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HERPES VIRUS

Introduccin
La mayora de los virus humanos responsables de los principales
cuadros de afectacin orofacial son virus de tipo ADN contrados durante la
infancia o en la adolescencia a travs del contacto con sangre, saliva o
secreciones genitales.
Los herpesvirus son los virus tipo ADN ms importantes en la patologa oral
y adquieren especial relevancia cuando infectan a sujetos con VIH o a sujetos
con cuadros de inmunodepresin.
Los herpesvirus estn constituidos por una estructura bien definida, con una
cadena de ADN rodeada por una cpside icosadrica. sta, a su vez, se rodea
de un tegumento que contiene entre 15 y 20 protenas y que est en contacto
directo con una envuelta que contiene numerosas glicoprotenas. (Martinez &
Castro, 2011)
Estructura
Por definicin, todos los miembros de la familia Herpesviridae se basan en la
arquitectura del virin: Un core con DNA de doble cadena lineal; Cpsida de
unos 100-110 nm de dimetro con 162 capsmeros; un material amorfo que
rodea la cpsida denominado Tegumento y una Envuelta lipdica con
glicoprotenas virales en la superficie. El virin puede tener hasta 35 protenas,
conteniendo incluso enzimas implicadas en el metabolismo de los cidos
nucleicos, sntesis de DNA y procesamiento proteico. Su tamao va desde los
120 a los 300 nm. Esta variacin depende, en parte, del grosor del tegumento y
del estado de la envuelta, pudiendo variar de unos herpesvirus a otros o,
incluso, dentro de la misma especie.
La estructura del virin consta de:
DNA: El material gentico de los herpesvirus consiste en una
cadena doble de DNA lineal, pero que se circulariza inmediatamente tras
ser liberado de la cpsida en el ncleo de la clula infectada. El DNA
tiene un tamao aproximado entre 120 y 230 kbp, dependiendo de las
secuencias repetitivas internas y terminales que pueda tener el virin.

CORE: Contiene el DNA viral que en algunos casos est asociado a


una estructura protenica.

CAPSIDA: Es una de las estructuras caractersticas de todos los


herpesvirus: unos 100 nm de dimetro y 162 capsmeros, tanto
pentamricos como hexmeros, normalmente constituida a partir de 6
protenas.

TEGUMENTO: Este trmino lo introdujo Roizman y Furlong para


describir la estructura entre la cpsida y la envuelta. Aparece como
fibrosa en tincin negativa.

ENVUELTA: Es una estructura con apariencia tpica trilaminar, pues


proviene de membranas celulares parcialmente modificadas. Por lo
tanto, la envuelta contiene lpidos y numerosas espculas formadas por
protenas (glicoprotenas) virales de unos 8 nm de tamao. El nmero de
glicoprotenas diferentes vara. Por ejemplo, HSV-1 contiene por lo
menos 11 diferentes.

Entre las caractersticas biolgicas de todos los herpesvirus cabe destacar:


1. Todos los herpesvirus codifican para un gran nmero de enzimas
implicadas en el metabolismo de los cidos nucleicos (timidina quinasa,
sintetasa, dUTPasa, ribonucleotido reductasa), sntesis del DNA (DNA
polimerasa, helicasa, primasa) y procesamiento de protenas ( proteina
quinasa, etc.).
2. La sntesis del DNA y el ensamblaje de la cpsida ocurre en el
ncleo.
3. La produccin de la progenie viral va siempre acompaada de la
destruccin celular. Las dianas de infeccin pueden variar enormemente.
Mientras unos infectan neuronas, otros pueden infectar linfocitos u otros
tipos celulares distintos.
4. Estos virus son capaces, tras una infeccin aguda, de producir
latencia en el husped infectado, durante la cual, solo un muy pequeo
nmero de trnscritos virales son producidos. (Ochoa, 2013)

