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1.

Neuroqumica funcional
del sistema nervioso central
Rebeca Vidal Casado
Departamento de Fisiologa y Farmacologa, Universidad de Cantabria.
Instituto de Biomedicina y Biotecnologa de Cantabria (IBBTEC).

El sistema nervioso, uno de los ms complejos y desconocidos de todos los que conforman el
cuerpo humano, es capaz de recibir e integrar innumerables datos procedentes de los distintos
rganos sensoriales para lograr una respuesta del cuerpo. La neurona es la unidad estructural y
funcional del sistema nervioso, mientras que los neurotransmisores son los eslabones esenciales
entre neuronas o entre neuronas y otras clulas efectoras, de tal forma que provocan cambios
qumicos tanto rpidos como lentos, divergentes y convergentes. Las numerosas vas de sealizacin en una neurona individual se comportan como una red de informacin que se encuentra
en equilibrio, que se va modificando a medida que cambia la conducta del organismo. La red de
sealizacin dentro de una neurona individual es similar, en algunos aspectos, a las redes neurales del propio cerebro. Recibe aferencias en forma de neurotransmisores que la bombardean en
diferentes lugares y tiempos. Estas aferencias provocan mayor estmulo a travs de algunas vas
de sealizacin y una disminucin del estmulo a travs de otras, y la informacin se recombina
para producir una eferencia determinada. Las seales regulan otras seales, los cambios qumicos pueden permanecer en el tiempo, y las drogas o los frmacos pueden modificar el equilibrio
de la potencia de sealizacin.

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BASES DE LA PATOLOGA PSIQUITRICA. AVANCES RECIENTES EN LOS FUNDAMENTOS
BASES BIOLGICAS DE LA PATOLOGA PSIQUITRICA

ndice

1.

Neurona y sinapsis ...................................................................................................

2.

Sistemas de neurotransmisores ................................................................................

2.1. Principios bsicos de la neurotransmisin .........................................................

2.2. Tipos de receptores para neurotransmisores .....................................................

2.2.1. Receptores ionotrpicos: canales inicos activados por ligandos .............

2.2.2. Receptores metabotrpicos: receptores con siete dominios


transmembrana (7TM) .....................................................................................

2.2.3. Receptores con actividad enzimtica ......................................................

2.2.4. Receptores nucleares .............................................................................

10

2.3. Transduccin de seales: protenas G ...............................................................

10

2.4. Segundo mensajero .........................................................................................

10

2.5. Protenas cinasas y fosfatasas ...........................................................................

13

2.6. Sealizacin nuclear ........................................................................................

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Biliografa .......................................................................................................................

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Glosario ........................................................................................................................

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1. Neurona y sinapsis

El sistema nervioso est constituido por dos grandes tipos de clulas: las neuronas y las clulas
gliales. Las neuronas se encargan de recibir e integrar informacin, y de enviar seales a otros tipos
de clulas a travs de contactos sinpticos. Se estima que el encfalo humano contiene 100.000
millones de neuronas. Por el contrario, la neurogla no puede efectuar seales elctricas, y sus
funciones son fundamentalmente de andamiaje, mantenimiento del medio inico de las clulas
nerviosas o modulacin de la velocidad de propagacin de las seales nerviosas. La neurona es
la unidad estructural y funcional del sistema nervioso, responsable de la conduccin del impulso
nervioso en forma de potencial de accin hacia otras neuronas u otros tipos celulares. Son clulas
altamente diferenciadas, de tal forma que la mayora no se divide una vez alcanzada su madurez;
sin embargo, existe una minora que s lo hace, un proceso conocido como neurognesis.
La organizacin celular bsica de las neuronas se asemeja a la de otras clulas; sin embargo, se
distinguen con claridad por la especializacin para la comunicacin intercelular. El signo ms
evidente de especializacin neuronal para la comunicacin a travs del sealamiento elctrico es
la ramificacin extensa de las neuronas, y lo ms destacable de esta ramificacin en las clulas
nerviosas tpicas es la arborizacin compleja de dendritas que surgen del cuerpo de la clula
neuronal (tambin denominado soma o pericarion). La informacin transmitida por las sinapsis a
las dendritas neuronales se integra en el axn, especializado en la conduccin de seales hacia
el sitio siguiente de interaccin sinptica. Los axones relativamente cortos son una caracterstica
de las interneuronas. Sin embargo, los axones de las neuronas de proyeccin se extienden hasta
dianas distantes. Por ejemplo, los axones de la mdula espinal humana hasta el pie tienen un
metro de longitud.
Las neuronas se encuentran organizadas en redes y sistemas. La comunicacin entre ellas es
posible gracias a contactos funcionales altamente especializados denominados sinapsis, gracias
a los cuales tiene lugar la transmisin de los impulsos nerviosos en forma de potenciales de accin. En la sinapsis participan dos tipos de neuronas: la primera es responsable de transmitir el
impulso nervioso, y se denomina neurona presinptica; la segunda, que es la que lo recibe, se
denomina neurona postsinptica.
Existen dos tipos de sinapsis, de tipo qumico y elctrico:


