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Psicofarmacologa Tema 1.

2 (tema 5) Agentes antipsicticos

T1.2 (T5) AGENTES ANTIPSICTICOS


ANTIPSICTICOS CONVENCIONALES
En los primeros ensayos clnicos, estos antipsicticos mostraron provocar neurolepsis, una exagerada
lentitud o ausencia de movimientos, as como una conducta indiferente en animales de laboratorio. Al
descubrir este efecto frecuente de los primeros antipsicticos, se los denomin tambin neurolpticos.
Los antipsicticos convencionales, tambin llamados tpicos o de primera generacin, comparten la
propiedad farmacolgica de ser antagonistas D2, lo cual es responsable de su eficacia antipsictica,
pero adems tambin de sus muchos efectos secundarios.
Los efectos teraputicos de los antipsicticos convencionales son debidos hipotticamente al
bloqueo de los receptores D2, especficamente en la va mesolmbica de la DA ocasionando
una reduccin de su hiperactividad (lo cual se postula como causa de los sntomas positivos de
la esquizofrenia).
El problema aqu surge debido a que al tratar de bloquear un nmero adecuado de receptores
D2 en la va mesolmbica dopaminrgica para reprimir los sntomas positivos, se bloquean simultneamente el mismo nmero de receptores D2 por todo el cerebro, provocndose efectos secundarios no deseados.

Neurolepsis
Se cree que los receptores D2 de la va mesolmbica no slo median los sntomas positivos de la psicosis, sino tambin el sistema normal de recompensa del cerebro (en lo que el ncleo accumbens tiene
una relevancia capital). As, si los receptores D2 son bloqueados, no slo se reducirn los sntomas
positivos, sino que pueden verse afectados tambin los mecanismos de recompensa, provocando
apata, anhedonia, falta de motivacin y un inters reducido por actividades de ocio e interaccin social.
Adems, los antipsicticos tambin bloquean los receptores D2 en la va dopaminrgica mesocortical,
donde ya puede existir un dficit de DA, pudiendo ocasionar o empeorar los sntomas negativos y cognitivos.
Los antipsicticos pueden producir una alteracin conductual que se conoce como sndrome
deficitario inducido por neurolpticos, cuyos sntomas son muy parecidos a los negativos producidos por la propia esquizofrenia.

Sntomas Extrapiramidales (SEP) y Disquinesia Tarda


Cuando un nmero sustancial de receptores D2 son bloqueados en la va dopaminrgica nigroestriatal, se producen trastornos del movimiento que pueden parecer muy similares a los de la enfermedad
de Parkinson (parkinsonismo inducido por medicacin).

Como la va nigroestriatal forma parte del SN extrapiramidal, los efectos secundarios asociados al bloqueo de receptores D2 tambin reciben el nombre de sntomas extrapiramidales o SEP.

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Si los receptores D2 de esta va son bloqueados de forma crnica, puede producirse un trastorno
hiperquinsico del movimiento conocido como disquinesia tarda, que ocasiona movimientos faciales
y linguales caractersticos, protusiones linguales, y movimientos faciales y de los miembros rpidos,
espasmdicos o coreiformes.
As, la disquinesia tarda se produce por la administracin a largo plazo de antipsicticos convencionales, y se cree mediada por cambios en los receptores D2 de la va dopaminrgica nigroestriatal. Se supone que estos receptores llegan a ser supersensibles y ven incrementado su
nmero como respuesta al bloqueo inducido por los frmacos.
Aparicin/evolucin de la disquinesia tarda
Aproximadamente un 5% de los pacientes que siguen tratamiento con antipsicticos convencionales desarrollan disquinesia tarda el primer ao; un 25% en el caso de sujetos ancianos.
Si el bloqueo de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, la disquinesia puede remitir.
Sin embargo, despus de mucho tiempo de tratamiento, aunque se emplee de forma discontinua,
los receptores D2 pierden la capacidad de volver a la normalidad, lo que lleva a una disquinesia
tarda irreversible, la cual permanece independientemente de que los antipsicticos sean o no
administrados.

Elevacin de la Prolactina
Los receptores D2 en la va dopaminrgica tuberoinfundibular tambin son bloqueados por los antipsicticos convencionales, haciendo que la concentracin plasmtica de prolactina aumente (hiperprolactinemia), lo que se asocia a galactorrea y amenorrea, y no tan claramente con disfuncin sexual y
aumento de peso.

Otras Propiedades Farmacolgicas de los Medicamentos Antipsicticos


Adems de bloquear los receptores D2 en todas las vas dopaminrgicas, los antipsicticos convencionales tienen otras importantes propiedades farmacolgicas. Una de ellas es el bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos M1, lo que puede tener como efectos secundarios estreimiento, retencin urinaria, visin borrosa, sequedad bucal, somnolencia y disfuncin cognitiva.
Existe una relacin inversa entre el grado de bloqueo colinrgico y los efectos secundarios extrapiramidales. Propiedades anticolinrgicas dbiles/fuertes relacionan con mayores/menores
sntomas extrapiramidales, respectivamente.
Otras propiedades no deseadas de estos antipsicticos son el bloqueo de los receptores de histamina
H1, que causa ganancia de peso y somnolencia, y el bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos, que
causa problemas cardiovasculares y tambin somnolencia.

Perfil de efectos secundarios de los antipsicticos


Los antipsicticos convencionales difieren en su capacidad para bloquear los distintos receptores a
los que afectan; es por ello que difieren tambin en sus perfiles de efectos secundarios incluso
aunque no difieran en sus perfiles de efectos teraputicos.