Fig. 1.- Estructura del herpesvirus

Ciclo de replicacin viral


La replicacin de los herpesvirus est cuidadosamente regulada.
Adsorcin, penetracin y decapsidacin: por intermedio de las protenas de
la envoltura viral los virus se unen a receptores de la membrana citoplasmtica
de la clula. Luego de la fusin entre las envolturas virales y las membranas
citoplasmticas, la nucleocpside se libera en el citoplasma, la cpside migra a
travs del mismo y es degradada por las enzimas lisosomales dando lugar, por
ltimo, a la penetracin del cido nucleico en el ncleo.
La sntesis de protenas es regulada en el tiempo y aparecen tres tipos
sucesivos de protenas en las clulas:
Protenas muy precoces (inmediate early antigens) IEA
Protenas precoces (early antigens) EA
Protenas tardas (late antigens) LA
Las protenas precoces son enzimas que regulan su propia sntesis y estimulan
la sntesis de ellas mismas. En algunos herpesvirus la sntesis de las
protenas muy precoces son inducidas por las protenas del tegumento. Las
protenas precoces son las que participan propiamente en la replicacin viral ya
que son ADN polimerasas y timidinacinasas. Las protenas tardas son
protenas estructurales. Las copias de ADN viral replicadas se unen a las
protenas de estructura que migran hacia el ncleo donde se ensamblan.
Envoltura y liberacin de viriones: las nucleocpsides completas salen de
los ncleos y se envuelven con membranas nucleares o intracitoplasmticas
(lo cual es caracterstico de los herpesvirus). Los viriones atraviesan el
citoplasma celular por el retculo endoplsmico y finalmente la clula termina
siendo destruida.
Tropismo
Los herpesvirus varan en sus habilidades para infectar distintos tipos de
clulas rasgo este que es considerado en la clasificacin en subfamilias. Por
ejemplo el virus herpes simplex crece en clulas epiteliales y fibroblastos de
humanos, monos, conejos, ratn y otros animales. El virus varicela zoster
(VVZ) crece mejor en clulas epiteliales y fibroblastos in vitro. CMV crece slo
en fibroblastos humanos, VEB puede ser cultivado slo en linfocitos. HHV 6 y 7
se replican in vitro en linfocitos T CD4. HHV 8 an no se ha podido producir su
replicacin eficientemente in vitro.

Latencia
Todos los herpesvirus permanecen en sus huspedes naturales y son
responsables de infecciones latentes y de reactivaciones a menudo
asintomticas. La latencia est caracterizada por una expresin limitada de
una pequea cantidad de genes virales.
Patogenia
Los herpesvirus pueden causar dao por tres mecanismos:

Destruccin directa de los tejidos

provocando respuestas inmunes patolgicas

Por la capacidad de transformar a la clula en neoplsica.

Las lesiones mucocutneas por HVS 1 y VVZ son consecuencia,


fundamentalmente, de un dao tisular directo, en cambio ciertas
complicaciones por herpesvirus como eritema multiforme, anemia hemoltica y
trombocitopenia, son consecuencia de respuestas inmunes patolgicas.
Herpesvirus producen infecciones persistentes en humanos debido a que
alteran genes celulares que previenen su eliminacin, permitiendo as su
latencia, inhiben la apoptosis y evaden la respuesta inmune. La latencia se
mantiene por la localizacin del virus en lugares inmunolgicamente
privilegiados como la neurona en el caso de HVS, y por la falta de expresin de
protenas que pueden ser detectados por el sistema inmune como en algunos
linfocitos B por el VEB. (Materra & Barrios, 2005)

Epidemiologa
El virus se contagia por contacto cercano (enfermedad del beso). El virus
tambin puede diseminarse por transfusin sangunea. Una gran proporcin de
la poblacin (90-95%) est infectada con el VEB y estas personas, aunque
generalmente estn asintomticas, liberan virus infectivos de vez en cuando a
lo largo de sus vidas. (Resino, 2014)

HERPES SIMPLEX
El miembro prototipo de la familia herpesvirus es el virus herpes simplex
(HSV). Existen dos tipos antignicos HHV-1 y HHV-2 que comparten actividad
antignica cruzada, pero patrones de neutralizacin diferentes y producen
patrones clnicos diferentes. Posee una cpside icosadrica de 162
capsmeros. El genoma del virus es de alrededor de 152 kbp, est constituido
por ADN y su disposicin es bicatenario y lineal.
La envoltura est constituida por una membrana lipdica, proveniente de la
clula infectada al salir por brotacin. Dicha envoltura contiene espculas
constituidas por glicoprotenas. Entre la envoltura y la cpside se encuentra el
tegumento, formado por protenas virales, de aspecto denso a los electrones,
cuyas propiedades y funciones se desconocen an.

