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TERICO 21: 06/10/14 - REACCIONES

ADVERSAS

Razones que impiden que los frmacos sean absolutamente seguros


Selectividad: muchas veces el frmaco no solamente acta sobre el
rgano blanco sino que tambin daa otros rganos
Afectan a muchas funciones.
Alteracin de mecanismos fisiolgicos que lleva a modificaciones
funcionales.
Conocimiento insuficiente de la fisiopatologa y del frmaco: hay
enfermedades esenciales de las cuales no se conoce el origen.
Conocimiento si el frmaco es nuevo nadie sabe qu va a producir en el
sentido de reacciones adversas
Polimorfismo gentico: afecta el metabolismo, sobre todo en
metabolizadores lentos/ rpidos; los factores genticos hacen que el
individuo responda de distintas maneras o presente una toxicidad
particular
Posologa: la curva dosis respuesta nos dice la respuesta teraputica, los
efectos txicos de los frmacos varan con la dosis y el momento del da
Prescripcin irresponsable, ignorancia y mal uso.
REACCION ADVERSA: Cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente
tras la administracin de las dosis normalmente utilizadas en el hombre para la
profilaxis, el diagnstico, el tratamiento de una enfermedad o la modificacin
de una funcin fisiolgica.
"Efectos del medicamento (preparado del frmaco para su dispensacin, hay
otras sustancias adems del frmaco) que son molestoso peligrosos para el
paciente y que obligan a la reduccin de la dosis o a la interrupcin de su
administracin."
EFECTO INDESEABLE es una reaccin nociva y no deseada producida con
posologas normalmente utilizadas en el hombre para la prevencin, el
diagnstico o el tratamiento de una enfermedad o la modificacin de una
funcin fisiolgica o resultando del mal uso del medicamento o del producto.
Una apreciable reaccin daina o desagradable, resultante de la intervencin
relacionada con el uso de un producto medicinal, que hace prever una dao en
futuras administraciones y que implica prevencin, tratamiento especfico, o
alteracin de la dosis, o retirada del producto (prevencin de un dao en
fututas administraciones).
REACCIONES ADVERSAS COMO CONDICIONANTES DE LA TERAPEUTICA
Debe asumirse el principio de que ningn medicamento es
completamente inocuo.
Debe recordarse que los efectos indeseables se presentan con mayor
frecuencia en los pacientes que reciben varios frmacos a la vez o en
aquellos cuyos sistemas homeostticos funcionan peor.
Las reacciones adversas deben preverse para evitarse situaciones de
peligro.

Los efectos indeseables pueden ser motivo de incumplimiento


teraputico: aquellos betabloqueantes que producen impotencia por
ejemplo
Los efectos indeseables son, en ocasiones, un motivo de ineficacia
teraputica.
Las reacciones adversas pueden convertirse, en ocasiones, en la propia
enfermedad.
Efectos teraputicos vs. Txicos
D + R DR efector X respuesta teraputica/txica
Ac la respuesta teraputica es inseparable de la reaccin adversa. A veces
esta ltima termina siendo el efecto teraputico. Por ejemplo: betabloqueantes
muscarnicos usados para espasmo o aumentar el tono colinrgico. Efecto:
relajacin del TGI + aumento de la frecuencia cardiaca. Si tengo bradicardia:
doy atropina, pero el TGI se relaja (efecto indeseado) a veces el ET pasa a
ser el adverso y viceversa
D + R DR efector X respuesta teraputica
efector Y respuesta txica
Cada efecto va a tener su propia CDR. A dosis bajas no se observan, a altas
dosis observo los efectos adversos
D + R1 DR1efector X respuesta teraputica
D + R2 DR2 efector Y respuesta txica
Tambin puede suceder que ambas respuestas tengan sus propios efectores.
Sabiendo esto puedo llegar a bloquear el efecto toxico (con algn beta
bloqueante).
Mecanismos generales de reacciones adversas
1. Consecuencia inseparable de la accin del frmaco. Ocurrir con dosis
estrictamente teraputicas y aumentar con la dosis.
2. Se trata de un fenmeno farmacolgico exagerado que ocurre en el
rgano o sistema diana del frmaco.
3. Se aprecian efectos en otros rganos o sistemas no dianas, de
intensidad creciente segn la dosis (son dosis dependiente)
4. En algunos casos aparecen con dosis teraputicas, en otros se deben a
dosis excesivas, y su intensidad y gravedad aumentan con la dosis
introduce el concepto de dosis relativa, hay que tener en cuenta la
concentracin plasmtica del frmaco
5. No guardan relacin con la dosis. Aparecen en casos espordicos y
dependen de caractersticas peculiares de los enfermos.
6. Se trata en ocasiones de reacciones de carcter inmunolgico. En otros
casos, existe un factor farmacogentico que origina un incremento en la
respuesta o una modificacin de ella
7. Aparecen cuando coinciden la administracin del frmaco con la
existencia de una infeccin vrica.
8. Surgen como consecuencia de un contacto prolongado (cronicidad),
aunque sea con dosis teraputicas.