Elctrica: flujo directo de la corriente desde una neurona a otra mediante canales que conectan entre s denominados uniones gap. Es el modo ms rpido de comunicacin entre

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neuronas. En los vertebrados son comunes en el corazn y el hgado. Las ventajas de las
sinapsis elctricas son la transmisin bidireccional de los potenciales de accin y la sincronizacin neuronal, que hace posible una accin coordinada entre ellas.


Qumica: utiliza neurotransmisores para comunicarse entre s, por lo que es ms lenta que
la elctrica. La neurona presinptica libera el neurotransmisor que se difunde a la hendidura
sinptica y se une a los receptores de la neurona postsinptica.

Las terminaciones presinpticas son tpicamente sinapsis qumicas, el tipo ms abundante de sinapsis del sistema nervioso. En una sinapsis prototpica, el proceso se inicia cuando un potencial
de accin invade la terminacin de la neurona presinptica. El cambio en el potencial de membrana causado por la llegada del potencial de accin produce la apertura de los canales del Ca2+
dependientes de voltaje en la membrana presinptica, produciendo la entrada rpida de Ca2+ en
la terminacin presinptica. La elevacin de la concentracin presinptica de Ca2+ permite que
las vesculas sinpticas se fusionen con la membrana plasmtica de la neurona presinptica. La
fusin de Ca2+ dependiente de las vesculas sinpticas con la membrana de la terminacin hace
que su contenido, principalmente los neurotransmisores, se libere en la hendidura sinptica. Tras
la exocitosis, los transmisores difunden a travs de la hendidura sinptica y se unen a receptores
especficos sobre la membrana de la neurona postsinptica, iniciando el potencial de accin en
la segunda neurona. Finalmente, los neurotransmisores que no actan sobre la membrana postsinptica pueden ser o bien reintroducidos en la neurona presinptica (recaptacin) y almacenados, o bien sufrir un proceso de degradacin.
Como se ha comentado previamente, las seales se transportan gracias al potencial de accin,
que se propaga desde su punto de inicio en el cuerpo celular hasta la terminacin del axn, donde se establecen los contactos sinpticos.
Cuando el potencial de accin alcanza la neurona postsinptica, hablamos de un potencial de
accin postsinptico, que puede ser excitatorio (despolarizacin) o inhibitorio (hiperpolarizacin),
dependiendo de que el neurotransmisor liberado sea, a su vez, excitador o inhibidor.
La suma de los impulsos excitatorios e inhibitorios que alcanzan una neurona simultneamente
(1.000 a 200.000) determina si se produce o no la descarga del potencial de accin por el axn
de esa neurona en funcin de que se alcance o no el umbral de descarga.
Despolarizaciones + hiperpolarizaciones = umbral de disparo
Este proceso por el que la clula postsinptica integra los diferentes impulsos nerviosos excitatorios e inhibitorios que convergen sobre ella y genera una nueva seal de salida se conoce como

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integracin neuronal. Existen varios mecanismos mediante los cuales una neurona postsinptica
puede realizar la integracin de las entradas sinpticas:


Sumacin: proceso por el cual la neurona suma los potenciales sinpticos que llegan hasta
ella. A su vez, la sumacin puede ser espacial (si los potenciales se producen simultneamente en diferentes regiones de la membrana neuronal) o temporal (los potenciales se producen en la misma regin, pero se suman en el tiempo).

