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Ciclo celular

Las clulas de los distintos organismos pasan durante su vida por distintos perodos, cada uno
de ellos caracterstico y claramente diferenciado.
Cada tipo celular cumple con sus funciones especficas durante la mayor parte de su vida,
creciendo gracias a la asimilacin de materiales provenientes de su ambiente y con ellos
sintetiza nuevas molculas por medio de complejos procesos regulados por su material
gentico.
Cuando una clula aumenta hasta llegar a un determinado tamao, su eficiencia metablica se
torna crtica, entonces se divide. En los organismos pluricelulares, se produce un crecimiento a
partir de una clula (huevo o cigoto) como as tambin se aumenta la masa tisular y se reparan
los tejidos lesionados o desgastados, por aumento del nmero de clulas.
Las nuevas clulas originadas en esta divisin poseen una estructura y funcin similares a las
clulas progenitoras, o bien derivadas de ellas.

Fig. 12.1 - Ciclo de Divisin Celular


En parte son similares porque cada clula nueva, recibe aproximadamente la mitad de
organoides y citoplasma de la clula madre, pero en trminos de capacidades estructurales y
funcionales lo importante es que cada clula hija, reciba una rplica exacta del material
gentico de la clula madre.
Durante la vida celular, las clulas pasan por un ciclo regular de crecimiento y divisin. A esta
secuencia de fases se la denomina ciclo celular y en general consta de un perodo donde ocurre
un importante crecimiento y aumento de la cantidad de organoides (interfase) y un perodo de
divisin celular (mitosis o meiosis).
La interfase involucra perodos donde la clula realiza los procesos vitales propios de su
funcin. Durante ella, se producen tambin fenmenos a nivel nuclear imprescindibles para la
divisin posterior. Cronolgicamente podemos dividir la interfase en tres etapas G 1, S y G2.

Haciendo un esquema del ciclo celular, el tiempo en que transcurre cada una de las etapas se
representa en la Fig. 12.2.
Es necesario sealar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las clulas los
perodos tienen la misma duracin. Incluso si consideramos una poblacin celular homognea
(clulas del mismo tipo), existen variaciones particulares. Siempre que se habla de tiempos
determinados, se hace considerando los promedios de cada tipo celular.
Tambin existen clulas que dejan de dividirse por largos perodos o bien permanentemente.
Por ejemplo, las neuronas permanecen luego de la maduracin del tejido nervioso en una etapa
especial denominada G0, donde las clulas entraran como alternativa a G 1. En la actualidad es
frecuente referirse a este tipo de clulas como "no cclicas" o detenidas en G 1, ya que no es
seguro que las clulas que no se dividen pasen por un solo estado.

Fig. 12.2 - Fases del Ciclo Celular

ETAPAS Y CARACTERSTICAS
Como ya se mencion, una clula tipo pasa a lo largo de su vida por etapas (G 1, S y G2) antes de
dividirse. Las caractersticas ms relevantes de cada una de las mismas son:
Etapa G1: Esta etapa que sucede a la divisin celular es la ms variable en duracin. Las clulas
hijas recientemente originadas presentan una gran actividad metablica producindose un
aumento acelerado del tamao celular. Los organoides de la clula precursora han sido

repartidos de manera ms o menos equitativa entre las clulas hijas, deben entonces aumentar
de tamao y tambin en nmero para mantener las caractersticas de su tipo celular. Se
sintetizan as ribosomas y microtbulos a partir de las protenas y otras molculas que la
conforman. Los organoides del sistema de endomembranas, aumentan considerablemente de
tamao, ya que ambas clulas hijas han recibido parte de estos organoides. Sin embargo,
pueden ser sintetizados de nuevo en caso de no existir precursores. Esto no ocurre con
mitocondrias y cloroplastos que se originan por divisin de estas estructuras preexistentes.
Como se recordar ambos organoides contienen ADN y ribosomas que les permite dividirse de
forma relativamente independiente del ncleo celular.
Todos los procesos de sntesis de nuevos organoides o aumento de tamao de los existentes,
son regulados mediante activacin de complejos enzimticos en un momento determinado.
En este perodo se observa, a su vez, una gran sntesis de ARNm como as tambin ARNt y
ARNr. Estos cidos sern utilizados para la sntesis de protenas estructurales, para la
construccin y o aumento de los organoides, como as tambin la produccin de enzimas
necesarias para dicha sntesis. Cabe destacar que durante este perodo tambin se sintetizan
las enzimas que sern utilizadas en la etapa siguiente, es decir en la duplicacin del ADN, como
as tambin molculas precursoras de los cidos nucleicos.
Cuando las clulas dejan de crecer (si se agotan los nutrientes o por inhibicin por contacto) lo
hacen en G1. Esto implica que tambin se sintetizan las sustancias que estimulan o inhiben
distintas fases del ciclo celular.
Etapa S: el perodo S o de sntesis de ADN tiene como caracterstica fundamental la sntesis
de nuevo material gentico, para que las clulas hijas tengan la misma dotacin. Sin embargo
persisten los altos ndices de sntesis de ARN para obtener enzimas requeridas en la sntesis
de histonas que formarn parte de la macroestructura del ADN y tubulinas relacionadas con el
proceso de divisin celular.
Etapa G2: En esta fase, ya con el ADN duplicado, la clula ensambla las estructuras necesarias
para la separacin de las clulas hijas durante la divisin celular y la citocinesis (separacin del
citoplasma).
Etapa M: Durante M, la envoltura nuclear se desintegra, la cromatina se condensa en forma
creciente hasta ser visible los cromosomas al microscopio ptico. Estos cromosomas formados
cada uno por dos cromtidas (cromosomas duplicados) pasaran por cada una de las fases de la
divisin celular (mitosis o meiosis) para concluir con la formacin de las clulas hijas, cada una
con una nica copia de su ADN (cromosomas sin replicar) , que marcan el inicio de un nuevo
ciclo.
SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
El sistema de control del ciclo celular es un dispositivo bioqumico compuesto por un conjunto
de protenas reguladoras interactivas: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas que

