BIOLOGIA

CELULAR
GRADO EN MEDICINA

ZHAO HUI CHEN

MARTA MEDIERO
LAURA VERDE
GRUPO 1A

LECCIN 2: MEMBRANAS CELULARES

DEFINICIN
Las membranas celulares son cruciales para la vida. Una
membrana biolgica es un complejo molecular organizado que
delimita una unidad estructural y funcional. Por ello, la primera
funcin de las membranas biolgicas es delimitar clulas y
compartimentos intracelulares. La ms importante es la
membrana plasmtica.

MEMBRANA PLASMTICA
La membrana plasmtica es una bicapa lipdica que envuelve la clula, definiendo sus
lmites y manteniendo las diferencias
esenciales entre su contenido y el
entorno. Dentro de la clula eucariota,
las
membranas
del
retculo
endoplasmtico, del aparato de Golgi,
de las mitocondrias, y de otros
orgnulos delimitados por membrana,
mantienen
las
diferencias
caractersticas entre el contenido de cada orgnulo y el citosol.
Sin embargo, gracias a los gradientes inicos que se establecen a travs de las
membranas, generadas por la actividad de protenas de membrana especializadas,
pueden ser utilizadas para diversas funciones.

1. COMPOSICIN QUMICA

2. FUNCIONES

1.1.

FOSFOLPIDOS

Constituyen el 50% de la masa de la mayora de las membranas.

1.1.1. ESTRUCTURA MOLECULAR

Todas las molculas lipdicas de las membranas son anfipticas

(anfiflicas), es decir, un extremo hidroflico (atrado por el agua) o
polar y un extremo hidrofbico (huye del agua) o apolar.
Tienen una cabeza polar y dos colas hidrocarbonadas hidrofbicas.
Las colas suelen ser cidos grasos. Suelen presentar uno o ms
dobles enlaces cis (insaturados) y otra suele ser saturada. Los
dobles enlaces cis provocan curvatura en la cadena. Las diferencias de longitud y el
grado de saturacin afectan al empaquetamiento de los fosfolpidos y, por tanto, a la
fluidez de la membrana.
1.1.2. TIPOS

Los principales son los fosfoglicridos. Tienen como esqueleto el glicerol (tiene tres
tomos de carbono). Dos cidos grasos estn unidos por enlaces ster a dos tomos
adyacentes del glicerol; el tercer tomo est unido a un grupo fosfato. El glicerol con
dos cidos grasos y el grupo fosfato se llama cido fosfatdico. El fosfato est unido a
uno de los tres tipos de cabeza de aminoalcohol: serina, colina o etanolamina; o
polialcohol: glicerol o inositol.

De los esfingolpidos que forman parte de la membrana los ms

importantes son las esfingomielinas. Estn formados a partir de
esfingosina en lugar de glicerol. La esfingosina es una larga cadena
acilo con un grupo amino (
y dos grupos hidroxilo (OH) en un
extremo de la molcula. El cido graso se une al grupo amino y se
forma la ceramida. En la esfingomielina, un grupo fosfocolina se une
a un grupo OH, quedando libre el grupo OH unido al tomo de
carbono con la larga cadena.
1.1.3. FORMACIN MICELAS, AUTOSELLADO Y AUTOENSAMBLAJE

La forma y la naturaleza anfiptica de las molculas de

fosfolpido hace que formen espontneamente bicapas
lipdicas en un entorno acuoso. Adems, esta bicapa
lipdica se dispone como una micela si se produce de
manera natural, en caso de
ser artificial se llama
liposoma.
Las regiones hidrofbicas e hidroflicas de las molculas
lipdicas tienen un comportamiento especial. Los lpidos se
agregan de manera que sus colas hidrofbicas se escandan
en el interior y sus cabezas hidrfilas quedan expuestas al
agua. La estructura cerrada es estable porque evita que la
exposicin al agua de las colas hidrofbicas, que podra ser
energticamente desfavorable.
Las molculas lipdicas tienen la propiedad de autosellado. Cuando se crea una pequea
rotura de la bicapa queda un extremo libre en contacto con el agua; los lpidos tienden a
reorganizarse de forma espontnea y eliminan este extremo libre energticamente
desfavorable. De manera que reocupan ese agujero.
El autoensamblaje deriva de ello, de manera que la micela de bicapa lipdica se forma
espontneamente por las propiedades de los lpidos.
1.1.4. MOVILIDAD

Flip-flop: cuando un fosfolpido pasa o migra de un lado a otro de la bicapa ( 1

vez/ mes). Es un movimiento energticamente desfavorable y necesita de la
protena flipasa.
Difusin lateral: cuando un fosfolpido intercambia
su lugar con el de una molcula vecina dentro de la misma
capa o lado.
Rotacin: las molculas lipdicas pueden girar
alrededor de sus ejes longitudinales.
Flexin: las cadenas hidrocarbonadas son flexibles.

1.1.5. ASIMETRA DE LA MEMBRANA

Los principales fosfoglicridos de membrana son:

El principal esfingolpido es la esfingomielina que es neutro.

Una de las principales caractersticas de los fosfolpidos es su localizacin que da lugar
a una asimetra de la membrana porque debido al carcter cido o neutro se colocan
mayoritariamente en la cara interna o externa:
Excepto la fosfatidilserina que slo es interna, ya que si
presenta tambin en la cara externa, sera seal de
muerte celular (por ejemplo).

1.2.

COLESTEROL

El colesterol es un esterol. Es un lpido esteroide. Su estructura bsica

es el esterano o ciclopentanoperhidrofenantreno (anillo esteroideo).
En la molcula de colesterol se puede distinguir una cabeza polar
constituida por el grupo hidroxilo y una cola apolar formada por el
carbociclo y los sustituyentes alifticos.
POLARIDAD

Se encuentra en pequea cantidad en las membranas, regulando su fluidez. Es un

componente celular que proporciona estabilidad a la membrana, pero un exceso puede
provocar una menor fluidez.
1.3.

GLICOLPIDOS

Slo se presentan en la cara externa de la membrana celular. Es un

componente fundamental del glicoclix.
El glicolpido ms importante
glicosilfosfatidinositol (GPI).

de

la

membrana

es

el

Existen dos tipos de glicolpidos:

-Cerebrsidos: el glcido unido al lpido es un monosacrido.
-Ganglisidos: el glcido unido es un oligosacrido.
Los glicolpidos/glucolpidos son molculas que interaccionan con el
entorno. Como normalmente, el entorno externo es acuoso son
capaces de establecer puentes o interacciones de hidrgeno, no son
puentes de hidrgeno en s, pero semejantes. En realidad, son asociaciones H-H-.
1.4.

FLUIDEZ DE MEMBRANA

La temperatura de transicin es la temperatura a la cual se produce

la transicin entre un estado de gel y un estado fluido.
La fluidez de la membrana depende:
Saturacin y longitud de cidos grasos. Una menor
longitud de las cadenas reduce la tendencia de las colas a
interaccionar entre s y los dobles enlaces cis (insaturacin)
producen pliegues que dificultan
su empaquetamiento. Cuanto ms largos y
saturados, menos fluidez.
Cantidad de colesterol. El colesterol estabiliza
la estructura. Por lo que, generalmente, a
mayor cantidad de colesterol, mayor cantidad
de estabilidad y menor ser la fluidez.
Ambiente inico. Niveles inicos altos
(
) disminuyen la fluidez.
Temperatura. A mayor temperatura, mayor
fluidez.
1.4.1. MODELOS DE MEMBRANA

1902 OVERTON. Plante que la membrana estaba formada por una delgada
capa lipdica, basndose en las observaciones indirectas que determinaban que
los compuestos liposolubles pasaban fcilmente a travs de ella.
5

 1925 GORTER Y GRENDEL. Propusieron que las membranas de las clulas

estn formadas por una capa doble de fosfolpidos. Experimento: aislaron los
fosfolpidos de una cantidad conocida de glbulos rojos y los colocaron sobre la
superficie del agua, de manera que formaron una capa y midieron el rea.
Encontraron que el rea era el doble del de las clulas. Por ello, llegaran a la
conclusin de bicapa.
1935 DAWSON Y DANIELLI. Propusieron que la bicapa lipdica estaba
rodeada de una capa de protenas. Para que se produjeran los intercambios,
explicaron la existencia de poros.
1959 ROBERTSON. Formul el concepto de unidad de membrana, que sugiere
que todas las membranas son iguales, tanto las plasmticas como las
citoplasmticas. Sin embargo, hay componentes singulares n las diferentes
membranas.
1962 STOCKENIUS. Comprob que todas las membranas celulares tienen una
estructura trilaminar.
1965 BANGHAN. Estudi la membrana por ultramicroscopa y por criofractura.
1972 SINGER Y NICOLSON. Propusieron el modelo del mosaico fluido, el
aceptado actualmente. La estructura estudiada se basa en este modelo.
1.5.

PROTENAS

La proporcin de las protenas con los lpidos es de

de 100.

1.5.1. CLASIFICACIN

A) Protenas perifricas: estn unidas por enlaces no covalentes con otras protenas
de membrana. Se liberan fcilmente de su unin.
B) Protenas transmembrana: son aquellas que atraviesan la bicapa. Son
anfipticas, ya que tienen regiones hidrofbicas que se sitan en el interior y se
relacionan con las colas hidrofbicas y regiones hidroflicas que se hallan
expuestas al medio acuoso de ambos lados de la membrana.
C) Protenas que interaccionan con la bicapa mediante uniones covalentes con
los lpidos:
Unin mediante glicosilfosfatidinositol (GPI). Slo presente en la cara
externa.
Unin mediante cido graso. Slo presente en la cara interna.
Unin mediante grupos prenilo. Slo presente en la cara interna.
D) Protenas que penetran parcialmente en la bicapa lipdica. Porque presentan
regiones hidroflicas que se asocian a una d las caras, externa o interna.

B) Las protenas transmembranales pueden atravesar la membrana en forma de una sola

hlice (paso nico), como varias hlices (de paso mltiple) o como una lmina
enrollada (paso nico).

1.5.2. UNIONES PROTEICAS (PROTENAS-PRODUCTO DE PASO)

Poros de membrana: pueden disponerse como una hlice .

Enlace covalente: paso lento.
Enlace inico: paso rpido.
1.5.3. MOVIMIENTOS

No experimentan flip-flop.
Difusin rotacional: hay protenas que pueden rotar alrededor de un eje
perpendicular a la membrana.
Difusin lateral: cuando las protenas se trasladan lateralmente.
Ligandos multivalentes: son las sustancias que van a ser transportadas y
que tienen ms de una zona de unin.
Formacin de caperuzas: una vez formados los agregados en la
superficie de una clula capaz de moverse, son trasladados activamente a
uno de los polos celulares, formando una caperuza.
Formacin de patch/patching/agrupamientos: cuando los ligandos
multivalentes se unen a protenas especficas de la superficie celular, las
protenas tienden a agregarse, mediante enlaces cruzados, formando
grandes grupos o patches, lo cual indica que las protenas son capaces de
desplazarse lateralmente por la bicapa.
La velocidad de difusin vara segn la protena pero generalmente es de una
dcima o cntima parte de la velocidad que alcanzan los fosfolpidos.
1.5.4. FUNCIONES

Transportadores: participan en el transporte de sustancias entre la cara externa e

interna de la membrana.
Receptores de seales.
Endocitosis: proceso celular por el que la clula introduce molculas grandes o
partculas y lo hace invaginando la membrana plasmtica. En las vesculas de
endocitosis pueden verse en ocasiones una serie de protenas (clatrinas).
De adhesin. Facilitan la unin entre clulas y de clulas a tejidos.
7

1.5.5. DISTRIBUCIN DIFERENTE

La membrana plasmtica presenta una asimetra y es muy importante para su

funcionalidad. Esta asimetra se debe a:
Composicin lipdica especfica de cada hemimembrana.
Glicosilacin de los lpidos y protenas de la cara externa.
Orientacin especfica de dominios de las protenas transmembrana.
Protenas localizadas especficamente en una de las dos caras de la membrana.
1.5.6. DOMINIOS

Los dominios celulares son zonas de la clula como,

por ejemplo, el dominio apical se refiere al extremo
superior de la clula.
Los dominios presentes en la membrana son:
Dominios de alto rango: un dominio de gran tamao especializado en una
funcin.
Microdominios: son pequeos dominios:
Dominios especializados en una funcin.
Bolsas lipdicas: regiones con alta
proporcin de lpidos que restringen el
movimiento de lpidos y protenas.
Multmeros de molculas receptoras:
muchas molculas receptoras en una zona
para recibir multitud de seales. Aumenta
la respuesta.
1.6.
SNTESIS DE LPIDOS Y PROTENAS
REL (Retculo endoplasmtico liso): sntesis de lpidos.

 RER (Retculo endoplasmtico rugoso): sntesis

de lpidos y protenas. En el RER, hay translocasas que

son protenas integrales que forman un canal para que las
protenas en formacin entren en la cisterna del RER.
Aparato de Golgi: maduracin de lpidos y
protenas.
Todo este proceso tiene lugar por la va de la
secrecin constitutiva: las molculas se secretan en forma
automtica, la produccin de protenas es continuada y el producto se descarga
apenas es elaborado.
1.7.

GLICOCLIX

El glicoclix es un conjunto de cadenas de carbohidratos (glcidos) unidos a las

protenas y lpidos de la cara externa membranal, por uniones covalentes. Estas cadenas
pueden ser:
Glucoprotenas y proteoglicanos secretados al exterior y colocados
perifricamente;
Proteoglicanos integrales de membrana
anclados por fosfatidinositol.
Lectinas
protenas que se unen a carbohidratos exteriores.
El glicoclix es la matriz extracelular formado por glucoprotenas y glucolpidos.

FUNCIONES:
Protectora:

protege a la clula.
Reconocimiento: participa en el reconocimiento entre clulas.
Adhesin clula-clula (selectinas). Actan como pegamento de unin entre
las clulas.

LECCIN 3: TRANSPORTE DE MEMBRANA

BARRERA
Elctrica
Polarizacin
La membrana permite que se acumulen sustancias con
diferentes cargas a un lado u otro de ella. Por lo que, al
final, las cargas positivas se acumulan en la cara externa
y las negativas en la cara interna. Por eso, se dice, que
las clulas presentan polarizacin.
Mecnica
Resistencia, elasticidad
La membrana es una barrera que proporciona propiedades mecnicas tales
como la resistencia y la elasticidad.
Resistencia: capacidad para soportar tensiones sin alterar su estructura interna o
romperse.
Elasticidad: capacidad de recuperar la forma original tras desaparecer las
fuerzas que lo deformaban.
Qumica
Aislamiento de medios
La membrana es una barrera fsica que asla
algunas sustancias, de forma que se encuentre la
totalidad o casi la totalidad de dicha sustancia en
un lado u otro de la membrana.

PERMEABILIDAD SELECTIVA (RELACIN)

La membrana plasmtica es una membrana semipermeable que permite el paso
preferencial de ciertas sustancias presentes en una disolucin frente a otras.
GRADIENTE ELECTROQUMICO

El concepto de gradiente electroqumico es una suma de los conceptos de potencial

elctrico y potencial qumico o de concentracin. Bsicamente indica cul es la
direccin en la que cambia ms rpidamente la concentracin y potencial elctrico de
una solucin no homognea; esto es que una sustancia se desplazar en la direccin de
la ms concentrada a la menos concentrada y desde donde hay mayor potencial
elctrico a menor potencial elctrico.

10

MECANISMO D TRANSPORTE
DIFUSIN SIMPLE O PASIVA

Es el paso de molculas pequeas

hidrofbicas apolares a travs de la
membrana a favor del gradiente de
concentracin, por
lo
que
no
comporta un gasto
de energa. En este caso, las molculas son capaces de atravesar
la membrana sin necesidad de intermediarios.
DIFUSIN FACILITADA O ACTIVA
Es el paso de pequeas molculas polares a travs de la membrana a favor del
gradiente electroqumico sin gasto de energa. En este caso, el trnsito es mediado
por protenas transportadoras: canales inicos o permeasas.
Canales

inicos.

Permiten un transporte rpido y selectivo

(
),
a favor del gradiente de concentracin. La
apertura y cierre de estos canales est regulada
por:
-Voltaje (tensin elctrica o diferencia de
potencial).
-Ligandos intracelulares o extracelulares.
-Estimulacin mecnica.

En las neuronas, la polarizacin y despolarizacin ocurre:

Existen otros tipos de canales como las porinas o las acuaporinas.

Permeasas. Son protenas que

transportan de forma altamente selectiva.
Experimentan cambios conformacionales.
Cuando transportan una sola sustancia a favor
de gradiente electroqumico, se llama uniporte.
Cuando se transportan dos sustancias se llama

11

co-transporte, que puede ser simporte (cuando s transportan en el mismo

sentido) o antiporte (cuando se transportan en sentidos apuestos).

TRANSPORTE ACTIVO
Consiste en el transporte de molculas o sustancias a travs de la membrana
plasmtica en contra de gradiente de concentracin o electroqumico, por lo que
supone un gasto de energa en forma de ATP.
Tipos de transporte activo:
-Directo: la protena transportadora tiene acoplada una ATPasa, por lo que el
aporte de energa se hace directamente.
-Indirecto: en la entrada de una sustancia a favor de gradiente se acopla la entrada o
salida de otra en contra de gradiente.
Normalmente, estos dos transportes se
complementan. Por transporte activo directo,
se expulsa una molcula en contra de
gradiente gastando ATP. Al ir en contra de
gradiente, esta molcula tiende a volver al
interior
celular
por
otra
protena
transportadora. En su entrada se acopla la
entrada o salida de otra molcula en contra
de gradiente y as continuamente.
Adems, existen bombas de protenas que
realicen el transporte activo.

Bombas tipo P (E1E2):

transportan
. Aparecen
en la membrana plasmtica y retculo
endoplasmtico (RE).

12


Bombas tipo V (ATPasas V0V1):
transportan
. Aparecen en el interior de orgnulos
citoplasmticos y en la membrana de osteclastos.

Bombas tipo F (ATPasas F0F1):

Transportan
. Aparecen a nivel de la membrana
mitocondrial interna.

Transportadores
ABC:
transportan
diferentes molculas. Aparecen a nivel de membrana
plasmtica y retculo endoplasmtico (RE).

El transporte de sustancias en la membrana tiene unas funciones a nivel celular y

otras a nivel fisiolgico general:

13

LECCIN 4: COMUNICACIN Y ADAPTACIN CELULAR

1. COMUNICACIN CELULAR
La comunicacin celular consiste en que la clula sea capaz de reconocer el entorno,
recibiendo seales del entorno o de otras clulas, y de ser capaz de producir respuestas
a dichas seales. La comunicacin celular asegura la adaptacin de la clula que es
importante para su supervivencia.

1.1.

UNICELULAR

Las clulas unicelulares necesitan de esta comunicacin celular para: localizar

nutrientes, diferenciar luz-oscuridad, detectar y eliminar txicos o depredadores y
comunicarse con otras clulas.

1.2.

PLURICELULAR

La comunicacin en las clulas pluricelulares es mucho ms compleja y, por ello,

necesita ser coordinadas. Porque son muchos los diferentes tipos de molculas que
transmiten informacin entre las clulas de los organismos pluricelulares. La
comunicacin participa en el desarrollo embriolgico, permitiendo la posicin correcta
de las clulas, determinar la vida o muerte, influir en la determinacin-diferenciacin en
las distintas clulas especficas y en la divisin. Tambin influye en el crecimiento del
organismo por regulacin fisiolgica y regulacin dl comportamiento celular.

2. GENERALIDADES DE LAS SEALES CELULARES

En la comunicacin celular, normalmente una molcula de sealizacin, la seal, es
secretada por una clula. Esta molcula se une a la clula diana por una protena
presente en su membrana, llamado receptor. Esto genera una cascada de seales hasta
que la clula produce una respuesta.

En el proceso de comunicacin celular, podemos diferenciar:

o Puntos crticos: puntos o zonas en los que se produce el cambio en la forma de
transmisin.
14

o Transduccin de seal: se refiere al proceso de transformacin.

En la sealizacin celular se producen los siguientes procesos:

Emisin de una seal por secrecin.

Recepcin de seal.
Transduccin d seal.

3. MECANISMO BSICO DE SEALIZACIN (TRANSDUCCIN DE

LA SEAL)
Cuando las molculas de sealizacin (ligandos) se unen a los receptores
transmembranales (son protenas transmembrana) de la clula diana, se produce la
transduccin de la seal. Esto activa una protena, una serie de cambios y activacin de
genes. La activacin de las protenas puede dar lugar a dos consecuencias:
1. Se producen cambios en la fisiologa celular y en la expresin gentica.
2. Activa una cascada de sealizacin que amplifica la seal. Este proceso se
puede ver favorecido por 2 mensajeros que se generan al producirse la unin
ligando-receptor. Esta cascada genera tambin cambios en la fisiologa celular y
en la expresin gnica.
Entre los cambios en la fisiologa celular, podemos mencionar: metabolismo,
movimiento y forma, proliferacin, supervivencia y diferenciacin de la clula.

15

4. TIPOS DE SEALIZACIN CLULA-CLULA

4.1.

SEALIZACIN ENDOCRINA
Este tipo de sealizacin la realizan las clulas
endocrinas que son un tipo de clulas
especializadas en la sealizacin que controlan el
comportamiento del organismo. Estas clulas
secretan sus molculas de sealizacin, las
hormonas, al torrente sanguneo, que transporta la
seal hasta la clula diana. Por lo que, su accin es
a distancia y puede actuar sobre una o varias
poblaciones celulares.

4.2.

SEALIZACIN PARACRINA

Este tipo de sealizacin acta localmente.

Las clulas paracrinas secretan sus
molculas de sealizacin, mediadores
locales variados, que actan sobre clulas
del ambiente inmediato a la clula seal.
Estos mediadores locales actan por
difusin extracelular local. Su accin es
variada (inflamacin o cicatrizacin).
Para que las seales paracrinas afecten
solos a sus clulas dianas, es necesario que
las molculas seal secretadas no puedan difundir muy lejos; por esta razn
generalmente son captadas rpidamente por las clulas diana vecinas, son destruidas
por enzimas extracelulares o son inmovilizadas por la matriz extracelular.

4.3.

SEALIZACIN NEURONAL

Las neuronas tienen largas prolongaciones (axones) que entran en contacto con clulas
diana alejadas. Cuando se activa por seales del ambiente o de otras clulas nerviosas,
la neurona enva impulsos elctricos rpidamente a lo largo de su axn; cuando uno de
estos impulsos llega al extremo del axn, hace que
las terminales nerviosas localizadas all secreten
una seal qumica denominado neurotransmisor.
Estas seales se secretan en uniones celulares
especializadas denominadas sinapsis qumicas,
las cuales estn diseadas de forma que aseguran
que
el
neurotransmisor
es
liberado
especficamente sobre la membrana postsinptica
de la clula diana. Esta es la sealizacin sinptica.

16

Lo que hay que destacar es que hay una comunicacin rpida a grandes distancias, con
lnea privada. Las molculas de sealizacin son neurotransmisores. Su accin es
sobre clulas individuales.

4.4.

SEALIZACIN DE CONTACTO
Esta sealizacin se produce por contacto directo
entre molculas de dos clulas contiguas. Esto es
porque las molculas seal permanecen unidas a la
superficie de la clula sealizadora, influyendo slo en
las clulas con las que entran en contacto. Las
molculas de seal son protenas transmembrana.
Esta sealizacin dependiente de contacto es
importante especialmente durante el desarrollo y
respuestas inmunes. Su accin es sobre clulas
adyacentes.

4.5.

SEALIZACIN AUTOCRINA

Las clulas tambin pueden enviar seales a otras clulas del mismo tipo, as como a
ellas mismas. Esta es la sealizacin autocrina,
una clula secreta molculas seal que pueden
unirse a receptores de la propia clula. Esto
permite una autorregulacin. La sealizacin
autocrina es ms efectiva cuando se lleva a cabo
simultneamente por varias clulas vecinas, por
lo que se puede utilizar para estimular a grupos
de clulas idnticas que tomen las mismas
decisiones de desarrollo.

5. NATURALEZA DE LAS MOLCULAS DE SEALIZACIN

5.1.

HIDROFBICAS

Las molculas hidrofbicas son capaces de difundirse a travs de la membrana

plasmtica. Interaccionan con sus receptores en el citosol o ncleo celular.
El citosol, llamado hialoplasma, es el medio acuoso del citoplasma en el que se
encuentran inmersos los orgnulos celulares.
Afectan principalmente a la transcripcin de genes especficos. Dentro de estas
molculas se incluyen:
-

Hormonas esteroideas (cortisol, progesterona, estradiol y testosterona). Se

sintetizan a partir de colesterol.
cido retinoico.
Tiroxina.

17

Las molculas hidrofbicas, por lo general, tienden a mediar respuestas ms duraderas

ya que suelen persistir durante horas e incluso das en la sangre. Mientras que las
hidrosolubles (hidroflicas) intervienen en respuestas cortas porque se eliminan y/o
degradan rpidamente en la sangre.
Las molculas hidrofbicas se unen a protenas intracelulares. Estos receptores tienen
estructuras relacionadas entre s y constituyen la superfamilia de receptores nucleares.

5.2.

HIDROFLICAS

Las molculas hidroflicas no pueden atravesar la membrana plasmtica, por lo que

se unen a receptores de superficie. Dentro de estas incluimos:
-

Hormonas peptdicas (insulina, factores de crecimiento y glucagn).

Pequeas molculas cargadas (epinefrina e histamina
hormonas o
neurotransmisores).

5.3.

LIPOFLICAS

Muchos tipos de lpidos sirven como molculas sealizadoras y se unen a receptores

de superficie celular. En este grupo incluimos a las prostaglandinas que son lpidos
eicosanoides. Los eicosanoides se hidrolizan rpidamente, por lo que actan
localmente en vas de sealizacin autocrinas o paracrinas.

6. TIPOS DE MOLCULAS SEAL

6.1.

PARA RECEPTORES DE MEMBRANA

Las molculas de sealizacin para receptores de membrana

son las ms numerosas.
Estas molculas son
molculas
grandes
hidroflicas que no
atraviesan
las
membranas. Al unirse a los receptores de
membrana, es el receptor el que se encarga de
transmitir el mensaje al interior a travs de la
membrana. Su mecanismo de accin puede ser
lento o rpido.

6.2.

PARA RECEPTORES EN EL CITOPLASMA

Las molculas de sealizacin para receptores citoplasmticos
son menos numerosas. Estas molculas son molculas
pequeas hidrofbicas que son capaces de atravesar la
membrana. Su mecanismo de accin puede ser rpido o lento.

18

6.3.

MECANISMO DE ACCIN

6.3.1. MECANISMO DE ACCIN LENTO

El mecanismo de accin lento puede llegar a

durar minutos u horas. Molculas que actan por
mecanismo lento son: hormonas esteroideas
(cortisol, testosterona y estradiol) y hormonas
tiroideas (tiroxina). Este mecanismo de accin
suele ser utilizado para regular la expresin
gnica.
Lo que ocurre es que la molcula seal atraviesa la
membrana y se une al receptor proteico que
cambia su forma secundaria. El receptor en el
citoplasma sin estar unido a la seal no expone
algunas secuencias de aminocidos, pero al
activarse muestra esas secuencias y entonces es
capaz de migrar al ncleo por los poros nucleares.
6.3.2. MECANISMO DE ACCIN RPIDO

El mecanismo de accin rpido puede llegar a actuar en apenas

unos segundos. Las molculas que actan por este mecanismo
son: pequeas molculas no polares, hormonas peptdicas
(insulina, factores de crecimiento y glucagn) y pequeas
molculas cargadas (epinefrina e histamina). Este mecanismo
de actuacin suele provocar cambios en la forma y/o cambios
en el trabajo celular.
Por ejemplo, las clulas endotelias reciben seales de las terminaciones nerviosas, la
protena receptora hace que la clula produzca un producto que se difunde rpidamente
y acta provocando un cambio en el msculo.
El mecanismo de accin rpido es aquel que provoca la respuesta sin necesidad de
pasar al ncleo y de activas o desactivar la expresin de algunos genes. Mientras que
el mecanismo de accin lento es aquel que provoca la respuesta pasando por el
ncleo y activando o desactivando la expresin de algunos genes.

19

7. TIPOS DE RECEPTORES TRANSMEMBRANA

7.1.

RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES INICOS

Los receptores asociados a canales inicos participan principalmente en la rpida

sealizacin sinptica entre clulas excitables elctricamente. Este tipo de sealizacin
est mediada por un
pequeo
nmero
de
neurotransmisores
que
abren
o
cierran
transitoriamente un canal
inico formado por una
protena a la cual estn
unidos,
alterando
as
brevemente la permeabilidad inica de la membrana plasmtica y modificando la
excitabilidad de la clula postsinptica. Son homlogos entre s.

7.2.

RECEPTORES ASOCIADOS A PROTENAS G

Los receptores asociados a protenas G actan indirectamente regulando la actividad

de una protena diana ligada a la membrana plasmtica, que puede ser una enzima o
un canal inico, y que est separada del receptor. La interaccin entre el receptor y la
protena diana est mediada por una tercera protena, llamada protena trimrica de
unin a GTP (protena G). La activacin de la protena diana altera la concentracin
de uno o ms
mediadores
intracelulare
s
o
la
permeabilida
d inica de la
membrana.

7.3.

RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS

Cuando son activados por su ligando, los receptores asociados a enzimas actan
directamente como enzimas o estn asociadas a enzimas. La mayora de ellos son
protenas
cuya
estructura presenta un
solo
dominio
transmembrana, con el
lugar de unin al
ligando en el exterior de
la clula y el lugar
cataltico en el interior.

20

8. CMO SE PUEDE REGULAR LA ACTIVACIN DE UNA

PROTENA?

21

9. CARACTERSTICAS DE LA RELACIN SEAL-RECEPTOR

1.- La clula limita el nmero de seales que es capaz de recibir, fabricando un
nmero limitado de receptores. Esto es necesario para evitar que la clula se
sature.
2.- Distintos tipos celulares pueden presentar distintos receptores.
3.- Un mismo receptor puede aparecer en distintos tipos celulares. Diferentes
clulas pueden responder de forma distinta a la misma molcula seal
extracelular.
4.- Distintos complejos receptor-ligando pueden disparar la misma cascada de
sealizacin.
5.- Una sola seal-receptor es capaz de desencadenar una cascada de transmisin
intracelular
una o mltiples respuestas. En consecuencia, se puede
producir un cambio de forma, movimiento, metabolismo o expresin gnica.

6.- Una misma seal puede interactuar con receptores diferentes originando
respuestas diferentes. Por ejemplo, la acetilcolina puede actuar sobre una clula
muscular cardaca, clula salivar o clula muscular esqueltica.

7.- La respuesta a una seal puede ser una nueva seal extracelular que acte
sobre otra poblacin celular.

22

8.- Varias seales externas pueden actuar juntas sobre una sola clula. La
respuesta celular es diferente a la esperada como suma de respuestas a cada
seal. Se produce una interaccin de seales de transmisin intracelular y la
clula se encarga de modular las respuestas.
Por ejemplo, en una clula embrionaria puede:

9.- Un nmero pequeo de seales puede ser utilizado en combinaciones

diferentes para controlar de manera compleja el comportamiento celular.

