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Reacciones al

rgicas a
alrgicas
medicamentos

Dra. Esther Moreno Rodilla


Unidad de Alergologa e Inmunologa Clnica
Hospital Universitario de Salamanca

Reacciones adversas a medicamentos (RAM)


Clasificacin de Rawlins and Thompson
Reacciones de tipo A: Predecibles y
dependientes de dosis. Consecuencia
directa o indirecta del efecto
farmacolgico (80-90%).
Tipo B o imprevisibles: No relacin con
el efecto farmacolgico (10-15%).
Reacciones de intolerancia y de
alergia
Otra clasificacin posterior incluye otros
parmetros: dosis respuesta, curso en el
tiempo y susceptibilidad

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas

Segn el Comit de Revisin de la


Nomenclatura de la Organizacin Mundial
de Alergologa:
La alergia a medicamentos hace
referencia a una reaccin en la que
puede demostrarse un mecanismo
inmunolgico
Las reacciones similares a las alrgicas
en las que no se puede demostrar un
mecanismo inmunolgico deberan ser
clasificadas como reacciones de
hipersensibilidad no inmunolgicas.

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
medicamentos::
epidemiolog
a
epidemiologa
La mayora de los estudios epidemiolgicos se han realizado sobre reacciones
adversas en general
La mayora se basan en la relacin temporal entre la administracin del
medicamento y la aparicin de los sntomas sin demostracin mecanismo
inmunolgico implicado.
En los estudios epidemiolgicos nos encontramos tanto con:
Infradiagnsticos debido a una falta de notificacin de reacciones
Sobrediagnsticos debido a que con frecuencia a cualquier reaccin no
explicable se le atribuye el trmino de alergia.

Reacciones adversas a medicamentos


medicamentos::
epidemiolog
a
epidemiologa
Lazarou J y col. JAMA 1998; 279: 1200-1205
Meta-anlisis de 33 estudios de USA entre 1966 y 1996:

RAM en 15% de los pacientes hospitalizados (6,7% graves)


Incidencia de hospitalizaciones debidas a RAM entre un 3.1% y un 6.2%

Thong BY y col. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90:


342-347Frecuencia de alergia en pacientes hospitalizados fue de 4,2 por 1.000 con una
mortalidad de 0,09 por 1.000
Manifestaciones cutneas las ms frecuentes (95,7%) y sistmicas en un 30%
Antibiticos y anti-epilpticos responsables del 75% de las reacciones

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
medicamentos::
epidemiolog
a
epidemiologa
Gomes E y col. Clin exp Allergy 2004; 34: 1597-1601
Estudio en Oporto (Portugal) de prevalencia de alergia a
medicamentos en la poblacin general
7,8% (181 de 2039) de prevalencia de alergia por autodiagnstico
La mayora fueron reacciones inmediatas (43%) que tuvieron lugar
el primer da del tratamiento (78,5%).
Los frmacos ms frecuentemente implicados fueron los
antibiticos betalactmicos seguidos por los AINE

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
medicamentos::
epidemiolog
a
epidemiologa
ALERGOLGICA 2005
Encuesta realizada a nivel nacional (300 alergolgos y 4500 pacientes):
Las reacciones adversas por medicamentos suponen el tercer motivo
de consulta alergolgica (despus de la rinoconjuntivitis y el asma)
Representan el 14,7% de los pacientes que acuden a las consultas de
Alergologa con un aumento desde el ltimo informe del ao 1992
donde se registr un 12%.
Derivados predominantemente por mdicos de atencin primaria
(61,4%).

Reacciones alrgicas a medicamentos


Agentes etiolgicos

Alergolgica 2005

CAMBIO EN EL TIEMPO DEL PATR


N DE
PATRN
ANTIBI
TICOS BETALACT
MICOS
ANTIBITICOS
BETALACTMICOS
IMPLICADOS EN LAS REACCIONES
AL
RGICAS
ALRGICAS

Servicio de Alergia. Hospital Universitario de


Salamanca

Reacciones al
rgicas a medicamentos:
alrgicas
Factores de riesgo
Frmacos y respuesta inmune

