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Repblica Bolivariana de Venezuela

Universidad del Zulia


Facultad Experimental de Ciencias
Divisin de Estudios Bsicos Sectoriales
Licenciatura en Biologa

Seroprevalencia de hepatitis B en comunidades indgenas Yucpa del Estado Zulia.

Proyecto de Trabajo Especial de Grado enviado a La Divisin de Estudios Bsicos Sectoriales de la


Facultad Experimental de Ciencias de la Universidad del Zulia como requisito para optar al ttulo
de Licenciada en Biologa.

AUTOR:
Darwinso Gregorio lvarez Bravo.
TUTOR:
M.Sc. Ricardo Atencio

Maracaibo, Febrero del 2015

SEROPREVALENCIA DE HEPATITIS B EN COMUNIDADES INDGENAS


YUCPA DEL ESTADO ZULIA.

___________________________________________
Br. Darwinso Gregorio Alvarez Bravo.

Direccin: sector El Manzanillo Av. principal 25a casa 10a-41.


Municipio San Francisco. Estado Zulia. Venezuela.
Telfono: 0416-0981055
Correo electrnico:alvarezdarwinso288@gmail.com

_____________________________
M.Sc. Ricardo Atencio
Cdula de Identidad N
Tutor

_____________________________
M.Sc. Sandra Azuero
Cdula de Identidad N
Co-Tutor

Maracaibo, Febrerodel 2015

Este jurado APRUEBA el Proyecto de Trabajo Especial de Grado intitulado


SEROPREVALENCIA DE HEPATITIS B EN COMUNIDADES INDGENAS
YUCPA DEL ESTADO ZULIA.Presentado por la. Br. Darwinso Gregorio Alvarez
Bravo, C.I. 18.374.145, como requisito parcial para optar al ttulo de Licenciada en
Biologa.

______________________

___________________

Y quin suscribe, Prof. RosannaCalchi La Corte, Coordinadora de Seminario de Trabajo


Especial de Grado, HACE CONSTAR que el citado bachiller APROB dicha
asignatura con una calificacin de _____________________ puntos (_______ ptos).

_________________________________
Prof. Rosanna Calchi La Corte
C.l. 9.170.526

Maracaibo, febrero del 2014

INDICE DE CONTENIDO

Resumen
Listado de abreviaturas.
Listado de figuras.
Listados de tablas.
Introduccin.
Planteamiento del problema
Justificacin.
Objetivos.
Marco terico:
1. Antecedentes histricos:
1.1. Hepatitis Viral:
2. Hepatitis B
3. Caractersticas biolgicas
4. Replicacin viral e interaccin con el husped.
5. Historia Natural.
5.1. La fase de tolerancia inmune
5.2. La fase reactiva inmune
5.3. La fase no replicativa.
5.3.1.1. Evolucin a portador inactivo
5.3.1.2. Evolucin con brotes de reactivacin:
5.3.1.3. Evolucin a Hepatitis crnica HBeAg negativa.
6. Taxonoma.
7. Genotipos virales e importancia
8. Epidemiologia
9. Infeccin por VHB en Venezuela
10. Caractersticas Clnicas
10.1 clnica
10.2 forma clnica comn
10.3 hepatitis anictrica
10. 4 hepatitis B grave
Hepatitis fulminante
11. Modo de trasmisin.
7.1 Va percutnea/parenteral.
7.2 Va vertical.
7.3 Va horizontal.

7.4 Trasplante de rganos.


7.5 Infeccin nosocomial.
7.6 Grupo de riesgo
8 Diagnstico de las hepatitis virales:
8.1 Sntomas.
8.1.1 Hepatitis aguda.
8.1.2 Hepatitis crnica.
8.2 Prueba enzimticas hepticas en sangre.
8.3 Marcadores serolgicos.
8.3.1 Anticuerpos antivirales.
8.3.1.1
Anlisis de anticuerpos contra el antgeno de superficie del
8.3.1.2

virus de la hepatitis B.
Anlisis de los anticuerpos contra el antgeno nuclear del

8.3.1.3
8.3.1.4
8.3.1.5
8.3.1.6
8.3.1.7
8.3.1.8
8.3.1.9
8.3.1.10

virus.
Antgeno de superficie del VHB (HBsAg).
Deteccin del material gentico.
Antgeno del core (HBcAg).
Antgeno e (HBeAg).
Otros antgenos del VHB.
Anticuerpos frente al antgeno del core (anti-HBc).
Anticuerpos antivirales.
Anlisis de anticuerpos contra el antgeno de superficie del

8.3.1.11

virus de la hepatitis B.
Anlisis de los anticuerpos contra el antgeno nuclear del

8.3.1.12
8.3.1.13
8.3.1.14
8.3.1.15
8.3.1.16
8.3.1.17

virus.
Antgeno de superficie del VHB (HBsAg).
Deteccin del material gentico.
Antgeno del core (HBcAg).
Antgeno e (HBeAg). Otros antgenos del VHB.
Anticuerpos frente al antgeno del core (anti-HBc).
Anticuerpos frente al antgeno del core de tipo IgM (anti-HBc

8.3.1.18
8.3.1.19
8.3.1.20

IgM).
Anticuerpos frente al antgeno de superficie (anti-HBs).
Anticuerpos frente al antgeno e (anti-HBe).
Otros anticuerpos frente al VHB (anti-HBx, anti- PreS1 y

anti- PreS2).
8.3.2 Hepatitis crnica B.
8.3.2.1
Hepatitis crnica B HBeAg positivo.
8.3.2.2
Hepatitis crnica B HBeAg negativo.
8.3.2.3
Estado de portador inactivo del HBsAg.
8.3.2.4
Hepatitis B resuelta.
8.3.2.5
Algoritmo diagnstico en los pacientes con infeccin crnica
por VHB.
8.3.3 Hepatitis B aguda
9.3.3 Reactivacin de Hepatitis B crnica.
9.3.3.1
Primera Etapa.
9.3.3.2
Segunda etapa

- Si el HBeAg es positivo
- Si el HBe Ag es negativo
9.3.4 Mutantes de escape.
9.3.5 Falsos negativos.
9.3.5.1
Mutantes e-Minus.
9.3.5.2
Mutantes HBsAg.
9.3.5.3
Mutante comn y estable G145R (Gli-145-Arg).
9.3.5.4
Variante defectiva (envoltura o escape)
9.3.5.5
Reactivacin Del VHB
9.3.6 Infeccin oculta del VHB.
9.3.7 Pruebas de imagen.
9.3.7.1
Ecografa abdominal.
9.3.7.2
TAC abdominal
9.3.7.3
Elastografa de transicin
9.3.8 Biopsia Heptica
9.3.9 Marcadores de enfermedad heptica no invasivos
9.3.10 Anlisis de -fetoproteina: examen rutinario.
9.3.11 Marcadores de enfermedad heptica no invasivos
9.3.12 Medicin de la rigidez del hgado (FibroScan)
9.3.13 Marcadores de enfermedad heptica no invasivos (anlisis de sangre)
9.3.14 Anlisis de -fetoproteina: examen rutinario
10 Respuesta inmune ante la infeccin con HBV
10.1 Respuesta Inmune Innata
10.2 Respuesta Inmune Adaptativa
11 Patogenia y patologa
12 Respuesta serolgica a la infeccin por el VHB
13 Tratamiento
14 Prevencin e inmunoprofilaxis
15 Caractersticas socioeconmicas de las comunidades indgenas Etnia Yukpa.
16 Caractersticas geogrficas de zonas con comunidades indgenas, etnia Yukpa.
Marco metodolgico
1
2
3
4
5
6

Poblacin de estudio.
Toma de muestran
Prueba serolgica para el diagnstico del VHB.
Deteccin de ADN viral DNA-VHB (PCR)
Preparacin del gel de agarosa al 2%.
Anlisis de datos y estadstica

Marco administrativo
Resultados esperados
Factibilidad
Aplicabilidad
Anexo

Referencias bibliogrfica

Listado de abreviatura

aa: aminocidos
AASL: Asociacin Americana para
Estudio del Hgado
Acs: anticuerpos
ADN: cido desoxirribonucleico
ADNccc: ADN- circular covalente
cerrado
Ags: antgenos
AgcHB HBcAg: antgeno del core
AgeHB o HBeAg: antgeno de

Anti-HBc IgM: Anticuerpos frente al


antgeno del core de tipo IgM
Anti-HBe: Anticuerpos frente al
antgeno e
Anti-HBs: Anticuerpos frente al
antgeno de superficie
ARN: cido ribonucleico
ARNm o mARN: ARN-mensajero
ARNpg: ARN pregenmico
AST: la aspartato aminotransferasa

superficie e

CDC:

AgsHB o HBsAg: antgeno de

CH: cncer heptico:

superficie
AGSHV: virus de la hepatitis B de la
ardilla del rtico (artic ground

CHC: carcinoma hepatocelular


CPA: clulas presentadoras de Ag

squirrel hepatitis virus

CME: crioglobunemia mixta esencial.

AgxHB o HBxAg: antigeno de

EIA: enzimoinmunoanlisis

superficie X
ALT alanina aminotransferasa
Anti-HBc: anticuerpos contra el
antgeno core

EHC: enfermedades hepticas


ELISA: ensayo inmunosorbente
ligado a enzimas

ETS: enfermedad de transmisin


sexual.
FDA: Food and Drug Administration
EE.UU

LTh: LT colaboradores o helper


MALs ORF: Marcos de lectura
abierto
NAT: amplificacin de cidos

GGTP: -glutamil-transpeptidasa

nucleicos

GSHV: el virus de la ardilla terrestre

MHC: Complejo Mayor de

(ground squirrel hepatitis)

Histocompatibilidad

HBIg: gammaglobulinas especficas

NIH: instituto de salud de los EE.UU

policlonales
HLA: antgeno leucocitario humano
IgM: inmunoglobulina M

NK: clulas asesinas


nts: nucletidos
OMS: Organizacin Mundial de la

IgG: inmunoglobulina G

Salud

INF: interfern

OPS: Organizacin Panamericana de

INS: Instituto nacional de salud de

la salud.

Colombia

PEG-IFN: interfern pegilado

IVIC: Instituto Venezolano de

PKC/MAPK: complejo protena

investigaciones Cientficas

dependientes de Ca2+ y fosfolpidos/

IQL, ensayo de
inmunoquimioluminiscencia
Kb: kilo pares de bases
KDa: kilo Dalton
TAC: tomografa axial
computarizada
LT: linfocito T
LTc LT citotxicos

complejo serina-treonina protena


cinasas
PCR-RT: Reaccin en cadena
polimerasa "real time"
PT: Protena Terminal
RE: retculo endoplsmatico
RMN: resonancia magntica nuclear
TNF: factor de necrosis tumoral

WHV: virus de las hepatitis de las


marmotas "Woodelchuck hepatitis
virus"
WMHV: virus de la hepatitis del
mono lanudo (woolly monkey

VHB HBV: virus de hepatitis B


VHC HCV: virus de Hepatitis C
VHD HDV: virus de hepatitis D o
delta

hepatitis virus)

VHE o HEV: virus de hepatitis E

UI: unidades internacionales

VIH o HIV: virus de

VHA HAV: virus de hepatitis A

inmunodeficiencia humana

lvarez B., Darwinso G. Seroprevalencia de hepatitis b en comunidades indgenas


Yucpa del estado Zulia. Proyecto de Trabajo Especial de Grado, Universidad del Zulia,
Facultad Experimental de Ciencias, Divisin de Estudios Bsicos Sectoriales,
Licenciatura en Biologa, Maracaibo, Venezuela. 2014. 46p
RESUMEN
La Hepatitis B es un agente viral asociado a la necrosis e inflamacin, siendo el
responsable de originar enfermedades infecciosas hepticas,cuyo curso infeccioso es
asintomtico en los portadores, el cual se estima 1/3 de la poblacin mundial tiene
evidencia serolgica presente o pasada. Existiendo variantes en sus patrones de
endemicidad en diferentes regiones y pases constituyendo un problema de salud
pblica frecuente en pases subdesarrollados, adems de representar una importante
causa de mortalidad. Por ello con el objetivo de determinar marcadores serolgicos y
moleculares para VHB en comunidades indgenas Yucpadel Estado Zulia, con una
muestra representativa de 100 individuos de tres comunidades Yucpa. Las muestras se
analizaran mediante mtodo inmuno-ensayo enzimtico (ELISA) abbotl Axym System
Diagnostic Division, 2008 y dichas muestras positivas se realizara las pruebas
confirmatoria mediante PCR.

Palabras clave: hepatitis B; hepatitis aguda hepatitis cronica, marcadores


serolgico,ELISA; PCR; comunidad indgenas.

Correo electrnico: alvarezdarwinso288@gmail.com

Introduccin:
Los virus de la hepatitis humana representan un grupo diversificado de patgenos con la
capacidad que comparten en comn, originar en los individuos necrosis e inflamacin.
(Shors, 2009).Las hepatitis agudas, por infeccin con cualquiera de los virus
hepatotrpicos, causan injuria celular de tipo degeneracin acidoflica o degeneracin
balonante (tumefaccin del hepatocito, con prdida de su forma rectangular y con
citoplasma plido y rareficado) y necrosis resultante. Pero puede darse una variante de
hepatitis aguda, la forma fulminante, con necrosis masiva, que histolgicamente sera
imposible de distinguir. (Morn y col., 2003)
El virus de la hepatitis B (VHB) es responsable comn de enfermedades hepticas
alrededor del mundo, el cual se estima 1/3 de la poblacin mundial tiene evidencia
serolgica presente o pasada. Existiendo variantes en sus patrones de endemicidad en
diferentes regiones y pases (Vildzola 2007).Y constituye entre las 10 primeras
mayores causa de muerte en todo el mundo (Estbanez, 2005)
Es un importante problema de salud a nivel mundial al igual que las otras hepatitis
virales y es el tipo ms grave de hepatitis viral (OMS. 2013; Moreno 2008), a pesar de

los importantes logros desde hace ms de 10 aos en el tratamiento y prevencin del


VHB; causa hepatopata crnica y conlleva un alto riesgo de muerte por cirrosis y
cncer heptico (Lizarzabal 2010). Desde 1982 existe la vacuna contra VHB, cuya
eficacia del 95% previene la infeccin por VHB y sus consecuencias crnicas, y fue la
primera vacuna contra uno de los principales cnceres humanos (OMS 2013).
La sangre se estudia con pruebas de tamizaje con un alto grado de sensibilidad y
especificidad, existe un riesgo calculado de infeccin para el virus de la hepatitis B de
1:63.000 (Desantiago y Loreto, 2012)
El VHB es entre 50 y 100 veces ms infeccioso que el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). Los modos de transmisin son similares que los del VIH. A diferencia
del VIH, el VHB puede sobrevivir fuera del organismo durante 7 das como mnimo, y
en ese lapso todava puede causar infeccin si penetra en el organismo de una persona
no protegida por la vacuna. La hepatitis B es prevenible con la vacuna actualmente
disponible y es segura (OMS 2013). Los VHB son demasiado estable en el ambiente.
Resistentes a los solventes orgnicos, calor y cambios de pH. (Shors, 2009).
Profundos cambios en las conductas sexuales en la sociedad moderna actual y la
globalizacin, ha implicado en las ltimas dcadas que el mundo se valla urbanizando,
el auge de las telecomunicaciones y su influencia cultural y el gran aumento de viajes,
migracin y turismo, han incidido de manera tan significativa en los patrones
epidemiolgicos de las enfermedades de trasmisin sexual (ETS), sobre todo la hepatitis
B, ya que una de las va de contagio principales son el contacto sexual.Estos cambios de
comportamientos, implica el inicio temprano de relaciones sexuales, matrimonios
tardo, con el antecedente de otras relaciones sexuales por ms tiempo y mltiples
parejas,donde los patrones de incidencia de los hombres tienen 2 o 3 veces ms
probabilidad de transmitir la infeccin y cuyas tasa de portadores crnico doblan en
comparacin con las mujeres, y que las conductas riesgo de las parejas jvenes, es un
factor de alto riesgo, asociados a su vez con consumo de sustancias toxica, alcohol,
tabaco y drogas ilcitas, que atribuyen a un ms el riesgo de contagio del virus.
En relacin a este problema la poblacin joven con edades entre 10- 24 aos se ha
vuelto un grupo de prioridad: debido a mltiples factores. Ms del 50% de la poblacin
mundial est por debajo de los 25 aos de edad y que el 80% viven en pases en va de
desarrollo. (Vildzola 2007).La tasa de cronicidad en adultos es de 10 % mientras que

en nios infectados por sus madres portadores con el AgHB, no se observa remisin en
la enfermedad en un 90% de los casos (Martnez y col., 2007).
En 2008 por Monsalve y colaboradores, la alta prevalencia de anti-HBc total, la
prevalencia de HBsAg altos en el sexo masculino, cuyos resultados obtenidos indican
un comn denominador en otros trabajos como grado elevado de endemia para esta
infeccin, correlacionado a inicio temprana edad en la relaciones sexuales; El factor
contacto sexual es el comn denominador en la va de transmisin, asociadosa
Hacinamiento, contacto intercorpreo con fluidos biolgicos, prcticas sociales, y
caractersticas de la cepa viral circulante podran estar involucradas en la alta cronicidad
observada en la comunidad indgena Yucpa Japreira. (Monsalve y col., 2008).
Por esta razn se hace importante conocer cuan prevalente es la incidencia en nuestras
comunidades indgena venezolana donde ya se han reportado casos de hepatitis B, casos
portadores asintomticos y vas de transmisin, para obtener datos relevante que
permitan sensibilizar a la poblacin y a las instituciones encargadas del seguimiento y
prevencin sanitaria de esta enfermedad.
PLANTAMIENTO DEL PROBLEMA
Dos millones de personas a nivel mundial tienen evidencia serolgica de
infeccin por VHB, y 350 millones cursa infeccin crnica cuyo riesgo de desarrollar
hepatopata relacionada con VHB es entre 15 y 40% de los pacientes, han de presentar
cirrosis, evolucionando a la insuficiencia heptica y/o Carcinoma Hepatocelular (CHC).
La infeccin por VHB es responsable de 500.0001.200.000 muertes/ao. (OMS 2013;
Heathcote y col 2008).

La prevalencia e incidencia del VHB estn en constante

movimiento; influyen cambios en patrones de vida y polticas de vacunacin y el


desarrollo puede depender del sitio donde vive el individuo afectado (Lizarzabal 2010).
El VHB est dentro de los planes principales de salud pblica en Latinoamrica,
y es de notificacin obligatoria en los pases andinos, debido a su presencia endmica en
varias zonas del continente, y a la alta morbi-mortalidad que la infeccin representa (Di
Filippo y col. 2012; Lagos 2012; Zarante y col., 2000).Pocos datosexisten acerca de la
prevalencia en cuantoa edad, raza, nivel socioeconmico, entre otros.La infeccin por
VHB presenta un gradiente de que va desde las altas frecuencias encontradas en el
Amazonas hasta >1% en los pases del extremo sur del continente. Suramrica

representa una importante causa de mortalidad y morbimortalidad en algunas reas de la


regin (Di Filippo y col. 2012). Con alta tasa de sujetos portadores, en especial en la
zonas tropicales, sobre todo en la cuenca amaznicas donde es 5-10 veces mayor que
los porcentajes del resto del hemisferio entre 5-20% de los portadoresafectando en su
mayora a nios y adultos jvenes cuyaprevalencia se incrementaron desde el sur, al
norte de Brasil, (Grndez y Fernndez, 2012).Se ha demostrado que existe alta
prevalencia de hepatitis B en la cuenca de los pases amaznicos. (Brasil, Colombia,
Per, Venezuela) (Lagos 2012, Zarante y col., 2000), con al menos 1,5 millones de
muerte/ao por cirrosis y carcinoma hepatocelular (Garca 2004). Aunque la incidencia
de casos de hepatitis virales agudas en general no reportada es 5 8 veces mayor que la
que se registra cada ao (1-2 persona por cada 1000 habitantes), (Rovira y col.
2009).Por alguna razn hasta ahora no conocida, las comunidades amerindias presentan
una alta prevalencia de infeccin por VHB. Reportndoseen comunidades (Trinitarios,
Parakana, Guayaberos y Moraon) de la cuenca amaznica y de otros ecosistemas
similares como Bolivia, Brasil, Colombia, y Per han demostrado porcentajes de entre
74% a 85.7 % (Garca 2010; Marceliano, Costa y Pereira 2007). En tribus Bunwimake
en Colombia se ha detectado una marcada distribucin de la prevalencia de la infeccin
por VHB segn el grupo etario (Dib, Agudelo, y Vlez, 2006).
En Venezuela la tasa de morbilidad de las hepatitis virales es un problema. Se
han hecho estimaciones aisladas en comunidades indgenas donde se considera esta
enfermedad de alta prevalencia y endemicidad en su hbitat en comparacin con otras
poblaciones de riesgo (Martnez y col 2008; Lizarzabal 2010). Se han reportado
significativos casos en comunidades indgena Warao en el ao 2012 en el Estado
Monagas, causada por la falta de campaas de vacunacin y jornadas de orientacin en
las comunidades y guardando relacin a la desorganizacin institucional. (Lizarzabal
2010). Las comunidades indgenas, que habitan en la Sierra de Perij, estado Zulia,
indican una prevalencia del VHB de 64.4% en la etnia indgena Bar y de 71.2% en la
tnia Yucpa. En la comunidad indgena Japreira indica un porcentaje de positividad de
anti-HBc total del 78%, siendo los jvenes los ms afectados por la infeccin (Garca,
2010).El genotipoF es autctono del norte de Suramrica y el ms extendido en
Venezuela, segn trabajos realizados por Pujol en comunidades indgenas de los estados
Amazonas, Delta Amacuro, Zulia y otras localidades,guardando colecciones de cepas
virales viruteca en el Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas (IVIC) desde

1990, (MCTI, 2012). En las etnias Yucpa oscilan entre 5 y 9,6 % los casos reportados,
como el genotipo F se ha detectado en esta etnia, su prevalencia es de entre 820%,
debido a que en general se hallan alejadas de los principales centros urbanos (Martnez
y col 2007; Pujol, 2000). detecytandose portadores de sub-genotipos de la regin (F3).
La alta tasa de cronificacin por el virus entre los indgenas podra responder, en parte, a
factores asociados a las caractersticas de la cepa de virus que circula entre ellos.
(Monsalve y col. 2008).
Estos planteamientos motivan a determinar sobre el grado de prevalencia y s la
poltica de prevencin por parte de entes oficiales mediante diversos programa de
prevencin, efectividad de las jornadas de vacunacin hacia la poblacin indgena, sus
formas de contagio y proteccin especfica; el nivel de riesgos que asumen con sus
conductas socioculturales y el grado de infeccin y de inmunizacin contra la hepatitis
B (VHB) cuantificando el nmero de personas infectados y no infectados y la
proporcin de personas inmunizadas en las comunidades indgenas Yucpa de la Sierra
de Perij.
JUSTIFICACION
En Latinoamrica el VHB, representa un problema de salud pblica debido a su
alta incidencia, especialmente la cuenca Amazonica.
Diversos estudios han concluido en la endemia de Hepatitis B, Sfilis y VIH en
comunidades nativas de la amazonia peruana. En estas comunidades, ninguno de los
participantes del estudio report haber usado condn. Los Condones no son parte de las
normas culturales en este grupo indgena, aunque el Estado ofrece de manera gratuita a
esta comunidad. (Ormaeche y col., 2009).
La migracin de las comunidades de origen nativo a pueblos o ciudades que
predispone a la migracin de las enfermedades incrementando su incidencia en
poblaciones en contacto con agentes externos que suponen una alerta epidemiolgica
para las regiones. (Zavaleta y col., 2000).Los trabajos y data dispersa en la regin
latinoamericana es una limitante, ms sin embargo ha aportados datos epidemiolgicos
significativo segn la Organizacin Mundial de la salud (OMS) permite determinar la
epidemiologia del virus y tomar decisiones en un programa de vacunacin efectivo. A
pesar de la bibliografa local existente en cada regin permite estratificar los niveles de
endemicidad y de riesgo (Espina 1988).

Venezuela presenta una prevalencia intermedia para Hepatitis B del 2 al 8%. Sin
embargo, se cree que la seroprevalencia del VHB, no est aun suficientemente
documentada en el pas debido a la dbil cultura epidemiolgica y a la falta de un
registro sanitario adecuado que apoye los esfuerzos (pero aislados) de los investigadores
(Lizarzabal 2010). A parte existe en la poblacin un sesgo informativo sobre el virus por
parte de la misma, demostrada significativamente en una encuesta realizada en
Venezuela. En vista de los resultados recogidos es necesario incrementar la educacin
de las comunidades en relacin a todo lo relacionado con la hepatitis viral (Fernndez y
col., 2010).
Por tal motivo es importante realizar estudio de impacto de la capacidad de
poltica de intervencin sanitaria de los pases afectados por enfermedades de
transmisin sexual en la cuenca amaznica con la urgencia de un enfoque medico
antropolgico, incrementando la investigacin en comunidades nativas (Grndez y
Fernndez 2012).
Dado que se observa en el tiempo un aumento progresivo de infeccin VHB y
que esto conlleva a una evolucin crnica hacia cirrosis hepticas o cncer heptico con
disminucin del tiempo de vida, enfatizando el papel que juega el diagnstico temprano
y oportuno para brindarles a estas personas infectada la debida atencin y tratamiento,
para mejorar su calidad de vida.
En vista de que durante los ltimos aos se ha evidenciado la presencia de
infeccin por virus de hepatitis B en las comunidades indgenas venezolanas sobre todo
en la etnia Yucpa y que se han realizado pocos trabajos con este tipo de poblacin
indgena, surge la necesidad de realizar un estudio de seguimiento que permita evaluar
si se ha cumplido o no con la prevencin de la infeccin por el VHB, determinando el
nmero de pacientes infectados junto con los marcadores serolgicos del mismo, lo que
permitir hacer el seguimiento adecuado y precisar el momento evolutivo de la
infecciny su prevalencia en el tiempo.

OBJETIVOS GENERALES:

Evaluar los marcadores serolgicos que inciden en la prevalencia de infeccin


del virus de hepatitis B (VHB) y factores de riesgo asociados en pacientes
indgenas Yukpa de la Sierra de Perij.

OBJETIVOS ESPECFICOS:

Determinar la prevalencia de infeccin por VHB en relacin con la edad y sexo.

Identificar los factores y conductas de riesgo de infeccin por VHB en relacin a


sus condiciones socioambientales, edad y sexo.

Determinar la seroprevalencia de portadores de AgsHB en pacientes indgenas


Yucpa con anti-HBc.

Cuantificar los niveles de anticuerpo contra el AgsHB del VHB.