10.

ELABORACIN DE LA RESPUESTA

1. Primero se tiene que reconocer la seal por el receptor. Se producir la primera

transduccin que generar una seal intracelular.

2. Se producir una o varias transducciones mltiples en las que se generan
molculas sealizadoras intracelulares.
3. Finalmente, al producirse la ltima transduccin se generar la respuesta.

23

11.
FUNCIONS DE LAS MOLCULAS DE TRANSDUCCIN
INTRACELULAR
1. Transferencia fsica de la seal.
2. Transformacin molecular de la seal.
La protena transductora convierte la
seal en una forma diferente.
3. Amplificacin de la seal recibida.
4. Distribucin de la seal recibida.
Paralelo: una seal genera
diferentes seales que llevan a
provocar la misma respuesta.
Divergente: una seal genera
diferentes seales que provoca
distintas respuestas.
5. Modulacin: la propia modulacin forma
parte del ttulo.

12.

SEALIZACIN INTRACELULAR

Las seales son recibidas por los receptores, tanto los asociados a las protenas G como
los asociados a enzimas. Estos receptores pueden activar dos tipos de molculas:
Molculas de pequeo tamao (GMPc, AMPc y
).
Molculas de gran tamao (protenas). Estas pueden actuar como interruptores
qumicos o bien como mensajeros.
Los interruptores qumicos pueden:
Depender de fosforilacin:
En este caso, la protena se activa fosforilndola con un
fsforo del ATP (este pasa a ser ADP), pero no se une al ATP.
As una vez activado, se produce la salida de la seal,
desfosforilndose la protena (es decir, perdiendo el fsforo del
ATP que lo cedi) y as vuelve a su forma inactiva.
Depender d protenas de unin a GTP:
Ente caso, la protena inactiva est unido a un GDP. Para
activarla, el GDP se separa y se une un GTP a la protena. De
esta forma se activa la protena. Una vez se produce la salida
de seal, se desfosforila el GTP convirtindose en GDP e
inactivndose la protena.
Generalmente, estas protenas causan la fosforilacin de otras
protenas, generando una cascada de fosforilaciones.

24

13.

RECEPTORES INTRACELULARES

Los receptores intracelulares son capaces de detectar las siguientes seales hidrofbicas:
glucocorticoides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, hormonas tiroideas,
derivados
del
retinol
y
la
vitamina
D.

14.

FENMENO DE ADAPTACIN

Normalmente, cuando las clulas y los organismos responden a algn estmulo, pueden
detectar el mismo porcentaje de variacin de la seal en una gama muy amplia de
intensidades de estmulo. A nivel celular, esto requiere que las clulas diana sufran un
proceso de adaptacin o de sensibilizacin, mediante el cual su respuesta va
disminuyendo cuando se halla expuesta a un estmulo durante un perodo prolongado de
tiempo.
A) A menudo, despus de que una hormona o factor de crecimiento se haya unido a
su receptor, son ingeridos por la clula por endocitosis mediada por receptor y
liberados a los endosomas. La mayora de los receptores descargan su ligando
en el ambiente cido de los endosomas y se reciclan de nuevo hacia la
membrana, mientras que el ligando es transferido a los lisosomas y es
degradado.
B) En ocasiones, las protenas receptoras no se liberan de su ligando y acaban en
los lisosomas, donde son degradados con el ligando.
Estos mecanismos se conocen como regulacin por disminucin del nmero de
receptores (receptor down-regulation).

25

C) Frecuentemente en la adaptacin de la clula diana participa, adems de la lenta

regulacin por disminucin del nmero de receptores, una rpida fosforilacin
del receptor inducida por el ligando.
D) Se conocen casos en los que la adaptacin de la clula diana se produce por
modificacin de una protena G trimrica. Esto hace que se inhiban otras
acciones subsecuentes disminuyendo la actividad.
E) En ocasiones la desensibilizacin se puede provocar por la produccin de un
inhibidor que bloquea el proceso de transmisin.

26

LECCIN 5: ENDOCITOSIS

La endocitosis es un proceso de captacin e incorporacin intracelular de sustancias o

partculas extracelulares. En este proceso, la membrana plasmtica se invagina, luego
se estrangula formndose as la vescula endoctica que contiene el material o partculas
ingeridas. Existen dos tipos de endocitosis: pinocitosis, implica la ingestin de fluidos y
de solutos va pequeas vesculas (es decir, la accin celular de beber); fagocitosis
(la accin celular de comer) es la ingestin de grandes partculas mediante grandes
vesculas llamadas fagosomas.

1. VAS ENDOCTICAS O RUTAS ENDOSOMALES

Las vesculas endocticas pueden tener destinos diferentes:

1) Reciclaje.
2) Degradacin para la digestin o
utilizacin de sus materiales.
3) Transcitosis, que es el proceso de
transporte de sustancias de un dominio a otro
de la clula.

Para explicar las vas endocticas, vamos a describir el proceso general:

Primero se tiene que producir el reconocimiento de los ligandos que se incorporan al
citoplasma por vesculas endocticas. Estas vesculas se dirigen hacia los endosomas
tempranos. Los endosomas tempranos forman un compartimento que acta como la
estacin principal de clasificacin en la ruta endoctica. En el ambiente cido del
endosoma primario, muchos receptores internalizados cambian su conformacin y
liberan su ligando. Despus, los receptores sern reciclados, es decir, volvern a la
membrana plasmtica por vesculas de reciclado.
Algunos cientficos consideran que existe un endosoma de reciclado aparte del
endosoma temprano.

27

El endosoma temprano
clasifica los productos
segn su funcin y los
enva
a
sus
correspondientes destinos.
Adems, en los endosomas
tempranos se producen
vesculas de transporte
que contienen sustancias
que se transportarn a un
dominio celular (es decir,
el proceso de transcitosis).
Aparte, del endosoma
temprano
tambin
se
producen
cuerpos
multivesiculares
que
contienen las sustancias
que sern degradadas.
Los
cuerpos
multivesiculares
se
desplazan por el citoplasma por las protenas de microtbulos para llegar finalmente al
endosoma tardo. El endosoma tardo es un conjunto de cisternas a las que llegan
productos para el estudio o la degradacin.
De la red transgolgi (aparato d Golgi) se envan vesculas al endosoma tardo con las
enzimas inactivas. As una vez, los materiales endocitados que llegan a los endosomas
tardos se mezclan con hidrolasas lisosmicas. As los endosomas tardos se convierten
en lisosomas secundarios o fagolisosomas. Estos lisosomas se encargan de llevar a
cabo la digestin celular.
Del endosoma tardo salen otras vesculas hacia el aparato de Golgi, de forma que se
renuevan protenas.
Una vez producida la digestin celular, el lisosoma secundario forma un lisosoma
terciario conocido como cuerpo residual, en el que quedan los restos metablicos que
la clula no puede utilizar. Estos cuerpos residuales se pueden exocitar y en otros no.
Un ejemplo, es que al no exocitarse pueden aparecer los llamados grnulos de
lipofucsina que aparecen en las neuronas.
Los exoxomas son vesculas que se expulsan al exterior.
Los cuerpos residuales pueden indicar el nivel de salud y edad del individuo. Los
cuerpos residuales ocupan sitio y ello puede provocar menor movilidad muscular. A

28

mayor cantidad de grnulos de lipofucsina (cuerpos residuales), ms viejas son las

neuronas.

2. SEALIZACIN ENTRE MEMBRANAS ENDOSOMALES

Para asegurar la llegada de las vesculas de endocitosis a sus correspondientes zonas, en
este caso, primero a los endosomas tempranos tambin debe producirse una
comunicacin intracelular y de reconocimiento.
Para ello, la vescula de endocitosis presenta en su membrana dos tipos de protenas:
protenas Rab (se encuentra unida a la membrana por el exterior) y las protenas vSNARE (estn en contacto con el interior de la membrana del vesculo de endocitosis,
atraviesa la membrana y en contacto con el citosol). Por otro lado, los endosomas
tempranos presentan unas protenas capaces de reconocer estas protenas. Primero se
reconocen las protenas Rab y luego la protena v-SNARE es reconocida por una
protena t-SNARE. Las protenas v-SNARE y t-SNARE tiran de la v-SNARE hasta que
la vescula se fusiona con el endosoma temprano.

29

Una vez producida la fusin, como el endosoma temprano presenta un medio ms cido
se libera el ligando y la protena receptora se localiza en una zona donde se acumula.
Una vez acumulados, los receptores vuelven a la membrana plasmtica.
En el endosoma tardo no se produce el reconocimiento de las protenas Rab y las
protenas v-SNARE y esto es porque no posee estas protenas de reconocimiento. As
se evita que las vesculas de endocitosis se fusionen con el endosoma tardo antes de
pasar por el endosoma temprano.

3. TIPOS DE ENDOCITOSIS
Existen dos tipos de endocitosis:

3.1.

PINOCITOSIS

Es la ingestin de fluidos y molculas de diferentes tamaos por pequeas vesculas

pinocticas que son vesculas pinocticas. A su vez, hay varios tipos de pinocitosis:

Pinocitosis dependiente de clatrina (100-150nm)

Pinocitosis mediada por caveolinas
Potocitosis (50-90nm)
Pinocitosis independiente de clatrina y caveolas (
Macropinocitosis (0,5-5nm)

3.2.

FAGOCITOSIS

Es la ingestin de partculas de gran tamao formndose vesculas de gran tamao, las

vesculas de fagocitosis se llaman fagosomas.

4. FUNCIONES DE LA ENDOCITOSIS

30

Adems, participa en los fenmenos de adaptacin celular ya que participa en

procesos de secuestro de receptores para desensibilizar a la clula.

5. TIPOS DE PINOCITOSIS
5.1.

ENDOCITOSIS DE VESCULAS REVESTIDAS DE CLATRINA

Una vez que se reconoce el ligando, esto acta como una seal que moviliza a la
clatrina hacia la zona del receptor. A su vez, cuando se acerca la clatrina se produce
tambin una localizacin de los receptores en esa zona mayor. Esto permite aumentar
la eficacia.
As se va formando una vescula endosmica. La vescula se separa de la membrana
porque la protena dinamina estrangula la zona de unin. Esta vescula interioriza en
el citosol y pierde el revestimiento de clatrina. Las vesculas de endocitosis que se
forman as se llaman vesculas revestidas de clatrina.
Cerca de la membrana hay una mayor concentracin de calcio y eso genera una
afinidad por el ligando. Sin embargo, cerca o mejor dicho ms interior del citosol, la
concentracin de calcio es menor eso hace que las clatrinas pierdan su afinidad y se
separen de la vescula.

5.2.

ENDOCITOSIS DE VESCULAS REVESTIDAS DE CAVEOLINA

Adems de las vesculas de clatrina, existe un mecanismo mediante los cuales las
clulas pueden formar vesculas de pinocitosis. Una de estas vas se inicia en la
caveolas, reconocidas originalmente por su capacidad para transportar molculas a
travs de las clulas endoteliales, que forman la superficie interna de los vasos
sanguneos. La protena estructural mayoritaria es la caveolina, una protena integral
de membrana de paso mltiple de una familia heterognea de protenas. Las caveolas
son capaces de invaginarse y concentrar protenas de transporte gracias a la
composicin lipdica de la membrana caveolar.

31

Este tipo de endocitosis se llama potocitosis.

La potocitosis suele generarse en las balsas
lipdicas por accin de las caveolinas. Las
balsas se invaginan como si fuera por
gemacin de la membrana. Adems, las
caveolinas evitan la fusin prematura, es
decir, mantienen a la vescula unida a la
membrana para evitar su fusin prematura con
los endosomas tempranos. El desplazamiento
de las vesculas se produce por interaccin
con los microtbulos.
Sigue siendo un misterio cmo el material
endocitado mediante vesculas derivadas de
caveolas puede alcanzar tantos destinos
diferentes en el interior de la clula. Por
potocitosis se incorporan componentes de
membrana, colesterol, cido flico, albmina,
toxinas y virus.
Adems, se puede producir la Transcitosis.

5.3.

PINOCITOSIS INDEPENDIENTE DE CLATRINA Y CAVEOLINA

Es una endocitosis persistente con bloqueo de clatrina y caveolina. Es un tipo de

endocitosis indiscriminada de distintos componentes de membrana plasmtica. Este
tipo de endocitosis es para la compensacin de tasa, es decir, equilibra las cantidades
de molculas de la membrana para la realizacin de cada funcin. Adems, es una
forma de controlar la relacin entre el volumen y la superficie celular.
Se desconoce cul es el mecanismo de seleccin de molculas. Tampoco se conoce si se
trata de un proceso regulado o no.
Estas vesculas que se forman se dirigen a los endosomas tempranos.

5.4.

MACROPINOCITOSIS

Consiste en la incorporacin de grandes cantidades de fluido extracelular. Se produce

una evaginacin de la superficie celular a modo de ola, formndose as
macropinosomas. Para la evaginacin de la superficie participan filamentos de actina y
miosina. La macropinocitosis permite una renovacin de la membrana plasmtica y,
adems, constituye un mecanismo de defensa de bacterias.

32

6. RECICLAJE VS DEGRADACIN EN LA ENDOCITOSIS MEDIADA

POR RECEPTOR
6.1.

RECEPTOR RECICLADO Y LIGANDO DEGRADADO

La mayor parte del colesterol se transporta en la sangre unido a protenas, formando

unas partculas conocidas como lipoprotenas de baja densidad (LDL). Cuando la
clula necesita colesterol para la sntesis de membranas, produce protenas receptoras
de LDL y las inserta en su membrana plasmtica. Una vez en la membrana, los
receptores de LDL se difunden hasta asociarse con depresiones revestidas de clatrina
que se hallan en proceso de formacin. Dado que las depresiones revestidas se separan
constantemente de la membrana formando vesculas revestidas, cualquier partcula de
LDL que se halle unida a los receptores en las depresiones revestidas es rpidamente
internalizada. Despus de desprenderse de su cubierta de clatrina, las vesculas de
endocitosis liberan su contenido en los endosomas tempranos. Una vez dentro, los
receptores se separan del LDL. Los receptores se reciclan retornando a la membrana,
mientras que los LDL son hidrolizados dando lugar a colesterol libre.

6.2.

RECEPTOR Y LIGANDOS RECICLADOS

El receptor de transferrina sigue una ruta de reciclaje y tambin su ligando. La

transferrina es una protena soluble que transporta el hierro en la sangre. El receptor
de la transferrina de la superficie descarga la transferrina, con el hierro unido, en los
endosomas tempranos en procesos de endocitosis mediada por receptor. La
transferrina libera el hierro en los endosomas tempranos. Las transferrinas libres de
hierro (apotransferrinas) permanecen unidas a su receptor. El complejo receptorapotransferrina es reciclado.

33

6.3.

RECEPTOR Y LIGANDO DEGRADADOS

El EGF (factor de crecimiento epidrmico) es una protena de sealizacin extracelular

pequea que estimula la divisin de las clulas de la epidermis y de otros tipos
celulares. A diferencia de los receptores LDL, estos receptores nicamente se acumulan
en depresiones revestidas despus de haber unido EGF y la mayora no se reciclan sino
que son degradados en los lisosomas junto con el EGF captado.

34

6.4.

TRANSCITOSIS

7. FAGOCITOSIS
La fagocitosis es una forma especial de endocitosis en la que se ingieren grandes
partculas, tales como microrganismos y clulas muertas, a travs de grandes vesculas d
endocitosis llamados fagosomas.

7.1.

QUIMIOTAXIS

La quimiotaxis es la propiedad de desplazamiento celular en una direccin

determinada, siguiendo un gradiente de concentracin qumica.
Los factores quimiotcticos (que
producen la quimiotaxis) son:
pptidos (en humanos, el
complemento C5, en bacterias
pptidos formilados), citotoxinas
bacterianas, mediadores de la
inflamacin (leucocitos, clulas
tumorales y clulas infectadas por virus) y protenas desnaturalizadas (albmina,
inmunoglobulina G, surfactante pulmonar).
Los inhibidores de la quimiotaxis son:
-

Bacterianos
Humanos
Qumicos

proteasas (ASLO)
MIF (factor inhibidor de la migracin)
Hidrocortisona y cido acetilsaliclico
35

7.2.

OPSONIZACIN

La opsonizacin es la unin de la membrana a la partcula para englobarla con

pseudpodos. Para ello, se utilizan receptores mviles en fase fluida.
Existen dos tipos de receptores:
Inmunolgicos (Receptores Fe-Ig, receptores linfocinas y receptores -IFN).
No inmunolgicos (Receptores hormonas y receptores protenas (transferrina,
CGF y lipoprotenas)).
La opsonizacin se puede inhibir debido a la falta de ligando a por poca movilidad de
receptores.

7.3.

INTERIORIZACIN
Consiste en el cierre de pseudpodos sobre la
partcula por mecanismo de cremallera, para ello
recibe una seal para la puesta en marcha de:

Contraccin de filamentos de actina y

miosina (inhibicin con citocalasina B).
Sntesis rpida de protenas de membrana en
el sistema vacuolar.
Reciclaje rpido de receptores (inhibicin con cloroquina).
Estallido respiratorio de la fagocitosis:
o Consumo de una cantidad importante de ATP por transporte.
o Mecanismo oxidativos.

7.4.

DIGESTIN

Es la degradacin del material endocitado en la zona de

endosomas tardos. Para ello se produce el transporte de
vesculas por microtbulos hasta la zona perinuclear en los
endosomas tardos. Se fusionan los lisosomas primarios y los
endosomas tardos. Se produce la degradacin por enzimas
36

hidrolticas que supone un gran consumo de energa por mitocondrias y peroxisomas.

La velocidad e intensidad de la digestin
depende de la naturaleza del material
ingerido y de la actividad y especificidad
de hidrolasas.
La digestin puede ser de dos tipos:
Completa
Se generan
sustancias de bajo peso molecular que la
clula puede incorporar al citosol.
Incompleta
Se forman
cuerpos residuales. Estos cuerpos pueden
tener dos destinos:
Permanecer
en
el
citoplasma a lo largo del envejecimiento
celular.
Formar exoxomas que
sern expulsados al exterior celular.

8. EXOCITOSIS
Es un proceso inverso a la endocitosis en el que se transportan sustancias del interior
celular al exterior de la clula. Las diferentes sustancias transportadas por exocitosis
son: materiales reducidos a cuerpos densos, inertes, de variada composicin y
rodeados de membrana. Existe un caso especial en el que las clulas presentadoras de
Ag.

9. PARASITACIN
Existen microrganismos patgenos que son capaces de aprovechar la endocitosis para
invadir clulas de un organismo. En este caso, el microrganismo ataca a la clula
provocando que la reconozca. Invade a la clula y penetra (invadiendo) en forma de
vesculas de endocitosis hasta que llega a los endosomas tempranos. Ah, el
microrganismo se replica hasta que se liberan.
En este caso, el microrganismo patgeno invade la clula formando vesculas de
endocitosis. Esas vesculas pueden tener tres destinos:
1) El microrganismo rompe la membrana de la vescula y escapa o se libera.
2) Previene la fusin del endosoma con los lisosomas y se reproduce.
3) Se unen los lisosomas a los endosomas tardos, formndose un fagolisosoma y
los microrganismo patgenos son capaces de sobrevivir en ellos.
37

38

LECCIN 5: FUNCIONES DE LA MEMBRANA II: UNIONES DE

MEMBRANA
Como ya hemos visto, la membrana lleva a cabo las siguientes funciones:
Acta como barrera: elctrica, mecnica o qumica
Lleva a cabo funciones de relacin:
Permeabilidad selectiva:
Gradiente electroqumico
Mecanismos de transporte
Endo-exocitosis
Anclaje externo
Clula-matriz extracelular
Anclaje interno
Movimiento
Posiciones
Receptor transmisor
En esta leccin nos vamos a centrar en los 2 tipos de anclaje arriba indicados.
Introduccin
Las clulas necesitan a sus congneres a lo largo de toda su existencia para realizar sus
funciones y, as, sobrevivir en organismos pluricelulares. Para ello tiene que reconocer el
ambiente que la rodea y establecer una relacin con las clulas adyacentes por medio de
puentes de unin, lo cual depende de una serie de protenas transmembrana + protenas
intermediarias de unin al citoesqueleto, que van a ser las encargadas de llevar a cabo la
adhesin, dndose luego una transmisin de informacin entre clulas. Es decir, el
reconocimiento entre clulas da lugar a la adhesin (proceso selectivo) y con ello a la
comunicacin celular. La capacidad de asociacin entre clulas se puede dar por medio de
uniones transitorias o permanentes. Es esta capacidad de asociacin celular lo que confiere
integridad al organismo.

1) Molculas de adhesin clulaclula y/o clulamatriz extracelular

Clasificacin
- Cadherinas
- Selectinas
- Superfamilia de las Inmunoglobulinas
- Integrinas
Interaccin
- Unin con uno o varios ligandos
- Homotpica (homoflica) cadherinas, superfamilia Igs (se unen solo a molculas de
su mismo grupo)
- Heterotpica selectinas, integrinas, superfamilia Igs (se unen a grupos que son
diferentes)
- Dependientes de Ca2+ cadherinas, selectinas, integrinas
- Interaccin con componentes del citoesqueleto cadherinas e integrinas
- Capacidad para activar rutas de sealizacin intracelular
39

 Expresin
- Diferencial en clulas
- Constitutiva o inducida
- Actividad regulada
2) Uniones celulares
- Uniones estrechas (uniones ntimas o de oclusin)
- Uniones adherentes o de anclaje clulaclula
- Uniones de comunicacin
- Uniones adherentes o de anclaje clulamatriz extracelular

1) MOLCULAS DE ADHESIN
1.1. CADHERINAS: Son protenas transmembrana que relacionan el citoesqueleto de dos
clulas contiguas.

1.1.1. Caractersticas:
La mayor parte de las cadherinas son glucoprotenas con un solo dominio
transmembrana. Se asocian en la membrana constituyendo dmeros o
grandes oligmeros. Es decir, son glicoprotenas con subunidades similares
repetidas en serie en el dominio extracelular. Entre cada par de repeticiones
se localizan sitios de unin para el Ca2+. Presenta una porcin interna con el
C-terminal intracitoplasmtico y un extremo N-terminal para unirse a otras
molculas. Para funcionar tienen que ir unidos dos dmeros.
Presentan uniones homoflicas muy estables, dependientes de Ca2+.
Las cadherinas constituyen las principales molculas de adhesin que
mantienen las clulas embrionarias (clulas L) unidas entre s durante los
primeros estadios embrionarios.
1.1.2. Clasificacin
Las cadherinas se clasifican en clsicas y no clsicas. El conjunto de estos dos tipos de
cadherinas constituye la superfamilia de las cadherinas. Las cadherinas clsicas fueron
denominadas en funcin de los principales tejidos en que se localizaron: as, la Ecadherina se hallaba en muchos tipos de clulas epiteliales; la N-cadherina en neuronas,
en fibras musculares y en el cristalino (principalmente en neuronas); la P-cadherina en
clulas placentarias; y la VE-cadherina en el endotelio; aunque cualquiera de ellas puede
encontrarse en otro tejido. Presentan cierta homologa en sus dominios extra e
intracelulares. Las cadherinas no clsicas agrupan protenas con capacidad adhesiva
reconocida, como las cadherinas desmosmicas (encargadas de las uniones llamadas
desmosomas) con localizacin principal en la piel, que se subdividen, a su vez, en
desmoglenas y desmocolinas; o las protocadherinas, localizadas en las neuronas,
llevando a cabo sinapsis qumicas. Las protocadherinas se estn estudiando en la actualidad
ya que nos podran dar informacin acerca del grado de madurez de una neurona, puesto
que las cadherinas se presentan en una de sus fases, hasta que la neurona pasa a una fase
ms evolucionada.
1.1.3. Tipos de unin
Uniones adherentes (Zonula adherens): formadas por cadherinas clsicas (aunque
stas, tambin trabajan en las no adherentes). Las uniones adherentes comunican los
haces de actina de una clula con haces similares de clulas vecinas.
Desmosomas (Macula adherens): formadas por cadherinas no clsicas. Los
desmosomas conectan los filamentos intermedios de una clula con los de las vecinas.
40

1.1.4. Protenas de unin

En una unin adherente participan: los
filamentos de actina que se unen de clula a
clula mediante cadherinas. Forman
homodmeros en las membranas plasmticas de
las clulas que interactan con sus dominios
extracelulares interaccionando con los
homlogos de un dmero idntico expresado en
la clula adyacente. Las colas intracelulares de
las cadherinas se unen a protenas de anclaje
(catenina y catenina) que las conectan a los filamentos de actina.

En un desmosoma: sobre la superficie

citoplasmtica de las membranas que interactan se
organiza una placa densa compuesta por un conjunto
de protenas intracelulares de adhesin
(placoglobina, placofilina y desmoplaquina). Un
haz de filamentos intermedios se ancla a cada
placa. La desmocolina y desmogleina se unen a las
placas e interaccionan mediante sus dominios
extracelulares manteniendo unidas las clulas a
travs de un mecanismo dependiente de Ca2+.
1.2. SELECTINAS: Las selectinas son protenas de membrana especializadas en el
reconocimiento de carbohidratos, que median adhesiones intercelulares, de carcter
temporal y dependientes de Ca2+, que tienen lugar en el compartimento vascular.

1.2.1. Clasificacin
Se conocen 3 tipos: la L-selectina, expresada por leucocitos; la P-selectina, expresada por
plaquetas y clulas endoteliales tras su activacin en una respuesta inflamatoria; y la Eselectina, que tambin es expresada por clulas endoteliales activadas. Todas ellas
comprenden protenas transmembrana que disponen de un dominio lectina muy conservado
que es el que reconoce y se une a oligosacridos especficos expresados por otra clula
1.2.2. Estructura
Poseen dominios extracelulares (CCP) homlogos a los observados en las protenas de
control del complemento. La regin extracelular tambin posee un dominio EGF-R
relacionado con el receptor del factor de crecimiento epidrmico, as como un dominio N
terminal con propiedades tipo lectina, es decir, que se une a residuos carbohidratados.

41

1.2.3. Accin
Las selectinas desempean un importante papel en los procesos inflamatorios y en la
adhesin de los leucocitos a las clulas endoteliales de los vasos sanguneos, facilitando la
migracin hacia los tejidos circundantes. Las
selectinas actan en colaboracin con las
integrinas, las cuales favorecen la adhesin
de las clulas al endotelio, una adhesin
heteroflica ya que las selectinas se unen a
oligosacridos especficos de glucoprotenas
y glucolpidos, y las integrinas a protenas
especficas.
En primer lugar, las selectinas median una
adhesin laxa dado que la unin del dominio
lectina con el ligando glucdico es de baja
afinidad, lo que permite a los leucocitos unirse reversiblemente al endotelio, rodando por su
superficie a favor del flujo sanguneo. Esto se mantiene hasta que el leucocito activa sus
integrinas, lo que posibilita la adhesin fuerte a la superficie del endotelio y su emigracin
fuera de la sangre a travs de dos clulas adyacentes.
1.3. SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS: Son las molculas
responsables de la adhesin intercelular independiente de Ca2+. Las inmunoglobulinas son
glicoprotenas que actan como anticuerpos. Pueden encontrarse circulando en sangre, en
las secreciones o unidas a la superficie de las membranas de los linfocitos B.

1.3.1. Estructura
Estas protenas tienen uno o ms dominios del tipo Ig, los cuales son
caractersticos de las molculas anticuerpo. Es decir, son molculas
bien organizadas con dominios en forma de lazos, unidos por puentes
disulfuro. Presentan un extremo COOH y un extremo NH2.
Aparte de su accin como molculas de
adhesin, actan tambin como
anticuerpos, entendiendo como tal a
una molcula compuesta de 4 cadenas
polipeptdicas del tipo de las
inmunoglobulinas: 2 cadenas ms
largas, llamadas cadenas pesadas o
cadenas H y 2 cadenas ligeras o cadenas
L. las 4 cadenas se disponen adoptando
una forma de Y con una regin bisagra que tiene cierta movilidad para adaptarse al Ag
(antgeno), las cadenas estn unidas entre s por puentes disulfuro. Las cadenas pesadas
presentan una fraccin glucdica. En un Ac hay 2 regiones diferentes: una regin constante
42

cuyos extremos coinciden con los extremos COOH de la cadena peptdica y una regin
variable que coinciden con los extremos NH2 de las cadenas peptdicas.
1.3.2. Clasificacin
Las Inmunoglobulinas se clasifican en CAMs e ICAMs. Las CAM son molculas de
adhesin celular; el ejemplo mejor estudiado es la molcula de adhesin de clulas neurales
(N-CAM), la cual se expresa en varios tipos celulares incluyendo muchas clulas nerviosas;
las N-CAM se unen las clulas entre s mediante una interaccin homoflica. Las ICAM
son molculas de adhesin intercelular, expresadas por clulas endoteliales una vez
activadas, que utilizan un mecanismo de unin heteroflico: se unen a las integrinas
expresadas en la superficie de los leucocitos facilitando su migracin fuera del torrente
sanguneo.
1.3.3. Accin
Las N-CAM dan lugar a una unin hemoflica, es decir, que se unen nicamente con otras
N-CAM. Actan como sealizadores neuronales. Actan como sealizadores neuronales:
regulan las interacciones adhesivas en el crecimiento y las agrupaciones.
Las ICAM presentan uniones heteroflicas, es decir, que se unen a distintas molculas, en
concreto a las integrinas, interviniendo as en la migracin de leucocitos.
1.4. INTEGRINAS: Son protenas transmembrana que constituyen una gran familia de
receptores vinculada a la adhesin clula matriz, actuando como receptores de la matriz y
conectando la matriz con el citoesqueleto celular.
Difieren de otros receptores de superficie celular y de otras molculas de sealizacin en
que suelen unirse a sus ligandos con una afinidad inferior y se expresan en la superficie
celular a concentraciones que son del orden de entre 10 y 100 veces superiores. Si la unin
fuera demasiado fuerte, las clulas probablemente podran llegar a pegarse
irreversiblemente a la matriz sin poder desplazarse. Tambin activan vas de sealizacin
intracelular que informan a la clula de las caractersticas de la matriz extracelular a la que
est unida.
Presentan diferentes tamaos y diferente especificidad de unin.

