aos de edad.
mujeres 8-32%
varones 3%.

Cambio en proteina ND4 Complejo I CRMit

Telangiectasias peripapilares ,pseudoedema papilar,

microangiopatia determina tortuosidad vascular.

MELAS
M itochondrial
E ncephalophaty
L actic
A cidosis
S troke like episodes
En 1990 se describi la mutacin A3243G, localizada en el gen ARNtLeu(UUR)
del ADN mitocondrial. (mutacin puntual)
Es un sndrome mitocondrial multisistmico, de gran variabilidad sintomtica y
la aparicin de las manifestaciones clnicas puede ocurrir a cualquier edad.

MELAS
TRANSTRONO PROGRESIVO
HERENCIA MATERNA
INICIO: variable (5.15 a)
MUTACION
80%: A G en ARNt, posicin 3243

Mltiples episodios de cefalea recidivante de tipo migraoso, diabetes mellitus,

alteraciones visuales, demencia progresiva secundaria a infartos cerebrales (stroke
like)y acidosis lctica que se pone de manifiesto durante los episodios agudos.

Migraa
Vmitos
Demencia

Ataxia
Retinitis pigmentaria
Cardiomiopata

Epilepsia

Disfuncin tubular renal

Sordera

proximal

Talla baja

Miopata

MERRF

Myoclonic
Epilepsy and
RaggedRed
Fibers.

Enfermedad asociada con una

mutacin en el ADNmt que codifica un
ARNt
Mutacin A8344G
Mas comn
80% de los pacientes con manifestaciones
tpicas

MERRF
1o 2 dcada de la vida
Desarrollo temprano
normal
Mioclnias
Epilepsia generalizada
Ataxia progresiva
Espasticidad
Nistagmos
Intolerancia al ejercicio

Miopata ligera.
Disartria
Atrofia ptica
RC/Baja estatura
Sordera
Demencia
Biopsias : Ragged-red fibers que
son mitocondrias cristalizadas en el
sarcolema
Cardiopatas con WPW

RNM crneo: Atrofia cortical , calcificaciones ganglio basales

Sndrome de Pearson
(Reorganizacin, mutaciones, duplicaciones ADN mit )
Afecta a la hematopoyesis y funcin pancretica exocrina.
Caractersticas clnicas:
Anemia Sideroblstica.
Vacuolizacin precursores mdula sea
Acidemia lctica persistente por defecto en la fosforilacion oxidativa.
Anemia sideroblstica, refractaria al tratamiento
Pancitopenia .
Diabetes tipo I.
IRC.
Sindrome de Fanconi.
Anemia macroctica,
trombocitopenia y
neutropenia.

Fallecen en edades tempranas ,los que sobreviven desarrollan Sndrome de Kears

Sayre : retinitis pigmentaria, disfagia, alteracin en la conduccin cardiaca,
degeneracin de la sustancia blanca.

HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES

-ENFERMEDADES POR POLIGLUTAMINAS

IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA

UNIPARENTAL

MOSAICISMO -GONADAL

-SOMATICO

MUTACIONES DINAMICAS

ENF. REPETICIN DE TRIPLETAS EN REGIONES NO

CODIFICANTES.
ENF. POR POLIGLUTAMINAS

MUTACIONES DINAMICAS
Sndrome X frgil ( Lig. X D)
Xq27.3 CGG 5-45

Distrofia miotnica (H A D)
19q13.3 CTG 5-27

Ataxia de Fiedreich (H A R )

REPETICION DE
TRIPLETAS EN
REGIONES NO
CODIFICANTES

9q13 GAA 6-12

Ataxia Espino Cerebelosa (H A D )

6p22-p23 CAG 6-39
Corea de Huntington
4p16.3 CAG 10-29

(H A D ) ENF. POR

POLIGLUTAMINAS

Sndrome X-Frgil

Xq 27.3

FMRP: FRAGILE X MENTAL RETARDATION PROTEIN

(CGG) n >200

afectado

(CGG)50< n <200
(CGG) 5 < n < 50
Islas CpG
5

premutado
normal

No transcripcin, islas CpG metiladas

Transcripcin y Traduccin de FMRP
Transcripcin y Traduccin de FMRP

(CGG)n ATG

Cromosoma X

NLS cc

KH1 KH2

NES cc

RGG

secuencia de la protena FMRP

Xq 27.3

seal de localizacin nuclear (NLS)

seal de exportacin nuclear (NES)
Dominios de homologa protena K (KH)
Caja Arg-Gly-Gly (RGG)
cc Dominio coiled coil