Facilitacin: es un aumento transitorio de la transmisin sinptica y tiene lugar cuando dos


potenciales de accin invaden la terminacin presinptica. La facilitacin conduce a que se
libere ms neurotransmisor con cada potencial de accin sucesivo, lo que hace que aumente
progresivamente el potencial postsinptico.

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2. Sistemas de neurotransmisores

El primer paso para el estudio de un sistema neurotransmisor suele ser la identificacin del neurotransmisor. Son molculas qumicas liberadas por las terminaciones nerviosas y reconocidas por
receptores especficos localizados en la membrana de la clula postsinptica, lo que origina un
estmulo que pone en marcha una respuesta excitadora o inhibidora. Se han establecido determinados criterios que deben cumplirse para que una molcula se considere un neurotransmisor:


La molcula debe sintetizarse y almacenarse en la neurona presinptica.

Las estructuras nerviosas contienen los sistemas necesarios para su retirada de las sinapsis.

La molcula debe ser liberada por las neuronas presinpticas ante un estmulo apropiado.

La molcula debe producir una respuesta en la clula postsinptica que mimetice la respuesta producida por la liberacin del neurotransmisor a partir de la neurona presinptica.

Los efectos de la estimulacin presinptica y de la aplicacin del compuesto se modifican de


la misma forma por la accin de frmacos antagonistas (Tabla).

Aminocidos

Aminas

Pptidos

cido gamma aminobutrico

Acetilcolina (AC)

Colecistocinina (CCC)

Glutamato (Glu)

Dopamina (DA)

Dinorfina

Glicina (Gli)

Adrenalina

Encefalinas (Enc)

Histamina

n-acetilaspartil glutamato (NAAG)

Noradrenalina (NA)

Neuropptido Y

Serotonina (5-HT)

Somatostatina

(GABA)

Sustancia P
Hormona liberadora de tirotropina
Polipptido intestinal vasoactivo (PIV)

Tabla. Principales neurotransmisores.

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2.1. Principios bsicos de la neurotransmisin




Sntesis y almacenamiento de los neurotransmisores: los diferentes neurotransmisores se sintetizan de diversas formas. Por ejemplo, el glutamato constituye unos de los 20 aminocidos
que son los componentes bsicos de las protenas. En consecuencia, es muy abundante en
las clulas de todo el organismo, incluyendo las neuronas; en comparacin, el cido gamma
aminobutrico (GABA) y las aminas slo se sintetizan por las neuronas que los liberan. Estas
neuronas contienen enzimas especficas que sintetizan los neurotransmisores a partir de varios precursores metablicos. Los neurotransmisores se sintetizan en el citosol de la terminal
del axn, donde las vesculas sinpticas captan los neurotransmisores de tipo aminocido y
de tipo amina gracias a los transportadores de la membrana de la vescula. La sntesis y el almacenamiento de los pptidos es diferente. Se forman en el retculo endoplasmtico rugoso, y luego pasan al aparato de Golgi para producir el neurotransmisor activo. Los grnulos
de secrecin contienen el pptido desprendido del aparato de Golgi y son conducidos hasta
la terminal del axn.

Liberacin de los neurotransmisores: la liberacin de los neurotransmisores est desencadenada por la llegada de un potencial de accin a la terminal del axn. La despolarizacin
de la membrana de la terminal produce la apertura de los canales de Ca2+ regulados por el
voltaje. Las vesculas liberan su contenido mediante un proceso que se denomina exocitosis.
La membrana de la vescula sinptica se une con la membrana presinptica y permite que el
contenido de la vescula se vace en la hendidura sinptica. Los neurotransmisores liberados
en la hendidura sinptica afectan a la neurona postsinptica, y se unen a miles de protenas
especficas de receptor.

