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Tema 8.

Mutacin
gnica y reparacin
1. Conceptos bsicos
2. Mutaciones gnicas
3. Causas de las mutaciones
4. Mecanismos de reparacin

Naturaleza de las mutaciones


El DNA es una molcula muy estable, pero tambin es una entidad dinmica que est sometida a una
serie de cambios heredables: las mutaciones.
Es importante distinguir entre mutaciones y polimorfismos. Los polimorfismos son variaciones de
secuencia cuya frecuencia de aparicin es superior a 0.01.

mutaciones

variabilidad
gentica

DEFECTOS

Anlisis
gentico

ADAPTACIN

PATOLOGAS

EVOLUCIN

Categoras de las mutaciones


Las mutaciones se pueden clasificar en diferentes categoras dependiendo del criterio que tomemos.
Heredabilidad:

Mutaciones somticas
Mutaciones de la lnea germinal

Efecto fenotpico:

Ganancia de funcin
Prdida de funcin

Tamao:

Mutaciones cromosmicas - reordenamientos cromosmicos a gran escala


Mutaciones gnicas o simples - cambios que afectan a unas pocas bases

Las mutaciones simples se clasifican en:

Sustituciones reemplazamiento de un nucletido por otro.


Deleciones uno o ms nucletidos son eliminados de la secuencia
Inserciones uno o ms nucletidos son insertados en la secuencia
Cambios de fase son debidos a deleciones, inserciones o errores en el procesamiento de
intrones

Categoras de las mutaciones


En los organismos pluricelulares las mutaciones pueden producirse en la lnea germinal, o bien en clulas
somticas.

Mutaciones gnicas

Las sustituciones de bases pueden ser transiciones (purina por purina o pirimidina por pirimidina) o
transversiones (purina por pirimidina, o viceversa).
Parecera lgico pensar que las transversiones deberan ser ms frecuentes que
las transiciones, pero los estudios de genmica comparada muestran lo contrario.

las transiciones en las secuencias codificantes, en muchos casos, son


silenciosas dan lugar a un polipptido conservado

las transiciones C-T son muy frecuentes en los nucletidos CpG

Mutaciones gnicas - sustituciones

Mutaciones gnicas
Mutaciones directas, inversas y supresoras:

Mutaciones supresoras intragnicas:

Efecto de las mutaciones sobre la estructura de protenas


stop codon - truncation

misfolding

ligand binding

active site alteration

no dimerization

metal binding

DNA binding

Tasa de mutacin
La tasa de mutacin es la frecuencia con la que un alelo silvestre presente en un locus cambia a un alelo
mutante. Se expresa como el nmero de mutaciones por unidad biolgica (divisin celular, gameto o ronda
de replicacin).
Los factores que afectan a la tasa de mutacin son tres:

La frecuencia del cambio en el DNA (espontneo o inducido)


La probabilidad de que un cambio en el DNA sea reparado
La probabilidad de detectar la mutacin
La tasa de mutacin espontnea es muy baja en todos los organismos. Sin embargo, hay diferencias
significativas entre las distintas especies que reflejan la eficiencia de sus sistemas de reparacin.

bacterias
eucariotas

1-10 mutaciones por cada 10.000 millones


de clulas (1x10-8 - 1x10 -10)
1-10 mutaciones por cada milln
de gametos (1x10-5 - 1x10 -6)

Tasa de mutacin
La frecuencia y el tipo de mutaciones varan en el DNA codificante y en el DNA no codificante.

La tasa de mutacin vara enormemente entre los


distintos genes de un organismo. La mayor o menor tasa
de mutacin no silenciosa refleja la importancia de un gen
determinado para la vida de un organismo.

Tasa de mutacin
Diferentes tipos de estrs pueden inducir un aumento en la tasa de mutacin que puede resultar
beneficioso como un modo de adaptacin al estrs (mutaciones adaptativas).

mutacin
no estrs

estrs

estrs

El aumento en la tasa de mutacin es una estrategia gentica real para aumentar el


potencial de adaptacin?

La mutagnesis es una consecuencia de una mayor actividad de los mecanismos de


reparacin de errores en ambientes estresantes?

Causas de las mutaciones


La fuente principal de inestabilidad gentica no son los mutgenos del medio ambiente sino las
mutaciones espontneas endgenas.
Las principales causas de las mutaciones espontneas son:

Errores de la replicacin del DNA


Desplazamiento de la replicacin o deslizamiento en el apareamiento de hebras
Cambios qumicos espontneos
Elementos genticos mviles
El desplazamiento de la replicacin (slipped
strand mispairing) suele ocurrir en secuencias
de DNA repetitivo y da lugar a la aparicin de
deleciones o inserciones.

