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Published ahead of print on January 31, 2007

J Am Soc Nephrol 18: 975-984, 2007


© 2007 American Society of Nephrology
doi: 10.1681/ASN.2006091034

Clínica de diálisis

Gluconato Férrico Es Altamente Eficaz En Pacientes De Hemodiálisis Anémica Con Alta Ferritina
De Suero Y Baja Saturación De Transferrina: Los Resultados De La Respuesta De Los Pacientes De
Diálisis Para Hierro IV Con Estudio De Elevada Ferritina (Unidad)

Daniel W. Coyne*, Toros Kapoian , Wadi Suki , Ajay K. Singh , John E. Moran||, Naomi V. Dahl¶, Adel R. Rizkala¶
and the DRIVE Study Group
* El departamento de medicina, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri; {daga} departamento de medicina, Universidad de
medicina y Odontología de Nueva Jersey–Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, Nueva Jersey; {ddagger} riñón The Institute, Inc., de
Houston, Texas; § Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; || Satellite Healthcare, Inc., Mountain View, California; y
# clínico asuntos, Watson Laboratories, Inc., Morristown, Nueva Jersey.
Dirección de correspondencia a: Dr. Daniel W. Coyne, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, cuadro de campus 8129, St.
Louis, MO 63110. Teléfono: 314-362-7211; fax: 314-747-3743; correo electrónico: dcoyne@im.wustl.edu.

Recibió para su publicación el 21 de septiembre de 2006. Aceptado para su publicación, el 11 de diciembre de 2006.

Resumen.
Existen pocos datos para guiar el tratamiento de los pacientes de hemodiálisis anémica con ferritina alta y baja saturación
de transferrina (TSAT). La respuesta de los pacientes de diálisis para hierro IV con elevada ferritina (unidad) la prueba
fue diseñado para evaluar la eficacia de gluconato férrico intravenosa en esos pacientes. Criterios de inclusión fueron
hemoglobina ≤11 g/dl, ferritina 500 a 1200 ng/ml,% de ≤25 TSAT y ≥225 IU/kg de dosificación de epoetin por semana o
≥22, 500 UI/wk. Los pacientes con infecciones conocidas o pérdida de sangre importantes recientes fueron excluidos. Los
participantes (n = 134) fueron asignados al azar (control) no hierro o gluconato férrico 125 mg por vía intravenosa con
ocho sesiones de hemodiálisis consecutivos (hierro por vía intravenosa). Al proceso aleatorio, epoetin fue un aumento de
25 % en ambos grupos; más cambios de dosis estaban prohibidos. En la semana 6, hemoglobina aumentó
significativamente más (P = 0.028) en el grupo de hierro por vía intravenosa (1,6 ± 1,3 g/dl) que en el grupo de control (1.1
± 1,4 g/dl). Respuesta de hemoglobina se produjo más rápido (P = 0,035) y más pacientes respondieron después de hierro
por vía intravenosa que en el grupo control (P = 0.041). ≤800 de ferritina o > 800 ng/ml no tienen relación con la magnitud
o la probabilidad de receptividad a hierro intravenoso respecto al grupo de control. Del mismo modo, la superioridad de
hierro por vía intravenosa en comparación con no hierro era similar si se trataba de TSAT de línea de base por encima o
por debajo de la media de estudio del 19 %. Ferritina disminuyeron en sujetos de control (–174 ± 225 ng/ml) y aumentó
después de hierro por vía intravenosa (± 173 272 ng/ml; P 0,001). Hierro intravenosa resultó en un aumento mayor de
TSAT que en sujetos de control (± 7,5 7.4 frente al 1,8 % de 5.2 ±; P 0,001). El contenido de la hemoglobina de reticulocitos
cayó sólo en sujetos de control, lo que sugiere el empeoramiento de la deficiencia de hierro. La administración de
gluconato férrico (125 mg para ocho tratamientos) es superior a ningún tratamiento de hierro en los pacientes de diálisis
anémica recibir dosis de epoetin adecuada y tener un ferritina 500 a 1200 ng/ml y TSAT ≤25 %.

Introducción.