MARCO TEORICO
AntecedentesHistricos:
Hepatitis Viral:
Se denominan hepatitis virales a aquellas infecciones del hgado con inflamacin
hepatobiliar causadas por al menos uno de los cinco virus primariamente hepatotrpicos
que se conocen en la actualidad: Virus Hepatitis A (VHA), Virus Hepatitis B (VHB),
Virus Hepatitis C (VHC), Virus Hepatitis D (VHD) y Virus Hepatitis E (VHE)(Delfino
2013).
Las primeras descripciones se conocen desde tiempo milenario remontndose 2000 a.C.
Que datan las primeras referencias registradas de epidemias de hepatitis.(Patlak,
Blumberg y Rutter, 2000). Lurman en 1885 registr la primera epidemia causada por el
VHB, despus de un brote de viruela en obreros vacunados en Alemania. Despus de
varios meses, muchos de esos marineros desarrollaron ictericia y fueron diagnosticados
con hepatitis (Toro y Restrepo, 2011).
A lo largo de la historia se han registrado focos importanteen hechos y circunstancia
histricas como la I y II Guerra Mundialque registraron brotes importantes de

hepatitis (Shors 2009).En los aos 30 y 40 se investigaron casos de hepatitis transmitida


por la sangre, despus de brotes de hepatitis como consecuencia de la vacunacin para
el sarampin, paperas y fiebre amarilla, ya que estas vacunas contenan suero o plasma
contaminado con el virus,ya que era agregado como un estabilizador (Toro y Restrepo,
2011; Gonzlez y Torales, 2004).
Posteriormente, se identificaron las transfusiones sanguneas y el uso repetido de agujas
no esterilizadas como causa de epidemias de hepatitis. Blumberg, describe el virus,
despus de descubrir el antgeno Australia (posteriormente llamado antgeno de
superficie de la hepatitis B), en aborgenes australianos, lo cual lo hizo merecedor del
Premio Nobel de Medicina en 1976 (Toro y Restrepo, 2011; Balanzo y Enrriquez 2007;
Patlak, Blumberg y Rutter, 2000).
En 1970 se desarrollaron pruebas diagnsticas para los virus de la hepatitis A y B.
(Shors, 2009). En este mismo ao D. S. Dane descubre partculas enteras del VHB en
muestras de sangre examinadas por microscopa electrnico. (Patlak, Blumberg y
Rutter, 2000; Balanzo y Enrriquez 2007).
Durante aos hubo 3 grupos de virus de la hepatitis principales: el VHA, causante de
hepatitis infeccin; el VHB, causante de la hepatitis del suero y los de las hepatitis no
A no B. Blumberg junto con el microbilogo Irving Millman crearon una prueba que
identificaba los VHB en muestras de Sangre. En 1971, la prueba se convirti en el
primer mtodo para detectar el virus en la sangre donada. Juntos Blumberg y Millman
desarrollaron una vacuna contra el VHB, comercializada en 1982 (Delfino 2013).
Ya para 1972 se aprueban leyes en Estados Unidos que exigen realizar anlisis del
HBsAg a la sangre de donantes.
La utilizacin de reactivos de diagnstico y la consiguiente exclusin de hemodonantes
en los que se detectaba HBsAg permitieron no slo controlar esa forma de
diseminacin, sino tambin describir la historia natural y la epidemiologa de la
hepatitis B.
Hepatitis B:
El VHB es un virus DNA y se clasifica dentro del orden de los Pararetrovirus
(Serra 2003). Por su caracterstica presenta la siguiente clasificacin y taxonoma. La

familia de los Hepadnavirus incluye algunos virus no humanos parecidos al VHB,


tienen propiedades comunes como la organizacin de su genoma y el modo de
replicarse y pertenecen al gnero Orthohepadnavirus. (Malbran 2000).
La familia Hepadnaviridae est constituida por los virus envueltos ms pequeos
q infectan a animales. Son los nicos con DNA que se replican por transcriptasa de un
RNA viral. (Balanzo 2007).
El VHB ocasiona inflamacin y dao en el hgado, y que puede conducir a una cirrosis
heptica, insuficiencia heptica o cncer heptico. Ms o menos de un 5 a 10% de
adultos infectados por el VHB llegan a ser portadores y tienen una infeccin a lo largo
de su vida (Buti, 2004).
El VHB ataca las clulas hepticas y se replica en las mismas. A medida que avanza el
dao heptico, el rgano pierde la capacidad de desempear sus actividades normales.
Dado que el hgado se encarga de tantas funciones importantes, la enfermedad heptica
puede provocar una gran variedad de sntomas y dolencias diferentes. (Franciscus y
Highleyman 2008)
Cuando una persona se infecta, puede desarrollar
una infeccin aguda, que puede variar en
gravedad de una enfermedad muy leve con pocos o
ningn sntoma a una afeccin grave que requiere
hospitalizacin. La hepatitis B aguda se refiere a
los primeros seis meses despus de que alguien ha
estado expuesto al virus de la hepatitis B. Algunas
personas pueden combatir la infeccin y eliminar el
Fig.1.: virus tridimensional de
hepatitis B (Salinas 2013)

virus. En otras, la infeccin permanece y da lugar a


una enfermedad crnica o de por vida. La

hepatitis Bcrnica se refiere a la enfermedad que ocurre cuando el virus de la hepatitis


B permanece en el cuerpo de la persona. Con el tiempo, la infeccin puede causar
problemas graves de salud (CDC 2010).
Caractersticas biolgicasdel virus:
Se compone de una envoltura o cubierta formada por protenas sintetizadas por
el genoma viral (antgenos de superficie) y molculas lipdicas derivadas del husped, y

una partcula central o core, compuesta por las protenas de la nucleocpside, el genoma
viral y un complejo polimerasa (Callejas y col., 2011; Miqueleno 2009).
Esta envoltura interna es ligeramente hexagonal (el AgcHB es una protena de la
cpside y una forma no particulada de la misma, producto de la hidrlisis proteoltica
del AgcHB q se llama antgeno e AgeHB que es secretada al suero durante la
replicacin del virus (Martnez y col. 2007); est formada por 180 copias que rodean al
genoma viral, esta nucleocpside captura del citosol de las clula infectadas protena de
shock trmico (Hsp 90), y una proteiquinasa C en conjunto con la polimerasa viral (Pol)
(Devesa y Loureiro, 2000).
Este virus envuelto cuyo DNA de doble cadena circular, genes codificadores de
protenas estructurales, protenas replicativas y elementos reguladores, con una cadena
Ly una corta S (Cabello 2007).
El VHB muestra un virin
esfrico de 42 nm de dimetro
aproximadamente al cual se le
denomina

partcula

de

Dane,cuya estructura interna


electrnicamente densa de 27
nm
Fig. 2. A) la microfotografa electrnica muestra tres
tipo de estructuras del VHB, Partcula Dane, esfrica y
filamentosas. B) diagramas de las estructuras
exhibidas en el panel A. (Delfino 2013)

de

core,

dimetro,
conforma

llamada
la

nucleocpside de genoma de
ADN viral de doble cadena

incompleta. (Malbrn, 2000).Tiene una cpside de simetra icosahdrica, envuelto y


sensible relativamente a muchos agentes fsicos y qumicos. (Shors, 2009).
La cubierta externa est constituida por una bicapa lipdica obtenida gemacin de la
membrana celular del hepatocito durante el ciclo replicativo del virus y glicoprotenas
de la envoltura viral: grande L (large), mediana M (Middle) y pequea S (small)
(Navarro, Garca y Orta 2002; Chacn y Aponte, 2000). Esta capa externa es de bajo
contenido lipdico (Devesa y Loureiro, 2000).

fig. 3: virus del VHB y sus partes (ISPCH, 2013)

Los hepatocitos infectados por el


VHB producen ms HBsAg del
necesario

para

envolver

las

partculas vricas que se generan


en

cada

HBsAg

ciclo

replicativo;

excedente,

junto

el
con

algunas molculas lipdicas del


husped,

se

ensambla

autnomamente originando partculas no infecciosas que adoptan una conformacin


circular o tubular; estas ltimas pueden ser observadas fcilmente en la sangre de los
pacientes infectados aguda o crnicamente por el VHB junto con los viriones
infecciosos (partculas de Dane) (Navarro, Garca y Orta 2002) .
Estas partculas esfricas (20-22 nm) o filamentosas (Miqueleno 2009) y ms de 200 nm
de longitud (Shors 2009), que slo contienen protenas de la envoltura y que, por tanto,
no son infecciosas al no contener genoma viral. Como estas partculas son mucho ms
numerosas que los viriones, normalmente en una proporcin que vara entre 1000/1 y
10.000/13 (Miqueleno 2009).
La estructura antignica del HBsAg ha sido dilucidada con precisin: contiene un
eptopo

conformacional

inmunodominante,

denominado

a,

otros

dos

de

especificidades mutuamente excluyentes (d o y/w o r), lo que permite que haya cuatro
subtipos de HBsAg: adw, ayw, adr, ayr. Existen, adems, nueve serotipos conocidos del
VHB en virtud de la heterogeneidad antignica del determinante w. Los anticuerpos que
reconocen el eptopo a protegen al individuo frente a la infeccin por el VHB al ser
capaces de neutralizar el virus circulante. La mayora de las variedades biolgicas del
VHB conocidas comparten la secuencia de aminocidos del determinante antignico a,
por lo que los anticuerpos que reconocen este eptopo confieren inmunidad cruzada. No
obstante lo anterior, se han descrito cepas portadoras de mutaciones no conservadoras
en la secuencia del gen S, las llamadas variantes de escape, capaces de producir
reinfecciones. (Navarro, Garca y Orta, 2002)
La protena S es el elemento en mayor proporcin de las partculas vacas, de
naturaleza envuelta e incompletas alargadas o esfricas, cuyo DNA viral no es
detectable, tambin se le denomina AgsHB; permitiendo el desarrollo de mtodos

serolgicos de deteccin, y una aplicacin importante en inducir inmunidad a travs del


diseo de vacunas con recombinantes genticos de la partcula. (Martnez y col. 2007).
Posee cuatro antgeno que provocan respuesta inmune en los individuos infectados: el
antgeno de superficie (HBsAg) anteriormente se le conoca como antgeno Australia, el
antgeno core (HBcAg), el antgeno e HBeAg nucleoprotena derivada del HBcAg
y la protena X, que hoy en da es motivo de discusin aunque se le atribuyen funciones
regulatorias (Malbrn 2000).
El genoma del VHB es de DNA de doble hlice, de
aproximadamente 3.200 pares de bases (Callejas y col.,
2011; Miqueleno 2009; Garca 2006; Serra 2003;
Devesa Laureiro, 2000). Considerado el genoma viral
ms pequeo que infecte a los humano y compacto,
constituido por ADN circular parcial con doble hebra:
una larga (negativa) y una corta (positiva) de 20-80%
Fig.4: genoma del VHB ( Delfino 2013;
Toro y Restrepo, 2011; Serra 2003)

del tamao de la negativa (Martnez y col, 2007;


Garca, 2006; Devesa y Laureiro 2000) cuyo
extremo 5est unido covalentemente al extremo 5

de la cadena negativa donde ambas cadenas presentas secuencias directamente repetidas


de 11-12 nucleotidos (nts) llamadas DR1 y DR2 que dirigen la iniciacin de la sntesis
del DNA (Devesa y Laureiro 2000), sin embargo su genoma pequeo,posee 4 Marcos
de Lectura Abierto solapados (MALs o ORF), que codifica 7 protenas estructurales a
travs de un solapamiento de sus genesevidenciando el aprovecho del material gentico
(Martnez y col 2007; Garca 2006) este extensivo solapamiento de genes y el uso de
una estrategia de expresin que permite el inicio diferencial de la transcripcin sin
utilizar (en este caso los hepadnavirus de los mamferos) procesamiento o splicingde
sus ARNs (Devesa y Laureiro 2000). En el genoma se identificaron al menos 4
promotores, 2 facilitadores, y 7 sitios de unin que los factores de transcripciones que
reconocen.
Codifica para la ADN-polimerasa con
Gen P (polimerasa)

actividad de transcriptasa reversa.con

Gen C (Capside).

actividad de RNasa H
Codifica protenas de

nucleocpside

(AgcHB). Este gen le precede una regin


corta pre-C que codifica la fraccin no
particulada del AgcHB, la protena e

Gen S (superficie).

Gen X

AgeHB.
Codifica las glicoprotena de envoltura
viral L, M, y S (AgsHB).
Codifica protena reguladora

de

expresin

celular.

gentica

Proteincinasa

viral

la

transactivadora

transcripcional
(Tabla. 1: Marcos de lecturas (MALs) Martnez y col. 2007; Garca, 2006,
Devesa y Loureiro 2000; Gutirrez 2000).(Navarro, Garca y Orta 2002).

Las 4 secuencias de lectura parcialmente solapadas que codifican las protenas de la


envoltura (regin preS-S), del core (regin precore-core; preC-C), de la polimerasa y de
las protenas X. (Miqueleno 2009; Devesa y Loureiro, 2000; Chacn y Aponte 2000). El
gen P abarca la mayor parte del genoma. El gen S est dentro del gen P, los genes C y X
se solapan parcialmente upstream y downstream respectivamente con el gen P
(Chacn y Aponte, 2000).
El genoma del VHB presenta una tasa de mutacin de 1,4-3,2 10 5
sustituciones/nucletido/ao, 100 veces ms que otros virus ADN. Debido a ello, el
virus circula en forma de una mezcla de variantes genticas y constituye una
cuasiespecie que evoluciona durante la infeccin.
Se han descrito 4 grupos de variantes genticas que se generan espontneamente
en el curso de una infeccin natural por el VHB y tambin por la presin selectiva
ejercida por el tratamiento antiviral y la inmunoprofilaxis activa y pasiva. Las variantes
mutadas del VHB son seleccionadas debido a que poseen mayor capacidad de
supervivencia que los virus no mutados, tambin denominados cepas salvajes. La
trascendencia clnica de estas variantes es destacable, ya que pueden infectar a
individuos vacunados eficazmente o tratados con inmunoglobulinas especficas,
producir reinfecciones y ocasionar exacerbaciones o rebrotes en el contexto de una
hepatitis B crnica. Desde el punto de vista del diagnstico microbiolgico, es

destacable que la infeccin activa por alguna de estas cepas puede no detectarse por
algunas de las pruebas comerciales existentes en el mercado. Estas variantes son las
siguientes:
Variante de la envoltura viral
gen S

gen P

con cambios en el
confiere resistencia a los
determinante a del
tratamientos con los
HBsAg (eptopo
inhibidores de esa enzima,
inmunodominante), que
anlogos de
escapan a la vacunacin y
nucletidos/nuclesidos
a los beneficios de la
terapia con
inmunoglobulinas
especficas (HBIG) frente
al virus
Tabla.2: Variante de la envoltura viral,(Garca, 2006)

pre-core-core
(pre C-C),
Variantes de la
regin que impiden
o disminuyen la
expresin del
HBeAg

gen X
Variantes relacionadas
con el desarrollo de
hepatocarcinoma

Replicacin viral e interaccin con el husped:


La replicacin viral tiene su significancia, se ha planteado que un portador crnico de
VHB puede producir hasta 1012 viriones/ da, con una vida media en circulacin
perifrica de 24 horas, junto con una alta tasa de error de la transcriptasa inversa de
VHB, por lo que las cuasiespecies del virus pueden sustituir cada nucletido del
pequeo genoma 3.2 kb dentro de un paciente diariamente, es decir la tasa de
mutaciones tambin es muy elevada, estimndose de 10-4 mutaciones ciclos. Esto
favorece la adaptacin rpida del virus en un ambiente cambiante. Un nmero elevado
de mutaciones, inserciones, delecciones y recombinaciones, se han descrito en los
ltimos 10 aos, a partir de las cuales el VHB tiene una diversidad gentica. La mayora
de estas mutaciones aparecen en el curso natural de la infeccin, lo cual se debe a la
influencia del uso de inmunoprofilaxis pasiva y activa, y tratamiento antiviral. La
mayora de los virus mutantes son defectivos y no viables, aquellos que logran
mantenerse, representan una ventaja sobre la cepa salvaje (Amaz y col., 2008).
El VHB emplea para su replicacin viral una transcriptasa reversa carente de una
capacidad correctora lo cual incide en un aumento en la tasa de errores a nivel genmico
y el origen de mltiples variable. No obstante el solapamiento de los MALs esta tasa es

menor en comparacin con un


virus

de

RNA (Gutirrez

2000).
Los

virus

entran

en

la

circulacin sangunea y son


transportados
donde

al

infectan

hgado,
a

los

hepatocitos. A medida que se


va diseminando, se replica en
el hgado, los hepatocitos
Fig.5: Replicacin del VHB

pueden sufrir dao y ste

llevar a la cirrosis, que altera la funcin heptica. El hgado cumple diferentes roles, una
de ellas es que juega un papel fundamental en el metabolismo y la filtracin de las
toxinas y productos de desecho en la sangre, el hgado produce bilis, que coopera en la
digestin de los alimentos. (Shors 2009).
Las partculas semejantes al VHB que ms abunda en los portadores altamente virmico
es una partcula esfrica de unos 17 a 25 nm de dimetro. Estas partculas aparecen
como vesculas diminutas que contienen protenas pequeas del HBsAg, en menor
proporcin las partculas filamentosas y contienen protenas pequeas, medianas y
grandes del HBsAg y su naturaleza es no infectante. La gran concentracin de HBsAg
libre en suero, guarda correlacin con la viremia y es indicio en la mayora de los casos
de una infeccin crnica.
El genoma circular B de DNA parcialmentebicatenario, cuya longitud de cadena
completa de 3,2 kb y la cadena ms corta es de 1,7 kb de longitud. Estas caractersticas
biolgicas de este grupo de virus es que comparten en comn, es que utilizan una
replicacin viral igual que los retrovirus: replicndose por una transcripcin inversa a
travs de un RNA intermediario a veces llamado RNA pregenmico (ARNpg).
El virus interacta selectivamente en su etapa temprana infecciosa con la protena L
(Devesa y Loureiro, 2000). Se desconoce el receptor de las clulas husped que usa el
virus de la hepatitis B para adherirse a los hepatocitos y el ingreso en stos. Se demostr
que unos pocos receptores potenciales interactan con el HBsAg, como la transferrina,
la endonexina del hgado humano y la molcula receptora de la asialoglucoprotena,

aunque no hay estudios que confirmen su conexin con la infectividad. (Miqueleno


2009).
Despus de penetrar el virus con la ayuda del receptor celular, introduce su
nucleocpside al citosol ocurre la descapsidacin, evento que libera su DNA genmico
(Devesa y Loureiro 2000).
Los cultivos celulares el VHB se replica poco lo que dificulta dilucidar los primeros
inicios de la infeccin viral. Despus de fusionarse y entran en las clulas husped, los
ncleos internos virales son liberados en el citosol donde el genoma desnudo y entra en
el ncleo a travs de los poros nucleares.
En el ncleo, la maquinaria enzimtica del husped ligan los extremos del genoma. La
sntesis del DNA se completa, reparndose las brecha en ambas cadenas del DNA,
resultando de un DNA circular completo covalente y cerrado semejante al DNA
plasmdico llamada episoma; se replica independientemente del cromosoma del
husped, a diferencia de la integracin en el DNA celular, como en el caso de los
retrovirus. Debido a que el VHB no tiene actividad de integrasa. Acta como molde
para la transcripcin por la RNA polimerasa II del husped de 2 clase de transcriptos
virales: los RNA pregenmicos y los de RNA genmicos.
En esta etapa tarda se producen varios transcriptos genmicos y su genmicos que son
utilizados como ARN mensajero (ARNm) (para posteriormente producir las protenas
virales en el citoplasma), y como ARN pregenmico(ARNpg).
El primer paso para la sntesis del genoma viral es el empaquetamiento del ARNpg
junto con la polimerasa viral, para lo que el extremo 5del ARNpg se pliega en una
estructura tallo-asa que se llama seal de encapsidacin (nts 1846-1916 desde el sitio
EcoRI) o secuencia psilon e. El ARNpg encapsidado-polimerasa viral transcribe
reversamente dando inicio a la sntesis del DNA (-).
Al final del proceso el ARNpg es degradado hasta los ltimos 18 nts por la actividad de
la RNasa H de la polimerasa viral, que despus funcionaran como cebadores par la
sntesis de la hebra del DNA (+) genmico. El ribonucletido de 18 nts es translocado al
DR2 cerca del extremo 5 de la hebra (-), donde se inicia la sntesis de la hebra (+) para
formar el DNA relajado (Devesa y Loureiro 2000)

El ssRNA+ pregenmico de longitud completa es sintetizado formando un complejo


polimerasa viral-Proteincinasa C que genera el ncleo interno de las partculas. Las
protenas del choque calrico de la clula husped se asocian con la transcriptasa
inversa viral y ello permite que se plieguen en una conformacin activa. La transcriptasa
inversa viral activa transforma este RNA pregenmico en DNA dentro de las partculas.
A diferencia de los retrovirus, la transcriptasa inversa del VHB funciona con cebadores
proteicos en lugar de cebadores de RNA. La replicacin se da en un ambiente
especializado de las nucleocpsides intactas. Los ncleos internosde las nucleocpsides
alcanzan el retculo endoplsmico (RE), asocindose con las glucoprotenas virales de
superficie y brotan en el lumen del RE y el aparato de Golgi hacia la parte externa de la
clula (presumiblemente por una chaperona Hsc 70). Las envolturas vacas que
contienen las protenas virales de superficie insertadas en la bicapa lipdica de la clula
husped continuamente se excreta junto con las partculas infecciosas maduras
(Miqueleno 2009).

Historia Natural:
La historia natural de la infeccin por VHB es muy heterognea. El curso clnico
de la infeccin crnica se basa en etapas evolutivas basadas en la interaccin virushusped.
La edad de contagio del VHB es un factor muy importante que determina la
historia natural de la infeccin del VHB. En las reas de alta endemicidad del VHB,
como los pases del sudeste asitico y muchas zonas de frica, Islas del Pacfico y del
rtico, la infeccin del VHB ocurre principalmente en la edad perinatal o en la primera
infancia (antes de los 5 aos de edad). En las zonas de baja endemicidad, como en la
mayora de pases occidentales, la infeccin por el VHB sucede principalmente en los
adolescentes y en los adultos como resultado de comportamientos de alto riesgo
relacionados con la actividad sexual y el consumo de drogas por va parenteral. (Ribes
2005).
La historia natural de la infeccin por el VHB puede ser dividido en tres fases
consecutivas: (ver: tabla 4).
Historia natural de la infeccin por VHB

Fase
caracterstica
Edad (aos)*
AgcHB
ADN-VHB
(UI/ml)
ALT
Necroinflamacin
Score Fibrosis
(Ishak)
Promotor
precore/core
Desarrollo cirrosis
Aclaramiento

inmunotoleranci
a
<20-25
+

Fase
inmunoaclaramiento

Fase
residual

Fase reactiva de
inmunoaclaramiento

20-40
+

inactiva
>35-40
-

>2x10(6-7)

>2x10(4-5)

>2x10(3)

>2x10(3-4)

normal
No/mnima

Elevado/exacerbado
Moderada/severa

normal
No/mnima

Elevado/exacerbado
Moderada/severa

0-1

2-6

0-6

N 2-6

Tipo salvaje

Tipo salvaje> mutante

Raro

2-4%/ao

>35-40
-

Mutante > salvaje


Raro

2-3%/ao

Ninguna
Ninguna
1-2%
Ninguna
AgsHB
Tabla.4: Historia natural de la infeccincrnica por el VHB adquirida perinatalmente. (Beltran y col.,
2005)

La fase de
tolerancia
inmune

La

fase

reactiva
inmune
La fase no
replicativa.
Fig.6: Fase de la historia natural por infeccin por VHB (Callejas y col, 2011)

La fase de
tolerancia inmune corresponde al perodo de incubacin en la infeccin aguda
adquirida en el adulto (2 a 4 semanas) (Beltrn y col., 2005), mientras que esta fase dura
dcadas (10-30 aos) en la infeccin adquirida perinatalmente. En esta fase, los
individuos son asintomticos, tienen las aminotransferasas normales o mnimamente
elevadas, presentan altos niveles de HBV DNA >105 copias/ml (200 000 UI/ml) y
HBeAg (+) y no hay necroinflamacin en la biopsia del hgado minina o actividad
histolgica callejas y col., 2011; Beltrn y col., 2005). Se explica por falta o una dbil
respuesta contra los hepatocitos infectados.(Beltrn y col., 2005).