1.4.1. Estructura
Una molcula de integrina est constituida por dos subunidades
transmembrana glucoproteicas unidas entre s de forma no covalente,
denominadas subunidades y .
1.4.2. Clasificacin
Depende del tipo de subunidades y que se unan. Destacamos la
VLA-5 (51), VLA-6 (61), LFA-1 (Ag funcin linfocitaria), Mac-1
(Ag macrfago)

1.4.3. Accin
Las integrinas son heterodmeros transmembrana.
Unin a la matriz: La unin de las integrinas a sus ligandos depende de cationes divalentes
extracelulares (Ca2+ o Mg2+), lo cual refleja la presencia de dominios de unin a estos
cationes en la regin extracelular de las subunidades y . El tipo de catin influye tanto en
la afinidad como en la especificidad de la unin de una integrina a sus ligandos.
Unin al citoesqueleto: La mayora de las integrinas se asocian con haces filamentosos de
actina. Tras la unin de una integrina a su ligando de la matriz, la cola citoplasmtica de la
subunidad se une a diversas protenas de anclaje intracelular, como talina, la -actinina y
43

la filamina. Estas se unen directamente a la actina o a otras protenas de anclaje, como la

vinculina y paxilina, y estas son las que interaccionan con el citoesqueleto cortical de
actina. La interaccin con el citoesqueleto conduce al reclutamiento de integrinas y la
formacin de adhesiones focales entre la clula y la matriz extracelular.
1.4.4. Funciones
Actan como conectores transmembrana entre las molculas de la matriz extracelular y
los filamentos de actina cortical, regulando la forma, orientacin y movimientos
celulares
Transmisin de tensin matriz-citoesqueleto.
- Reaccin a tensin
- Reaccin a seales qumicas
Mantiene o interrumpe la adhesin desplazamiento o fijacin
La agrupacin de las integrinas en los puntos de contacto con la matriz (u otras clulas)
tambin activa vas de sealizacin celular. Activacin (Receptor) cambio
conformacional transmisin de seales activacin de cascadas intracelulares
Cuando, por ejemplo, las clulas son cultivadas no pueden crecer o proliferar en
respuesta a los factores de crecimiento extracelulares a menos que estn adheridas a la
matriz extracelular mediante integrinas. De modo que al perder el contacto con la matriz,
inician el proceso de muerte celular programada o apoptosis.
Cuadro resumen: Molculas de adhesin

2) UNIONES CELULARES
Son regiones de contacto especializadas, observables mediante microscopa electrnica,
donde la/s membrana/s implicada/s, el citoplasma subyacente y el espacio intercelular, estn
altamente especializados.
Tipos de uniones celulares:

a) Segn su extensin
Znula: unin cuya superficie rodea prcticamente a la clula
Fascia: unin puntual ms grande e irregular que la mcula
Mcula: unin puntual
b) Segn su funcin
Uniones estrechas, hermticas, de colusin, impermeables, ntimas o estancas:
proporcionan un sellado de la regin situada entre las clulas epiteliales, el cual limita
el trasiego incluso de pequeas molculas entre las dos caras del epitelio.
44

 Uniones adherentes o de anclaje: las cuales unen mecnicamente las clulas (y sus
citoesqueletos) a sus vecinas o a la matriz extracelular.
Uniones de comunicacin, nexo o en hendidura (gap): que median el paso de seales
qumicas o elctricas entre las clulas adyacentes
c) Segn si son:
Unin clulaclula
Ocluyentes: unin ntima membranas casi unidas, 2nm.
Adherentes clulaclula: de 20 a 25nm.
Comunicantes
Unin clulamatriz
Contacto focal
Adherentes clulamatriz
2.1. UNIONES CLULA-CLULA
2.1.2. UNIONES CELULARES OCLUYENTES (ntimas o de oclusin):
ZONULA OCCLUDENS
Son uniones que no dejan espacio intercelular y, por tanto, no permiten el paso de
sustancias a travs de las capas celulares. Al observarse estas uniones por microscopio
electrnico, stas parecen estar compuestas por una red de cordones selladores que rodea
por completo la zona apical de cada clula epitelial. Cada cordn sellador de la unin
estrecha est compuesto por una larga hilera de protenas transmembrana adhesivas
(claudinas y ocludinas) que se sitan en cada una de las membranas plasmticas
adyacentes. Los dominios extracelulares de estas protenas interaccionan entre s
directamente, con lo que se produce la oclusin del espacio intercelular. Las protenas
transmembrana del tipo claudina y ocludina se disponen en una unin estrecha. Claudinas y
ocludinas se asocian con las protenas perifricas de membrana denominadas protenas ZO,
las cuales anclan los complejos transmembrana al citoesqueleto de actina. Mientras que las
claudinas son el principal componente de los cordones selladores, la funcin de las
ocludinas es, por el momento, incierta. Estas uniones estn reforzadas por protenas
filamentosas intracelulares. Los cordones selladores mantienen unidas las membranas
plasmticas adyacentes.
Este tipo de unin: 1) acta como barrera del intercambio de nutrientes entre la clula y el
lquido extracelular y 2) constituye un sistema de sellado entre las clulas vecinas.
Se encuentran, por ejemplo, en las clulas epiteliales del intestino.
Existen algunos ejemplos como la barrera hematoenceflica y la barrera
hematotesticular que, como sus nombre lo indican "separan" al encfalo (cerebro) y tejido
testicular del torrente sanguneo respectivamente, con lo cual permite el paso "selectivo" de
ciertas sustancias (molculas como nutrientes u hormonas por ejemplo o gases disueltos
como dixido de carbono u oxgeno) y asegura as una correcta funcin de estos tejidos

45

2.1.2. UNIONES CELULARES ADHERENTES: Zonula adhaerens

En la mayora de los casos, forman pequeos anclajes puntiformes o alargados que conectan
los filamentos corticales de actina situados en la proximidad de las membranas plasmticas
de las clulas adyacentes. Sin embargo, los mejores ejemplos de uniones adherentes se
encuentran en los epitelios, donde forman una banda de adhesin continua (o zonula
adhaerens), justo por debajo de las uniones estrechas, rodeando cada una de las clulas
adyacentes. En clulas epiteliales adyacente, las bandas de adhesin se encuentran en
aposicin, siendo las cadherinas, en su condicin de protenas transmembrana de adhesin,
las molculas que mantienen unidas las membranas.
En cualquier clula puede observarse un haz contrctil de filamentos de actina, que se
encuentra adyacente a la banda de adhesin y corre paralelo a la membrana plasmtica. La
conexin entre la actina y la membrana se realiza mediante un grupo de protenas de anclaje
que incluye cateninas (-catenina y -catenina), vinculina y -actinina. De esta manera,
los haces de actina se encuentran interconectados a travs de cadherinas y de protenas de
unin, formando una extensa red transcelular. La contraccin de esta red depende de
protenas motoras de tipo miosina.

Localizacin
Epitelios de revestimiento y glandulares (cinturn
continuo)
Msculo cardiaco
Neuronas (sinapsis)

Funciones
- Estabilizacin de la forma celular y arquitectura tisular
- Papel morfogentico: formacin de tubos
En primer lugar se produce una invaginacin de la lmina epitelial por el estrechamiento
de las zonas apicales de las clulas
epiteliales, lo cual viene determinado
por un tipo de cadherina. A
continuacin se activar otro tipo de
cadherina que har que las bandas de
adhesin se aproximen y se unan.
Finalmente, y una vez formado el tubo, se activa otro tipo de cadherina que se sita a
46

ambos lados de la regin central del tubo y favorece la proliferacin celular en las
bandas de adhesin. Un ejemplo de ello es la formacin del tubo neural.
- Sealizacin intracelular
Las molculas asociadas al dominio intracelular de las molculas de adhesin pueden
viajar al interior del ncleo donde afectan a la expresin gnica. Esta localizacin
depende de la cantidad y estado de unin de las molculas de adhesin.
- Infecciones va de entrada de Listeria monocytogenes
Internalina A Ecadherina
2.1.2.1. Macula adhaerens (Desmosomas)
Los desmosomas son contactos intercelulares puntiformes que
mantienen unidas las clulas entre s. En el interior de las clulas
actan como lugares de anclaje para los filamentos intermedios
filiformes, los cuales forman una red estructural que absorbe las
fuerzas de traccin. Mediante los desmosomas, los filamentos
intermedios de las clulas adyacentes estn conectados formando una
red continua del citoesqueleto (tonofilamentos) que se extiende a
numerosas clulas del tejido. La estructura general del desmosoma es
la siguiente: consta de una placa citoplasmtica densa, compuesta
por un complejo proteico de anclaje intracelular (placoglobina,
placofilina y desmoplaquina) que es el responsable de la unin de
los elementos citoesquelticos a las protenas transmembrana de
adhesin. Al igual que en las membranas de adhesin, las protenas
transmembrana (desmoglena y desmocolina), las cuales pertenecen
a la familia de las cadherinas, interactan a travs de sus dominios
extracelulares manteniendo unidas las membranas adyacentes.

Localizacin principal
- Piel
- Msculo cardiaco
- Cuello uterino
Enfermedades acantolticas
- Dermatosis ampollosa: Ac. Desmoplaquinas
Se caracterizan por la alteracin en la cohesin entre las estructuras cutneas
subepidrmicas.
- Pnfigos
Caracterizadas por la formacin de ampollas intraepidrmicas debidas a una prdida de
unin entre las clulas intraepidrmicas (acantolisis). Los individuos afectados producen
anticuerpos contra sus propias cadherinas desmosmicas estos anticuerpos se unen a los
desmosomas que mantienen unidas las clulas epidrmicas (queratinocitos), causando su
desorganizacin, lo que provoca la formacin de abundantes ampollas en la piel y la fuga
de fluidos corporales hacia un epitelio ahora poco cohesionado.
Pnfigo foliceo: Ac. Desmoglena 1 (afecta a la piel)
Penfigo vulgar: Ac. Desmoglena 3 (afecta a la piel y las mucosas)
2.1.3. UNIONES CELULARES DE COMUNICACIN

Con la excepcin de algunas de las clulas que se encuentran diferenciadas terminalmente,

como fibras musculares esquelticas y clulas sanguneas, las clulas que constituyen
tejidos se comunican con sus vecinas a travs de uniones de tipo gap. Mediante microscopa
electrnica se observan regiones en las que las membranas de dos clulas adyacentes estn
separadas por un espacio uniforme de unos 2 a 4 nm de amplitud. Este espacio es generado
47

y mantenido por protenas (conexinas) que forman canales llamados conexones, los cuales
permiten el paso de iones inorgnicos y de otras pequeas molculas hidrosolubles entre los
respectivos citoplasmas, acoplando las clulas tanto elctrica como metablicamente,
permitiendo el paso de seales qumicas y elctricas.
Las conexinas son protenas que contienen 4 hlices transmembrana, que se ensamblan de 6
en 6 formando un canal, el conexn. Cuando los conexones situados en las membranas
plasmticas de dos clulas adyacentes estn alineados, forman un canal acuoso continuo que
conecta ambos citoplasmas. Los conexones mantienen separadas las membranas
plasmticas a una distancia fija, de aqu su denominacin gap (separacin o hueco)
Los canales de las uniones de tipo gap no estn siempre abiertos sino que alternan entre
estados abierto y cerrado. Adems, la permeabilidad de estas uniones puede disminuir muy
deprisa y de forma reversible. As, los canales de estas uniones son estructuras dinmicas,
de manera que, mediante un cambio conformacional reversible, se cierran en respuesta a
determinados cambio celulares. La comunicacin mediante uniones de tipo gap tambin
puede ser regulada por seales extracelulares.

Localizacin
- Todos los tejidos
Funciones
- Paso de molculas
- Sinapsis elctricas
Tejido muscular cardiaco
Tejido nervioso cerebelo
2.2. UNIONES MATRIZ-CLULA

Algunas uniones de anclaje unen las clulas a la matriz extracelular en vez de hacerlo a
otras clulas. Las protenas transmembrana de adhesin que intervienen en estas uniones
clula-matriz son las integrinas.
2.2.1. HEMIDESMOSOMAS

Los hemidesmosomas se asemejan a los

desmosomas por su morfologa, por su
capacidad para conectar filamentos intermedios
y, como ellos, por actuar como elementos que
distribuyen las fuerzas de traccin o de cizalla
en el conjunto del epitelio. En lugar de unir las
membranas de las clulas adyacentes, unen el
dominio basal de las clulas a la lmina basal.
Los dominios extracelulares de las integrinas
(64) y BPAG2 (bullons pemphigoid Ag)
48

que median la adhesin se unen a la laminina de la lmina basal, mientras que los dominios
intracelulares se unen a los filamentos de queratina a travs de una protena de anclaje
(plectina). Por otra parte, aunque los filamentos de queratina asociados a los desmosomas
establecen contactos laterales con las placas desmosmicas (plaquinas: Plectina y
BPAG1), la mayora de los filamentos relacionados con los hemidesmosomas tienen sus
regiones terminales ancladas a la placa.
Se pueden producir:
Epidermlisis ampollosas: mutaciones en 4 O BPAG2
- Penfigoides:
Penfigoide ampolloso: Ac BPAG2
2.2.2. MEMBRANA BASAL
Constituye una relacin directa de anclaje y paso de molculas de
unas clulas a otras. Es una cadena de protenas que relaciona cada
tejido con la matriz conjuntiva. Se forman mallas que se conocen
como estrato lcido. El colgeno que aparece en la membrana basal
es de tipo 7.

Las zonas, estratos o capas de la membrana basal en orden desde el

tejido epitelial hacia el conectivo son: Lamina Lcida, Lamina Densa
y Lamina Reticular; el conjunto de las dos primeras se conoce
tambin como lmina basal.
Lamina Lcida: Producida enteramente por las clulas epiteliales,
est compuesta por complejos glicoproticos de laminina. La
laminina une a las protenas integrales de membrana que tienen y expresan las clulas
epiteliales; estas protenas llamadas integrinas son las que participan en los complejos de
unin llamados hemidesmosomas.
Lmina Densa: est compuesta por colgeno tipo IV y protenas libres como entactinas
quienes establecen puentes estructurales entre el colgeno tipo IV y la laminina.
Lmina Reticular: constituida por fibras colgenas tipo VII asociadas a glicoprotenas
llamadas fibronectinas, las cuales tienen lugares de unin al colgeno, proteoglicanos y
molculas de adhesin celular como las integrinas.
2.2.3. CONTACTO FOCAL

Unin transitoria de clulas a la matriz extracelular

Permiten a las clulas permanecer unidas a la
matriz extracelular a travs de las integrinas, las
cuales actan como puntos de anclaje intracelular
de los filamentos de actina. Los dominios
extracelulares de las integrinas (51) se unen a
un componente proteico de la matriz extracelular
(fibronectina), mientras que sus dominios
intracelulares se unen indirectamente a los haces
de filamentos de actina a travs de protenas de
anclaje intracelulares como talina, -actinina,
praxilina y vinculina. En la fijacin y el
desplazamiento estn implicados los fibroblastos.
2.2.4. COMPLEJOS DE UNIN
En la zona ms apical de las clulas epiteliales,
las posiciones relativas de los distintos tipos de
49

unin, son las mismas en casi todos los tipos de epitelio. As, en las regiones ms apicales
se sitan las uniones estrechas, seguidas de las bandas de adhesin y, finalmente, existe
una hilera de desmosomas situada en paralelo con las anteriores, y que est seguida de
uniones tipo gap.

* INTERDIGITACIONES:
Cuando las membranas de clulas adyacentes forman una especie de S y se mantienen
paralelas. Se trata de un mecanismo ligero para estabilizar y limitar el movimiento celular.

50

LECCIN 7: El ncleo celular

Generalidades
El ncleo es el lugar de almacenamiento y utilizacin de la informacin gentica. Fue descrito
por primera vez en 1700 por Leewenhoek, pero fue Robert Brown, en 1831 quien lo consider
un componente habitual en las clulas.
Antes de conocer la funcin del DNA se estableci que el ncleo era indispensable para la vida
celular, que rega su diferenciacin y conservaba la potencialidad de las clulas indiferenciadas.
Esto ocurre as porque el ncleo alberga el 99% del DNA celular y es ste el que codifica toda la
sntesis proteica de la clula. Al duplicarse permite la formacin de dos clulas idnticas.
Hay que destacar el hecho de que slo podemos hablar de ncleo en interfase ya que en
divisin desaparece como tal.
Funciones del ncleo
1.
2.
3.
4.
5.

Replicacin del DNA

Regulacin de la expresin gnica.
Transcripcin y procesamiento del mRNA
Transcripcin de tRNA y rRNA
Ensamblaje de unidades ribosmicas

Caractersticas del ncleo

Forma: generalmente, el ncleo tiende a ser esfrico, pero se adapta a la forma de las
clulas as como a sus necesidades. En clulas planas es esfrico y pequeo en relacin
con el citoplasma, en clulas glandulares de un epitelio cilndrico simple tiende a ser
ms ovoideo. Los polimorfonucleares tienen el ncleo lobulado, los fibroblastos lo
tienen alargado y las clulas musculares lisas, fusiforme. Algunas clulas, adems
tienen el ncleo irregular, como los megacariocitos.

Posicin: segn el tipo de clula, el ncleo puede situarse en una zona u otra de la
misma. Por ejemplo, las clulas de la zona fasciculada de la corteza suprarrenal tienen
un ncleo central, las musculares, perifrico, las glandulares secretoras tienen el
ncleo basal y los adipocitos blancos, completamente excntrico.

Nmero: generalmente las clulas son mononucleadas, pero tambin hay variaciones
en este aspecto. Los hepatocitos y las clulas del epitelio urinario presenta
binucleaciones frecuentemente, los macrfagos, osteoclastos y clulas gigantes
multinucleadas suelen presentar varios ncleos; los eritrocitos, sin embargo, son
anucleados.
Cuando las clulas tienen varios ncleos, puede deberse a una fusin de citoplasmas
celulares formando un sincitio, o bien, que el ncleo se divide pero el citoplasma no,
entonces forman un plasmodio.
51

Tamao : el tamao nuclear tambin depende del tipo de clula y de su actividad.

Oscila entre 5 y 25 micras de dimetro. Est relacionado con el tamao del citoplasma,
cada poblacin celular cumple una relacin entre ambos tamaos ( RNP: relacin
nucleoplasmtica o relacin de Hertwig), esta relacin no vara con la especie, sino con
la poblacin celular.

Composicin general del ncleo interfsico:

Envoltura nuclear o carioteca. Se compone de dos membranas, una interna y otra

externa que dejan entre ambas un espacio perinuclear. Adems posee la denominada
lmina nuclear interna, constituida por el citoesqueleto interno, que se va a relacionar
con el citoesqueleto externo o citoplasmtico.
La envoltura nuclear permite la comunicacin entre el interior del ncleo y el resto de
la clula a travs de los poros nucleares.

Contenido nuclear. Se compone del nucleoplasma, constituido por una matriz

fundamental formada en su mayor parte por agua, pero que adems contiene
protenas, RNA y citoesqueleto interno, y por cromatina, es decir, DNA asociado a
protenas.
El nuclolo es una regin del ncleo que carece de membrana y contiene RNA, DNA y
protenas. Constituye una zona fcilmente identificable al microscopio ptico.

Envoltura nuclear.
Es un complejo formado por dos membranas entre las que hay un espacio que permite el
intercambio selectivo de sustancias entre el citoplasma y el propio ncleo y que adems
separa el material gentico del citoplasma.
Importancia de la envoltura nuclear:

La envoltura nuclear separa el contenido del ncleo del citoplasma y le sirve de

proteccin respecto a los filamentos del citoesqueleto citosolico.

Acta como una barrera selectiva que limita el paso de sustancias entre el citoplasma y
el ncleo, creando dos compartimentos metablicamente distintos. Este hecho tiene
una importante repercusin en la regulacin gnica, ya que, para la sntesis de
protenas es necesario el intercambio de sustancias entre ambos espacios.

52

Adems, la regulacin gnica tambin est relacionada con la localizacin de la

cromatina y de los factores de transcripcin.

Por ltimo, al separar fsicamente la transcripcin de la traduccin, permite el

procesamiento y la maduracin con mayor eficiencia del mRNA.

Estructura de la envuelta.

Doble capa de unidad de membrana.

Como cualquier otra membrana, la nuclear es una bicapa fosfolipdica que slo permite el paso
de pequeas molculas apolares. Sin embargo, como veremos ms adelante, tambin est
permitido el paso de otro tipo de molculas a travs de los poros nucleares.
En ella podemos distinguir dos partes:
o

Membrana externa: se encuentra en continuidad con la del retculo, lo que hace que
el espacio intermembrana se contine con ER lumen.
En su composicin es similar a la del retculo rugoso incluyendo la presencia de
ribosomas, de dos citrocromos encargados de la detoxicacin y de ATPasas
encargadas de bombear Ca2+ hacia el espacio perinuclear. Por otro lado, como
elemento diferenciador podemos destacar la presencia de una serie de protenas
especficas, las protenas ABDs, entre ellas las nesprinas, encargadas de posicionar el
ncleo en la clula.

Membrana interna: en esta membrana, aunque de composicin similar a la anterior,

aparecen protenas especficas, que se sintetizan en el ER y se desplazan por esta
membrana, giran en la pared del poro, hasta colocarse en la membrana interna para
que interaccionar con las lminas nucleares y la cromatina o con ambas, permitiendo
su anclaje.
Adems, el grupo amino terminal de estas protenas se sita generalmente hacia el
interior del ncleo (aunque en ocasiones lo hace hacia ER lumen). Los tipos de
protenas son principalmente:

LAP I: son protenas asociadas con las lminas tipo A/B y B que no tienen
relacin con la cromatina.

LAP II: protenas asociadas a las lminas tipo B y con relacin con la
cromatina.

LBR: receptor de las lminas de tipo B.

53

Emerina: asociada a las lminas A y B y se relaciona indirectamente con la

cromatina (permitiendo la unin del VIH al ncleo y favoreciendo su
incorporacin en el genoma).

Nesprina: se asocia a las lminas de tipo A y est presente en ambas capas

de la membrana.

MAN I: asociada a lminas de tipo A.

SUN: asociadas a lminas tipo A y BB, se relaciona con las protenas KASH
de la membrana nuclear externa (ONM), permiten el contacto entre la
lmina nuclear y el citoesqueleto citoplasmtico. Estas protenas tienen su
origen en el RER, y a travs del los poros nucleares, llegan a la membrana,
donde desarrollan su funcin.

La funcin principal de la membrana es la de actuar como barrera y regular el trnsito de

sustancias a travs de ella, adems de posicionar el ncleo y sus componentes en la clula..

Lmina nuclear interna.

Es una red fibrosa que sirve de soporte estructural al ncleo. Se sita en la cara
nucleoplasmtica, asociada a la membrana interna a la cual tapiza en toda su extensin,
exceptuando los puntos donde se encuentran los poros.
Est compuesta por filamentos intermedios de 10 a 20 nm denominados tambin lminas y
por protenas asociadas. La unin de dos monmeros de lminas forman dmeros que a su vez,
para ser funcionales deben asociarse formando tetrmeros.
Existen distinos tipos de lminas, codificadas por distintos genes y que cumplen funciones
concretas:
o
o

Lminas de tipo A. Estn codificadas por el gen LMNA y engloban las lminas A, A10,
C1 y C2.
Lminas de tipo B. Estn codificadas por los genes LMNB. El LMNB1 para la lmina B1
y el LMNB2 para las B2 y B3.

Formacin de la lmina nuclear.

Las lminas tipo A (A1 y A10) y las B son capaces de unirse por su extremo carboxi-terminal
con grupos lipdicos, concretamente el prenilo.
1. Las lminas tipo B con sus grupos prenilo forman monmeros. A continuacin forman
dmeros entre ellas, entonces comienza la formacin de la lmina nuclear.

54

2. Los dmeros se sitan paralelos a la membrana interna y se unen a ellas gracias a las
protenas LAP (por su extremo N-terminal) y LBR (por el extremo carboxi-terminal).
3. Una vez formado el primer dmero se unen otro, de la misma forma pero en posicin
invertida, formando un tetrmero.
4.

Los tetrmeros se unen entre s por interacciones cabeza-cola, en este punto se

unen las lminas tipo A, gracias a la emerina, que primero se une a la membrana y
despus al tetrmero. Se dice entonces que se forma el protofilamento.

5.

8 protofilamentos se unen constituyendo un filamento de forma cilndrica.

6.

Los filamentos se entrecruzan formando un retculo que constituye la lmina nuclear.

Funciones de la lmina:
1. Proteccin: acta como un armazn perifrico del ncleo.
2. Control del paso de sustancias a travs de los poros (a los cuales, adems organiza,
evitando que se concentren todos en una zona).
3. Organizacin de la heterocromatina, la cual se sita en la periferia por la interaccin
de las lminas con las protenas como la HPA.
4.

Participa en la replicacin del DNA, sirviendo de anclaje para enzimas que participan
en el proceso como la DNA polimerasa.

5. Contribuye a la regulacin gnica por interaccin con protenas como la HA95.

6. Constituye uno de los primeros eventos de la apoptosis, ya que al degradarse
favorece la separacin de la cromatina facilitando su degradacin.
7. Ensamblaje de la envuelta nuclear y su reensamblaje tras la mitosis: Cuando los
cromosomas se condensan y se separan de la membrana nuclear, la lmina se va
disgregando por fosforilacin de la serina, fraccionando tambin las membranas
adosadas a ellas. Los extremos N y Carboxi-terminales, permiten la formacin de
vesculas que se reparten tambin entre las clulas hijas adosadas a los cromosomas.
Con el proceso inverso se van uniendo conformando de nuevo la envoltura nuclear.
Los complejos del poro quedan como reservorio en el RE.

55

LECCIN 7: COMPLEJO DEL PORO NUCLEAR

Laura Fernndez, Cristina Ferrero, Laura Alonso-Gamo

Son complejos multiprotecos formados por

alrededor de 30 protenas llamadas nucleoporinas.
Son perforaciones de la membrana plasmtica cuya
funcin es el transporte selectivo.
Estructuralmente, los poros nucleares tienen un dimetro
de 120 nm y un peso molecular de 125.106 D. Tienen un
tamao aproximadamente 30 veces mayor que un
ribosoma. Se localizan en los puntos donde las dos
membranas nucleares se unen para as poder crear un canal de comunicacin entre la externa y
la interna.

Son complejos muy dinmicos: desaparecen durante la mitosis, y aumentan su actividad cuando
la clula est en fase G1 porque necesita muchas protenas ya que a travs de ellos pasa, por
ejemplo, el ARN mensajero hacia el citoplasma.

Si se visualiza el poro nuclear bajo el microscopio electrnico se observa que son estructuras
formadas por ocho subunidades organizadas alrededor de un canal central.

56

A mayor resolucin se aprecia que la estructura est formada por tres anillos:

1. ANILLO CITOSLICO O CITOPLASMTICO

Es la parte/componente del complejo del poro nuclear

que reposa sobre la membrana nuclear externa. Es el
componente que est en contacto con el citoplasma,
conectado con l. A su vez, consta de varias partes: el
anillo estrella, que es el ms interno; el anillo delgado y
las subunidades citoplsmicas en las que estn
organizados ocho filamentos citoplsmicos que se
adentran en el citoplasma (son variables en longitud y
pueden estar ramificados o no).

2. COMPLEJO RADIAL O ANILLO RADIAL

Es el componente intermedio, el que est incluido entre las membranas nucleares,
concretamente, en el punto de unin de las dos membranas. Segn un corte transversal, se
observan tres componentes, dos de los cuales son anillos radiales [uno interno y otro externo].
En el externo aparecen generalmente ocho lazos con diferentes receptores que delimitan ocho
canales, que son los canales laterales. Segn un corte longitudinal, los canales laterales estn
totalmente incluidos en la membrana nuclear. Son los puntos por los cuales pasaban las
57

protenas desde la membrana nuclear externa hasta la interna. El tercer componente principal de
los complejos de los poros nucleares es el transportador central, que tiene una estructura ms o
menos cilndrica y se dispone dentro del anillo radial.
3. ANILLO NUCLEAR O CIRCUNFERENCIAL INTERNO
Es el componente expuesto al nucleoplasma, en el interior del ncleo. Est constituido por un
anillo, que tambin se llama anillo nucleoplsmico, del cual surgen ocho filamentos que
convergen en una zona comn formando una estructura en forma de cesta que recibe el nombre
de cesta nuclear.

MECANISMO DE TRANSPORTE A TRAVS DEL PORO

- Importacin nuclear- las seales NLS (Nuclear Localization Signal )se encuentran en las
protenas que van a ser importadas. Para ello necesitan ser detectadas y fijadas por las
IMPORTINAS (receptores de importacin)

Ejemplo de molculas que se transportan desde el citoplasma hasta el ncleo: RNA polimerasa,
DNA polimerasa, histonas, protenas ribosomales, telomerasa.

-Exportacin nuclear- las seales NES llamadas (Nuclear Export Signal) estn presentes en las
molculas que deben ser exportadas. Para ello necesitan ser identificadas y fijadas por las
EXPORTINAS (receptores de exportacin).

Ejemplo de molculas que se transportan desde el ncleo hasta el citoplasma: RNA (RNAm,
RNAt, RNAsn) y subunidades ribosomales (40S, 60S en humanos), y SRP (partcula de
reconocimiento de la secuencia seal).

- Transicin en ambos sentidos- La seal de transporte es este caso son las repeticiones
FG(Fenilalanina + Glicina). Estn en distintas nucleoporinas y sirven como sitios de interaccin
con los receptores de importacin / exportacin (p.ej. importinas y exportinas). Esta interaccin
gua el movimiento del complejo receptor-cargo a travs del complejo del poro nuclear.
Ejemplo de molculas que transitan continuamente en ambos sentidos: Factores de transcripcin,
protenas que median el transporte de otras macromolculas
-Difusin pasiva-Existen molculas de bajo peso molecular que son capaces de moverse a
travs del poro por difusin pasiva (a travs de los canales acuosos abiertos en l).

58

IMPORTANTE: Las protenas que se transportan a travs del poro lo hacen en su conformacin
plegada.

Control del movimiento de macromolculas a travs del

poro

El movimiento de macromolculas se controla por una

protena denominada Ran. Es una de las protenas de bajo
peso molecular que se cuya conformacin y actividad est
regulada por la unin y la hidrlisis de GTP a GDP. Las
enzimas que estimulan la hidrlisis de GTP a GDP se
localizan en la cara citoplsmica de la envuelta nuclear,
mientras que las enzimas que estmulan el paso de GDP a GTP estn en la cara nuclear. Por lo
tanto, hay una concentracin desigual de Ran /GTP en el poro, presentando en el compartimento
nuclear una concentracin ms alta. Esto determina la direccionalidad del transporte nuclear.
Cuando un complejo importina-Ran/GTP se exporta a travs del poro nuclear, en el citoplasma
el GTP es hidrolizado a GDP. Esto libera la importina para que se pueda unir a una nueva
protena transportadora (NTF2) que la lleve al interior nuclear, donde el Ran/GTP es regenerado.