L
a Terapia de hierro por vía intravenosa es consecuencia de las continuas pérdidas de sangre y
requerida por casi todos los pacientes de la mayor utilización de hierro a resultas de la
hemodiálisis para mantener las reservas de terapia de proteína de estimulación de la
hierro y permitir la eritropoyesis adecuada (1). La eritropoyesis. Los pacientes de hemodiálisis se
deficiencia de hierro puede ocurrir en estiman que puede perder 1 a 3 g de hierro por
prácticamente todos los pacientes de hemodiálisis a año(2). En consecuencia, se recomienda la
administración regular de hierro por vía la población de hemodiálisis, especialmente si un
intravenosa a los pacientes de hemodiálisis (1). número significativo de pacientes con ferritina
superior tiene deficiencia de hierro absoluta o
Ferritina en suero y saturación de transferrina
funcional.
(TSAT) son las pruebas de laboratorio para la
evaluar del hierro, y los límites para el diagnóstico La respuesta de los pacientes en diálisis para
de la deficiencia de hierro y adecuada de hierro en hierro IV con estudio de elevada ferritina (unidad)
adultos sanos son bastante bien definidos. A pesar es un ensayo controlado, multicéntrico que
de que estas pruebas se utilizan habitualmente para asignados al azar los pacientes de hemodiálisis a 1
guiar la terapia de hierro en los pacientes en g de gluconato férrico (Ferrlecit; Watson
diálisis, los estudios han demostrado que los Laboratories, Morristown, Nueva Jersey) o ningún
umbrales de ferritina y TSAT para diagnóstico de tratamiento de hierro si fueran anémicos, había
deficiencia de hierro deben ser mucho mayores que ferritina en suero de 500 a 1200 ng/ml, había TSAT
los utilizado en la población general (3,4). Además, ≤25 % y recibía dosis epoetin adecuada. El juicio
los estudios que han administrado por vía fue diseñado específicamente para determinar la
intravenosa hierro a los pacientes de diálisis han tasa de respuesta a hierro intravenoso durante este
encontrado ferritina y TSAT varias veces para ser intervalo amplio de ferritina y para determinar el
mal predictivo de la capacidad de respuesta de límite superior, si las hubiere, que debe utilizarse.
hemoglobina (4 – 7).
Materiales y métodos.
Siguiendo las recomendaciones de la Fundación El estudio fue un multicéntrico abierto, aleatorio,
Nacional del riñón 1997 y 2001 directrices de la controlado, prueba llevada a cabo en 37 centros a lo
anemia para mantener ferritina entre 100 y 800 largo de los Estados Unidos. Fue llevado a cabo en
ng/ml, el hierro intravenoso ha sido administrada cumplimiento de la declaración de Helsinki y
regularmente a la mayoría de los pacientes de aprobado por el Comité de estudios en humanos en
hemodiálisis, generalmente como terapia de cada centro. Este ensayo se registró con los
mantenimiento que se reduce como enfoques de institutos nacionales de salud a través de la
ferritina 800 ng/ml (1,2). En consecuencia, la ferritina Biblioteca Nacional de medicina en
media en la población de hemodiálisis de US ha http://www.clinicaltrials.gov/.
sido estable entre 590 y 630 ng/ml desde 2001 (8). El
Selección de paciente.
2006 Anemia Clinical Practice recomendaciones
Los pacientes elegibles proporcionado el
(CPR) de que hay pruebas suficientes de
consentimiento informado, fueron al menos de 18
receptividad a hierro cuando la ferritina >500 ng/ml
años de edad, estaban en hemodiálisis para ≥90 d,
en "administración habitual" no se recomienda,
recibían una dosis estable de epoetin ≥225 IU/kg
aunque debe considerarse el uso de hierro por vía
por semana o ≥22, 500 UI/semana a por ≥2 semana
intravenosa después de medir "capacidad de
y no recibió más de 125 mg/semana de hierro
respuesta AES [agente de estimulación de la
intravenoso durante las 4 semanas anteriores
eritropoyesis], [hemoglobina] y nivel TSAT y el
proyección/línea de base. Otros criterios de entrada
estado clínico del paciente"(9). La retención
fueron los más reciente de ferritina 500 a 1200
rígidamente de hierro cuando la ferritina es >500
ng/ml, de ≤25 % TSAT y ≤11.0 de hemoglobina g/dl.
ng/ml sobre la base de la declaración basada en
Criterios de exclusión fueron el uso de cualquier
opinión de la compañía de la nueva sin tener en
agente de investigación dentro de 30 d, las mujeres
cuenta los factores se señaló conforme a lo
lactantes o mujeres con pruebas de embarazo
dispuesto por la recomendación que tendría
positivas, conocida sensibilidad a gluconato férrico,
implicaciones significativas para una gran parte de
se planeó el procedimiento quirúrgico, las pruebas
de pérdida de sangre importante dentro de las 6 conteo de reticulocitos, pruebas completa analíticas
semanas anteriores, o enfermedades hematológicas metabólicas y estudios de hierro completo. Todas
o tumores malignos. En detección, los pacientes no las muestras de estudio se analizaron en el
hubiera podido tener cualquier infección activa que laboratorio central (investigación renal de Spectra,
requieren antibióticos sistémicos, perdió más de Rockleigh, NJ). Los pacientes fueron asignados al
tres tratamientos de hemodiálisis en las anteriores 8 azar cuando los resultados de laboratorio central
semanas, recibió una transfusión en las 4 semanas mostraron ferritina de 500 a 1200 ng/ml, de ≤25 %
o ha sido hospitalizado en las 2 semanas. TSAT y ≤11 g/dl, de hemoglobina y estos resultados
se considerados sus valores bioquímicos de línea
Diseño de estudio y procedimientos. de base. Los pacientes de no detección podrían ser
El período de detección/línea de base (semana 0; reevaluados más tarde si continuaran a cumplir
figura 1) duró ≤1 semana. Cualquier hierro oral o todos los criterios de entrada en el momento de ser
intravenosa fue suspendido durante la reevaluados. La historia médica, demográfica y
preparación. Los pacientes que cumplen todos los renal, anteriores regímenes de hierro y epoetin por
criterios de entrada soportaron los laboratorios vía intravenosa, Kt/V y acceso de diálisis se
centrales de detección para asegurarse de que su obtuvieron sólo en los pacientes que pasan la
hemoglobina, TSAT y los niveles de ferritina siguió detección y fueron asignados al azar. Los pacientes
los criterios de estudio. Panel de selección de asignados al azar no podrían volver a introducirse
laboratorio central se señaló antes del tratamiento al estudio.
primero o segundo de la semana e incluye el CSC,

Figura 1. Un esquema de los procedimientos de estudio. La detección ocurrió en semana 0, el tratamiento


ocurrió durante las semanas 1 a 5, y el panel de selección de laboratorio de punto final se señaló durante la 6
semana. Cambios de dosificación de Epoetin prohibidas tras el incremento de 25 % inicial con el primer
tratamiento de hemodiálisis de semana 1. L, laboratorio pruebas integral; H, hemoglobina y pruebas de
contenido de hemoglobina en reticulocitos(CHr); X, 125 mg de gluconato férrico.

a un gramo de gluconato férrico (Ferrlecit)