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ANTIPSICTICOS ATPICOS
Los antipsicticos atpicos (o de segunda generacin) tienen acciones antipsicticas equivalentes a los
convencionales, pero sntomas extrapiramidales reducidos y menor hiperprolactinemia.
Desde una perspectiva farmacolgica, los antipsicticos atpicos pueden definirse como antagonistas
dopaminrgicos serotoninrgicos; un antagonismo del receptor de serotonina 5HT2A acompaa al
antagonismo de D2.

Sntesis de la serotonina y terminacin de la accin


La sntesis de setoronina, 5-hidroxitriptamina o 5HT, comienza cuando el aminocido triptfano es
transportado desde el plasma al cerebro para servir como precursor. Dos enzimas convierten el
triptfano en 5HT: la TRY-OH (triptfano hidroxilasa), que lo convierte en 5HTP (5-hidroxitriptfano), y la AAADC (amino cida decarboxilasa aromtica), que convierte la 5HTP en 5HT.
La 5HT es cargada en vesculas sinpticas por el transportador vesicular de monoaminas VMAT2.
La accin de la 5HT es finalizada por las enzimas MAO A y B (monoaminoxidasa A y B) fuera de la
neurona, y por la MAO B dentro de la neurona. Existe tambin un transportador de serotonina
(SERT) especfico de sta y que termina su accin expulsndola de las sinapsis, de vuelta a la neurona presinptica.

Receptores 5HT2A
Todos los receptores 5HT2A son postsinpticos y se localizan en diversas regiones cerebrales. De estos
receptores, los localizados en las neuronas piramidales corticales, son excitatorios, lo que puede reforzar la liberacin de Glu.
El Glu regula la liberacin posterior de DA. As, la estimulacin/bloqueo de los receptores
5HT2A puede tambin influir en ello.
Los receptores 5HTA1 corticales tambin regulan la liberacin posterior de DA.
Por otro lado, la estimulacin de 5HT2A en las neuronas corticales piramidales, hipotticamente bloquea la liberacin de DA posterior en el estriado. Esto lo hace mediante la estimulacin de la liberacin
de Glu en el tallo cerebral, que a su vez activa la liberacin de GABA inhibitorio.
El antagonismo 5HT2A en las neuronas corticales piramidales por un antipsictico atpico interfiere con la accin de freno de la 5HT sobre la liberacin de DA (se reduce la liberacin de Glu,
por lo que no se activa la liberacin de GABA inhibitorio). Puede decirse que el antagonismo
5HT2A en el crtex hipotticamente estimula la liberacin posterior de DA en el estriado; esto
debera, en teora, mitigar los SEP.
Los receptores 5HT2A tericamente tambin regulan la liberacin de DA desde las neuronas dopaminrgicas del nigroestriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. La estimulacin del receptor 5HT2A por la 5HT en cualquier extremo de las neuronas de la sustancia nigra,
hipotticamente, bloquea la liberacin de DA en el estriado.
El antagonismo del receptor 5HT2A por un antipsictico atpico en estas mismas zonas, hipotticamente estimula la posterior liberacin de dopamina en el estriado, lo que debera mitigar
tambin los SEP.

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SEP reducidos
Si la nica accin de los antipsicticos atpicos fuera el antagonismo de los receptores D2 (como
ocurre con los antipsicticos convencionales), se produciran SEP en el momento en que la ocupacin de estos receptores alcanzara el 80%.
Sin embargo, la segunda propiedad de los antipsicticos atpicos, bloquear los receptores 5HT2A,
produce un aumento en la liberacin de DA (al no inhibirse por accin de la 5HT). El resultado del
aumento de los niveles de DA se traduce en una competencia con los antagonistas por los receptores de D2 en el estriado, reducindose el bloqueo de estos receptores al 60% aproximadamente,
suficiente para eliminar los SEP.

Hiperprolactinemia baja
La DA inhibe la liberacin de prolactina a travs de la estimulacin de los receptores D2; la 5HT, en
cambio, promueve su liberacin a travs de la estimulacin de los receptores 5HT2A.
En el caso de un antipsictico convencional, al no inhibirse la produccin de prolactina por culpa del
antagonismo de los receptores D2, pero mantenerse la activacin de los 5HT2A, los niveles de prolactina aumentan. En el caso de los antipsicticos atpicos, aunque tambin hay antagonismo de los
receptores D2, simultneamente se inhiben los receptores 5HT2A, por lo que la 5HT no puede
seguir estimulando la produccin de prolactina y tiende a mitigarse la hiperprolactinemia.

! En la prctica no todos los antagonistas de serotonina-dopamina reducen la secrecin de prolactina en


la misma medida; de hecho algunos no la reducen en absoluto.

A pesar de la estimulacin de la liberacin de DA de los antipsicticos atpicos por su efecto antagonista


sobre los receptores 5HT2A, este hecho no anula su efecto antipsictico. Aparentemente la accin de
estos frmacos es diferente segn la zona del cerebro, presumiblemente por diferencias regionales en la
forma en que los receptores 5HT2A pueden ejercer o no control sobre la liberacin de DA.

Agonismo parcial 5HT1A


La estimulacin del receptor 5HT1A en el crtex hipotticamente estimula la posterior liberacin de
dopamina en el estriado, reduciendo la liberacin de Glu en el tallo cerebral, no logrndose as activar
la liberacin de GABA inhibitorio en las neuronas dopaminrgicas de esta zona. Las neuronas dopaminrgicas quedan desinhibidas, al igual que mediante un antagonista 5HT2A, lo que tericamente
mitiga los SEP.