Epidemiologa
El husped natural siempre se ha credo que es el hombre, pero el virus es
capaz de infectar varios animales incluyendo los roedores. Alrededor del 50%
de los adultos son seropositivos para HHV-1, no as para el HHV-2 para el
cual la seropositividad es algo menor. A los 30 aos alrededor del 25% de los
americanos tienen anticuerpos anti-HHV-2, pudiendo llegar a prevalencias de
50% en algunas regiones de frica. La prevalencia y la incidencia de la
infeccin por herpes genital ha ido incrementndose ao a ao. Ms de 45
millones de personas en Estados Unidos estn infectadas con HHV-2 y ms de
un milln de nuevos casos se diagnostican por ao (figura 2). Herpes genital
es la infeccin de transmisin sexual ms comn en Estados Unidos, as como
en el resto del mundo.
La seroincidencia de HHV-2 podra tomarse como marcador de cambio en los
hbitos sexuales de la poblacin, especialmente en aquellas regiones de

frica con alta incidencia entre adultos jvenes. En los pases desarrollados su
importancia radica en el rol potencial de facilitacin de la transmisin del VIH.
Este virus es altamente prevalente en las regiones donde existen epidemias
severas por VIH. La infeccin se incrementa con la edad en forma marcada,
llegando a valores de hasta 70% o ms, en mujeres adultas en algunos sitios
de frica. Las lceras genitales incrementan el potencial infeccioso de los
sujetos VIH positivos y la susceptibilidad de los sujetos seronegativos al VIH.
Existe un efecto recproco entre la inmunodepresin que causa el VIH
determinando la exacerbacin de los sntomas por el HHV-2, as como el
incremento de la capacidad infectante y de diseminacin en los pacientes VIH
positivos que presentan una infeccin concomitante por HHV-2. Los ltimos
datos sugieren que HHV-2 sera responsable en una proporcin sustancial de
las nuevas infecciones por VIH en algunas partes de frica.
Se necesita entonces de medidas urgentes de control para HHV-2, las cuales
incluyen:
Terapia supresiva antiviral sobre todo en grupos de alto riesgo,

Educacin de forma de reducir la transmisin de HHV-2,

Se estn tratando de desarrollar vacunas y nuevos antivirales con


dicho propsito.
La grfica nos muestra la incidencia creciente, luego de infectados los
pacientes persisten de por vida infectados, las recurrencias en general
retroceden espontneamente para luego reaparecer nuevamente.
Las infecciones ms importantes son las queratitis herpticas y las encefalitis.
La incidencia del herpes genital ha aumentado en las ltimas dcadas, factores
asociados a este incremento pueden ser la promiscuidad sexual, el uso de
anticonceptivos orales y la ausencia del uso de mtodos de barrera.
Factores predisponentes que favorecen la infeccin por HHV-2:

Sexo: ms frecuente en mujeres.

Raza: ms frecuente en raza negra.

Estado civil: ms frecuente en divorciadas que en solteras o


casadas.

Residencia: ms frecuente en grandes ciudades.

Nmero de compaeros sexuales: a mayor nmero mayor riesgo de


infeccin.

Patogenia
La infeccin primaria ocurre a travs de abrasiones de la mucosa de la boca o
de la faringe, va ocular, va genital, o por abrasiones de la piel. La mayora de
los individuos se infectan en los primeros dos aos de vida, hecho este que se
debe a su carcter universal. La infeccin inicial en general es asintomtica,
aunque pueden aparecer lesiones locales de tipo vesicular. La multiplicacin
local va seguida de viremia y de infeccin sistmica. Luego ocurre el periodo de
infeccin latente, que se prolonga a lo largo de la vida con reactivaciones
peridicas. La media de recurrencia luego de la primoinfeccin con HSV-2 es
de cuatro a cinco episodios por ao, lo episodios primarios severos se asocian
con tasas de recurrencias mayores. Durante la infeccin primaria el virus
accede a los nervios sensoriales perifricos, migrando por los axones hasta los
ganglios sensoriales en el sistema nervioso central. Durante la infeccin latente
el ADN se mantiene en forma epismica, con expresin limitada de los genes,
elemento este requerido para que se mantenga la latencia.
El estado de latencia depende de:

Factores fsicos de disturbio: lesin fsica, rayos UV, hormonas

Estrs, depresin.