Los pacientes fueron estratificados por referencia administrado en ocho dosis 125-mg consecutivos,
ferritina, ≤800 o > 800 ng/ml, en una proporción de comenzando con el primer período de sesiones de
1:1. Mediante un esquema de asignación al azar diálisis de la semana 1 (grupo de hierro por vía
generados por computadora, en cada estrato, los intravenosa). Los pacientes que perdieron una
pacientes fueron asignados centralmente dosis de hierro podrían recibir la dosis hasta el
aleatoriamente 1: 1 a no hierro (grupo de control) o segundo tratamiento de la semana 5. La dosis de
Epoetin creció en un 25 % en ambos grupos, y esta g/dl, 61 pacientes fueron requeridos en cada grupo
dosis se mantienen para el estudio completo. El de tratamiento (es decir, un total global mínimo de
contenido de hemoglobina en reticulocitos (CHr) 122 pacientes). Se realizó un análisis predefinido de
obtuvo semanalmente antes del segundo período confirmación por protocolo (PP), que excluye los
de sesiones de diálisis, y se obtuvo la tabla pacientes que tuvieron cualquier protocolo graves
completa de laboratorio antes de la segunda sesión desviaciones y 75 % de las dosis de epoetin
de diálisis de la semana 6 o en la terminación programada o 1000 mg de gluconato férrico (si
temprana. asignados al azar a hierro por vía intravenosa).
Para permitir abandonos y administración de
Objetivos primarios y secundarios. hierro involuntaria a los pacientes de control,
Los objetivo primario predefinidos del estudio fue establecemos contratación de tratamiento dentro de
comparar la diferencia entre grupos en cambian de cada grupo, así como dentro de cada estrato, a los
línea de base (CFB) de 6 semana de tratamiento de 75.
hemoglobina. Los Objetivos de eficacia secundaria
fueron porcentaje de respuesta (definidos como el Las variables continuas se resumieron utilizando
aumento de la hemoglobina de 2 g/dl durante el rangos medios y SD o medianas y entre cuartil.
estudio) y tiempo de respuesta. Dado que ambos Variables categóricas se resumieron utilizando
grupos recibieron un aumento en la dosis de frecuencias y porcentajes. Se analizaron las
epoetin, esperábamos la hemoglobina de grupo de diferencias entre los dos grupos en CFB de las
control para un aumento y por lo tanto, adoptó una variables continuas mediante el análisis de la
definición más estricta de un contestador mas que covarianza (ANCOVA). CFB dentro de grupo se
otros en el pasado(4,5,7). Los objetivos secundarios comparó con cero mediante prueba uno-sample t.
incluyeron una comparación entre los dos grupos La prueba de Cochran-Mantel-Haenszel fue usada
en CFB en CHr. Para hacer frente a problemas de para comparar las tasas de respuesta en los grupos
seguridad, los objetivos secundarios incluyen CFB teniendo en cuenta el estrato de ferritina. El tiempo
en TSAT, ferritina de suero y proteína C-reactiva de respuesta en los grupos se comparó con la
(CRP). prueba de log-rank. Todas las pruebas estadísticas
se llevaron a cabo en {alfa} = 0,05 nivel de
Análisis estadístico. significación. Todos los análisis estadísticos se
El análisis primario predefinidos se basan en el realizaron con 8.2 SAS (SAS Institute, Cary,
análisis de intención de tratar (ITT), que incluía a Carolina del Norte).
los participantes que recibieron tratamiento de por
lo menos un estudio y tuvo al menos un nivel de Resultados.
hemoglobina pos medición La falta cualquiera Disposición y características del paciente.
datos publicado sobre la eficacia de hierro por vía Un total de 503 pacientes fueron examinados por el
intravenosa cuando es ferritina > 500 ng/ml, los laboratorio central desde el mes de septiembre de
supuestos estadísticos (diferencia de hemoglobina 2004 a abril de 2006. La tabla 1 muestra las
y SD) se basaron en datos clínicos no publicados características iniciales de los fracasos de pantalla y
que fueron recogidos por el director de las poblaciones de pacientes asignadas al azar.
investigación de los pacientes que tenían elevados Errores de pantalla fueron debido a la hemoglobina
niveles de ferritina y hizo o no recibió 1 g de > 11.0 g/dl (65 %), TSAT > 25 % (37 %) y ferritina
gluconato férrico. Sobre la base de poder demasiado baja (24 %) o demasiado alto (14 %). Los
estadístico de 90 % y de error tipo I del 5 %, pacientes podrían tener más de una de las razones
asumiendo que la diferencia de hemoglobina entre para el fracaso de la pantalla. Los pacientes que no
grupos sería 0,67 g/dl, y asumiendo un SD de 1,13 detección tuvieron mayor nivel de hemoglobina (P
0,001) y TSAT (P 0,001). Un total de 134 pacientes asignación al azar. La detección al menos una vez
fueron asignados al azar, en el estrato más bajo de antes de re filtrado con éxito no había un total de 29
ferritina 77 y en el estrato superior ferritina 57 de los 134 pacientes, recibiendo una media de 44 ±
(figura 2). Entre los pacientes asignados al azar, el 76 mg de hierro por vía intravenosa durante la
37,9 % del grupo control y 33,8 % del grupo de semana 4 antes de cribado de éxito, que no fue
hierro por vía intravenosa han recibido hierro por significativamente diferente de los que pasó en el
vía intravenosa durante la semana 4 antes de la examen con el primer intento (P = 0.189).

tabla1. Características de la patientsa de fracaso


aleatorio y pantalla.

encontramos inscripción lenta en el estrato superior


de ferritina. Debido a que los análisis primarios no
depender de diferenciación entre los estratos y el
análisis de alimentación a priori requiere sólo 122
pacientes a detectar una diferencia de potencial
entre grupos (61 en cada grupo de tratamiento), se
decidió que la terminación temprana del estudio no
comprometería la validez científica de sus
resultados.