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Los receptores 5HT1A pueden ser post y presinpticos (el nico tipo de receptor presinptico somatodendrtico de 5HT es 5HT1A). Cuando un receptor 5HT1A presinptico de una neurona serotoninrgica
detecta 5HT, se activa una funcin de autorreceptor que causa un enlentecimiento del flujo del impulso neuronal y una reduccin de la liberacin de 5HT.
La regulacin a la baja y la desensibilizacin de estos autorreceptores 5HT1A somatodendrticos presinpticos se consideran determinantes para las acciones antidepresivas de los frmacos que bloquean la recaptacin de serotonina.

Los receptores pre y postsinpticos 5HT1A trabajan juntos para reforzar la liberacin de dopamina en el
estriado; cuando ambos son estimulados por ciertos antipsicticos atpicos, los SEP son tericamente
mitigados.
Agonistas parciales de receptor 5HT1A entre los antipsicticos atpicos
Algunos antipsicticos atpicos (no todos) tienen propiedades agonistas parciales de receptor
5HT1A; entre ellos, el aripiprazol, el brexipipazol y la caripracina, tienen acciones de agonismo
parcial de 5HT1A ms potentes que su antagonismo 5HT2A y similares a sus acciones de antagonismo D2.
Las acciones de agonista parcial de 5HT1A clnicamente relevantes en potencia estn presentes en
unas pocas pinas (especialmente clozapina y quetiapina) y algunas donas (lurasidona, iloperidona y
ziprasidona).

Receptores 5HT1B/D
Hay otro tipo de receptor serotoninrgico presinptico: el 5HT1B/D, que se sita en los terminales
axnicos. La ocupacin serotoninrgica de este receptor ocasiona un bloqueo de la liberacin de 5HT.
A la contra, los medicamentos que bloquean este receptor favorecen la liberacin de 5HT, lo que podra permitir acciones antidepresivas.

Receptores 5HT2C
Los receptores 5HT2C son postsinpticos y regulan la liberacin de dopamina y norepinefrina (o noradrenalina NA). La estimulacin de estos receptores es un acercamiento experimental a un antipsictico novedoso que suprime la liberacin de dopamina, pero ms desde la va mesolmbica que desde la
nigroestriatal, presentando un excelente perfil preclnico: un antipsictico sin SEP.
La estimulacin de receptores 5HT2C tambin se ha propuesto como estrategia experimental para el
tratamiento de la obesidad, ya que ha dado lugar a prdida de peso en estudios preclnicos y clnicos.
El bloqueo de receptores 5HT2C estimula la liberacin de dopamina y norepinefrina en el CPF, tiene
acciones procognitivas y tambin acciones antidepresivas (esto en ensayos con animales).
Algunos antipsicticos atpicos tienen potentes propiedades de antagonistas 5HT2C, especialmente las pinas.

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Receptores 5HT3
Los receptores 5HT3 son postsinpticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas reas cerebrales, las cuales, a su vez, regulan la liberacin de diferentes neurotransmisores. Los receptores 5HT3 participan en el vmito de procedencia central y posiblemente tambin en las nuseas. Los
receptores 5HT3 perifricos del intestino regulan la motilidad intestinal.
El bloqueo de los receptores 5HT3 en la zona de activacin quimiorreceptora del tallo cerebral es una
estrategia teraputica para paliar las nuseas y vmitos provocados por la quimioterapia. El bloqueo
de estos receptores en las interneuronas GABA incrementa la liberacin de 5HT, DA, norepinefrina,
ACh e histamina en el crtex, con efectos procognitivos y antidepresivos.

Receptores 5HT6
Los receptores 5HT6 son postsinpticos y podran ser reguladores clave de la liberacin de ACh y de los
procesos cognitivos.
El bloqueo de estos receptores mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos con animales. Los antagonistas 5HT6 han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los sntomas cognitivos
de esquizofrenia cuando se aaden a un antipsictico atpico.

Receptores 5HT7
Los receptores 5HT7 son postsinptivos y son importantes reguladores de la liberacin de 5HT.
Cuando son bloqueados, la liberacin de 5HT queda desinhibida, especialmente cuando el antagonismo 5HT7 es combinado con inhibicin de la recaptacin de 5HT.

Agonismo parcial D2 (DPA)


Una tercera propiedad que puede hacer que un antipsictico sea atpico es el agonismo parcial D2
(DPA). Estos agentes pueden estabilizar la neurotransmisin dopaminrgica en un estado entre el antagonismo silencioso y la plena estimulacin. Los antagonistas parciales de DA (DPAs) tericamente se
unen al receptor D2 de una forma menos antagnica que los antipsicticos convencionales, y menos
estimulante que un estimulante en s o la propia DA; un antagonista parcial se une de una forma intermedia, con acciones antipsicticas, pero sin SEP.

Slo es necesaria una cantidad mnima de transduccin de seal a travs de los receptores D2 en el estriado para que un agonista parcial D2 evite los SEP. As, un grado muy bajo de propiedad de agonista
parcial puede tener una serie de consecuencias clnicas muy diferentes en comparacin con un receptor
D2 totalmente silencioso y completamente bloqueado.