Esta infeccin tiene una duracin corta si se adquiere en etapas de la niez o adulto. La
tasa de seroconversin de AgsHB en pases asiticos con alta endemicidad, en infantes
es muy baja, (<2% en 3 aos) (Callejas y col., 2011).
Durante el curso de la infeccin por VHB, por razones desconocidas los pacientes
evolucionan a una forma ms activa de la enfermedad, denominada fase reactiva
inmune normalmente ocurre en adolecentes o la etapa adulta, caracterizada por
elevacin de las aminotransferasas, AgeHB (+) o disminuir rpido al momento de la
seroconversin anti-HBe, disminucin del DNA viral (20 000 UI/ml) y variables grados
de necroinflamacin reflejando la respuesta inmune de husped con lisis de los
hepatocitos infectados por la poca tolerancia inmune al virus. La severidad y duracin
de la fase reactiva inmune determina el riesgo de complicaciones. En la infeccin aguda
por el VHB esta fase corresponde al periodo de sntomas clnicos e ictericia (3 4
semanas), mientras que en los pacientes con infeccin crnica por el VHB puede durar
de meses a aos. (Callejas y col., 2011; Beltrn y col. 2005).
El riesgo de progresin parece ser mayor en pacientes que progresan de una fase
inmunotolerante a una de inmunoaclaramiento que tienen una seroconversin de AgeHB
retardada y en los que han tenido reactivacin de la replicacin del VHB despus de la
seroconversin de AgeHB.
La transicin de esta fase a la fase no replicativa o portador inactivo puede ser rpida o
el proceso tiende a ser prolongado; la mayor parte del dao heptico ocurre en esta fase;
cuanto ms prolongada sea, mayor es el riesgo de enfermedades hepticas.
Paradjicamente una exacerbacin poder ser signo de buen pronstico, ya que es indicio
de seroconversin y la aparicin de anti-HBe con la transicin a una fase no replicativa
o de portador (Callejas y col., 2011)
La tercera fase, no replicativo, o de baja replicacin, se inicia con la seroconversin
del HBeAg a Anti-HBe, ya sea espontneamente o con tratamiento, con declinacin de
los niveles de DNA VHB a menos de 105 copias /ml, normalizacin de las enzimas
hepticas y resolucin de la necroinflamacin en la histologa heptica. Probablemente
en las fases anteriores a la aparicin del anti-HBe, tiene lugar la integracin del VHB (la
codificante del HBsAg) en el genoma del hepatocito. Esta integracin adems de
producir abundante HBsAg, causa un riesgo de carcinognesis independiente de si se ha
o no producido cirrosis por el proceso inflamatorio. (Beltrn y col., 2005)

Tras alcanzar la fase no replicativa, puede haber tres evoluciones diferentes:


Evolucin a portador inactivo: 67%-80%. Cursa con aminotransferasas normales y en
la biopsia se observa mnimo componente inflamatorio y leve fibrosis. Tienen bajo
riesgo de hepatocarcinoma y cirrosis (< 2% en 10 aos). Aproximadamente 0.5% de los
portadores inactivos, pueden aclarar el HBsAg anualmente, desarrollando Anti-HBs,
aunque persistiendo en el 50% de los casos DNA-VHB detectable por PCR, sin conocer
su significado patognico hasta la fecha.
Evolucin con brotes de reactivacin: 5%-10%. Episodios de elevacin de las
aminotransferasas (> 5 veces del lmite superior normal), elevacin del DNA VHB con
o sin seroconversin a HBeAg positivo. Estos episodios suelen ser asintomticos y
deben ser objeto de seguimiento, porque cuando son mltiples pueden aumentar la
severidad de la lesin heptica.
Evolucin a Hepatitis crnica HBeAg negativa: 5%. Son pacientes con elevacin
de las aminotransferasas pese a tener anti-HBe positivo, con DNA VHB > 105
copias/ml. La mayora de los pacientes, tienen variantes mutantes del VHB, en la regin
core y promotora del core que bloquean la produccin del HBeAg por la regin precore.
(Beltrn y col., 2005).
Epidemiologia:
Existen diferentes patrones epidemiolgicos de la infeccin por VHB relacionados con
la prevalencia de la infeccin, los modos de transmisin y el comportamiento
humano.El patrn de prevalencia del HBsAg del VHB (vara ampliamente. (Tolosa;
2012;Heathcote y col. 2008).El VHB es una infeccin de distribucin mundial, aunque
su prevalencia difiere en los continentes, pases y regiones de un determinado pas,
dicha caracterstica epidemiolgica se llama distribucin en mosaico(Vildozla,
2007).La OMS plantea, adems, que la distribucin del VHB se considera como de alta
prevalencia cuando los marcadores serolgicos positivos, para el HBsAg, son mayores
de 8%; de prevalencia moderada entre 2 y 7% y de baja prevalencia menor de 2%.
(Hincapi, Domnguez y Garcs, 2004) recientemente tambin se ha agregado el
concepto de endemicidad muy baja.
2.000.000 de personas/aos (alrededor del 30% de la poblacin mundial) presentan
indicio serolgico de infeccin de hepatitis B, pasada o presente con VHB, 350 a 400

millones de personas aproximadamente son portadores crnicos del mismo, y las tres
cuartas partes viven en Asia. La infeccin crnica ocurre en 6-10% de adultos, en 25%
de nios infectados y en 90% de neonatos. La transmisin de una madre infectada al
recin nacido (transmisin perinatal o vertical) resulta en la ms alta tasa de infeccin
persistente, y es un mecanismo comn en pases de alta endemicidad (OMS; 2013;CDC
2010; Shors, 2009; Heathcote y col. 2008; Monsalve 2008; Chen y col 2006; Tangle
2006Cabezas, 2002) el 45% de los infectados por VHB viven en estas reas que
incluyen el frica subsahariana, Asia y el Pacfico con una prevalencia del 10-20% y el
70-95% de la poblacin tiene evidencia previa o presente de infeccin por VHB.Los
individuos son infectados en su mayora a edades tempranas de la vida, en las que hasta
un 90% evolucionan hacia la cronicidad. Otras regiones no endmicas pero con
prevalencia alta incluyen el sur y el este de Europa, la cuenca del Amazonas, Oriente
Medio y el subcontinente indio. En Estados Unidos, pases de Europa occidental y del
norte y en Australia la infeccin es poco frecuente (0,2-0,5%) son reas de endemicidad
intermedia y baja, es probable que la transmisin ocurra tardamente en la infancia o en
edad adulta por va horizontal (sexual, drogas endovenosas o exposicin ocupacional y
es adquirida sobre todo en la edad adulta).(Heathcote y col. 2008; Monsalve 2008; Chen
y col 2006; Beltrn y col., 2005).Entre 15 y 40% de los pacientes con infeccin crnica
han de presentar cirrosis, evolucionando a la insuficiencia heptica y/o CHC. El VHB
es responsable de 500.0001.200.000 muertes por ao. Dados los procesos de
globalizacin, es fcil que los individuos con hepatitis B que migran hacia reas donde
la tasa de infeccin crnica con VHB es baja pasen desapercibidos los primeros tiempos
(Heathcote y col. 2008).
Los distintos mecanismos de contagio tienen un impacto epidemiolgico diferente. El
riesgo de transmisin por puncin accidental se calcula en un 20% si el material
infectante es HBeAg positivo, mientras que este riesgo se reduce a un 5% si el material
es anti-HBe. La transmisin por va sexual, actualmente la ms importante por su
frecuencia, est implicada en el 41% de las hepatitis y explica la mayor prevalencia
encontrada en las edades cercanas a la adolescencia y que los promiscuos homo o
heterosexuales sean grupos de riesgo. La transmisin vertical tiene escasa importancia,
y menos actualmente, debido a la deteccin de madres portadoras durante el preparto y
la aplicacin de inmunoprofilaxis de forma generalizada. La transmisin por va

nosocomial a travs de un mdico o personal auxiliar portador de VHB, aunque


cuantitativamente es despreciable (Serra 2003).
La alta prevalencia del VHB est determinada por mltiples factores como; calidad
deficiente en los servicios de atencinmdica, ndices de prostitucin entre la poblacin,
drogadiccin, educacin sexual deficiente y el uso de tatuajes. Solo el suero, el semen y
la saliva se han demostrado como potenciales vehculos conteniendo partculas
infectantes del virus B de la hepatitis (Monsalve 2008).
La epidemiologa global de la infeccin por el VHB tradicionalmente ha sido clasificada
de acuerdo a la prevalencia de HBsAg en tres categoras: Endemicidad Alta, Media y
Baja lo que se ha relacionado a su vez con modos predominantes de transmisin del
virus, como se puede apreciar en la Tabla 7.
Nivel endemicidad
Prevalencia

Baja
< 2%

Mediana
2-7 %

Alta
>8%

AgsHB
Infeccin
Perinatal

< 15%
ocasional

15- 45%
Espordico

>45%
Comn, altas tasa en menores de 1

Horizontal

ocasional

Espordico

ao
Comn, alta tasas en menores de 5

Sexual
Parenteral

Frecuente
Frecuente

Frecuente
Ocasional

y 10 aos
Espordico
Ocasional

Tabla. 7: Patrn de prevalencia de Hepatitis B y modos de transmisin del VHB. (Tolosa; 2012)

La carga mundial de morbilidad por hepatitis B y C agudas y por cncer y cirrosis del
hgado es elevada (alrededor del 2,7% de todas las defunciones) y se prev que
adquirir relativamente ms importancia como causa de muerte en las dos prximas
dcadas. Se estima que un 57% de los casos de cirrosis heptica y un 78% de los casos
de cncer heptico primario se deben a una infeccin por virus de la hepatitis B o C.
(OMS, 2010).
En el continente americano se estima que hay cerca de 7 millones de personas
infectadas. Esta situacin se ve agravada por las condiciones socio-sanitarias de los
pases en vas de desarrollo, as como por la deficiencia en los programas de prevencin,

como la vacunacin universal en nios menores de un ao y en poblaciones de alto


riesgo (Moscatelli y col. 2006).
Las Amricas, tienen regiones con diferentes niveles de prevalencia para VHB.
(Heathcote y col. 2008).Observndose una gran heterogeneidad en la proporcin de
portadores, que varan en cuanto a distribucin geogrfica y etnia. Los datos sobre la
frecuencia de la infeccin por el VHB en las diferentes regiones de Amrica Latina son
insuficientes y parciales, sin embargo se considera que la endemicidad de la infeccin
por el virus de la hepatitis B en las Amricas es de media a baja, con una prevalencia de
HBsAg inferior a 8% (INS, 2005). En Sudamrica el nmero de portadores de HBsAg
se incrementa de sur a norte. Se ha observado elevada prevalencia en la zona central y
oeste de la regin Amaznica del Brasil y ciertas zonas adyacentes de Colombia y
Venezuela. Se estima que 140.000 a 40.0000 nuevos casos de VHB pueden estar
ocurriendo anualmente en Latinoamrica, 2/3 de ellos en Amrica del Sur, incluyendo
440 a 1.000 casos de hepatitis fulminante. Se estima que anualmente las secuelas de
infeccin por el virus de la VHB ascienden a 2 965 casos de hepatitis crnica, entre
12.782 a 44.737 casos de cirrosis, de 3.271 a 11.449 casos de hepatocarcinoma.
(Heathcote y col. 2008).
La prevalencia en Argentina, Uruguay, Chile y sur del Brasil vara desde 0,5
hasta 1,1%, mientras que en el centro y noroeste de Brasil se estima entre 1,5 y 3,0%.
La cuenca del Amazonas es una zona de alta endemia con una prevalencia del 5 al 15%.
La prevalencia del VHB en Amrica Central es baja a moderada (1 al 3%), al igual que
el Caribe (1 a 2%). sta asciende en Repblica Dominicana y Hait, donde alcanza 4,1%
y ms. La infeccin por el VHB vara significativamente en las regiones de Amrica
Latina segn el estado ocupacional, el nivel socioeconmico, la etnia y el origen urbano
o rural de la poblacin. Varios estudios indican que la transmisin en la primera infancia
representa la mayora de las infecciones crnicas. En las Amricas, la baja prevalencia
de HBsAg en los nios durante el primer ao de vida y el aumento de la prevalencia de
HBsAg y anti-HBc despus del primer ao indican que la transmisin en la primera
infancia es ms importante que la transmisin perinatal
El ndice de infeccin por el VHB en la cuenca amaznica de Brasil y regiones del Per,
Colombia, Venezuela, Hait y Repblica Dominicana es alto (> 8 %). El ndice de

infeccin actual se considera intermedio (2 a 7%) en Guatemala, Honduras y Cuba, y


bajo (< 2 %) en el resto de Centroamrica, incluido Mxico.
Los informes de Brasil y Venezuela sugieren una alta prevalencia en los grupos
socioeconmicos de menores ingresos que viven en grandes ciudades. Estudios
realizados en Colombia encuentran una frecuencia ms alta en ciudades pequeas y en
reas rurales.Trabajos publicados de Brasil, Colombia, Panam y Venezuela muestran
una alta tasa de infectividad en la poblacin indgena. En la cuenca del Amazonas, 70%
de la poblacin menor de 20 aos presenta positividad para marcadores del VHB. (INS,
2011)
Adicionalmente se conoce una elevada prevalencia de VHD en las mismas reas
de elevada prevalencia de VHB, particularmente en la cuenca amaznica, incluyendo
algunas otras reas de Colombia y Venezuela (Cabezas., 2002).
El Per est considerado entre los pases de endemicidad intermedia-alta para el
VHB, de acuerdo con la prevalencia del antgeno de superficie (HBsAg) y anticuerpos
anti HBsAg. Dentro del pas, estas prevalencias varan significativamente entre las
diferentes regiones, y an ms dentro de ellas (Cabezas y col 2007).
Colombia est entre los pases con moderada endemia (prevalencia 2-7%), la
incidencia global de hepatitis B en 2005 fue de 2,45 por 100.000 habitantes. (INS,
20011; Tolosa 2012).
La infeccin adquirida perinatal o tempranamente en la infancia es generalmente
asintomtica, llegando a ser crnica en el 90% y 30% de los casos respectivamente.
Aproximadamente 30% de los pacientes con infeccin aguda en los adultos se presentan
como una hepatitis ictrica y solo 0.1%-0.5% desarrollan hepatitis fulminante. Infeccin
resuelve en > 95% de los adultos con prdida del HBsAg y la aparicin de anti-HBs. La
infeccin crnica se caracteriza por la persistencia del HBsAg, del anti-HBc y por
niveles de DNAVHB detectables en suero por ms de 6 meses (Beltrn y col., 2005).
La probabilidad de que la infeccin aguda se haga crnica es 7090% para la
infeccin perinatal (vertical) y 2050% para las infecciones (horizontales) adquiridas
durante la infancia temprana (antes de los 5 aos). La probabilidad de presentar VHB
crnica vara de 1% a 3% en las infecciones de VHB adquiridas en la edad adulta (a no

ser que el individuo tenga una inmunosupresin). Se han identificado siete genotipos de
virus de hepatitis B, y ya se han establecido sus distribuciones geogrficas.
Epidemiologia del VHB
Genotipo

B
C

rea geogrfica

Mediana de edad de

transmisin

crnica (%)

la conversin HBe

<1

20

112

40

110

30

< 15

20

Sexual, uso de

Amrica del Norte,

drogas

Sudfrica

intravenosas

Lejano Oriente, Sudeste

Vertical

Asitico
Lejano Oriente, Sudeste

Vertical

Asitico

Vertical/objetos

Medio Oriente
Europa Meridional

Infeccin

Europa Occidental,

India
D

Modo de

frica

punzantes
sexual,
nosocomial
Horizontal,

< 10

325

nosocomial
Sudamrica, Polinesia
Sexual, vertical?
1
Tabla 8 infeccin del virus de hepatitis B producida por genotipo

Hay un nmero cada vez mayor pacientes con infeccin crnica que presentan variantes
de VHB (provocadas por mutaciones en el gen core o nucleocpside) que no expresan
el antgeno de hepatitis B (HBeAg) o lo expresan muy poco; esta hepatitis B HBeAgpuede requerir un tratamiento ms prolongado para reducir la probabilidad de
progresin de la hepatopata, presentando recidivas cuando el paciente est sin
tratamiento. Se hace una distincin entre la mutacin precore y la mutacin del
promotor del gen core. La prevalencia de las mutaciones precore es ms alta en los
pases mediterrneos y predomina en el genotipo D, mientras que las mutaciones de
promotor del core se encuentran en general en el genotipo C (en el Lejano Oriente y el
Sudeste Asitico).

No obstante

ello,

las

manifestaciones

clnicas

son las

mismas(Heathcote y col. 2008).


Se estima que las prcticas de inyeccin peligrosas provocan 21 millones de nuevas
infecciones por virus de la hepatitis B. Una proporcin notable de los suministros de
sangre no es sometida a cribado de esos virus o no es cribada adecuadamente. La

probabilidad de transmisin de los VHB, por transfusin de sangre contaminada puede


llegar a ser nada menos que de alrededordel 70%,
Aproximadamente un 90% de los lactantes infectados por el virus de la hepatitis B en
torno al momento del nacimiento, el 30% de los nios infectados en la primera infancia
y el 6% de los infectados superados los cinco aos de edad desarrollarn una infeccin
crnica por esa causa. La probabilidad de evolucin a infeccin crnica es la misma en
los casos sintomticos y los asintomticos. Los infectados de forma crnica por el virus
de la hepatitis B tienen un riesgo de entre un 15% y un 25% de morir prematuramente
de cirrosis o cncer heptico relacionados con dicho virus. (OMS, 2010).
Infeccin por VHB en Venezuela:
Venezuela presenta un nivel de prevalencia intermedia (3.2%). Dada la variabilidad de
datos entre zonas endmicas, zonas rurales y urbanas, los datos permiten sugerir que el
nivel de prevalencia promedio en Venezuela es intermedio y vara entre el 2 al 7%. As
mismo su portacin crnica y el riesgo de infeccin durante la vida, de 20 a 60%, es
similar a lo encontrado en Hait, Repblica Dominicana, Guatemala, Honduras, norte de
Brasil, parte de Colombia y Per. Con tres focos de alta endemicidad; Existen niveles de
prevalencia de infeccin, reportando datos variantes dependiendo de las ciudades y
comunidades estudiadas. Existen tres focos de alta endemicidad reportados en
comunidades indgenas: etnias indgenas del Sur (estados Amazonas y Barinas); e
indgena Yucpa del estado Zulia donde se reportan prevalencia con una tasa de 5,69,6%, tambin en poblaciones no indgena se reportan esta altas prevalencia en el estado
Barinas, en donantes de sangre del Banco Municipal de Sangre (Caracas) se ha
reportado un 5,8% para anti-HBc y 0,71% para AgsHB, en poblaciones indigentes del
Centro Luis Ordaz (Caracas) se han reportado prevalencia intermedia (2,1%) para
AgsHB, en el Estado de Anzotegui, la prevalencia se ubica por debajo de las otras
ciudades venezolanas (0,4% prevalencia para HBsAg). Determinando con esto datos
que el pas tiene una prevalencia intermedia (2-7%) (Vizcaya y col., 2011; Monsalve,
2008; Martnez y col 2007)
Las poblaciones indigenas constituyen los primeros pobladores en Venezuela y han
estado aislados de los sistemas urbanos, de las masas migratorias a lo largo de los aos
y de los sistemas asistenciales de salud en su gran mayora. Por lo tanto, la diversidad de
los virus y agentes infecciosos que los afectan son en mayora el reflejo de las cepas

autctonas originadas en Sur Amrica o introducidas durante los movimientos


migratorios en la prehistoria que dieron origen a los primeros pobladores humanos en
Sur Amrica. el Hombre Amerindio proviene de una migracin humana hace unos
20.000 aos, desde el Sur Este de Siberia y Mongolia, aunque el nmero de olas
migratorias que originaron la poblacin Americana Precolombina es todava
controversial (Monsalve, 2008)
Ms recientemente en un estudio realizado en un Banco de sangre del estado Zulia y
estrecha- mente relacionado con esta investigacin, se obtuvo un 3,09% para los
anticuerpos frente al antgeno del ncleo del virus de Hepatitis B (anti-HBcAg), lo que
corresponde a la seroprevalencia real, ya que el marcador encontrado en este grupo
indica infeccin pasada; as tambin evidenci un 0,208% para anti-HBsAg (Vizcaya y
col., 2011).
En los estudios realizados en Venezuela, se muestra una mayor prevalencia en los
donantes del sexo masculino que femenino, lo cual puede estar relacionado con mayor
riesgo de infeccin por transmisin sexual. Estos ndices de prevalencia, indican que
existe un riesgo potencial de transmisin en los receptores, ya que la transmisin de
infecciones como la hepatitis B ocurre principalmente en el perodo de ventana
serolgica, es decir, cuando no se han desarrollado an los anticuerpos (Desantiago y
Loreto 2012).
La data disponible proviene de encuestas seroepidemiolgicas realizadas por mltiples
investigadores en el pas, las cuales concluyen que la prevalencia de Hepatitis B es
similar en todas las poblaciones estudiadas (donantes voluntarios, consultantes sanos,
reclutas, afrodescendientes, embarazadas de consultas privadas y pblicas) y difiere en
tres grupos de riesgo: Bajo riesgo: poblacin general: 0.38 2.8% (AgsHB). Riesgo
intermedio: personal de salud: 5 20% (Anti-HBc), hemodializados: 12.8% y
prostitutas: 27.7%. Alto riesgo: indgenas Yucpa Yanomami: 95-84% (Anti-HBc) y
homosexuales 60% (Anti-HBc) la transmisin de la HepatitisB en Venezuela es
esencialmente horizontal e intrafamiliar.La infeccin por el virus de la Hepatitis B es la
mayor causa de muerte si se compara con los otros decesos por Hepatitis: 6,78/100.000
habitante segn los Anuarios de Mortalidad del Ministerio de Salud. (Lizarzaba, 2010).
Las variantes circulantes en el pas se han estudiado de manera parcial, donde la
poblacin evidentemente es tan heterognea debido a la mezcla tnica y en algunas

zonas de Venezuela donde existe an que han evitado el mestizaje, bien sea por estar tan
lejos e inhspitos de los centros urbanos como ocurre en algunos pueblos indgenas o
por caractersticas culturales como ha sucedido en poblaciones afrodescendientes tales
como: Chuao (estado Aragua), Ganga y Panaquire (estado Miranda), entre otras
Macuquita y Macanillas (estado Falcn). Segn la informacin filogentica reportada
plantea la hiptesis de que el genotipo F aislado en poblaciones afrovenezolanas fue
introducido despus que los esclavos africanos llegaron a Venezuela, es probable que la
mezcla tnica entre esclavos africanos e indgenas a su llegada a Venezuela o aun antes,
durante su paso por las islas del caribe. A pesar de las migraciones de grupos tnicos
africanos en Amrica durante el periodo de trata de esclavos, el genotipo E (africano)
no se ha reportado para Amrica, coincidiendo con los datos filogenticos que sugieren
un origen ms reciente de este genotipo en frica, posiblemente a travs de la
introduccin zoontica de un hepadnavirus chimpanc. El anlisis de las variantes
genticas

que

circulan

en

poblaciones

tnicamente

definidas

(indgenas

afrodescendientes) puede aumentar la probabilidad de observar variante del VHB en


esos grupos tnicos y de esta manera se deduce como y cuando fue introducido y su
origen en Venezuela y por tanto en Sudamrica (Martnez y col 2007).
El Programa de salud indigenista y Control de hepatitis virales del estado Zulia tiene
como misin prevenir, controlar y vigilar enfermedades en las comunidades indgenas,
entre ellas las de alto riesgo como hepatitis B y Delta.
En 1978 ocurri un brote epidmico de hepatitis en comunidades Yucpa. Se trat de un
brote de hepatitis B con superinfeccin por un virus poco conocido, el virus Delta,
causante de alta letalidad en esa zona indgena. Adems el estudio inmunolgico de la
etnia Bari sorprendi por su altsima incidencia de marcadores para hepatitis B (99% de
la poblacin estudiada). En 1983 se inici el programa de vacunacin y la cadena
epidemiolgica se ha logrado contar con el tratamiento especfico. (Lizarzabal, 2010).
Caractersticas clnicas:
El promedio de lapso de incubacin del VHB es de 80 das. Se estima que el 30% de los
afectados son asintomticos. Si aparece sntomas, los mismo se asemejan al de la
hepatitis A, ms se le adiciona al cuadro sintomatolgico dolor en las articulaciones. La
cronicidad de la infeccin se da entre un 5-10% de los pacientes infectados mayores a
50 aos de edad. Esta infeccin crnica conduce al paciente a desarrollar cirrosis

heptica y cncer hepatocelular. Las secuencias del ADN viral se puede detectar en los
cromosomas de las clulas tumorales hepatocelular asociadas a la hepatitis B. la
integracin del ADN viral provoca una respuesta inflamatoria que conlleva al dao
oxidativo del ADN, dndose caso de fisuras en la doble cadena del DNA de las clulas
hepticas. La muerte por enfermedad crnica del hgado se produce en un 15- a 25 % de
los infectados persistente(Shors 2009).Aproximadamente el 70% de los pacientes con
hepatitis B aguda tienen una forma subclnica o anictrica, mientras que el 30%
desarrolla hepatitis ictrica.
El curso tpico de esta ltima presenta 3 fases caractersticas:

Perodo prodrmico: aparecen manifestaciones no hepticas, muchas de tipo


vascultico, como la acrodermatitis papulosas de Gianotti- Crosti. Por lo general
aparece tambin fiebre que no sobrepasa a las 38.5C, mialgias, manifestaciones
digestivas y/o respiratorias, astenia, anorexia y, a veces, artralgias.

Perodo ictrico: La sintomatologa del perodo anterior remite cuando aparece


la ictericia. Esta se ve precedida de coluria. En los nios suele ser muy leve y no
se acompaa de prurito. Existe hepatomegalia ligeramente dolorosa y discreta
esplenomegalia. Suele durar una semana. Tambin ocurre un incremento de las
cifras de transaminasas y de los niveles de bilirrubina srica.

Perodo de convalecencia: En los nios es muy corto, con vuelta a su actividad


habitual en una semana, mientras que en los adolescentes se prolonga con
astenia y anorexia que puede llegar a durar de 1 a 3 meses.

En adultos, la hepatitis fulminante a causa de una infeccin por el VHB ocurre en


menos del 1% de los casos, siendo an ms raro en los nios. Es ms frecuente en caso
de coinfeccin con el virus de hepatitis delta (Amaz y col., 2008).
Clnica:
En la fase aguda de la infeccin por el VHB las manifestaciones van desde una hepatitis
anictrica y subclnica hasta una hepatitis ictrica aguda grave e incluso, en algunos
casos, una hepatitis fulminante.
Infeccin sintomtica
Infecciones agudas que requieren

Aprox.70% (30% ictrica)


Aprox.25%

hospitalizacin
Infecciones agudas que se cronificn

Aprox.6% en mayores de 5 aos


Aprox. 30% en sujetos de 1 a 5 aos

Infecciones agudas que progresan a

Aprox. 90% en neonatos


<1%

fallo fulminante
Tabla 9. Formas clnicas de presentacin y evolucin de la infeccin aguda por el
virus B.