De los 134 pacientes, 66 fueron asignados al azar al


grupo de control (38 en estrato inferior de ferritina,
28 en estrato superior de ferritina) y 68 fueron
asignados al azar al grupo de hierro por vía
Figura 2. Esquema de eliminación de paciente. De
intravenosa (39 en estrato inferior, 29 en estrato
los 503 pacientes que se examinaron a través del
superior; figura 2). Cinco pacientes no tuvieron
laboratorio central, 134 fueron asignados al azar.
niveles de hemoglobina pos línea de base, dejando
Los pacientes podrían fallar la detección por más
a 129 pacientes en el análisis ITT. Dos abandonos
de una razón. Cinco pacientes asignados al azar se
(un control, un grupo de hierro por vía
retiraron antes de que se obtuvieran los valores de
intravenosa) fueron hospitalizadas después de la
hemoglobina pos línea de base. ITT, intención de
asignación al azar y retirados. Tres otros
tratar; TSAT, saturación de transferrina.
abandonos de grupo de hierro fueron debido a una
El estudio ha finalizado antes de los planeada 150 retirada voluntaria, una violación de protocolo
pacientes fueron asignados al azar, porque no principal y uno por el investigador como resultado
de hospitalización psiquiátrica. Estos cinco respectivamente. La hemoglobina de línea de base
abandonos habían hemoglobina media de 9,9 g/dl, fue similar en ambos grupos se trazo antes de la
ferritina de 726 ng/ml, TSAT de 18,0 % y la primera o la segunda sesión de diálisis de la
dosificación de epoetin de IU 30,750/semana. De los semana. Los niveles de hemoglobina de línea de
que se incluyeron en el análisis ITT, 93 se reunió la base que se trazados antes de la primera y segunda
definición que se incluirán en el análisis PP (control sesiones fueron 10.2 de ± 0,8 y 10.1 de ± 0,6 g/dl,
de 50; hierro intravenoso 43). respectivamente, en el grupo de control y 10.4 ± 0,6
y 10.3 ± 0,9 g/dl, respectivamente, en el grupo de
La línea de base demográfica y las características
hierro por vía intravenosa. No se observaron
de laboratorio están resumidas en la tabla 2.
diferencias significativas entre los grupos en
Pruebas de laboratorio de referencia, incluyendo
cualquiera de las características. Los niveles de
los niveles de hemoglobina, fueron dibujadas antes
CRP, obtenidos mediante la determinación de la
del primer período de las sesiones de hemodiálisis
alta sensibilidad, fueron significativamente
de la semana en 39 (60 %) y 31 pacientes (48,4 %) en
elevados, sugiriendo la inflamación en estos
el control y el grupos de hierro por vía intravenosa,
pacientes con alta ferritina.
a
Tabla 2. Parámetros demográficos y bioquímicos de línea de base y la historia de nefropatía por tratamiento Grupo .

Resultado primario. (P= NS). Los niveles de hemoglobina final fueron


La tabla 3 y figura 3 Resumen los cambios de mayores en grupos de hierro de control tanto por
hemoglobina desde la línea de base hasta el final vía intravenosa (11,3 ± 1,4 y 11,9 ± 1,3 g/dl,
del estudio. Los niveles de hemoglobina iniciales respectivamente; P 0,0001 para ambos). El principal
fueron ± 10.2 0,7 g/dl en el grupo de control y 10.4 ± punto final: la hemoglobina CFB — fue
0,8 g/dl en el grupo de hierro por vía intravenosa significativamente mayor en el grupo de hierro por
vía intravenosa que en el grupo de control por 0,5 diferencia 0,5 g/dl; P = 0,2). Ajustado para el PCR
g/dl (intervalo de confianza del 95 %: 0,1 a 1,0 g/dl; de la base de referencia, la diferencia de
P = 0.028). El análisis PP confirmó la superioridad hemoglobina CFB ampliado aún más en favor de
de hierro por vía intravenosa y la magnitud de la hierro por vía intravenosa (0,6 g/dl; P = 0.014).
diferencia entre grupos (CFB hemoglobina

Tabla 3. Índices de hierro hematológicos y químicos y tasa de equipos de respuesta en grupos de tratamiento.

La figura 3. Los cambios en la hemoglobina Los análisis exploratorios utilizando con ANCOVA
semanal (±SE) en el grupo de hierro por vía mostró esa cantidad de hierro por vía intravenosa
intravenosa (línea sólida) y el grupo de control en la semana 4 antes el estudio, tipo de acceso de
(línea discontinua) desde la base de referencia a la hemodiálisis y día de detección (primero frente al
semana 6. Las flechas indican 125 mg de gluconato segundo período de sesiones de diálisis de la
férrico dosis administradas al grupo de hierro por semana) no tuvo ninguna influencia en CFB en
vía intravenosa. La hemoglobina aumentó hemoglobina (P = 0.958, P = 0.332 y P = 0.711,
significativamente en ambos grupos (P 0,001) pero respectivamente). El hierro por vía intravenosa fue
significativamente mayor más en el grupo de consistentemente superior a no hierro en mejorar
hierro por vía intravenosa (P = 0.028 con última los niveles de hemoglobina por 0,5 g/dl (P 0,05). Un
observación llevado adelante [LOCF]). *Los valores modelo ANCOVA exploratorio que controlada
de P el cambio de comparación de hemoglobina para sí instantánea la dosis epoetin fue por encima
entre grupos por análisis de covarianza o por debajo de la media de 30.000 IU/semana
(ANCOVA) en semanas 2 a 5 son 0.859, 0.151, 2.784 mostró que una mayor dosis de epoetin dio lugar a
y 0.013, respectivamente. una mayor CFB en hemoglobina por 0,5 g/dl (P =
0,022), aunque hierro intravenoso siguió siendo
superior a no hierro por 0,5 g/dl (P = 0,025).

No hubo ninguna relación entre la magnitud de la


capacidad de respuesta a hierro intravenoso
relativo a los estratos de grupo y ferritina de
control (≤800 ng/ml estrato, el hierro intravenoso
mayor por 0,5 g/dl; > 800 ng/ml estrato intravenosa
hierro mayor por 0,5 g/dl). Asimismo, no hubo
ninguna relación entre la magnitud de la capacidad
de respuesta a hierro intravenoso respecto al
control y si la línea de base TSAT se ≥19 %
(promedio de referencia TSAT en ambos grupos).
El análisis PP arrojó resultados similares.

