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Archivos de Neuro - Psiquiatría

ARTÍCULOS

Clonixinato de lisina versus dipirona (metamizol) para el


tratamiento agudo de los ataques de migraña severa: un estudio
ciegas, aleatorio (RCT)

Abouch Krymchantowski de Valenty I; Henrique Carneiro II; Jackeline Barbosa I; Carla


Jevoux I, III
ICentro de dolor de cabeza de Rio, río de Janeiro, RJ Brasil
IIHospital Mater Dei, Belo Horizonte, MG Brasil
IIIDepartamento de neurología, Universidade Federal Fluminense, Niterói RJ, Brasil

RESUMEN
BACKGROUND Y objetivo: Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son eficaces para
tratar ataques de migraña. Lisina clonixinate (LC) y dipirona (metamizol) se han demostrado
eficaces para el tratamiento de la migraña aguda. El objetivo de este estudio fue evaluar la
eficacia y la tolerancia de las formulaciones intravenosa de LC y dipirona en el tratamiento de
los ataques de migraña severa.
Método: Treinta pacientes (28 mujeres, 2 hombres), de 18 a 48 años con migraña según se
estudiaron el internacional Headache Society (IHS) (2004). Los pacientes fueron asignados al
azar en 2 grupos al presentar a un departamento de emergencia con un ataque de migraña
severa. El estudio fue a ciegas. Intensidad de dolor de cabeza, náuseas, fotofobia y efectos
secundarios fueron evaluados en 0, 30, 60 y 90 minutos después de la administración de la
drogas. Indometacina rectal como fármacos de rescate (RM) estaba disponible después de 2
horas y su uso en comparación entre grupos.
Resultados: Todos los pacientes completaron el estudio. A los 30 minutos, 0 % de la dipirona
grupo 13 % del grupo LC fueron dolor libre (p = 0, 46). A los 60 y 90 minutos, 2 (13 %) y 5
pacientes (33 %) del grupo dipirona y 11 (73 %) y 13 pacientes (86.7 %) del grupo LC fueron
dolor libre (p < 0,001). En 60 minutos, significativamente más pacientes del grupo LC estuvieron
libres de náuseas (p < 0,001). Con respecto a la fotofobia, no se observaron diferencias entre los
grupos en 60 minutos (p = 0,11). El uso de RM en 2 horas no difirieron entre grupos (p = 0,50).
Dolor en el sitio de la inyección fue reportado por más pacientes del grupo de LC en
comparación con el grupo de dipirona (p < 0,0001).
Conclusión: LC es significativamente superior a dipirona en el tratamiento de los ataques de
migraña severa. LC promueve significativamente más ardor en el sitio de la inyección.

Palabras clave: clonixinate de lisina, dipirona (metamizol), migraña, ataques graves,


tratamiento agudo.