Recuperacin y degradacin de los neurotransmisores: una vez que el neurotransmisor liberado ha interaccionado con los receptores postsinpticos, debe eliminarse de la hendidura
sinptica para que el mismo receptor pueda activarse repetidamente. Para ello, el neurotransmisor es captado rpidamente por la terminacin presinptica mediante un proceso
activo (recaptacin) y es destruido por enzimas prximas a los receptores, o bien difunde en
la zona adyacente.

2.2. Tipos de receptores para neurotransmisores


Los receptores son estructuras celulares que poseen un lugar de fijacin selectivo de molculas e
interaccionan con el neurotransmisor responsable de la respuesta biolgica.
La unin de un neurotransmisor con el receptor es como insertar una llave en una cerradura;
provoca cambios conformacionales de la protena. A pesar de que existen ms de 100 recep-

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tores diferentes para los distintos neurotransmisores, podemos agruparlos en cuatro grandes
familias.
2.2.1. Receptores ionotrpicos: canales inicos activados por ligandos
Estos receptores son complejos de gran tamao, formados por cuatro o cinco subunidades y
acoplados a un canal inico que forman una misma estructura en la que el ligando se une al
extremo N-terminal. Son los responsables de la transmisin rpida entre clulas excitables y pueden encontrarse abiertos, cerrados o desensibilizados.
Incluyen el receptor nicotnico de acetilcolina, los receptores GABAA y GABAC, el receptor de glicina, el receptor 5-HT3 y los receptores de glutamato. Su activacin produce despolarizacin (receptores nicotnicos, 5-HT3 y glutamatrgico) o hiperpolarizacin (GABAA). El receptor nicotnico
de acetilcolina permite principalmente el paso de Na+, pero tambin de K+ y Ca2+. La subunidad
, duplicada, contiene el sitio de unin de la acetilcolina. El receptor 5-HT3 es el nico receptor
ionotrpico de serotonina. Permite el paso de cationes monovalentes. Los receptores GABAA y
glicina permiten la entrada de Cl al interior celular en respuesta a los aminocidos GABA y glicina, respectivamente. El GABA se fija a la subunidad , aunque su accin slo se observa cuando
est presente la subunidad . Lo ms caracterstico de este receptor ionotrpico es la existencia
de distintos sitios de fijacin, a los que se unen diversas molculas, que, al provocar cambios
alostricos, se convierten en elementos reguladores del canal. La glicina tiene su sitio de unin
en la subunidad 1. Los receptores de glutamato se activan por los neurotransmisores glutamato
y aspartato. Se distinguen los subtipos NMDA, AMPA y cainato (Fig. 1).
2.2.2. Receptores metabotrpicos: receptores con siete dominios transmembrana (7TM)
Los receptores metabotrpicos representan la mayor familia de protenas del genoma humano y
probablemente el sistema de transduccin de seales del medio extracelular ms diverso y especializado. Las protenas 7TM se unen a una protena G intracelular, activando sistemas efectores
que producen cambios a corto y largo plazo en la clula.
Los ligandos se unen en la regin N-terminal extracelular, mientras que el lugar de interaccin
de las protenas G es el tercer loop intracelular. Pertenecen a esta familia los receptores de aminas, como la adrenalina, la histamina, la serotonina, la acetilcolina (muscarnicos), los receptores
metabotrpicos del glutamato, los receptores de hormonas peptdicas, los receptores olfativos e
incluso los receptores visuales. Algunos de estos receptores existen como dmeros, ya sea como
homodmeros o como heterodmeros.
A diferencia de los anteriores, su activacin da lugar a respuestas que duran varios segundos o
minutos. Un aspecto importante relacionado con el funcionamiento de los receptores GPCR es el

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Cuerpo celular

Triptfano (TRYP)

Terminal
5-HT1B

5-HT1A
1B

Gi

X AC

1D

ATP
5-HT2A

Ncleo

2B
2C

TRYP

TH

5-HTP

AADC

5-HT

MAO
5-HT1A

PIP2
Entrada
de cationes IP3 + DAG

5-HT3
5-HT4
7

5-HT5

5-HIAA

cAMP
PC

Gq

AC

Gs
ATP

cAMP

SSRI
5-HTIA antagonista

Tasa de
excitacin

Mecanismo de captacin
(bloqueado por SSRI)