Resultados de secundarios.
El porcentaje de respuesta de las unidades:
aquellos que logró un incremento en la
hemoglobina 2 g/dl en cualquier punto — fue 46,9
% en el hierro y por vía intravenosa y 29,2 % en el
grupo de control, una diferencia que fue tanto
clínicamente y estadísticamente significativo (P =
0.041; cuadro 3). Seis pacientes deben tratarse con Como se muestra en la tabla 3, ambos grupos
hierro por vía intravenosa para que un paciente tenían niveles similares de CHr medios en la base
adicional ser un contestador. Del mismo modo, en de referencia que fueron más altos que el destino
el análisis PP, 51,2 % del grupo de hierro por vía CHr nivel recomendado por el 2006 Kidney
intravenosa respondido en comparación con sólo el Disease resultados calidad Initiative (KDOQI) CPR
24,0 % en el grupo de control (P = 0, 007). Una vez de > 29 PG. El CHr aumentó significativamente
más, las tasas de respuesta y la superioridad de durante la administración de hierro por vía
hierro por vía intravenosa eran similares en cada intravenosa (semanas 2 y 3; figura 5) mientras
estrato de ferritina (estrato inferior 45,9 frente al disminuye poco a poco en el grupo de control. En
29,7 %; estrato superior 48.1 frente al 28,6 %). Los la semana 6, el CHr disminuyó 0,9 ± 1,6 pg en el
pacientes que recibieron hierro por vía intravenosa grupo de control (P 0,001) y no cambió en el grupo
también respondieron más rápido (figura 4), con de hierro por vía intravenosa (0,0 ± 2.2 pg; la
un tiempo medio de respuesta de 6 semanas (P = diferencia entre grupos P = 0.011). Esta diferencia
0,035). Para investigar el efecto de la dosis de de CHr entre grupos fue similar en ambos estratos
epoetin la base de referencia en tasa de contestador, de ferritina.
se realizó una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel
Figura 5. El Cambios en el CHr semanal (±SE) en el
exploratoria mientras estratificación pacientes por
grupo de hierro por vía intravenosa (línea sólida) y
dosis de epoetin media de base de referencia. Línea
el grupo de control (línea discontinua) desde la
de base epoetin dosis no habían ningún efecto
base de referencia a semana 6. Las flechas indican
sobre la tasa de respuesta (P = 0.145), y siguió
125 mg de gluconato férrico dosis administradas al
siendo superior a no hierro por vía intravenosa (P =
grupo de hierro por vía intravenosa. En el grupo de
0,035).
hierro por vía intravenosa, su CHr aumentó
Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier del tiempo de significativamente en las semanas 2 y 3 durante la
respuesta por grupo de tratamiento. La respuesta administración de hierro (P 0,05 frente a línea de
fue definida como cambio de línea de base en la base) y volvió a los niveles iniciales a la semana 6.
hemoglobina por 2 g/dl en cualquier momento En el grupo de control, CHr cayó constantemente y
durante el estudio. El tiempo promedio de en la semana 6 fue significativamente por debajo de
respuesta en el grupo de hierro por vía intravenosa la línea de base (P = 0,001) y la semana 6 el CHr en
(línea sólida) fue de 6 semanas, pero en el grupo de el grupo de hierro por vía intravenosa (P = 0.004
control (línea discontinua), era indefinido (P = LOCF). * Los valores de P de la comparación de
0,035). CHr semanal los grupos por ANCOVA en semanas
2 a 4 son ≤0.001 y 0,004 a la semana 5.
Ambos grupos tenían niveles de ferritina similares
en la base de referencia, pero ferritina final difiere
considerablemente entre grupos (P 0,001; cuadro 3),
con el grupo de control disminuyendo
significativamente (–174 ng/ml; P 0,001) y el grupo
de hierro por vía intravenosa aumentando
significativamente (173 ng/ml; P 0,001). Los
Cambios similares fueron vistos en cada estrato
(cuadro 4).

Tabla 4. Línea de base y estudios de hierro final por estratos de ferritina.

Ambos grupos también tenían niveles similares de (6,1 %) en el grupo de hierro por vía intravenosa.
TSAT en la línea de base (cuadro 3). El aumento Diarrea, dispepsia, disnea, mareos, dolor de pecho,
neto en TSAT después de hierro por vía dolor de espalda o incremento de la sudoración,
intravenosa (puntos de 7,5 %) fue que se han reportado con todos los preparativos de
significativamente mayor que el control (puntos de hierro por vía intravenosa disponible, se produjo
1,8 %; P 0,001). Dentro de los estratos de ferritina, el en cuatro pacientes y se pensaba que estaban
incremento neto en TSAT (cuadro 4) después de relacionados con el hierro por vía intravenosa.
hierro por vía intravenosa fue similar y Trece episodios de infección en 10 pacientes se
significativa (estrato inferior de 6,6 %; estrato produjeron en el brazo de control, y 12 episodios
superior de 8,8 %), mientras que en el grupo de de infección ocurrieron en ocho pacientes en el
control, el aumento neto de TSAT fue significativo brazo de hierro por vía intravenosa. Eventos
sólo en el estrato superior (1,1 % menor estrato, P = adversos cardíacos se produjeron en cuatro
0.263; el estrato superior de 2,8 %, P = 0,008). Un pacientes en cada grupo. Los eventos adversos
análisis post hoc mostró que no hay correlación vasculares ocurrieron en 13 y cinco pacientes en el
entre la base de referencia PCR y el cambio en control y los grupos de hierro por vía intravenosa,
TSAT (r = –0.008, P = 0.932). respectivamente. En el grupo de control, 14 eventos
adversos graves (SAE) se produjeron en nueve
Seguridad.
pacientes y SAE 12 ocurrió en nueve pacientes en el
Los eventos adversos son típicos de la población de
grupo de hierro por vía intravenosa. Un paciente
paciente y no difirieron significativamente entre los
murió en cada grupo. Ninguno de la SAE o
grupos (cuadro 5). Los eventos adversos que tuvo
muertes fue atribuida al tratamiento de estudio por
lugar en más de un 5 % de los pacientes fueron
los investigadores. Mediana (rango de
diarrea (7,6 %), la hipertensión (7,6 %) y la
interquartile) CFB en los niveles de PCR en el
hipotensión (6,1 %) en el grupo de control y diarrea
grupo de control fue 0,0 mg/L (–7.9 a 10,7 mg/L) y
en el hierro intravenoso grupo fue –0.4 mg/L (–10.2
a 6,7 mg/L; P = 0.558).
Tabla 5. Los eventos adversos de la clínica de interesta.