Es un trastorno neurológico con alta prevalencia que se manifiesta como ataques de dolor de
cabeza intermitente moderada o severa con síntomas asociados. Los ataques de migraña
empeoran con la rutinas, actividades físicas y pueden durar de 4 a 72 h, si no son tratadas
correctamente 1-3. La carga de la migraña produce considerables pérdidas económicas y
sociales4,5. Recientes opciones para el tratamiento agudo se han basado en efectivos agonistas
serotoninérgicos conocidos como triptanos6. Sin embargo, debido al alto costo de la triptanos en
los países en desarrollo (promedio US $ 4-7 por tableta, 20 dólares por inyección), algunas de las
instalaciones de emergencias no es necesario acceso a drogas anti-migraine específicas.
En analgésicos más, comunes de los medicamentos complejo metil-amino-antipyrine es de aproximadamente
antiinflamatorios no esteroides (AINE) y opiáceos incluso 2,7 horas. La excreción es predominantemente renal8,21,22.
son los componentes básicos del arsenal terapéutico7,8. Ambos agentes farmacológicos no son inhibidores
Además, la experiencia clínica sugiere que los precios selectivos de la COX 2 sino que tienen un buen perfil de
elevados, los dolor moderado libre de controles y dolor tolerabilidad y un corto número de contraindicaciones,
sostenido libres, así como también puede representar la en su mayoría relacionados con el tracto gastrointestinal
recurrencia de dolor de cabeza en un plazo de 24 horas como común de los AINE 16,20,21.
factores limitantes de prescripción para el usan
triptanos9. El objetivo de este estudio es comparar la eficacia y la
tolerancia de las formulaciones inyectables del CL y
Varios pacientes encuentran alivio con analgésicos dipirona en el tratamiento de los ataques de migraña
simples o sus combinaciones con cafeína o severa en una configuración de servicio de urgencias.
barbitúricos 6,10 . Además, varios AINE también fueron
eficaces en el tratamiento de pacientes con ataques de MÉTODO
migraña y son aún ampliamente utilizados en muchos El estudio fue realizado en el servicio de urgencias de un
países a pesar de su potencial de efectos secundarios hospital general (Hospital Mater Dei) en la ciudad de
gastrointestinales y disponibilidad actual de más agentes Belo Horizonte, durante el período de enero a septiembre
específico6,8,11-14. Aunque comúnmente utilizado en los de 2006. Se estudiaron prospectivamente a treinta
departamentos de emergencia, las formulaciones pacientes (28 mujeres, 2 hombres), 18 a 48 (significa 31)
inyectables de AINE diferente son escasas y sólo algunas con el diagnóstico de la migraña de acuerdo a la
opciones que se pueden utilizar para aquellos pacientes clasificación internacional de dolor de cabeza (ICHD-II)3
con cefalea y náuseas o vómitos 15. El estudio fue a ciegas. Los pacientes fueron asignados al
Clonixinato de lisina (LC) es un derivado de antranílico azar a dipirona o CL al presentar con un ataque de
similar a la estructura química de los ácidos migraña severa, por el orden de llegada.
flufenamico15,16. BC ya sugirió para el tratamiento agudo La severidad del ataque se basó en una escala categórica
de migraña en ensayos controlado 15-17 . Su fórmula verbal, comprendido entre 0 (sin dolor) y 1 (dolor de
estructural (2-(3-chloro-o-toluidine) piridino-3- cabeza leve), 2 (dolor de cabeza moderada) y 3 (dolor de
carboxilate) permite una rápida absorción. LC es 96-98 % cabeza intenso). La gravedad de los síntomas asociados
proteína-limitada y sus resultados de metabolismo náuseas y fotofobia fueron también anotando mediante
hepático en cuatro diferentes metabolitos inactivos. una escala verbal que van desde 0 (no náuseas/no
Setenta y cinco por ciento de su excreción es renal y 25 % fotofobia) a 3 (fotofobia severa y la náusea severa). Los
fecal 18,20. pacientes fueron colocados en una posición supina y una
Dipirona es una droga analgésica no opiácea de vena periférica del antebrazo derecho fue cateterizada.
derivados de pyrazoline con propiedades antipiréticas y Veintitrés mililitros de solución salina al 0,9 % más dos
espasmolíticos que se introdujo por primera vez para uso mililitros de dipirona (1000 mg) o veintiún mililitros de
terapéutico en 1922. Es un analgésico efectivo con eficacia solución salina al 0,9 % más 4 mililitros de LC (200 mg)
probada en el alivio del dolor para dolor post-quirúrgico, fueron inyectados libremente a través de un sistema de
dolor de muelas, cirugía Oncológica y migraña con y sin micro colocar de manera ciegas. La duración de la
aura 8,21 . Con respecto a la migraña, dipirona es una administración de drogas duró un promedio de 5
droga bien establecida y altamente utilizada para tratar minutos (tasa aproximada de 96 gotas por minuto).
los ataques agudos en situaciones de emergencia en Porque es común que quema en el sitio de la inyección
Brasil 7,8 . Es un compuesto altamente hidrofílico que en con LC15,20, se utilizó una dilución en solución salina y
solución es hidrolizado rápidamente a metil- todos los pacientes fueron informados de que podría
aminoantipyrine. Su efecto analgésico comienza casi ocurrir con los dos medicamentos estudiados. La
inmediatamente y llega a su punto más alto 20 a 45 intensidad de dolor de cabeza y los efectos en 0 (T 0), 30,
minutos después de la administración por vía 60 y 90 minutos después de la administración de drogas
intravenosa. Sus metabolitos activos son metil-amino- fueron evaluados y en comparación entre grupos. La
antipyrine y aminoantipyrine. La vida media del presencia de náuseas y fotofobia también fue evaluada en
Arq Neuropsiquiatr 2008;66(2-A):216-220 Lysine clonixinate vs. dipyrone
Krymchantowski et al.