9. Se trata de fenmenos adaptativos celulares, de mecanismos de rebote


o de acumulacin especfica.
10.Aparecen en forma diferida, aun aos despus del tratamiento.
Modificaciones de evolucin: carcinognesis y teratognesis.
11.Es un fenmeno txico, lesivo, que se instaura directamente en la clula
por causa del propio frmaco o de algunos de sus metabolitos.
12.Pueden ser reacciones psicgenas, en los que el objeto de la fijacin
neurtica es un frmaco o varios de ellos.
Epidemiologa de las reacciones adversas
o El 10-20% de los pacientes hospitalizados experimenta una reaccin
adversa.
o El 1-4% de las consultas en los servicios de urgencias est generado por
reacciones adversas.
o El 0,2-3% de las muertes intrahospitalarias puede ser atribuido a
reacciones adversas.
o El 0,3-6% de los ingresos hospitalarios se debe a reacciones adversas.
o El 2,5% de las consultas extra hospitalarias se debe a reacciones
adversas.
o El 41% de los pacientes ambulatorios puede presentar algn tipo de
reaccin adversa.
Las reacciones adversas pueden:
aparecer inmediatamente despus de iniciado el tratamiento, o a lo
largo de la administracin, o despus de suspendida la medicacin;
ser muy frecuentes o poco frecuentes;
ser evitadas mediante el ajuste fino de la dosis, o ser inseparables de la
accin teraputica;
ser expresin de una dosis teraputica, o aparecer con dosis
suprateraputicas;
ser triviales, o pueden ser graves e incluso mortales. Factores
responsables de la aparicin de reacciones adversas
a) Dependientes del frmaco
Propiedades: interacciones fisicoqumicas
Interacciones de frmacos: uno de las ms importantes
Mal uso del frmaco
b) No dependientes del frmaco
Intrnseco al enfermo: debido al estado del pacieste/patologa
Extrnseco al enfermo
Inicio
1.
2.
3.
4.

de la reaccin adversa:
Agudo: Dentro de los 60 minutos
Sub-agudo:1 a 24 horas
Tardo: > 2 das
Diferido: inclusive aos, la RA puede llegar afectar al hijo

PREDECIBILIDAD

Predecibles

Impredecibles

Toxicidad
Efectos colaterales
Efectos ligados a enfermedades (la
enfermedad produce una alteracin
en el metabolismo o en la excrecin)
Interacciones farmacolgicas
Idiosincrasia
Alergia o reacciones seudoalrgicas
Intolerancia

INTENSIDAD: se refiere a la magnitud del cuadro clnico.