La forma aguda de la hepatitis por VHB se resuelve generalmente de forma espontnea


en 4-8 semanas. En muchos casos es silente, recuperndose la mayora delos pacientes
de forma completa sin secuelas y sin recidiva de la enfermedad. Los infantes rara vez
presentan enfermedad aguda por VHB, siendo habitual en ellos el desarrollo de estado
de portador crnico del virus (Alegre, Moreno y Quiroga, 2004).
Hepatitis Anictrica
Se trata de la forma clnica ms frecuente de hepatitis aguda B. Se considera que
aproximadamente el 70% de los pacientes con hepatitis B aguda tienen una hepatitis
anictrica subclnica, mientras que slo el 30% desarrollan una hepatitis ictrica (este
porcentaje es mayor en pacientes coinfectados con otros virus hepatotropos o con
enfermedad heptica subyacente). El cuadro es similar a la forma clnica comn, salvo
en lo referente al desarrollo de ictericia. Raramente es diagnosticada, atribuyndose con
frecuencia los sntomas inespecficos a cuadro pseudogripal. Esto explica por qu la
gran mayora de los pacientes con marcadores de infeccin pasada o con infeccin
crnica por VHB no refieren antecedentes previos de enfermedad heptica. (Alegre,
Moreno y Quiroga 2004).
Hepatitis Aguda B Grave
Se trata de una forma clnica de hepatitis B aguda en cuya evolucin se desarrollan
signos de insuficiencia heptica como alargamiento del tiempo de protrombina o ascitis,
sin llegar a cumplir criterios de hepatitis fulminante (Alegre, Moreno y Quiroga 2004).
Hepatitis Fulminante

La hepatitis B fulminante es una entidad rara, que se desarrolla aproximadamente en el


0,1 a 1% de los casos de hepatitis B agudas. La coinfeccin o sobreinfeccin con otros
virus hepatotropos (como el VHD), los mutantes pre-core (que generalmente se asocian
a una hepatitis crnica ms severa, con rpida progresin a cirrosis (Alegre 2004) o la
presencia de dao heptico previo por cualquier causa pueden favorecer su aparicin.
Otros factores derivados de la heterogeneidad gentica del VHB y una intensa respuesta
inmune del husped tambin estaran relacionados con esta progresin a hepatitis
fulminante. En ella se produce una necrosis masiva de hepatocitos, presentando los
pacientes adems del cuadro clnico comn, caracterstico de hepatitis aguda, un rpido
deterioro con alteracin del nivel de consciencia, coagulopata y, en ocasiones, ascitis y
edemas e insuficiencia renal. La combinacin de disminucin rpida de tamao del
hgado, aumento muy rpido de bilirrubina, tendencia a la hipoglucemia y marcado
alargamiento del tiempo de protrombina indican hepatitis severa. La adicin de
encefalopata define la insuficiencia heptica aguda grave (hepatitis fulminante). En la
hepatitis fulminante la encefalopata cursa en el 80% de los casos con edema cerebral.
En ocasiones la enfermedad es de evolucin tan rpida que no da tiempo a que exista
ictericia considerable antes de la aparicin de encefalopata. Las causas ms frecuentes
de fallecimiento son la compresin del tronco-encfalo por el edema cerebral, la
hemorragia gastrointestinal, la sepsis, la insuficiencia respiratoria, el colapso
cardiovascular y la insuficiencia renal.
La mortalidad es muy elevada, de hasta el 80% sin trasplante heptico. La
supervivencia, siendo rara, es algo mayor en nios, y cuando se consigue la
recuperacin suele ser completa sin secuelas. Debe sealarse que las transaminasas no
son buenos indicadores de la gravedad de la hepatitis fulminante, y que un descenso
rpido de las mismas en este contexto clnico no debe interpretarse como una
recuperacin de la hepatitis, sino que generalmente traduce la prdida masiva
hepatocitaria. Los mejores indicadores analticos pronsticos en la hepatitis fulminante
son el tiempo de protrombina y, de forma ms especfica, los factores II, V, VII y X de
la coagulacin (Alegre, Moreno y Quiroga 2004).
Modo de transmisin:

El HBsAg ha sido encontrado en sangre y varios fluidos corporales, tales como saliva,
secreciones vaginales, semen, calostro, leche maternal y exudados, habiendo sido
implicados como vehculo de la infeccin.
Aunque se ha detectado HBsAg en algunas especies de mosquito y otros artrpodos, no
hay evidencia convincente de replicacin de HBV en insectos. No es transmitido por la
ruta fecal-oral y la orina no es infecciosa a no ser que est contaminada con sangre. No
hay evidencia de transmisin por va respiratoria (Tangle, 2006).
El VHB se transmite entre las personas por contacto directo de sangre a sangre o a
travs del semen o las secreciones vaginales de una persona infectada(OMS 2013;CDC,
2010; Estbanez 2005; Franciscus y Highleyman, 2008; Serra; 2003; Salomn y
Salomn, 2000). Los modos de transmisin son los mismos que los del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), pero el VHB es entre 50 y 100 veces ms infeccioso.
A diferencia del VIH, el VHB puede sobrevivir fuera del organismo durante 7 das
como mnimo, y en ese lapso todava puede causar infeccin si penetra en el organismo
de una persona no protegida por la vacuna.
El VHB no se transmite por alimentos o agua contaminados, y tampoco en contactos
ocasionales en el lugar de trabajo.(OMS 2013).La hepatitis B no se contagia a travs de
la leche materna, ni al compartir utensilios para comer, abrazarse, besarse, tomarse de
las manos, toser o estornudar. (CDC, 2010)No existen casos documentados de contagio
del VHB a travs de orina, heces, sudor, lgrimas ni vmitos. (Franciscus y
Highleyman, 2008; Salomn y Salomn, 2000).
El periodo de incubacin medio es de 90 das, pero puede oscilar entre 30 y 180. El
virus se puede detectar a los 30-60 das de la infeccin y persiste durante un periodo de
duracin variable (OMS 2013).
Este virus tiene fuerte tropismo a las clulas hepticas, se ha hallado en altas
concentraciones de partculas virales en clulas sanguneas y otros rganos como
pncreas y espermatozoide. (Salomn y Salomn 2000).
Las sustancias corporales por las que puede transmitirse el VHB son: sangre y sus
derivados; saliva, LCR, lquidos peritoneal, pleural, pericrdico y sinovial; lquido
amnitico; semen y secreciones vaginales; cualquier otro liquido corporal que contenga
sangre; tejidos y rganos no fijados. La transmisin se produce por exposicin

percutnea (intravenosa, intramuscular, subcutnea o intradrmica) y a travs de las


mucosas a los lquidos corporales infectantes. Dado que el VHB es estable en
superficies ambientales durante 7 das por lo menos, puede producirse su inoculacin
indirecta a travs de objetos inanimados. (INS, 2011). Si bien se han hallado en la bilis
rastros de viriones el al llegar al intestino se inactiva al destruirse la envoltura viral con
las enzimas digestivas. (Salomn y Salomn 2000)
Va percutnea/parenteral: Se produce por transferencia de sangre infectada con el
virus al compartir jeringas y agujas, ya sea directamente o por contaminacin de los
utensilios usados para preparar la droga. Igualmente mediante la transfusin de sangre o
hemoderivados, hemodilisis, acupuntura y pinchazos de aguja u otras lesiones por
instrumentos cortantes sufridas por personal hospitalario.
El contacto con sangre, mediante tatuajes, perforaciones corporales (piercing), abuso de
drogas endovenosas con agujas contaminadas, fmites (hojas de afeitar contaminadas)
(OMS 2013, Shors 2009).
Esta va esta mejor comprendida cuyo origen de transmisin obvio es los restos de
sangre contaminada y los productos de la misma, instrumentos quirrgicos
contaminados y otros utensilios pueden representar peligro de infeccin. Esta va de
transmisin pueden ocurrir durante una ciruga, despus de un accidente con objetos
corto punzante, agujas contaminadas, uso de drogas endovenosas, y despus de
practicarse procedimientos en condiciones higinicas-sanitarias deficientes tales como
perforaciones corporales como de la oreja, tatuajes, circuncisin y escarificacin
(Callejas y col., 2011; Shors 2009).
El riesgo a desarrollar clnicamente Virus de la Hepatitis B, despus de un accidente por
pinchazo con aguja contaminada es del 22% a 31%, el riesgo a presentar evidencia
serolgica de infeccin por el Virus de Hepatitis B es de 37 a 62%. Las heridas
percutneas son la manera ms efectiva de transmisin, sin embargo hay estudios que
demuestran que el virus sobrevive en sangre seca por una semana en superficies a
temperatura ambiente.
La infeccin con VHB puede ocurrir sin historia de accidente laboral ya que puede
ser el resultado del contacto directo e indirecto con sangre o fluidos corporales que
inocul el virus en lesiones por raspadura, abrasin, quemaduras en mucosa o piel. El

potencial de transmisin del VHB por contacto con superficies contaminadas ha sido
demostrado en muchas investigaciones en pacientes y personal que asiste a unidades de
hemodilisis. (Tovar y col., 2004).
VaContacto sexual: La transmisin sexual del varn infectado a la mujer es 3 veces
ms eficaz que de la mujer al varn. El coito anal, ya sea penetrante o receptivo, se
acompaa de un elevado riesgo de infeccin (INS, 2011),a travs de contacto con semen
y fluidos vaginales (OMS 2013, Shors 2009) las pequeas lesiones genitales se
considera los probables vehculos de transmisin.
En pases de desarrollados alcanza el 50% como va principal de contagio (Calleja y
col., 2011.)
Los hombres homosexuales se han considerado una poblacin de riesgo de infeccin
debido a su conducta sexual (70% de hombres homosexuales son infectados despus de
5 aos de actividad sexual). Las prcticas de sexo anal tanto insertivo como receptivo en
esta poblacin se asocia con un porcentaje alto de infeccin por VHB. En estos
pacientes con infeccin de VHB persistente, los sangrados rectales asintomticos son
frecuentes y el VHB puede ser detectado en estos sitios. Las prostitutas que practican
sexo anal corren al igual que los hombres mayor riesgo de infeccin. La mucosa rectal
es sensible a traumas con sagrados resultante, aumentando el riesgo de la pareja,
dependiendo de quin sea el infectado, no obstante en poblaciones heterosexuales se
incrementa las tasas de infectado aumentando as el riesgo de infeccin.
Tanto homo y heterosexuales la tasa de infeccin est asociada con el nmeros de
parejas sexuales pasadas, o recientes. Tambin las mujeres que han tenido ms de 10
parejas sexuales durante su vida, este estudio se aplicaron en Canad cuyo riesgo es 1,9
veces mayor riesgo de infectarse por VHB que aquellas que han tenido al menos un
nmero menor de 11 parejas.
El factor tiempo de actividades sexuales es un factor de riesgo asociado para ambos
sexos; as con ms de 7 aos tienen 2-3 veces ms probabilidad de mostrar algn
marcador de VHB que aquellos que tienen menos de 8 aos, adicional a esta
problemtica tambin se corre el riesgo de infectarse aquellos pacientes con un historial
clnico de enfermedades de transmisin sexual.

El contagio de VHB de pacientes con hepatitis B aguda a su pareja sexual constituye un


rol en el origen de la infeccin. Donde se ha documentado la infeccin viral de
pacientes con hepatitis B aguda a sus parejas sexuales quienes no tenan otro factor de
riesgo de infectarse por VHB. En un rango de 20-42% de infectarse en parejas
heterosexuales susceptibles de pacientes con caso agudo.(Vildozla, 2007),
Vavertical:es la madre portadora al recin nacido (la sangre de la madre infectada al
feto no infectado) es el modo ms diseminado en reas endmicas de la enfermedad.
(OMS 2013, Shors 2009).
Es frecuente la transmisin perinatal, en particular cuando las madres infectadas por el
virus tambin son seropositivas para el Antgeno HBe. (INS, 2011)
La tasa de infeccin en recin nacidos por parte de madre HBsAg (+) es de 90%, no hay
evidencia de que la cesrea, pero tampoco la lactancia materna incide en el riesgo
decontagio (Calleja y col., 2011).En esta va, existe un criterio que se toma en cuenta, el
VHB no cruza la barrera placentaria (Calleja y col., 2011; Vildozla, 2007), ms sin
embargo si se practica un mtodo invasivo, como por ejemplo una amniocentesis se
lleva a cabo en el gestante, exponiendo la sangre infectada de la madre al feto; esta
forma de transmisin se produce en al menos 5%, cuyos infantes infectados de esta
forma no pueden ser protegidos con vacunas. (Vildozla, 2007),
Con frecuencia la infeccin viral de la madre portadora al infante ocurre probablemente
durante el parto. Los infantes al momento de nacer en la mayora de los casos son
negativos al HBsAg del VHB, no obstante despus de los primeros 2-3 meses de vida
son positivos si no se le aplica la vacuna.(Calleja y col., 2011; Vildozla, 2007).
El riesgo de transmisin perinatal est claramente demostrado, ya que durante el
embarazo y el parto, la sangre y fluidos de la madre estn en ntimo contacto con el feto
(Castillo y Erdozain 2007).
El riesgo de transmitir VHB al feto es alto y es proporcional al DNA viral materno, que
se refleja en los status de HBeAg y su anti-HBe. El riesgo de transmisin de VHB en
madres con ttulos de HBeAg negativos y anti-HBe positivos es de 10% y 90% aquellas
madres HBeAg positivo. (Vildozla 2007). Esta correlacin fuerte entre la carga viral
materna al momento de nacer el infante. Cuanto ms alta es los ttulos de HBsAg
maternos, HBeAg positivos (antgeno e) o tiene altas concentraciones de DNA viral ms

probable es la transmisin de VHB, que se correlaciona con alta carga viral.(INS, 2011;
Vildozla, 2007). Las madres coinfectadas con el VHC o el VIH adems del VHB
tambin tienen ms probabilidades de transmitir la hepatitis B a sus hijos. Aunque el
AgsHB, est presente en la leche materna, no existen indicios de que la hepatitis B se
contagie a travs de la lactancia materna si el lactante est vacunado. (Franciscus y
Highleyman, 2008).
Los infantes nacidos de madres HBsAg/HBeAg positivos corren un riesgo de infeccin
por VHB del 70-90%, mientras que los infantes nacidos HBsAg/Anti-HBe positivos
tienes menos de 10% de riesgo. (INS,2011; Vildozla, 2007).
La infeccin por VHB en la mayora de los casos no altera la gestacin. El resultado de
la infeccin en gestantes no difiere de las no gestantes a excepcin de una alta
prematuridad. Entre las mujeres que son portadoras crnicas de hepatitis B, cuando se
embarazan la enfermedad no parece ser modificada por este.
El contagio es ms probable si la madre tiene una carga viral de VHB elevada en la
sangre; El 40% de aquellos neonatos que no reciben inmunoprofilaxis o vacunacin
para hepatitis B, corren riesgo de infeccin crnica por VHB. La prctica de cesrea no
se ha demostrado aun si reduce o no esta va de transmisin y tampoco la inmunizacin
activa previene la transmisin intrauterina del virus. En los casos que se reportan
complicaciones por hepatitis B aguda depende del tiempo de infeccin durante la
gestacin.
La infeccin en neonatos es raro si ocurre durante los primeros trimestre de embarazo;
el 6% de los neonatos gestados de madres infectadas en el segundo trimestre es
infectado y el 67% en el tercer trimestre y virtualmente en todos aquellos infectados en
el periodo post-parto inmediato. La transmisin intrauterina (vertical) solo alcanza el 35% de los casos. Los resultados positivos de DNA de VHB en los leucocitos de recin
nacidos y en el hgado de abortos son evidencia clara de infeccin intrauterina
Se ha descrito caso de hepatitis fulminante en neonatos nacidos de madres HBsAg
positivo y HBeAg negativo tambin se ha reportado en adulto lo cual indica que puede
ser debido a una cepa mutante como el responsable de este resultado clnico ms
agresivo por tal motivo los infantes nacidos de madres con este perfil serolgico deben
ser inmunizado agresivamente a pesar de tener una baja probabilidad de infectarse que

aquellos que nacen de madres HBeAg positivo. Esta va de transmisin perinatal


tambin se ha asociado con CHC en la infancia (Vildozla 2007).
Va horizontal: En el ncleo familiar, el VHB por lo comn se transmite de nio-nio
(INS, 2011). Es comn entre nios pequeos en aquellas zonas en que el virus es
endmico, probablemente mediante araazos y mordiscos.
El VHB se puede transmitir mediante individuos portadores a miembros de sus familias,
colegas, amigos, y compaeros de juegos u otros contactos cercanos (OMS 20013,
Vildozla 2007) Este mecanismo aun no es comprensible (Vildozla 2007) es
sumamente rara e infrecuente (Franciscus y Highleyman 2008), no obstante se cree que
a travs de pequeas cantidades de sangre o saliva contactando heridas abiertas. Eso
pueden ser pequeos rasguo o abrasiones sobre la piel o superficie de las mucosas
(Vildozla 2007). Se puede diseminar a travs de contacto fsico directo, como prcticas
deportivas, o a travs del compartir objetos personales como cepillos de dientes o
mquinas de afeitar (INS, 2011; Franciscus y Highleyman 2008; Vildozla 2007).
No se puede obviar que el VHB puede transmitirse a travs de secreciones corporales
debido a que se ha detectado ADN-viral en diversas secreciones corporales de los
pacientes infectados (Saliva, semen, secreciones vaginales y en menor medida, sudor,
leche materna, lgrimas y orina) (Callejas y col., 2011; Moreno y col., 2004).
Las transfusiones de sangre incidensecundariamente en la hepatitis B y que ha
disminuido con el tiempo mediante la deteccin del HBsAg (Callejas y col 2011), los
pacientes que requieren muchas transfusiones, como los hemoflicos o los enfermos con
talasemia son los que mayor corren riesgo (Moreno y col., 2004).
Se estima en EE UU que el riesgo de contraer VHB por va transfusin sangunea es de
1 por cada 63000 unidades de sangre e incluso cuando se empleaban mtodos cribados
completos en los donantes (HBsAg y anti-HBc); este mnimo riesgo es debido a que
estos donantes se hallan en el periodo de ventana de la infeccin. (Callejas y col 2011;
Moreno y col., 2004).
Trasplante de rganos: no es recomendable utilizar rganos para trasplante de
individuos HBsAg (+), los injertos hepticos HBsAg (-) pero anti-HBc (+), transmiten
la infeccin al receptor (Callejas y col., 2011).

Infeccin nosocomial:
El VHB es frecuente contagiarse en el ambiente sanitario. La va de transmisin est
relacionada con el contacto paciente-paciente o paciente-personal sanitario, a travs de
instrumentos mdicos o pinchazos accidentales. El riesgo de contagio despus de
contagio despus de un accidente con riesgo biolgico por pinchazo o corte se estima en
30%. Todo trabajador sanitario corre el riesgo de ser contagiado con el VHB, por el
hecho de trabajar en ese mbito de salud; los cirujanos, patlogos y personal de
hemodilisis u oncologa corren mayor riesgo. Es extremadamente poco frecuente la
transmisin del VHB personal sanitario-paciente. Desde hace dcada se sigue el
protocolo de vacunar sistemticamente a todo personal que labora en centros de salud.
(Calleja y col., 2011; Moreno y col., 2004).
Grupo de riesgo:
Grupo de riesgo de adquirir la infeccin por VHB
Drogadictos endovenoso que compartan o hallan compartido agujas
Paciente hemodilisis.
Hombres y mujeres heterosexuales, bisexuales y hombres homosexuales, con
conductas promiscuas y con mltiples parejas.En un periodo de 6 meses.
Personas que practican prostitucin.
Pareja sexual de individuo infectado
Trabajadores de la salud. (personal mdico, odontlogos y de enfermera entre
otros. tcnico que reparan equipos mdicos
Estudiantes de carreras afines a la salud y mdico-biolgicas.
Receptores de ciertos productos derivados del plasma, incluidos los pacientes
con defectos congnitos de la coagulacin
Pacientes receptores de sangre y hemoderivados, y donadores remunerados.
Paciente sometidos a cirugas y/o procedimientos dentales
Pacientes atendidos en instituciones para enfermos mentales y personal
profesional que trabajan en las mismas
Hijos de mujeres infectadas por VHB.
Personas nacidas en reas fuertemente endmicas para VHB y sus hijos

Viajeros a reas de alta endemicidad de infeccin


Pacientes que requieran transfusiones y transplante de rganos
Pacientes con historial clnico de Enfermedades de Transmisin sexual.
Personas que convivan en la misma casa o Contacto estrecho prolongado entre
familiares de personas infectadas
Privados de libertad y personal de las prisiones y crceles. Y quienes hayan
estado por tiempo prolongado
Trabajadores que manejen desechos.
Pacientes que practican acupuntura.
Personal y pacientes que practican tatuajes y perforaciones corporales (piercing,
aretes, etc.).
Pacientes diabticos, trasplantado, y que cursen enfermedades con
Inmunosupresin
Personal tcnico de Laboratorio, Bomberos, policas, militares, trabajadores de lavanderas

Personas recluidas en orfanatorio, albergues, y personal de los mismo


Tabla 10. Poblacin de riesgo. (OMS 2013; Batalla, 2013;; Castaeda y col., 2011; calleja y col.,
2011; Garca, 2010; CDC 2010; Shors 2009; Chou 2009; Chacaltana y col., 2008; Martnez y col
2008; Vildozla 2007; Romero, 2007; Mandell, 2006; Badillo y Prez, 2005; Estbanez 2005;
Mendoza y Salmavides 2005; Suarez y Figueruela 2005; Marn y col 2005; Suarez y col., 2004;
Chacn y Aponte 2000,)

Aun cuando existe criterio de poblaciones de riesgo la conducta promiscua tanto en


homosexuales y heterosexuales es la va frecuente de contagio en adolescentes, adultos
jvenes y adulto mayor, ms aun cuando tienen relaciones sexuales con mltiples
parejas (Vildozla 2007).
El modo de transmisin de VHB frecuentemente depende de la prevalencia de la
infeccin en cada regin (ver tabla 10).
Prevalencia
Distribucin

Alta (10-20%)
-

frica

subsahariana.
Sudeste de

Asia.
China.
Islas del

geogrfica

Intermedia (3-5%)
-

Cuenca

mediterrnea.
Sudamrica.
Europa del Este.
Asia Central.
Oriente medio.

Baja (0,1-2%)
-

Europa

Occidental.
Amrica del

Norte.
Australia y

Pacifico.

Japn.

Nueva
Zelanda.
Adultos

Edad tpica de

Perinatal y primera

Primera infancia

infeccin
Forma de infeccin

infancia
Materno-fetal y

Sexual y percutnea

ms frecuente

percutnea

Sexual y percutnea

Tabla. 10: prevalencia del modo de transmisin (Moreno y col., 2004)

La infeccin en infantes es predomnate en reas de alta prevalencia, mientras que la va


horizontal incide significativamente en reas de prevalencia intermedia, las regiones
cuyas tasas son de baja prevalencia (incluyendo Espaa) el VHB se considera que se
transmite por va contacto sexual o entre drogadictos endovenosos por va parenteral
(Moreno y col. 2004).En la mayora de brotes en personal militar, se asocia al VHB con
un mecanismo de contagio predominantemente parenteral, sea por exposicin a sangre
contaminada, uso de drogas inyectables, y conducta sexual de riesgo (Cabezas y col
2007).
Los modos de transmisin ms frecuentes en los pases en desarrollo son:
Perinatal (de la madre al recin nacido durante el parto); infecciones en la primera
infancia (infeccin que pasa desapercibida por contacto estrecho con personas
infectadas en el hogar); prcticas de inyeccin peligrosas; transfusiones con sangre
contaminada; relaciones sexuales sin proteccin.
En muchos pases desarrollados (por ejemplo, los de Europa occidental y
Norteamrica), las caractersticas de la transmisin son diferentes de las de los pases en
desarrollo. En los primeros la mayora de las infecciones se transmiten entre adultos
jvenes por contacto sexual o consumo de drogas inyectables. El VHB representa un
importante riesgo laboral para los profesionales sanitarios (OMS, 2013).
En pases cuyas tasa de endemicidad es baja, los casos de nios <15 aos son bajos, no
obstante este grupo etario la infeccin es frecuentemente asintomtica por lo tanto no se
detecta en la vigilancia epidemiolgica. La tasa de infeccin es ms alta que la reflejada
en los casos reportados.

Va de
transmisin
Vertical

Situacin de riesgo
Recin

nacidos

Mecanismo de transmisin

de Parto.

madre HBsAg.
Drogadiccin.
Ocupacional (personal
sanitario).
Ocupacional
(Bomberos
policas).

Compartir agujas, jeringas o parafernalia.


Puncin accidental, salpicadura con sangre o
lquidos biolgicos de paciente.
Exposicin a sangre o lquidos biolgicos
(pinchazo, contacto con heridas,
agresiones)

Instituciones cerradas

Drogadiccin, agresiones, contacto persona-

y personas privadas de

persona, infecciones cruzadas

libertad en crceles.
Contacto persona-persona, cortaduras,
heridas dermatitis exudativas o a travs de
Parenteral

Intrafamiliar.

superficies o tiles personales contaminados


(mquinas de afeitar, cepillo dental,
cortaas).
Cruzada entre pacientes o a travs de objeto

Nosocomial.

Practica estticas
corporales.

contaminados.
Colocacin de piercing o prctica de tatuajes
sin las condiciones higinicas requeridas.

Deportes (sumo, futbol Contacto persona-persona o a travs de


americano, carreras de

objetos contaminados.

orientacin).
Asistencia por

Procedimientos invasivos predisponente a

profesional sanitario

exposiciones.

HBsAg+.
sexual

Contacto con
portadores HBsAg+.

Conyugues no inmunizados de portador de


HBsAg+, promiscuidad homo y

heterosexual.
Tabla.11: principales va y mecanismo de transmisin del VHB (Balanzo 2007).

Por otro lado la prevalencia de infeccin aumenta despus de los 12 aos, esta premisa
parte de la recomendacin actual de vacunar a nios y adolescentes antes de que alcance
la edad, lo cual corren mayor riesgo de infeccin. El 70% de infecciones nuevas por
VHB en adolescentes y adulto joven ocurre entre 15 y 39 ao.
La poblacin penitenciaria tiene un perfil de alto riesgo. En el colectivo penitenciario
predominan los varones sobre mujeres (10/1), la edad es relativamente joven (media 37
aos), hay un bajo nivel de estudios, (el 88% no iniciaron bachillerato) y son frecuentes
las conductas de riesgo como la adiccin a drogas, la promiscuidad sexual, el
incumplimiento de tratamientos prescritos y la escasa frecuentacin a los servicios
sanitarios. Adems, que a veces se trata de una poblacin procedente de reas sociales
poco favorecidas, con inestabilidad laboral, familiar y escasos recursos econmicos. Por
todo lo anterior, sobre todo en los internados con antecedente de consumo de drogas,
hay una alta incidencia de enfermedades infecciosas transmisibles como la tuberculosis,
la coinfeccin entre el VHB y VHC y VIH.
Esta es una poblacin muy permeable con la poblacin general. A pesar de su estancia
en instituciones cerradas, disponen a menudo de permisos, tanto ordinarios como
extraordinarios, que supone relacionarse y convivir con la poblacin no encarcelada
como en Espaa. (Batalla, 2012)
Existe una divergencia si el sudor puede contener partculas virales. (Shors 2009). La
saliva es la secrecin frecuente y potencial modo de transmitir VHB. Esto explica una
va comn secundaria de infeccin entre los miembros familiares y nios leucmicos
con hepatitis B y de contacto heterosexuales con pacientes contagiados. Se ha probado
que la ingesta de HBsAg positivo transmite con xito el VHB. Donde se presume que le
virus infecta a travs de la mucosa oro farngea ms que a travs de la mucosa
gastrointestinal. Esto se debe a que ms del 50% de los pacientes infectados con VHB
tienen HBsAg positivo en la saliva aun cuando la concentracin viral es baja en
comparacin con la sangre. No obstante esta ruta de transmisin no es tan eficiente y
puede depender si hay evidencia de sangre oculta en saliva.
Se ha podido transmitir VHB con semen HBsAg positivos en monos por va
intravaginal y va subcutneas, se ha detectado en lquidos seminales DNA viral en
pacientes con hepatitis B aguda, y se ha dado casos de contagio por mtodos de
inseminacin artificial con semen de donante con HBsAg y HBeAg positivos

Los contactos estrechos son indicativos de alto riesgo de contagio secundario. Para las
parejas heterosexuales susceptibles de pacientes con hepatitis B aguda el riesgo mnimo
de infeccin es de 20-27%.
No se ha podido demostrar con precisin la rutas o vehculos de transmisin virales
entre heterosexuales, aunque estudios de transmisin no parenterales del VHB entre
nios, entre nios y sus madres y entre los contacto familiares no sexuales, indican que
la relacin vaginal no es esencial (Vildozla 2007).
Diagnstico de las hepatitis virales:
El Instituto Nacional de Salud de los EE.UU. defini los trminos clnicos usados para
infeccin crnica del VHB y seal los criterios diagnsticos que se utilizan hasta la
fecha (Beltrn y col., 2005).
Se dispone de varios anlisis de sangre para diagnosticar y controlar a los pacientes con
hepatitis B. Las pruebas permiten determinar si la infeccin es aguda o crnica. (OMS
2013)
Sntomas.
En la inmensa mayora de los casos la hepatitis crnica B es asintomtica y no saben
que estn infectadas. Algunos pacientes refieren sensacin de cansancio, pero es difcil
saber si el mismo se debe a la enfermedad o a otros motivos. Excepcionalmente, debido
a la aparicin de episodios de reactivacin, puede producirse un cuadro similar al de una
hepatitis aguda, con cansancio, prdida de apetito e ictericia (coloracin amarillenta de
la conjuntiva y de la piel). En los casos en los que la enfermedad ha evolucionado a
cirrosis pueden presentarse los sntomas propios de las complicaciones de esta
enfermedad (Rodrguez 2004).
Si se presentan sntomas con la infeccin aguda, estos suelen aparecer en el transcurso
de los 3 meses despus de la exposicin y pueden durar entre 2 y 12 semanas. Aunque
una persona no tenga sntomas, el virus se puede detectar en su sangre. Los sntomas de
la hepatitis B crnica pueden tardar hasta 30 aos en aparecer. El dao al hgado puede
ocurrir de manera silenciosa durante este tiempo. Cuando los sntomas aparecen, son
similares a la infeccin aguda y pueden ser un signo de enfermedad avanzada del

hgado. Las personas pueden vivir con hepatitis B crnica durante dcadas sin tener
sntomas ni sentirse mal (CDC, 2010).
Hepatitis aguda: astenia dolor abdominal, prdida del apetito, nauseas, vmitos y
oscurecimiento de la orina, seguido de ictericia, dolor muscular y articular, artritis
transente en las articulaciones, fiebre, anorexia o falta de apetito, repugnancia al olor a
cigarrillo, erupciones urticaria, nauseas, excretas palida o que cause picor, cansancio y
vomito (Shors, 2009; Estbanez; 2005)
Estos sntomas pueden ocurrir tras un periodo de incubacin entre 8 y 24 semanas y >
50% de los casos pueden padecer sntomas y casos asintomticos en que padecen
ictericia >1% pueden desarrollar hepatitis fulminantes.
Muchas veces los sntomas de un caso agudo corresponden a sntomas que ocurre
durante un caso severo de gripe, otro elemento que disfraza la enfermedad y conduce
a los portadores crnicos a ignorar su condicin. Todas las manifestaciones clnicas y
bioqumicas que manifiesta un paciente con hepatitis b aguda es seal de que el
organismo est expresando un proceso complejo de dirigir la eliminacin de la infeccin
(Estbanez, 2005).
Hepatitis crnica: son msdifcil dediagnosticar debido a que no presentan ictericia o
nuseas (Shors, 2009), lo habitual es que no noten sntomas o que estos sean leves
(molestias de abdomen, debilidad) (Castillo y Erdozain 2007).
Prueba enzimticas hepticas en sangre:
Pruebas de enzimas hepticas. Para determinar las concentraciones elevadas de dos
enzimas hepticas: la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa
(ALT). Normalmente se hallan en el hgado, si ocurre algn dao heptico migran hacia
la sangre aumentando su concentraciones.(Shors, 2009).
Las distintas manifestaciones clnicas permiten sospechar el diagnstico de la
enfermedad en las formas agudas, diferente a lo que ocurre en las formas crnicas
donde el paciente puede presentarse como portador asintomtico, y el diagnstico se
realiza a travs de los exmenes del laboratorio, encontrndose anormalidad en los
valores de bilirrubina, alaninoaminotransferasa (ALT), aspartatoaminotransferasa
(AST), -glutamil-transpeptidasa (GGTP), protenas, etc.