Sndrome de X frgil

Primera causa de RM hereditario

Incidencia 1:2.000 h. 1 de 4000 a 6000 mujeres

Fenotipo fsico
Macrocefalia

/ Dolicocefalia

Facies

alargada

Frente

alta

Puente

nasal y nariz anchos

Mandbula
Orejas

prominente

grandes antevertidas

Macroorquidismo
Escoliosis
Hiperextensibilidad

articular

Fenotipo Fsico
Macrocefalia

/ Dolicocefalia

Fenotipo conductual
Ret. Mental / Dif. de aprendizaje

Facies

alargada

Dficit atencional

Frente

alta

Hiperactividad

nasal y nariz anchos

Lenguaje incomprensible

Puente

Mandbula
Orejas

prominente

grandes antevertidas

Episodios de leng. repetitivo

Trast. del comportamiento

Macroorquidismo

Timidez extrema

Escoliosis

Trastorno del espectro autista

Hiperextensibilidad

articular

Distrofia miotnica tipo 1

ENFERMEDAD de STEINER
La mutacin responsable de la DM1 es una expansin inestable de
los repetidos CTG en la regin 3 no traducida del gen DMPK
localizado en

Cr 19q13.3.

Los repetidos CTG provocan la

inhibicin de la miognesis .
(CTG)n >1000, forma congnita

80< (CTG)n <1000, forma clsica

35< (CTG)n <50 (premutacin)

5< (CTG)n <35 normal

Cromosoma 19

5
Gen DMPK

(CTG)n
3 UTR

Distrofia miotnica tipo 1

Incidencia 1 : 20.000

Correlaciones entre el fenotipo y la expansin del nmero de

repetidos
Fenotipo

Sntomas clnicos

Leve

Cataratas

Nmero de repetidos
36-100

Clsico

Miotona, debilidad muscular, atrofia

gonadal, defectos en la conduccin
cardaca

100-1000

Congnito

Hipotona, retardo mental y diplejia

facial

>1000

(Harris et al. (1996) Hum Mol Genet 5:1417).

DISTROFIA MIOTNICA enf. Steiner

Inicio tercera dcada
Clsico: miotona, cambios
distrficos en tejidos
musculares, cataratas, defectos

de la conduccin cardaca.
Congnito: hipotona, retardo
mental, diplejia facial, disfagia y
artrogriposis

FENMENO DE ANTICIPACIN
Se presenta mas temprano en la descendencia.
A mayor nmero de repeticiones menor es la edad de
aparicin de los primeros sntomas.

Edad mas temprana: Aumento de la severidad de

los sntomas y/o penetrancia

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Cr 4p16.3

HAD, penetracin completa y

fenmeno de anticipacin.

Mutacin gen que codifica la proteina Huntingtina, en la que la

repeticion CAG produce acumulo de residuos de poliglutamina en
neuronas del estriado fundamentalmente, afecta todo SNC tiene
efecto toxico. provocando trastornos motores (corea, rigidez),
trastornos cognitivos y psiquitricos de carcter progresivo

HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES

-ENFERMEDADES POR POLIGLUTAMINAS

IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA

UNIPARENTAL

MOSAICISMO -GONADAL

-SOMATICO

IMPRINTING (sellado, marcado)

Mecanismo normal de regulacin de la expresin de
algunos genes.
Expresin monoallica en un determinado locus, haciendo
que la expresin dependa de que su origen sea paterno o
materno.

clusters
principales
enestn
el genoma
humano:
Muchos Dos
genes
que sufren
imprinting
ubicados
en clusters de
Cluster
ANGELMAN/PRADER-WILLI
Cr 15q11-13)
determinadas
regiones
cromosmicas y regulados( coordinadamente
(dominios Cluster
y centros
de imprinting).
H19/Igf2
(Cr 11p15)