Discusión. encontrar sitios que estaría de acuerdo en


El manejo de la anemia en pacientes de diálisis ha participar en el estudio porque una hemoglobina
sido un éxito notable en el último decenio (8). La 11 g/dl es una medida de resultado de rendimiento,
gran mayoría de los pacientes requiere epoetin y los pacientes y comisiones de estudio humano
regular o darbepoetin y hierro intravenoso(8). En los habría sido reacios a aprobar esa gestión. Las
Estados Unidos, aproximadamente el 60 % de los directrices recomiendan a mantener TSAT > 20 %.
pacientes de diálisis tienen un ferritina > 500 ng/ml La mediante la inclusión de los pacientes con TSAT
(media ferritina a nivel nacional de 576 ng/ml) y 22 ≤25 %, probamos esencialmente si este límite era
% son > 800 ng/ml, 20 % han TSAT 21 % y el 17 % discriminatorio. Para garantizar que se estudian los
tiene una hemoglobina Media 11 g/dl (10). La dosis sólo a pacientes anémicos que se encuentran en la
de epoetin media es de 281 ± IU 281/kg por dosis adecuadas de epoetin, se incluyeron sólo los
semana(10). El porcentaje de los pacientes de diálisis pacientes que recibían epoetin ≥225 IU/kg por
que cumplieron con los criterios de entrada semana o dosis acumulativa ≥22, 500 UI/semana,
principal se desconocen, pero una de las preguntas que ha superado la dosis promedio en los Estados
más frecuentes sobre el manejo de la anemia en Unidos en 2002 de IU 199.1/kg por semana (11).
pacientes de diálisis es cómo tratar a los pacientes
Los resultados del estudio DRIVE indican que 1 g
que tienen una alta ferritina y una TSAT baja y
de gluconato férrico intravenoso es eficaz en el
siguen siendo anémica a pesar de la considerable
tratamiento de la anemia en pacientes de
epoetin dosis(3). El estudio de unidad fue diseñado
hemodiálisis que reciben dosis por encima de la
para evaluar directamente la capacidad de
media epoetin y tienen ferritina ≥500 ng/ml y tan
respuesta a hierro por vía intravenosa en tal
alto como 1200 ng/ml, con concurrente TSAT ≤25
paciente.
%. La capacidad de respuesta a hierro por vía
Todos los pacientes recibieron un aumento del 25%
intravenosa fue similar cuando ferritina era ≤800 o
en sus dosis de epoetin porque se trata del nivel de
> 800 ng/ml, indicando ferritina por sí sola no debe
atención para el tratamiento de pacientes de
utilizarse para guiar las decisiones de la terapia de
hemodiálisis anémica recomendado por las
hierro. Texto KDOQI sugiere la consideración de
directrices KDOQI(1). Aunque un estudio de diseño
hierro cuando es de ferritina > 500 ng/ml y TSAT es
sin un aumento de la dosis de epoetin pudo haber
20 % (9). Del mismo modo, en este estudio de
sido más deseable, habría sido muy difícil
pacientes con TSAT ≤25 %, capacidad de respuesta fue 0,5 g/dl en la semana 6, aunque la tasa de
a hierro por vía intravenosa fue similar cuando contestador fue aumentado aproximadamente un
TSAT tenía 19 o ≥19 %. En comparación con el nivel 60 % por encima de la velocidad a la que se observó
de ferritina (≤800 o > 800 ng/ml) y nivel TSAT (19 o en el grupo de control. Nuestra corta duración
≥19 %), el más eficaz predictor de mejora de la prueba y dosis fija de epoetin no nos permitieron
anemia fue si los pacientes recibieron gluconato evaluar la persistencia de esta mejora de
férrico. Esto es coherente con los resultados hemoglobina o cualquier beneficio potencial de
anteriores que fueron vistos en pacientes con ahorradores de epoetin de hierro. Tras la
niveles más bajos de ferritina(7). Nuestros resultados finalización de la unidad, estos pacientes volvieron
indican que una parte significativa de los pacientes a su gestión de rutina de anemia y entraron en un
había restringido el hierro de la eritropoyesis a estudio observacional de 6 semanas que evaluaron
causa de la deficiencia de hierro absoluta o la persistencia de la hemoglobina superior y
funcionales, a pesar de que aproximadamente un cualquier efecto economizador de epoetin de hierro
tercio recibían hierro de mantenimiento antes de por vía intravenosa. Los resultados de este estudio
detección. El hierro de mantenimiento no se da con serán próximos.
frecuencia cuando ferritina es elevada, como se La ferritina ha sido el principal examen de
observó en la mayoría de nuestros pacientes de laboratorio utilizado para evaluar las reservas de
estudio. En esta población, la retención de hierro hierro en los pacientes en diálisis. Tanto en 1997 y
los resultados en una significativa caída de CHr en 2001 directrices de anemia de la Fundación de
(figura 5). Luego de un aumento en epoetin en riñón nacional propusieron mantener ferritina
pacientes anémicos con ferritina alta y baja TSAT, entre 100 y 800 ng/ml intermitente a través o a la
un curso de hierro por vía intravenosa es más administración de hierro de mantenimiento (1,2).