La mayora de los medicamentos son compuestos


qumicos simples de bajo PM (<1000
D) y no son
SULFAMIDA
SULFAMIDA
inmunognicos por si mismos,
precisando
unirse
- - - - ellos mismos o sus metabolitos a protenas para
formar el alrgeno completo
NH2
NH2

SO2 NH R
SO2 NH R

N-OXIDACION
N-OXIDACION

GLUTATION SINTETASA
GLUTATION SINTETASA

N4-SULFONAMIDOIL
HAPTENO
N4-SULFONAMIDOIL HAPTENO

N-ACETILACION
N-ACETILACION

EXCRECCION
EXCRECCION

Reacciones al
rgicas a medicamentos:
alrgicas
Factores de riesgo
Edad:

Adultos (>exposicin)

Sexo:

Mujeres

Atopia:

No ms frecuentes pero si reacciones ms graves

Aumenta el riesgo

N de dosis administradas

Mayor duracin del tratamiento

Tratamientos discontinuos y mltiples

Reacciones al
rgicas a medicamentos:
alrgicas
Factores de riesgo
Factores tnicos y genticos

Caucsicos ms frecuente hipersensibilidad a abacavir

Afroamericanos mayor frecuencia de RA con IECA

Las diferencias tnicas pueden ser debidas a polimorfismos genticos que afectan
al metabolismo de los frmacos o a la respuesta inmune

Individuos con genotipo ECA II: > riesgo de tos con IECA

S Hipersensibilidad por abacavir asociado a HLA-B*5701 y a su combinacin


con una variante haplotipica de Hsp70-Hom

S de Stevens-Johnson/NET por carbamacepina: asociacin a variantes de


genes de Hsp70 y HLA-B*1502 (poblacin Han China)

Intolerancia a AINE y alergia a beta-lactmicos: descritos varios polimorfismos


genticos

Clasificaci
n inmunol
gica de las reacciones
Clasificacin
inmunolgica
al
rgicas
alrgicas
Gell y COOMBS (1968) y revisada por Pichler (2003)

Tipo
I

Linf B

Mediado
IgE

Patogenia
Degranulacin de mastocitos
y basfilos

Presentacin clnica
Urticaria, anafilaxia

II

IgG/IgM

Lisis celular

Citopenias

III

IgG/IgM

Deposicin de inmunocomplejos

Vasculitis

IVa

Th1

IVb

Th2

IL-4, IL-5

IVc

CTL

Perforina,
granzimaB

IVd

Linf T

IFN-

Activacin de monocitos, macrfagos

Activacin de eosinfilos

Linf T

IL-8

Citotoxicidad

Quimiotaxis y activacin de neutrfilos

Eccema

Exantema maculopapuloso/
bulloso
Exantema maculopapuloso/
bulloso/pustular
Exantema pustuloso

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Clasificaci
n cl
nica
Clasificacin
clnica

Reacciones inmediatas
-Tiempo de latencia<1 hora
- Patogenia: hipersensibilidad inmediata tipo I (IgE).

Reacciones

no inmediatas

-Tiempo de latencia: horas, das, semanas.


- Patogenia: restantes mecanismos de hipersensibilidad, especialmente tipo IV

Frmacos y respuesta inmune:


Reacciones inmediatas
Medicamento

IgE

Histamina
Prostaglandina D2
Leucotrienos C y D
PAF
Proteasas neutras

Vasodilatacin y aumento de la
permeabilidad vascular
Bronconstriccin
Contraccin musculatura
intestinal

Mastocito o
basfilo
Urticaria/angioedema
Edema laringeo
Asma
Anafilaxia

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas

Cmo se manifiestan?
Cmo
Urticaria y angioedema

Frmacos y respuesta inmune:


Reacciones no inmediatas

Reacciones al
rgicas a medicamentos:
alrgicas

Cmo se manifiestan?
Cmo

Exantema maculo-papuloso

Exantema fijo

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas

Cmo se manifiestan?
Cmo
manifiestan
Sndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidrmica txica

