Olin Medina Chvez

Biologa Celular

Epigentica
La epigentica se refiere al estudio de los cambios estables o heredables que afectan la
expresin de genes que no son mediados por secuencias de DNA. Los mecanismos
epigenticos juegan un papel crucial en la regulacin del estado de la cromatina, de este
modo influenciando procesos como la reparacin de DNA, la recombinacin y la expresin
de genes. Las modificaciones epigenticas son diversas y se pueden dividir en cuatro tipos:
1) modificaciones post-traduccionales en histonas, 2) conformacin de la cromatina
(accesibilidad), 3) modificaciones del DNA y 4) regulacin RNA no codificante.
Qu seales indican que un gen se tenga que transcribir o no? Hay muchos mecanismos
por los cuales es regulada la expresin de los genes, entre ellos, el relajamiento o
empaquetamiento de la cromatina, el ciclo celular de la clula, el nivel de diferenciacin,
los diferentes factores de trascripcin, los promotores, las regiones enhancer o
silenciadoras, co-activadores, co-represores, elementos de respuesta a estmulos, complejos
remodeladores, el medio ambiente, regulacin por miRNAs y siRNAs, en fin, hay un mar
de regulaciones que debe de llevar a cabo la clula para poder funcionar de manera
correcta, y es an ms sorprendente la red de sealizacin con la que esta cuenta, para
poder llevar a cabo diferentes procesos celulares, los cuales mantengan la homeostasis de la
clula con el fin de transferir la informacin gentica y persistir como especie.
La cromatina es un complejo supramolecular (histonas, el DNA nuclear y otras protenas
no histonas) cuyos bloques de construccin son los nucleosomas. Los nucleosomas y otros
componentes de la cromatina, adems de participar en el empaquetamiento del material
gentico, y para mantener su integridad a lo largo de la vida de una clula, fungen como
reguladores de la replicacin, transcripcin, segregacin, y reparacin del DNA. Los

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cambios en la estructura de la cromatina se inician cuando se modifican las colas Nterminales de las histonas, en especial H3 y H4. Estas modificaciones pueden ser,
metilaciones, acetilaciones, fosforilaciones, ubiquitinaciones, por nombrar algunas. La
acetilacin y metilacin tienen lugar en el grupo amino libre de lisina, tambin ocurren
metilaciones en arginina. La acetilacin tiene lugar en dos circunstancias diferentes, durante
la replicacin del DNA (antes que las histonas se incorporen a los nucleosomas) y cuando
se activan los genes. La fosforilacin se presenta en el grupo hidroxilo de la serina y
treonina. Estas modificaciones son transitorias, y pueden modificar la carga de la molcula
de la protena. Las enzimas que llevan a cabo estas modificaciones son llamadas enzimas
modificadoras de la cromatina, como las metiltransferasa de histonas, las desacetilasas de
histonas y las DNA metiltransferasas. Algunas enzimas metiltransferasa de histonas, forman
parte del complejo represor Polycomb (PRC), entre los cuales se encuentran PCR1 y PCR2.
El PCR2 se encuentra involucrado en la inhibicin del inicio de la transcripcin mediante la
accin de desacetilasas y metiltransferasas de histonas; mientras que PCR1 se encuentra
implicado en el mantenimiento de la represin gnica. Se ha propuesto que las protenas
PcG se encuentran asociadas al mantenimiento de la pluripotencialidad de las clulas
troncales, manteniendo la cromatina en un estado reprimido.
Las modificaciones post-traduccionales en los dominios N-terminales, son reconocidos
por enzimas a travs de dominios particulares, principalmente cromodominios, se unen a
residuos metilados y los bromodominios a residuos acetilados. Los cromodominios se
encargan en gran parte de dirigir las protenas hacia la heterocromatina. Heterocromatina
inhibe unin de protenas involucradas en la replicacin, reparacin, recombinacin y
transcripcin del DNA. En eucromatina se requiere de complejos remodeladores (SWI/SNF