La alaninoaminotransferasa (ALT) srica y aspartatoaminotransferasa (AST) muestran


un incremento variable durante la fase prodrmica de la hepatitis vrica aguda que
precede a la concentracin de bilirrubina. Sin embargo, la elevacin aguda de estas
enzimas no se correlaciona bien con el grado de lesin hepatoctica. La mxima
elevacin oscila entre 400 y 4000 UI o ms; estas concentraciones suelen alcanzarse
cuando el enfermo presenta ictericia clnicamente evidente y disminuye de manera
progresiva en la fase de recuperacin de la hepatitis aguda.
El diagnstico de hepatitis anictrica se basa en las manifestaciones clnicas y en la
elevacin de las aminotransferasas. La ictericia suele apreciarse en la esclertica o en la
piel cuando la concentracin de bilirrubina supera los 2.5mg/dl. Cuando aparece
ictericia, lo habitual es que la concentracin de bilirrubina se eleve hasta lmites que
fluctan entre 5 y 20mg/dl. La bilirrubina srica puede seguir elevndose a pesar de que
se inicie un descenso de las concentraciones de aminotransferasas sricas. (Amaz y col
2009).
Marcadores serolgicos:
El

diagnstico

laboratorio

de

de
la

hepatitis B se centra en
la

deteccin

del

antgeno de superficie
HBsAg. Un resultado
positivo
antgeno significa que la persona sufre

para

ese

tabla14: Marcador serolgicos en la infeccin por VHB


(Monsalve 2008).

una infeccin activa (aguda o crnica). La OMS recomienda que se analice la presencia
de este marcador en todas las donaciones de sangre para evitar la transmisin del virus a
los receptores. (OMS, 2013).

En el da a da, pueden encontrarse patrones atpicos de los marcadores diagnsticos de


la infeccin por el VHB cuyo significado puede ser difcil de interpretar. Algunos se
debern a problemas tcnicos, otros a las limitaciones del mtodo elegido y, en otras
ocasiones, pueden deberse a factores biolgicos inherentes al paciente o al virus. En

muchas ocasiones, ser necesario obtener otra muestra lo antes posible para analizarla
junto con la que presenta el problema; en otras, adems, deber efectuarse un
seguimiento microbiolgico y clnico del paciente.
Finalmente, la interpretacin de los resultados obtenidos siempre deber efectuarse
junto con la historia clnica del paciente. No obstante, todava hoy no existe respuesta
para todos los patrones atpicos que se pueden encontrar, pero de algunos de ellos s se
conoce su explicacin.
A continuacin, se relacionan algunos de estos patrones, se comentan los marcadores
del VHB complementarios que se recomienda realizar y la explicacin posible al patrn
serolgico encontrado junto con las situaciones clnicas en las que se ha descrito. Por
ltimo, en la tabla 1 se efecta un resumen de todos los patrones comentados. (GarcaBermejo, 2006)

Anticuerpos antivirales. El diagnostico serolgico del agente etiolgico se establece


durante y despus de la infeccin aguda (Porto 1999). Para detectar los anticuerpos o

antgenos. Pruebas serolgicas, como el ensayo inmunosorbente ligado a enzimas


(ELISA). El diagnstico del VHB mediante la determinacin de la concentracin de los
anticuerpos de superficie (anti-HBsAg) y el antgeno anti-ncleo interno del VHB (antiHBcAg). Las concentraciones varan segn qu tipo de condicin clnica padezca el
paciente si es una hepatitis aguda o crnica. Un paciente portador crnico del VHB
cuando la prueba anti-HBsAg es positiva durante 6 meses, aunque se sospeche con
anterioridad el diagnstico.(Shors, 2009).
Otras pruebas habituales son las siguientes:
Anlisis de anticuerpos contra el antgeno de superficie del virus de la hepatitis B
(anti-HBs): un resultado positivo indica que la persona bien se ha recuperado de una
infeccin aguda y ha eliminado el virus, o bien ha sido vacunada contra la hepatitis B.
La persona est inmunizada contra la infeccin en el futuro y ha dejado de ser
contagiosa.
Estos anticuerpos se detectan en la actualidad por tcnicas de EIA. Puede realizarse una
determinacin

cualitativa

cuantitativa,

en

unidades

internacionales

(UI),

considerndose nivel de proteccin especfico cifras superiores a 10 UI (Serra 2003). La


deteccin de este anticuerpo supone un estado inmunitario frente al HBsAg, por lo que
se detecta tras una infeccin pasada frente al VHB apareciendo entonces unido al antiHBc. En los sujetos con inmunidad activa a travs de la vacunacin este marcador es el
nico positivo. Estos anticuerpos aparecen tras la desaparicin del HBsAg y nunca antes
de los cuatro meses de la infeccin por el virus (Callejas y col., 2011; Serra 2003). Una
vez detectado puede permanecer de por vida como signo de infeccin pasada sin
embargo se pierde en el tiempo y solo es detectable el anti-Hbc (Callejas y col., 2011)
Excepcionalmente, puede detectarse en un enfermo la presencia simultnea de HBsAg,
anti-HBc y anti-HBs. Esta circunstancia se explica cuando una persona con inmunidad
frente al virus B se infecta por la cepa mutante del virus.
Tras aparecer en suero el anti-HBs, ste puede permanecer de por vida como seal de
infeccin pasada, pero en algunas personas puede perderse y detectarse nicamente el
anti-HBc. Esta eventualidad ha sido puesta de manifiesto en los casos de infeccin por
el VHB en enfermos transplantados con donante que expresaban en suero el anti-HBc

acompaado o no de anti-HBs, ya que el riesgo de ser infectados es casi del 100%; esto
se produce por dos circunstancias, una es el transplantes de un hgado con restos ocultos
de infeccin por el VHB que no se expresa serolgicamente y la otra por el estado de
inmunosupresin que conlleva el transplante.(Serra 2003).

Fig.9 algoritmo de HBsAg (INSPCH, 2013)


Anlisis de los anticuerpos contra el antgeno nuclear del virus. Anticuerpos
frente al antgeno del core (anti-HBc): un resultado positivo indica que la persona ha
sufrido la infeccin recientemente o se infect en el pasado. Si se obtiene tambin al
mismo tiempo un resultado positivo para el antgeno de superficie, probablemente se
trate de un caso de infeccin crnica (OMS. 2013).
La respuesta humoral a la presencia en suero del HBcAg es la produccin de
anticuerpos frente a l (Serra 2003). Aparece casi simultneamente a la deteccin del
HBsAg y permanece despus de la resolucin de la infeccin como prueba de haber
estado en contacto con el VHB. Las personas vacunadas frente al VHB no presentan
este anticuerpo, ya que la vacuna slo contiene el HBsAg callejas y col, 2011; Serra
2003). Su mtodo de deteccin habitual es el EIA, que tiene una especificidad muy alta,
detectndose slo del 1 al 3% de falsos positivos. (Serra 2003).
En la clnica habitual la deteccin de anti-HBc como nico marcador de infeccin por el
VHB no es excepcional y su significado puede ser triple. La primera posibilidad es que
se trate de un falso positivo, dada la gran sensibilidad de la tcnica, y en estos casos no
se detecta el DNA del virus, siendo la respuesta a la vacunacin frente al VHB
completamente normal. La segunda posibilidad es que se trate de una infeccin oculta

por el VHB que slo se exprese por este marcador: esta posibilidad, dada la alta
sensibilidad de las tcnicas de deteccin de HBsAg, es muy rara, detectndose en estos
casos el DNA vrico y la respuesta a la vacunacin es nula. La ltima posibilidad, con
mucho la ms frecuente, es que se trate de una infeccin pasada y que no se detecten,
por haberse perdido los estmulos antignicos, la presencia de anticuerpos frente al
antgeno de superficie, en este caso no se detecta tampoco el DNA ( Callejas y col.,
2011; Serra 2003). y la respuesta a la vacuna es anamnsica (Serra 2003).
Anticuerpos frente al antgeno del core de tipo IgM (anti-HBc IgM):
Realizado con tcnicas de EIA, se le aplica un punto discriminante que proporciona una
sensibilidad de deteccin de hepatitis aguda por el VHB de casi el 100%, de tal forma
que su negatividad descarta una infeccin aguda, es decir de menos de seis meses de
evolucin. Su especificidad no es del 100%, ya que puede ser positivo en caso de
infeccin crnica por el VHB (evolucin superior a seis meses) con replicacin viral
elevada. De cualquier forma en la prctica clnica habitual constituye un marcador
especfico de hepatitis aguda por VHB (Calleja y col., 2011; Serra 2003).

Antgeno de superficie del VHB (HBsAg):


Se detecta en suero a partir de la cuarta semana de infeccin (Callejas y col., 2011;
Serra 2003) mediante tcnicas de enzimoinmunoanlisis (EIA), con un lmite de
deteccin de 0,12 ng/ml. Con un mtodo de estas caractersticas, la posibilidad de falsos
negativos no supera el 1%. La deteccin de este marcador serolgico se relaciona
invariablemente con una infeccin por el VHB (Serra 2003). La posibilidad de que
exista infeccin siendo este marcador serolgico negativo slo se puede dar en tres
circunstancias excepcionales. La primera, durante el primer mes del periodo de
incubacin de la infeccin. La segunda, en la fase de resolucin de la infeccin cuando
se ha negativizado el antgeno sin llegar a desarrollarse anti-HBs todava. Por ltimo, en
el caso de mutacin del VHB que determina una incapacidad de ste para sintetizar el
HBsAg.
No obstante, estas circunstancias son excepcionales en la prctica habitual y la
negatividad de este antgeno se considera sinnimo de ausencia de infeccin por el
VHB. En caso de duda razonable, presencia de otros marcadores e inexistencia de otras

causas de infeccin heptica, la determinacin del cido nucleico del VHB puede ser un
elemento de ayuda diagnstica (Serra 2003).
Actualmente la deteccin del HBsAg se lleva a cabo mediante enzimoinmunoanlisis
(EIA)

comerciales

tipo

sndwich,

los

cuales

han

sustituido

al

clsico

radioinmunoanlisis (RIA); la mayora de estos ensayos estn parcial o completamente


automatizados. En estas pruebas el HBsAg contenido en la muestra es fijado a un
soporte slido a travs de un anticuerpo frente al HBsAg (anti-HBs), generalmente
monoclonal; la presencia del HBsAg se pone de manifiesto mediante el uso de un
segundo anticuerpo anti-HBs (anticuerpo revelador), ste de naturaleza monoclonal o
policlonal de diferente especie animal de la del captador, marcado con una enzima o con
una molcula quimioluminiscente (IQL, ensayo de inmunoquimioluminiscencia).
(Navarro, Garca y Orta, 2002).
Deteccin del material gentico (por ej. La transcripcin inversa seguida de la PCR
RT- PCR o la PCR). Son tcnicas moleculares que permiten detectar el genoma viral,
se usa para confirmar el diagnstico de la hepatitis viral aguda. Se realizan estas pruebas
en laboratorios especializados.(Shors, 2009). Confirmando as el diagnstico definitivo
y complementando la tcnica conocida actualmente como carga viral que determina la
concentracin de partculas virales circulante en sangre(Porto 1999).
Su

positividad

en

suero

indica replicacin viral y se


detecta

con

tcnicas

de

hibridacin, branched DNA


y

PCR.

El

lmite

de

deteccin con la tcnica


Tabla. 16: comparacin de las diferentes tcnicas
de deteccin del DNA del VHB.

comercial ms sensible que


existe (Amplicor Monitor HB

Roche) es de 102 a 103 copias/ml sin diferencias entre los distintos genotipos.
En la prctica clnica se considera como replicacin viral positiva, segn la Asociacin
Americana para Estudio del Hgado (AASL), la presencia de valores superiores a 104
copias/ml.(Callejas y col., 2011; Beltrn y col., 2005).

Las indicaciones actuales para solicitar la determinacin de DNA del VHB son las
siguientes (no es necesario para el diagnstico y seguimiento de una hepatitis aguda por
el VHB):

Valoracin inicial de una infeccin crnica por el VHB, ya que la


replicacin es un factor de progresin de la enfermedad y de su
actividad.

Decisin de tratamiento de una hepatitis crnica por VHB, ya que slo


deben tratarse los enfermos con replicacin viral positiva.

Monitorizar el tratamiento con antivirales o interfern en las hepatitis


crnicas por VHB. (Serra 2003).

La prdida espontnea de la replicacin viral en infeccin crnica del VHB est dada
por la seroconversin de HBe a anti-HBe en los pacientes infectados con la cepa
salvaje, se caracteriza por anti-HBc IgM (-) o detectable pero a bajos ttulos, DNA-VHB
(-) o detectable a bajas concentraciones, HBe Ag (-) con anti-HBe (+) (Beltrn y col.,
2005).
La cuantificacin del DNA-VHB, un marcador directo de replicacin viral, se ha
convertido en el parmetro ms importante para indicar el tratamiento y valorar la
respuesta a ste, como respuesta a un objetivo teraputico clave, la supresin viral
sostenida y prolongada por la mejora histolgica y clnica demostrada en los pacientes
con hepatitis B crnica. Existen diversas pruebas de laboratorio para cuantificar la carga
viral del VHB. Inicialmente fueron utilizadas pruebas de hibridizacin molecular
basadas en la amplificacin de la seal con lmites de sensibilidad de 10 5-106 copias /ml
y las nuevas tcnicas como la PCR (reaccin en cadena de la polimerasa) pueden
detectar viremias en muestras negativas por tcnicas de hibridizacin, con lmites de
deteccin hasta de 10-100 copias/ml.
Dado los problemas de estandarizacin de las diversas pruebas comerciales, la
Organizacin Mundial de la Salud, ha establecido un estndar universal para
cuantificacin de la carga viral definiendo la Unidad Internacional (UI) de DNA
VHB .Cada UI es igual a aproximadamente 5.4 genomas-equivalentes .

La existencia de este estndar permitir comparar los datos de diferentes laboratorios.


Cada prueba debe convertir sus datos a Unidades Internacionales. Por ejemplo, el factor
de conversin de Amplicor Monitor Cobas es 5.26 (DNA VHB copias x ml)/( 5.26: IU x
ml).
El umbral del nivel de DNA que se asocia con enfermedad heptica progresiva se
desconoce. En el consenso sobre Hepatitis B del Instituto Nacional de Salud de los
EE.UU. (NIH), se consider arbitrariamente como respuesta virolgica y sin
significacin clnica la deteccin del DNA VHB < 10 5 copias/ml (2 x 104 UI/ml) por
tcnicas de hibridizacin. Con las nuevas tcnicas de PCR, se observ en algunos
pacientes, que an con niveles inferiores a 105 copias /ml, pueden tener riesgo de
progresin de la enfermedad, aunque en una menor extensin que aquellos con niveles
superiores a 105copias /ml.
Los usos prcticos de la cuantificacin del DVN-VHB son:

Algunos casos de infeccin aguda. El primer marcador en aparecer en suero en


casos de infeccin aguda es el HBsAg, pero es muy sugestivo de infeccin
aguda la presencia del. IgM antiHBc. No tiene papel en el diagnstico de
infeccin aguda el DNA viral. Pero en casos de accidente ocupacional, en
pacientes con alto riesgo de exposicin, puede usarse la carga viral para
diagnstico, por presentarse el DNA-VHB 21 das antes de que aparezca en
suero el HBsAg.

En Hepatitis B crnica para distinguir un estado replicativo de un no-replicativo.


Se consideracomo replicacin viral positiva la presencia devalores de DNAVHB > 105 copias/ml enpacientes HBe (+) y > 104 copias en HBe (-) y
sinsignificacin clnica < 104 copias /ml.

Marcador de Severidad y pronstico. La presencia de DNA VHB se ha asociado


con mayor riesgo de progresin de la infeccin crnica del VHB a cirrosis y
hepatocarcinoma, aunque est por definirse el umbral de severidad.

Seleccin de la ptima terapia: Los paciente con bajo nivel de DNA viral
pueden tener mayor tasa de respuesta sostenida al interfern (INF) que los
pacientes con carga viral alta. Mientras que stos pacientes con niveles altos
podran ser mejores candidatos a terapia viral con anlogos de nuclesidos.

Aunque el preciso nivel de DNA-VHB alto o bajo pretratamiento, no se ha


definido.

Monitoreo del tratamiento: La cuantificacin delDNA VHB junto con el nivel de


aminotransferasasy el estado del HBeAg es crtico en el monitoreo de los
pacientes con hepatitis crnica HBe (+).

Los pacientes No respondedores al INF no tienen cambios en el DNA, mientras que los
respondedores tienen disminucin de los niveles por debajo de los puntos de corte.
Pequeas cantidades de DNA VHB son detectables con las tcnicas ms sensibles en los
pacientes anti-HBs. En pacientes, en tratamiento con anlogos de nuclesidos, la carga
viral rpidamente disminuye, pero cuando se presenta resistencia del VHB, muy
frecuente con lamivudina, se produce elevacin del DNA-VHB, que precede en meses a
la elevacin de las aminotransferasas. Se recomienda seguimiento en este grupo de
pacientes, para detectar la resistencia tempranamente, midiendo la carga viral cada 6
meses (Alegre 2004).
Antgeno del core (HBcAg):
Es una protena sintetizada por el propio virus y, aunque su deteccin en el ncleo
celular en la biopsia heptica, con tcnicas de inmunofluorescencia o inmunoperoxidasa
clnica (Serra 2003), es signo evidente de replicacin viral, el desarrollo de las tcnicas
de deteccin del DNA le ha hecho perder utilidad. La deteccin en suero es posible,
previo tratamiento del mismo, pero carece de utilidad clnica (Calleja y col., 2011; Serra
2003).
Antgeno e (HBeAg):
Es una protena que se produce por escisin de la protena precore y core, de tal forma
que su tamao se transforma de 25 kDa en 17 kDa. Se detecta en suero con tcnicas de
EIA y su positividad va unida, casi invariablemente, a la replicacin viral (Serra 2003).
Sin embargo, la negatividad de este marcador no implica la ausencia de sta, ya que en
los enfermos infectados por virus mutantes que no sintetizan el HBeAg, no lo presentan
en suero a pesarde la existencia de replicacin viral. Actualmente, su utilidad reside en
identificar la cepa del virus infectante, salvaje si expresa el HBeAg en el suero, o
mutante si no lo haceCallejas y col 2011; Serra 2003). Hace aos se le otorgaba a estas

diferencias un valor pronstico y de respuesta teraputica, pero esto se ha ido perdiendo


conforme se ha conocido mejor la historia natural de la infeccin y la importancia de las
mutaciones (Serra 2003).
Otros antgenos del VHB:
Se pueden detectar, con tcnicas de EIA, otros antgenos como los pre-S1, pre-S2 y
HbxAg, de inters escaso para la aplicacin clnica (Serra 2003).
Anticuerpos frente al antgeno e (anti-HBe):

Tabla 17: Utilidad prctica de los marcadores del VHB. (Callejas y col 2011; Serra 2003)

Se detecta con tcnicas de EIA y con sensibilidades muy altas (Serra 2003). Su
presencia en General es indicativa de baja o nula replicacin y, consecuentemente, poca
infectividad. Este marcador puede ser positivo, con replicacin viral elevada, cuando el
enfermo est infectado por una cepa del VHB mutante que no expresa el HBeAg. Su
utilidad actual en el diagnstico y toma de decisiones teraputicas es muy baja salvo
para identificar la infeccin por una cepa salvaje, que expresa el HBeAg, o por una cepa
mutante, que no lo expresa.(Calleja y col., 2011; Serra 2003).
Otros anticuerpos frente al VHB (anti-HBx, anti- PreS1 y anti- PreS2)
Como respuesta humoral es posible detectar anticuerpos frente a los antgenos x y preS1 y pre-S2, pero sin ninguna utilidad en la clnica habitual para el diagnstico,
pronstico y teraputica. (Serra 2003).

Tabla 18: Utilidad prctica de los marcadores del VHB.

Una vez diagnosticada la existencia de infeccin crnica por el VHB, es preciso


establecer en cul de las tres posibles fases de la misma se encuentra el paciente:
Hepatitis crnica B: Enfermedad crnica necroinflamatoria del hgado causado por
infeccin persistente del VHB. Se divide en: Hepatitis crnica HBeAg (+) y Hepatitis
crnica HBeAg (-), con diferencias clnicas en cuanto a su pronstico y respuesta al
tratamiento. (Beltrn y col., 2005).
Constituye la patologa ms grave y se caracteriza por los siguientes criterios definidos
por la AASL:
a) HBsAg positivo superior a 6 meses.
b) DNA-VHB >105 copias/ml.
c) elevacin de las transaminasas de forma persistente o intermitente,
d) biopsia heptica demostrando actividad necroinflamatoria (ndice de Knodell 4;
criterio opcional).
Las caractersticas clnicas de estos enfermos no son diferentes de las hepatitis crnicas
de otras etiologas y son tanto ms intensas cuando mayor lesin histolgica
existe(Serra 2003).
Hepatitis crnica B HBeAg positivo. Es cuando hay la presencia del HBsAg, del
antgeno e (HBeAg) (Rodrguez 2004) > 6 meses (Beltrn y col., 2005) y de altos
niveles de ADN-VHB (Rodrguez 2004) por unos niveles de replicacin relativamente
constantes (Serra 2003), 105 copias/ml, como consecuencia de la presencia de
replicacin viral activa. Usualmente los pacientes son ms jvenesdesarrollando cirrosis
en 10%-24%. La probabilidad de seroconversin espontnea anual del HBeAg oscila
entre el 8% y 15%% en nios y adultos con actividad inflamatoria, siendo menor en los

nios asiticos(Beltrn y col., 2005). Se reconocen como predictores de seroconversin


del HBeAg: la edad (>50 aos), el gnero (sexo masculino), actividad inflamatoria dada
por ALT mayor de 5 veces y los genotipos (callejas y col., 2011; Beltrn y col., 2005)
consumo de alcohol (Callejas y col., 2011)
Se calcula una posibilidad de seroconversin del sistema e con prdida de replicacin
viral del 50% y 70% a los 5 y 10 aos desde el diagnstico. (Callejas y col., 2011; Serra
2003). Esta seroconversin, suele acompaarse de actividad citoltica e incremento de la
actividad necrtico inflamatoria. Virolgicamente, un porcentaje elevado de estos
enfermos queda como portadores asintomticos, con menor o mayor grado de lesiones.
Esta seroconversin, en algunos casos, va seguida posteriormente de desaparicin del
HBsAg y aparicin de anti-HBs. En un porcentaje de casos stos evolucionan
negativizando el HBeAg y desarrollan anti-HBe pero mantienen un nivel replicativo
viral fluctuante, citlisis y lesin histolgicamente activa constituyendo el grupo
siguiente (Serra 2003).
La mayora de los pacientes que se encuentran en esta fase tienen cifras de
transaminasas elevadas (Rodrguez 2004) o intermitente. Biopsia Heptica con hepatitis
crnica (grado > o = 4) (Beltrn y col., 2005).
Hepatitis crnica B HBeAg negativo. Se define por la presencia en suero del HBsAg,
del anticuerpo frente al HBeAg (anti-HBe) y generalmente de altosniveles de ADNVHB (Rodrguez 2004).