Intensa cuando se refiere a una reaccin muy molesta, que produce
incapacidad para trabajar o realizar las actividades habituales diarias
Moderada cuando incomoda de forma que interfiere en la vida normal.
Leve, la que produce molestias banales, de poca importancia o duracin
y que no interfieren en la vida normal. Tos seca en IECA: la frecuencia con la
que se produce puede llegar a impedir que se produzcan las actividades.
Clasificacin -Severidad
Segn la FDA
Resultan en muerte
Amenaza para la vida
Requiere hospitalizacin
Prolonga hospitalizacin
Causa discapacidad
Causa anomalas congnitas
Requiere intervencin para prevenir una injuria permanente
GRAVEDAD/SEVERIDAD
Implica:
o Una simple incomodidad, desconfort.
o Una alteracin orgnica o funcional reversible.
o Un ataque orgnico o funcional dejando secuelas permanentes.
o Una muerte.
Puede ser:
Leve (no requiere tratamiento)
Moderada (cambio del tratamiento pero no suspensin del
medicamento)
Grave (suspensin del medicamento y tratamiento de la reaccin
adversa)
Letal
El vocablo grave (severe) se emplea a menudo en ingls para calificarla
intensidad de un episodio.
Reaccin Adversa Medicamentosa Seria (Grave): cuando una Reaccin Adversa
Medicamentosa resulta a cualquier dosis en fallecimiento; amenaza la vida;
requiere hospitalizacin del paciente o prolongacin de la hospitalizacin
existente; da como resultado incapacidad o invalidez persistente o
significativa o anomala congnita o defecto de nacimiento.

Efecto indeseable grave: efecto indeseable letal o susceptible de poner la vida


en peligro, o acarreando una invalidez o una discapacidad, o acarreando o
prolongando una hospitalizacin.
Reportable: All significant or unusual adverse drug reactions as well as
unanticipated or novel events that are suspected to be drug related
Classification Type
Reportable
Hypersensitivity
Life-threatening
Cause disability
idiosyncratic
Secondary to Drug interactions
Unexpected detrimental effect
Drug intolerance
Any ADR with investigational drug
Sistemas y Aparatos Generalmente Comprometidos
Hematolgico
SNC
Dermatolgico/Inmunolgico
Metablico
Cardiovascular
Gastrointestinal
Renal/Genitourinario
Respiratorio
Sensorial
Grupos Causantes de RAM
Antibiticos
Antineoplsicos*
Anticoagulantes
Drogas Cardiovasculares*
Hipoglucemiantes
Antihipertensivos
NSAID/Analgsicos
Agentes de Diagnsticos
Drogas con accin sobre el SNC*
*account for 69% of fatal ADRs
ALGUNOS EFECTOS INDESEABLES IMPORTANTES.
Ataque y dao heptico: 3-5% de los efectos
indeseables.14%demortalidad.
Dao renal e insuficiencia aguda
Accidentes hematolgicos. Discrasias sanguneas
Graves-raras: agranulocitosis, neutropenias, anemias aplsicas.
Evitables: anemias hemolticas, hemoglobinemias, etc.
Alergias medicamentosas

Fenmeno frecuentemente invocado para explicar un efecto indeseable


(5-15% de incidencia).
Efectos adversos perinatales
-Mujer en cinta y el feto.
-Recin nacido por administracin de un frmaco previo al
nacimiento.
-Lactancia: algunos medicamentos pasan a la leche.
REACCIONES TXICAS DIRECTAS
Accin lesiva sobre un rgano o un grupo de clulas dentro de un determinado
rgano.
En general aparecen a dosis superiores a las teraputicas, pero tambin
pueden hacerlo dentro del intervalo de dosificacin recomendada .
rganos afectados: aquellos que permiten que el frmaco alcance una
concentracin elevada.
El efecto txico puede ser producido directamente por el frmaco en
cuestin o mediante metabolitos intermedios.
Sistemas de inactivacin endgenos agotados.
Pueden ser: Reversibles - Irreversibles - Letales
TERMINOLOGIA
Reaccin Adversa Inesperada: Una reaccin adversa de naturaleza o severidad
que no es consistente con el uso domstico o la autorizada, o la esperada de
acuerdo a las caractersticas del frmaco.
Efecto adverso serio: cualquier suceso mdico no buscado que a cualquier
dosis resulta en la muerte, requiere la admisin hospitalaria o la prolongacin
de una estada hospitalaria preexistente, resulta en la
discapacidad/incapacidad significativa, o es amenazador para la vida.
El cncer y las anomalas congnitas o defectos de nacimiento deberan ser
consideradas como serias. El trmino severo es a menudo usado para
describirla intensidad (severidad) del evento mdico por esa razn una
reaccin severa no necesariamente es severa.
ACONTECIMIENTO ADVERSO: cualquier reaccin indeseable que aparece en los
pacientes que participan en un ensayo clnico sin que necesariamente exista
una relacin causal con los medicamentos administrados.
EVENTO ADVERSO/EXPERIENCIA ADVERSA: cualquier suceso no buscado que
puede presentarse durante el tratamiento con un producto farmacutico pero
que no necesariamente tenga una relacin causal con el tratamiento
Sobredosis relativa: Cuando un frmaco es administrado a las dosis habituales
pero a pesar de ello sus concentraciones plasmticas son superiores a las
habituales. Aparecen en drogas con ventanas teraputicas estrechas.
Efectos colaterales. Son los inherentes a la accin propia farmacolgica del
medicamento, pero cuya aparicin resulta indeseable en un momento
determinado de su aplicacin. Propio del mecanismo de accin del frmaco.