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VNCULOS ENTRE LAS PROPIEDADES DE UNIN ANTIPSICTICAS


Y LAS ACCIONES CLNICAS
Acciones Antidepresivas en la Depresin Bipolar y Unipolar
Los antipsicticos atpicos tambin tienen acciones antidepresivas solos y en combinacin con otros
antidepresivos.
No parece probable que el antagonismo D2 o 5HT2A sean los mecanismos responsables de esto, puesto que los agentes que manifiestan exclusivamente esas propiedades no son antidepresivos efectivos; adems, los antipsicticos con acciones antidepresivas suelen funcionar as
a dosis menores de las necesarias para obtener acciones antipsicticas.

No hay dos antipsicticos atpicos con las mismas propiedades de unin, lo que probablemente abunde
en el hecho de que todos tengan propiedades clnicas diferenciadas.

Adems de las numerosas propiedades de unin a receptor, otros mecanismos vinculados con acciones antidepresivas que son compartidos por diversos antipsicticos atpicos incluyen: la inhibicin de la
recaptacin de 5HT y/o norepinefrina (quetiapina, ziprasidona, zotepina), y el antagonismo alfa-2 (todas las pinas y las donas, aripiprazol).

Acciones Antimaniacas
Todos los antipsicticos son efectivos para la mana psictica, pero los antipsicticos atpicos parecen
presentar una eficacia superior para la mana no psictica, lo que encaja con la hiptesis de que el
mecanismo subyacente es el antagonismo/agonismo parcial D2 combinado con antagonismo 5HT2A.
No obstante, hay evidencia de que los agentes con agonismo parcial D2 y agonismo parcial
5HT1A ms potente que el antagonismo 5HT2A, son tambin efectivos para la mana; de ello
se deduce que las acciones de agonismo/antagonismo parcial 5HT1A podran contribuir a la
eficacia antimaniaca.

Acciones Ansiolticas
Algunos estudios apuntan a una cierta eficacia de diversos antipsicticos atpicos para el trastorno de
ansiedad generalizada (TAG) y como refuerzo para otros agentes en otros trastornos de ansiedad.
Tambin se han empleado en el trastorno de estrs postraumtico (TEPT).
Es posible que las propiedades antihistamnicas y anticolinrgicas sedativas de algunos de estos agentes sean tranquilizadores en algunos pacientes y responsables de la accin ansioltica.

Acciones Hipntico-Sedantes y Sedantes


Segn el tratamiento y el momento en que aparezca la sedacin, puede considerase positiva/deseada
o lo contrario. As, en tratamientos a corto plazo, la sedacin puede ser un efecto deseado ya que
puede ser necesario actuar sobre la agresividad, sobre la agitacin o para inducir el sueo; en tratamientos a largo plazo, en cambio, la reduccin de la activacin, la sedacin y la somnolencia pueden
dar lugar a deficiencia cognitiva, comprometindose los resultados funcionales.

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El bloqueo de uno o ms de los siguientes receptores es, tericamente, responsable de la sedacin; los
frmacos que combinan acciones potentes en todos ellos son los ms sedantes:
1. Receptores muscarnico-colinrgicos M1; destacan por su efecto las pinas clozapina, quetiapina y olanzapina; el resto de antipsicticos atpicos no tienen unin (o es mnima) sobre M1.
2. Receptores histamnicos H1; mayor potencia de accin antihistamnica para clozapina, quetiapina, olanzapina e iloperidona; lurasidona sin efecto en H1.
3. Receptores adrenrgicos 1; todos los antipsicticos atpicos tienen por lo menos una potencia de unin moderada a los receptores 1; los ms potentes en cuanto a su unin a D2 son
clozapina, quetiapina, risperidona e iloperidona.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE ANTIPSICTICOS CONCRETOS


Las pinas
Clozapina _________________________________________________________________________

La clozapina es un antagonista 5HT2A-D2 (ASD1) considerado


como el antipsictico atpico prototpico; posee adems uno
de los perfiles farmacolgicos ms complejos de todos los antipsicticos atpicos.
La clozapina es el antipsictico atpico ms reconocido como
particularmente efectivo cuando otros agentes antipsicticos
fallan. Tambin tiene un lugar particular en el tratamiento de la
agresividad y la violencia en pacientes psicticos. Adems, puede reducir la gravedad de la disquinesia tarda (especialmente
en intervalos de tratamiento a largo plazo).
Este antipsictico es con el nico con el que se ha observado una reduccin del riesgo de suicidio en la
esquizofrenia, aunque tambin es el nico con el que se asocia un mayor riesgo de desarrollar una
complicacin grave, ocasionalmente fatal (0,5-2% de los pacientes): la agranulocitosis2.
La clozapina, a pesar de tener la mayor eficacia, es tambin la que posee los mayores efectos secundarios de todos los antipsicticos atpicos: sedacin, salivacin excesiva, convulsiones, riesgo incrementado de miocarditis y ganancia de peso; adems, posiblemente tenga el mayor riesgo cardiometablico
de entre todos los antipsicticos (junto con la olanzapina).

1
2

A causa del riesgo de sus efectos secundarios, la clozapina no es considerada una primera opcin de tratamiento; su empleo tiende a limitarse a situaciones en las que otros antipsicticos no tienen xito.

ASD Antagonista Serotonina-Dopamina


Disminucin aguda o crnica del nmero de neutrfilos (glbulos blancos fagocitarios).