Figura 1. Esquema representativo de la neurotransmisin serotonrgica. a) La triptfano hidrosilasa (TH)


cataliza la conversin de triptfano (TRYP) a 5-hidroxitriptfano (5-HTP); b) La aminocido aromtico descarboxilasa (AADC) cataliza la conversin de 5-HTP a 5-hidrositriptamina (5-HT, serotonina); c) La 5-HT se
almacena en vesculas; d) La serotonina se libera de las vesculas de almacenamiento al espacio sinptico; e)
La serotonina puede activar los diferentes subtipos de receptores serotonrgicos (1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7), que
se acoplan a su respectivo sistema de transduccin de seal dentro de la neurona postsinptica; f) La serotonina es captada por las terminales de la neurona presinptica serotonrgica por el transportador de 5-HT;
g y h) En los terminales serotonrgicos presinpticos, la serotonina podra, o bien almacenarse de nuevo en
vesculas, o bien degradarse por la monoaminooxidasa.

fenmeno de desensibilizacin, que se manifiesta como una falta o disminucin de la respuesta


tras una activacin permanente de aqul. El proceso de desensibilizacin se produce tras la fosforilacin de ciertos aminocidos localizados en el extremo C-terminal del receptor, dificultando
su interaccin con las protenas G. Los residuos de aminocidos podrn reactivarse por accin de
fosfatasas, o endocitarse y degradarse para ser reemplazados por receptores de nueva sntesis.
2.2.3. Receptores con actividad enzimtica
Los ms representativos son los receptores con actividad tirosincinasa. Estos receptores pueden
presentar actividad intrnseca, si la fijacin de ligandos induce la autofosforilacin y asociacin
a protenas intracelulares de sealizacin. Pertenecen a este grupo los receptores de factores de
crecimiento y el receptor de insulina. Tambin pueden carecer de actividad enzimtica intrnseca;
en este caso, dimerizan al unirse al ligando y activan la cascada de sealizacin correspondiente.

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2.2.4. Receptores nucleares


Los receptores nucleares forman el mayor grupo de factores de transcripcin eucariticos, cuya
funcin es regular el desarrollo y el metabolismo celulares por medio del control de la expresin
gnica. Son protenas intracelulares solubles que actan como receptores de molculas lipfilas:
hormonas esteroideas y tiroideas, retinoides y vitamina D, cidos grasos y prostaglandinas.

2.3. Transduccin de seales: protenas G


Las protenas G son el eslabn comn de la mayor parte de vas de sealizacin que se inician
con un receptor de neurotransmisor y terminan con protenas efectoras. La protena G es la
abreviatura de la protena de unin al guanosn trifosfato (GTP). Existen muchos ms receptores
de transmisores que protenas G, de modo que algunos tipos de stas pueden activarse por numerosos receptores.
Las protenas G constan de tres subunidades, , y , ancladas en la membrana. La subunidad
, con actividad GTPasa, interacciona con nucletidos de guanina guanosn difosfato (GDP) y
GTP. La unin del ligando al receptor 7TM provoca el reemplazo de GDP por GTP, con la disociacin del complejo , lo que permitir la activacin de los sistemas efectores celulares. La
subunidad G es, en s misma, una enzima que cataliza la hidrlisis de GTP a GDP, permitiendo
la formacin, de nuevo, del heterotrmero y la vuelta a un estado basal (Fig. 2).
Existen cuatro subfamilias de protenas G:


Protenas G: estimulan la adenililciclasa.

Protenas Gi/o: la subfamilia i inhibe la adenililciclasa, y la subfamilia o estimula la fosfodiesterasa de GMPc.

Protenas Gq/11: activan la fosfolipasa C- (PLC-).

Protenas G12/13: regulan la actividad de la fosfolipasa D y el intercambiador de Na+/H+, entre


otros.

2.4. Segundo mensajero


Las protenas G tambin pueden ejercer sus efectos activando directamente determinadas enzimas. La activacin de estas enzimas puede desencadenar una serie elaborada de reacciones
bioqumicas, una cascada que frecuentemente termina con la activacin de enzimas corriente
abajo que modifican la funcin neuronal. Entre la primera enzima y la ltima existen varios intermediarios qumicos, que colectivamente reciben el nombre de segundos mensajeros (Fig. 3).