59

LECCIN 9: ORGANIZACIN DEL NCLEO INTERFSICO

1.TIPOS DE CROMATINA
Existen dos tipos de cromatina:
-Eucromatina: es aquella que est desespirilizada en forma de hebra de 10nm. De esta forma,
las protenas transcriptoras pueden acceder a ella. Adems, presenta muchos genes para
transcribir.
-Heterocromatina: es aquella zona de genes que est muy
condensada con un alto grado de compactacin. La mayora de las
de las secuencias que contiene no son genes. Existen dos tipos de
heterocromatina:
1.Heterocromatina
constitutiva:
este
tipo
de
heterocromatina siempre est condensada y se presenta en todas las
clulas. Representa entre un 10-20% de las secuencias de
aminocidos de la heterocromatina. Suele estar formada por
secuencias muy repetitivas que actan como centrmeros o telmeros.
2.Heterocromatina facultativa: corresponde con secuencias de aminocidos de genes
que han sido silenciados. No est presente en todas las clulas. Ejemplos de este tipo de genes
son aquellos que participan en la diferenciacin celular o la inactivacin de unos los
cromosomas X en las mujeres (formndose el corpsculo de Barr, esto es para evitar la
expresin doble del cromosoma X). Fenmeno del ARN interferente (es una molcula de ARN
que suprime la expresin de genes especficos).
Si un gen que normalmente se expresa en la eucromatina es desplazado de forma
experimental a una regin de la heterocromatina, dejar de expresarse. Por lo que se dice, que
el gen ha sido silenciado.
1.1.DIFERENCIAS ENTRE LOS TIPOS DE CROMATINA
CARACTERSTICA

EUCROMATINA

GRADO DE
EMPAQUETAMIENTO
EN INTERFASE
SECUENCIAS DE ADN

DISPERSADO

HETEROCROMATINA
CONSTITUTIVA
CONDENSADO

PREDOMINANTE NICAS
(POCO REPETITIVAS)
ABUNDANTES
FRECUENCIA NORMAL

PREDOMINANTEMENTE
MUY REPETIDAS
ESCASOS
ESCASA FRECUENCIA

DURANTE FASE S

AL FINAL DE LA FASE S

ACCESIBLE

POCO ACCESIBLE

PRESENCIA DE GENES
RECOMBINACIN EN
LA MEIOSIS
MOMENTO DE
REPLICACIN
ACCESIBILIDAD

2.HETEROCROMATIZACIN

60

La heterocromatizacin depende de la protena HP1. Las

cadenas de ADN en sus complejos nucleosomales se
metilan y esto permite que las protenas HP1 se unan a
ellas. Una vez se han formado varias cadenas metiladas
con HP1, estn se acercan entre ellas por accin de la
protena HP1. Por lo que, se forman zonas ms densas que
formaran la heterocromatina.
2.1.HETEROCROMATINA CENTROMRICA
En muchos organismos complejos, incluidos los humanos,
cada centrmero est embebido en un tramo central de
heterocromatina que persiste durante toda la interfase, a
pesar de que el desplazamiento del ADN mediado por el
centrmero slo se produce durante la mitosis. Esta
cromatina contiene una variante de la histona H3
especfica del centrmero, conocida como CENP-A,
acompaada de protenas adicionales que empaquetan los
nucleosomas en una organizacin especialmente densa
que forma el cinetocoro, la estructura especial necesaria para el anclaje del huso mittico.
2.2.HETEROCROMATIMA TELOMRICA
La telomerasa es una enzima que se encarga de alargar los telmeros de los cromosomas para
evitar la muerte de la clula por acortamiento.
Mientras est condensada la hebra de cromatina, est metilada para que no se transcriba. Sin
embargo, cuando la clula se va a dividir, esta metilacin desaparece para la replicacin. Al
terminar la divisin, las secuencias telomrica se han acortado. Por lo que se acetilan para que
la telomerasa puede actuar sobre ellas para alargarlas. Despus, se condensan y vuelven a ser
heterocromatina.

3.DOMINIOS NUCLEARES

61

En 1885, Rabl elabor una teora sobre la organizacin de los dominios nucleares.
Segn esta, haba una distribucin aleatoria. Ms tarde, en 1984 Mathog desmostr
esta teora.
Proponen que el ncleo est organizado en
dominios
cromosmicos
e
inter
cromosmicos.
Los dominios cromosmicos corresponden
con que los cromosomas ocupan una posicin
especfica en un territorio determinado. Los
cromosomas estn unidos a la envoltura
nuclear por mltiples puntos. Encontramos a
los telmeros y a los centrmeros en polos
opuestos. Los cromosomas ms grandes se
encuentran en la zona nuclear ms externa
mientras que los ms pequeos estn ms
internos.
Los dominios intercromosmicos son los
espacios que quedan entre los cromosomas
en las que encontramos protenas, secuencias
aisladas de ADN y por donde se produce el
transporte del ARN. Adems, constituye una
red de canales que comunican a los cromosomas y por el que circulan molculas.
3.1.DOMINIOS CROMOSMICOS
Existe una organizacin no aleatoria del territorio cromosmico en interfase. Como
hemos comentado, los cromosomas de mayor tamao se sitan hacia el exterior
mientras que los ms pequeo se sitan hacia el interior. Una analoga similar
podramos establecer con los genes, la zona interna es rica en genes mientras que la
externa es pobre en genes. Esto es una forma de aumentar la proteccin de los genes.
Respecto a los dominios cromosmicos existen algunas preguntas sin responder:
-Existe una organizacin exacta y muy regulada de los cromosomas entre s?
-Existe una organizacin asociada a posicin concreta entre cromosomas no
homlogos?
-Se est experimentando en especies y poblaciones celulares diferentes.
-Se investiga en los cromosomas implicados en translocaciones recprocas.

3.1.1.ORGANIZACIN FUNCIONAL DE LA CROMATINA EN INTERFASE

62

La forma de regular la transcripcin de los genes es mediante la modificacin de

accesibilidad. De forma, que mientras no se transcriben estn unidos a la membrana
por diferentes puntos y en un estado denso, por lo que se impide el acceso de las
protenas de transcripcin. Cuando, hay que transcribirlos, los cromosomas se separan o
desligan de su unin a la membrana, de forma que los genes queden en los espacios
intercromosmicos donde se acumulan las protenas transcriptoras y donde los genes se
vuelven activos. Aunque tambin pueden formar como bucles de ADN despus de
separarse de membrana y que el cromosoma entero se dirija hacia el centro.

Genes activos en los espacios intercromosmicos

Bucles de ADN

Los genes que se localizan en cromosomas diferentes, pero que participan en la misma
va metablica se transcriben a la vez.
3.1.2.INFORMACIN EPIGENTICA
La epigentica hace referencia a los mecanismos de regulacin gentica sin
modificacin de la secuencia de ADN. Vamos a ver que se puede hacer una
inactivacin sencilla de los genes modificando su posicin. Por ejemplo, en la imagen
anterior cuando los genes activos estn en los espacios intercromosmicos y no
queremos que se transcriban lo que se hace es que se desplacen hacia la envoltura
nuclear y se unan a ella inactivndose.
Existen probabilidades de alteraciones por radiacin. La posicin relativa de los
dominios cromosmicos se transmite a las clulas hijas. Por lo que, en ellas la posicin
relativa de sus cromosomas ser igual a la clula madre o padre.

3.2. ESPACIOS INTERCROMOSMICOS

63

Existen dos modelos:

-Modelo de red intercromosmica: segn este modelo, los
espacios intercromosmicos son zonas de asociacin de
fibras de cromatina de diferentes cromosomas. El 40% de
estos espacios est mezclado con los espacios vecinos.
Esto indica una menor compactacin. Por lo que habra una
mayor actividad de transcripcin y de asociacin. En estos
espacios se comparte toda la maquinaria de transcripcin.
Con este modelo, se pueden explicar las translocaciones.
-Modelo
de
dominios
intercromatdicos
o
intercromosmicos: segn este modelo, los espacios
intercromosmicos son zonas donde no se encuentra la
cromatina, son zonas por las que circulan molculas.
Corresponden a una red de canales que se distribuyen desde
los poros.
En los espacios intercromosmicos se acumulan las
protenas y los diferentes tipos de ARN. En estos espacios,
se produce el procesamiento y maduracin de los ARNm, por lo que encontraemos en
ellos la maquinaria de splicing.
4.CLASIFICACIN DE DOMINIOS INTERCROMOSMICOS
-Nucleolo
-Cuerpos de Cajal (rojo)
-reas de factores de splicing (verde)
-Fibrillas pericromatnicas (rosa)
-Cuerpos nucleares PML (naranja)
-Clastosomas (gris)
4.1.NUCLEOLO
El nuclolo fue descrito por Fontana en 1781. Se define
como una zona electrodensa constante en el interior del
ncleo. Existen diferentes regiones dependiendo de su
grado de densidad:
-Centro fibrilar: es la regin con menor densidad.
Est formada por una red de fibrillas. Pueden
aparecer fibrillas de ADN y algo de ARN. En esta
regin se encuentra el ADN de los organizadores
64

nucleolares (regiones NOR) y algunas protenas (como ARN polimerasa I) y enzimas

que intervienen en la transcripcin (factores de transcripcin).
-Componente fibrilar denso: es la regin ms densa. Son estructuras fibrilares
de ribonucleoprotenas. Son regiones con ADN y ARN ribosmico que se forma y al
cual se unen protenas. En esta regin se realiza un procesamiento inicial de preARNr.
-Componente granular: Est formada por estructuras granulares que se corresponden
con las subunidades de ribosomas que se estn formando. Es la zona de ensamblaje de
las subunidades ribosomales.
El nuclolo est compuesto por mltiples copias de genes de secuencias en tndem
codificantes para ARNr. El nmero de copias de genes vara en funcin de las
diferentes especies. Los genes de ADNr pueden ser activos o inactivos.
El nuclolo contiene genes que formarn, pues, parte del genoma humano. En
individuos haploides se presentan 5 regiones NOR, pero en los diploides hay 10. Estos
se presentan como 10 nucleolos separados y cada nuclolo tiene bucles de cromatina de
cromosomas. El tamao depende del nivel de actividad celular. Cuando hay sntesis
mxima se aumenta hasta el 25% el volumen total del ncleo.
El nuclolo tiene diferentes funciones:
-Biognesis de ARNr.
-Procesamiento de los pequeos ribosmicosnucleares (ARNsn).
-Regulacin del ciclo celular.
-Regulacin del crecimiento celular.
-Respuesta al estrs celular.
-Depsito de algunas protenas.
4.2.CUERPOS DE CAJAL
Los cuerpos de Cajal son estructuras esfricas de 0.1-2M, 1-5 por
ncleo. Slo se presentan en clulas activas que tiene un metabolismo
activo. Varan en nmero y tamao segn el momento del ciclo celular
en que se encuentre la clula. Se encargan de la de regulacin de la
expresin de los genes para U2, ARNsn e histonas. Esto lo consiguen
aadiendo coilina a los snRNP y snoRNP para activarlos.

65

4.3.REAS DE FACTORES DE SPLICING (NS)

Consisten en agregados de granulaciones intercromatnicas y contienen snRNP. Se
encargan del almacenamiento y ensamblaje de factores de splicing. El splicing
consiste en un proceso co-transcripcional de corte y empalme de ARN.

4.4.FIBRILLAS PERICROMATNICAS
Son sitios activos del procesamiento de pre-ARNm. Se
encargan del ensamblaje final de los espliceosomas.

4.5.CUERPOS NUCLEARES PML (PROTENAS PML)

Son estructuras dinmicas que secuestran o liberan
protenas. Son estructuras reguladoras epigenticas:
supresin del crecimiento celular, regulacin de la
transcripcin, respuesta al dao celular, regulacin de
la apoptosis, proceso de senescencia celular e
implicacin en las vas de supresin tumoral.

4.6.CLASTOSOMA
Son zonas de eliminacin de protenas. En ellas se concentran enzimas tales como la
ubiquitina, chaperonas y proteasomas.

66

TEMA 10: CROMOSOMAS

Organizacin interna
Los cromosomas se corresponden al cuarto nivel de organizacin de la cromatina,
conocido como Fibra de 600 nm, que representa la mxima compactacin de la
cromatina. Solo aparecen durante la divisin del ncleo, puesto que salvo en el caso de
la divisin del ncleo, la cromatina se encuentra descondensada.
Organizacin externa

Forma
Un cromosoma tpico presenta la siguiente estructura:
2 cromtidas, que son 2 molculas idnticas de DNA, unidas por una
constriccin primaria llamada centrmero. Cada una de las partes en que el
centrmero divide al cromosoma se denomina brazo
Centrmero o constriccin primaria: estrechamiento de la cromtida que
separa dos brazos
Posicin constante para cada cromosoma
Condiciona el tamao de los brazos
Cinetocoro: estructura proteica de forma discoidal situada en el centrmero, que
acta como centro organizador de microtbulos
Brazos cromosmicos: cada una de las
dos partes que quedan unidas por el centrmero.
Al brazo pequeo se le denomina p y al grande
q
Constricciones secundarias o
nucleolares: estrechamiento que se sita cerca del
telmero y delimita un segmento del cromosoma
denominado DNA satlite
Satlite: regiones distales a las
constricciones secundarias
Telmeros: es la porcin ms distal de los brazos cromosmicos. Hay 2. Son
estructuras donde hay mucha repeticin de secuencias de bases y parecen
relacionadas con 2 procesos: 1) envejecimiento celular; 2) evitar la prdida de
informacin cada vez que se duplica el DNA (estabilidad gentica: proteccin de
la informacin gentica)

Tipos: dependen de la posicin del centrmero

Metacntrico: el centrmero se encuentra en la mitad del cromosoma

Submetacntrico: los brazos cromosmicos son ligeramente desiguales
Acrocntrico: los brazos cromosmicos son muy desiguales
Telocntrico: el centrmero est en la regin del telmero

Tamao medio: Humano 5 m

Nmero: 46
Clasificacin: cariotipo, que se define como la representacin del conjunto de
todos los cromosomas metafsicos de una clula. Hay cariotipos en los que se
representan cromosomas con una nica cromtida y en otros con dos cromtidas
67

CARIOTIPO
(Cariotipo Denver, 1960 y Cariotipo Chicago, 1966)
Grupo A (1, 2 y 3): Metacntricos grandes
Grupo B (4 y 5): Submetacntricos grandes
Grupo C (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y X): Submetacntricos medianos
Grupo D (13, 14 y 15): Acrocntricos grandes con satlites
Grupo E (16, 17 y 18): Submetacntricos pequeos
Grupo F (19 y 20): Metacntricos pequeos
Grupo G (21, 22 e Y): Acrocntricos pequeos con satlites, menos Y
SECUENCIAS TEL
Secuencias cortas repetitivas ricas en G
(TTAGGG)
Humanos: 100 1500 copias en tndem
Secuencias no codificantes
Telomerasa:
Cataliza la sntesis de copias adicionales
Compuesta por RNA y protenas
Extremo 3 protegido por protenas
Bucle cerrado en extremo 3

TELMEROS: RELEVANCIA MDICA (no estudiar, lo daremos ms adelante)

Telmeros acortados
Inicio de apoptosis
Factor limitante de la duracin de la vida de un organismo
Telomerasa presente en
Clulas germinales
Clulas de proliferacin activa
Clulas cancerosas
Telomerasa defectuosa
Ej.Disqueratosis congnita (Sndrome de ZinsserColeEngman)
o Desarrollo progresivo de atrofia cutnea difusa
o Leucoplasia oral precancerosa
o Queratodermia palmoplantar e hiperhidrosis
o Alteraciones hematolgicas
68

o Atrofia testicular
o Cncer oral, otras neoplasias y enfermedades hematolgicas.

TEMA 11: RIBOSOMAS

ALGUNOS DATOS HISTRICOS
Claude (1947) centrifugacin diferencial MICROSOMAS
Claude, Porter y Palade (1953) M.E.
Palade y Siekevitz (1957) anlisis qumico RNA + protenas
Slayter, Hall, Zubay y Huxley (1959) microfotografas 2 subunidades
De Rosier y Klug (1968) teorema de la proyeccin de planos
Slayter y Lake (1969) mapa tridimensional de densidad
Nomura (19601970) mapa de distribucin de protenas
Stffler, Kahan y Wittmann (1972) MoAb para protenas ribosmicas.
COMPOSICIN
Un ribosoma es una compleja mquina cataltica compuesta por ms de 50 protenas
diferentes (las protenas ribosmicas) y varias molculas de RNA, los RNA ribosmicos
(RNAr). En ellos se lleva a cabo la sntesis de protenas.
Estn formados por 2 subunidades, que en el caso de procariotas y eucariotas, se
diferencian en el nmero y tamao (que se cuantifica mediante el coeficiente de
sedimentacin, utilizando una unidad llamada Svedberg - S -):

Procariotas: el ribosoma
est compuesto por 55 protenas y
3RNA y tiene un tamao de 70S.
Est compuesto por las siguientes
subunidades:
- Subunidad pequea:
compuesta por 21 protenas y
1RNA: el rRNA del que estn
compuestas es 16S. Su tamao son
30S.
- Subunidad grande:
compuesta por 34 protenas y
2RNA: uno de los rRNA es 5S y el
otro es 23S. Su tamao son 50S

Eucariotas: el ribosoma est compuesto por 82 protenas (aproximadamente) y 4

molculas de RNA y tiene un tamao de 70S. Est compuesto por las siguientes
subunidades:
- Subunidad pequea: compuesta por 33 protenas y 1RNA: el rRNA del que
estn compuestas es 18S. Su tamao son 40S.
- Subunidad grande: compuesta por 49 protenas y 3RNA: uno de los rRNA es
5S, el segundo es 28S y el tercero es 5.8S. Su tamao son 60S

Las subunidades de los ribosomas eucariotas se ensamblan en el nuclolo, donde los

nuevos rRNA transcritos y modificados se asocian con las protenas ribosmicas, que
han sido importadas al ncleo tras su sntesis en el citoplasma. Una vez ensambladas,
las dos subunidades ribosmicas son exportadas al citoplasma, donde se unen entre s y
69

llevan a cabo la sntesis de protenas. Cuando no estn fabricando una protena las dos
subunidades estn disociadas.
La subunidad menor constituye el soporte sobre el que los tRNA pueden aparearse
correctamente con los codones del mRNA, mientras que la subunidad mayor cataliza la
formacin de enlaces peptdicos que unen los aminocidos.
CARACTERSTICAS GENERALES
Centros de unin: Cada ribosoma contiene 4 centros de unin: uno de ellos es el
centro de unin al rRNA y los otros tres (llamados A, P y E) son los centros de unin
de los tRNA. Veremos cada uno de ellos en la traduccin.
El valor S de las subunidades no coincide con el del ribosoma completo, ya que el
valor de S es una medida de la velocidad de sedimentacin. El coeficiente de
sedimentacin depende de la superficie de contacto, por ello, al unirse las
subunidades el valor total no coincide con la suma, porque aumenta la superficie
general
Cada clula tiene un total de 10106 ribosomas. En cada generacin, se produce una
sntesis mnima de 10106 ribosomas
Existen 250 copias de genes de rRNA en clulas humanas (cromosomas 13, 14, 15,
21 y 22)
- rRNA 45S: en la transcripcin del DNA, no se obtiene rRNA ya maduro, sino que
lo que se obtiene es un transcrito primario (denominado rRNA 45S) que contiene
intrones y exones. Los exones, que conformarn el rRNA ya maduro se
corresponden con 4 tipos de rRNA:
rRNA 28S: 5000 nucletidos
rRNA 18S: 2000 nucletidos
rRNA 5.8S: 160 nucletidos
Residuo: 6000 nucletidos (van a pasar a degradarse)
- rRNA 5S: grupo de 200 genes en tndem en pseudogenes dispersos del
cromosoma 1

70

TEMA 11: TRANSCRIPCIN Y TRADUCCIN

La transcripcin y la traduccin son los mecanismos por los que las clulas leen, o
expresan, las instrucciones genticas de sus genes.

TRANSCRIPCIN: DEL DNA AL RNA

Es el proceso que consiste en copiar una parte de la informacin gentica de DNA en
ARN. En el caso de las clulas procariotas, este proceso tiene lugar en el citoplasma (no
hay ncleo), mientras que en eucariotas tiene lugar en el ncleo.
RNA polimerasas: es la enzima que lleva a cabo la transcripcin, catalizando la
formacin de los enlaces fosfodister que unen a los nucletidos formando una
cadena lineal. En eucariotas se distinguen 3 tipos:
I rRNA
II mRNA, genes de protenas y genes para los pequeos nucleares (en los
espliceosomas)
III tRNA y rRNA 5S

Fases:
- Iniciacin: se inicia con la
apertura y desenrrollamiento de una
pequea zona de la doble hlice de
DNA (no se necesita cebador), que
deja al descubierto las bases de cada
una de las dos hebras de DNA. Una de
ellas acta como molde. La cadena de
RNA tendr una secuencia de bases
complementaria a la de ADN. La
transcripcin comienza siempre en una
regin determinada del DNA cerca de
la cual existe una regin denominada
promotor, donde se va a unir la RNA
polimerasa. Este promotor tiene una
serie de secuencias (TATA y CAAT)
que son reconocidas por el factor TFIID
- Elongacin: La RNA polimerasa se desplaza, paso a paso, a lo largo del DNA,
desenrollando la doble hlice un poco por delante del centro activo de
polimerizacin y expone una nueva regin de la hebra molde para el apareamiento
complementario de bases. La RNA polimerasa lee la cadena en sentido 3 5,
por lo que la cadena de RNA va creciendo en sentido 5 3. La cadena de RNA
se forma por la incorporacin por parte de la RNA polimerasa de las bases
complementarias a las de la cadena de DNA. Los sustratos son nuclesidos
trifosfato (ATP, CTP, UTP y GTP) cuya hidrlisis suministra la energa y las
bases necesarias para el proceso.

71

- Finalizacin: el proceso finaliza cuando la RNA polimerasa llega a una zona

del DNA, denominada zona de terminacin, que se refiere a la secuencia de
terminacin TTATT. Se produce la liberacin de la cadena de RNA sintetizada
casi inmediata, a medida que va siendo sintetizada, por lo que se pueden obtener
muchas copias del DNA en un periodo relativamente corto de tiempo. Se obtiene
as los distintos tipos de RNA.
A lo largo de la transcripcin suceden dos fenmenos de notable importancia:
1) Al poco de iniciarse, en el extremo 5 de la cadena de RNA, se aade una
caperuza de 7-metilguanosina trifosfato invertida (7 metil Gppp), que
constituye una seal de inicio para la traduccin
2) Cuando termina la transcripcin, en el extremo 3 se aade una cola de poliA,
gracias a la accin de la polimerasa.

- Tipos de RNA obtenidos:

o mRNA: constituye del 3 al 5% de RNA de la clula. Suele ser
monocatenario y es el encargado de copia la informacin del DNA y llevarla
a los ribosomas del citoplasma para que sea traducida en forma de protena
o tRNA: constituye el 10% del RNA de la clula. Presenta zonas con cadena
simple (asas) y otras de doble hlice en las que hay complementariedad de
bases (brazos). Se encargan de transportar los
aminocidos a su sitio correspondiente de mRNA
durante la traduccin. consta de una serie de
partes: 1) extremo 3 (ACC) : zona de unin al
aminocido a travs del grupo COOH; 2) extremo
5 en el que se encuentra el nucletido G; 3) brazo
D: zona de reconocimiento a la que se une una
enzima denominada aminoacil RNA sintetasa, que
se encarga de la activacin del aminocido,
permitiendo que se una al tRNA; 4) brazo T:
zona de reconocimiento por parte del ribosoma; 5)
anticodn: 3 bases nitrogenadas que van a ser
complementarias al codn del mRNA que codifica
para un determinado aminocido
o rRNA: supone hasta el 85%, porque forma junto con las protenas, los
ribosomas

- Maduracin del mRNA: La cadena de pre-mRNA resultante es, en realidad

un transcrito primario (RNAhn o RNA heterogneo nuclear) que contiene una
serie de secuencias codificadoras (exones) y otras no codificadoras (intrones),
siendo estos ltimos eliminados en el proceso de maduracin por corte y empalme
(RNA splicing). En este proceso, determinadas molculas de RNA denominadas
ribonucleoprotenas pequeas transferasas (o espliceosomas), reconocen las
secuencias de nucletidos que determinan dnde se debe producir la maduracin.
El RNA de los espliceosomas es complementario al de los extremos de los
intrones, por lo que van a formar una especie de lazos con los intrones, que luego
eliminan, quedando ya la cadena de RNA definitiva (solo compuesta por exones).
Mientras que el RNAhn consta de 70000 a 20.000 nucletidos, el mRNA ya
maduro consta de unos 1200.

72

CDIGO GENTICO

Mensaje codificado
Es la equivalencia existente entre la
secuencia de bases del mRNA y la secuencia de
aminocidos de una cadena peptdica (protena).
Toma de conciencia: Las mutaciones del
DNA provocan cambios en las protenas, ya que
del DNA se obtiene una cadena complementaria
de RNA y a partir de sta, se forma la cadena
peptdica correspondiente
Hay un conjunto de reglas que determinan
qu nucletidos del mRNA corresponden a cada
aminocido
Las bases del mRNA se agrupan en 64
codones o tripletes de bases:
- 61 codones incorporan aminocidos
especficos
- AUG codn de inicio
- UAA, UAG y UGA codones de
parada
Un aminocido puede estar codificado por

ms de un triplete: adaptabilidad
Crick y Brenner (1961):
- La secuencia de nucletidos de un mRNA se lee en grupos consecutivos de 3
nucletidos. El RNA es un polmero lineal de 4 nucletidos diferentes:
combinaciones de 4 elementos tomados de 3 en 3 43 64 cdigo de
tripletes. Esto implica que un aminocido puede estar codificado por ms de un
codn
- Un triplete Un aminocido
- Es un cdigo de tripletes en el que la lectura del mensaje comienza en un lugar
especfico (asegura el marco de lectura apropiado)

TRADUCCIN: DEL RNA A LA PROTENA

Una vez transcrito el mRNA, su mensaje va a ser ledo por los ribosomas en el proceso
de sntesis de protenas. En procariotas, la traduccin comienza nada ms terminar la
transcripcin o de forma simultnea. En eucariotas, el mRNA sale primero al citoplasma

Activacin y unin de los aminocidos a los tRNA:

73

El reconocimiento y la unin del aminocido correcto

depende de unas enzimas llamadas aminoacil-tRNA
sintetasas, que unen covalentemente cada aminocido con
el tRNA apropiado. Estas enzimas necesitan ATP, que se
hidroliza en AMP + PiPi. En primer lugar, el aminocido es
activado mediante la unin de su grupo carboxilo
directamente a un grupo AMP. Sin abandonar la sintetasa,
el grupo carboxilo del aminocido unido al AMP es
transferido al grupo hidroxilo del extremo 3 de la molcula
de tRNA. Esta transferencia une al aminocido al tRNA
mediante un ster activado y genera la molcula final de
aminoacil-tRNA, liberndose el AMP y la aminoacil-tRNA
sintetasa. La unin se realiza entre el COOH del
aminocido y la posicin 3 del tARN.

Iniciacin: el mRNA se une a la subunidad

pequea del ribosoma por una secuencia inicial llamada
secuencia lder, que no se traduce, en la cual hay unos diez
nucletidos
complementarios con el
rRNA. Esta
secuencia lder est
unos
nucletidos antes del
primer
codn que va a ser
traducido.
Despus, la subunidad
pequea se
mueve respecto al
mRNA
hasta llegar al primer
codn que
va a ser traducido
(AUG). A
estos nucletidos se
asocia un
tRNA que presenta un
anticodn
UAC (se establece un
puente de
hidrgeno entre el
codn y el
anticodn) y que
transporta
el aminocido
metionina
(formil metionina en el
caso de
procariotas). A este
grupo de
molculas se une la
subunidad
ribosmica mayor, y
as se
forma el complejo de iniciacin. En todo este proceso intervienen una serie de
factores de iniciacin (procariotas: IF-1, IF-2, IF-3; eucariotas: eIF1; eIF2, 2B;
eIF3; eIF4A,4F; eIF5; eIF6). La energa necesaria para que se lleve a cabo es
aportada por el GTP.
En el complejo ribosomal se diferencian 3 lugares de unin determinados:
-

Centro P o centro peptidil: en l se sita el primer tRNA

Centro A o centro aceptor (aminoacil): donde se ubican los siguientes tRNA
Centro e o centro de salida: el l se sita el tRNA que acaba de aportar su aminocido
y que est a punto de salir del ribosoma.

74

 Elongacin: consta de 3 etapas que vienen mediadas por una serie de factores de
elongacin cada uno de los cuales hidrolizan GTP a GDP (sufriendo cambios
conformacionales durante el
proceso), que son diferentes en
procariotas y eucariotas: en
procariotas son EF-Tu, EF-Ts y
EF-G; en eucariotas son: eEF1;
eEF1 y eEF2.
Al centro A llega el segundo
tRNA (o aminoacil-tRNA). El
radical COOH del aminocido
iniciador (metionina, que ha
pasado a ocupar el sitio P) se une
con el radical amino del
aminocido siguiente mediante
un enlace peptdico. La enzima
peptidil-transferasa cataliza esta
unin. As, el centro P queda
ocupado por un tRNA sin aminocido. Entonces, se produce la translocacin
ribosomal y este tRNA pasa a ocupar el centro E y sale del ribosoma. El dipeptidiltRNA queda en el centro P y el centro A queda libre, en espera de un nuevo tRNA.

Terminacin: el fin del mensaje que codifica una protena est sealado por la
presencia de uno de los 3 codones UAA, UAG o UGA,
llamados codones de paro. Estos codones no son reconocidos
por ningn tRNA por lo que no especifican ningn aminocido,
sino que indican al ribosoma que debe detener la traduccin.
Unas protenas, conocidas como factores de liberacin
(procariotas: RF-1 UAA y UAG y RF-2 UAA y UGA;
eucariotas: eRF UAA, UAG y UGA), se unen a cualquier
ribosoma que tenga un codn de paro situado en el sitio A,
forzando a la peptidil transferasa del ribosoma a catalizar la
adicin de una molcula de agua al peptidil-tRNA en lugar de
un aminocido. Esta reaccin libera el extremo carboxilo de la
cadena polipeptdica en crecimiento, de su unin a la molcula
de tRNA y, dado que normalmente el polipptido en
crecimiento solo est unido al ribosoma por esta unin, la
cadena proteica se libera al citoplasma. A continuacin, el
ribosoma libera el mRNA y se separan las subunidades del
ribosoma.

75

POLIRRIBOSOMAS
Constituyen una forma de rentabilizar el trabajo. Los polirribosomas estn constituidos
por varios ribosomas leyendo al mismo tiempo una misma cadena de mRNA. Es decir,
que cuando un mRNA puede ser ledo varias veces, esta lectura es llevada a cabo por
varios ribosomas a la vez.
Cuando estn en crculo estn muy activas, cuando es en espiral es para el final.

76

LECCIN 12: SISTEMA DE ENDOMEMBRANAS

Caterina Alvarez Heidbuchel

Un fenmeno observado en todos los tipos celulares, especialmente en las eucariotas, es

la compartimentalizacin. sta consiste en una diversidad que da lugar a entornos ms o
menos definidos (rodeados o no mediante membranas biolgicas) en las cuales existe un
micro - entorno que aglutina a los elementos implicados en una ruta biolgica.
RETCULO ENDOPLSMICO
El retculo endoplsmico (ER) es una red de tbulos y sacos (cisternas) formador por
membrana que se extienden desde la membrana nuclear por todo el citoplasma. Todo el
retculo endoplsmico est constituido por una membrana continua que delimita un
espacio interno y nico llamado lumen. Dicha membrana puede representar
aproximadamente la mitad de todas las membranas de la clula. Hay dos tipos de RE
que realizan funciones diferentes en la clula:

RE rugoso: cubierto por ribosomas en su superficie externa y participa en el

procesamiento de las protenas.
RE liso: no est asociado con ribosomas y est implicado preferentemente en el
metabolismo de los lpidos.