estos puntos de tiempo y en comparación entre grupos. pacientes. El análisis de varianza y covarianza para
El consumo de medicamentos de rescate, supositorios de medidas repetidas fueron realizadas por procedimiento
100 mg indometacina estaban disponibles después de 2 CATMOD® del paquete de sistema SAS. Prueba
horas y su uso en comparación entre grupos. No se estadística de MC Nemar, corregido en el nivel de 1,3 %,
incluyeron los pacientes con intolerancia conocida o también fue usado para confirmar las diferencias
contraindicaciones formales para el uso de clonixinato de encontradas entre grupos. Se utilizó SAS sistema
lisina, así como de dipirona. Además, se excluyeron los estadístico versión 6.04 y aprobó dos valores de p < 0,05
pacientes bajo tratamiento para cualquier de otras para los niveles de importancia.
condiciones médicas, las mujeres en edad fértil no
utilizan métodos anticonceptivos, así como haber usado RESULTADOS
cualquier tipo de medicamentos sintomática de migraña Todos los pacientes completaron el estudio. Las tablas 1 y
dentro de las 3 horas anteriores. Una Junta de revisión 2 muestran los resultados de eficacia con respecto a
institucional había aprobado el estudio y todos los medidas de dolor, náusea y fotofobia de ambas drogas.
pacientes dieron consentimiento escrito. En 30 ', ningún paciente desde el grupo de forma la LC 2
Las comparaciones estadísticas fueron realizadas por pacientes (13 %) y el grupo de dipirona fueron dolor libre
prueba paramétrica 2 o test exacto de Fisher (cuando sea (p = 0, 46). En los 60 y 90 minutos respectivamente, 2 (13
aplicable) comprobar la asociación a las diferencias entre %) y 5 pacientes (33 %) del grupo dipirona y 11 (73 %) y
las respuestas de tratamiento en 30, 60 y 90 minutos, el 13 pacientes (86.7 %) del grupo LC fueron dolor libre (p <
consumo de fármacos de rescate en 2 horas y la 0,001 para ambos extremos).
incidencia de efectos secundarios en los dos grupos de

Con respecto a náuseas, que estaba presente en la línea grupo dipirona y 14 temas de los pacientes de LC
de base en 12 pacientes de cada grupo, en 60 minutos, 7 estuvieron libres de fotofobia en 90 minutos.
pacientes del grupo de dipirona y 11 pacientes del grupo Tres pacientes (20 %) del grupo dipirona y 2 pacientes
LC estuvieron libres de náuseas (p < 0,001). En 90 (13,4 %) de la LC grupo de fármacos de rescate requerido
minutos, 11 pacientes de cada grupo estuvieron libres de en 2 horas (p = 0,50). Los efectos secundarios fueron dolor
náuseas. Ambas drogas fueron efectivos para aliviar la en el sitio de la inyección, que fue reportado por 3
náusea en 90 minutos y no hubo ninguna diferencia entre pacientes del grupo de dipirona mientras graba el dolor
los tratamientos (p = 0,084). en el sitio de la inyección o en la extremidad superior (13
Con respecto a aliviar la fotofobia, que estaba presente en pacientes), la acidez (2 pacientes) y la presión de pecho (1
15 pacientes de cada grupo en la línea de base, ambas paciente) fueron presentados por el grupo de LC (p <
drogas eran efectivas a los 60 y 90 minutos (p < 0,001, en 0,0001).
comparación con el nivel de base, para ambos
tratamientos) aunque no se ha producido ninguna DISCUSIÓN
diferencia entre grupos (p = 0,11 y p = 0,59, Se trata de un estudio ciegas, grupos paralelos con
respectivamente). Ocho pacientes del grupo de dipirona pacientes tener tratados un ataque de migraña de
y 13 pacientes del grupo LC estuvieron libres de intensidad severa. Las dosis fueron 200 mg de LC y 1000
fotofobia en 60 minutos mientras que 13 pacientes del mg de dipirona y el método de asignación al azar fue
llevado a cabo por conducto del orden de llegada a
Lysine clonixinate vs. dipyrone Arq Neuropsiquiatr 2008;66(2-A)
Krymchantowski et al.