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GDP

GTP

GDP

GDP

GTP

GTP

Protenas
efectoras

Protenas
efectoras
Figura 2. Ciclo de activacin de las protenas G.

Protenas Gs/i: producen, respectivamente, la activacin/inhibicin de la enzima adenilil ciclasa (AC). El producto de esta enzima a partir de ATP y Mg2+ es el adenosn monofosfato
cclico (AMPc), que, a su vez, acta sobre diferentes efectores, siendo el ms importante
la proteincinasa dependiente de AMPc (PKA). El AMPc se hidroliza por las fosfodiesterasas
especficas.

Protenas Gq: la activacin de receptores acoplados a protenas Gq provoca la activacin de


la enzima fosfolipasa C- (PLC-), que, a su vez, est activada por Ca2+. La PLC- hidroliza el

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Neurotransmisor

Receptor

Noradrenalina

Serotonina

-adrenrgico

D2

5-HT2A

Protena G

Gs

Gq

Gi

Protena efectora

AC

PLC

AC

Segundos mensajeros

AMPc

DAG

IP3

PKA

PKC

Ca2+

PKA

Accin

AMPc

Cinasas

Dopamina

Aumento de
fosforilacin
de protenas

Aumento fosforilacin
protenas y activacin
protenas fijadoras de Ca2+

Disminuyen
fosforilacin
de protenas

Figura 3. Vas de sealizacin asociadas a receptores acoplados a protenas G. En los tres ejemplos que se
muestran, la unin de un neurotransmisor a uno de estos receptores conduce a la activacin de un subtipo
de protena G y la activacin posterior del segundo mensajero correspondiente.

fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), generando inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol


(DAG), ambos segundos mensajeros: IP3 activa la salida al citosol de Ca2+, el cual, unindose
a determinadas protenas o a calmodulina (CaM), regula la actividad de las proteincinasas,
las fosfodiesterasas, las xido ntrico sintasas constitutivas y la ATPasa dependiente de Ca2+.
El DAG estimula la proteincinasa C (PKC), cuyas isoenzimas se translocan a la membrana por
el aumento de Ca2+, y modifica canales inicos, receptores y enzimas (fosfolipasa D, entre
otras).
El in Ca2+ es el mensajero intracelular comn a todas las neuronas. La informacin se transmite por una elevacin transitoria en la concentracin citoplasmtica de Ca2+, lo que favorece la
unin del Ca2+ a gran cantidad de protenas fijadoras de Ca2+, que sirven como puntos diana
moleculares. Uno de los ms estudiados es la calmodulina.

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2.5. Proteincinasas y fosfatasas


Los segundos mensajeros, en general, regulan las funciones neuronales al modular el estado de
fosforilacin de las protenas intracelulares. La fosforilacin cambia de forma rpida y reversible
la funcin de las protenas. La actividad de las proteincinasas y las fosfatasas puede regularse por
segundos mensajeros, como AMPc y Ca2+, o por seales qumicas extracelulares, como factores
de crecimiento. En general, los segundos mensajeros activan Ser/Thr cinasas, mientras que las
seales extracelulares activan Tyr cinasas (Fig. 3). Las ms abundantes son:


Proteincinasa dependiente de AMPc (PKA), que se activa por AMPc.

Proteincinasa dependiente de Ca2+/calmodulina tipo II (CaMKII), activada por Ca2+.

Proteincinasa C (PKC), activada por DAG y Ca2+.

Protenas tirosincinasas, que pueden ser protenas transmembrana, receptores con actividad
enzimtica (comentado ms arriba) con un dominio extracelular al que se unen ligandos
como factores de crecimiento, factores neurotrficos o citocinas, y un dominio cataltico
intracelular que fosforila sustratos. El segundo tipo son protenas citoplasmticas o ligadas a
la membrana que se activan indirectamente por seales extracelulares.

Proteincinasa activada por mitgeno (MAPK), que se activa por otras proteincinasas. Un
ejemplo de MAPK representativa son las proteincinasas reguladas por seales extracelulares
(ERK).