Retculo endoplsmico rugoso

77

Este orgnulo tiene numerosos ribosomas adheridos a su membrana y presenta unos

sculos ms redondeados cuyo interior se conoce como "lumen", en donde se alojan las
protenas sintetizadas en dicho orgnulo.
Est muy desarrollado en las clulas que, por su funcin, deben realizar una activa labor
de sntesis de sustancias (en colaboracin con los ribosomas), como las clulas
hepticas o las clulas del pncreas. La distribucin del RER es variable, dependiendo
del desarrollo y la actividad celular. En las clulas nerviosas tambin se conoce como
cuerpos de Nissl.
Funciones:
Desempea fundamentalmente tres funciones:
1. Distribucin proteica (Translocacin). Incorporacin
transmembrana con destino a:
- Sistema de endomembrana plasmtica
- Otras membranas
- Otros compartimentos celulares
2. Modificaciones postraduccionales de protenas
3. Control de calidad de protenas

de

protenas

1. Translocacin proteica
Proceso de paso de una protena desde su lugar de sntesis (ribosoma) al RE. Requiere
el reconocimiento de la secuencia seal de destino a RE.
El fenmeno de translocacin en el retculo endoplasmtico rugoso es llevado a cabo
por "protenas receptoras" de su membrana. El ribosoma se acopla gracias al complejo
proteico "receptor ribosmico" y la partcula reconocedora de la seal libera la protena
y regresa al citoplasma. En este momento vuelve a traducir.
La protena entra en el interior del RER gracias a un complejo proteico, "Translocn"
(una especie de poro o canal). Al terminar la traduccin, dentro del RER hay una
"peptidasa seal" que "corta" el pptido seal quedando libre en el interior del RER, y
ya puede comenzar la maduracin de la protena.
Hay dos tipos de translocaciones:

Co-traduccional: La traduccin y la translocacin de la protena tiene lugar al

mismo tiempo. El mecanismo por el que las protenas son incorporadas al RE
durante su traduccin (va cotraduccional) se conoce bien actualmente: las
secuencias seal estn constituidas aproximadamente por 20 aminocidos,
incluyendo un grupo de residuos hidrfobos. A medida que salen del ribosoma,
las secuencias seal son reconocidas y unidas a unaprotena, denominada
partcula de reconocimiento de la seal (PRS) y que est constituida por seis
polipptidos.
La PRS se une tanto al ribosoma como a la secuencia seal, inhibiendo la
traduccin momentneamente y dirigiendo todo el complejo (PRS, ribosoma y la
cadena polipeptdica en crecimiento) al RE fijndose a l mediante la unin al
78

receptor de la PRS en la membrana del RE. La unin al receptor libera a la PRS

del ribosoma y de la secuencia seal de la cadena polipeptdica en crecimiento.
Entonces el ribosoma se une a un complejo de translocacin de protenas en la
membrana del RE, y la secuencia seal se inserta en un canal de la membrana o
translocn.

Post-traduccional: Primero se hace la traduccin y luego la translocacin.

Ocurre en la mitocondria o en el peroxisoma.

2. Modificaciones postraduccionales de protenas

La modificacin postraduccional de una protena es un cambio qumico ocurrido en sta
despus de su sntesis proteica, que ha tenido lugar en el ribosoma. Estas
modificaciones ocurren mediante cambios qumicos de los aminocidos que constituyen
las protenas. El RER es el que lleva a cabo estas modificaciones en las protenas que a
l se transfieren, entre estas modificaciones se encuentra la glucosilacin, sulfacin,
plegamiento.

LECCIN 12: RER Y REL. Funciones: sntesis proteica. Protenas

implicadas y mecanismo
Laura Baeza Antn

El retculo endoplsmico (RE) se define como un orgnulo laberntico formado por

sacos y tubos membranosos aplanados interconectados que, con frecuencia, se extiende
a lo largo de toda la clula, y que delimitan un espacio comn y nico llamado LUMEN.
El RE es el sitio principal de sntesis de membranas nuevas en la clula. Grandes reas
del sistema tienen ribosomas adheridos a la superficie citoslica, por lo que se
denomina retculo endoplasmtico rugoso (RE rugoso). Los ribosomas llevan a cabo la
sntesis activa de protenas que despus se liberan en la luz o la membrana del RE. El
79

retculo endoplasmtico liso (RE liso) es escaso en la mayora de las clulas, pero est
muy desarrollado en otras de modo que realizan funciones particulares. En muchas
clulas eucariotas el RE liso secuestra tambin el Ca2+ del citosol; la liberacin y la
recaptacin del Ca2+ del RE est implicada en la respuesta rpida a muchas seales
extracelulares.
Este conjunto laberntico se distribuye por todo el citoplasma y tanto los tbulos como
los sculos estn interconectados entre s. Esto implica que los dos tipos de retculo
endoplsmico se continan. Esto quiere decir que no son dos entidades separadas, sino
que las cuatro membranas, membrana nuclear interna, membrana nuclear externa,
membrana del RER y membrana del REL, estn en continuidad. En general, las
estructuras tubulares se corresponden con el REL y las estructuras saculares con el
rugoso.
En cuanto a su origen filogentico, se cree que las membranas nucleares y las del RE, el
complejo de Golgi, los endosomas y los lisosomas se originaron por invaginacin de la
membrana plasmtica. Estas membranas, y los espacios que rodean, forman parte de lo
que se denomina sistema de endomembranas. Los contenidos de estos orgnulos estn
comunicados entre s y con el exterior de la clula por medio de vesculas pequeas que
brotan de uno de ellos y se fusionan con otro. En concordancia con este origen
evolutivo las clulas tratan los contenidos de estos orgnulos en cierto modo como si
fuesen extracelulares.

COMPARTIMENTALIZACIN CITOPLSMICA
Cuando un orgnulo delimitado por membranas importa protenas desde el citosol o
desde otro orgnulo se enfrenta con un problema: cmo pueden transportar protenas a
travs de membranas que son normalmente impermeables a las molculas hidrfobas?
Esta tarea se cumple de maneras distintas segn los diferentes orgnulos:
o Las protenas que se desplazan desde el citosol hacia el ncleo se transportan a
travs de los poros nucleares que se colocan atravesando las membranas
nucleares interna y externa; los poros actan como puertas selectivas que
transportan macromolculas especficas en forma activa, pero que tambin
permiten la difusin libre de molculas ms pequeas: transporte a travs de los
poros nucleares.
o Las protenas que se desplazan desde el citosol hacia el RE, las mitocondrias, los
cloroplastos o los peroxisomas atraviesan la membrana del orgnulo por
intermedio de protenas translocadoras localizadas en sta; a diferencia del
transporte a travs de los poros nucleares, la molcula proteica transportada debe
desplegarse de modo de poder cruzar la membrana en forma serpenteante:
transporte a travs de membranas.
80

o Las protenas que se desplazan desde el RE hacia un compartimento del sistema

de endomembranas o desde l, se transportan por medio de un mecanismo que
es fundamentalmente diferente de los otros dos. Estas protenas son conducidas
por vesculas de transporte, que se cargan con protenas desde el espacio interior
de un compartimento o luz, a medida que se desprenden de su membrana. A
continuacin, las vesculas descargan su contenido en un segundo
compartimento y se funden con la membrana. En el proceso se envan tambin
lpidos y protenas de membrana desde el primer compartimento hacia el
segundo.

RETCULO ENDOPLSMICO RUGOSO: FUNCIONES

Sntesis proteica

Protenas transmembrana (ancladas en la membrana plasmtica). Todas las

protenas transmembrana se sintetizan en el RER.
Protenas de secrecin. Quedan libres en el interior de la luz del RE.
Sistema de endomembranas.

Modificaciones postraduccionales, consiguiendo la estructura secundaria y

terciaria de una protena. La mayora de protenas que ingresan en el RE sufren all una
modificacin qumica, como la formacin de puentes disulfuro, que ayudan a estabilizar
la estructura de las protenas que puedan encontrar modificaciones de pH y las enzimas
de degradacin en el exterior de la clula, ya sea despus de segregadas o de haberse
incorporado en la membrana plasmtica. Los puentes disulfuro no se forman en el
citosol debido al ambiente reductor que existe all.
Muchas de las protenas que ingresan en la luz del RE o en su membrana se convierten
en glucoprotenas en el RE por la unin covalente de cadenas laterales cortas de
oligosacridos. Este proceso de glicosilacin se lleva a cabo por enzimas especficas
que se encuentran en el RE pero no en el citosol. Slo algunas protenas sufren
glicosilacin en el citosol y las que lo hacen tienen un nico azcar adherido. Los
oligosacridos en las protenas tienen varias funciones segn la protena; pueden
protegerla de la degradacin y retenerla en el RE hasta que sea plegada correctamente o
ayudan a guiarla hasta el orgnulo apropiado al actuar como seal de transporte de
modo de empaquetarla en las vesculas de transporte correspondientes.
Control de calidad de la sntesis de las protenas de la ruta de
secrecin.
Algunas protenas elaboradas en el RE estn destinadas a desarrollar all su funcin. Se
retienen en el RE por medio de una secuencia C-terminal de cuatro aminocidos
denominada seal de retencin en el RE, que es reconocida por una protena receptora
de membrana en el RE y el complejo de Golgi. Sin embargo, la mayora de las protenas
81

que ingresan en el RE estn destinadas a otras localizaciones; son empaquetadas en

vesculas de transporte que brotan del RE y se fusionan con el complejo de Golgi. La
salida del RE, sin embargo, es muy selectiva. Las protenas que se pliegan de forma
incorrecta y las dimricas o multimricas que no logran ensamblarse en forma
adecuada, se retienen activamente en el RE por medio de su unin con las protenas
chaperonas que residen all. La interaccin de las protenas chaperonas mantiene a las
protenas en el RE hasta que se produce el plegamiento apropiado; si esto no sucede, las
protenas finalmente son degradadas. En este sentido el RE controla la calidad de las
protenas que exporta hacia el complejo de Golgi.

LAS PROTENAS INGRESAN EN EL RETCULO ENDOPLSMICO

MIENTRAS SE SINTETIZAN

El RE es el sistema de membranas ms extenso en una clula eucarionte y acta como

punto de entrada para las protenas destinadas a otros orgnulos, como tambin para el
RE mismo. Todas las protenas destinadas al complejo de Golgi, los endosomas y los
lisosomas y las destinadas a la superficie celular, ingresan primero en el RE desde el
citosol. Una vez en el interior del RE o incorporadas en su membrana, las protenas no
vuelven a reingresar en el citosol durante su viaje posterior. Sern transferidas por
medio de vesculas de transporte de un orgnulo a otro y, en algunos casos, desde un
orgnulo hacia la membrana plasmtica o hacia el exterior de la clula.
Dos clases de protenas se transfieren desde el citosol hacia el RE:
1) Las protenas hidrosolubles son traslocadas por completo a travs de la
membrana del RE y se liberan en su luz.
2) Las protenas transmembrana futuras son traslocadas slo en parte y quedan
incluidas en la membrana del RE.
Las protenas hidrosolubles estn destinadas a la secrecin (por liberacin a la superficie
celular) o bien a la luz de algn orgnulo. Las protenas transmembrana se destinan a la
membrana del RE, a la de otro orgnulo o a la plasmtica. Todas estas protenas son
dirigidas en principio hacia el RE por una secuencia seal del RE, un segmento de ocho
o ms aminocidos hidrfobos que tambin participan en el proceso de translocacin a
travs de la membrana.
A diferencia de las protenas que ingresan en el ncleo, las mitocondrias, los
cloroplastos y los peroxisomas, la mayora de las protenas que entran en el RE
comienzan a ser translocadas a travs de la membrana del RE antes de completar la
sntesis de la cadena polipeptdica. Esto requiere que el ribosoma que sintetiza la
protena se encuentre adherido a la membrana del RE y crean regiones llamadas retculo
endoplasmtico rugoso debido a su aspecto en forma de cuentas de rosario caracterstico
cuando se lo observa al microcopio electrnico.
82

En consecuencia, hay dos poblaciones separadas de ribosomas en el citosol. Los

ribosomas unidos a membranas se hallan adheridos al lado citoslico de la membrana
del RE (y la membrana nuclear externa) y elaboran protenas que son traslocadas dentro
del RE. Los ribosomas libres no estn adheridos a ninguna membrana y producen todas
las dems protenas codificadas por el DNA nuclear. Tanto unos como otros son
idnticos desde el punto de vista estructural y funcional; se diferencian slo por el tipo
de protenas que elaboran en un momento determinado. Cuando un ribosoma produce
una protena con una secuencia seal para el RE, ste dirige al ribosoma hacia la
membrana del RE. A medida que se traduce una molcula de mRNA, muchos
ribosomas se unen a ella. En el caso de una molcula de mRNA que codifica una
protena con una secuencia seal de RE, los ribosomas se aseguran con firmeza a la
membrana del RE por medio de las cadenas polipeptdicas en crecimiento, que se
insertan en ella.

LAS PROTENAS SOLUBLES SE LIBERAN DENTRO DE LA LUZ DEL RE

La secuencia seal del RE es guiada hacia la membrana del RE con la ayuda de por lo
menos dos componentes:
o Una partcula de reconocimiento de seal (SRP; signal-recognition particle),
presente en el citosol, que se une a la secuencia seal del RE cuando es expuesta
sobre el ribosoma.
o Un receptor SRP, inmerso en la membrana del RE, que reconoce la partcula.
La unin de una SRP a una secuencia seal determina que se retarde la sntesis proteica
por parte del ribosoma hasta que este y la SRP que lleva adherida se fijen a un receptor
SRP. Despus de la unin con este receptor se libera la SRP y vuelve a comenzar la
bsqueda de nuevos ribosomas con protenas en sntesis; ahora, el polipptido se abre
paso dentro de la luz del RE. De este modo, la SRP y su receptor funcionan como
promotores moleculares conectando los ribosomas que sintetizan protenas que
contienen secuencias seal con los canales de translocacin del RE disponibles.
Adems de dirigir las protenas hacia el RE, la secuencia seal que para las protenas
solubles est casi siempre en el N-terminal- cumplen la funcin de activar la apertura
del canal de translocacin. El pptido seal permanece unido al canal mientras el resto
de la cadena proteica es translocada a travs de la membrana como un bucle grande. En
algn momento durante la translocacin una peptidasa seal, localizada en el lado
luminal de la membrana del RE, desprende la secuencia seal; se libera entonces el
pptido seal del canal de translocacin y se degrada con rapidez a aminocidos. Una
vez que el C-terminal de la protena pas a travs de la membrana se libera la protena
en la luz del RE.
83

LAS SEALES DE COMIENZO Y DE DETENCIN DETERMINAN LA

DISPOSICIN DE UNA PROTENA TRANSMEMBRANA EN LA
MEMBRANA LIPDICA

No todas las protenas que ingresan en el RE son liberadas hacia la luz. Algunas
permanecen incluidas en la membrana como protenas transmembrana. El proceso de
translocacin de estas protenas es ms complicado que para las solubles ya que algunas
partes de la cadena polipeptdica deben translocarse a travs de la bicapa lipdica
mientras que otras permanecen fijas en ella.
En el caso ms simple, el de una protena transmembrana con un nico segmento que
permite atravesarla, la secuencia seal N-terminal inicial la translocacin, igual que para
el caso de una protena soluble. Pero el proceso de transferencia se detiene por una
secuencia agregada de aminocidos hidrfobos, una secuencia de detencin de
transferencia, ubicado ms adelante en la cadena polipeptdica. Esta segunda secuencia
se libera del canal de translocacin y se mantiene en el plano de la bicapa lipdica,
donde forma un segmento -helicoidal que ancla la protena en la membrana. Al mismo
tiempo, la secuencia seal N-terminal tambin se libera del canal dentro de la bicapa
lipdica y se desprende. Como resultado, la protena translocada finaliza como una
protena transmembrana insertada en la membrana con una orientacin definida: el Nterminal sobre el lado luminal de la bicapa y el C-terminal sobre el lado citoslico. Una
vez insertada en la membrana, una protena transmembrana no cambia su orientacin,
que se mantiene durante cualquier acontecimiento de brote y fusin vesicular ulterior.
En algunas protenas transmembrana hay una secuencia seal interna, en lugar de Nterminal, que comienza la transferencia proteica; esta secuencia seal interna, llamada
secuencia de comienzo de transferencia, nunca se elimina del polipptido. Esta
disposicin se presenta en algunas protenas transmembrana en las que la cadena
polipeptdica pasa varias veces a travs de la bicapa lipdica. En estos casos se considera
que las secuencias seal hidrfobas actan por parejas: una secuencia de comienzo de
transferencia interna inicia la translocacin, que contina hasta que se alcanza la
secuencia de detencin de transferencia; luego se liberan las dos secuencias hidrfobas
en la bicapa, donde permanecen como hlices que abarcan todo el espesor de la
membrana.

PROTENAS DE SECRECIN: protenas solubles no ancladas a membrana

84

El inicio del proceso de sntesis de protenas es igual para todas. Comienza con la
formacin de un ribosoma, que inicialmente es un ribosoma libre citoplsmico. Este
ribosoma va a empezar a sintetizar la protena. Si esta protena presenta una
SECUENCIA SEAL DE IMPORTACIN AL RETCULO ENDOPLSMICO, en
cuanto esta seal emerge por el ribosoma es reconocida por la partcula SRP, lo que
produce el freno transitorio del proceso de traduccin. Este freno transitorio de la
traduccin permite darle tiempo al ribosoma para que se mueva por el citoplasma,
alcance la membrana del RE y se una a ella. La forma del ribosoma de unirse a la
membrana del RE es inicialmente por la interaccin de la protena SRP con el
RECEPTOR DE SRP, y el conjunto formado por los ribosomas, la protena SRP y el
receptor de SRP se va a mover por la membrana del RER hasta llegar al translocn, un
poro que permite el paso de la protena que se est sintetizando hasta el lumen del RER.
A medida que se va sintetizando la protena, va pasando al lumen, y en un determinado
momento acta una enzima llamada PEPTIDASA SEAL, que corta la secuencia seal
del RE, y por lo tanto, hace que la protena que se est sintetizando pierda el nico
punto de contacto que tena con el translocn. El proceso contina y la protena se sigue
sintetizando. Cuando finaliza la sntesis, la protena queda libre y soluble en el
citoplasma, y no anclada a membrana.

PROTENAS TRANSMEMBRANA DE PASO NICO

Tienen el grupo amino terminal orientado hacia el lumen. Tras la actuacin de la

peptidasa seal, la protena sigue pasando al lumen pero en un determinado momento se
sintetiza una secuencia de aminocidos de esta protena rica en aminocidos
hidrofbicos. En cuanto esta regin atraviesa el translocn se frena la transferencia, es
decir, el transporte. Esta secuencia se denomina SECUENCIA DE FRENO DE LA
TRANSFERENCIA. Esta secuencia se va a transformar en la futura regin
transmembrana [dominio transmembrana] de esta protena. Esto se consigue gracias a
que el translocn se abre lateralmente liberando la protena que se est sintetizando en la
membrana. Mientras, el ribosoma sigue unido al translocn, pues la protena no se ha
terminado de sintetizar. El resto de la protena que se sigue sintetizando no pasa por el
translocn y queda a nivel del citoplasma. Al final del proceso, se obtiene una protena
transmembrana que atraviesa una sola vez la membrana del RER y que tiene el grupo
amino terminal orientado hacia el lumen, y el grupo carboxilo terminal orientado hacia
el citoplasma.

PROTENAS TRANSMEMBRANA DE PASO MLTIPLE

85

En las protenas transmembrana de paso mltiple la cadena polipeptdica atraviesa

repetidamente, de una parte a otra, la bicapa lipdica. Este tipo de protenas se piensa
que son insertadas como resultado de una serie de alteraciones de la secuencia seal y
secuencias transmembrana de detencin de la transferencia.
Una secuencia de seal da lugar a la insercin en la membrana de una cadena
polipeptdica con su extremo amino terminal en el lado citoslico. Si a continuacin se
encuentra una secuencia de detencin de la transferencia mayor, la sntesis de la
protena continuar en el lado citoslico de la membrana. Si aparece una segunda
secuencia seal, la cadena polipeptdica en crecimiento se insertar otra vez en el RE,
dando lugar a otro dominio en forma de bucle en el lado citoslico de la membrana.
Puede seguir otra secuencia de detencin de la transferencia por lo que una serie
alternante de secuencia seal y de detencin de la transferencia puede dar lugar a la
insercin de las protenas que atraviesan la membrana varias veces, con dominios en
forma de bucle expuestos tanto al lumen del RE como al lado citoplsmico.

86

LECCIN 13:
PROTENAS DE ESTRS TRMICO
1. DESCUBRIMIENTO
En 1962, F.M. Ritossa observ en clulas de las glndulas salivales de la Drosophila
melanogaster, la mosca de la fruta, cmo el cromosoma presentaba pocos minutos despus de
ser sometidas a incrementos en la temperatura ambiental, engrosamientos en diferentes
lugares del ADN. Estos abultamientos del ADN correspondan a la amplificacin de genes que
codificaban protenas que fueron posteriormente identificadas por A. Tissires como protenas
del choque trmico o protena de estrs trmico, que tenan distinto peso molecular, pero
entre las que sobresala una de 70.000 daltons y que se conoce como la HSP70.
Mediante factores de estrs se puede aumentar la expresin de los genes que transcriben
para este tipo de protenas. Algunos de estos factores son calor, isquemia
(sufrimiento celular causado por la disminucin transitoria o permanente del riego sanguneo y
consecuente disminucin del aporte de oxgeno, de nutrientes y la eliminacin de productos del
metabolismo), acidosis, ionforos (molculas soluble en lpidos, usualmente sintetizada
por microorganismos para transportar iones), metales pesados.
Este tipo se protena se localiza en todas las clulas y existe una alta homologa entre las
especies. Esto es que las protenas de estrs trmico de diferentes especies presentan
secuencias de aminocidos semejantes. Esto indica que es un sistema rentable y por ello se
ha mantenido a lo largo de la evolucin filogentica.
Los genes que producen estas protenas se pueden expresar de forma continua, este tipo de
protenas se llaman protenas constitutivas (HSC) o bien se pueden producir por los factores de
estrs, este tipo de protena son las protena producidas en estrs (HSP). Aunque, en
definitiva, todas estas protenas se las llaman protenas de estrs trmico.
La funcin de estas protenas consiste en reconocer y restaurar la
conformacin nativa de las protenas. Para realizar esta funcin:
-Se unen a pptidos recin sintetizados para su plegado corrector,
esto lo realizan las molculas celadoras o chaperonas.
-Impiden la agregacin y plegado prematuro de las protenas.
-Estabilizan las regiones hidrofbicas en el interior de las
protenas. Se distinguen dos clases:
-Clase I: se encargan de mantener el despliegue de las
protenas antes de que se plieguen.
-Clase II: ayudan a realizar el correcto plegamiento de las
protenas. Este tipo de protenas tambin se llaman glbulo fundido.

87

2. CLASIFICACIN

Las protenas de estrs trmico se clasifican del siguiente modo:

-Ubiquitina: se une por enlace covalente a las
protenas para su destruccin y su despliegue con
ATPasas.
-Familia HSP60 (clase II) cuya estructura se basa en
un doble anillo cilndrico. Se pueden encontrar en
bacterias (GroEL) y en mamferos (TRiC-citosol;
HSP58-mitocondrias). Esta familia se encarga del
plegamiento correcto de protenas, ensamblaje de
oligmeros y transporte proteico a travs de
membranas.
-Familia HSP70 (clase I). Presenta ms del 50% de homologa
entre bacterias y humanos. Se localiza en diferente sitios: ncleo
(HSP73), citosol HSP72), retculo endoplasmtico (BiP) y
mitocondrias (mtp70=HSP70). Se encargan de: mantener las
protenas desplegadas, procesos de translocacin de protenas,
degradacin de las protenas mal plegadas y disminucin de
procesos celulares dependientes de ATP.

MODIFICACIONES DE LAS PROTENAS EN EL RE

3. PLEGAMIENTO DE PROTENAS

C) FORMACIN DE PROTENAS OLIGOMRICAS.

Las protenas oligomricas son aquellas que tienen la estructura cuaternaria, es decir,
que son protenas formadas por varias cadenas de aminocidos.
Durante su formacin, lo que ocurre es que las diferentes cadenas se sintetizan en
diferentes momentos. Para evitar que una cadena se pliegue antes o se degrade, lo que
ocurre es que cuando una cadena se sintetiza se le une una chaperona para impedir su
plegamiento hasta que las dems cadenas se hayan sintetizado para que luego se
plieguen conjuntamente.

88

D) IMPLICACIN DE LAS CHAPERONAS EN EL CONTROL DE

CALIDAD.
1. RETENCIN DE PROTENAS MAL PLEGADAS O ENSAMBLADAS EN EL
RE
Las clulas controlan cuidadosamente la
cantidad de protenas mal plegadas que hay
en varios compartimentos. Por ejemplo, una
acumulacin de protenas mal plegadas en el
citosol desencadena una respuesta a choque
trmico, que estimula la transcripcin de los
genes que codifican las chaperonas citoslicas,
las cuales ayudarn a volver a plegar las
protenas. De manera similar, una acumulacin
de protenas mal plegadas en el RER
desencadena una respuesta a protenas desplegadas, que incluye un aumento de la
transcripcin de genes que codifican las
chaperonas del RER, protenas que
participan en la retrotranslocacin y
degradacin de protenas en el citosol, y
muchas otras protenas que colaboran a
incrementar la capacidad de plegamiento de protenas del RER.
Se inicia el llamado sistema UPR, que consiste en sistema de seales que se establecen
entre las protenas mal plegadas y los genes que transcriben las chaperonas para as se
generen ms chaperonas. Adems, de incrementarse las chaperas se aumentan los
niveles de fosfolpido para aumentar la membrana del RER y tambin aumenta la
exportacin RE-GOLGI-MB.
En estas condiciones de demasiadas protenas mal plegadas, la clula es capaz de
soportarlo durante un tiempo, pero si esta situacin no se resuelve debido a un fallo, la
clula programa su muerte esto es lo que se llama apoptosis.

89

2. REGRESO DE PROTENAS DEL APARATO DE GOLGI AL RE.

A veces, tambin puede ocurrir que haya protenas mal plegadas que salgan del RE y se
dirijan al aparato de Golgi ya que el sistema de degradacin de protenas no es perfecto.
Por ello, hay un sistema de regreso de estas protenas mal plegadas del aparato de
Golgi al RE.

3. DEGRADACIN DE PROTENAS MAL PLEGADAS: PROTEASOMAS

Los proteosomas son componentes que no estn relacionados con la va secretora. Los
proteosomas junto con los lisosomas forman parte de los sistemas de degradacin de
macromolculas de las clulas.
Los proteosomas son complejos proteolticos, es decir, estn encargados de degradar
exclusivamente protenas, a diferencia de los lisosomas. Los proteosomas se
encuentran tanto en el citoplasma como en el ncleo y a tambin a diferencia de los
lisosomas no estn rodeados de membrana.
Existen dos tipos de proteasomas:
-Proteasoma 20S: que es un conjunto proteico que tiene una estructura cilndrica
hueca que en su interior delimita una cavidad. Esta estructura cilndrica est
constituida por 28 subunidades proteicas, y de las 28, 14 son las denominadas
subunidades , que son las subunidades catalticas, que son las enzimas proteolticas.
Las otras son las subunidades o estabilizadoras, es decir, tienen una funcin de
estabilizar el proteosomas 20S. Estas 28 protenas forman 4 anillos cado uno de ellos
constituido por 7 protenas.
Los dos anillos externos, estn constituidos por las 7 subunidades cada uno, y los dos
anillos centrales estn constituidos por 7 subunidades cada uno. Las subunidades y
hay muchas distintas. El sitio activo de las est orientado hacia el interior de la
cavidad interna de la estructura cilndrica. Esto va a implicar que las protenas que va a
90

ser capaz de degradar el proteosoma tienen que penetrar en el interior del

proteosoma para ser degradadas. As, habr dos anillos de subunidades y dos
anillos de subunidades .
Presentan mltiples sitios para la fragmentacin endocataltica de enlaces peptdicos.
-Proteasoma 26S: est formado por el cilindro hueco de 20S y un complejo proteico en
cada extremo. Estos dependen de ATP. Los complejos extremos se tratan por un lado
de un receptor de ubiquitina y otro es el desplegador de protenas.
A la protena mal plegada se une una ubiquitina primero que se plega y se siguen
uniendo ms ubiquitinas hasta que llega al proteasoma. Las ubiquitinas se quedan
pegadas en la superficie del receptor de ubiquitina, mientras que el resto del
proteosoma se encarga de cortar la cadena de aminocidos que pueden ser
reutilizados para sintetizar otras protenas.

91

LECCIN 14: SISTEMA DE ENDOMEMBRANAS II-REL

El retculo endoplasmtico liso (REL) es una red intertubular interconectada en el

citoplasma de todas las clulas. Es un orgnulo que aunque est presente en todas las
clulas del organismo, en general no est muy desarrollado.
Solamente va a haber algunos tipos de clulas donde est muy
desarrollado, y son precisamente aquellas clulas en las que la
funcin del REL es muy importante para el desempeo de la
funcin celular.
El REL presenta una continuidad con el retculo
endoplasmtico rugoso (RER). No presenta ribosomas en su
membrana. Adems, establece contacto directo con las mitocondrias, peroxisomas y
depsitos de glucosa. Mientras que el RER no presenta un contacto directo con las
mitocondrias. El tamao del lumen del REL puede
llegar a ser mayor que el del RER.
El REL se distribuye de forma especializada en
clulas musculares estriadas esquelticas, clulas
musculares estriadas cardiacas, clulas secretoras
de esteroides y hepatocitos (sntesis de
lipoprotenas para exportacin). Su funcin
principal es la biognesis.

COMPOSICIN QUMICA COMPARADA RER/REL

92

FUNCIONES DEL REL

1. BIOGNESIS DE LAS BICAPAS LIPDICAS

La membrana del REL sintetiza casi todas las clases importantes de lpidos
incluyendo los fosfolpidos y el colesterol necesarios para la elaboracin de nuevas
membranas celulares.

FOSFOLPIDOS

El principal fosfolpido fabricado es la fosfatidilcolina (lecitina), que puede formarse en

tres etapas a partir de colina, dos cidos grasos y glicerol fosfato. Cada etapa est
catalizada por enzimas de la membrana del REL que tienen sus lugares activos
dispuestos hacia el citosol, donde se encuentran los metabolitos necesarios. Por lo tanto
la sntesis de fosfolpidos slo tiene lugar en la cara citoslica de la membrana del REL.
Dado que los cidos grasos no son solubles en agua, son transportados desde su lugar
de sntesis en el REL por unas protenas de unin a cidos grasos del citosol. Tras
llegar a la membrana del REL y ser activados por CoA, las acil-transferasas aaden
consecutivamente dos cidos grasos al glicerol fosfato produciendo cido fosfatdico. El
cido fosfatdico es lo bastante insoluble en agua como para permanecer en la bicapa
lipdica despus y no ser extrado de la bicapa por las protenas de unin a cidos grasos.