efectivo que los no hierro. Recientemente, la anemia de 2006 CPR señaló que
los estudios que han evaluado la eficacia de hierro
Este estudio también aborda la cuestión que se
por vía intravenosa en pacientes de diálisis
planteaba por la anemia KDOQI de 2006 CPR sobre
incluyeron pocos pacientes con ferritina > 500
la medida en que hierro es eficaz en el marco "un
ng/ml y que la población normal tiene
aumento en el nivel de ferritina, acompañado por
uniformemente suficiente boticas de hierro cuando
una disminución en TSAT [que] sugiere
ferritina supera los 500 ng/ml(9). La opinión del
retículoendotelial mediada por inflamación
grupo de trabajo la anemia era que no había
bloqueo" administración(9). Este estudio
suficientes pruebas para apoyar el uso de rutina de
específicamente a los pacientes reclutados, que
hierro por vía intravenosa cuando la ferritina
cumplieron los criterios de bloqueo de
supera 500 ng/ml. Nuestros resultados
retículoendotelial mediada por inflamación por la
proporcionan una pieza importante de esa falta de
anemia KDOQI de 2006 RCP: mayor ferritina,
pruebas.
disminuido TSAT, disminución de la hemoglobina
y aumentó la dosis de epoetin. Por otra parte, la La creencia en la ineficacia de hierro por vía
media de CRP en la base de referencia fue muy por intravenosa en pacientes con ferritina > 500 ng/ml
encima del rango normal (5 mg/L). Los resultados no es reciente y ha llevado a algunos a convocatoria
del estudio DRIVE demostraron concluyentemente de hierro por vía intravenosa de retención cuando
que un curso de hierro por vía intravenosa es eficaz ferritina supera los 500 ng/ml (4, 12 – 14). Esta creencia
para superar el bloqueo de retículoendotelial se basa en varios estudios que intentó evaluar la
mediada por inflamación. relación entre la ferritina y la capacidad de
La magnitud del efecto de hierro por vía respuesta a hierro por vía intravenosa en pacientes
intravenosa relativa a ningún tratamiento de hierro de diálisis. Lamentablemente, estos estudios
sufrieron muchas debilidades, incluyendo la falta relacionados con el uso de hierro por vía
de un brazo de control y la inclusión de pocos o intravenosa(12,13). La seguridad aguda de gluconato
ningún pacientes con ferritina pretratamiento > 500 férrico se ha evaluado en ensayos aleatorios,
ng/ml (4 – 7, 15). Es interesante que la mayoría de grandes(20 – 23). No se encontraron diferencias en la
estos estudios demostró que la ferritina no era incidencia de eventos adversos graves o totales
predictivo de capacidad de respuesta de hierro por entre los grupos. Sin embargo, nuestro estudio era
vía intravenosa, un hallazgo eco en nuestros ni encendidos para una evaluación de la seguridad
resultados. Esto sugiere que el uso de ferritina en como lo suficientemente largo para evaluar la
aislamiento como un marcador clínico para terapia seguridad a largo plazo. Además, se encontró que
de hierro de retención es extraviado, por lo tanto la la administración de gluconato férrico que no
declaración 2006 KDOQI del grupo de trabajo de tienen ningún efecto sobre la inflamación medida
anemia que las decisiones clínicas sobre el uso de por PCR. Un examen retrospectivo de más de
hierro deben guiarse"por los resultados de pruebas 59.000 pacientes de diálisis de Estados Unidos
practicadas junto con [hemoglobina] niveles de encontró que la administración intravenosa de
estado de hierro y dosis ESA [agente de hierro se asoció con la mejoró de la supervivencia
estimulación de la eritropoyesis]" (9). Hasta ahora, en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo
existían suficientes datos clínicos publicados para aquellos con ferritina > 500 ng/ml (24).
determinar si un límite superior de ferritina de 500
La seguridad a largo plazo de hierro en todos los
ng/ml o incluso un límite superior de 800 ng/ml
valores de destino de ferritina sigue siendo no
excluye a pacientes anémicos que se beneficiarían
probada por ensayos aleatorios. Además, las
de reciben terapia de hierro por vía intravenosa o
mejoras en la hemoglobina de terapia de hierro o
estos límites garantizar adecuadamente la terapia
epoetin son un suplente para los resultados de los
de hierro por vía intravenosa a los pacientes de
pacientes. Esto se destaca por el daño directo que
todo con deficiencia de hierro. Debido a que
se observaba con objetivos de hemoglobina > 13
ferritina no es predictivo de capacidad de respuesta
g/dl en ensayos de terapia de epoetin destinados a
de hierro en este estudio o varios estudios de
un mayor versus inferior destino de
pacientes de diálisis con ferritina 500 ng/ml (4,5,7), no
hemoglobina(25,26).
debe utilizarse para guiar la terapia excepto
cuando baja (300 ng/ml), que es altamente Otra preocupación potencial de la administración
predictivo de deficiencia de hierro (4,5,16).
intravenosa de hierro es la sobrecarga de hierro y
su daño a los órganos correspondientes. Estudios
El fijar un nivel de ferritina específico más allá de la
de pacientes con daño a los órganos de
que debe excluirse de hierro intravenoso es
hemocromatosis hereditaria mostró ferritina
problemático en los pacientes en diálisis por varias
considerablemente mayor que la observan en
razones. En primer lugar, la ferritina es un reactivo
nuestro estudio o en la población general en diálisis
de fase aguda, aumentando en respuesta a la
(27,28). Además, se estima que > 20 g de exceso de
inflamación aguda y crónica(17,18). En segundo lugar,
hierro es necesario para resultado de daños en
el coeficiente de variación de ferritina es alto,
órgano desde la hemocromatosis (29–31), una cantidad
incluso entre los pacientes que no reciben hierro(19).
que pocos pacientes de diálisis reciban, en algún
Finalmente, los pacientes de hemodiálisis tienen
momento de su vida, incluso antes de contabilidad
continuas pérdidas de sangre y hierro, y es
por pérdidas de curso de hierro. El aumento de
razonable en la mayoría de los pacientes para
ferritina y TSAT que observamos después de 1 g de
reemplazar estas pérdidas curso (1,2).
hierro es incompatible con cualquier preocupacion
También se ha recomendado un límite de ferritina
serias para la sobrecarga de hierro.
como resultado de problemas de seguridad
El grupo control demostró un aumento adecuada epoetin; sus resultados no pueden
significativo de la hemoglobina. Esto puede ser extrapolarse a los pacientes con mayor ferritina y
debido al aumento de 25 % en dosis de epoetin en TSAT > 25 %. Las directrices de anemia KDOQI
función aleatoria, aunque ningún ensayo aleatorio recomiendan mantener TSAT > 20 %, un límite que
y controlado ha evaluado esto. El aumento de la se ha reportado que aproximadamente el 80 %
hemoglobina también puede reflejar la resolución sensible para la identificación de deficiencia de
de un estado inflamatorio, movilización de hierro hierro(4). Nuestro uso de un ≤25% de TSAT como un
mejora o hemoglobina ciclismo. Por último, se criterio de entrada probado efectivamente esta
obtendría hemoglobina de base de referencia antes recomendación, y encontramos que la capacidad de
del primer tratamiento de diálisis de la semana, respuesta a hierro intravenoso era similar en
cuando los valores son más bajos como resultado pacientes con TSAT por encima y por debajo de la
de mayores beneficios líquidos, Considerando que media del 19 %. Esto sugiere que un límite inferior
los niveles de hemoglobina en el estudio se de TSAT del 20 % puede ser demasiado baja, pero
obtuvieron entre semana, potencialmente mejorar se necesitan estudios adicionales en un menos
el efecto del tratamiento de ambos brazos. seleccionar población que examinamos aquí.
Pacientes con TSAT > 25 % no tenga la
El grupo control también demostró retenciones
eritropoyesis restringido de hierro, y se necesitan
hierro para obtener resultados de la semana 6 en
estudios adicionales en esta población también.
considerable disminución de ferritina y CHr,
coherente con la pérdida de hierro continua y Otra limitación de nuestro juicio es que cambios en
empeoramiento de la eritropoyesis restringido de dosis de epoetin no tenían una vez que los
hierro. Sin embargo, TSAT aumentó ligeramente. pacientes recibieron el aumento inicial de 25 %,
Esto puede reflejar la resolución de la inflamación mientras que en la práctica clínica, las dosis epoetin
en algunos pacientes (32) o deberse a la movilización se ajustan con frecuencia en respuesta a los
de hierro de las tiendas inducida por el aumento cambios en la hemoglobina. Sin embargo, esta
del 25 % en dosis de epoetin. Aunque esta restricción permitidos para la evaluación del efecto
movilización era suficiente para aumentar la TSAT de hierro por vía intravenosa sin el impacto
ligeramente, no era suficiente para proporcionar confusión de ajustes de dosis de epoetin. Además,
suficiente hierro para mantener que la CHr. no se un ≤11 de hemoglobina de entrada g/dl fue elegida
conoce a verse afectados por la inflamación como para limitar la probabilidad de que un notable
TSAT es; por lo tanto, su caída significativa en el aumento de hemoglobina durante el estudio que
grupo control es coherente con el empeoramiento exigen reducciones de dosis de epoetin. Queda por
de la deficiencia de hierro. Por el contrario, ser visto si los pacientes con > 11 g/dl hemoglobina
administración de 1 g de gluconato férrico y menores dosis de epoetin responderá de manera
mantuvo el CHr, coherente con el suministro de similar a hierro por vía intravenosa.
suficiente hierro para la eritropoyesis. Debido a
Conclusión.
que el objetivo de la terapia de hierro por vía
Un total de 125 mg de gluconato férrico dado
intravenosa continua es reemplazar las pérdidas de
durante ocho tratamientos de diálisis consecutivos
hierro continuas, administración de hierro de baja
es un tratamiento eficaz para los pacientes de
dosis en estos pacientes sería razonable.
hemodiálisis anémica que tienen ferritina ≥500
Este estudio evaluó la efectividad de hierro por vía ng/ml y TSAT ≤25 % y están recibiendo epoetin
intravenosa en pacientes que habían ferritina de adecuada. La hemoglobina aumenta más rápido y
500 a 1200 ng/ml y simultánea ≤25 % de TSAT y mayor después del tratamiento de hierro por vía
permaneció anémica a pesar de recibir la dosis intravenosa que ningún tratamiento de hierro. La
administración de hierro por vía intravenosa en intravenosa en estos pacientes puede ocasionar el
esta población de pacientes supera bloqueo de empeoramiento de la eritropoyesis restringida de
deficiencia/inflamación-mediado retículoendotelial hierro.
de hierro funcional. La retención de hierro por vía