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Olanzapina _______________________________________________________________________

La olanzapina tiene una estructura qumica similar a la de la


clozapina, y es tambin un ASD; no obstante, es ms potente y
tiene varias caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciadoras.
La olanzapina es atpica porque generalmente no causa SEP,
incluso a dosis altas.
Este frmaco carece de las propiedades sedantes extremas de
la clozapina, pero s puede tener efectos sedantes en algunos
pacientes debido a su antagonismo M1, H1 y 1; tampoco suele
aumentar los niveles de prolactina. S se asocia de forma consistente a ganancia de peso, y es el antipsictico con mayor
riesgo cardiometablico dado que aumenta de forma importante los triglicridos en ayunas, y la resistencia a la insulina.
La olanzapina no slo mejora el humor en la esquizofrenia, sino tambin en el trastorno bipolar y en la
depresin resistente a tratamiento; esto especialmente cuando se combina con antidepresivos como
la fluoxetina.

Quetiapina ________________________________________________________________________

Tambin tiene una estructura similar a la clozapina y es un


ASD, aunque tiene varias propiedades farmacolgicas diferenciadoras, especialmente a diferentes dosis y con diferentes formulaciones orales.
Las acciones farmacolgicas netas de la quetiapina se deben
a las acciones combinadas de su metabolito activo, la norquetiapina, que tiene propiedades nicas respecto a la quetiapina como la inhibicin del transportador de norepinefrina
NET (es decir, inhibicin de la recaptacin), antagonismo
5HT7, 5HT2C y 2, y agonismo parcial de 5HT1A.
Al margen de la formulacin y de la dosis, la quetiapina es
muy atpica dado que no causa prcticamente ningn SEP a
ninguna dosis, ni elevacin de prolactina.
La quetiapina puede provocar aumento de peso, aumentar los niveles de triglicridos en ayunas y la
resistencia a la insulina; todo ello sobre todo en dosis moderadas-altas.
Ver efectos segn dosis y formulacin pgs. 185 a 188

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Asenapina ________________________________________________________________________

La asenapina tiene una estructura qumica relacionada con la


mirtazapina (un antidepresivo), con la que comparte antagonismo 5HT2A, 5HT2C, H1 y 2. Esto, unido a informes clnicos
puntuales, hacen suponer un efecto antidepresivo de la asenapina. adems, la asenapina tambin tiene acciones antagonistas D2 y acciones sobre varios subtipos de receptores serotoninrgicos.
La asenapina se administra fundamentalmente de forma sublingual.
Este frmaco puede ser sedante, especialmente en la primera
dosificacin, pero no tiene una alta propensin a SEP o al aumento de peso ni la dislipemia.
Las propiedades de unin y accin sobre monoaminas de la asenapina en modelos preclnicos sugieren
una terica utilidad para sntomas negativos de la esquizofrenia.

Zotepina __________________________________________________________________________

La zotepina tiene una estructura qumica relacionada con la


clozapina, pero con ciertas propiedades farmacolgicas diferenciadoras.
Aunque normalmente es clasificado como antipsictico atpico, se han observado ciertos SEP, como elevacin de la prolactina. Se asocia tambin a un mayor riesgo de convulsiones,
aumento de peso y sedacin; probablemente tambin a un
mayor riesgo de resistencia a la insulina, dislipemia y diabetes.
La zotepina es un antagonista 5HT2C, 5HT7 y 2, un dbil agonista parcial 5HT1A, y un dbil inhibidor de la recaptacin de
norepinefrina mediante NET.

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Las donas
Risperidona _______________________________________________________________________

La risperidona tiene propiedades de antipsictico atpico, especialmente a dosis menores; a dosis ms altas pueden darse SEP.
No obstante, s aumenta los niveles de prolactina (incluso a dosis
bajas). Tambin aade un riesgo moderado de aumento de peso y
dislipemia.
La risperidona est aprobada para el tratamiento de la irritabilidad relacionada con el trastorno autista en nios y adolescentes
(5-16 aos), incluyendo sntomas de agresividad, autolesin deliberada, rabietas y cambios bruscos de humor, para el trastorno
bipolar (10-17 aos) y para la esquizofrenia (13-17 aos).
Paliperidona ______________________________________________________________________

La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona y es un


antipsictico atpico con antagonismo 5HT2A y D2.
A diferencia de la risperidona, la paliperidona no es metabolizada
hepticamente; su eliminacin es a travs de la orina, por lo que
tiene menos interacciones farmacocinticas. Se diferencia tambin en que su forma oral presenta una formulacin de liberacin
prolongada, lo que modifica algunas de sus caractersticas clnicas
respecto a la risperidona; entre ellas, la eliminacin de algunos de
los efectos secundarios asociados a esta ltima relacionados presumiblemente con su rpida absorcin.
La paliperidona tiende a ser ms tolerable, producir menos sedacin, menos ortostasis y menos SEP.
Por otro lado, puede producir aumento de peso, resistencia a la insulina, diabetes y elevaciones de
prolactina en plasma.
Ziprasidona _______________________________________________________________________

La ziprasidona es otro antipsictico atpico con un novedoso perfil


farmacolgico. Como diferencia ms caracterstica destaca su escasa/nula propensin al aumento de peso y su escasa asociacin con
la dislipemia y la resistencia a la insulina.
La ziprasidona tiene varias propiedades farmacolgicas que apuntan a que podra tener acciones antidepresivas, incluyendo antagonismo 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y 2, agonismo parcial 5HT1A, y un
dbil bloqueo de la recaptacin de 5HT y NA.