La reactivacin del virus latente determina enfermedad recurrente, el virus


desciende a travs del nervio sensorial a la superficie del cuerpo, se replica y
causa dao tisular. En un mismo individuo, el herpes recurrente se manifiesta
prcticamente siempre en la misma zona. Luego de perodo prodrmico
caracterizado por ardor, disestesias, se forman flictenas o vesculas
yuxtapuestas de contorno policclico que posteriormente van a progresar a la
ulceracin.
En general el HHV-1 se asocia con herpes oral y ocular, y el HHV-2 se asocia
a lesiones genitales y anales
Representacin clnica
La forma de presentacin pueden ser leves o graves, ya caracterizamos
previamente cuales son, para los dos serotipos, las formas de presentacin
ms frecuente. Nos interesa destacar aqu las formas graves, dadas las
secuelas que generan en el paciente, pudiendo determinar en ocasiones
compromiso vital.

Herpes ocular
Se trata de una queratoconjuntivitis a menudo unilateral, la lesin viene
determinada por la accin citoptica del virus, as como tambin por la
respuesta inflamatoria del husped, todo lo cual puede determinar compromiso
vascular de la crnea, produciendo fibrosis de la misma con prdida de la
visin.

Fig. 2.- Herpes simple ocular recurrente

Encefalitis herptica
En general se debe a una reactivacin viral, sobre todo en el adulto. Los dos
serotipos pueden estar implicados. Se caracteriza en su inicio por trastorno de
la conciencia, con prdida de atencin, tendencia al sueo, desorientacin
temporal y espacial, y fotofobia.
El diagnstico es clnico-microbiolgico, realizndose la reaccin en cadena de
la polimerasa (PCR) a punto de partida de lquido cefalorraqudeo (LCR), para
deteccin de genoma viral. Se debe realizar tambin el estudio citoqumico del
LCR, pudindose objetivar linfocitosis moderada con proteinorraquia variable.
La precocidad del diagnstico y del inicio del tratamiento son fundamentales
para evitar lesiones secuelares, as como la muerte del paciente.

Fig. 3.- Encefalitis herptica

Herpes neonatal
La transmisin viral se realiza en el perodo perinatal, la va transplacentaria es
poco frecuente, en general el virus se encuentra en el tracto genital materno y
el feto lo adquiere en su pasaje a travs del mismo. La afectacin es ms
severa an si la madre cursa la primoinfeccin, dada la falta de anticuerpos
maternos que atraviesen la placenta y generen proteccin para el feto.
Puede ocurrir la infeccin asintomtica o tambin infecciones graves, estas
ltimas se caracterizan por erupcin generalizada, hepatitis y encefalitis, y en
general son mortales. La infeccin materna antes de las 20 semanas de
embarazo se asocia con aborto espontneo. La infeccin del recin nacido
puede evitarse si se evita el pasaje del mismo a travs del canal de parto
mediante operacin cesrea.

Fig. 4.- Lesiones cutneas despus de un tratamiento para herpes simple

Herpes en inmunodeprimidos
En todo paciente con dficit inmunitario, ya sea por tratamiento con
inmunosupresores, en pacientes neoplsicos o en pacientes con SIDA, se
pueden observar reactivaciones. Las mismas se caracterizan por lesiones
cutaneomucosas extensas, as como afectacin de otros rganos, por ejemplo:
hepatitis, encefalitis, neumonitis viral.

Fig. 5.- herpes simple

Herpes y cncer de cuello uterino


Existira una relacin significativa entre ambos, relacin esta que se basa en el
poder oncognico que tienen estos virus, y en su capacidad de producir una
infeccin latente y desviar el ciclo normal celular hacia la transformacin
maligna. Se plantea adems su rol carcingeno eventual como cofactor junto
con papilomavirus humano.

Diagnstico de laboratorio
Diagnstico directo

Pone en evidencia al virus o alguno de sus componentes.