Constituyen un grupo de pacientes que renen las

caractersticas de toda hepatitis crnica B pero que no expresan en suero el HBeAg por
haberse producido la infeccin por el VHB cuya mutacin impide la sntesis del HBeAg
(Serra 2003). Una elevada proporcin de los pacientes tienen tambin cifras elevadas de
transaminasas, aunque en esta situacin puede existir periodos ms o menos
prolongados en los que las mismas son normales (Rodrguez 2004). .
Son pacientes de edad avanzada (Beltrn y col., 2005; Serra 2003), con prevalencia en
ciertas reas geogrficas (Mediterrneo y Asia), con un perfil atpico, producido por las
variantes mutantes que son incapaces de expresar el HBeAg. La ms frecuente mutacin
es la del precore G1896A, variante asociada con el Genotipo D y la del promotor del core
A1762T + G1764A. Tienden a tener menores niveles de DNA viral que los individuos con
hepatitis crnica HBeAg positivo (105 vs 108 copias /ml) con curso fluctuante tanto de
su carga viral como de las aminotransferasas, que puede dificultar la diferenciacin con

los portadores inactivos en las fases de remisin. Presentan severa necroinflamacin


(>50%) y en el Mediterrneo, 29% a 38% de los pacientes tienen cirrosis al momento
del diagnstico (Beltrn y col., 2005), sugiriendo la mayor edad y la mayor severidad
histolgica, una fase tarda de la historia natural de la infeccin crnica por el VHB.
(Beltrn y col., 2005; Serra 2003).
Los pacientes con VHB mutantes no expresa el AgeHB no tiende a inactivar su
replicacin viral algunos se mantienen en fase de hepatitis crnica y otros evolucionan a
cirrosis (Callejas y col., 2011).
De hecho, ms del 50% tienen cirrosis heptica en el momento del diagnstico y los
niveles de replicacin y de actividad citoltica son mucho ms fluctuantes que en el
grupo anterior.
La evolucin de ambos tipos de hepatitis crnica es hacia la cirrosis con una frecuencia
anual entre el 2 y el 5,4%. Son factores determinantes de riesgo de evolucin a cirrosis
los siguientes:

Virolgicos:

Clnicos:

- Replicacin viral positiva.

Mayor edad en el momento del

-Genotipo C.

diagnstico.

- HBeAg negativo.

- Sexo masculino.

- Coinfeccin por virus de las hepatitis D

- Estadio de fibrosis en el momento del

(VHD), C (VHC), y por el VIH.

diagnstico.
-Brotes de histlisis.
-Ingesta de alcohol o frmacos

hepatotxicos
Tabla. 19: Factores de riesgo de cirrosis. (callejas y col 2011)

La morbilidad de los enfermos diagnosticados de cirrosis est condicionada por la


aparicin de hepatocarcinoma y las complicaciones de la cirrosis. El desarrollo de
hepatocarcinoma est calculado en 2,2% anual, mucho ms elevada que la calculada
para los portadores asintomticos (0,1% anual), y que para los enfermos con hepatitis
crnica sin cirrosis (1% anual). El riesgo de desarrollar esta complicacin es
independiente de la existencia o no de replicacin viral o situacin del sistema antgeno-

anticuerpo e en el momento del diagnstico. Frente a esto, se considera que


incrementan el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma el sexo masculino, la edad
avanzada, el consumo de alcohol y la sobreinfeccin por el VHC.
La aparicin de complicaciones en la cirrosis es otro factor de riesgo y se ha calculado
en un 3,3% anual. Tanto la aparicin de sta como el hepatocarcinoma son
determinantes de la mortalidad de la hepatitis crnica B. As, se ha calculado que la
mortalidad de los enfermos con hepatitis crnica sin cirrosis est entre el 0 y el 1,06%
anual. Esta mortalidad se incrementa al 3,5% anual cuando el enfermo desarrolla una
cirrosis y aumenta considerablemente cuando se desarrolla ya una complicacin, hasta
determinar tasas de mortalidad entre el 30 y 45% al ao. Se ha demostrado que son
factores predictivos de mortalidad la persistencia de la replicacin viral y citoltica,
incrementando la presencia de estos dos factores hasta cuatro veces sobre los enfermos
cirrticos con DNA-VHB negativo y transaminasas normales.
Los criterios diagnsticos de la infeccin por el VHB, segn la mencionada ASSL, son
los siguientes:
Hepatitis crnica B:

Portador asintomtico

Hepatitis B curada o

del VHB
HBsAg positivo superior a 6 HBsAg positivo > 6

resuelta:
Historia previa conocida

meses.

meses/ HBeAg

de hepatitis B o presencia

negativo y anti-HBe

de anti-HBc y/o anti-HBs.

positivo.

HBsAg negativo.

DNA-VHB <105

DNA-VHB indetectable, o

copias/ml.

niveles mnimos, mediante

DNA-VHB >105 copias/ml.

tcnicas de PCR.
Elevacin de transaminasas

Valores de

de forma persistente o

transaminasas normales

intermitente.
Opcionalmente, una biopsia

de forma persistente.
Opcionalmente, una

heptica que demuestra

biopsia heptica con

actividad necroinflamatoria

nula o mnima actividad

necroinflamatoria
Tabla. 20 criterio de diagnstico (Callejas y col., 2011)

Transaminasas normales

Estado de portador inactivo del HBsAg.


El estado de portador inactivo del virus de la hepatitis B (VHB), antes llamado portador
sano de VHB, consiste en una infeccin persistente del hgado por VHB sin enfermedad
heptica significativa (Suarez y Figueruela 2005; Beltrn y col., 2005). Cuya
importancia es la seroconversin de AgeHB y la aparicin de anti-HBe, quedando como
portador inactivo del AgsHB (Calleja y col.,2011)
La ausencia de enfermedad se debe a que la replicacin viral (produccin de nuevas
partculas virales completas) es muy baja. Por ello, no se produce la respuesta del
sistema inmunolgico (de defensa), que origina la inflamacin y destruccin de las
clulas hepticas infectadas.
El antgeno de superficie HBsAg persiste en sangre durante ms de 6 meses. La
presencia del antgeno de superficie de VHB (HBsAg). Si resulta positivo, se deben
realizar dos tipos de anlisis. Por una parte, se revisa los marcadores de VHB: el
antgeno e (HBeAg) y el anticuerpo frente al HBeAg (anti-HBe); y ADN-VHB (20 000
UI/ml o 104 copias/ml), que indica el nivel de replicacin viral; y, por otra,
determinacin de transaminasas, que se relacionan con el grado de inflamacin
heptica(Suarez y Figueruela 2005).
El antgeno e (HBeAg) es negativo y el anti-HBe es positivo. Caracterizado por la
presencia de HBsAg y anti-HBe, por la ausencia o la presencia a niveles bajos de ADNVHB (Rodrguez 2004) <105 copias/ml (Beltrn y col., 2005), El ADN-VHB es
negativo cuando se determina por tcnicas poco sensibles, como la hibridacin
molecular, o positivo a niveles inferiores a 100.000 copias/ml cuando se determina por
tcnicas muy sensibles, como la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). (Suarez y
Figueruela 2005).y por la normalidad de las transaminasas. (Suarez y Figueruela 2005;
Beltrn y col., 2005 Rodrguez 2004;), Biopsia Heptica sin inflamacin significativa
(Score < 4) Se ha propuesto recientemente <103-4 copias/ml (Beltrn y col., 2005). La
biopsia heptica no es necesaria para confirmar la ausencia de enfermedad. Puede ser
til hacer una ecografa del abdomen (Suarez y Figueruela 2005).
En pacientes con hepatitis B crnica, bien HBeAg positivo o negativo, es recomendable
la realizacin de una biopsia heptica, para confirmar el diagnstico, descartar otras

posibles causas de enfermedad heptica y conocer el grado de actividad y el estadio de


fibrosis que ha alcanzado la enfermedad. Estos datos sern de utilidad para establecer la
necesidad de iniciar un tratamiento antivrico. (Rodrguez 2004).
Para confirmar el diagnstico de portador inactivo de VHB es necesario determinar de
forma peridica cada 3-6 meses durante al menos 1 ao transaminasas y, si es posible,
ADN-VHB. La evolucin del portador inactivo de VHB es generalmente buena, no
desarrollando enfermedad heptica (Suarez y Figueruela 2005).
La mejora histolgica ocurre en meses o aos despus de la seroconversin del AgeHB;
esto incide anualmente entre el 2-15%, dependiendo de factores como la edad, niveles
de transaminasas y genotipos del VHB. Los genotipos A y B, tienen menos
seroconversin que los genotipos C y D. esta seroconversin le sigue una mejora
clnica, sin embargo, puede recurrir la hepatitis activa debido a la reversin AgeHB o
hepatitis AgeHB negativo, anualmente incide del 2-3%, siendo ms frecuente en
hombres, genotipos C y seroconversin > 40%. Seroconversiones tempranas de AgeHB
o fase AgeHB (+) ms corta en indicio a mayor probabilidad de remisin sostenida.
El seroaclaramiento de AgsHB puede ocurrir despus de la seroconversin de AgeHB
con tasas de 8% a los 10 aos y hasta 45% a los 25 aos. En zonas hiperendmicas estas
cifras son muy bajas debido a que la infeccin es adquirida en edades perinatales. Estos
pacientes muestran una mejora favorable en la mayora de los casos con estabilidad del
proceso y bajo riesgo de hepatocarcinoma y cirrosis (Callejas y col., 2011).
No obstante, hasta un 20% puede presentar una reactivacin de VHB que se caracteriza
por la elevacin de la cifra de transaminasas por encima de los valores normales, con o
sin positividad de HBeAg; dicha reactivacin se puede producir de forma espontnea o
tras la administracin de un tratamiento con corticoides o inmunosupresores. Un 0,5%
anual de portadores inactivos de VHB eliminan el HBsAg y desarrollan antiHBs,
resolviendo la infeccin.
Por estas dos posibles situaciones, se recomienda determinar cada cierto tiempo HBsAg
y transaminasas. El portador inactivo de VHB asitico tiene un pequeo riesgo de
desarrollar con el paso del tiempo un tumor heptico; este riesgo es ms elevado en
varones de ms de 40 aos, en mujeres de ms de 50 aos y en los que tienen historia
familiar de dicho tumor. En frica, el portador inactivo de VHB puede presentar tumor

incluso a la edad de 20 aos. En estas reas geogrficas, a diferencia de lo que ocurre en


los pases occidentales, la infeccin por VHB se adquiere casi siempre en el momento
del nacimiento. En estos grupos de mayor riesgo se recomienda realizar cada 6 meses
una determinacin en sangre de -fetoprotena (marcador tumoral) y una ecografa del
abdomen para detectar el posible tumor en fase precoz.
Los tratamientos disponibles para la hepatitis crnica por VHB tienen como objetivo
evitar la progresin de la enfermedad inhibiendo la replicacin de VHB; slo en algunos
escasos pacientes se consigue la resolucin de la infeccin, es decir, la prdida de
HBsAg. Dado que en el portador inactivo de VHB el nivel de replicacin viral es muy
bajo y no presenta enfermedad heptica, en la actualidad no est indicado ningn
tratamiento.El portador inactivo de VHB tiene un riesgo bajo de transmisin.(Suarez y
Figueruela 2005).
Hepatitis B resuelta: se caracteriza porInfeccin previa del virus sin evidencia
histolgica,serolgica o bioqumica de infeccin activa oenfermedad, cuyos Criterios
diagnsticos son: Historia de Hepatitis B aguda o crnica opresencia de antiHBc (+/-),
anti-HBs positivo; HBsAg negativo; Indetectable DNA-VHB en suero, transaminasas
normal.

Figure 11 : Algoritmo diagnstico de hepatitis B crnica. (Hernndez y Matos 2008; Beltrn


y col., 2005)

Mutantes de escape:

En la actualidad se han detectado dos tipos de mutaciones en el VHB, unas naturales y


otras secundarias a los tratamientos antivirales. De todas las mutaciones naturales la
ms importante es la denominada G1896A. Afecta a la regin precore/core y determina la
sntesis de la protena core sin la fraccin precore. Desde el punto de vista del
diagnstico, la presencia de esta mutacin implica la ausencia de secrecin del HBeAg.
Como hemos sealado, se relaciona con los genotipos B, C y D. Posteriormente, se
describi otras mutaciones en los codones 1856, 1898 y 1899, y que determinan el
mismo cambio serolgico, por idntico mecanismo.
En 1990, se describi una mutacin en la misma zona del genoma, que determina la
ausencia de sntesis de la protena core. Consecuentemente, la infeccin por este virus
mutante no expresa serolgicamente anticuerpos anti-HBc. La mutacin ms importante
se describe, con mltiples variaciones en la estructura genmica que da lugar a una
infeccin por el VHB que no expresa ningn antgeno viral.
En los ltimos aos, con la aplicacin de tratamientos antivirales, han surgido
mutaciones determinadas por la presin de los frmacos utilizados. La ms conocida,
descrita y denominada YMDD, es secundaria al tratamiento con lamivudina. Como es
fcil adivinar, determina la resistencia al frmaco, con aparicin de replicacin viral y
dao histolgico. Esta mutacin se selecciona rpidamente en el curso del tratamiento
con este compuesto aunque, afortunadamente, las cepas que la presentan son sensibles
al adefovir, un nuevo frmaco antiviral anlogo de los nucletidos. Ms recientemente,
tras la introduccin del adefovir, se ha descrito una mutacin de resistencia a esta droga,
aunque no presenta resistencia cruzada con la lamivudina. (Serra 2003)
Se ha estimado que la tasa de mutaciones del VHB es aproximadamente de 1,4 a 3,2 por
100.000 sustituciones nucletidos por sitio y ao, unas 10 veces ms alta que la
observada en otros virus DNA. Se ha especulado que el mecanismo propio de
replicacin del VHB a travs de la transcripcin del RNA es el causante del elevado
nmero de mutaciones.
Ribes describe que las mutaciones ms frecuentes son la mutacin del codn stop de la
regin del precore (G1896A), que inhibe la produccin del HBeAg, y la mutacin dual en
la regin del core (A1762T, G1764A), que disminuye la produccin de HBeAg. Estas
mutaciones, particularmente la variante del precore, se han identificado en la mayora de
pacientes con hepatitis crnica HBeAg negativa, en la que la replicacin del VHB y la

inflamacin heptica persiste ante la ausencia del HBeAg. Las variantes del core y del
precore se han descrito en el 50-80% de los pacientes con hepatitis crnica HBeAg
negativa de Europa y Asia. La variante del precore parece estar asociada al genotipo D
del VHB. El genotipo D es muy frecuente en el rea mediterrnea, por lo que esta
distribucin explicara porque las hepatitis HBV crnicas que cursan con el HBeAg
negativo son frecuentes en los pases mediterrneos. La relacin entre las variantes
precore/core del VHB, los niveles de DNA del VHB y la severidad de la lesin heptica
todava permanecen sin aclarar. (Ribes 2005).
Esta segunda categora de cepas mutantes del VHB se caracteriza por la variacin en un
aminocido en la posicin 145 (GlyArg) en la regin inmunodominante a del HBsAg.
Este cambio provoca una alteracin crtica de la conformacin de la protena cuyo
resultado es la prdida de la actividad neutralizante de los anticuerpos antiHBs
(Miqueleno 2009) afecta a la protena S, en la posicin 145, y que condiciona una forma
viral frente a la cual los anticuerpos inducidos por la vacunacin no protegen al
individuo vacunado (Serra 2003) . Afortunadamente, estas cepas slo se han detectado
muy espordicamente en un nmero reducido de pacientes previamente vacunados
frente al VHB, que desarrollaron hepatitis a pesar de haber tenido una buena respuesta
serolgica a la vacuna, y en pacientes trasplantados por hepatitis B que haban recibido
-globulinas especficas frente al virus en el momento del trasplante y en el
postoperatorio. Estos hallazgos sugieren que una excesiva presin inmunolgica
podra seleccionar a algunas cepas del VHB que se escapan del efecto protector de los
antiHBs (Miqueleno 2009).
Falsos negativos:
Garcaen 2004 explica que han surgido actualmente cepas mutantes de VHB con
expresin antignicas alteradas, con significativa incidencia en la salud pblica.
Durante la replicacin viral, se producen cambios en las secuencia de los cidos
nucleico por ende inciden estos cambios en las secuencia y patrn que pueden darse en
los aminocidos que pueden cambiar la expresin polipeptdica y/o proteica. Estas
mutaciones ocurren de forma natural y la literatura describe dos tipos:
Mutantes e-Minus: existe una incapacidad de los precore de producir HBeAg. Se
hallan en pacientes con Hepatitis Crnica, donde el HBeAg resulta negativo, sin

embargo los resultados de la funcin heptica dan altas tasas de ADN- VHB debido a la
alta replicacin viral.
Mutantes HBsAg: esta mutacin se da en el genoma, causando cambio en el
determinante a (blanco de neutralizacin de anticuerpos) de HBsAg. Habitualmente
resulta en solo un aminocido sustituido en el HBsAg sobre la superficie expuesta del
Virus.
Mutante comn y estable G145R (Gli-145-Arg).
Se da en cualquier sitio, no obstante es comn la mutacin del HBsAg y surge en los
aminocidos 137 y 147. Se ha reportado con frecuencia que la mutacin por

el

reemplazo del aminocido arginina por la glicina en la posicin 145 (gly-145-arg).


Las mutaciones en estos sitios se han reportado en al menos en tres casos clnicos:

Individuos aparentemente negativos para el HBsAg pero con diagnostico

positivos con infeccin de VHB.


Fracaso de vacunas en neonatos con inmunoglobulinas en contra de la

Hepatitis B (HBIG) nacidos de madres positivas al HBsAg.


Fracaso en la inmunoprofilaxia en pacientes con transplantes de Hgado
Ortotpico.

Variante defectiva (envoltura o escape):


Se le ha denominado tambin variantes de envoltura o escape, son aquellas cepas del
VHB cuya incapacidad por expresar el determinante antignico comn al de HBsAg,
escapan a la respuesta inmune inducida por la vacuna del VHB. Estos mutantes se han
reportados a mediados de 1990 y es reconocido a nivel mundial.
La tasa de mutantes escape es tan elevada alrededor del 5% y se han reportado en
neonatos nacidos de madres positivas al HBsAg; estas variantes pueden incidir en una
infeccin persistente en el infante.
Estas variantes se caracterizan por presentar una mutacin en el gen S, que implican
cambios estructurales en la secuencia de aminocidos en la protena de superficie
(HBsAg), estas transformaciones generan a su vez cambios en los eptopes
inmunodominantes del determinante, impidiendo su reconocimiento con anticuerpos
monoclonales especficos. Se han descritos las siguientes variantes en los codones 126,

129, 133, 141,144, y 145 del gen del HBsAg con fracasos en la inmunoprofilaxis en
recin nacidos en madres portadoras de HBsAg.
El diagnstico de infeccin de VHB es posible no realizarlo correctamente cuando hay
presencia de estas cepas variantes de escape, cuando se emplea los mtodos serolgicos
basados exclusivamente en anticuerpos monoclonales frente al determinante a del
HBsAg. Anmsla posibilidad de transmisin por las vas parenteral/sexual de estas
variantes defectiva implica cambiar las vacunas que incluya en su formula el HBsAg
recombinante mutado.
La habilidad que tiene un ensayo para detectar mutantes del HBsAg viene creciendo en
importancia. La deteccin con anticuerpos producidos a partir de cepas normales
(wild-Types) son ineficaces para detectar HBsAg fallan en su deteccin de algn o
todos los diferentes mutantes a evaluados.
La FDA (Food and Drug Administration) de los EE UU ha iniciado solicitudes de datos
relevantes sobre la deteccin de mutantes, as como la informacin de advertencia sobre
la no- deteccin de cepas mutantes a todas las empresas que manufacturan estos test de
inters clnico.
La marca CE MarK, demostr que los ensayos para detectar el HBsAg en los sistemas
conocidos como DPC INMULITE - INMULITE 2000, tuvieron la capacidad de
detectar todas las variantes mutantes del determinante a del HBsAg.
Los mutantes de HBsAg, contina siendo considerado raros a nivel mundial y adems
mantienen una influencia muy limitada sobre las decisiones clnicas (Garca 2004).
Reactivacin Del VHB
En ciertas situaciones de inmunosupresin, como el tratamiento con quimioterapia,
hasta un 50% de los pacientes en fase de portador inactivo, y excepcionalmente los
pacientes de una hepatitis B pasada (entre un 6 y 10%), pueden sufrir reactivaciones del
VHB caracterizadas por una elevacin de la carga viral en sangre, la reaparicin de los
marcadores serolgicos de hepatitis crnica y un incremento de las transaminasas. Estas
reactivaciones suelen presentarse sin sntomas, aunque es frecuente que puedan derivar
en una hepatitis clnica grave.

La reactivacin en pacientes con tratamiento de quimioterapia provoca dos


consecuencias importantes. Por un lado est el riesgo de desarrollar una hepatitis aguda
grave con la consiguiente mortalidad asociada y, por otro lado, la reactivacin se
relaciona con la necesidad de retrasar o incluso suspender la quimioterapia, con el
impacto clnico que puede suponer en la supervivencia total de los pacientes (Suarez y
Callejas 2012).
INFECCIN OCULTA DEL VHB
Desde el punto de vista clnico, no existen pruebas de que esta infeccin oculta pueda
tener un papel constante en el dao heptico y slo explicara casos aislados.
Se define como aquellos individuos HBsAg (-) con o sin marcadores serolgicos de
previa infeccin por VHB (anti HBs y/o Anti HBc) con DNA VHB detectable en suero
o tejido heptico(Beltrn y col 2005). Conceptualmente se trata de enfermos que
muestran un perfil serolgico de hepatitis B resuelta o con ausencia de marcadores de
VHB, en los que se detecta la presencia de DNA-VHB integrado o libre en suero o
hgado, o en ambos, aunque con ms frecuencia en hgado slo (Serra 2003). Cabe
destacar que en estos pacientes es su bajo nivel de DNA, 10 2-3 copias/ml en el suero y
0.01-0.1 copias/clulas hepticas. La mayora de las infecciones ocultas por VHB estn
relacionadas con niveles indetectables de HBsAg y no con mutantes del VHB que no
pueden expresarla protena S(Beltrn y col 2005). Esta infeccin oculta explicara la
reaparicin de actividad viral en situacin de inmunodeficiencia o la posibilidad de
transmitir la infeccin cuando se transplanta su hgado a un enfermo. La explicacin de
la infeccin oculta por VHB sin expresar serolgicamente el HBsAg puede deberse a
dos mecanismos: uno es que ciertos reordenamientos del genoma del virus dan lugar a
cambios en las protenas S que las hace indetectables con las tcnicas comerciales, y la
segunda posibilidad, mucho ms frecuente, es que sin existir cambios en el genoma hay
una supresin de la replicacin y de la expresin de ste que determina la ausencia
demarcadores serolgicos. La importancia clnica de esta infeccin oculta no est
totalmente aclarada y se ha implicado en cierto grado de lesin o mala respuesta a
tratamiento antiviral de otras co-infecciones. Actualmente, desde el punto de vista
prctico, la implicacin es clara para contraindicar la donacin de un hgado de un
enfermo con hepatitis B resuelta a un receptor que no posee marcadores de VHB, ya que
el riesgo de infeccin en el receptor es de casi el 100% (Serra 2003).

La infeccin oculta por VHB se presenta en 7-19% de los donantes en reas endmicas
y 0-9% en pases como los EE.UU. dnde menos del 5% de la poblacin tiene previa
exposicin a VHB.La prevalencia de la infeccin oculta es mayor en pacientes con
marcadores de exposicin para VHB (anti HBc nicamente o anti HBs), que en
personas que no tengan ningn marcador.
La infeccin oculta puede ocurrir en 4 condiciones clnicas:

Despus de la recuperacin de una infeccin aguda dado por anti HBs (+). Se

pueden encontrar niveles muy bajos de DNA VHB (5-1000 copias/ml).


Mutantes del VHB de la regin S en el determinante antignico a, presentes
por presin inmune (inmunizacin pasiva con inmunoglobulinas anti-VHB

usadas en neonatos o en trasplante heptico, o en vacunados).


Individuos con Anti HBc nicamente. Como nico marcador, se encuentra en
0.4-1.7% en reas de baja prevalencia y entre 10-20% en reas endmicas.
Puede ser visto en:

Durante el perodo de ventana despus de una infeccin aguda VHB

resuelta, (desaparicin del HBsAg y antes de que aparezca el antiHBs).


Infeccin anterior por VHB, con niveles indetectables del anti HBs pero

con respuesta anamnsica a la vacunacin.


Una verdadera infeccin oculta por VHB, confirmada con medicin del

DNA viral (10-20%).


Falsos positivos (50-80%). Menos frecuentes con la mejora de las
tcnicas de enzimoinmunoanlisis. No se detecta el DNA VHB y
presentan respuesta normal a la vacunacin.

La evaluacin de anti HBc nicamente, debe incluir: repetir el Anti HBc, HBsAg, AntiHBe y anti HBs. Aquellos que permanecen anti HBc aislado, se les debe solicitar IgM
anti HBc para descartar una infeccin reciente. Con presencia de enfermedad heptica,
debe evaluarse el DNA-VHB para excluir una infeccin oculta.

Infeccin oculta sin marcadores serolgicos de VHB. Se ha observado asociado


a pacientes en dilisis, con infeccin por VHC o inmunodeprimidos, en
pacientes

con hepatitis criptognica o con Hepatocarcinoma (HCC).

Recientemente, en pacientes en hemodilisis, se document infeccin oculta por


VHB en 3.8% de los pacientes examinados comparado con 0.8% de los casos

HBs Ag (+), recomendndose en las unidades renales, realizar tamizacin con


DNA-VHB.
La importancia de la infeccin oculta se desconoce para los portadores. El desarrollo de
inmunosupresin (quimioterapia o HIV) puede inducir reactivacin de la infeccin
oculta, sugiriendo indirectamente pruebas de que la supresin inmunolgica del VHB
juega un papel central en la induccin del estado oculto del virus salvaje. La transmisin
de infeccin por VHB de individuos HBsAg (-) antiHBc (+) se ha documentado en
receptores de rganos particularmente en trasplante heptico y en raros casos de
hepatitis B post-transfusional. Pero sin embargo, la infeccin oculta por VHB, aunque
puede acelerar la progresin a cirrosis en pacientes con infeccin por VHC o ser un
cofactor para HCC en otras etiologas; en s misma, es incapaz de producir un dao
heptico clnicamente relevante (Beltrn y col., 2005).
Pruebas de imagen:
Ecografa abdominal:
En la mayora de los casos el aspecto del hgado es normal. Se puede observar en el
parnquima heptico una ecogenicidad difusa con brillo acentuado en los manguitos
periportales (parte blandas que rodean las ramas de las venas porta). Asociada en
ocasiones con hepatomegalia y aumento de la pared vesicular.
En la mayora de los casos de hepatitis crnicas el hgado suele observarse una
ecografa normal.
Esta prueba permite descartar lesiones solidas hepticas solidas asociadas. Este mtodo
exploratorio ms utilizados en el seguimiento de los pacientes con hepatitis B crnica en
la deteccin precoz del hepatocarcinoma. El hepatocarcinoma se identifica como una
lesin hipoecognica inicialmente. Al crecer puede aparecer a iso o hiperecognica una
imagen sospechosa requiere la confirmacin con tomografa axial computarizada (TAC)
o resonancia magntica nuclear (RMN) (Callejas y col., 2011).
Elastografa de transicin:
Es un nuevo mtodo de diagnstico no invasivo que utiliza la vibracin de baja
frecuencia y ultrasonidos para evaluar el grado de fibrosis heptica (mide la rigidez del
tejido). El aparato que se utiliza se llama Fibroscan.