Efectos secundarios. Son los debidos no a la accin farmacolgica principal,


sino a la consecuencia de los efectos buscados. Surgen como consecuencia de
la accin fundamental, pero que no forman parte inherente de ella.
Idiosincrasia: Sensibilidad peculiar a un producto determinado, motivada por la
singular estructura de algn proceso enzimtico. Es una reaccin
genticamente determinada que se caracteriza por la
respuesta "anormal" que ciertos individuos tienen frente a un frmaco.
Reacciones raras o atpicas, producidas en ocasiones por algunos frmacos,
pueden ser de carcter idiosincrsico. La hipertermia maligna provocada por
ciertos anestsicos voltiles (halotano y metoxiflurano)
y por la succinilcolina tiene carcter hereditario autosmico dominante.
Reaccin idiosincrsica: reacciones provocadas por la dotacin enzimtica
singular de un individuo.
Hipersensibilidad alrgica. Se trata de reacciones de intensidad no relacionadas
claramente con la dosis administrada, y en general se clasifican segn el tipo
de respuesta inmunolgica.
Reaccin alrgica: reaccin de naturaleza inmunolgica debida a que el
frmaco o sus metabolitos adquieren carcter antignico.
Reaccin seudoalrgica o paraalrgica: clnicamente semejante a la alrgica
pero en la cual ha sido imposible demostrar un mecanismo inmunolgico
subyacente.
Intolerancia. Consiste en una respuesta muy exagerada a la dosis ordinaria de
una droga determinada, tratndose de una desviacin cuantitativa de la
respuesta normal, cuya calidad no vara.
Tolerancia. Fenmeno por el cual en caso de administracin repetida,
continuada o crnica de un frmaco o droga siempre a la misma dosis,
disminuye progresivamente la intensidad de los efectos.
Tolerancia: Es cuando a lo largo del tiempo le suministras una misma dosis de
una droga ( el ejemplo ms usado: morfina), despus de un tiempo, las clulas
blanco, encuentran "vas de compensacin" cosa de ser ms "sensibles" a lo
que la droga no controla ( en el caso de la morfina, aumenta la [PKA] intracel.
cosa de que el poco AMPc que se forme, reaccione y siga la cascada...)...
Para revertir eso, se van aumentando sistemticamente las dosis, hasta que no
se pueda ms, ya que entrara en un rango toxico.
Taquifilaxia: La taquifilaxia es una No rta. rpida... que quiere decir esto?
Una vez que una X droga entro al cuerpo y llego al blanco, produce en este una
modificacin ( supongamos liberacin de vesculas)... El tema es que, si le
damos otra dosis de esa misma droga, la cel blanco no puede reaccionar, ya
que "no tiene con que"... ( o por eje. las vas de sealizacin estn ocupadas, lo
que sea)...
Luego de un tiempo, esta situacin se revierte, y ante nueva dosis SI se
obtiene rta.. Obviamente si se administra luego de terminado ese "periodo de

ventana" en la que el blanco estara como "insensible" o con "muuuuuuy baja


sensiblidad" al principio activo.
Sntomas coincidentes. Manifestaciones que corresponden a la enfermedad de
base pero que se atribuyen errneamente a los frmacos aplicados para su
tratamiento.
Reacciones psicgenas. Manifestaciones que se registran en portadores de
personalidades neurticas con rasgos fbicos y/o hipocondracos, en los que el
objeto de la fijacin neurtica est
presentado por un frmaco o ms de uno.