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas

Cmo se manifiestan?
Cmo

Alergolgica 2005

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Diagn
stico
Diagnstico
Historia clnica detallada
Medicamento sospechoso, va de administracin
- Otros medicamentos administrados concomitantemente
Cronologa
- Tiempo transcurrido desde la reaccin hasta la consulta
- Dosis administradas
- Periodo de latencia desde la ltima dosis
Tipo de reaccin adversa (Anafilaxia, Urticaria, Exantemas)
Tolerancia previa del frmaco sospechoso
Medicamentos tolerados posteriormente

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Diagn
stico
Diagnstico
Determinacin de IgE especfica

Indicada en el diagnstico de las reacciones de hipersensibilidad inmediata


(Mediante RAST o CAP)

Disponible slo para un pequeo nmero de medicamentos (penicilina,


amoxicilina, pirazolonas, relajantes musculares, insulina)

Sensibilidad diagnstica muy baja

Posibilidad de falsos positivos en casos de niveles de IgE total muy elevados

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Diagn
stico
Diagnstico
Test de activacin de basfilos (Basotest, FAST, Flow-CAST)

Medicin por citometra de flujo del marcador CD63 en los basfilos circulantes
tras la incubacin con el frmaco y otros alrgenos in vitro .

Los datos preliminares resultan prometedores pero an necesita ms validacin

Test de transformacin linfocitaria (TTL):

Incubacin de los linfocitos con el frmaco para posteriormente medir la


proliferacin celular

Los sujetos expuestos pero no alrgicos tambin pueden tener un TTL positivo.

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Diagn
stico
Diagnstico
Pruebas cutneas de hipersensibilidad inmediata:
Prick e intradrmicas

Rentabilidad variable

Sensibilidad elevada en el caso de compuestos de PM elevado y otros como


las penicilinas

No utilidad en las reacciones no mediadas por IgE (exantemas, necrolisis


epidrmica)

Inicialmente tcnica de prick y en caso de negatividad en intradermorreaccin

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Diagn
stico
Diagnstico
Pruebas cutneas en reacciones no inmediatas
Pruebas intradrmicas con lectura tarda y pruebas con Parches
Pueden resultar tiles en algunas reacciones no inmediatas:
dermatitis de contacto, algunos exantemas

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Diagn
stico
Diagnstico
Prueba de exposicin controlada

Para descartar hipersensibilidad y confirmar la tolerancia al medicamento

Administracin de dosis crecientes del medicamento hasta llegar a una dosis


teraputica

Indicado en caso de negatividad de las pruebas cutneas cuando el medicamento


se considere necesario para el tratamiento

Contraindicaciones: Reacciones anafilcticas y ampollosas, enfermedades graves


concomitantes

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Pruebas Diagn
sticas
Diagnsticas

Alergolgica 2005

Reacciones al
rgicas a medicamentos
alrgicas
Diagn
stico
Diagnstico

Mecanismo inmediato en el 65% de los casos

Alergolgica 2005

Diagn
stico de la alergia a antibi
ticos Betalact
micos
Diagnstico
antibiticos
Betalactmicos

Servicio de Alergologa
Hospital Universitario de Salamanca

Conclusiones

La incidencia de reacciones alrgicas a medicamentos no se


conoce bien y los datos estn:

Infravalorados por falta de notificacin de reacciones

Sobrevalorados debido a la sobre-utilizacin del trmino de


alergia ante cualquier reaccin inexplicable

La confirmacin diagnstica es complicada debido a la escasez de


pruebas diagnsticas estandarizada

El diagnstico errneo de alergia conlleva muchas veces a la


utilizacin de alternativas teraputicas menos efectivas, ms
costosas y ms txicas

El estudio alergolgico permite el diagnstico correcto en un


porcentaje importante de casos

P
ropuestas para mejorar la
Propuestas
situaci
n actual
situacin

Campaas para concienciar de la obligacin de notificar las posibles reacciones


alrgicas

Comit de Alergia a Medicamentos de la SEAIC

Creacin de un registro de reacciones con frmacos poco frecuentes

Desarrollo de Vias clnicas para el estudio de la alergia a medicamentos con


implicacin de los diferentes profesionales

Estudios multicntricos que nos permita tener una mejor perspectiva sobre:

La incidencia de reacciones alrgicas o de hipersensibilidad

Factores de riesgo asociados

Diferencias entre poblaciones

Gracias