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El escudo dorado del Staphylococcus

aureus
En los ltimos 20 aos, ha habido un fuerte crecimiento en la prevalencia de las infecciones bacterianas
resistentes a antibiticos, tanto en hospitales como en la comunidad. Por ejemplo, en la actualidad, en los
Estados Unidos se atribuyen ms muertes al Staphylococcus

aureus meticilino-resistente que a las

infecciones por VIH/SIDA. Lamentablemente, durante el mismo tiempo, se ha producido una disminucin en
la tasa de descubrimientos de nuevos antibiticos, creando una necesidad apremiante para el desarrollo de
terapias actualizadas dirigidas a las enfermedades infecciosas. Un nuevo enfoque podra ser la neutralizacin
especfica de los factores de virulencia bacteriana, y con ello, obligar a los microbios patgenos rendirse
ante el sistema inmune innato.
En S.

aureus, un importante factor de virulencia es el pigmento carotenoide estafiloxantina. ste acta como

un antioxidante, con sus numerosos dobles enlaces conjugados que permiten la desintoxicacin de las
especies reactivas del oxgeno (EROs) generadas por el sistema inmune del hospedador, como el O2, H2O2 y
HOCl. Las bacterias que carecen de los pigmentos carotenoides crecen normalmente, pero son rpidamente
eliminadas por las EROs de los neutrfilos del hospedador y son deficientes para generar la formacin de
abscesos en la piel. El bloqueo de la biosntesis de la estafiloxantina es, por tanto, una diana teraputica
potencialmente atractiva.

Staphylococcus aureus, estafiloxantina y enfermedades

Las infecciones causadas por Staphylococcus

aureus, en particular aquellas que son resistentes a la


meticilina y a los antibiticos beta lactmicos - denominadas infecciones S. aureus meticilino-resistentes
(SAMR) - han sido declaradas ineludibles para la salud pblica. Un reciente informe de los Centros para el
Control y Prevencin de Enfermedades (CDC) calcula que 18650 personas en los Estados Unidos han muerto
a causa de estas afecciones invasivas durante el 2005. Un nuevo enfoque teraputico para su manejo, por lo
tanto, sera de gran utilidad clnica.
El desarrollo de modernos antibiticos para tratar las infecciones por SARM se ha ralentizado por razones
complejas. Algunos investigadores han sealado la falta de nuevos objetivos microbianos. De hecho, la
mayora de los agentes que se utilizan actualmente estn dirigidos contra el metabolismo de la pared celular
de la bacteria, la maquinaria de sntesis de protenas o una nica va de biosntesis bacterial. Orientarse hacia
una va comn en bacterias y seres humanos no slo eliminara al microorganismo sino que tambin podra
incurrir en indeseables eventos adversos.
Recientemente, Chia-I Liu y colegas (Science 2008; 319:1391-1394), observaron que la sntesis de

estafiloxantinas, pigmentos carotenoides que otorgan el color amarillo dorado de los aislados clnicos de S.

aureus, puede controlarse en gran medida a travs de un inhibidor de la escualeno sintetasa, agente que
inhibe la sntesis del colesterol. Es probable que el inhibidor tenga pocos efectos txicos, ya que slo se ataca
la sntesis del colesterol, el cual est presente en el suero o en la dieta. El grupo de Chia-I Liu tambin
determin que el inhibidor de la escualeno sintetasa humana disminua fuertemente la biosntesis de la
estafiloxantina in vitro. Ellos inocularon ratones por va intraperitoneal con cepas de S.

aureus pigmentadas

denominadas ATCC 27659 o con mutantes isognicos que carecan de los genes de la deshidroescualeno
sintasa. La comparacin de la inoculacin intranasal demostr que la tasa y magnitud de la colonizacin para
las dos cepas no difirieron. Tambin mostraron que el tratamiento de ratones con el inhibidor de la
deshidroescualeno sintasa despus de la inoculacin intraperitoneal dio lugar a una mayor cantidad de
bacterias muertas, manifestado por la menor carga bacteriana en los riones de los animales.
El xito de este enfoque depende en gran medida de una va (figura 1) utilizada en las primeras etapas de las
sntesis de estafiloxantina y del escualeno, precursores del colesterol. Liu y colegas afirmaron que la
estafiloxantina puede ser un factor de virulencia en las infecciones por S.

aureusdebido a su capacidad para

limpiar las especies moleculares antibacterianas tales como el anin superxido, perxido de hidrgeno y
cido hipocloroso, generadas principalmente por los neutrfilos del sistema inmunolgico del hospedador.