2.6. Sealizacin nuclear


Los segundos mensajeros producen cambios prolongados en la funcin neuronal, al promover
la sntesis de nuevo ARN y protena. La acumulacin resultante de nuevas protenas requiere por
lo menos 30-60 minutos, tiempo necesario para las respuestas mediadas por los flujos de iones
o la fosforilacin. Asimismo, la reversin de estos cambios requiere de horas a das. En algunos
casos, estos cambios pueden producirse para alterar permanentemente una neurona. Existen
multitud de protenas, denominadas factores de transcripcin, que regulan la expresin gnica
(Fig. 4). Entre las ms importantes, destacamos:


CREB: es la protena de fijacin al elemento de respuesta al AMPc. Se une normalmente a su


sitio de fijacin sobre el ADN, denominado elemento de respuesta al AMPc (CRE). En las clulas no estimuladas, la CREB no est fosforilada y tiene poca o ninguna actividad transcripcional. Sin embargo, la fosforilacin de la CREB potencia mucho la transcripcin. Numerosas
vas de sealizacin pueden fosforilar CREB; dos ejemplos representativos son la PKA y la va
de Ras. Tambin se puede producir esta fosforilacin en respuesta a un aumento del Ca2+

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Canal de Ca2+

Receptor acoplado
a protena G

Ca

2+

Seal
elctrica
Receptor
tirosin cinasa

Exterior celular

Interior celular

Protena G
Ca2+
AC

Ras

AMPc
MAPK
PKA

Ncleo
P

Ca2+/calmodulina
cinasa

CREB

cci

ARNm

u
Trad

Protena
recin
sintetizada

Transcripcin
CRE

Figura 4. Regulacin transcripcional de CREB. Mltiples vas de sealizacin convergen, activando cinasas
que fosforilan la CREB.

intracelular. La fosforilacin dependiente de Ca2+ de CREB la causa primariamente la Ca2+/


calmodulina cinasa IV y la MAP cinasa. Por lo tanto, CREB es un ejemplo de la convergencia
de mltiples vas de sealizacin en un nico activador trascripcional.
Se han identificado muchos genes cuya transcripcin est regulada por la CREB, entre ellos
c-fos, la neurotrofina BDNF, la enzima tirosina hidroxilasa y muchos neuropptidos.


c-fos: en las clulas en reposo, c-fos est presente en concentracin muy baja. Sin embargo
la estimulacin hace que se sintetice c-fos, y la cantidad de esta protena se eleva espectacularmente en 30-60 minutos. Por lo tanto, c-fos se considera un gen temprano, porque su

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sntesis se desencadena directamente por el estmulo. Una vez sintetizada, la protena c-fos
puede actuar como activador transcripcional para inducir la sntesis de genes de segundo
orden. stos se denominan genes de respuesta retardada.
Mltiples seales convergen sobre c-fos y activan diferentes factores de transcripcin, que
se unen a sitios distintos en la regin promotora del gen.

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Bibliografa

Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neurociencia. Explorando el cerebro. 4 ed. Barcelona:
Williams and Wilkins; 2004. p. 22-45.
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neurociencia. Explorando el cerebro. 4 ed. Barcelona:
Williams and Wilkins; 2004. p. 122-51.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Mdica Panamericana; 2007. p. 179-201.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Mdica Panamericana; 2007. p. 141-78.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Mdica Panamericana; 2007. p. 101-38.

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Glosario

cambios conformacionales
Cambio en la estructura de las protenas.
cinasa
Enzima que transfiere grupos fosfato desde ATP a un sustrato especfico o diana por un proceso denominado fosforilacin.
dmero
Protena compuesta por dos unidades.
endocitosis
Proceso de transporte activo de grandes molculas o partculas a travs de la membrana
celular.
exocitosis
Proceso de secrecin de macromolculas y partculas hacia el exterior de la clula por medio
de vesculas de secrecin.
heterodmero
Dmero formado por dos molculas diferentes.
homodmero
Dmero formado por dos molculas idnticas.
neurognesis
Proceso de generacin de neuronas en el sistema nervioso central.

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