Citologa
El examen citolgico permite observar imgenes que se ven en la infeccin
herptica, tales como el hinchamiento celular y la marginacin de la cromatina,
aunque esto no es especfico de los herpesvirus.
Bsqueda de antgenos virales
Se debe realizar recoleccin de clulas infectadas por dicho virus donde se
encuentran expresados los antgenos virales. Esto se puede realizar:

Por raspaje de lesiones y puesta en solucin isotnica

Por centrifugacin de lquidos biolgicos

Por aspiracin bronquial

Por biopsia

La presencia de antgenos se reconoce con anticuerpos monoclonales (antiHHV-1 y anti-HHV-2) conjugados con fluorocromo o una enzima que permite
revelarlos y objetivarlos al microscopio. La utilizacin de anticuerpos en
tcnica inmunoenzimtica pone de manifiesto antgenos solubles
extracelulares. Estas tcnicas tienen una sensibilidad menor que el cultivo
viral.
Aislamiento en cultivos celulares
Existen numerosas lneas celulares que son susceptibles de infeccin por
herpesvirus. En la prctica se utilizan clulas embrionarias humanas y lneas
continuas de rin de mono. Es importante realizar toma de muestras
correctamente y utilizar medio de transporte adecuado para conservacin viral.

El efecto citoptico consiste en hinchamiento celular y desprendimiento celular


progre- sivo del soporte (botella, microplaca, etc.). Algunas cepas pueden
producir formacin de sincicios. Se puede esperar ver el efecto citoptico y
luego realizar identificacin viral por tcnicas de inmunofluorescencia,
utilizando anticuerpos monoclonales especficos. Tambin se puede utilizar la
tcnica rpida por mtodo shellvial, aumentando la velocidad de adsorcin viral
por centrifugacin y revelando luego sobre el cultivo con anticuerpos
monoclonales especficos.
Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
Esta tcnica es altamente sensible, tiene la capacidad de detectar de 10 a 108
copias del DNA de los herpesvirus en 20ul de muestra. En el caso de los HHV2 la PCR tiene mayor sensibilidad que el cultivo celular.
Diagnstico indirecto
Las tcnicas indirectas ms comunes son las inmunoenzimticas (ELISA),
inmunofluorescencia. Tambin se puede realizar Western Blot pero consume
ms tiempo, es caro y tcnicamente difcil de implementar en larga escala;
mientras que el ELISA se encuentra ms disponible y es ms fcil de realizar,
de implementar y de evaluar. Se basan en la deteccin de epitopes tipoespecficos presentes en las glicoprotenas G y C.
TRATAMIENTO
La acycloguanosina acta como inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa,
solo en las clulas en que hay replicacin activa. La afinidad por la
timidincinasa viral es 1000 veces mayor que para la timidincinasa celular. Las
mutantes resistentes al aciclovir son timidincinasa negativas.
La va intravenosa se utiliza en las infecciones graves tanto por herpesvirus 1 y
2 como por varicela zoster. Se puede realizar terapia episdica para
tratamiento del herpes primario o de las recurrencias. En el caso de los herpes
genitales se indica 400 mg 3 veces da de aciclovir por 5 das, o 500 mg 2
veces al da por 5 das de valaciclovir.
Beneficios de la terapia:
Disminucin del dolor (menos das).

Curacin ms rpida (4 das).

Menor duracin de contagio (2 das).

No genera cambios en la recurrencia.

Reduce la duracin de la recurrencia.

25-50% no progresan a lesin mayor que la inicial.

Terapia supresiva: se indica 400mg 2 veces al da de aciclovir o valaciclovir


500 mg al da.

Previene las recurrencias en 80-85% de los casos.

La liberacin en pacientes sin clnica se reduce al 94%.

Beneficios psicolgicos.

Vacunas profilcticas y teraputicas


Protegen contra la infeccin o contra la enfermedad. Han funcionado en
animales. Las vacunas teraputicas estn destinadas a disminuir la frecuencia
y la severidad de las recurrencias. Una vacuna debe inducir inmunidad
mediada por clulas Th y es deseable que tambin se induzca una respuesta
mucosa.
Existen vacunas que estn siendo probadas en estudios clnicos contra HHV2:

Vacuna ecombinante gB gD y MF59 con buena respuesta Th y de


anticuerpos neutralizantes, pero no lo suficiente para un buen efecto
teraputico y profilctico, por lo que se suspendi el estudio.
Recombinante gD con SBAS4 70% de eficacia contra HHV-2, pero no
confiere proteccin para las pacientes que inicialmente eran
seropositivas para HHV-1.

nico ciclo (DISC) HSV2 induce anticuerpos neutralizantes y


respuesta linfoproliferativa, mejora la respuesta producida por la
infeccin natural por HSV-1. La nica desventaja es que debe darse
frecuentemente.