Causas de las mutaciones


Las bases nitrogenadas pueden sufrir cambios qumicos espontneos a sus formas qumicas
alternativas (formas tautomricas). Los tautmeros provocan cambios en el emparejamiento de bases
que pueden dar lugar a mutaciones.
Los tautmeros con importancia biolgica son las formas
ceto-enol de la timina y la guanina, y las formas amino-imino
de la adenina y la citosina.

Causas de las mutaciones


La despurinacin es otro cambio qumico espontneo que consiste en la prdida de una base prica de
un nucletido. Se produce un sitio apurnico que, tras la replicacin, da lugar a una mutacin.

Causas de las mutaciones


Las mutaciones en el DNA se pueden producir tambin por exposicin a diferentes mutgenos
qumicos o a radiaciones ionizantes. Estas mutaciones se denominan mutaciones inducidas.
desaminacin

anlogos de bases

Causas de las mutaciones


El 5-bromouracilo que se puede aparear con la adenina o con la guanina y, por tanto, puede generar un
error tras la replicacin del DNA

Causas de las mutaciones


Agentes alquilantes

Causas de las mutaciones


Especies reactivas de oxgeno

radiaciones ionizantes

agentes intercalantes

Deteccin de mutgenos qumicos


El test de Ames
Se basa en la capacidad que tienen los mutgenos
qumicos para revertir una mutacin en el gen his
de Salmonella.

Mutantes his - auxotrficos para histidina se


siembran en una placa de medio SIN histidina. Solo
crecern los mutantes espontneos.

Para valorar la capacidad mutagnica de un


compuesto se determina la mayor aparicin de
revertientes his+.

Mecanismos de reparacin del DNA


La integridad del DNA est sometida a una agresin constante; sin embargo, la tasa de mutacin
permanece notablemente baja gracias a la eficiencia de los mecanismos de reparacin del DNA. Se
estima que slo una de cada 1000 lesiones se convierte en mutacin; el resto se corrige.
Se pueden considerar varios principios generales en las vas de reparacin del DNA:

La mayora de los mecanismos de reparacin requieren la presencia de una doble cadena ed DNA
Existe una redundancia en las vas de reparacin del DNA

Sistema de reparacin

Tipo de dao

Error de apareamiento

Errores de replicacin

Directo

Dmeros de pirimidina

Escisin de bases

Bases anormales y modificadas, dmeros de


pirimidina

Escisin de nucletidos

Distorsin de la doble hlice (bases anormales y


modificadas, dmeros de pirimidina)

Recombinacin homloga

Roturas de doble cadena

Recombinacin no homloga

Roturas de doble cadena

Reparacin de errores de apareamiento


Las bases apareadas de forma incorrecta distorsionan la estructura del DNA y las enzimas de reparacin
de errores detectan estas distorsiones.

La metilacin diferencial de las


cadenas permite distinguir la hebra
recin sintetizada

Las exonucleasas eliminan los


nucletidos de la cadena nueva

La DNA polimerasa corrige el error


de apareamiento

Reparacin directa
La reparacin directa devuelve los nucletidos alterados a su estructura original.

Los dmeros de timina son reparados por la fotoliasa mediante


fotorreactivacin.

Reparacin por escisin


Los mecanismos de reparacin por escisin de bases
reconocen bases alteradas en la doble hlice que son
eliminadas por DNA glicosidasas especficas.

Posteriormente la endonucleasa AP y una fosfodiesterasa


eliminan la desoxirribosa.

Finalmente la DNA polimerasa aade un nucletido nuevo


y la DNA ligasa establece la unin azcar-fosfato para
restaurar la secuencia original.

Reparacin por escisin


La reparacin por escisin de nucletidos elimina
lesiones voluminosas del DNA que distorsionan la
doble hlice.
Tras el reconocimiento de la distorsin, se elimina un
segmento de la cadena de DNA que contiene la
lesin.
La DNA polimerasa y la DNA ligasa devuelven el DNA
a su estructura original.

Reparacin de roturas de doble cadena


Las roturas de la doble cadena del DNA pueden ser reparadas por dos sistemas diferentes dependiendo
de la presencia o no de secuencias homlogas.

Reparacin de roturas de doble cadena


La recombinacin homloga permite reparar una rotura

La reparacin de roturas de doble cadena

de doble cadena sin que haya prdida de la informacin

mediante recombinacin no homloga

gentica.

puede provocar deleciones.

Enfermedades asociadas a defectos en reparacin

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