Este es un mtodo alternativo a la biopsia heptica en especial para confirmar la


cirrosis. Otra posibilidad clnica es la seleccin del paciente que deben someterse a
tratamientos (Callejas y col., 2011).
Biopsia Heptica:
Las biopsias se realizan para evaluar la gravedad de la inflamacin y el grado de
cicatrizacin del hgado. La biopsia es el indicador ms fiable del dao heptico
(Franciscus y Highleyman 2008). La hepatitis crnica evoluciona a un acmulo de
fibrosis progresivo de fibra colgena, la aparicin de ndulos de regeneracin y el
aumento de la presin portal, responsable del desarrollo de complicaciones y el
pronstico de la enfermedad. La cuantificacin de la fibrosis se realiza mediante este
mtodo (Franciscus y Highleyman 2008). Tienen mayor valor pronstico y este mtodo
ayuda en las decisiones teraputicas (Callejas y col., 2011;Franciscus y Highleyman
2008). El rol de esta tcnica es ayudar a decidir la necesidad de un tratamiento antiviral.
Por lo tanto esta tcnica se har si su resultado puede modificar el tratamiento (Callejas
y col., 2011; Chou 2009).
No se recomiendan realizar biopsias a los portadores del VHB que muestren resultados
normales en los anlisis bioqumicos. Durante la biopsia heptica, se inserta una aguja
entre las costillas hasta el hgado, para tomar una pequea muestra de tejido. La muestra
se enva a un laboratorio, donde se examina al microscopio para detectar anomalas en
las clulas. La biopsia heptica resulta molesta -en ocasiones dolorosa- y comporta un
pequeo riesgo (1-3%) de que surjan complicaciones, como la puncin de rganos
cercanos o de hemorragia (sangrado); tambin existe un riesgo muchsimo ms pequeo
de muerte. Numerosas personas con VHB se muestran reacias a someterse a una
biopsia.
Aunque algunos mdicos recomiendan este procedimiento, especialmente en pacientes
con niveles de ALT rozando de forma constante el nivel que indica con claridad la
existencia de inflamacin heptica, no siempre es obligatoria para determinar un
tratamiento anti-VHB. Con todo, se considera la realizacin de una biopsia como el
estndar de oro para valorar la enfermedad heptica, puesto que es el modo ms fiable
de conocer tanto la etapa (cantidad de cicatrizacin que ya se ha producido) como el
grado (cantidad de inflamacin, que conduce a la futura cicatrizacin) de dicha

enfermedad. Asimismo, permite identificar otras causas de enfermedad en el hgado no


relacionadas con el VHB.
Sin embargo, la biopsia no es perfecta. Est sujeta a errores en la toma de muestras y en
la revisin de stas. Los resultados pueden ser imprecisos si la muestra es demasiado
pequea o procede de una parte del hgado que est menos (o ms) daada que el resto.
Las muestras han de ser estudiadas por un patlogo con experiencia en evaluar la
enfermedad heptica. Adems, la biopsia es un procedimiento costoso. Por estos
motivos, algunos mdicos podran no recomendar su realizacin, especialmente si su
especialidad no es el hgado.
La biopsia slo debera realizarla un mdico experimentado con un buen historial de
biopsias exitosas. Adems, si el patlogo que atiende al paciente no est especializado
en el hgado, puede cometer algn error. Por eso se recomienda que lo realice un
patlogo experimentado (Chou, 2009).
Medicin de la rigidez del hgado (FibroScan)
Constituye un enfoque no invasivo que ya est mostrando resultados prometedores.
Mide la rigidez del hgado empleando una sonda de ultrasonidos con un equipo que
emite vibraciones para crear ondas y medir su velocidad de propagacin. La velocidad
de estas ondas refleja la rigidez del hgado: cuanto ms duro sea el tejido, con mayor
rapidez pasarn a su travs las ondas.
Aunque FibroScan es mucho menos sensible a la hora de detectar un dao heptico
ligero o moderado, es muy sensible en lo referente al dao grave y puede detectar a los
pacientes que, quiz, requieran tratamiento de forma urgente. Asimismo, no resulta
doloroso o invasivo, pero el equipo es caro y slo est disponible en unos pocos centros.
Adems, FibroScan puede no ser preciso en personas obesas (ndice de masa corporal
[IMC] superior a 30 kg/m2).
Anlisis de -fetoproteina: examen rutinario
Los pacientes con infeccin crnica por VHB corren un alto riesgo de desarrollar cncer
heptico, en ocasiones, aunque no presenten dao en el hgado. En consecuencia, es
muy importante realizar un chequeo peridico (al menos una vez al ao) de posibles
signos de este cncer. El pronstico de esta dolencia es mucho mejor si se detecta

pronto. La prueba de AFP (-fetoprotena) examina si un tipo de protena est presente


en sangre en unos niveles superiores a los normales (>10 g/L) en los pacientes, lo que
puede indicar la presencia de distintos tipos de cnceres, incluyendo el de hgado. Sin
embargo, a veces, los niveles de AFP pueden ser elevados cuando el hgado est
inflamado aunque no exista cncer. Adems, algunas personas con cncer heptico
pueden presentar niveles normales de AFP, por lo que esta prueba, por s misma, no es
completamente fiable. La prueba de ultrasonidos es el principal mtodo empleado para
la deteccin precoz de un cncer heptico. En la actualidad, todava se estn
desarrollando pruebas ms sensibles para detectar este cncer. (Chou, 2009).
Respuesta inmune ante la infeccin con HBV
Respuesta Inmune Innata
Luego de la infeccin con HBV, los hepatocitos liberan IFN- e IFN-. La produccin
de IFN-/ en la infeccin por HBV produce:
a) la reduccin a un dcimo del nmero de cpsides virales conteniendo el ARNpg.
b) la activacin de la PKR con la consiguiente inhibicin de la sntesis de protenas
virales
c) el reclutamiento y la activacin de las clulas presentadoras de Ag (CPA) -en especial
clulas de Kupffer-, de Ito y dendrticas (CD). Las CPA a su vez- producen IL-18 y la
quimioquina CCL3, induciendo la actividad de las clulas NK y NKT. Esta ltima
estirpe celular inhibe directamente la replicacin del HBV mediante la produccin de
INF-. Las dos subpoblaciones de NK (CD16bright CD56dim y CD16dim CD56bright)
participan en la inmunovigilancia a travs de la produccin de mecanismos citotxicos
pro-apoptticos y mediante la sntesis de IFN-, respectivamente. Por otra parte, las
clulas de Kupffer coordinan el reclutamiento y maduracin de los linfocitos T (LT)
especficos a travs de la sntesis de diferentes citoquinas y quimioquinas como IFN-,
CXCL9 y CXCL10. (Delfino 2013)
Respuesta Inmune Adaptativa
Se ha demostrado que las protenas constitutivas de los HBsAg y HBcAg contienen
eptopes que son reconocidos por los anticuerpos y otros que son reconocidos por los
LT.

Los antgenos de la envoltura viral son T-dependientes. Ello implica que para que se
produzca la sntesis de los correspondientes Acs, debe existir un LT capaz de
reconocerlos y responder ante ellos, emitiendo una seal estimuladora para el LB. Si
bien los Acs neutralizantes anti-HBs son sintetizados tempranamente en la infeccin, no
son detectables como Acs libres durante los primeros 3-6 meses debido a que forman
inmuno-complejos con el HBsAg producido en exceso durante la replicacin viral. Por
el contrario, los anticuerpos anti-HBc son detectados tempranamente en la infeccin
debido a que el antgeno hacia el cual estn dirigidos se encuentra dentro de la partcula
viral, impidindose as la formacin de inmuno-complejos. Teniendo en cuenta que esta
respuesta est restringida por las molculas del CMH, el nivel de anticuerpos dirigidos
contra cada uno de los tres antgenos de la envoltura viral es regulado
independientemente por los LT y es variable segn el fenotipo del CMH de cada
individuo. De esta manera, un individuo vacunado con HBsAg puede no responder a
dicho estmulo debido a la ausencia de molculas del CMH requeridas para el
reconocimiento de este antgeno por la LT. Sin embargo, este mismo individuo podra
desarrollar una respuesta adecuada contra el HBsAg, si se lo inoculara junto con
antgenos de la regin pre-S.
Ello se debe a dos factores:
1) el reconocimiento independiente de las regiones pre-S1, pre-S2 y S por las molculas
del CMH de los LT.
2) el efecto colaborador de la regin pre-S sobre el proceso de formacin de Acs no slo
dirigidos contra los determinantes exclusivos de esa regin, sino tambin contra los de
la regin S. Es que se preparan vacunas contra HBV con ADN recombinante de HBsAg
con el objeto de disminuir la poblacin de individuos que no responden a la
inmunizacin. Tambin el HBeAg es T-dependiente. Por el contrario, el HBcAg se
comporta de manera diferente: posee caractersticas de eptopes T-dependiente y Tindependiente. Debido a esta ltima propiedad es que un antgeno determinado puede
unirse a las inmunoglobulinas de superficie que poseen los LB como receptores e
inducir la sntesis de los Acs especficos correspondientes, sin la colaboracin de los LT.
A su vez, la respuesta T-dependiente hacia este antgeno es enrgico. Ambos factores
contribuyen a que la respuesta contra el HBcAg sea 100 veces superior a la dirigida
contra el HBsAg, tanto a nivel de LB como de LT.

Adems, se ha observado un efecto colaborador de los LT especficos para el HBcAg


con los LB especficos para el HBsAg. Ello se debera a que estos LB -que se unen al
virin a travs de sus receptores para los antgenos S o preS- pueden actuar como CPA.
Se ha observado que ciertos LT HBcAg especficos pueden secretar IL-2, TNF- e IFN, por lo cual podran participar en la patogenia del dao hepatoctico y la erradicacin
viral. La poblacin de los LT CD4+ es multiespecfica, ya que est dirigida contra
pptidos de Core, de la envoltura y de la polimerasa. En la hepatitis aguda esta
poblacin es detectada al momento de observarse elevado nivel de ADN (antes del pico
del dao heptico), persistiendo mucho despus de la recuperacin de la infeccin. La
poblacin de LT CD8+ es la responsable del dao hstico, precio que se debe pagar por
la eliminacin viral.
Patogenia y patologa
El VHB no tiene un efecto citoptico directo sobre el hepatocito infectado (Valdivia,
2013; Vildozla 2006; Serra 2003,los mecanismos Inmunolgicos que se producen en
respuesta a la infeccin viral, son los responsables de la destruccin de estas clulas. De
este modo, la respuesta inmune del hospedero en funcin de aclarar el virus, provoca el
dao hepatocelular.
La respuesta inmune innata no juega un papel significativo en este proceso, por lo que
es la respuesta inmune adaptativa la responsable del aclaramiento viral y la patognesis
de la enfermedad. Se reconoce que la respuesta humoral contribuye al aclaramiento de
las partculas virales en circulacin, previniendo la diseminacin del virus en el
hospedero, mientras que la respuesta inmune celular elimina las clulas infectadas
(Valdivia 2013).
La capacidad de lesin est condicionada a travs de la inmunidad celular, que es capaz
de eliminar las clulas infectadas y bloquear la infeccin de nuevas clulas. La
eliminacin de las partculas vrales intracelulares no depende slo de una actividad
citoltica especfica sino tambin de la supresin de la actividad viral por factores
solubles como el TNF- y el INF- liberados por LT. El mecanismo de cronicidad
depende de una respuesta atenuada frente a los antgenos vrales expresados en la
superficie celular. Esta respuesta inmunolgica se observa en los enfermos portadores

asintomticos y se mantiene incluso dcadas despus de la resolucin de la infeccin


por el VHB (Valdivia, 2013; Serra 2003).
La infeccin crnica por el VHB es un estado dinmico de interacciones entre el virus,
el hepatocito y la respuesta inmune. Este virus replica su DNA va un RNA
intermediario, una estrategia inusual que genera una poblacin heterognea de variantes
genticas durante el curso de la infeccin para evadir la respuesta inmune. Pero su
economa gentica extrema, lograda por el uso de 4 fragmentos de lectura abierta
(ORF), es su mayor limitante evolutivo, que podra explicar el desarrollo y mejoras de
las terapias existentes.El DNAccc juega un papel clave en el mantenimiento de la
infeccin. Cuatro 4 formas de VHB son importantes en la prctica clnica. El virus B
tipo salvaje y 3 virus mutantes que ocurren frecuentemente: el mutante precore, el
mutante promotor del core y los mutantes YMDD. Otras mutantes sern identificados
con la aparicin de nuevos medicamentos, como el descrito recientemente, el mutante
resistente al adefovir(N236T). (Beltrn y col., 2005).
Diversos estudios muestran que en la mayora de los pacientes capaces de aclarar el
virus, se produce una vigorosa, policlonal y multiespecfica respuesta de linfocitos T
(LT) a los antgenos del VHB presentes en las protenas de envoltura, core y polimerasa,
donde el HBcAg juega un papel fundamental por su notable capacidad inmunognica.
Esta respuesta involucra tanto a los LT cooperadores CD4+ restringidos al complejo
principal de histocompatibilidad (CPH) de clase II, como a los linfocitos T citotxicos
(LTc) CD8+ restringidos al CPH de clase I.
Los LT CD4+ reconocen los pptidos derivados de las protenas virales presentados por
las clulas presentadoras de antgenos (CPA), principalmente los macrfagos y las
clulas dendrticas, lo cual permite, mediante el mecanismo de cooperacin celular, la
activacin de LTC CD8+ y de las clulas B, que se transforman en clulas plasmticas
productoras de anticuerpos. Por tanto, se plantea que los LT CD4+ contribuyen
indirectamente al control de la infeccin, ya que facilitan la induccin de la respuesta de
clulas B y de clulas T CD8+, necesarias para eliminar el virus.
Los LTC CD8+ especficos al virus, con la ayuda de las clulas T CD4+, pueden
reconocer los antgenos virales expuestos por el CPH de clase I, presente en la
superficie de las CPA o de los hepatocitos infectados, lo cual puede conducir a la lisis
directa de estas clulas o a la liberacin de IFN- y TNF-, productos de la respuesta

inflamatoria que actan sobre la replicacin viral sin provocar la muerte directa de la
clula infectada. (Valdivia, 2013).La respuesta antiviral de los linfocitos va dirigida a
mltiples eptopes dentro del core del VHB, polimerasa y protenas de la envoltura; una
fuerte respuesta de LTh a las protenas C y P se ha demostrado en infeccin aguda. Por
contraste en los portadores crnicos del VHB, algunas respuestas como el virus
especifica de LT estn grandemente atenuados. (Vildozla 2006)
La diferente respuesta inmune en los pacientes que aclaran el virus y aquellos que no lo
logran y progresan a la cronicidad, depende de la correspondencia entre los pptidos
presentados por las molculas del CPH y el repertorio de receptores de clulas T
especficos del hospedero, lo cual est sujeto a factores como la edad y el empleo de
tratamientos

inmunosupresores,

entre

otros,

que

pueden

incidir

en

la

inmunocompetencia del paciente. La persistencia de la infeccin por VHB se caracteriza


por una dbil respuesta inmune adaptativa y tambin pueden contribuir otros factores
como la tolerancia inmunolgica y la inactivacin de eptopos por mutaciones (Valdivia,
2013)
La respuesta inmune del husped precisa a los antgenos dispuestos sobre los
hepatocitos son determinantes en la injuria hepatocelular. Consistente en pacientes con
defectos inmune, que son infectados con VHB frecuentemente hacen leve injuria aguda,
pero altas tasas de portadores crnicos. La respuesta inmune al VHB y su papel en la
patogenia de la enfermedad, son inconcluso.
En caso de hepatitis B aguda, cuya forma autolimitada, existe una fuerte respuesta de
clulas T a muchos antgenos del VHB, los que son demostrables en la sangre perifrica.
Esas respuestas comprende tanto al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
clase II-Restringida, CD4+ linfocito T helper (LTh) y MHC clase I- restringida, CD8+
linfocitos T citotxicos (LTc). No obstante, la respuesta de los anticuerpos es fuerte y
sostenida en ambas situaciones (aunque anticuerpos libres contra el HBsAg [anti-HBs]
no son detectables en los portadores debido al exceso de HBsAg circulante). Este este
patrn sugiere, fuertemente que la respuesta de clulas T, en particular la respuesta de
LTc juegan un rol central en el aclaramiento viral.
La mayor parte de la injuria es debido a la respuesta celular inflamatoria secundaria
antgeno-especifico que se movilizan por la respuesta de los LTc. Se presume que la

mayora del dao que ocurre en este escenario es consecuencia de los productos
citotxicos de la respuesta inflamatoria, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF),
radicales libres y proteasa. Otras poblaciones celulares inmune principalmente las
clulas T asesinas naturales que posiblemente ayudan al dao heptico (Vildozla
2006).
En el caso de la existencia de portadores asintomticos del VHB, con normalidad
histolgica y funcional, indica que el virus no ejerce un efecto citoptico directo. La
observacin de que las clulas linfoides estn yuxtapuestas a los hepatocitos necrticos
en el hgado de los pacientes con lesin heptica y el hecho de que pacientes con
deficiencias en la inmunocompetencia celular sean ms proclives a permanecer
infectados crnicamente que a eliminar el virus, son argumentos que respaldan la
importancia de las respuestas inmunes celulares en la patogenia de la lesin heptica
secundaria al virus de la hepatitis B. El modelo con mayor base experimental est
constituido por clulas T citolticas sensibilizadas especficamente para reconocer
antgenos del husped y del virus B de la hepatitis en la superficie de las clulas
hepticas.
Las protenas de la nucleocpside (HBcAg y posiblemente HBeAg), presentes en la
membrana celular en mnimas cantidades, los antgenos-diana virales que, en unin de
antgenos del husped, inducen a las clulas T citolticas a destruir los hepatocitos
infectados por el VHB. No obstante, esta hiptesis no basta para explicar las diferencias
evolutivas entre los pacientes que se recuperan tras sufrir una hepatitis aguda y aquellos
que evolucionan hacia una hepatitis crnica, ni las existentes entre los que sufren una
hepatitis leve y los afectados por una forma grave (fulminante) de infeccin aguda por
VHB.
A pesar de lo convincentes que resultan los datos, cada vez ms abundantes, a favor de
que son las protenas de la nucleocpside el objeto de la agresin inmunitaria mediada
por clulas se ha dirigido de nuevo la atencin a la protena de la envoltura, HBsAg, al
demostrarse que las clulas T citolticas dirigidas contra el HBsAg pueden destruir los
hepatocitos. Por lo tanto, no puede descartarse al HBsAg como una posible diana
inmunitaria. Por otra parte, contina el debate sobre la importancia relativa de los
factores virales y del husped en la patogenia de la lesin heptica asociada con el VHB
y su evolucin. Mutaciones genticas del VHB (hepatitis crnica grave y hepatitis

fulminantes), lo que sugiere que, en determinadas circunstancias, el grado de capacidad


patgena depende del virus, no del husped. Aunque no se conoce todava el mecanismo
exacto de la lesin heptica en la infeccin por VHB, los estudios sobre las protenas de
la nucleocpside han arrojado cierta luz sobre la profunda tolerancia inmunolgica al
VHB con alta tasa de replicacin (positivas para el HBeAg). En ratones transgnicos
que expresan el HBeAg, la exposicin intrauterina al HBeAg, que es lo suficientemente
pequeo como para atravesar la placenta, induce tolerancia en las clulas T a las dos
protenas de la nucleocpside. A su vez, esto puede explicar por qu, cuando la
infeccin se produce a una edad temprana de la vida, no tiene lugar la eliminacin
inmunolgica y se origina una infeccin indefinida.
La lesin tisular mediada por inmunocomplejos parece desempear una funcin
patognica en las manifestaciones extra hepticas de la hepatitis aguda B. El sndrome
similar a la enfermedad del suero que a veces se observa de forma prodrmica en la
hepatitis aguda B guarda relacin con el deposito tisular de complejos inmunes
circulantes en la pared de los vasos sanguneos que estimulan la activacin del sistema
del complemento. Los pacientes con hepatitis B crnica pueden sufrir otras
enfermedades por inmunocomplejos. Ocasionalmente se detecta una glomeronefritis
con sndrome nefrtico; en la membrana basal glomerular se han hallado depsitos de
HBsAg, inmunoglobulinas y C3. Otra manifestacin extra heptica de la hepatitis viral,
la crioglobunemia mixta esencial (CME), se consider asociada con la hepatitis B. Esta
trastorno se caracteriza clnicamente por artritis y basculitas cutnea (prpura palpable)
y serolgicamente por la presencia de inmunocomplejos circulantes capaces de
precipitar en fro, que contienen ms de un tipo de inmunoglobulinas. Muchos pacientes
con este sndrome padecen una hepatopata crnica, pero su asociacin con la infeccin
por VHB ha sido objeto de controversia (Miqueleno 2009)
El eventual desarrollo y severidad de la infeccin por HBV depende de una variedad de
factorestanto virales como del hospedador. En general, se acepta que la injuria
hepatocelular est dada por el reconocimiento de antgenos virales expresados en la
superficie del hepatocito por parte de Linfocitos T citotxicos (LTc) CD8+ especficos,
bajo la influencia de los Linfocitos T colaboradores (LTh) CD4+ Th1, con la
consiguiente induccin de la apoptosis de las clulas infectadas.

Sin embargo, se ha documentado que la eliminacin viral ocurre fundamentalmente


mediante mecanismos no citolticos mediados por el IFN- y TNF- secretados por
clulas CD8+, clulas Natural Killers (NK) y clulas Natural killer T (NKT); a los que
sucede una fase complementaria mediada por la actividad citotxica de dichas clulas.
A su vez, bajo la influencia de LTh CD4+ Th2, los Linfocitos B (LB) sintetizan Acs
necesarios para la eliminacin del HBV circulante. A su vez, se han demostrado que las
plaquetas tambin cumplen un rol importante en la patognesis de la infeccin por HBV,
dado que incrementan el reclutamiento de los LT CD8+ en el hgado infectado. Todas
las funciones mencionadas, estaran a su vez, reguladas por los LT regulatorios
supresores CD4+/CD8+CD25+FoxP3+. El reclutamiento de clulas inflamatorias
-como macrfagos y neutrfilos- por los LTc produce la formacin de focos
necroinflamatorios. Estos infiltrados son primariamente responsables de la muerte de
los hepatocitos. En este estadio se evidencian las manifestaciones clnicas de una
hepatitis, con la elevacin de las aminotransferasas.
Durante la infeccin aguda autolimitada, la patologaes moderada y la replicacin viral
es efectivamente controlada por la respuesta inmune delhospedador, dado que ste
desarrolla una respuesta inmune vigorosa, policlonal que es dirigida contra mltiples
eptopes de todas las protenas virales, con resolucin de la hepatitis. Excepcionalmente,
esta respuesta inflamatoria est marcadamente exacerbadapor factores virales o
determinantes del hospedador, algunos an no conocidos, dando como resultado una
injuria masiva hepatocelular y una hepatitis fulminante. Por otro lado, la hepatitis
crnica resulta de la continua injuria heptica como consecuencia de una eliminacin
viral poco efectiva. La respuesta inmune es dbil y dirigida contra uno o pocos eptopes
(respuesta inmune mono u oligo-especfica). Los pacientes infectados crnicamente con
HBV presentan una respuesta de los LT CD4+ y CD8+ especficos para eptopes virales
significativamente disminuida. Esta disminucin es ms acentuada en la poblacin de
LT CD8+ especficos contra eptopes del Core, donde no slo est estirpe celular se
torna indetectable, sino que inclusive se ve disminuida su habilidad para producir IFN-
en estudios ex vivo. En estos pacientes tambin se ha observado una baja respuesta de
los LT CD4+, probablemente debida a una disminucin en la funcin de las clulas
dendrticas (CDs) infectadas con HBV, las cuales presentan una disminucin en la
produccin de IFN-, TNF- e IL-12. Si bien el mecanismo de accin del HBV sobre

las CDs que infecta no es del todo conocido, se ha observado una reduccin en la
habilidad de stas para activar los LT.
Adems de la disfuncin de las CDs, la infeccin crnica por HBV tiene efectos sobre
otros componentes involucrados en la respuesta inmune innata. Es as, como se ha
observado una disminucin en la expresin del TLR2 en monocitos, especialmente en
pacientes HBeAg positivos. Este hallazgo podra explicar la ausencia de seroconversin
hacia Ac anti-HBe, ya que se ha documentado que la estimulacin de TLR2 se asocia a
la induccin de una respuesta Th2, y que sta promueve dicha seroconversin.
Por lo tanto, la respuesta de LT tiene doble significado en la infeccin por HBV: si es
vigorosa permite la eliminacin viral, mientras que si es poco efectiva resulta en una
injuria hepatocelular crnica. Por ltimo, en portadores asintomticos la tolerancia a
antgenos del HBV produce escaso o ningn dao en el hgado infectado mediado por el
sistema inmune. (Delfino 2013)
Tratamiento:
No hay un tratamiento especfico contra la hepatitis B aguda. Las medidas se centran en
mantener el bienestar y el equilibrio nutricional, que incluye la reposicin de los
lquidos perdidos por los vmitos y la diarrea (OMS, 2013)
Hay varios tratamientos nuevos disponibles para la hepatitis B crnica que pueden
mejorar significativamente la salud y retrasar o revertir los efectos de la enfermedad
heptica (CDC, 2010).
Algunas personas con hepatitis B crnica pueden responder al tratamiento con
medicamentos como antivirales e interfern. El tratamiento puede suponer un gasto
anual de miles de dlares, y es costoso en la mayora de los pacientes en los pases en
desarrollo.
El cncer heptico es casi siempre mortal, y suele aparece a edades en que los pacientes
son muy productivos y tienen cargas familiares. En los pases en desarrollo, la mayora
de los pacientes con cncer heptico mueren a los pocos meses del diagnstico. En los
pases de ingresos altos, la ciruga y la quimioterapia pueden prolongar la vida unos
cuantos aos. Algunos pacientes con cirrosis reciben trasplantes hepticos, con diverso
xito (OMS 2013).