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e ISWI). Los complejos remodeladores de la cromatina tienen la capacidad de desplazar los

octameros de histonas por medio de la hidrolisis de ATP.
Un gran nmero de activadores (factores reguladores de la transcripcin) reclutan
coactivadores (CBP,P300, PCAF) con actividad de remodelado de histonas, los cuales
pueden acetilar lisinas particulares y

asegurar la accesibilidad al DNA. Uno de los

elementos clave en la regulacin de genes eucariotas y la transcripcin es la formacin del

complejo de pre iniciacin PIC (factores generales de transcripcin y la RNA polimerasa II)
en los ncleos del promotor. La eliminacin de nucleosomas en los promotores es un
proceso que depende de las secuencias de ADN, factores de transcripcin de unin al ADN,
histonas variantes, modificadores de histonas post-traduccionales, y complejos de
remodelacin de la cromatina dependientes de ATP. Factores de transcripcin, pueden estar
participando en el posicionamiento del nucleosoma ya que reclutan a complejos
modificadores y remodeladores de la cromatina involucrados en la reorganizacin de los
nucleosomas alrededor de los promotores. La estructura modular de los ncleos de
promotor consiste en elementos de secuencia corta que pueden estar dispersos o que se
superponen y rodean a los sitios de inicio de la transcripcin. Se ha reportado la presencia
generalizada de un ncleo del promotor consenso en humano, el cual abarca 4 secuencias
consenso: BREu, caja TATA, BREd e Inr. TCT es un factor de transcripcin que se une a
diferentes sitios de inicio de la transcripcin no cannicos, por lo que recluta a complejos
de inicio de la transcripcin diferentes, lo cual demuestra que las secuencias consenso junto
con los complejos de iniciacin de la transcripcin, co-evolucionan para una funcin
trasncripcional especializada. Para que comience el proceso de elongacin en la
transcripcin de genes eucariticos RNA Pol II, en su extremo C-terminal tiene un domino

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llamado, CTD el cual debe ser fosforilado, lo cual resulta en el reclutamiento de factores
generales de la transcripcin.
Lo ms interesante de este mtodo de regulacin, es que siendo la informacin gentica
exactamente igual en todas las clulas de un organismo, el fenotipo puede ser
completamente distinto, un ejemplo de esto son, las neuronas comparadas con clulas
epiteliales, donde cada clula realiza una funcin especfica, de acuerdo al cdigo gentico
que estos expresen. Cada una de nuestra clulas posee instrucciones desde el desarrollo del
embrin, que les indican qu genes se deben usar y cules no. Pero tambin dependiendo
del entorno en el que estas clulas viva, optarn por expresar unos u otros genes, adems la
etapa del ciclo celular y el tejido especfico al cual pertenezca una clula, definirn los
efectos resultantes del reconocimiento de las modificaciones post-traduccionales
especficas de las histonas, y estos a su vez,

los componentes de la maquinaria de

transcripcin. La metilacin del ADN y las modificaciones de las histonas almacenan

informacin epigentica que controla principalmente estados hereditarios de la expresin
gnica.
Los gemelos mono-cigotos son un ejemplo de cmo individuos genticamente idnticos
pueden presentar diferencias en los patrones epigenticos. Estas diferencias podran
explicarse por la influencia de factores externos e internos al tener un impacto en el
fenotipo alterando el patrn de las modificaciones epigenticas y modulando as la
informacin gentica. El tabaquismo, la actividad fsica o la dieta, entre otros, son factores
externos que se ha propuesto que tienen influencia en las modificaciones epigenticas. La
acumulacin de defectos epigenticos probablemente podra ocurrir a una velocidad mayor
que a la que corresponde a las mutaciones genticas debido a que, sus consecuencias en la

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supervivencia son probablemente menos dramticas y las clulas no han desarrollado

mecanismos para corregirlos. La desregulacin de la replicacin del DNA puede promover
dao en el DNA e inestabilidad del genoma. Las clulas cancerosas presentan alteraciones
en el epigenoma, los cuales pueden surgir de diversos defectos celulares y por el estrs
replicativo en el DNA.
El epigenoma a comparacin con el genoma, es dinmico, y est influenciado por la clula
como tal, por el tipo de tejido, la edad, exposicin a estmulos ambientales, u otros factores.
Estos factores definen a un organismo singular. Se plantea la posible influencia de la
epigentica en enfermedades como la diabetes, el autismo y el cncer.

Por lo tanto,

debido a que los fenmenos epigenticos desempean funciones complejas e importantes

en la salud humana y el desarrollo, se estn realizando esfuerzos para comprender el
epigenoma humano y poder desarrollar un nuevo mtodo de medicina moderna.