Ulises Santuario Prez y Uriel Bruno Mota/Fisiologa I (Otoo 2014)

Receptores acoplados a protenas G

Ulises Santuario Prez y Uriel Bruno Mota
Q.F.B, Facultad de Ciencias Qumicas. BUAP, Puebla CP 72570, Mxico.
Recibido, 26 de Noviembre del 2014

RESUMEN
A los receptores acoplados a protenas G
se les llama as debido a que se
encuentran asociados a las llamadas
protenas
G,
cuya
estructura
y
funcionamiento se describirn ms
adelante. Debido a su estructura, tambin
se les denomina receptores de los siete
dominios transmembranales. Este tipo de
receptores es comn para muchos de los
neurotransmisores conocidos y tambin
para muchas hormonas, asimismo la
mayora de los frmacos que no son
antibitocos
(aproximadamente
dos
terceras partes), se fabrican para ser
dirigidos especficamente a ste tipo de
receptores. Por ejemplo, funcionan por
esta va los receptores a la adrenalina, la
histamina, la serotonina, la adenosina, la
angiotensina, la vasopresina entre otras.
Palabras clave. Transmembranales; Loop;
Ligando;
Diana;
Monoaminas;
opioides;
Opsinas; Rodopsina; Peptidicas.

actuaba sobre el cuerpo va el sistema

nervioso, as que, paralizaron dicho
sistema en los animales de laboratorio.
Sin embargo los efectos de la adrenalina
an seguan manifestndose. Entonces, su
conclusin fue: las clulas deben tener
otro tipo de receptor (aparte del nervioso)
que les permita detectar sustancias
qumicas (como hormonas, medicamentos
o venenos) en sus alrededores. Fue de ese
modo que las distintas investigaciones,
nos llevaron al descubrimiento de un
nuevo tipo de receptores: Los acoplados a
las protenas G.
El premio Nobel de Qumica fue otorgado
a los investigadores Robert J. Lefkowitz y
Brian K. Kobilka "Figura 1",
por
mostrarnos cmo trabaja una familia de
receptores acoplados a la protena G
(GPCRs por sus siglas en ingls). Estos
receptores son muy importantes, ya que
nos permite saborear, ver y oler.

1. INTRODUCCIN
En nuestros ojos, nariz y boca tenemos
sensores para la luz, los olores y los
sabores. Dentro del cuerpo, las clulas
poseen sensores similares para las
hormonas y sustancias que funcionan
como seales (como la adrenalina,
serotonina, histamina y dopamina).
A finales del siglo XIX, cuando los
cientficos comenzaron a experimentar
con los efectos que tiene la adrenalina en
el cuerpo, descubrieron que acelera el
ritmo cardiaco, incrementa la presin
sangunea y tambin relaja las pupilas. Al
principio sospecharon que la adrenalina

"Tabla 1": Tipo de ligandos

Los receptores acoplados a protenas G

(GPCRs) son muy numerosos y participan
en gran nmero de rutas de sealizacin;
se calculan ms de 800 GPCRs los cuales
unen a una gran variedad de ligandos de
muy diversa naturaleza y tamao ("Tabla
1".)

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Tipo de ligandos
Aminas bigenas

Pptidos

Glicoprotenas

Iones

Proteasas
hormonas

Tabla 1.- (Algunos ligandos de los

receptores acoplados a protenas G)
2. QU ES UNA PROTENA G?
Las protenas G son un tipo de protenas
muy importantes que cumplen con la
funcin de transmitir seales en clulas
eucariotas, desde los receptores a los que
se encuentran asociadas que tiene
contacto con el exterior hasta otras
protenas, las efectoras que se encuentran
en el interior de las clulas.
ste tipo de protenas tienen la capacidad
de interactuar con el guanosn trifosfato
(GTP), cuya hidrlisis es un medio para
la obtencin de energa que es utilizada
para la activacin de la protena.
3. FUNCION DE LAS PROTENAS
G
La funcin de las protenas G es llevar a
cabo la transduccin de seales en las
clulas, actuando como si se tratara de un
interruptor. De sta forma, un elemento
externo, que podra ser un frmaco, un
veneno o en general alguna molcula
puede acceder a los receptores en la
membrana asociados a las protenas G,
estimulndolos para producir reacciones
internas en la clula. Un ejemplo sera
que un ligando puede acceder a algn
receptor celular asociado a una protena
G, estimulndola, y de sta forma la

clula comenzara a realizar una serie de

actividades enzimticas.
4. RECEPTORES CELULARES
ACOPLADOS A LAS
PROTENAS G
Los receptores asociados a las protenas
G se encuentran en la membrana celular y
tienen forma de serpentin. Abarcan una
gran multitud de protenas, debido a que
ste trmino identifica a un grupo de
receptores transmembrana cuya misin es
detectar seales del exterior de la clula y
transmitirlas al interior celular, para
desencadenar las respuestas celulares
correspondientes.
Estos receptores estn presentes en
clulas
eucariotas,
coanoflagelados,
levaduras, animales y plantas. Son
capaces de reconocer multitud de
ligandos
como
las
feromonas,
odorivectores,
hormonas,
neurotransmisores y tambin muchos
tipos de protenas y pptidos.