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Iloperidona ________________________________________________________________________

Las propiedades clnicas ms distintivas de la iloperidona incluyen


un muy bajo nivel de SEP, de dislipemia, y un nivel de aumento de
peso moderado. Su propiedad farmacolgica ms destacada es su
potente antagonismo 1.
Su baja incidencia de SEP podra deberse en parte a su alta afinidad a los receptores 5HT2A, y ms an a 1 (la iloperidona tiene
las potencias ms altas de antagonismo 1 respecto a antagonismo D2 de todo los antipsicticos atpicos).
La iloperidona tambin tiene acciones moderadas de antagonista
2, 5HT1B/D y 5HT7, y de agonista parcial de 5HT1A, lo que sugiere potenciales efectos antidepresivos.
Lurasidona ________________________________________________________________________

La lurasidona presenta alta afinidad a receptores 5HT7 y 5HT2A, moderada a 5HT1A y 2, y mnima a H1 y M1.
Es un antipsictico efectivo generalmente sin sedacin, con poco o
ningn aumento de peso ni dislipemia. Pueden darse SEP moderados,
pero esto se reduce si el frmaco se administra por la noche.
Ensayos clnicos muestran una slida eficacia antidepresiva en depresin bipolar. Esto podra explicarse por el antagonismo 5HT7 de la
lurasidona.

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Dos pips y un rip


Aripiprazol ________________________________________________________________________

Este agente es un agonista parcial del receptor D2, debido a lo


cual es un antipsictico atpico con SEP reducidos e hiperprolactinemia, a pesar de no tener propiedades antagonistas 5HT2A a
mayor afinidad que a D2.
El aripiprazol es efectivo en el tratamiento de la esquizofrenia y la
mana, y tambin est aprobado para su uso en diversos grupos
de nios y adolescentes: esquizofrenia (13+ aos), mana aguda/mixta (10+ aos), e irritabilidad relacionada con autismo (6-17
aos).
El aripiprazol generalmente no es sedante, y tiene escasa o nula propensin al aumento de peso; tampoco tiene una asociacin significativa con la dislipemia, la elevacin de triglicridos en ayunas o la
resistencia a la insulina.
Est aprobado como antidepresivo de refuerzo para SSRIs/SNRIs en el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, y se suele usar tambin en la depresin bipolar.
El aripiprazol puede tener a veces acciones de agonista dopaminrgico, como ser activante en algunos
pacientes, causando una agitacin media en lugar de efectos tranquilizantes y antipsicticos, adems
de nuseas y ocasionalmente vmitos. Adems, a veces altas dosis no son suficientemente eficaces en
ciertos pacientes; de hecho, en algunos casos, las dosis superiores a cierto punto dejan de ser efectivas
o incluso lo son menos que dosis menores.

Brexiprazol ________________________________________________________________________

Relacionado qumicamente con el aripiprazol, el brexiprazol se diferencia farmacolgicamente de aquel en varios


aspectos: es ms antagonista D2, tiene un antagonismo
parcial 5HT2A, agonismo parcial 5HT1A, y un antagonismo
1 ms potente que su agonismo parcial D2. Esto tericamente explicara por qu tiene SEP ms reducido que el
aripiprazol, a pesar de su mayor antagonismo D2.
Su caractersticas sugieren tambin acciones antidepresivas.

PSICOFARMACOLOGA

21

Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos


Caripracina _______________________________________________________________________

La caripracina es otro agonista parcial D2 con acciones potenciales para la esquizofrenia, la mana bipolar aguda, la depresin bipolar y la depresin resistente al tratamiento.
Al igual que brexiprazol, es ms antagonista D2 que el aripiprazol.
En teora, dosis altas seran preferibles para la mana y la esquizofrenia, y dosis bajas para la depresin.
La caripracina ha mostrado una baja incidencia de SEP, y pocos
problemas de aumento de peso o metablicos.

Los Otros
Sulpirida __________________________________________________________________________

Relacionado y anterior a la amisulpirida, la sulpirida se desarroll como


antipsictico convencional.
Aunque generalmente causa SEP y elevacin de la prolactina en su dosis
de administracin habitual, podra ser activante y tener eficacia sobre
los sntomas negativos de la esquizofrenia y sobre la depresin a bajas
dosis, donde tiene preferencia por D3.
Este agente, aunque agonista parcial D2, probablemente tenga propiedades farmacolgicas muy cercanas a las de un antagonista silencioso,
funcionando slo como agonista parcial a bajas dosis y como antagonista D2 ms convencional a dosis ms altas.
Amisulpirida _______________________________________________________________________

Hay indicios clnicos de que la amisulpirida no es slo un antipsictico atpico, sino que tiene sus propiedades debido a que es un agonista parcial muy cercano al extremo antagonista del espectro D2.
La amisulpirida muestra una baja propensin a SEP, que no se explica por su afinidad a receptores 5HT2A o 5HT1A, dado que no es
apreciable. Tambin se observa mejora de los sntomas negativos
de la esquizofrenia, particularmente a bajas dosis.
Este agente puede producir prolongacin del QTc dosisdependiente, y elevacin de la prolactina.

PSICOFARMACOLOGA

22

Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos

Sertindol _________________________________________________________________________

Antipsictico atpico con propiedades antagonistas 5HT2AD2. Retirado por asociarse con un mayor riesgo cardaco y
una potencial prolongacin del QT, y reintroducido posteriormente en algunos pases como un agente de segunda
lnea.
El sertindol puede ser til para algunos pacientes en los que
otros antipsicticos han fracasado y que pueden disponer de
una monitorizacin estrecha de su estado cardaco e interacciones farmacolgicas.