Figura 1: biosntesis de la
estafiloxantina
Pasos en comn para la sntesis de colesterol en los seres humanos y de estafiloxantina en Staphylococcus

aureus. La escualeno sintetasa es la enzima inhibida por el compuesto descrito por Liu y colaboradores.

El concepto de patogenicidad opuesta mediante la inhibicin de la sntesis de un factor de virulencia es nuevo.


Si va a ser clnicamente aplicable exige la realizacin de nuevas pruebas, posiblemente incluyendo la
orientacin de otros componentes de la sntesis de estafiloxantina u otros factores de virulencia, toxinas o
adesinas. La importancia relativa de estos factores est todava por verse.
An son necesarios muchos pasos para traducir esta observacin a su uso clnico. Liu y colaboradores
estudiaron slo una cepa de S.

aureus, su relacin con otras cepas es incierta. Algunos aislados no producen

estafiloxantina, deducido por su falta de pigmentacin amarilla en los medios slidos. La disminucin de las
bacterias sobrevivientes en el rin despus de la inoculacin parenteral es coherente con un efecto
teraputico, por cuanto tambin debera hacerse la prueba a otros rganos y a otras vas de inoculacin. Por
otra parte, el efecto de las bacterias vara entre los animales estudiados; identificar las causas de esta
diferencia puede ayudar a orientar nuevas investigaciones.

S. aureus es un germen comensal que coloniza la piel y las mucosas, como la nariz, faringe y vagina. En un
momento dado, aproximadamente un 25 a un 40% de las personas estn colonizadas con S. aureus. La mera
presencia del organismo en la nariz o en la piel no parece provocar una respuesta, por lo que el inhibidor de la
estafiloxantina utilizado en esta configuracin, no tuvo ningn efecto sobre S.

aureus.

La enfermedad es producida por uno de varios mecanismos (figura 2). Una violacin de la barrera mucosal o
de la piel puede permitir la multiplicacin oportunista de las bacterias en los tejidos subcutneos y, por tanto,
dar lugar a una infeccin de la piel o de los tejidos blandos; seguido de una enfermedad invasiva poco
frecuente. Muchos son los neutrfilos incorporados para el emplazamiento de este evento. Un inhibidor de la
sntesis de la estafiloxantina puede detener la progresin de la infeccin. Otra va de infestacin es por
inhalacin; establecindose una neumona primaria que puede ser necrotizante. Una infeccin precedente con
un virus, como el de la gripe, puede predisponer a las personas a esta forma de infeccin. No est claro si la
produccin de estafiloxantina sea capaz de influenciar este escenario. De vez en cuando, una enfermedad
grave (por ejemplo, una toxicosis sistmica como el sndrome de shock txico) ocurre sin la migracin de S.

aureus desde la mucosa superficial; en donde, una o una variedad de toxinas o superantgenos inician una
cascada de respuestas del hospedador para ser expulsadas. Es poco probable que la mayor eliminacin de
neutrfilos afecte crticamente el curso de la toxinosis.

Diferentes tipos de sndromes clnicos caracterizan las interacciones entre S.

aureus y los seres humanos. La

participacin de neutrfilos con la patognesis del sndrome vara, por lo que tambin se espera que vare la
eficacia de un inhibidor de la escualeno sintetasa. La investigacin de Chia-I Liu Liu observ un importante
efecto de un inhibidor de la escualeno sintetasa despus de la carga intraperitoneal con S.

aureus. Este

escenario de infeccin experimental se asemeja a una bacteriemia y sepsis en pacientes con el sndrome,

posiblemente asociado con infeccin al endotelio.


Aunque la mayora de las afecciones por S.

aureus, al llegar al torrente sanguneo, se ven limitadas por los

mecanismos de defensa del hospedador, pudiese producirse una infeccin intravascular o metastsica. La
inoculacin intraperitoneal utilizada por Liu y colaboradores se asemeja ms a una enfermedad invasiva, y es
en este contexto, tal vez en combinacin con otro agente antiinfectivo como un compuesto antibacteriano
convencional, que la investigacin se muestre ms prometedora.
El S.

aureus es una especie dinmica, dotada de una serie de adesinas y factores de virulencia, por cuanto se

adapta fcilmente a una variedad de entornos. Por esto, parece poco probable que el criterio utilizado por los
investigadores vaya a resolver el dilema teraputico creado por cepas resistentes. Sin embargo, abre la puerta
a una nueva lnea de investigacin clnicamente relevante.

Fuente bibliogrfica
Removing the Golden Coat of Staphylococcus aureus
Robert S. Daum, M.D.
Department of Pediatrics, Section of Infectious Diseases, University of Chicago, Chicago, USA.
N Engl J Med. 2008 Jul 3;359(1):85-7