93

Por lo tanto, esta etapa es la que hace crecer la bicapa lipdica del REL. Las ltimas
etapas determinan el grupo de cabeza de la molcula lipdica recin sintetizada y, por
tanto, la naturaleza qumica de la bicapa, pero no suponen un crecimiento neto de la
membrana.

RESUMEN: Los cidos grasos del citoplasma estn rodeados de protenas porque los
cidos grasos son hidrfobos y pueden estar en contacto con un medio acuoso. Estos
cidos grasos se traspasan a la membrana del REL, por accin de unas enzimas se unen
CoA los cidos grasos que se acercan y cuando hay dos cidos grasos se unen juntos
a un glicerol. Finalmente, otras enzimas se encargan de atraer la cabeza apolar para
unirse al tercer grupo OH del glicerol. As pues, es como se sintetiza un fosfolpido.

INTERCAMBIO DE LPIDOS ENTRE MEMBRANAS DE DIFERENTES

ORGANELAS

La sntesis de fosfolpidos tiene lugar en la mitad citoslica de la bicapa lipdica del

REL, por lo que debe existir algn mecanismo que transfiera alguna de las molculas
de fosfolpidos recin sintetizados hacia la mitad luminal de la bicapa. En bicapas
lipdicas sintticas, los lpidos no son capaces de saltar (flip-flop) de esta manera.
En el REL, sin embargo, los fosfolpidos se equilibran a travs de la membrana en
cuestin de minutos, lo cual es al menos unas 100.000 veces ms rpido de lo que puede
representar el flip-flop espontneo. Este desplazamiento rpido transbicapa est
mediado por un translocador de fosfolpidos mal caracterizado, denominado
escramblasa, que posibilita el equilibrio de la concentracin de fosfolpidos entre las
dos hojas de la bicapa lipdica.
Una vez formada la bicapa lipdica en el REL, se
transportan a la membrana plasmtica y ah es
cuando se ordenan los fosfolpidos ya que estos
tiene que ocupar una posicin concreta en la
membrana. En la membrana, la flipasa cataliza la
translocacin de determinados fosfolpidos a la
monocapa citoslica.

94

El transporte de los fosfolpidos recin sintetizados de la membrana del REL a la

membrana plasmtica se puede realizar de dos formas:
-Por aproximacin de las membranas (b): este
sistema no est demostrado. Se basa en que hay
una seria de protenas en ambas membranas.
Estas son unas protenas hipotticas. Se llaman
protenas hipotticas a aquellas cuya existencia se
ha predicho, pero que no existen pruebas
experimentales de su existencia. Estas protenas
se uniran cuando se aproximan las membranas,
una vez unidas se trasladan los fosfolpidos de la
membrana del REL a la membrana plasmtica
por estas protenas.
-Por transportadores especficos: este sistema
puede ser en base a dos procesos: por vesculas (a)
o bien por protenas blinding(c).
El transporte por vesculas consiste en que el
retculo endoplasmtico liso genere vesculas con
los fosfolpidos recin sintetizados que se dirigen
a la membrana plasmtica.
El transporte por protenas blinding consiste en que estas protenas presentan un
espacio dedicado a los fosfolpidos. El fosfolpido se une a la protena blinding y de
ah pasa a la membrana plasmtica, liberndose el espacio de la protena.
3.REACCIONES DE DETOXIFICACIN

Las reacciones de detoxificacin son

aquellas en las que se eliminan las
sustancias nocivas o txicas como
insecticidad, drogas o medicamentos,
Los estudios farmacocinticos son aquellos
en los que se valora la concentracin de
citocromo. Y se llevan a cabo para valorar si
un frmaco es til o perjudicial.
Tambin se lleva a cabo la eliminacin de catabolitos como estrgenos que se eliminan
al final de cada ciclo menstrual. Los rganos implicados en la detoxificacin son piel,
pulmn, hgado, intestino y rin.

95

En estas reacciones de detoxificacin intervienen varias enzimas, que son de dos tipos
flavoprotenas (NADH-citocromo reductasa
y NADH-citocromo b5 reductasa) y
hemoprotenas (citocromo b5 y citocromo
P450). Estas enzimas lo que hacen es
transformar a las molculas txicas solubles
en molculas solubles menos txicas y ms
fciles de eliminar. Por ejemplo, la enzima
citocromo P450 convierte a una molcula
insoluble en soluble por adicin de grupos alcoholes (OH).
Es decir, llevan a cabo una reaccin monooxigenasa:

siendo RH=molcula insoluble; ROH=molcula soluble.

4.RECAMBIO INICO
4.1.ALMACN DE CALCIO INTRACELULAR: SEALIZACIN CELULAR.

El REL se encarga de controlar la cantidad de calcio que

hay en el citoplasma. De este control del calcio, dependen
procesos tales como la secrecin, excitabilidad, proliferacin
celular, transcripcin gnica y contraccin muscular.
Los iones calcio que se van a acumular en el interior, penetran
al lumen mediante bombas de calcio [bombas de tipo P].
La calreticulina es un tampn de
que se encuentra en el REL. La
calreticulina es una chaperona que
trabaja dentro del retculo para fijar el
calcio en el citoplasma o en retculo. El
intercambio de
se realiza
intercambiando
y
. Tambin
puede realizarse el intercambio entre
otros compartimentos celulares.
Cuanto mayor es la concentracin de
calcio en el citoplasma, mayor es la
actividad de la clula, sin embargo,
96

cuanto menor es la concentracin de calcio menor es la actividad de

la clula. Por eso, mientras la clula tenga poco actividad se
almacena el calcio en el retculo, pero cuando necesita aumentar
la actividad libera el calcio al citoplasma.

4.2.CONTRACCIN MUSCULAR: RETCULO SARCOPLSMICO

El retculo endoplasmtico liso recibe el nombre de

retculo sarcoplsmico en las clulas musculares.
Cuando las clulas musculares se contraen se
aproximan los extremos de la clula, esto es porque
se libera calcio en el citoplasma cuando recibe una
orden de las fibras nerviosas que liberan
neurotransmisores.
De la membrana presinptica salen una serie de
sustancias qumicas (acetilcolina) que activa a la
protena GPCR de la membrana plasmtico de la
clula muscular. Esto activa la parte fosfolipada de
la protena GPCR (fosfoslipasa C) que acta con el
inositol y se liberan el inositol trifosfato que abre a
los bombas de calcio del retculo sarcoplsmico. De esta forma, se libera el calcio al
citoplasma que actan con las fibras de activa y se produce el deslizamiento de los
filamentos que darn lugar a la contraccin muscular.
Una vez se produce la
contraccin muscular, la clula
se relaja y para ello, lo que hace
es recolectar el
del
citoplasma al retculo.

97

5.GLUCOGENLISIS

La glucogenlisis es un proceso catablico llevado a cabo en el citosol

(citoplasma) que consiste en la remocin de un monmero de glucosa de un glucgeno
mediante fosforlisis para producir glucosa 1 fosfato, que despus se convertir
en glucosa 6 fosfato, la gluclisis. Es antagnica de la glucognesis.
La otra funcin del retculo endoplasmtico liso es
mandar glucosa a la sangre. La glucosa se
almacena en forma de grnulos sin membrana.
Los principales almacenes de glucosa que hay en el
ser humano son el hgado y msculo. Esta glucosa
es la reserva, la glucemia es el nivel de glucosa en
sangre. Cuando la glucemia llega a un nivel bajo,
las clulas liberan la glucosa y pasa a la sangre.
La glucosa se almacena en forma de carbohidratos
de glucgeno para separar a los monmeros se
fosforila una glucosa formndose glucosa-1fosfato, luego ese glucosa se transforma en
glucosa-6-fosfato que al interaccionar con las
protenas de glucosa-6Pasa hacen que se libere el fosfato. De esta forma, queda glucosa
libre que puede salir de la clula a la sangre.
CORRELACIN CLNICA.

A los nios con fiebre y vmito se les debe suministrar agua

con azcar.

98

LECCIN 15: APARATO DE GOLGI

En 1898, Camillo Golgi descrubri el aparato/complejo de Golgi mientras estaba

probando tcnicas de tincin para poder de manifiesto las
clulas nerviosas. Utiliz la impregnacin argntica. Sin
embargo, Camillo Golgi le denomin aparato reticular
interno.
Los puntos negros que observamos corresponde con al aparato de Golgi.

El aparato de Golgi es un orgnulo presente en todas las clulas eucariotas excepto

los glbulos rojos y las clulas epidrmicas.
Pertenece
al
sistema
de
endomembranas
del citoplasma celular. El complejo de Golgi es un
sistema de cisternas aplanas que est formado por
dictiosomas que estn interrelacionados. Cada
dictiosoma est a su vez formado por 4-6 cisternas o
sculos aplanados rodeados de membrana que se
encuentran apilados uno sobre otro.
En los dictiosomas distinguimos una regin central y extremos dilatados. Estn en un
continuo proceso de endocitosis y exocitosis.
Alrededor del complejo de Golgi, existe una zona donde no hay ribosomas, ni
glucgeno ni mitocondrias que se denomina zona de exclusin perifrica. Esta zona se
relaciona con el REL y presenta vesculas de transporte.
Las distintas cisternas que componen el aparato de Golgi estn divididas en tres niveles
de organizacin que se diferencian en la forma y la composicin qumica ya que cada
una tienes protenas diferentes. Los tres niveles son: la cara cis, que es la ms interna y
prxima al retculo; cara media; y cara trans que es la ms externa y cercana a la
membrana plasmtica.

99

As pues, podemos distinguir varios tipos de cisternas:

-Cisterna CGN (cis-Golgi Network) o red cis del Golgi: es la cisterna ms interna y
prxima al retculo. Esta cisterna recibe las vesculas del retculo. Este cisterna se forma
por vesculas del retculo, despus se une al aparato de Golgi.
-Cisterna Cis.
-Cisterna Medial.
-Cisterna Trans.
-Cisterna TGN (trans-Golgi Network) o red trans del Golgi: es la cisterna ms externa y
prxima a la membrana plasmtica. Esta cisterna enva vesculas a la membrana.
DISTRIBUCIN Y LOCALIZACIN.

El aparato de Golgi est relacionado con los

centrosomas y se sita en una posicin fija segn los centriolos de los centrosomas. La
posicin del complejo de Golgi depende de la poblacin celular, vara de un tipo a otro
de clula y segn el ciclo funcional en el que se encuentre la clula:
-En las clulas de secrecin exocrina, se encuentran en una posicin yustanuclear que
corresponde con el polo secretor donde hay una alta actividad por ello que acumula el
aparato de Golgi en esa zona.
-En las neuronas, el aparato de Golgi es muy extenso y se coloca alrededor del ncleo.
-En las clulas musculares, el complejo de Golgi es muy escaso.

Las cisternas de los dictiosomas forman compartimentos de composicin bioqumica

diferente. Esto es que presentan protenas distintas. Por lo que, presentan una actividad
funcional diferente. Estn apiladas una sobre otro, por eso el producto final de una
cisterna ser el producto inicial de la siguiente.

100

MODELOS DE TRANSPORTE DE SUSTANCIAS POR EL COMPLEJO DE

GOLGI
Existen dos modelos que explican el transporte de las sustancias por el aparato de Golgi.

MODELO DE TRANSPORTE VESICULAR

Este modelo se basa en la exocitosis en la
cisterna de origen y endocitosis en la
cisterna de destino.
Las vesculas del retculo forman una red
tubular antes de llegar al aparato de golgi.
Seguidamente de este sistema tubular se
envan las vesculas a la cisterna CGN. De la
cisterna CGN pasan a la siguiente cisterna
por exocitosis y la cisterna siguiente recibe
las vesculas por endocitosis. As, hasta que
llega a la ltima cisterna que es la TGN que
enva las vesculas por exocitosis a la

membrana plasmtica.
Para el sistema de devolucin de sustancias (sistema inverso al de envi de sustancias),
es semejante al de envo, la nica diferencia es que desde la cisterna CGN la vuelta es
directa al retculo sin pasar por un sistema intermedio tubular. Aunque tambin hay
vesculas que pasen por este sistema intermediario.

MODELO DE MADURACIN DE CISTERNAS

Este modelo se basa en el avance cada
cisterna al siguiente estadio de
maduracin.
Las vesculas del retculo forman una
red tubular que ms tarde se unir al
aparato de Golgi, formando la cisterna
CGN. Esta cisterna pasara a formar la
siguiente cisterna de maduracin y as
seguidamente hasta que sea la cisterna
TGN. Una vez que es la cisterna TGN
produce vesculas de exocitosis que
envan las sustancias a la membrana
plasmtica.

Sin embargo, el sistema de retorno no sera el mismo de maduracin de cisternas sino

que sera el mismo que el del modelo anterior.

101

Este modelo resulta ms difcil puesto que como cada cisterna tienes protena diferentes,
resultara para la clula una mayor prdida de energa tener que adecuar las protenas en
cada momento de maduracin que slo enviar vesculas.

FUNCIONES DEL APARATO DE GOLGI

102

GLICOSILACIN

La glicosilacin consiste en la modificacin de las protenas y lpidos que se han

sintetizado en el RER mediante la adicin de carbohidratos a sus cadenas. El papel de
la glisosilacin es:
-Proteccin: los carbohidratos pueden actuar como seales para evitar que sean
eliminados.
-Adhesin y reconocimiento celular: estos carbohidratos pueden actuar como seales
de reconocimiento de por orgnulos especficos a los que deben llegar para adherirse a
ellos.
-Sealizacin celular.
-Distribucin de protenas hacia lisosomas.
-Plegamiento de protenas.

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106

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108

109

LECCIN 17: LISOSOMAS

Los lisosomas son compartimentos delimitados por membrana, rellenos de enzimas
hidrolticas solubles (hidrolasas cidas), que controlan la digestin intracelular de
macromolculas.
Duve, por ultracentrifugacin diferencial, determin:
-

Los lisosomas se hallan en todas las clulas eucariotas y dentro de stas, se

encuentran en mayor concentracin en las polimorfonucleares (granulocitos) que
en las clulas monomorfonucleares (agranulocitos).

En cuanto a su estructura, se trata de un orgnulo esfrico rodeado de membrana,

la cual protege a la clula de la propia accin de las enzimas y lleva a cabo una
permeabilidad selectiva. La gran variedad morfolgica de los lisosomas refleja la
amplia variedad de funciones digestivas que median sus enzimas (diferentes
estados metablicos) y de la manera en que se forman.

Composicin qumica (contenido):

Las hidrolasas cidas tienen un pH de funcionamiento ptimo muy cido, por

lo que, para mantener esa acidez en el interior de la membrana hay una
bomba de H+ que bombea H+ hacia el interior del lisosoma, en contra de
gradiente, por lo que consume ATP.

La mayora de las protenas de membrana estn muy glucosiladas, lo que las

protege de las proteasas lisosmicas del lumen.

Presentan receptores indicativos de las sustancias a degradar.

Se distinguen unos transportadores de membrana (protenas) que llevan los

productos finales de la digestin al citoplasma.

Las hidrolasas cidas agrupan a un variado nmero de enzimas hidrolticas

(fosfatasas, lipasas, glucosidasas) distintas para cada clula

Presentan diferentes estadios: lisosoma primario (1), lisosoma secundario (2 y

3), lisosoma con formas mielnicas (4), cuerpos residuales (6).

110

BIOGNESIS DE LOS LISOSOMAS

Las protenas lisosmicas recin sintetizadas son transferidas al lumen del RE,
para ser transportadas a travs del complejo de Golgi y ser luego conducidas por medio
de vesculas de transporte desde la red trans Golgi a los endosomas tempranos mediante
vesculas de transporte recubiertas de clatrina.
Las hidrolasas lisosmicas contienen N-oligosacridos que son modificados
covalentemente de una forma caracterstica en la red cis del Golgi, de manera que sus
residuos de manosa son fosforilados: la accin secuencial de dos enzimas en las redes
del cis y del trans Golgi aade grupos manosa 6-fosfato (M6P) a los precursores de las
enzimas lisosmicas. La enzima que reconoce las hidrolasas lisosmicas en el complejo
de Golgi tiene un lugar cataltico y un lugar de reconocimiento, separados. El lugar
cataltico procede a la unin de N-oligosacridos ricos en manosa y UDP. El lugar de
reconocimiento se une a una zona seal que slo se encuentra sobre la superficie de las
hidrolasas lisosmicas. Una segunda enzima elimina el grupo fosfato y deja expuesta la
M6P.
Las enzimas lisosmicas, son separadas de todas las dems protenas en el trans
del Golgi porque unas protenas adaptadoras monomricas de la cubierta de clatrina se
unen a los receptores de M6P, que a su vez reconocen y unen a las hidrolasas cidas
lisosmicas modificadas. Las vesculas recubiertas de clatrina formadas en el trans del
Golgi pierden su cubierta (quedan en forma de lisosomas primarios) y se fusionan con
los endosomas tempranos. Se forman as los endosomas tardos o lisosomas
secundarios.
Al bajo pH de estos ltimos, las hidrolasas se disocian de los receptores de MP6;
los receptores vacos son reciclados en vesculas recubiertas de retrmero hasta el
complejo de Golgi, para rondas posteriores de transporte. En los endosomas, el fosfato
es eliminado de los residuos de manosa unidos a las hidrolasas con el fin de asegurar
que las hidrolasas no vuelvan al complejo de Golgi con el receptor.

111

CLASIFICACIN DE LOS LISOSOMAS:

Lisosomas primarios
Hablamos de lisosomas primarios para
referirnos a las vesculas formadas en la red trans
del Golgi, que contienen las hidrolasas cidas
sintetizadas en el RE, una vez han perdido el
recubrimiento de clatrina.
Son los lisosomas recin formados ( 03 15
m), por lo que an no han participado en procesos
digestin al no haberse fusionado con vesculas que
contengan sustancias a digerir. Su contenido es
denso y homogneo.
Destino
Fusin con vesculas transportadoras de sustancias a digerir
(endgenas y exgenas) y hueso
Vertido a espacio extracelular (Ej.: remodelacin cartlago)

Lisosomas secundarios
Se corresponden con orgnulos de morfologa
variable que son el resultado de la fusin de un
lisosoma primario con otro componente endosmico.
El lisosoma secundario recibe el nombre de endosoma
tardo si se forma por la fusin de un lisosoma
primario con un endosoma temprano.
Su finalidad es la digestin de las sustancias
contenidas en el interior del endosoma con el que se
fusiona el lisosoma primario.
Clasificacin en funcin del origen del segundo componente
1. Fagolisosomas lisosoma primario + fagosoma
2. Autofagosoma lisosoma primario + autofagosoma
3. Lisosoma lisosoma primario + endosoma sin digestin

Cuerpos residuales

Una vez hecha la digestin, parte de las

sustancias en los lisosomas secundarios no se
pueden digerir o los restos no se eliminan, por lo
que quedan como cuerpos residuales en las
clulas (su contenido es indigerible).

Figuras mielnicas
Lipofucsina
Pigmentos biliares, ferritinas, sustancias
exgenas endocitadas
112

Cuerpos multivesiculares

Lisosoma primario + endosoma temprano (vescula de endocitosis)

Actividad fosfatasa cida

Lisosomas

Se trata de un compartimento endosomal sin digestin.

FUNCIN DE LOS LISOSOMAS:

Degradacin va heterofagosomas (tema 5)

La clula utiliza grandes vesculas endocticas
denominadas fagosomas para ingerir grandes partculas tales
como microorganismos y clulas muertas. En los protozoos, la
fagocitosis constituye un sistema de alimentacin.
Resultado
Nutricin celular
Defensa contra patgenos
Reabsorcin de protenas
Detoxicacin

Degradacin va autofagocitosis (Autofagia)

Son vacuolas de doble membrana.
Los
autofagosomas parten de una organizacin citoplsmica
de lpidos y protenas, por enrollamiento o fusin de
sculos del REL. Su contenido, por tanto, procede del
interior de la clula.

Resultado
Disminucin de componentes innecesarios (mitocondrias en 15 min)
Destruye zonas lesionadas de las clulas
Procesos de metamorfosis
Nutricin en condiciones desfavorables
Regula la secrecin celular excesiva (crinolisosomas)

Digestin extracelular
Consiste en la liberacin de las enzimas
contenidas en los lisosomas, hacia el exterior.
Por lo tanto, estas enzimas (hidrolasas cidas)
actan fuera del lisosoma.
- Fisiolgica Fecundacin
- Patolgica Artritis reumatoide
(Inhibidor Cortisona)
113

PATOLOGAS DE ORIGEN LISOSOMAL

- Alteracin de la membrana lisosomal
Silicosis cristales de slice rotura de lisosomas lesiones pulmonares
Gota cristales de c. rico rotura de lisosomas inflamacin
Enfermedad de ChediakHigashi lisosomas gigantes (muerte temprana)
-

Alteracin del contenido enzimtico (origen gentico) enfermedades de

acumulacin
Esfingolipidosis
Mucopolisacaridosis
Glucogenosis

- La enfermedad de NiemannPick Acumulacin tisular de esfingomielina,

principalmente en los monocitos y M, por dficit de esfingomielinasa. La
enfermedad ocurre sobre todo en los nios.
La enfermedad se caracteriza por esplenomegalia,
hepatomegalia, importante retraso del desarrollo y en un
30% de los casos con manchas de color rojo en la mcula
de la retina.
Monocitos y linfocitos vacuolas caractersticas. Se
detectan clulas de NiemannPick (clulas con
inclusiones de material esfingomielnico) en los aspirados
de mdula sea

114

EXOSOMAS (incluir en tema 16)

La exocitosis es el proceso mediante el cual las vesculas procedentes de la red
trans del Golgi se fusionan con la membrana plasmtica, liberando al exterior su
contenido o incorporndolo a la propia membrana. Por lo tanto, es un proceso inverso a
la endocitosis.
En estas vesculas de secrecin o exosomas, nos encontramos materiales
reducidos a cuerpos densos, inertes, de variada composicin y rodeados de membrana.
Tambin se pueden distinguir dos casos especiales:

Clulas presentadoras de antgenos: son las que integran y exponen una protena
a una comunidad de clulas (estas protenas pueden ser reconocidas o no como
extraas). stas, van a ser reconocidas por el MHC (complejo mayor de
histocompatibilidad). Hay dos tipos de MHC: clase I (reconoce productos
endgenos) y clase II (pasan a los endosomas, donde fijan la protena extraa y la
muestran a los linfocitos).

Degradacin de RNA mensajeros: son captados por

complejos proteicos que se renen en los endosomas y
son eliminados al exterior celular.
- Degradacin activada por cofactores que reconocen e
interaccionan con el RNA
- Funciona tanto en el ncleo como en el citoplasma
- En general permite eliminar con la mediacin de
cofactores distintos
RNA defectuoso de todo tipo, participando en el
control de calidad del RNA
Espaciadores o intrones que se han transcrito pero
que no son tiles
Regular la vida media del mRNA

115

LECCIN 18: PEROXISOMAS

Descubiertos por Duve y cols. (1965) microcuerpos
Los peroxisomas son orgnulos de la clula especializados en la realizacin de
reacciones de oxidacin que utilizan oxgeno molecular.
Se diferencian de las mitocondrias y los cloroplastos en muchos aspectos, entre
los que cabe destacar que estos orgnulos estn rodeados por una sola membrana y no
presentan ni DNA ni ribosomas. Adquieren la mayor parte de sus protenas mediante
importacin desde el citosol aunque algunas de ellas entran a la membrana del
peroxisoma a travs del RE.
Todas las clulas eucariotas tienen peroxisomas. Contienen enzimas oxidativas,
como la catalasa y la urato oxidasa a concentraciones muy altas.
No derivan del RE y, por lo tanto, no son parte del sistema de endomembranas,
aunque s dependen de l.

Estructura:
-

rganos rodeados de membrana unitaria

Matriz finamente granular
Ncleo cristalino (uratooxidasa) en animales
Reaccin de diaminobencidina (DAB)
perxido de hidrgeno

Tamao: 02 a 20 m de
Localizacin: citoplasma de clulas eucariotas (rin e hgado)
Contenido: es heterogneo y vara segn las especies, el tipo de rgano y la fase de
desarrollo.
- Membrana
Importacin protenas peroxisomales.
Citocromo b5; citocromo b5NADH reductasa y citocromo P450NADH
reductasa (realizan diversas funciones).
Protenas transportadoras metabolitos.
- Matriz
Catalasa: la catalasa utiliza el H2O2 generado por otras enzimas del orgnulo
para oxidar diversas sustancias mediante una reaccin de peroxidacin.
Degradacin de H2O2 (cuando se acumula un exceso de H2O2)
2H2O2 2 H2O + O2
Eliminacin de txicos como fenoles, cido frmico, formaldehdo,
alcoholes empleando H2O2
H2O2 + O2 2H2 O + R
Oxidasas flavnicas: utilizan oxgeno molecular para eliminar tomos de
hidrgeno de sustratos orgnicos especficos, designados como R (urato
oxidasa, acil CoA oxidasa, aminoacil oxidasa.....)
Generacin H2O2
RH2 + O2 R +H2O2

BIOGNESIS DE LOS PEROXISOMAS

116

De novo

Una secuencia especfica de aminocidos, denominada

secuencia de reconocimiento PTS, localizada en el extremo C de
muchas protenas peroxisomales (extremo N en algunos casos),
acta como seal de importacin de las mismas. En el momento
en el que cualquiera de estas secuencias se une
experimentalmente a una protena citoslica, la protena es
importada a los peroxisomas en formacin mediante vesculas
que aparecen por gemacin del RE. Despus de la incorporacin,
una de estas secuencias (PTS1) se conserva en la matriz
peroxismica y la otra (PTS2), que slo aparece en unas pocas
enzimas peroxismicas, se escinde en la matriz. El proceso de
importacin es an bastante desconocido, aunque se sabe que
estn implicadas protenas receptoras solubles en el citosol que
reconocen las secuencias de direccionamiento y protenas de
anclaje en la superficie citoslica del peroxisoma. Las protenas
que participan en la importacin se denominan peroxinas. El
proceso de importacin es impulsado por la hidrlisis de ATP y
las protenas no tienen que desplegarse para ser importadas al peroxisoma. Un complejo
de al menos 6 peroxinas forma un translocador de membrana.

Por fisin
A partir de un nico peroxisoma, se pueden
formar otros nuevos mediante un proceso de
fisin: se produce una estrangulacin de la
membrana hacia la mitad del peroxisoma previa
incorporacin de nuevas protenas peroxisomales
especficas desde el citosol. Esto permite que
cuando se produzca la escisin en 2 del
peroxisoma, cada uno de los peroxisomas
resultantes lleve las protenas necesarias.

Origen de fosfolpidos de la membrana:

- Sintetizados por enzimas peroxismicas
- Desde el RE (fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina)
- Cuando los intercambiadores fosfolipdicos resultan
insuficientes necesita vesculas desde RE.

Origen de protenas y enzimas de membrana y

matriz:
- Los ribosomas libres sintetizan esas protenas y enzimas,
de manera que stas se incorporan postraduccionalmente
a peroxisomas preexistentes (protoperoxisomas)
- Incorporacin previa a subdominio de RE (retculo del
peroxisoma pER) y posterior paso a peroxisoma.

Importacin de las protenas peroxisomales

117

mediada por PTS

El modelo que explica la importacin de las protenas peroxisomales es el
modelo del poro transitorio.
Este modelo se basa en la presencia de determinadas secuencias de aminocidos
en los extremos de las protenas peroxismicas. Estas secuencias de aminocidos son
reconocidas por las peroxinas, que se unen a ellas para introducirlas en el interior del
peroxisoma.
Se distinguen dos tipos de secuencias de
aminocidos:
- PTS-1: secuencia de 3 aminocidos
localizados en el extremo carboxilo. Es
reconocido por la peroxina Pex5p, que se une a l
para transportarlo e integrarlo en el peroxisoma.
- PTS-2: secuencia de 9 aminocidos
localizados en el extremo amino. A l se une la
Pex7p.
En la membrana hay una serie de
receptores transmembrana que van a reconocer al
complejo anterior, permitiendo que se ancle a la
membrana peroxismica a travs de l y que pase
al interior del peroxisoma. Posteriormente la
peroxina es liberada para volver a ser utilizada, en
caso de que se trate de una peroxina Pex5p,
puesto que las Pex7p se escinden en la matriz del
peroxisoma.
Cabe destacar que las protenas son
importadas al peroxisoma estando plegadas, sin
necesidad de que se desplieguen. Este proceso
necesita de la hidrlisis de ATP.

Eliminacin de los peroxisomas

Los peroxisomas son eliminados por
macroautofagia: en primer lugar el
peroxisoma es recubierto por una membrana
del REL; luego se unen a ella los lisosomas,
los cuales llevan a cabo la digestin.
Tambin se puede dar fagocitosis por parte
del lisosoma (microautofagia).

118

Funciones de los peroxisomas

- Procesos oxidativos
Metabolismo de H2O2
Oxidacin c. rico, aminocidos
Oxidacin cidos grasos de cadena larga (acetilCoA)
Metabolismo de compuestos nitrogenados Catabolismo de las purinas
Detoxicacin de compuestos nocivos Procesos de detoxicacin (etanol
acetaldehdo)
Bioinactivacin de molculas (Triyodotironina triyodopiruvato)
- Procesos biosintticos
Aminocidos (Lisina)
Lpidos (Colesterol, Dolicol, Derivados colesterol)

Peroxisomas: Patologas asociadas

SNDROME DE ZELLWEGER
-

Afecta a la biognesis de los peroxisomas

Mutaciones en genes diferentes.
Ej.Gen que codifica el receptor de la seal directora PTS1
Las protenas no entran en el peroxisoma
Baja produccin o ausencia de produccin de peroxisomas, en tejidos encargados
de la depuracin y detoxificacin (hgado y riones)
Malformaciones en cara y encfalo (vainas de mielina, desorganizacin neuronal)
Letal en 10 aos

119

LECCIN 19: MITOCONDRIAS

INTRODUCCIN
Las
mitocondrias
son
orgnulos
citoplasmticos con
doble
membrana
implicados en la generacin de energa. Al
conjunto de las mitocondrias de la clula se le
conoce como condrioma celular.
Recuerdo histrico:
-Las primeras observaciones de deben al
botnico suizo Kolliker, quien en 1880 anot la
presencia de unos grnulos en clulas
musculares de insectos a los que denomin
sarcosomas. Lleg a la conclusin de que presentaban membranas.
-En 1884 Richard Altmann describi una serie de corpsculos que observa mediante
una tincin especial que incluye fucsina. Los denomin bioblastos.
-En 1889 Carl Benda fue el primero que denomin mitocondrias a unos grnulos que
aparecan con gran brillo en tinciones de violeta cristal y alizarina.
-En 1948 Hogeboon, Schneider y Palade establecieron definitivamente la mitocondria
como el lugar donde se produce la respiracin celular.
-En 1963 Margit M.K. Nass y Sylvan Nass descubrieron la presencia de ADN
mitocondrial.