Diferentes causas que causan SPW-ANGELMAN

SNDROME DE
PRADER - WILLI

Caractersticas clnicas:

Hipotona central.
Problemas de la alimentacin y/o
falla de crecimiento durante la
infancia.
Ganancia rpida de peso entre los
6 meses y el ao.
Hiperfagia.
Rasgos faciales caractersticos:
Dimetro bitemporal angosto,
hendiduras palpebrales
almendradas, comisura bucal
hacia abajo.
Hipogonadismo
Infertilidad.
Retraso del desarrollo/RM

SNDROME DE ANGELMAN
Epilepsia.
Dificultades del
aprendizaje.
Marcha inestable o
atxica.
Estado de nimo
alegre.

HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES

-ENFERMEDADES POR POLIGLUTAMINAS

IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA

UNIPARENTAL

MOSAICISMO -GONADAL

-SOMATICO

DISOMIA UNIPARENTAL
ORIGENES DE LA DISOMIA UNIPARENTAL
La disoma uniparental (DUP) se define como la presencia de un par
cromosmico derivado de uno de los progenitores, pudiendo ser una
heterodisoma (2 cromosomas diferentes) o una isodisoma (2 cromosomas
idnticos). Esto resulta en un disbalance en la expresin de genes sujetos a
imprinting

HETERODISOMIA : no disyuncin meiosis I

ISODISOMIA : no disyuncin meiosis II

DISOMA UNIPARENTAL

Resultado de la unin de un gameto con dos cromosomas de un

par y uno normal, con posterior prdida de un cromosoma extra
en las primeras fases del desarrollo.

Sd. de Silver Russell.

Prader-Willi y Angelman.
S. de Beckwith-Wiedemann.
Fibrosis Qustica.
Hemofilia A transmitida de padre a hijo.

SINDROME BECKWITH-WIEDEMANN
Cr 11p14-p15.5
RN GEG
Hipoglicemias RN
Hemihipertrofia
Macroglosia
Onfalocele
Identaciones en lbulos
Tumores
Retraso desarrollo
Epilepsia secundaria

SINDROME SILVER RUSSELL

Disoma uniparental materna cromosoma 7

Cara de forma triangular con frente amplia

Mentn pequeo en punta

Boca amplia , labios finos. Retraso psicomotor, anomalas esquelticas.

HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES

-ENFERMEDADES POR POLIGLUTAMINAS

IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA

UNIPARENTAL

MOSAICISMO -GONADAL

-SOMATICO

MOSAICISMO
Presencia en un mismo individuo de dos lneas celulares
genticamente diferentes, derivan de un mismo cigoto.

SOMATICO: NF segmentaria,
Hipomelanosis Ito
Cncer
GONADAL: Se puede observar
reiterado en la descendencia
(padres portadores asintomticos)

MOSAICISMO
Evento mutacional
espontneo en una clula
Cromosmico
Gnico
Puede ocurrir en cualquier
punto de la vida de un
individuo
Mientras mas precozmente
ocurra la alteracin despus
de la fertilizacin mas clulas
van a estar afectadas

Hipomelanosis Ito

LINEAS DE BLASCHKO

MOSAICISMO GONADAL
Sindrome RETT gen MECP2
Periodo prenatal y perinatal aparentemente normal.
PC normal al nacimiento.
Desarrollo aparentemente normal durante los primeros 6
meses de vida.

Desaceleracin del crecimiento del PC en cualquier

momento entre los 3 y 48 meses.
Prdida de las habilidades manuales adquiridas
entre los 5 y 30 meses, estereotipias de manos.

Deterioro severo del lenguaje expresin y de

comprensin y retardo psicomotor., TGD
Apraxia de la marcha y ataxia de tronco
que aparece entre los 12 y 48 meses de vida.

Sndrome de Turner : 45,X/46,XX

45,X/46,XY
Es la nica monosoma
compatible con la vida.
El 80% comparten ambas
lneas celulares es decir,
son MOSAICOS: mejora
la supervivencia y tiene
fenotipo ms discreto.