inducen y coordinan los procesos bsicos del ciclo, como la duplicacin de ADN y la divisin
celular, a los que denominamos procesos subordinados.
Durante un ciclo tpico, el sistema de control est regulado por factores de retraso que
pueden frenar el ciclo en puntos determinados denominados puntos de control. En estos
puntos, las seales de retroalimentacin que contienen informacin sobre los procesos
subordinados pueden detener momentneamente el avance del ciclo, evitando el inicio del
proceso siguiente antes que el precedente haya terminado. Sobre dichos factores tambin
actan seales del entorno como puede ser una hormona o un factor de crecimiento.
Una analoga que puede ayudarnos a comprender este mecanismo es comparar al sistema de
control del ciclo celular con el funcionamiento de una lavadora automtica (1. Alberts y col -pg929930), el programador de la lavadora slo avanza a travs de los diferentes pasos del ciclo de
lavado (etapas del ciclo celular), si recibe determinadas seales. Adentro de la lavadora hay
sensores que miden el nivel de agua o jabn que ingresan. Estos sensores envan seales que
pueden provocar el retraso o la interrupcin del ciclo de lavado. De igual manera en la clula,
las seales generadas en los procesos subordinados (por ej. la sntesis de ADN) o por el
entorno, detienen el ciclo.
A continuacin pasaremos a describir las protenas reguladoras, el mecanismo de regulacin y
los puntos de control del ciclo celular.
PROTENAS REGULADORAS DEL CICLO CELULAR
El pasaje de una clula a travs del ciclo es controlado por protenas citoplasmticas. Los
principales reguladores del ciclo en clulas animales son:
1.
Las ciclinas, protenas que controlan la actividad de sus proteinquinasas
dependientes. La concentracin de ciclinas vara en forma cclica, aumentando o disminuyendo
durante el transcurso del ciclo celular. Esto se debe a variaciones en la velocidad de
degradacin de la ciclina, dado que la velocidad de sntesis es casi constante durante todo el
ciclo. En los mamferos existen 6 ciclinas como mnimo, denominadas A, B, C, D, E y F (Fig.
12.4b), pero nosotros las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitticas. Las ciclinas G1
se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para
superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitticas se fijan a la quinasa
Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2
y se inicie la mitosis. (Fig. 12.3 )
2.
Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que mediante la fosforilacin
de determinadas protenas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. En los
mamferos se conocen 5 CDK las cuales forman tres grupos principales:

Fig. 12.3 - Complejo ciclina-quinasa dependiente de ciclina activo (ciclina-CDK)

CDK de G1 (Cdk2)

CDK de fase S (Cdk2)

CDK de fase M (Cdk1)

A diferencia de la concentracin de ciclinas, la concentracin de CDK se mantiene durante todo


el ciclo celular, por permanecer constantes tanto la velocidad de sntesis como la de
degradacin (Fig. 12.4 y 12.5)
Las CDK se activan slo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que
requieren un nivel umbral para desencadenar la transicin a la fase siguiente del ciclo celular.
3.
El Complejo Promotor de la Anafase (APC) y otras enzimas proteolticas. El APC
desencadena los eventos que conducen a la destruccin de las cohesinas [1] permitiendo a las
cromtidas hermanas separarse e iniciando la degradacin de las ciclinas mitticas.