Clasificacin alfabtica (Rawlins y Thompson,


modificada). VIII.
Tipo A (Augmented)
Son la consecuencia directa de las propiedades farmacolgicas del frmaco en
donde tal o tal efecto puede estar exagerado (efecto indeseables
categorizados). Seran el resultado de una accin y un efecto farmacolgico
exagerado, pero por otra parte normales, de un frmaco a las dosis habituales.
Evitables o Inevitables
Se puede distinguir como:
inherente al efecto teraputico buscado
sin relacin con el efecto teraputico buscado pero inseparable del
mismo debido al mecanismo de accin o del conjunto indeseable de
acciones del frmaco.
Pueden presentarse variaciones farmacuticas, farmacocinticas o
farmacodinmicas.
Caractersticas: Relacionadas con la dosis Comn Relacionada con la
accin farmacolgica de la droga Predecible Baja mortalidad
Ejemplos:
Efectos txicos: toxicidad de digoxina.
Efectos colaterales: efectos anticolinrgicos de antidepresivos trciclicos.
Manejo:
Reduccin de la dosis o el retiro
Considerar los efectos de la terapia concomitante

Tipo B (Bizarre)
Efectos sin relacin aparente con las propiedades usuales del frmaco. Son
efectos totalmente aberrantes que no son de esperar sobre la base de las
propiedades farmacolgicas de un medicamento administrado a las dosis
teraputicas habituales.
reacciones inmunolgicas (alergias y reacciones de hipersensibilidad).
mecanismos farmacogenticos
-alteraciones farmacocinticas
-alteraciones farmacodinmicas

biologa celular (hemates)


porfiria
resistencia a los efectos farmacolgicos
idiosincrasia y otros fenmenos.
Caractersticas: No relacionadas con la dosis - No comn - No
relacionada con la accin - farmacolgica del frmaco Impredecible Alta mortalidad
Ejemplos:
Reacciones inmunolgicas (hipersensibilidad a penicilina)
Reacciones de idiosincrasia: porfiria aguda (grupo de trastornos
hereditarios en los cuales una parte importante de la hemoglobina,
llamada hemo, no se produce apropiadamente), hipertemia
maligna, seudoalergias (ej, rash de ampilicina).
Manejo:
Retiro del frmaco y evitarlo en el futuro.
Tipos de reacciones alrgicas medicamentosas
Tipo I - inmediata, anafilctica (IgE)
e.g., anafilaxia con penicilinas
Tipe II - anticuerpos citotxicos (IgG, IgM)
e.g., metildopa y anemia hemoltica
Tipo III - enfermedad del suero (IgG, IgM)
Complejo antgeno-anticuerpo
e.g., lupus inducido por procainamida
Tipo IV - hipersensibilidad retardada (T cell) e.g., dermatitis por
contacto

Tipo C (chronic)
Efectos ligados a la administracin prolongada
fenmenos adaptativos
tolerancia
fenmenos de rebote (tipo E)
otros tipos de fenmenos (nefrotoxicidad, depsitos corneales).
Caractersticas: Relacionadas con la dosis - Relacin temporal - No
comn - Relacionada con dosis acumulativas
Ejemplos:
Supresin del eje hipotalmico-hipofisario-adrenal por corticosteroides
Manejo:
Reduccin de dosis o retirar; el retiro puede tener que ser
Prolongado