Perospirona _______________________________________________________________________

La perospirona es un antipsictico atpico con propiedades


de antagonista 5HT2A y D2. Sus acciones de agonista parcial de 5HT1A podran contribuir a su eficacia.
Su relacin con el aumento de peso, la dislipemia, resistencia a la insulina y la diabetes an no est bien investigada.

PSICOFARMACOLOGA

23

Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos

ANTIPSICTICOS EN LA PRCTICA CLNICA


La prescripcin de los antipsicticos en la prctica clnica puede ser muy diferente de su estudio en
ensayos clnicos. Los efectos clnicos medidos en los ensayos pueden no ser los mejores indicadores
del rango de posibles respuestas clnicas en un paciente individual. Incluso las dosis ptimas empleadas en la prctica clnica no son las sugeridas por las dosis ptimas utilizadas en los ensayos.

Cambio de Antipsicticos
El cambio de antipsicticos ha demostrado ser problemtico para muchos pacientes; puede aparecer
agitacin, activacin, insomnio, psicosis de rebote y efectos de abstinencia, entre otros, y especialmente rebote anticolinrgico si el cambio es brusco.
Los mejores resultados en el cambio de medicacin consisten en cruzar los ajustes a lo largo
de varios das o semanas.

Es importante completar la transicin cuando se cambia de un medicamento a otro mediante un proceso de cruce.

El cambio entre dos agentes con una farmacologa similar normalmente es ms sencillo, ms rpido y
con complicaciones mnimas que entre dos tipos diferentes.
P.e. al cambiar de una pina a una dona, suele ser conveniente detener la pina lentamente para
permitir que el paciente se readapte a la abstinencia del bloque de los receptores colinrgicos,
histamnicos y 1. En concreto, cuando se interrumpe la administracin de clozapina, se debe
detener muy lentamente, durante cuatro o ms semanas, para minimizar las posibilidades de
psicosis de rebote y efectos anticolinrgicos de rebote.
Cuando se cambia de una dona a una pina, generalmente es mejor ajustar al alza la pina durante dos semanas o ms, aunque generalmente se puede detener la dona en tan solo una
semana.

Cambio a y desde aripiprazol


Cuando se hace un cambio a aripiprazol desde una pina, en muchos pacientes se recomienda comenzar con una dosis media en lugar de baja, mientras se dejan dos semanas para ajustar la pina,
debido a que el aripiprazol sustituye al primer frmaco en el receptor D2 inmediatamente, permitiendo que alcanzar la dosis teraputica del segundo rpidamente (3-7 das).
Si el cambio es desde una dona, tambin puede ser til iniciar con una dosis media y aumentar
rpidamente durante 3-7 das. En el caso de las donas, stas pueden ajustarse en una semana debido a que tienen una menor probabilidad de provocar abstinencia anticolinrgica o antihistamnica.
En el caso de una cambio a una pina desde el aripiprazol, puede plantearse la retirada inmediata
de este ltimo, mientras se comienza con una dosis media de la pina, ajustada al alza durante dos
semanas. Cuando se trata del cambio a una dona, el proceder es idntico salvo que aqu el ajuste al
alza dura una semana.

PSICOFARMACOLOGA

24

Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos

Resistencia al Tratamiento y Violencia


Cuando el tratamiento con antipsicticos no funciona, hablamos de psicosis resistente al tratamiento,
la cual suele caracterizarse por delirios, alucinaciones y trastornos del pensamiento (sntomas predominantemente positivos).
Las directrices de tratamiento sugieren el uso de clozapina en este punto, aunque tambin
puede no funcionar, o no ser viable su empleo por motivos mdicos o negativa del paciente.
Si el problema consiste en sntomas agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso violencia, en casos de
no respuesta a las dosis estndar de los antipsicticos indicados e incluso de la clozapina, son prcticas
habituales la dosificacin alta, el empleo concomitante de dos antipsicticos o el refuerzo de un antipsictico con un estabilizador del humor.
Esto se justifica atendiendo al hecho de que la violencia vinculada con la conducta psictica
puede estar causada por una ocupacin inadecuada de los receptores D2 por un fallo farmacocintico (el frmaco no es adecuadamente absorbido o es metabolizado en exceso).

Aunque algunos pacientes tiene fallos farmacocinticos, muchos tienen fallos farmacodinmicos, es decir, no logran respuestas clnicas adecuadas a pesar de alcanzar un 60% o ms de ocupacin estriatal D2.

? >> 60%
Ocupacin D2 estriatal

? >> 60%
Ocupacin D2 estriatal

agresividad/violencia
psictica

agresividad/violencia
psictica

estabilizadores
del humor

Tratamientos conductuales,
aislamiento, encarcelamiento

agresividad/violencia
afectiva

agresividad/violencia
instrumental - sociopata

? >> 60%
Ocupacin D2 estriatal

PSICOFARMACOLOGA

agresividad/violencia
instrumental - sociopata

25

Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos. Anexo farmacolgico

Frmaco

Uniones ms
potentes

Indicaciones

Caractersticas +

---

Inhibicin NET
Prcticamente no SEP a ninguna dosis
propensin de SEP, al aumento de peso y a la dislipemia

Aumento de peso, triglicridos


en ayunas y resistencia a la
insulina en dosis medias/altas.
Hipoestesia oral
Posible sedacin

Formulacin IR y XR

---

Ciertos SEP
prolactina
riesgo de convulsiones
Aumento de peso
Sedacin
Prolongacin intervalo QTc

---

H1
1
5HT2B
M1

No es un antipsictico de primera lnea. Utilizacin cuando


fallan otros antipsicticos
Sofoco de la violencia y la
agresividad.
Prevencin de suicidios

Despertar ocasional
riesgo de suicidio en la esquizofrenia
gravedad disquinesia tarda
No disquinesia
No hiperprolactinemia

Olanzapina

H1
5HT2A

potencia que la clozapina


sedacin que la clozapina
Generalmente no SEP
Generalmente no prolactina.