Las personas infectadas con la hepatitis B deben recibir atencin mdica con
regularidad. Las pruebas bioqumicas del hgado deben repetirse con periodicidad (cada
6-12 meses). Durante el tratamiento, tambin debe controlarse con frecuencia el nivel de
ADN del VHB para determinar cmo est funcionando la terapia.
Cuando se tome interfern ser preciso vigilar los efectos secundarios, analizando la
concentracin de glbulos rojos, haciendo pruebas de la funcin tiroidea y evaluando la
posible presencia de depresin. Los portadores del VHB inactivo deben hacerse pruebas
de ALT con regularidad. Todos los portadores del VHB deben hacerse pruebas para
detectar el cncer de hgado. Es importante encontrar un mdico que tenga
conocimientos sobre la hepatitis B; los hepatlogos y gastroenterlogos estn
especializados en las enfermedades del hgado (Franciscus y Highleyman 2008).
La FDA, aprob actualmente existen cinco tratamientos aprobados para el tratamiento
de la hepatitis B crnica: Interfern estndar, Interfern pegilado, lamivudina, adefovir
y entecavir. (Beltrn y col., 2005)
El tratamiento antivrico est indicado nicamente en pacientes con hepatitis crnica B,
HBeAg positivo o negativo, que presenten cifras de transaminasas elevadas. Los
portadores inactivos del HBsAg no deben ser tratados porque en ellos la enfermedad no
progresa y los tratamientos de los que se dispone en la actualidad rara vez consiguen
erradicar la infeccin. Por otra parte, en los pacientes con hepatitis crnica B y con
cifras de transaminasas normales o casi normales la progresin de la enfermedad es
lenta, por lo que en la mayora de los casos tampoco el tratamiento est indicado.
Actualmente existen tres frmacos de primera lnea aprobados para tratar la hepatitis
crnica B: el interfern, la lamivudina y el adefovir. La eleccin de uno de ellos como
primera opcin de tratamiento no siempre es fcil y la decisin final, en la que debe
participar activamente el paciente, debe tomarse despus de sopesar las ventajas e
inconvenientes de cada uno.
En general, puede decirse que en aproximadamente un 25% de los pacientes se consigue
una respuesta al tratamiento que se mantiene tras la interrupcin del mismo; en el resto,
es necesario realizar tratamientos prolongados, con frecuencia cambiando de un
frmaco a otro, con el objetivo de mantener la replicacin del VHB inhibida el mayor
tiempo posible para as evitar la progresin de la enfermedad (Rodrguez 2004).

El tratamiento es indefinido en la mayora de los pacientes. Se puede suspender en un


grupo limitado de pacientes (pacientes con HBeAg positivo que seroconvierten, es
decir, que se hacen HBeAg negativos), slo despus de 6-12 meses de seroconversin.
El tratamiento con antivirales orales se recomienda cuando existen datos de actividad
inflamatoria (bioqumicos, tal como transaminasas altas, o histolgicos, tales como
inflamacin o fibrosis en la biopsia) y niveles altos de ADN de virus B en la sangre, la
llamada carga viral. No todos los pacientes que estn crnicamente infectados lo
necesitan, solo aquellos que tienen afectacin heptica relevante.
En la actualidad, no es posible erradicar de manera completa el virus B, ya que se queda
incluido en el ncleo de la clula heptica, lugar al que es muy difcil que accedan los
frmacos (lvarez y Callejas 2009).
El objetivo final del tratamiento es evitar la progresin de la enfermedad y la aparicin
de complicaciones de la misma y ello se consigue a travs de la inhibicin de la
replicacin del VHB (Rodrguez 2004) cuyo objetivo a largo plazo es prevenir la
progresin de la enfermedad a cirrosis, falla heptica y carcinoma hepatocelular.
(Beltrn y col., 2005). Este objetivo implica detener la replicacin y prevenir el estadio
final de la enfermedad heptica en pacientes infectados (Shors 2009). Debido a que se
ha demostrado que eliminando esta infeccin, se disminuyen la inflamacin y la
progresin de la enfermedad, aumentando la supervivencia. (lvarez y Callejas
2009).Otro objetivo del tratamiento es disminuir el riesgo de transmisin del virus B de
personas infectadas a otras personas sanas.(Beltrn y col., 2005).
La completa erradicacin del virus, como en hepatitis C, no es un objetivo realista
teraputico tanto en hepatitis crnica HBsAg (+) como HBsAg (-). La erradicacin del
virus es difcil de lograr a causa de la presencia de reservorios extrahepticos del VHB,
la integracin del VHB al genoma y la presencia de una va de conversin intracelular
que reaprovisiona la plantilla transcripcional (cccDNA-VHB) en el ncleo del
hepatocito sin necesidad de reinfeccin.
Con estas consideraciones iniciales podemos decirque los objetivos de la terapia son:
Objetivo de la terapia para VHB. (Hernndez, Matos y col., 2008; serra 2003)
Ideal

La erradicacin del VHB

Realista

Supresin sostenida del VHB.

HBe Ag (+)

Seroconversin sostenida de HBe-Ag a anti-HBe. HBe Ag (-):

Respuesta bioqumica y virolgica sostenida


Respuesta para el tratamiento de la Hepatitis crnica por VHB
Respuesta bioqumica:
Normalizacin de las aminotransferasas.
Respuesta

HVB HBe-Ag

Prdida del HBe y aparicin del anti-HBe y DNA viral <105 copias/ml.

Virolgica:

(+)
HVB HBe-Ag

Indetectable DNA por PCR o quizs < 104 copias /ml.

(-)
Respuesta Virolgica

Respuesta virolgica y bioqumica, as como prdida del HBs-Ag.

completa
Respuesta Histolgica

Disminucin de la actividad necroinflamatoria (<2 puntos) sin


empeoramiento de la fibrosis, comparado con los hallazgos

Respuesta sostenida

histolgicos basales.
Mantenimiento de la respuesta, 12 meses despus de terminado el
tratamiento

Existen 3 terapias: El interfern, la Lamivudina y el adefovir son medicamentos


aceptados como terapia de primera lnea para el tratamiento de los pacientes con
Hepatitis B crnica (Shors 2009; Beltrn y col., 2005)
Prevencin e inmunoprofilaxia.
En el caso del personal sanitario, la premisa ms importante de la OMS de quetodo
paciente debe ser tratado como si potencialmente estuviera infectado con el VIH y/u
otros patgenos transmitidos por sangre.
Para evitar que el mismo corra algn riesgo de exposicin frente a la creciente
prevalencia de las infecciones producidas por el VIH o los virus de la hepatitis B y C, se
establecieron desde el ao 1987 - medidas de bioseguridad muy especficas llamadas
PRECAUCIONES UNIVERSALES O ESTANDAR.
La posibilidad de adquirir accidentalmente la infeccin producida por los mencionados
virus y desarrollar la enfermedad. Por lo tanto, conviene considerar la premisa antes
planteada, y adoptar las medidas necesarias para evitar cualquier riesgo de transmisin
de uno u otro de los agentes infecciosos mencionados.Las precauciones estndar se
basan en medidas simples, de fcil aprendizaje y manejo, que van a disminuir gran parte
de las infecciones. Todo el personal sanitario deber utilizar, de manera rutinaria, estas

precauciones de barrera destinadas a prevenir la exposicin a la sangre y a otros fluidos


corporales (Carvajal y col 2007).
La vacuna contra la hepatitis B es la principal herramienta de la prevencin de esa
enfermedad. La OMS recomienda que se administre a todos los lactantes.La vacuna se
puede integrar en el calendario vacunal y se administra en tres o cuatro dosis. En las
zonas donde es frecuente la transmisin del VHB de la madre al nio, la primera dosis
debe administrarse lo antes posible tras el nacimiento (en las primeras 24 horas).
La vacunacin completa induce anticuerpos que alcanzan concentraciones protectoras
en ms del 95% de los lactantes, nios y adultos jvenes. La proteccin dura al menos
20 aos y posiblemente persiste toda la vida (OMS 2013).
Se debe vacunar a todos los nios y adolescentes de menos de 18 aos que no hayan
sido vacunados con anterioridad. Se debe vacunar tambin a las poblaciones de alto
riesgo, en particular a:

personas con comportamientos sexuales de alto riesgo;


parejas y contactos domsticos de personas infectadas;
consumidores de drogas inyectables;
pacientes que necesitan transfusiones frecuentes de sangre o productos

sanguneos;
receptores de trasplantes de rganos;
individuos con riesgo laboral de infeccin por VHB, como los profesionales
sanitarios, y viajeros internacionales a pases con altas tasas de infeccin por
VHB.

La vacuna tiene una notable seguridad y eficacia. Desde 1982 se han administrado ms
de mil millones de dosis. En muchos pases en los que entre un 8-15% de los nios se
infectaban de forma crnica con el VHB, la vacunacin ha reducido las tasas de
infeccin crnica entre los nios vacunados a menos del 1%.
En julio de 2011, 179 pases estaban vacunando a los lactantes contra el VHB como
parte de sus calendarios de vacunacin, lo que supone un incremento importante en
comparacin con los 31 pases de 1992, ao en el que la Asamblea Mundial de la Salud
aprob una resolucin en la que se recomend la vacunacin mundial contra la hepatitis
B (OMS 2013).

La aplicacin de las medidas de inmunoprofilaxis est modificando la incidencia de la


hepatitis B. Las dos medidas bsicas de inmunoprofilaxis son la utilizacin de la
inmunoglobulina y la vacunacin (Serra 2003)
La vacunacin masiva en pases de alto riesgo ha demostrado que reduce la incidencia
de hepatitis aguda la prevalencia de portadores del HBsAg y la incidencia de la
enfermedad. Por estas razones, en 1991 el Grupo Asesor de los Programas de
Vacunacin de la OMS aconsej que para el ao 1997 todos los pases incluyeran la
vacuna en sus respectivos programas de vacunacin. En el ao 2002, 129 pases la
haban incluido en sus programas de vacunacin (Figura 9). Segn datos de la OMS, se
estima que al final del ao 2000 el 32% de las cohortes de nacimiento a nivel mundial
recibieron la tercera dosis de la vacuna. El coste de la vacuna y las dificultades en
conseguir una buena cobertura son los principales determinantes de la lenta
introduccin en los pases ms pobres.
En los pases industrializados la mayora de infecciones por el VHB y el VHC ocurren
en la edad adulta. La asociacin entre las hepatitis agudas y las exposiciones y
comportamientos sexuales de alto riesgo y el uso de drogas por va parenteral, sugiere
que los programas de vacunacin contra la hepatitis B deben acompaarse de medidas
preventivas. Estas deben reforzar:

la esterilizacin de material quirrgico, mdico y odontolgico;


el cribado de los productos sanguneos;
el cribado de los virus hepatotrpicos a todas las mujeres embarazadas;
la distribucin de agujas y jeringuillas desechables entre los usuarios de drogas

por va parenteral,
los programas de educacin sanitaria en adolescentes para explicar la necesidad
de tomar precauciones en las relaciones sexuales. La entrada de inmigrantes
procedentes de pases de alto riesgo puede cambiar los patrones epidemiolgicos
de la infeccin del VHB, por lo que es necesario considerar la introduccin de
programas de vacunacin en estas poblaciones(Ribes 2005).

Fig.15 pases que incluyen la vacuna contra hepatitis B en sus programa de vacunacin (Ribes 2005)

Tabla. 24: Vacunas frente al VHB (Serra 2003)


Caractersticas socioeconmicas de las comunidades indgenas Etnia Yukpa:
Son el nico grupo tnico de filiacin caribe que reside en el occidente de Venezuela.
Sus asentamientos se ubican en los valles de la vertiente venezolana de la Sierra de
Perij, en el Estado Zulia. Las diferencias geogrficas de la Sierra de Perij han
producido variantes dialectales que han contribuido a la formacin de un subgrupo
(Corpozulia, 2010): Irapa, Shaparu, Macoita, Wasama, Parir, Viakshi, Rionegrinos, y
Japreira, sin embargo actualmente est demostrado que los Japreira no son un subgrupo
Yukpa, sino un grupo aparte. Actualmente se concentran en la Sierra de Perij, donde
viven 3.500 individuos, organizados en ocho subgrupos. La base de su economa es el
conuco, donde siembran maz, ocumo, malanga, yuca, caraotas, quinchonchos, ame,
auyama, adems del caf, barbasco, algodn, yuca dulce, pltanos y cambures. La

agricultura sigue siendo su principal actividad de subsistencia, complementada con la


caza y la pesca adems de la ganadera (Hernndez, 2010).
MARCO METODOLGICO:
Poblacin de estudio:
La muestra se obtendr de manera representativa de 100 muestras que pertenecen a la
etnia Yucpa de ambos sexo, en un grupo etario que con edades comprendidas entre 18 y
63 aos de edad.
A cada individuo se le lleno una historia clnica de manera individual donde se colecto
informacin relevante a antecedentes familiares, personales de enfermedades hepticas
y sospecha de sintomatologa, transfusiones de sangre, y sus derivados, e
inmunizaciones contra VHB, an ms se colectaran datos relevantes observables y de
manera entrevistada datos socioeconmicos y ambientales del estilo de vida y hbitat de
los pacientes, de forma breve y en detalle se le explicara en que consiste este trabajo.
Toma de muestran:
Las muestras se tomaran en las
comunidades

Yucpa

el

Tokuko,

Toromo,Mareiwa de la Sierra de
Perij ubicadas en el municipio
Machiques de Perij del Estado
Zulia. A cada paciente se le extraer
3cc de sangre venosa; la cual se
colocara en un tubo seco, luego se
centrifugara a temperatura ambiente a
1400 rpm por 10 min para obtener
suero, el cual se separa en alcuotas,
Fig. 16. Comunidad de Toromo (Tomado de
Google Earth).

se rotulara con un nmero y letra de


forma secuencial y continua acorde a

la data obtenida del paciente (nombre e iniciales de la comunidad, fecha y numero en


forma secuenciada de la muestra). La muestra ha obtener no necesariamente tienen que
estar en ayunas el pacientes.

Prueba serolgica para el diagnstico del VHB:


Para evaluar la presencia de VHB en estas comunidades Yucpa, se emplear el ASXYM
SYSTEM de Abbott, un diagnostico automatizado para cuantificar la determinacin de
los marcadores en el suero y plasma humano, empleando los protocolos descritos en los
KITS de las casas comerciales:

AUSAB para el anticuerpo contra el antgeno HBs, CAT: 7A39-22.


CORE para el anticuerpo HBc (anti-HBc), CAT: 7A41-20.
HBsAg 2.0 para el antgeno de superficie, CAT: 7A40-22.
HBe 2.0 para el antgeno de HBeAg, CAT: 7D52-20.
Anti-HBe 2.0 para el anticuerpo (anti-HBe), CAT: 7D27-20

El sistema automatizado de diagnstico ASXYM SYSTEM, se emplear los distintos


kit, indico la presencia o ausencia de cada marcador en los suelos analizados.
El principio de este ensayo, el cual es una
variante

del

principio

enzimoinmunoanlisis,
micropartculas

es

de
utilizar

submicrnicas

como

medio de captura de la sustancia a


analizar, cubiertas con Antgeno (Ag)
un anticuerpo (Ac) de origen monoclonal.
Durante el perodo de incubacin, la
sustancia a analizar se une a las
micropartculas formando un complejo
inmunitario.
anticuerpo

El

complejo

(Ag-Ac)

antgenoreaccionar

posteriormente con el conjugado (C), el


Fig.17: proceso de tcnica MEIA

cual est formado por un anticuerpo de

origen monoclonal (especfico para la sustancia por analizar) unido a la fosfatasa


alcalina.
El complejo Ag-Ac-C es capturado sobre una matriz de fibra de vidrio de la celdilla de
reaccin para unirse posteriormente a un sustrato fluorfero (fosfato-4-metil-umbeliferil.
MUP). Determinndose as la actividad enzimtica por hidrlisis del MUP a 4metilumbeliferona (MU). La tasa de generacin de MU ser proporcional a la

concentracin de la sustancia por analizar en la muestra. Siendo el producto


fluorescente medido por el sistema ptico ASXYM SYSTEM (Garca, 2010).
Deteccin de ADN viral DNA-VHB (PCR):
Todas aquellas muestras que resulten positivas se les practicara PCR para confirmar el
diagnstico, para ello se har la extraccin del DNA del suero de los pacientes
empleando un kit comercial QIAamp blood mini kit, de la casa QIAGEN, el cual est
diseado para la extraccin rpida de ADN total (genmico, mitocondrial, viral) a partir
de sangre completa, suero, plasma, fluidos corporales buffy coat, linfocitos y cultivos
celular se seguir el protocolo del fabricante (anexo 2 y fig. 18):

La presencia de DNA del


VHB

ser

evaluado

mediante tcnica de PCR


anidada (nested PCR).
Para ello, se utilizaron
dos pares de cebadores
diseados para amplificar
fragmentos
Fig. 18: Proceso de Extraccin del DNA del VHB (Garca,
2010)

altamente

conservadas de la regin

S que codifican el gen del antgeno de superficie y de la cpside del VHB


respectivamente (Gutirrez y col., 2001). Los cebadores externos 58p y 1101n
empleados por Carman en el 2000, se utilizaron en la primera PCR para amplificar las
regiones conservadas S del virus (Hu 2000) y los cebadores internos S6 y S7 para la
segunda PCR ver tabla 2 . Cada reaccin de amplificacin fue llevada a cabo en un
volumen final de 50 l en presencia de 50 mM de MgCl 2: 1,26 mM de los
desoxirribonucletidos y 1,5 l de polimerasa Taq (tabla 3 y 4).
Primer
58p:
1101n:
S6:
S7:

Secuencia
5-CCTGCTGGTGGCTCCAGTTC-3
5-GAAAGGCCTTGTAAGTTGGCGAG-3
5-GCACACGGAATTCCGAGGATGGGGACCCTG-3
5-GACACCAAGCTTGGTTAGGGTTTAAATGTATACC-3

PCR
1 eraPCR
1 eraPCR
2 da PCR
2 da PCR

Tabla 24a. Oligonucletidos iniciadores utilizados para la deteccin por PCR del

VHB tomado de: Carman, 1990 y Hu 2000.

1 ra PCR
Tp 10X
MgCL2 (50 Mm)
dNTPS (1,25 Mm)
Primers 58p (10 M)
Primers 1101n (10 M)
Taq. Pol.
DNA extraido
H2O libre de nucleasa
Volumen total de la

5 l
2,5 l
1 l
1 l
1 l
0,5 l
10 l
29 l
50 l

Mezcla
Tabla 24b. Reactivos para la
Amplificacin del DNA (1 raPCR)

Una vez obtenida la mezcla, se colocaran los termociclador (GeneAmp PCR System
2400, Applied Biosystems) donde se llevar a cabo de la 1 ra amplificacin del DNA en
42 ciclos de: desnaturalizacin a 94C/3 min seguida de 42 ciclos de: desnaturalizacin
a 94C/45seg, alineamiento a 45C/1 min, extensin a 72C/1 min; una extensin final
72C/7 min y 4C continuos hasta recoger los tubos (opcional) (Gutirrez y col., 2001).
Se repetir la misma accin en el mismo equipo con diferencias significativas en
algunos ciclos y tiempo en la 2da amplificacin del DNA que se llevara a cabo en 30
ciclos, con las siguientes especificaciones: desnaturalizacin a 95C/4 min, seguida de 5
ciclos de: desnaturalizacin a 95C/1 min, alineamiento a 55C/ 1,15 min, extensin a
72C/1,30 min, luego 25 ciclos: desnaturalizacin a 90C/1 min, alineamiento a
55C/1,25 min extensin 72C/1,5 min y un incremento final de la extensin a 72C/5
min y 4C continuos hasta recoger los tubos. (Gutirrez y col., 2001);
2da PCR
Tp 10X
MgCL2 (50 Mm)
dNTPS (1,25 Mm)
Primers 58p (10 M)
Primers 1101n (10 M)
Taq. Pol.
DNA 1raPCR
H2O libre de nucleasa
Volumen total de la Mezcla

5 l
2,5 l
1 l
1 l
1 l
0,5 l
2 l
35 l
50 l

Tabla 24c. Reactivos para la


Amplificacin del DNA (2 daPCR)

La amplificacin resultante ser observada en un gel de agarosa en un Buffer Tris


Borato EDTA (TBE) teido de bromuro de Etidio (BrEt) 0,5 g/ml. Se correr con un
marcador de peso molecular 100-1500 pb DNA ladder, una muestra de un paciente
seropositivo al VHB como control positivo y agua de PCR como control negativo. Las
muestras negativas se analizaran con los cebadores de -globina para detectar DNA y
descartar falsos negativos. El gel se visualizara en un transiluminador con luz
ultravioleta (UV), (transiluminator UV System DIGI DOC-11.Cambridge, USA) con un
patrn de bandas a esperarse de 391 pb. (Ver fig. 19 y 20). (Chang 2010).

Fig. 19: Proceso de amplificacin del DNA.

Fig. 20: Visualizacin por electroforesis del VHB.


Preparacin del gel de agarosa al 2%.
1. se limpiara previamente la base o soporte donde ser colocado el gel.
2. se prepara suficiente buffer de electroforesis, TBE 0,5X para llenar el tanque de
electroforesis y preparar el gel.
3. A 0.6 gr de Agarosa, se agregara 30 ml de buffer TBE. Agitar un rato.
4. Calentara en el microondas por 1 minuto (se tornara incolora la solucin) con la
precaucin de que no hierva la solucin rpido y tampoco dejarla mucho tiempo.
5. se llevara en un matraz Erlenmeyer con el gel lquido a la campana de extraccin y se
agregara 0.8 l de Bromuro de Etidio (BrEt.) cuya solucin stock se prepara a 10 mg/ml
en H2O destilada a una concentracin final de 0.5 g/ml, cuya mezcla ser uniforme (se
manejara con cuidado pues es un reactivo cancergeno). Agitar para que se homogenice.
6. Verter el gel en las plaquitas de electroforesis, colocar los peines con el nmero de
dientes que se necesita y se espera a que gelifique (aproximadamente 20 minutos).
7. Extraer el cepillo.
8. colocar las muestras, los controles y el marcador de peso molecular.
9. colocar en la celda electrofortica. En este caso se coloc a 100 Voltios, 500
amperios y 70. Donde se podr observar la migracin del DNA hacia el nodo, se

observara una serie de burbujitas debido al mismo proceso de electroforesis del nodo y
del ctodo.
10.

una vez transcurrida la corrida, se apaga la corriente, y con unos guantes de ltex

especiales para PCR se extrae el gel, y se examinara en una cmara con luz UV, se
fotografiara, observndose el patrn de bandas que corroboran, segn el primer
comercial empleado para determinar un resultado positivos o negativo e inclusive
empleando un control interno indica que el trabajo realizado no este contaminado, arroje
en error humano al momento de aplicar la tcnica bien sea; la manipulacin de los
reactivo y/o equipos y las respectivas preparaciones y mezclado de los mismo en
funcin de los parmetros fisicoqumicos y tiempos requerido para su reaccin en las
diferentes etapas de la PCR.
ANALISIS DE DATOS Y ESTADISTICA:
Los resultados que se obtengan sern presentados en trminos de porcentaje de
positividad, mnimos y mximos y medias geomtricas, adems se empleara el test de
correlacin de Pearson, segn se requiera. Los anlisis a llevarse a cabo incluyen
anlisis bsicos de frecuencia y correlacin entre las variables.
FACTIBILDAD:
La factibilidad de este trabajo de investigacin radica en el fcil acceso a la poblacin
de estudio, la disposicin de personal para el muestreo, materiales y equipo para su
tratamiento in situ, transporte y resguardo final hasta su posterior ensayo en el
laboratorio, el cual se cuenta con la infraestructura adecuada para la realizacin de los
exmenes de laboratorio, en el Laboratorio Regional de Referencia Virolgica con sede
en el Instituto de Investigacin Clnicas Dr. Amrico Negrette de la facultad de
Medicina de la Universidad del Zulia y con un recurso humano especializado que se
encargara del procesamiento de la muestras.
Los recursos econmicos sern aportados por el Laboratorio Regional y por mi
persona
La viabilidad est dada por el hecho de que el investigador principal est dispuesto a
invertir tiempo necesario para la realizacin del mismo, tiene los conocimientos
adecuados para realizar este tipo de investigacin. Recibi un curso de metodologa de

la investigacin previo lo que le permitir llevar a cabo este proyecto con las normas
que se establecen y cuenta con la tutela metodolgica para llevar a cabalidad dicho
proyecto de investigacin.
APLICABILIDAD:
La aplicacin de este estudio permitir conocer el seguimiento y prevalencia del virus
de la hepatitis B en poblaciones indgenas Yucpa de la Sierra de Perij, quienes tienen
un alto riesgo de adquirir la infeccin viral, ya que segn la literatura revisada se
considera zonas de alta endemicidad.
Es importante descartar, que en esta investigacin permitir conocer la prevalencia
serolgica presente; en aquellos que resulten portadores del virus, se podr discernir la
evolucin clnica y pronostico. Por otro Lado se recomendara la aplicacin de medidas
acorde a este tipo de paciente.
Los resultados obtenidos en esta investigacin sern utilizados en la docencia y
presentados en jornadas y/o congresos. Por ultimo sern enviados a una revista
seleccionada para su publicacin.

MARCO ADMINISTRATIVO

RESULTADOS ESPERADOS
Luego del procesamiento de las muestras y en base a lo obtenido, se espera establecer
una posible incidencia en la prevalencia de infeccin de hepatitis B y comparar con la
literatura vigente en funcin del grupo del etario y el sexo en aunado a esto las
condiciones socio econmicas y ambientales que influyen en el hbitat de comunidades
indgenas Yucpa del Estado Zulia.

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES:
El presente trabajo de investigacin se llevara a cabo en un lapso de meses,
comprendido entre:

ACTIVDADES
Revisin de la bibliografa
Diseo de la investigacin
Captacin de pacientes
Toma de muestra
Realizacin del estudio
Anlisis de datos
Redaccin del documento
Presentacin de la tesis

ANEXO:
Anexo 2:
Protocolo QIAamp DNA Blood mini kit de QIAGEN

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Pipetear 20 l de proteinasa K (20mg/ml) en tubo de micro centrifuga.


Adicionar 200 l de la muestra en el tubo que contiene la enzima.
Adicionar 200 l del Buffer AL a la muestra.
Incubar a 56C por 10 min.
centrifugar brevemente.
6. Aadir 200 l de etanol (100%) a la mezcla, mezclar por vortex por

15 seg.
7. Centrifugar brevemente.
8. Aadir con cuidado, la mezcla del paso 6 a la columna QIAamp
9. Centrifugar a 8000 rpm por 1 min.
10. Colocar la columna QIAmp en un tubo colector nuevo.
11. Aadir 500 l de Buffer AW1.
12. Centrifugar a 8000 rpm por 1 min.
13. Colocar la columna en un tubo colector nuevo.
14. Aadir 500 l de Buffer AW2.
15. Centrifugar a 14000 rpm por 3 min.
16. Descartar el fluido.
17. Centrifugar a 14000 rpm por 1 min (para secar la columna de QIAamp).
18. Colocar la columna de QIAamp en un tubo de micro centrifuga nuevo.
19. Agregar 50 l. de H2O miliq. Para eluir el DNA.
20. Incubar por 1 min a temperatura ambiente.
21. Centrifugar a 8000 rpm por 1 min.
22. Eliminar la columna QIAamp y conservar el productos eluido (DNA).

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