5. ESTRUCTURA DE LOS
RECEPTORES
Estos receptores, podemos imaginarlos
como un hilo en el que hemos enhebrado
muchas perlas. Cada perla representa un
aminocido. Esta larga hebra atraviesa la
membrana plasmtica en siete ocasiones.
Uno de los extremos, el extremo amino
terminal de la protena, queda ubicado en
el exterior de la clula; si seguimos la
hebra, penetra en la membrana por el
primer segmento transmembranal, llega al
interior celular y se dirige hacia fuera
formndose
un
nuevo
segmento
transmembranal, vuelve a entrar, y as
sucesivamente hasta formar los siete
dominios transmembranales y quedando

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el extremo final, el carboxilo terminal de

la protena en el interior. De tal forma,
que se tienen los dos extremos, siete
segmentos transmembranales y las asas
que los unen tanto en su parte extracelular
como en la intracelular. As observamos a
estos receptores vistos lateralmente
(figura 2).
Si ahora ponemos esos dominios
transmembranales como columnas que
atraviesan la membrana plasmtica,
podremos imaginar su aspecto mirando al
receptor desde afuera de la clula, como
lo vera la hormona. Si miramos con
cuidado, veremos que entre las columnas
se forma un espacio, una bolsita o nido,
que es donde la hormona se une en
muchos de los casos (Figura 3).

Figura 2.- estructura de los receptores

acoplados aprotenas G.

6. CLASIFICACIN DE GPCRS.
Clase A: La clase A de la familia
GPCR se conoce como la familia de la
rodopsina. Contiene el mayor nmero de
miembros compilado en al menos 19
subclases (subfamilias). Incluye a la gran
mayora de los receptores de olor (por lo
menos 290 receptores), y los receptores
de monoaminas, purines, los opioides,
quimiocinas,
algunas
hormonas
peptdicas pequeas y la hormonas de
gran glicoprotena que se componen de
hormona estimulante del tiroides (siglas
en Ingls: TSH), hormona luteinizante
(siglas en Ingls: LH) y folculo
estimulante (siglas en Ingls: FSH).
Clase B: La clase B de la familia GPCR
se conoce como la clase de los receptores
de secretina-like. Est compuesta por 34
subclases (subfamilias) y los miembros
incluyen los receptores de las hormonas
peptdicas, como la hormona paratiroidea
(siglas en Ingls: PTH), y la calcitonina.
Clase C: Se conoce como la familia del
receptor de glutamato metabotrpico
(siglas en Ingls: mGluR). Se compone de
ocho subclases de receptores como son
receptores del sabor y varios receptores
de olor, as como los receptores de
feromonas.
7. MECANISMO.

Figura 3.receptores.

Vista

superior

de

los

El ligando se une mediante interacciones

no covalentes con el receptor acoplado a
protena G (puentes de hidrgeno, puente
salino, fuerzas de Van der Waals e
interaccin hidrfobica).
Dicha unin lleva como consecuencia un
cambio conformacional de algunos de los
7 dominios transmembranales del

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receptor acoplado a la protena G. Con el

cambio conformacional de los dominios,
ocurre un intercambio entre GDP, que
posee la subunidad alfa de la protena G,
y GTP que se encuentra abundantemente
en el citosol, lo que da como resultado
que el complejo beta-gamma se disocie
de la subunidad alfa que ahora contiene
un GTP. La subunidad alfa estimula una
protena efectora, dicha protena produce
un segundo mensajero que se encarga de
desencadenar una serie de pasos o
actividades celulares.
El segundo mensajero produce la
activacin de diferentes canales los
cuales son muy diversos, por ejemplo:
Adenilil ciclasa
Canales de Ca+2
Canales de Na+
Canales de Cl Canales de K+

Las funciones fisiolgicas en las que estn

implicados son muy variadas:
Regulacin hormonal
Neurotransmisin
Control del ritmo cardiaco
Participacin en las vas que regulan
el dolor.

Gracias a esto, existe un gran inters en la

resolucin de la estructura de estos receptores
para el diseo de frmacos. Ms del 50% de
los frmacos actuales tienen como diana
receptores unidos a protenas G y casi el 25%
de los 200 frmacos ms usados actan sobre
GPCRs.
Resultan una diana perfecta para producir
frmacos activando o bloqueando la funcin
de cada uno de estos receptores.