Tipo D (delayed)
Reacciones adversas como fenmenos diferidos.
Carcinognesis: problemas de cncer de tero en hijas de mujeres de un
tratamiento
Reproduccin
-infertilidad.
-teratognesis.
-efectos sobre estadios tardos del embarazo.
-lactancia.
Caractersticas: Relacin temporal - Usualmente relacionada con la dosis
- No comn - Ocurre o se producira tiempo despus del uso del frmaco
Ejemplos:
Teratognesis, carcinognesis, disquinesias tardas
Manejo:
A menudo intratable
Los frmacos se clasifican de acuerdo con la Food and Drug Administration
norteamericana en cinco clases de mayor a menor seguridad en el embarazo:
(posibilidad de producir teratognesis)
1. Clase A. Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en
el primero ni en el tercer trimestres. Por consiguiente, deben utilizarse
cuando sean necesarios. (2%)
2. Clase B. Estudios en animales indican que no hay riesgo, pero no se
dispone de estudios controlados en mujeres, o bien los estudios en
animales indican riesgo, pero estudios controlados en mujeres indican
que no hay riesgo en el primero ni el tercer trimestres. Por lo tanto, se
utilizan cuando sean necesarios. (18%)
3. Clase C. Estudios en animales indican riesgo y no hay estudios
controlados en mujeres, o bien no hay estudios ni en animales ni en
mujeres. Slo deben utilizarse si el beneficio supera al riesgo.(49%)
4. Clase D. Hay un riesgo para el feto, pero el beneficio de su utilizacin
en la embarazada compensa el riesgo (enfermedades graves en las que
no hay otro tratamiento eficaz). Slo deben utilizarse si el beneficio
supera el riesgo. (22%)

5. Clase X. Estudios en animales, en mujeres o en ambos demuestran un


riesgo inaceptable para el feto, o bien el riesgo para el feto es mayor
que el beneficio de su utilizacin en la embarazada, o hay otros
tratamientos igualmente eficaces y ms seguros. No deben utilizarse en
embarazadas ni en mujeres que puedan estarlo. (6%)

Tipo E (end)
Fenmenos de supresin.
Sndrome de abstinencia: signos y sntomas que aparecen como
consecuencia de la supresin o reduccin de la dosis de frmaco y que
son caractersticas de cada frmaco.
Caractersticas: Retirada - No comn - Ocurre rpidamente despus de la
retirada del frmaco
Ejemplos:
Sndrome de retirada de opioides
Isquemia miocrdica (retirada de bloqueantes beta)
Manejo:
Reintroducir y luego retirarlo lentamente
Tratamiento del cuadro

Tipo F (failure)
Falla inesperada de la terapia
Caractersticas: Comn - Relacionada con la dosis - A menuda causada
por una interaccin de drogas
Ejemplo:
Dosificacin inadecuada cuando hay presente inductores enzimticos

Manejo:
Incremento de dosis
Considerar los efectos de la terapia concomitante
O

Tipo F (foreign)
Efectos causados por agentes ajenos al principio activo del medicamento
(excipientes, impurezas o contaminaciones).
Las reacciones de tipo B no
tienen previsibilidad
farmacolgica porque dependen
de las caractersticas del
paciente y de su gentica. La
morbilidad es la porcin de
personas que se enferman de 1
espacio y tiempo determinado.
En cuanto a la disfuncin
heptica/renal, las de tipo A
generan mayor toxicidad por
mayor eliminacin y en las de
tipo B no est afectada porque
la reaccin no es dosis dependiente.
Prevencin
Consideraciones
relacionadas con el
frmaco.
Relacionadas con el
paciente.
Deteccin de
pacientes
(antecedentes
genticos)
Mtodos de
administracin.
Vigilancia despus de
la reaccin (con la H.
Clnica del paciente
puedo saber si es
proclive por edad,
historia familiar)
Tratamiento
Suspensin de la
administracin.
Disminucin de la
dosis administrada
(dentro de lo posible)

Administracin de otros medicamentos o medidas teraputicas que


contrarresten o anulen la reaccin adversa.
Acelerar la eliminacin del medicamento que caus la reaccin adversa.
Tratamiento de los sntomas que acompaen a la patologa (reemplazo la
droga por otra droga para tratar la patologa de base del paciente)