Revelaciones.
D.W.C.: Advisor for Amgen; presidente Abbott, Amgen, laboratorios de Watson; investigación y consultor para Abad, Roche,
laboratorios de Watson apoyo de Abbott, Advanced Magnetics, Amgen, Roche, Watson Laboratories. T.K.: Consultor de Baxter, Pfizer,
Amgen; investigación concede de Novaflux Technologies, laboratorios de Watson. W.S.: Becas de investigación de Roche, laboratorios;
A.K.S.: altavoces para los laboratorios de Watson. Ortho-Biotech; becas de investigación de los laboratorios de Watson, Ortho-Biotech.
J.E.M.: Becas de investigación de Watson, Amgen, Roche, Ortho-Biotech; consejero científico para Ortho-Biotech, Roche; honoraria de
Ortho-Biotech, Amgen. N.V.D. y A.R.R. son empleados de laboratorios de Watson.

Reconocimientos.
Este estudio fue propuesto y diseñado por D.W.C., A.K.S. y laboratorios de W.S. Watson financiación el estudio, y sus empleados identifican los sitios
del estudio, supervisar los datos recopilados para garantizar el cumplimiento de buenas prácticas clínicas y realizaron los análisis de datos de acuerdo
con el plan de análisis estadístico predefinidos y todos los análisis post hoc solicitados por los otros autores. La interpretación de la preparación de
datos y el manuscrito fue interpretada por D.W.C. y revisada y revisada por todos los autores, y todas las revisiones, a continuación, fueron rechazadas
o aprobadas por D.W.C.

Notas al pie de página.


Publicado en Internet por delante de impresión. Fecha de publicación disponible en www.jasn.org.

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