Figura 4.- Mecanismo de accin de las protenas G. (1) Se muestra el sitio de unin del ligando al receptor
acoplado a la protena G. (2)La protena G es activada y se disocia en dos subunidades una alpha y otra que es un
complejo beta-gamma; dicho complejo permanece unido al receptor, mientras que la subunidad alpha viaja hacia
protenas efectoras. (3)Una vez que la subunidad alpha se une a la protena efectora, se activan segundos
mensajeros intracelulares. (4)Se abren canales inicos gracias al segundo mensajero. (5)Los iones fluyen a travs
de la membrana.

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8. ENFERMEDADES RELACIONADAS.
Enfermedades relacionadas
con GPCRs

Receptor Afectados

Comentarios

Liberadora de
Alteracin de la maduracin puberal y la funcin
gonadotropina receptor
El centro de hipogonadismo.
reproductiva; la prdida de la funcin de la
de la hormona,
mutacin, herencia autosmica recesiva.
GNRHR.
Caracteriza por una secrecin insuficiente de
Liberadora de
TSH que resulta en baja los niveles de las
Hipotiroidismo central.
tirotropina receptor de la
hormonas tiroideas, prdida de la funcin de la
hormona, TRHR.
mutacin, herencia autosmica recesiva.
La prdida de la funcin de la mutacin, herencia
El daltonismo.
Cono opsinas.
autosmica recesiva, ligada al cromosoma X.
Aumento de los niveles de plasma TSH y los
Receptor de la hormona
niveles bajos de hormona tiroidea; la prdida de
Hipotiroidismo congnito.
estimulante de la
la funcin de la mutacin, herencia autosmica
tiroides, TSHR.
recesiva.
Caracterizado por hipocalcemia e
hiperfosfatemia; puede manifestarse con
irritabilidad neuromuscular leve, calcificacin de
Ca2+ de los receptores los ganglios basales, trastornos extrapiramidales,
Hipocalcemia familiar.
de deteccin; CASR.
cataratas, alopecia, denticin anormal, el cabello
quebradizo grueso, retraso mental o trastornos de
la personalidad; ganancia de funcin de la
mutacin, herencia autosmica dominante.
Familiar pubertad precoz
Receptor de la hormona Ganancia de funcin de la mutacin, herencia
masculina.
luteinizante, LHR.
autosmica dominante.
Receptor de la hormona
Familiar hipertiroidismo no
Ganancia de funcin de la mutacin, herencia
estimulante de la
autoinmune.
autosmica dominante.
tiroides, TSHR.
El crecimiento de la
Deficiencia de la hormona
hormona liberadora de La prdida de la funcin de la mutacin, herencia
del crecimiento.
receptor de la hormona, codominante.
GHRH.
La enfermedad de Hirschsprung clsico (tipo 1)
es causada por defectos en el gen RET que
La enfermedad de
codifica un receptor tirosina quinasa del receptor,
Receptores de la
Hirschsprung tipo de
tipo 2 de Hirschsprung es tambin conocida
endotelina tipo B.
susceptibilidad 2.
como sndrome de Waardenburg tipo 4A; la
prdida de la funcin de la mutacin, complejo
modo de herencia.
Disgenesia ovrica 1
(ODG1), tambin llamado
insuficiencia ovrica
hipergonadotrpico.

Folculo receptor de la
hormona estimulante,
FSHR.

La falta de la menstruacin acompaado de

osteoporosis severa, disgenesia gonadal, a
menudo con alteraciones somticas; la prdida de
la funcin de la mutacin, herencia autosmica
recesiva.

La hormona luteinizante
La prdida de la funcin de la mutacin, herencia
/ coriogonadotropina
autosmica recesiva.
receptor, LHCGR.
Manifiesta en los primeros 6 meses de vida con
hipercalcemia severa, desmineralizacin de los
Ca2+ de los receptores
Hiperparatiroidismo neonatal.
huesos, y la falta de crecimiento; la prdida de la
de deteccin: CASR.
funcin de la mutacin, herencia autosmica
recesiva.
Pseudohermafroditismo
masculino.

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REFERENCIAS
[1] fisiologa Animal, Hill W. R., Wyse
G. A., Anderson M, Editorial mdica
panamericana s.a.; edicin: 1 (8 de junio
de 2006), 391-395.

[2] Farmacologa ilustrada, Robert B.

Raffa R. B., Elservier Espaa S.L.
(2008).
[3] Receptores celulares y transduccin
de seales, Taleinsnik S.,Ed. Crdoba
edicin:1 (2006).