MORFOLOGA
MORFOLOGA
Las mitocondrias suelen describirse como
cilindros alargados y rgidos, de un dimetro
comprendido entre 0,5-1 m y una longitud
comprendido entre 1-7 m. El nmero y la
localizacin de las mitocondrias dependen de las
distintas zonas segn la necesidad de aporte de
energa.
Las mitocondrias tienen
fisionarse y fusionarse.

la

capacidad

de

ESTRUCTURA
Cada mitocondria est rodeada por dos membranas almamente especializadas y con
funciones muy diferentes. Son las membranas mitocondriales externa e interna. Entre
ellas, se define el espacio intermembranal.
120

En la membrana mitocondrial interna, se encuentran las partculas de Fernndez

Morn o componentes de F0F1, que participan en la generacin de energa en forma de
ATP. Adems, la membrana mitocondrial interna presenta unos pliegues que son las
crestas mitocondriales.
La matriz mitocondrial equivale al citoplasma de la mitocondria. En ella, se encuentra
el ADN mitocondrial y grnulos de matriz.
ESTADOS MORFOLGICOS
Los estados morfolgicos son diferentes formas que presenta la mitocondria segn est
activa o inactiva.
En el estado ortodoxo o convencional, la mitocondria est inactiva.
En el estado condensado, la mitocondria tiene alto nivel de metabolismo por
fosforilacin oxidativa. En este caso, la matriz aparentemente disminuye, pero aumenta
el tamao de la cara externa.

ORIGEN FILOGENTICO
La
teora
endosimbitica
fue
popularizada por Lynn Margulis en
1981, con el nombre de endosimbiosis
en serie, quien describi el origen
simbiogentico de las clulas eucariotas.
Tambin se conoce por el acrnimo
ingls SET (Serial Endosymbiosis
Theory).
Segn esta teora, al principio haba
clulas eucariotas sin mitocondrias con
una gran capacidad de proteccin, pero
poco rendimiento metablico; y clulas
procariotas
aerbicas
con
alto
metabolismo. Se produjo la endocitosis
de una clula procariota por una clula eucariota que actu como hospedador seguro,
es decir, la clula eucariota proporciona proteccin a la procariota, mientras que est
proporcionaba energa a la clula eucariota por su alto metabolismo con O2.
Establecindose una relacin de dependencia, que pas a ser total cuando hubo una
cesin de parte de la informacin gentica de la procariota a la eucariota.

DISTRIBUCIN
El nmero de mitocondrias es mayor en zonas de mayor requerimiento energtico
celular tales como:
-Se concentran en las clulas nerviosas a nivel de la sinapsis porque necesitan mucha
energa.
121

-En el flagelo del espermatozoide adquiere una

forma circular.
-En la zona basal de clulas de tubos contorneados
distales como en el rin.
Tambin es mayor en clulas de elevado
metabolismo como: en los miocitos o los hepatocitos.
Las clulas cancerosas tienen una parte de metabolismo anaerobio y, por ello, menor
cantidad de mitocondrias.
Las mitocondrias pueden experimentar movimientos de giro y flexin. Su
desplazamiento esta asociado a microtbulos y filamentos intermedios.

CRESTAS MITOCONDRIALES
Las crestas mitocondriales pueden tener diferentes formas. La forma comn ms
conocida es como crestas transversales rectas, tambin hay crestas paralelas en las
clulas cardiacas. En las crestas tubulares todos los tbulos son regulares y
constantes (testculo y ovario).
Posiblemente la diferencia se debe sobre todo por la forma de colocar las protenas en
la membrana.

122

DIVISIN Y FUSIN
En la divisin celular, las mitocondrias se reparten equitativamente entre las clulas
hijas aunque las propias mitocondrias pueden formarse e incluso pueden fusionarse.
Las mitocondrias se pueden dividir por
segmentacin, que es el estrechamiento de la
mitocondria por una zona para obtener dos
mitocondrias de tamao diferentes; por
biparticin, que es la divisin equitativa para
formas dos mitocondrias del mismo tamao.
Cuando no necesitamos mucha energa, las mitocondrias se fusionan, pero depende del
genoma de la clula.

COMPARTIMENTALIZACIN MOLECULAR
La membrana mitocondrial externa est formado por un 45% de lpidos y el resto por
protenas. Las diferentes protenas presentes en ella son:

En el espacio intermembranal encontramos a la adenilato quinasa, tambin

llamado mioquinasa porque se encuentra en alta concentracin en los msculos.
AMP+ATP

2ADP

123

 La membrana mitocondrial interna est formada por un 20% de lpidos. No

presenta colesterol, pero s cardiolipina que tiene 4 cidos grasos. Por ello, la
fluidez de la membrana depende de la cardiolipina. El resto son protenas:

En la matriz mitocondrial, podemos encontrar ADN mitocondrial y ARN ribosmico.

Adems, de protenas de la propia mitocondria, enzimas implicadas ene l ciclo de
Krebs, enzimas implicadas en la oxidacin de cidos grasos, superxido dismutasa
y grnulos de fosfato clcico. En un principio, se pensaba que el fosfato calcio era una
alteracin, pero al final se determin que era un depsito que poda salir y entrar de la
mitocondria.

FUNCIONES

124

CONTROL GENTICO
Las mitocondrias tienen varias copias de la molcula de ADN del orgnulo y,
normalmente, estn distribuidos en varias grupos (denominados nucleoides), situados
en la matriz de la mitocondria. Se cree que los nucleoides estn unidos a la
membrana mitocondrial interna.
Sin embargo, en los mamferos el
genoma mitocondrial es un nico
crculo de ADN de unos 16500
pares de bases. El nmero de
copias es variable y no tiene por
qu ser idnticas. Presentan 37
genes: 13 para protenas de la
cadena respiratoria y ATP
sintetasa, 2 para sntesis de
ARN ribosmico y 22 para
sntesis de ARN transferente.
El
ADN
mitocondrial
no
presenta intrones y tampoco
secuencias reguladoras. En las
mitocondrias,
las
reglas
normales
de
apareamiento
codn-anticodn son relajadas,
de modo que muchas molculas
de ADN transferente reconocen
cualquiera de los cuatro nucletidos de la tercera posicin. Esta lectura de 2 de cada 3
permite que un ARN transferente se aparee con uno cualquiera de los cuatro codones
diferentes y permita la sntesis proteica con menos molculas de ARN transferente.
Adems, el ADN mitocondrial presenta variaciones en el cdigo gentico
universal, esto es que en las mitocondrias el cdigo gentico est alterado, de modo
que 4 de los 64 codones tienen significados
diferentes de los que tienen otros genomas.
Las mitocondrias son slo de origen materno. En
el espermatozoide, las mitocondrias estn en el
flagelo que necesita un gran aporte de energa para
mover al espermatozoide. Pero cuando se produce
la fecundacin, en el ovocito slo entra el
proncleo masculino del espermatozoide, por lo
que, las mitocondrias que quedan en el nuevo
cigoto sern las maternas aportadas por el vulo.

125

COMPOSICIN MOLECULAR
ORIGEN DE LOS LPIDOS MITOCONDRIALES
Parte de los lpidos que podemos
encontrar en la membrana son
sintetizados
en
el
retculo
endoplasmtico y posteriormente
transportados a la mitocondriaEstos lpidos son: fosfatidilcolina,
fosfatidilserina y fosfatidilinosito.
El transporte de los fosfolpidos se
produce de la misma manera que se
explic en el tema 14-REL (pgina 4 en los casos de aproximacin de las membranas y
por las protenas binding).
Tambin hay parte de los lpidos que son sintetizados directamente por la
mitocondria y son: fosfatidiletanolamina y cardiolipina.
ORIGEN DE LAS PROTENAS MITOCONDRIALES
El cdigo gentico del ADN mitocondrial es diferentes del ADN nuclear. Aunque hay
que tener en cuenta que parte de los genes mitocondriales fueron transferidos al ncleo,
por lo que, existe una interdependencia.
Las protenas que se encuentra en la mitocondria tienen dos procedencias:
-Protenas mitocondriales que se generan por la sntesis de protenas en la
mitocondria a partir del ADN mitocondrial.
-Protenas mitocondriales que se sintetizan a partir del ADN nuclear para ser
importadas.

126

TRANSPORTE DE PROTENAS
El transporte de protenas necesita de unas seales de incorporacin a mitocondria.
Existen dos tipos de seales:

Muchas protenas que entran en el espacio de la matriz tienen una secuencia

seal en su extremo N-terminal. Todas ellas forman una hlice anfiflica, en
la que todos los restos cargados positivamente se localizan en un lado de la
hlice y todos los restos hidrofbicos no cargados se agrupan en el lado opuesto.
Otras protenas, incluyendo todas las de la membrana externa y algunas de la
membrana interna, tienen una secuencia seal interna hidrofbica.

Las protenas receptoras son unas protenas especficas que inician la translocacin
que reconocen esta configuracin ms que la propia secuencia de aminocidos. Las
translocacin de protenas a travs de las membranas mitocondriales est mediada por
complejos proteicos formados por varias subunidades que actan como
translocadores de protenas.
COMPLEJOS
TRANSLOCADORES
EN
MEMBRANAS
MITOCONDRIALES
Importacin de protenas citoslicas (genes nucleares):
El complejo TOM (translocator of the outer membrane) transfiere
protenas a travs de la membrana externa.
Dos complejos TIM (translocator of the inner membrane), los complejos
TIM23 y TIM22, transfieren protenas a travs de la membrana interna.
El complejo SAM (sorting and assembly machinery) ayuda a la protena
que se importa a plegarse de forma adecuada sobre la membrana externa.
Exportacin de protenas mitocondriales/citoslicas
El complejo OXA (oxidase assembly o export complex), es el tercer
translocador en la membrana mitocondrial interna que media la insercin
de las protenas de membrana interna sintetizadas en la mitocondria.
Tambin participa en la insercin en algunas protenas de membrana
interna importadas inicialmente transportadas al espacio de la matriz por
otros complejos.

127

El complejo TOM est formado por tres componentes proteicos principales:

o Componentes Tom 20 y Tom 22
reconocen las seales secuencias N-terminales de
las hlices anfiflicas.
o Componente Tom 70 reconoce las seales
internas hidrofbicas.
o Componente Tom 40 constituye el canal
por el que se transloca la protena.
Los precursores de protenas mitocondriales con seal de incorporacin anfiflica no se
pliegan en sus conformaciones nativas despus de ser sintetizadas, sino que permanecen
desplegados en el citosol gracias a interacciones con otras protenas. Algunas de estas
protenas son chaperonas. De esta forma, se evita que sean reconocidos por los
proteasomas y no eliminen en la mitocondria.
Vamos a ver la entrada de las protenas con seales N-terminales de hlices y con
seales internas hidrofbicas.
Las seales N-terminales son reconocidas por los
componentes TOM20 y TOM22, por medio de
TOM40 entran en el espacio mitocondrial. Una vez
en es espacio, es captado por el complejo TIM23,
que permite el paso de las protenas a la matriz
mitocondrial. Una vez dentro se unen a protenas
de la familia mitHsp70 y una peptidasa corta la
secuencia seal. Las protenas que entran de esta
forma pueden tener como destino la matriz mitocondrial, membrana interna y espacio
intermembranal.
Las protenas con seales internas hidrofbicas son
reconocidas por el componente TOM70 y entras al espacio
por el canal del componente Tom40. Una vez dentro, las
protenas son captadas por el componente Tim9-Tim10 del
complejo TIM22. ste componente es un componente mvil
que lleva a la protena al resto del complejo TIM22, que se
encarga de colocar la protena en la membrana interna.

128

El complejo OXA se encarga de captar protenas mitocondriales que vienen del exterior
y que estn en la matriz, as como protenas que ya estaban en la matriz, para fijarlas a
la membrana interna.

El complejo TIM23 tiene

un componente que se
extiende entre la membrana
mitocondrial interna y la
externa. Cuando se produce
el transporte de una
protena y sta alcanza al
complejo
TIM23,
este
componente se une al
complejo TOM uniendo las dos membranas, formndose puntos de contacto entre
ambas membranas.

Las protenas que tienen como destino matriz mitocondrial, adems de protegerse con
protenas mitocondriales Hsp70, se unen a protenas mitocondriales Hsp60 para su
plegamiento.

129

Origen de la Energa para Transporte de Protenas a la MATRIZ

Mitocondrial

El transporte direccional requiere energa, que en la mayora de los sistemas

biolgicos es aportada por la hidrlisis de ATP.
(1) La protena Hsp70 citoslica se separa de la protena mediante un proceso que
depende de la hidrlisis de ATP, aqu se produce el primer aporte de energa por ATP.
Despus de la insercin inicial de la secuencia inicial y de las porciones adyacentes de
la cadena polipeptdica en el complejo TOM, la secuencia seal interacciona con el
complejo TIM. (2) La secuencia seal es translocada a la matriz; se trata de un proceso
que requiere una diferencia de potencial de membrana a travs de la membrana
interna. (3) La protena Hsp70 mitocondrial, que forma parte de un complejo
importador de ATPasa, se une a las regiones de la cadena polipeptdica a medida que
se alcanza que se alcanza la matriz, tirando de la protena hacia el canal de
translocacin. Aqu se aporta energa de nuevo por el ATP.
Existe otra teora que responsabiliza a la protena Tim44 de ser el motor que introduce
la protena a la cmara interna, y por tanto es ella la que consume el ATP en este paso.
PROTENAS DESTINADAS A LA MEMBRANA EXTERNA

La membrana mitocondrial externa, contiene una gran cantidad de protenas

preformadas denominadas porinas, por lo que es libremente permeable a iones
inorgnicos y a metabolitos. Las porinas son protenas en barril y en primer lugar
son importados a travs de la membrana del complejo TOM. Las porinas son
transportadas primero al espacio intermembranal, donde se unen de forma transitoria
con protenas chaperonas especializadas que impiden que las porinas se agreguen;
entonces, se unen al complejo SAM de la membrana externa, que inserta la porina en la
membrana externa y le ayuda a plegarse de forma apropiada.

130

PROTENAS

DESTINO

MEMBRANA

INTERNA

ESPACIO

INTERMEMBRANAL
El mismo mecanismo que transporta protenas al espacio de la matriz, utilizando los
complejos TOM y TIM23, media el transporte a la membrana interna o al espacio
intermembranal.
(A) Lo ms comn, es que slo entre en la matriz la secuencia N-terminal de la
protena transportada. Una secuencia de aminocidos hidrofbicos que se sita
tras la secuencia N-terminal, acta como secuencia final de transferencia e
impide la transferencia posterior a travs de la membrana interna. El complejo
TOM transloca el resto de la protena al espacio intermembranal; entonces la
secuencia seal es eliminada en la matriz y la secuencia hidrofbica, liberada de
TIM23, queda anclada en la membrana interna.
(B) Otra va, consiste en que el complejo TIM23 transloca toda la protena a la
matriz. Una peptidasa seal de la matriz elimina la secuencia seal N-terminal,
exponiendo una secuencia hidrofbica en el extremo N-terminal. Esta secuencia
seal gua la protena al complejo OXA, que inserta en la membrana interna las
protenas. Las protenas codificadas y traducidas en la mitocondria tambin siguen
esta va.
(C) En ocasiones, hay protenas que quedan libres en el espacio intermembranal por
una proteasa que eliminan el anclaje a la membrana interna.

131

PROTENAS

DE

PASO

MLTIPLE

CON

DESTINO

LA

MEMBRANA INTERNA
Son protenas transmembrana de paso mltiple que no tienen secuencias
eliminables en su extremo N-terminal, pero que contienen secuencias seal
internas.
Son detectadas por chaperonas citoplasmticas Hsp70 y reconocidas por el
receptor Tom70 y transferidas al espacio intermembranal por Tom40. En el espacio
intermembranal son captadas por las protenas Tim9-Tim10 que guan las
protenas translocadas al complejo TIM22, que es el que se encarga de insertar la
protena en la membrana interna y en ella la protena se pliega, para ello se
necesita un potencial de membrana, pero no Hsp70 mitocondrial ni ATP.

TRANSPORTADORES DE LA MEMBRANA: LOCALIZACIN

Mediante el transporte de protenas y su anclaje en las membranas, se consigue que en
ellas se establezcan los diferentes transportadores:

132

TEMA 21: CITOPLASMA

Se denomina citoplasma a la parte de la clula comprendida entre la membrana plasmtica y
el ncleo.
Desde el descubrimiento de la clula se saba que tena que existir algn medio en el que
estaban integrados los orgnulos pero no se saba lo que era por falta de medios.
Con la microscopia ptica se vio que era un material transparente, homogneo, anhiso e
incoloro cuyo ndice de refraccin era mayor que el del agua.
Con microscopia de fondo oscuro se vieron que eran partculas que presentaban movimiento y
gracias a las tinciones e consiguieron diferenciar orgnulos citoplasmicos (mitocondrias,
aparato de Golgi, lisosomas, centriolos, etc), inclusiones o paraplasmas y un citoplasma amorfo
o fundamental (hialoplasma)
RECUERDO HISTRICO:
A finales del s. 19 se determinaron sus propiedades fsicas, es decir, se vio que era una
sustancia coloidal (presenta dos estados, sol y gel) se diferencia una parte externa, ectoplasma
en estado gel y una ms interna, endoplasma, en estado ms fluido.
Con luz polarizad ase vio que eran areas birrefrigerentes que formaban una red
tridimiensional de estructura cristalina (protenas).
Algunos cientficos plantearon que en realidad esta parte de la clula no exista y que eran
artefactos que aparecan por las tinciones.
Se vio que presentaban fibras elsticas porque cuando se las sometan a fuerzas mecnicas
este se deformaba pero posteriormente recuperaba su forma.
Gracias a las tcnicas de centrifugacin diferencial se fraccin la clula y se separaron las
deferentes organelas de la que componen la clula. El sedimento que quedaba al final era el
citoplasma (matriz citoplasmica)
Mediante micromanipulacin se consigui pasar el estado sol a gel y viceversa
(dixtropia( protenas fibrilares)
Finalmente con microscopia de contraste de fases (Kaltzoff, 1928) se vio un sistema coloidal,
heterogneo y polifsico, en forma de malla birrefrigente, lo cual corresponda al
citoesqueleto.

133

COMPONENTES:
A microscopio electrnico se diferencian:
Estructuras filamentosas correspondientes al citoesqueleto (microtbulos, microfilamentos y
filamentos intermedios)
Una matriz fundamental compuesta por:

reversibles (Puentes S-S-, Covalencia, Puentes H-H-, Fuerzas de van der Waals,
Inmunohistoqumia (MoAb) :composicin exacta en curso).
Inclusiones citoplasmticas:

1.-Glucgeno:
En los depsitos de glucgeno encontramos dos tipos de partculas: Partculas y partculas
Partculas : son cadenas de glucosa que tienen identidad de pequeo tamao (15-30 nm). Su
Composicin es 1 molcula + enzimas (glucgeno fostorilasa)
Partculas : son ms grandes en forma de rosetas electrodensas cuya composicin es un
acumulo de partculas .
Estos depsitos abundan en las clulas del hgado y musculares pues emplean el glucgeno
para la obtencin de energa. Por ejemplo se pueden encontrar en las paredes del tero a
punto de dar a lud.
2.-Gotas lipidicas sin membrana
No son vesculas pues no estn rodeadas por una membrana. Solo acumulan triglicridos en su
interior colocndolos en forma de empalizada sin membrana. Pueden estar presentes como
una nica gota grande (grasa blanca de los adipocitos) o mltiples gotas pequeas (grasa parda
de los adipocitos pardos) esta ultima e tpica de animales que invernan pues este tipo de grasa
est implicada en la produccin de calor. Sus mitocondrias consumen calor en vez de ATP
gracias a una protena desacoplante, la termogenina. En los humanos tambin es un proceso

134

natural pero no hay termogenina. Un problema patolgico es la acumulacin de gotas de grasa

enorme en los hepatocitos que impide que estos puedan llevar a cabo sus funciones de
detoxificacin.
3.-Protenas
Acmulos cristalinos generalmente compuestos de protenas que no estn rodeados de
membrana y cuyo significado funcional se desconoce.
Por ejemplo: clulas de Laydig, de Sertolli, plasmticas, hepatocitos, etc.
4.-Pigmentos
Sustancias coloreadas, de composicin qumica diversa. Pueden ser exgenos o endgenos. No
son dainos salvo un acumulo excesivo.
1.-Exgenos:
-Carotenos vegetales: proviene de la comida (de color anaranjado tomate, zanahoria)
-Sustancias inorgnicas como la tinta china de los tatuajes o colorantes vitales como el azul
tripn que quedan en el interior de macrfagos de la dermis. (No son dainos).
2.-Endgenos: (fabricamos nosotros mismos)
-Hemoglobina (segn el metabolismo cambia de color), Bilirrubina, hematoidina
-Hemosiderina: color pardo, presente en el citoplasma de macrfagos en los que se genera
como consecuencia de la degradacin de la hemoglobina.
-Melanina: de color pardo o marrn, abundante en la piel y los ojos de los animales.
-Lipofuscina: color magenta

135

CICLO CELULAR II: INTERFASE

PUNTO DE RESTRICCIN G1-S

El punto de restriccin G1-S es aquel que regula
el paso de G1 a la fase S. Cuando la clula va a
dividirse, va a decidir avanzar en el ciclo celular y
va a pasar hacia la FASE S. Este punto de
restriccin est regulado por dos complejos:
Complejo Cdk-G1: ciclina D con sus
CDK asociadas que son Cdk4 y Cdk6.
Complejo Cdk-G1/S: ciclina E con Cdk2.
Cuando las condiciones para la proliferacin
celular son las adecuadas, diversas seales externas e internas estimulan la activacin
del complejo G1-Cdk, el cual induce la activacin de factores de transcripcin E2F
que promueve la sntesis de las ciclinas G1/S y S.
La activacin de Cdk-G1/S posibilita la progresin a travs del punto de control. Esto
permite, que Ckd-G1/S desencadene una oleada de actividad Cdk-S, la cual inicia la
duplicacin de cromosomas en la fase S y contribuye en algunos acontecimientos
iniciales de la mitosis.

FOSFORILACIN DE RB (PROTENA RETINOBLASTOMA)

El factor de transcripcin E2F una vez que se sintetiza se une a la protena Rb
[retinoblastoma]. Se llama as porque cuando falta est protena se forma un cncer en
la retina de los nios que es el retinoblastoma.
Unido a la protena Rb este factor de transcripcin est inactivo y no puede funcionar.
Los niveles incrementados de ciclina D se van a unir al Cdk4 y vamos a tener altos
niveles de complejos ciclina-D-Cdk4 que va a empezar a fosforilar protenas, entre las
que se encuentra la protena Rb.
Como consecuencia de esto, las protenas Rb fosforiladas se inactivan y como
consecuencia se libera el factor E2F y se activa. Una vez activo va a estimular la
transcripcin de su propio gen con lo que se van a conseguir niveles todava ms altos
del factor E2F.
El factor E2F tambin va a activar la transcripcin de genes de la fase S: genes de la
ciclina E y de la ciclina A. Por lo tanto, los niveles de la ciclina E y A van a aumentar y
136

se van a unir a la Cdk2 [niveles constantes a lo largo del todo el ciclo] y van a formar
los complejos ciclina E-Cdk2 y ciclina A-Cdk2.
El complejo ciclina E-Cdk2 va a fosforilar protenas entre las que se encuentra la Rb
que va a contribuir a que haya niveles incrementados de E2F activos libres.
Por otro lado, los complejos ciclina A-Cdk2 van a fosforilar toda una serie de
protenas que en conjunto van a permitir la aglutinacin del ADN, es decir, que se
produzca el proceso de replicacin, van a permitir la sntesis de histonas, y tambin se
va a incrementar la sntesis de la ciclina A y tambin ms importante la sntesis de la
ciclina B que participa en las fases siguientes. Es decir, permitir la entrada en la Fase
S.

MEDIADORES MOLECULARES DEL ARRESTO PROLIFERATIVO

Las protenas inhibidoras de Cdk (Cdks) son:
-Protenas de la familia Ink4: p15,
p16, p18 y p19. Se encargan de
inhibir la accin de los complejos
ciclina D-Cdk4 y ciclina D-Cdk6.
-Protenas de la familia Cip/Kip: p21,
p22 y p57. Se encargan de inhibir la
accin del complejo ciclina E-Cdk2.

137

MECANISMOS DE REGULACIN DE COMPLEJOS CICLINAS-CDK EN

EL PUNTO DE RESTRICCIN
Existen unas molculas extracelulares llamadas mitgenes que estimulan la
proliferacin o la divisin celular.
Los mitgenes cuando estn presentes
en el medio extracelular se unen a
unos receptores transmembrana de las
clulas, los receptores de mitgenes.
Cuando se ha producido la unin, el
receptor va a activar una GTPasa
monomrica que en este caso es la
GTPasa
Ras.
Esa
GTPasa
monomrica inicia una va de
sealizacin, que es la ruta de
sealizacin de la map kinasa.
La MAP kinasa activa una protena de
regulacin gentica que es capaz de
entrar en el ncleo. As estimula la
transcripcin y la posterior traduccin
de la PROTENA MYC. La protena
Myc va a estimular la transcripcin de
distintos genes:
Estimula la transcripcin del
gen que codifica para la
Ciclina D. As se activa el
complejo Cdk-G1 que fosforila
a la protena Rb, liberndose
E2F.
Estimula la transcripcin del
gen que codifica para una
subunidad SCF, que es un
complejo E3 que acta durante la interfase. Como consecuencia de la activacin
de este gen al final vamos a tener niveles incrementados de SCF que van a
incrementar el proceso de degradacin en los proteosomas de esta protena
inhibidora p27. Con lo cual, habr mayor actividad del complejo Cdk-G1/S.
Se activa la transcripcin del gen que codifica para el factor de transcripcin
e2f, y como consecuencia vamos a tener niveles incrementados de este factor de
transcripcin.
138

Es decir, al final todo conlleva a obtener factor E2F que permite la entrada en la Fase S.

Los mitgenes o factores de crecimiento

provocan, en definitiva, bajos niveles de
CDKIs y altos niveles de ciclinas D y E que
favorece la divisin.
Mientras que otros factores como una
inhibicn por contacto o dao en el ADN o
envejecimiento celular, provoca unos altos
niveles de CDKIs, dificultando la entrada
de la clula en la Fase S.

FASE DE SNTESIS
La fase S est regulada por el complejo ciclina A-Cdk2 (complejo Cdk-S).
Se tiene que producir la duplicacin del
centrosoma para facilitar la separacin de las
cromtidas hermanas.
El principal acontecimiento de la duplicacin
cromosmica es la replicacin del ADN. La
replicacin debe ser exacta para as minimizar el
riesgo de mutaciones en las siguientes generaciones de clulas. Adems se tienen que
duplicar las histonas.
Tiene que haber un empaquetamiento correcto de la cromatina en sus dos formas:
eucromatina y heterocromatina que permiten que se lleve a cabo una regulacin de la
expresin gnica.
Cada nucletido del genoma debe copiarse una vez y slo una vez, para evitar los
efectos perjudiciales de una ampliacin gnica.

REPLICACIN
La replicacin de ADN comienza en los orgenes de replicacin.
Una vez que el pre-RC o complejo prereplicativo del ADN se ha ensamblado en G1 en
los orgenes de replicacin, el origen de replicacin se activa. La activacin de Cdk-S al
final de G1 induce el ensamblaje de varios complejos proteicos adicionales en el origen,
conduciendo a la formacin de un complejo de preiniciacin (helicasa) que desenrolla la
hlice y comienza la sntesis de DNA.
139

A la vez que inicia la replicacin del DNA, Cdk-S induce el desensamblaje de algunos
componentes del pre-RC en el origen. Las Cdk y la protenas geminina inactivan el
ensamblaje del pre-RC provocando su desensamblaje.
Al final de la mitosis y al comienzo de G1, el APC/C induce la degradacin de la
geminina y la inactivacin de CDK. Por lo que, se pueden volver a ensamblar los
complejos pre-replicativos en los orgenes de replicacin ya que hay niveles bajos de
geminia y CDK.

COHESINA
Al final de la fase S, cada cromosoma replicado consta de un par de cromtidas
hermanas idnticas unidas entre s a lo largo de toda su longitud.
La cohesin de las cromtidas hermanas depende de un gran complejo proteico
denominado cohesina. Dos de las subunidades de la cohesina son miembros de una gran
familia de protenas denominada protenas SMC (Structural Maintenance of
Chromosomes; mantenimiento estructural de los cromosomas).
La cohesina es un complejo proteico
formado por cuatro subunidades: Smc1,
Smc3, Scc1 y Scc3. Las subunidades se
ensamblan formando una estructura anular
que puede rodear las cromtidas hermanas.
La cohesin de las cromtidas hermanas
depende de: la concatenacin del DNA y
las cohesinas. Entre la fase S y el comienzo de la mitosis, la enzima topoisomerasa II
desenrolla los DNA hermanos concatenados. Al perderse la concatenacin, la cohesin
140

slo depende de las cohesinas. Por lo tanto, la prdida de la cohesin de las cromtidas
hermanas en la transicin de la metafase a la anafase depende fundamentalmente de la
degradacin de estos compeljos.

SISTEMAS DETECTORES DEL DAO DEL ADN

Los sistemas detectores se encargan de mantener la integridad del genoma del
organismo. Actan en las fases G1, S y G2. Cuando detectan cambios o daos en el
ADN detienen el ciclo celular. Adems, se encargan de reclutar la maquinaria de
reparacin del ADN para repararla el dao.
Existen dos protenas quinasas capaces de reconocer el ADN daado:
ATM detecta roturas de la doble hebra
ATR detecta roturas de la hebra sencilla o sin replicar
En condiciones normales, entendiendo por condiciones normales cuando no hay daos
en el ADN, hay una protena muy importante
en el punto de restriccin que es p53 que va a
estar unida a otra que es Mdm2. Mdm2 es
realmente un complejo E3, y cuando no hay
roturas en el ADN va a estar poliubiquitando
continuamente a p53 y p53 va a estar
continuamente
degradndose
en
los
proteosomas. Por lo tanto, en estas
condiciones los niveles del p53 son bajos en
la clula.
Cuando se producen daos en el ADN, son
detectados por las quinasas ATM y ATR que
activan unas protenas (Chk1 y Chk2
respectivamente)
fosforilndolas.
Estas
protenas inactivan a la protena Cdc25
destruyndola y se inhibe la sntesis de Cdk1
y Cdk2. Por lo que, se detienen las fases G2 o
fases G1 y S, respectiavemente.
Por otra parte, las protenas Chk1 y Chk2 fosforilan y activan a p53. Como
consecuencia, p53 fosforilado se libera de la protena Mdm2 a la que estaba unida y se
transforma en una protena estable que ya no va a ser degrada en los proteosomas.
Como consecuencia, los niveles de p53 se incrementan en la clula.
Los niveles incrementados de p53 van a actuar como factores de transcripcin y van a
activar la transcripcin de toda una serie de genes y el ms importante es el que codifica
para la protena p21. La protena inhibidora p21 que va a unirse a los complejos CdkG1/S y Cdk-S inhibindolos. Por lo tanto, lo que provoca es que impide que la clula
141

pase a la fase S. Esto es muy importante porque una clula que tiene daos en el ADN
pasa a la fase de mitosis esos daos se los va a transmitir a las clulas hijas.