Fig. 12.4 -Generalizacin del sistema de control del ciclo celular en eucariotas

Fig. 12. 5 - Ciclinas y CDK en un ciclo celular de vertebrados


MECANISMO DE REGULACIN DEL CICLO CELULAR
Al finalizar la mitosis aumenta la expresin de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unir a la su
quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S
(FPS ). Este FPS slo puede actuar sobre cromosomas en estado Pre-Replicativo. As se
denominan por poseer sobre cada origen de replicacin un complejo multiproteico llamado PreReplicativo.
Los orgenes de replicacin (ORI) se presentan en nmero de 20 a 80 sobre cada lazo de
cromatina y se caracterizan por poseer una secuencia comn denominada secuencia de
replicacin autnoma (ARS) formada por dos secuencias "GAGGC" sobre las que se halla unido
a lo largo de todo el ciclo celular, el complejo de reconocimiento del origen de replicacin
(ORC), uno de los complejos protecos que forma parte del complejo Pre-Replicativo (PreR). El
segundo componente del complejo PreR es la protena Cdc6p (cell division cycle protein), que
se sintetiza en G1 e inserta sobre los orgenes de replicacin al ltimo componente, las
protenas de mantenimiento de los minimicrosomas (MCM). (Fig. 12.6)
El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orgenes de replicacin,
activando a las molculas responsables de la sntesis de ADN e induciendo la separacin del
complejo Pre-R del componente Cdc6p y MCM. Separados estos componentes, se inicia la
sntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere ms, siendo su componente lbil, la ciclina de G1,
degradada en los proteosomas.

Los cromosomas a partir de este momento se denominarn cromosomas Post-Replicativos (slo


presentan asociado a los orgenes de replicacin el ORC). Los cromosomas se mantendrn en
estado Post-R hasta el inicio de la anafase.
Degradadas las ciclinas G1, el nivel de ciclinas mitticas aumenta.
Un nuevo participante entra al ciclo, el complejo promotor de la mitosis, FPM, formado por
las ciclinas mitticas ms las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). ste inicia el
ensamblado del huso mittico, la desintegracin de la envoltura nuclear y la condensacin de los
cromosomas, al inducir la fosforilacin de diferentes sustratos como las lminas nucleares,
conduciendo a la clula a la metafase.
A esta altura del ciclo, el FPM activa el complejo promotor de la Anafase, APC, que permite
la separacin de las cromtides hermanas y su migracin a los polos (anafase). As se completa
la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se activan las ciclinas de G1 para el prximo
ciclo celular.

Fig. 12.6 - Modelo simplificado propuesto para la replicacin de cromosomas eucariotas

CONTROL DE CALIDAD DEL CICLO CELULAR (Fig. 12.7)


Durante el ciclo celular, la clula pasa al menos tres puntos de control (checkpoints):

Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la clula pondr en


marcha el proceso que inicia la fase S. El sistema evaluar la integridad del ADN (que no este
daado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamao celular. Aqu es donde
generalmente actan las seales que detienen el ciclo (arresto celular) .

Punto de control G2, en l se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este
punto, el sistema de control verificar que la duplicacin del ADN se halla completado (que no
este daado), si es favorable el entorno y si la clula es lo suficientemente grande para
dividirse.

Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas estn


alineados apropiadamente en el plano metafsico antes de entrar en anafase. Este punto
protege contra prdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la activacin del
APC.

Fig. 12.7 - Puntos de Control e Ingreso de la informacin Reguladora al Sistema de Control del Ciclo
Celular

Protena p53, el guardin del genoma


Como hemos mencionado en los prrafos precedentes, tanto en el punto de control G1 como G2
se verifica la integridad del ADN. Ante la presencia de ADN daado se genera una seal que
retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una protena llamada p53, que se

acumula en la clula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el sistema de control


en G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno de los genes
supresores de tumores ms conocidos, que no slo detiene el ciclo (arresto celular), sino
tambin participa en la apoptosis (muerte celular programada) forzando a las clulas al suicidio
cuando el dao en el ADN es irreparable.
Las clulas que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, tendrn protena p53 no activa
y por lo tanto continuarn dividindose a pesar del dao en su genoma, por lo tanto
desarrollarn cncer. Las mutaciones del gen p53 presenta una alta incidencia en la mayora de
los cnceres humanos.

Cmo acta la p53?


Cuando el ADN presenta un dao "limitado", aumentan los niveles de protena p53. Dicha
protena activa la transcripcin del gen p21, que codifica a la protena p21. Esta ltima protena
ejerce su efecto inhibidor unindose al complejo ciclina-Cdk2 y deteniendo el ciclo. Cuando el
ADN es reparado, la protena p53 se libera del promotor del gen p21, provocando el descenso
en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-Cdk2.

Fig. 12.8 - Accin de la Protena p53 en el Control del Ciclo Celular