Quetiapina

H1 (norquetiapina)
1

Asenapina

5HT2C
5HT2A
5HT7
D4
5HT6
5HT2A
H1
5HT2C
5HT6
2B
1
5HT7

+ 15 mg/da
+ 40 mg/da
Mejora humor en esquizofrenia, trastorno bipolar y depresin resistente al tratamiento
Uso en situaciones de urgencia
50 mg (hipntico)
300 mg (antidepresivo)
800 mg (antipsictico)
Slo se han demostrado acciones antipsicticas y antimaniacas
Posibles propiedades antidepresivas
Potenciales efectos antidepresivos
Posible eficacia sobre sntomas del humor

PSICOFARMACOLOGA

Presentacin

riesgo de agranulocitosis,
convulsiones, ganancia de
peso, y cardiometablico (elevacin triglicridos, resistencia
a la insulina)
sedacin
Salivacin excesiva
Ganancia de peso
riesgo cardiometablico

Clozapina

Zotepina

Caractersticas

Bucodispensable
Inyeccin intramuscular
Depot intramuscular

Administracin sublingual

26

Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos. Anexo farmacolgico

Frmaco
Risperidona

Uniones ms
potentes
5HT2A
1
5HT7
2C

Paliperidona
(9-hidroxirisperidona)

5HT2A
5HT7

Ziprasidona

5HT2A
5HT1B

Iloperidona

1 (++++)

Lurasidona

D4
5HT7

Aripiprazol

5HT2B
(agonista parcial D2)

PSICOFARMACOLOGA

Indicaciones
Utilizacin en la esquizofrenia
y la mana bipolar a dosis moderadas.
Tratamiento de la irritabilidad
relacionada con el trastorno
autista en nios y adolescentes (5-16 aos), el trastorno
bipolar (10-17 aos) y la esquizofrenia (13-17 aos)
6 mg como dosis de inicio
9-12 mg la segunda semana

Administracin 2 veces al da
conjuntamente con alimento
(>500 kcal)
Posibles acciones antidepresivas
Preferiblemente dosificacin
lenta
Antipsictico efectivo en dosis
de 40 mg; ciertos casos requieren hasta 160 mg
absorcin junto con comida
(>500 kcal)
Efectivo en el tratamiento de
la esquizofrenia y la mana.
Aprobado como antidepresivo
de refuerzo.

Caractersticas +

Caractersticas

Presentacin

SEP reducidos a dosis bajas

SEP a dosis altas


prolactina
Riesgo moderado de aumento
de peso y dislipemia

Depot inyectable
Comprimidos bucodispensables
Formulacin lquida

interacciones farmacocinticas que la risperidona


Ms tolerable
sedacin
ortostasis
SEP
Escasa/nula propensin al
aumento de peso, dislipemia,
elevacin de triglicridos o
resistencia a la insulina
No prolongacin del QTc
SEP
dislipemia
Aumento de peso moderado
Generalmente no sedacin
Poco/ningn aumento de peso
ni dislipemia
eficacia antidepresiva en
depresin bipolar
SEP reducidos
Poca/ninguna sedacin
propensin aumento peso
Poca/nula asociacin con alteraciones cardiometablicas

Posibilidad de aumento de
peso, resistencia a la insulina y
diabetes;
Elevacin de prolactina

Formulacin depot oral


Inyectable de accin prolongada

---

---

---

---

SEP moderados (reducen si la


administracin es en la noche)

---

Hiperprolactinemia
Puede ser activante en algunos pacientes y causar agitacin, nuseas y vmito.
Posible acatisia

Formulacin intramuscular
Comprimidos
Formulacin lquida
Inyectable depot

27

Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos. Anexo farmacolgico

Frmaco
Brexpiprazol

Uniones ms
potentes
5HT1A

Indicaciones
Posibles acciones antipsicticas, antimaniacas y antidepresivas similares al aripiprazol.
Posible tratamiento para la
agitacin y la psicosis en la
demencia
Esquizofrenia, mana bipolar
aguda, depresin bipolar y
depresin resistente al tratamiento
---

Caripracina

D3
5HT2B

Sulpirida

D3
D4
D2

Amisulpirida

D3
D2

---

Sertindol

5HT2A

Perospirona

D4
D2
5HT2A

Retirado por sus efectos secundarios. En algunos pases


reintroducido como agente de
segunda lnea
En investigacin

PSICOFARMACOLOGA

Caractersticas +

Caractersticas

Presentacin

SEP reducidos y rara acatisia


en relacin al aripiprazol
Tolerabilidad ms favorable

---

---

Identificados pocos problemas


de aumento de peso o metablicos.
SEP
Puede ser activante y tener
eficacia sobre los sntomas
negativos, y sobre la depresin, a bajas dosis (preferencia
por D3)
SEP
Mejora de los sntomas negativos (princip. a bajas dosis)
---

---

Depot oral semanal, quincenal e incluso mensual

SEP y prolactina en su dosis


habitual.

---

Posible elevacin del QTc


dosis-dependiente
prolactina
riesgo cardaco
Potencial prolongacin QT

---

En investigacin

En investigacin

---

---

28