Las mutaciones en p53 provocan mutaciones.

En los organismos unicelulares, cuando se producen mutaciones, no se frena el ciclo
sino que si no hay ms remedio la clula sigo con su ciclo ya que persiste sus de
supervivencia. Mientras que en los organismos pluricelulares, esa clula sufre apoptosis.

PUNTO G2/M: ENTRADA EN MITOSIS

Es el punto de control que se encuentra en la transicin entre la fase G2 y al fase M del
ciclo celular. En este punto de restriccin juega un papel muy importante el complejo
ciclina B/Cdk1 (complejo M-Cdk), que tambin se denomina factor mpf o factor
promotor de la maduracin.
En la fase de sntesis (fase S) se empieza a sintetizar la ciclina B y sus niveles empiezan
aumentar paulatinamente hasta llegar a la fase G2. La ciclina B empieza a unirse a la
ciclina Cdk1 por lo que los niveles del complejo ciclina B/cdk1 van aumentando

142

paulatinamente. Estos complejos que se van formando van a ser fosforilados

doblemente.
o Van a ser fosforilados por las kinasas CAK, aquellas kinasas que fosforilaban a
las ciclinas Cdk y les permitan conseguir la activacin completa.
o Al mismo tiempo van a ser fosforilados por la kinasa Wee1 que fosforila dos
aminocidos del centro activo de la Cdk y las inhibe. Por lo tanto, al final de la
fase G2, en las clulas hay niveles muy altos del complejo ciclina B/cdk1 pero
todos ellos inactivos, porque estn fosforilados por la kinasa Wee1.
Cuando no hay problemas en el ADN, las protenas Chk1 y Chk2 no estn activas, por
lo que la protena Cdc25 est activa y puede activar los complejos ciclina B-Cdk1
(Complejo M-Cdk).

Cuando los complejos ciclina B/Cdk1 estn todos activos van a fosforilar toda una serie
de protenas dentro de la clula que va a estar implicada en el avance a la fase de mitosis.
Algunas de estas protenas son:

La histona H1 y las condensinas. En ambos casos, la fosforilacin de estas

protenas promueve la condensacin de los cromosomas que es necesaria para
el proceso de mitosis.

Las lminas nucleares, las nucleoporinas y las protenas de la membrana

nuclear interna. La fosforilacin de todas estas protenas promueve el
desensamblaje de la lmina nuclear, la desorganizacin de los complejos de los
poros nucleares y la liberacin de la membrana nuclear interna de la
cromatina subyacente. Todo ello conlleva el desensamblaje de la envoltura
nuclear.

143

MAP estabilizaban los microtbulos y cuando se fosforilan se inhiben y dejan

de estabilizarlos. Con esta fosforilacin se promueve la despolimerizacin de los
microtbulos interfsicos y se promueve la fosforilacion de los microtbulos
del huso mittico con los monmeros que quedan libres.

Las ARN polimerasas, al fosforilarse tambin se inhiben, con lo que se consigue

que no se produzca transcripcin durante el periodo de mitosis.

Las cadenas ligeras de la miosina II, lo que consigue que se impida la unin
entre la miosina II y la actina. Con esto se pretende evitar que se forme el anillo
contrctil antes de tiempo.

Forforilacin del APC, que es el complejo promotor de la Anafase.

Provoca la fragmentacin del Golgi y del RE.

144

CICLO CELULAR III: FASE M

Despus de terminar la fase S, la clula entra en la fase M. Esta fase comprende:

Mitosis: las cromtidas hermanas se separan y se distribuyen o segregan en un

par de ncleos hijos idnticos, cada uno de ellos con su propia copia del genoma.
La mitosis se divide en cinco etapas: profase, prometafase, metafase, anafase y
telofase.
Citocinesis: divide a la clula en dos mitades, cada una de ellas con un ncleo
idntico.
En cuanto a la regulacin: la mitosis se puede dividir en dos partes reguladas por
diferentes componentes:
1. Un aumento sbito de los complejos ciclinas M-Cdk en el punto de
control G2-M desencadenas los acontecimientos de las primeras etapas
de la mitosis (profase, prometafase y metafase).
2. El APC/C induce la degradacin de la segurina al liberar la proteasa que
esciende la cohesina, inicindose la separacin de las cromtidas.
Tambin degrada las ciclinas, lo que provoca la inactivacin de la Cdk y
la defosforilacin de las dianas de Cdk, lo cual es necesario para que se
produzcan los ltimos acontecimientos de la Fase M (telofase, anafase y
citocinesis).

PROFASE
En la profase, los cromosomas replicados
formados por dos cromtidas hermanas
cada uno empieza a condensarse. Fuera del
ncleo, el huso mittico se ensambla entre
los dos centrosomas, que se han replicado y
separado. La envoltura nuclear comienza a
desensamblarse.

CONDENSINA
145

Al final de la fase S, la clula utiliza mucha energa para reorganizar las cromtidas
hermanas en estructuras cortas y definidas. Estos cambios cromosmicos suponen dos
procesos:

Condensacin de los cromosomas: las cromtidas se empaquetan.

Resolucin de las cromtidas hermanas: las dos cromtidas hermanas se
resuelven en unidades diferentes y separables.

La resolucin es el resultado de la separacin de los DNA hermanos, junto a la

eliminacin parcial de las molculas de cohesina a lo largo de los brazos de los
cromosomas.
La condensacin y resolucin depende de un complejo proteico compuesto por cinco
subunidades denominado condensina. Contiene dos subunidades SMC y tres
subunidades no SMC. La fosforilacin de subunidades de la condensina por M-Cdk
estimula esta actividad enrolladora.

HUSO MITTICO: TIPOS DE MICROTBULOS

La segregacin de los cromosomas depende del huso mittico. El huso es un conjunto
bipolar de microtbulos, que separa las cromtidas hermanas en la anafase. Cdk-M
desencadena el ensamblaje del huso al comenzar la mitosis. Existen distintos tipos de
microtbulos:
Microtbulos interpolares: los extremos ms de los microtbulos interaccionan
con los extremos ms de microtbulos del otro polo, dando lugar a un conjunto
antiparalelo en la zona media del huso.
Microtbulos cinetocricos: los extremos ms de otros microtbulos estn
unidos a parejas de cromtidas hermanas en grandes estructuras proteicas
denominadas cinetocoros.
Microtbulos astrales: irradian hacia fuera desde los polos y contactan con el
crtex celular, ayudando a posicionar el huso en la clula.

146

HUSO MITTICO: PROTENAS MOTORAS

El ensamblaje y la funcin del huso mittico dependen de numerosas protenas motoras
dependientes de microtbulos. Estas protenas pertenecen a dos familias:
Las quinesinas: protenas relacionadas con las quinasas, que por lo general se
desplazan hacia el extremo ms de los microtbulos. Existen distintos tipos:
Quinesina-5: deslizan a los dos microtbulos antiparalelos en sentidos
opuestos hacia los polos del huso y separan los polos.
Quinesina-14: se dirige al extremo menos y puede entrecruzar
microtbulos interpolares antiparalelos en la zona media del huso y
tiende a juntar los polos.
Quinesina 4 y 10: conocida como cromoquinesinas. Alejan el
cromosoma al que se han unido del polo (o alejan el polo del
cromosoma).
Las dinenas, que se dirigen hacia el extremo menos. Organizan a los
microtbulos en varias ubicaciones celulares. Por ejemplo, unen los extremos
ms de los microtbulos astrales a componentes del citoesqueleto de actina en el
crtex celular; empujan los polos del huso hacia el crtex celular y los separan.

147

CROMOSOMAS MITTICOS Y PROTENAS MOTORAS AUTOORGANIZAN EL HUSO

Los cromosomas mitticos estimulan la produccin
local de RanGTP, la cual activa protenas que
nuclean e inducen la formacin de microtbulos en
la vecindad de los cromosomas. Las protenas
motoras quinesina-5 organizan estos microtbulos
en haces antiparalelos, mientras que las quinesinas-4
y 10 dirigidas hacia el extremo ms conectan los
microtbulos a los brazos de los cromosomas y
alejan los extremos menos de los cromosomas. Las
protenas motoras dinena y quinesina-14, junto con
muchas otras protenas, concentran estos extremos
menos en un par de polos del huso.

PROMETAFASE
En la prometafase, los cromosomas pueden unirse a los microtbulos del huso mediante
sus cinetocoros y empezar a desplazarse activamente.

UNIN DE LOS CROMOSOMAS AL HUSO

CINETOCORO
El cinetocoro es una estructura proteica gigante de muchas capas constituida en la
heterocromatina que se forma en la regin centromrica de los cromosomas. Los
extremos ms de los microtbulos cinetocricos estn insertados frontalmente en sitios
especializados de unin a los microtbulos del cinetocoro. Los cinetocoros de las
clulas animales tienen de 10 a 40 de estos sitios de unin.
Cada sitio de unin contiene un collar proteico que rodea al microtbulo cerca de su
extremo, el cual une con fuerza el microtbulo al cinetocoro mientras que todava se
pueden aadir o eliminar subunidades de tubulina en este extremo. La regulacin de la
polimerizacin y despolimerizacin del extremo ms en el cinetocoro es crtica para
controlar el desplazamiento de los cromosomas en el huso.

148

 UNIN DE LOS CROMOSOMAS AL HUSO

La unin de los cromosomas al huso se
produce en un proceso de bsqueda y
captura.
El xito de la mitosis requiere que las
cromtidas hermanas se unan a los polos
opuestos del huso mittico, para que as
se transporten a extremos opuestos de la
clula cuando se separen en la anafase.
Este modelo de unin es la biorientacin.
Las uniones incorrectas se corrigen
mediante un sistema de ensayo y error
que se basa en un principio sencillo: las
uniones incorrectas son muy inestables y
no duran, mientras que las uniones correctas se mantienen. El cinetocoro detecta las
uniones correctas por la tensin que generan. Lo que permite un anclaje estable y ms
microtbulos.
Los cromosomas que estn unidos incorrectamente generan baja tensin y el cinetocoro
enva una seal inhibidora que afloja el agarre de su sitio de unin al microtbulo,
permitiendo que se separe.
El mecanismo sensor de la tensin depende de la protena quinasa Aurora-B, la cual se
asocia al cinetocoro. Se cree que Aurora-B
genera la seal inhibidora que reduce la
fuerza de la unin de los microtbulos en
ausencia de tensin. Cuando se produce la
biorientacin, Aurora-B se inactiva,
reducindose la fosforilacin de los
cinetocoros y aumentando la afinidad de
unin.
149

MOVIMIENTOS CROMOSMICOS
Las protenas motoras y otros mecanismos generan
las fuerzas que desplazan los cromosomas en los
microtbulos
del
huso
mittico.
Son
principalmente tres:
1. La primera fuerza estira del cinetocoro y de
su cromosoma asociado a travs del
microtbulo cinetocrico hacia el polo del
huso. Esta fuerza se produce por la
despolimerizacin en el extremo ms del
microtbulo de algn modo genera una
fuerza que tira del cinetocoro hacia los
polos. Esta fuerza tira de los cromosomas
durante la prometafase y la metafase y es
importante para trasladar las cromtidas
hermanas hacia los polos despus de que se
hayan separado en la anafase. No requiere
energa en forma de ATP.
2. La segunda fuerza la proporciona el flujo
de microtbulos, mediante la cual los
propios microtbulos se desplazan hacia los
polos del huso y se despolimerizan en sus
extremos menos. Hasta el inicio de la anafase, adicin de nuevas unidades de
tubulina en el extremo ms de un microtbulo compensa la prdida de
subunidades de tubulina en el extremo menos. Esto genera una fuerza de tensin
en el cinetocoro y se produce el desplazamiento de las cromtidas hermanas
hacia los polos.
3. La tercera fuerza es la fuerza polar de expulsin o eyeccin polar. Las protenas
quinesina-4 y 10 se dirigen hacia el extremo ms de los brazos de los
cromosomas, interactan con los microtbulos interpolares y transportan los
cromosomas lejos de los polos del huso. Esta fuerza es en particular importante
en la prometafase y en la metafase.

METAFASE
En la metafase, la cromatina est en el estado de mxima
condensacin. Los cromosomas se alinean en el ecuador
del huso, a mitad de camino entre los polos del huso. Los
microtbulos cinetocricos unen las cromtidas
hermanas a los polos opuestos del huso.

150

ANAFASE
En anafase, el cinetocoro se divide longitudinalmente y se
separan las 2 cromtidas hermanas por despolimerizacin de
los microtbulos cinetocricos. As se inicia el desplazamiento
de las cromtidas hermanas hacia los polos opuestos.
Lo primero que ocurre [si todos los cinetocoros estn unidos a microtbulos
cinetocricos] se va a activar APC [primero parcialmente por el complejo ciclina
B/Cdk1 (complejo M-Cdk) y despus por la unin a la protena cdc20]. Como
consecuencia de la activacin de APC se empiezan a poliubiquitinar protenas, entre
ellas la securina. La securina al poliubiquitinarse se degrada en los proteosomas y se
libera una enzima proteoltica que degrada las cohesinas: la separasa.
Adems, el APC/C promueve la degradacin de las ciclinas S y M, provocando la
inactivacin de la mayor parte de la actividad de la Cdk en anafase.
Cuando se degradan las cohesinas tiene lugar la abrupta y sincrnica separacin de las
cromtidas hermanas. Se van separando movindose hacia polos opuestos.

151

 PUNTO M (PUNTO DE CONTROL DE ENSAMBLAJE DEL HUSO)

Este punto de control asegura que las clulas no entren en anafase
hasta que todos los cromosomas estn correctamente biorientados en
el huso mittico.
Cualquier cinetocoro que no est correctamente unido al huso emite
una seal inhibidora que impide la activacin del APC/C-Cdk20,
bloqueando as la transicin de la metafase a la anafase. Slo se
levanta este bloqueo cuando el ltimo cinetocoro est unido de forma
correcta permitiendo que se produzca la separacin de las cromtidas
hermanas.

SEGREGACIN CROMOSMICA
La anafase es una fase de la mitosis que se subdivide en subfases: anafase temprana o
anafase A y una anafase tarda o anafase B.
En la ANAFASE A, la separacin de las cromtidas hermanas se van a empezar a
producir por el acortamiento (disminucin en longitud) de los microtbulos
cinetocricos.
En la ANAFASE B, los polos del huso mittico se van a distanciar todava ms de lo
que ya estn separados. Esa separacin se consigue gracias a los microtbulos del ster
que se unen al crtex celular y mediante la accin de kinesinas y de dininas van a
permitir ese mayor distanciamiento de los polos. Este mayor distanciamiento contribuye
a separar tambin las cromtidas hermanas.
En la anafase, como consecuencia de esta mayor separacin de los polos del huso
mittico se va a alargar la clula.

152

TELOFASE
Durante la telofase, las dos dotaciones de cromosomas hijos
llegan a los polos del huso y se descondensan. Se reorganiza
una nueva envoltura nuclear alrededor de cada dotacin
cromosmica, lo que completa la formacin de los dos
ncleos y marca el final de la mitosis. Se forma el surco
ecuatorial. La divisin del citoplasma empieza con la
contraccin del anillo contrctil.
Esta descondensacin se consigue porque los complejos ciclina B/Cdk1 desaparecen y
dejan de actuar. Las condensinas se desfosforilan.
Se vuelve a formar la envoltura nuclear porque se desfosforilan las lminas, las
nucleoporinas y las protenas de la membrana nuclear interna. Una vez que se forma la
envoltura nuclear a travs de los complejos de los poros nucleares empieza a haber
transporte y como consecuencia de eso se reinicia la transcripcin, lo cual est asociado
a la desfoforilacin de las ARN polimerasas.
Comienza a formarse el anillo contrctil porque se
desfosforilan las cadenas ligeras de la miosina II que van a
permitir el contacto de los filamentos de actina con los
filamentos de miosina, pero no se forma por completo.

CITOCINESIS
El proceso de citocinesis es el proceso de divisin del
citoplasma que sigue a la mitosis, por lo que no es una fase de
la misma. En la citocinesis se termina de formar el anillo

153

contrctil.
Est formada por cuatro fases: iniciacin, contraccin,
insercin de membranas y finalizacin.
Cuando las cromtidas hermanas se separan en la anafase,
la actina y la miosina II se empiezan a acumular en el anillo
contrctil en formacin, el cual tambin contiene otras
protenas que colaboran en el ensamblaje del anillo.
Como otras GTPasas de la familia Rho, RhoA se activa por una
protena RhoGEF y se inactiva por una protena RhoGAP. La
forma activa de RhoA unida a GtTP se concentra en el futuro
lugar de segmentacin. Mediante la unin a las forminas, la
forma activa de RhoA estimula el ensamblaje de los filamentos
de actina en el anillo contrctil. Mediante la activacin de
protenas quinasas activadas por Rho estimula la formacin y la
actividad de los filamentos de miosina II, induciendo as la
contraccin del anillo.

CARACTERSTICAS
La citocinesis comienza en un momento adecuado que es justo
despus de la segregacin nuclear.
Se produce en un sitio correcto y concreto que tiene que ser
entre los 2 grupos de cromtidas.
La citocinesis depende:

Huso mittico: enva seales en anafase que determinan la posicin del anillo
contrctil.
Defosforilacin de sustratos de Cdks que depende de la destruccin de ciclinas
en metafase y anafase.

La citocinesis permite que los orgnulos membranosos se distribuyan entre las dos
clulas hijas.
Tambin hay divisiones asimtricas en las que las dos clulas hijas tienen diferente
tamao y, en ese caso, el anillo contrctil estar formado en otra zona que no es la zona
media. Cuando la citocinesis no sigue a la mitosis se forman clulas polinucleadas
(como sincitios, megacariocitos, hepatocitos y clulas del msculo cardaco).

154

MUERTE CELULAR
La muerte celular desempea una parte
esencial en el desarrollo de los
vegetales y de los animales. En un
humano adulto sano, cada hora mueren
miles de millones de clulas en la
mdula sea y en el intestino. Nuestros
tejidos no se reducen porque existe un
equilibrio entre la muerte celular y la
proliferacin celular.
En la mayora de las clulas la muerte
celular tiene lugar por un proceso
normal de muerte celular programada:
apoptosis.
Aunque tambin puede ocurrir una muerte celular accidental por un dao agudo:
necrosis.

NECROSIS
Es un proceso patolgico y pasivo. Este proceso de necrosis, comienza cuando una
clula sufre de manera repentina un dao agudo.
Esto altera la permeabilidad de la membrana plasmtica. Como consecuencia, se
produce una entrada masiva de iones al interior de la clula, que suelen ser iones
calcio. Esa entrada masiva de iones va acompaada de una entrada masiva de agua.
La entrada masiva de agua va a producir un aumento del volumen celular; este es un
proceso denominado tumefaccin. La entrada de agua, tambin provoca un aumento
del volumen de las mitocondrias y el RE, entre otros. Entre estos orgnulos se
encuentran tambin los lisosomas, pero los lisosomas al aumentar de volumen se lisan
(estallan) y como consecuencia liberan su contenido enzimtico al citoplasma.
Se produce una agregacin de la cromatina. Al continuar el proceso, aquellos
orgnulos que han aumentado de tamao terminan por fragmentarse: se fragmenta el
orgnulo, se fragmenta la envoltura nuclear y finalmente se produce la ruptura de
la membrana plasmtica, es decir, se produce la lisis celular (la clula estalla).
El contenido celular se libera al medio extracelular. Esto contenido que ha quedado
libre va a alterar la funcionalidad de las clulas que hay alrededor, y la
funcionalidad de estas clulas que hay alrededor, tambin se ve alterada por la
respuesta inflamatoria asociada al proceso de necrosis. Esto implica la llegada a la
zona donde se est produciendo la necrosis de clulas fagocticas que van a fagocitar las
clulas que se mueren, y mientras fagocitan van a liberar toda una serie de molculas
que son las que van a alterar la funcionalidad de las clulas sanas fagocticas.
155

APOPTOSIS (MUERTE CELULAR PROGRAMADA TIPO I)

La apoptosis puede activarse por una va intrnseca o extrnseca.
Se produce la condensacin y fragmentacin de la cromatina, el citoesqueleto se
colapsa y la envoltura nuclear se desensambla. Se produce una disminucin del tamao
celular.
Esto conlleva una alteracin de las propiedades de la membrana plasmtica. La
superficie celular a menudo emite protrusiones y, si la clula es grande, con frecuencia
se rompe en fragmentos rodeados de membrana denominados cuerpos apoptticos. De
este modo, un macrfago fagocita a la clula con rapidez, antes de que pueda
liberarse el contenido.
Cuando la clula determina su propia muerte por apoptosis, la fosfatidilserina que se
encuentra de manera natural nicamente en la cara interna de la membrana plasmtica
empieza a colocarse en la cara externa. Este hecho es importante porque por ejemplo,
los macrfagos tienen unas protenas transmembrana capaces de reconocer la
fosfatidilserina para llevar a cabo la fagocitosis de la clula.

FUNCIONES DE LA APOPTOSIS
El proceso de apoptosis est implicado en:
Durante el desarrollo embrionario

Eliminacin de vestigios evolutivos. El ejemplo ms claro son las

membranas interdigitales, ya que durante el desarrollo embrionario los dedos
de las manos y de los pies estn unidos por membranas, que desaparecen
gracias a la muerte por apoptosis de las clulas que forman esa membrana.

Formacin de conductos a partir de estructuras tubulares macizas. En

este caso, lo que ocurre es que para que se forme el conducto, las clulas que
se encuentran en el centro de la estructura tubular maciza mueren por
apoptosis.

Eliminacin de determinados tipos de

neuronas durante el desarrollo
embrionario. Este proceso afecta solo a
determinados tipos de neuronas que
durante el desarrollo embrionario se
generan en mayor cantidad de lo que se
necesita. El exceso de esas neuronas se
elimina por apoptosis.

Formacin de la regin del palar y de la retina.

156

 En la etapa adulta

Renovacin de tejidos. Uno de los tejidos ms caractersticos en los que

ocurre esto es el tejido epitelial; en la piel, las clulas se organizar en varios
estratos, y las clulas de las zonas superiores mueren y son reemplazadas por
clulas ms basales

Destruccin del endometrio durante la menstruacin, ya que las clulas

que forman esa parte del tero van a morir por apoptosis.

Reparacin de lesiones

Remodelacin tisular, que consiste en el cambio de organizacin dentro de

un tejido. Este proceso se conoce especialmente bien en el tejido seo

Regresin de las glndulas mamarias tras la lactancia. Durante el

embarazo y el periodo de lactancia las glndulas mamarias aumentan de
tamao porque hay ms clulas. Cuando termina la lactancia disminuye el
tamao de las glndulas mamarias porque disminuye el nmero de clulas.

Eliminacin de clula que no maduran correctamente. Este es un proceso

que es especialmente importante en relacin con las clulas hematopoyticas
(clulas de la sangre y de los rganos linfoides). Todas estas clulas
diariamente miles de ellas mueren y tienen que ser reemplazadas. Son
reemplazadas a partir de clulas que se producen en los rganos
hematopoyticos como la mdula sea, y rganos linfoides. En estos rganos
hematopoyticos, para que se generen clulas maduras, inicialmente miles de
clulas tienen que empezar a diferenciarse y de todas ellas, solo unas pocas
van a conseguir la madurez. El resto de clulas que no consigue llegar a la
etapa final mueren por apoptosis (diariamente mueren billones de estas
clulas al da).

Eliminacin de clulas potencialmente peligrosas para el organismo:

clulas infectadas por virus, o clulas que han sufrido daos en el ADN y
que son potencialmente tumorales. Estas clulas pueden ser eliminadas por
el proceso de apoptosis.

CASPASAS: ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIN

La maquinaria intracelular responsable de la apoptosis depende de una familia de
proteasas que contienen una cistena en su sitio activo y que escinden sus protenas
diana sobre residuos especficos de cido asprtico. Por ese motivo, se llaman caspasas.
157

stas se sintetizan en la clula como precursores inactivos o procaspasas, las cuales son
activadas por lo general por escisin proteoltica.

ACTIVACIN DE LAS PROCASPASAS DURANTE LA APOPTOSIS

Cada caspasa se sintetiza inicialmente en forma de proenzima inactiva (procaspasa).
Algunas procaspasas se activan mediante escisin proteoltica llevada a cabo por una
caspasa activa: dos fragmentos escindidos de dos molculas de procaspasa se asocian
entre s formando una caspasa activa, que es un tetrmero de dos subunidades pequeas
y dos subunidades grandes; los prodominios normalmente se descartan, como se indica
en la imagen.

ACTIVACIN DE CASCADAS POR LAS CASPASAS

Las primeras procaspasas que se activan se llaman procaspasas iniciadoras, las cuales
escinden y activan muchas molculas de
procaspasas ejecutoras, produciendo una
reaccin en cadena amplificadora (una
cascada proteoltica de caspasas). A
continuacin las caspasas ejecutoras
escinden protenas clave de la clula,
incluidas determinadas protenas citoslicas
y las laminas nucleares lo que conduce a la
muerte controlada de la clula. Las
procaspasas iniciadoras se activan
mediante protenas adaptadoras que
mantienen las procaspasas en estrecha
proximidad en un complejo de activacin;
las procaspasas iniciadoras se escinden una
a la otra en el complejo, pero la escisin
slo estabiliza la proteasa activa.

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VA EXTRNSECA: RECEPTORES DE MUERTE

Est iniciada por estmulos apoptticos extracelulares que se unen a receptores de la
membrana plasmtica de la clula que va a morir [receptores de muerte celular, como
ejemplo receptores TNF y receptores de Fas]. Una vez que se produce la unin, los
dominios citoplasmticos de estos receptores van a unir unas protenas adaptadoras.
Estas protenas adaptadoras se denominan as porque lo que hacen es mediar la unin de
las procaspasas a los receptores de muerte celular.
Las procaspasas que van a ser reclutadas, es decir, que se van a unir a esos dominios
citoplsmicos, en general son procaspasas 8. De hecho, el que esta procaspasa sea la
primera que se une es una diferencia importante entre la va intrnseca y la va
extrnseca. La procaspasa 8 unida se va a activar por autocatlisis, puesto que es una
procaspasa iniciadora, y se forman las caspasas 8 activas.
Estas caspasas 8 activas van a romper y activar otras procaspasas y fundamentalmente,
lo que hacen es activar a la procaspasa 3 que es la ms importante de las procaspasas
efectoras. Se transforma en la caspasa 3 activa. Esta, por un lado empieza a romper y
activar otras procaspasas efectoras, y por otro lado, empieza a romper las lminas de la
lmina nuclear, los componentes del citoesqueleto y empieza a romper tambin
protenas inhibidoras. De estas protenas inhibidoras, la principal es ICAD [inhibidor
de la ADNasa dependiente de caspasas].
Cuando se rompe este inhibidor, lo que ocurre es que se libera la ADNasa dependiente
de caspasa [se libera y se activa] que va a entrar en el ncleo y va a empezar a degradar
el
ADN.

VA INTRNSECA: MITOCONDRIA
Al producirse un estmulo apopttico en la mitocondria, se libera el citocromo c de la
misma. Esto provoca la activacin de Apaf1. La unin del citocromo c hace que Apaf1
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hidrolice el dATP que lleva unido a dADP. La posterior sustitucin del dADP por
dATP o ATP induce que se agregue el complejo generando por Apaf1 y el citocromo c
formando el apoptosoma, un gran complejo heptamrico que recluta la procaspasa-9
a travs del dominio de reclutamiento de caspasas (CARD) de cada protena. Las
molculas de procaspasa-9 se activan en el apoptosama y ahora pueden escindir y
activar procaspasas ejecutoras, lo que conduce a la escisin y activacin de estas
molculas en una cascada de caspasas.

REGULACIN DE LA RUTA INTRNSECA

La va intrnseca de la apoptosis est regulada por la familia de protenas Bcl2. Algunas protenas Bcl-2 son proapoptticas y estimulan la apoptosis
aumentado la liberacin de citocromo c, mientras que otras son antiapoptticos
e inhiben la apoptosis bloqueando la liberacin.
Los componentes antiapoptticos de la familia Bcl-2 son la propia Bcl-2 y Bcl-XL.
Las protenas proapoptticas Bcl2 comprenden dos subfamilias: las protenas BH123 y
las protenas sloBH3. Las principales protenas BH123 son Bax y Bak.
En ausencia de un estmulo apopttico, las protenas antiapoptticas Bcl-2 se unen e
inhiben las protenas BH123 en la membrana mitocondrial externa. En presencia de
un estmulo apopttico, las llamadas protenas slo BH3 se activan y se unen a las
protenas antiapoptticas Bcl-2 de manera que ya no pueden inhibir a las protenas
BH123, que se activan y se agregan en la membrana mitocondrial externa y estimulan la
liberacin de las protenas intermembrana mitocondriales al citosol. Algunas
protenas slo BH3 activadas pueden estimular la liberacin de protenas
mitocondriales ms directamente unindose y activando protenas BH123.
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 Los IAP son inhibidores de la apoptosis. Tienen uno o ms dominios BIR que
les permite unirse e inhibir las caspasas activadas. Algunos IAP tambin
poliubiquitizan caspasas, marcndolas para su destruccin en los proteasomas.
En los mamferos, las anti-IAP bloquean los IAP en el citosol y estimulan la apoptosis.
En ausencia de un estmulo apopttico, los IAP impiden la apoptosis accidental
causada por la activacin espontnea de las procaspasas. Los IAP se localizan en el
citosol y se unen e inhiben cualquier caspasa que se haya activado espontneamente.
Algunos IAP tambin son ubiquitinas ligasa que ubiquitizan las caspasas a las que
se unen, marcndolas para que sean degradadas en los proteasomas.

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Cuando un estmulo apopttico activa la va intrnseca, entre las protenas que son
liberadas del espacio intermembrana mitocondrial se encuentran las protenas anti-IAP,
las cuales se unen y bloquean la actividad inhibidora de los IAP. Al mismo tiempo,
el citocromo c liberado desencadena el ensamblaje del apoptosoma, el cual puede
activar una cascada de caspasas e inducir la apoptosis.

FUNCIN P53 EN LA APOPTOSIS

El gen que codifica la protena supresora de tumores p53 est mutado en el 50% de los
cnceres humanos de manera que no puede inducir la apoptosis o la detencin del ciclo
celular en respuesta al dao en el DNA. Por lo tanto, la ausencia de funcin de p53 hace
posible que las clulas cancerosas sobrevivan y proliferen incluso cuando su DNA est
daado; de esta manera, las clulas
acumulan ms mutaciones, algunas de
las cuales hacen que el cncer sea ms
maligno. Dado que muchos frmacos
anticancerosos
inducen
apoptosis
mediante un mecanismo dependiente de
p53, la ausencia de funcin de p53
tambin implica que las clulas
cancerosas sean menos sensibles a estos
frmacos.

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