seguir. Aunque el número de pacientes y los ataques en 2 horas, los autores no han especificado si el dolor de
puede ser bajo y la ausencia de un brazo de placebo cabeza fue severo en el momento de la administración de
puede contrarrestar las conclusiones, el estudio estaba drogas. En el presente estudio incluyeron sólo los
impulsado por el tratamiento de ataques graves, que pacientes con un ataque de migraña severa. Además, es
generalmente están excluidos de la mayoría de los común, al menos en migraineurs brasileño, el hábito de
ensayos de la migraña aguda. Además, se puede ser automedicación que puede conducir al uso de
especulado que un solo - cegamiento no permiten medicamentos de venta libre numerosos anteriores a la
establecer conclusiones definitivas, pero este diseño fue llegada en la unidad de emergencia. De nuevo, en
elegido ya LC comúnmente provoca dolor urente en el nuestro estudio se incluyeron sólo los pacientes no haber
sitio de la inyección. Por lo tanto, la ceguera se mantuvo usado medicamentos de rescate en el período de 3 horas
principalmente dirigida a los pacientes a través de la antes de la administración de drogas.
orientación enfático que ambas drogas pueden provocar Sobre el perfil de eventos adversos, dipirona es conocida
este síntoma. Además, se puede argumentar de si el como una droga bien tolerada 22-24 y todos los pacientes
efecto de secuencia en tratamiento tuvo un papel en el de su grupo revelaron una baja incidencia de eventos
resultado. Hay que destacar que los pacientes estaban adversos. No causa tromboflebitis en práctica clínica 23.
claramente orientados para informar a otras drogas que LC, sin embargo, provocó sensación de ardor
se toman hasta tres horas antes de la llegada en el principalmente en el sitio de la inyección en casi todos los
departamento de emergencia. pacientes que lo recibió, pero no es una causa común de
Este estudio demostró que el BC y dipirona son eficaces tromboflebitis como bien 19. Una precaución debe hacerse
en la eliminación de las náuseas y la fotofobia asociados hincapié en este ensayo, ya que no se evaluó de si los
con un ataque de migraña dentro de 60 '. Los resultados pacientes estaban satisfechos con la droga recibió a pesar
son similares a los observados por 8,22 de Bigal et al., que de la presencia del mencionado evento adverso.
utiliza dipirona en una dosis de 1000 mg así y tratar el Los pacientes que reciben tratamiento agudo de migraña
dolor de cabeza ataques de migraña sin aura, migraña buscan varios atributos de sus medicamentos 25 . En
con aura y tensión de tipo de dolor de cabeza. En alrededor del 90 % de los pacientes, el alivio rápido del
comparación con el placebo, estos autores encontraron dolor de cabeza sin efectos secundarios es la
alivio significativo de las náuseas y fotofobia (p < 0,001) característica más deseable de un tratamiento agudo de
pero no se ven en la ausencia de estos síntomas asociados migraña. Por lo tanto, resulta útil comparar las drogas no
en los puntos de tiempo estudiado. Por el contrario, sólo de eficacia pero de preferencia de tolerabilidad y
insistieron en el alivio de los síntomas. Además, los paciente así.
resultados de la intensidad del dolor de cabeza se
evaluaron centrándose en el alivio del dolor en lugar de El mecanismo de acción por qué dipirona ejerce su
en el estado libre de dolor, que, en uno de los ensayos 8 eficacia en la migraña es incierto. Puede actuar de dos
mostró en efecto ausencia de dolor de cabeza en 60 maneras: periféricamente y central. El giro de
minutos en 43,2 % de los pacientes. Los resultados del nociceptivas sensibles a la activación de dolor es el sitio
presente estudio eran diferentes, ya que eran 33 % de los potencial de acción periférica mientras que el efecto sobre
pacientes que utilizan dipirona sin dolor en 60 minutos. la materia gris periaqueductal (PAG) y la activación de
Sin embargo, cuando se evaluaron los números para itinerarios inhibitoria de dolor puede ser el mecanismo
resultado sin dolor, dipirona no era efectiva para central 26,27 . Con respecto a los efectos beneficiosos de la
eliminar el dolor de cabeza de un ataque de migraña dipirona en náuseas y fotofobia, su acción en la PAG y en
severa en los plazos estudiados en la mayoría de los áreas de medial rostrobulbar, así como sobre la
temas, a pesar de su perfil de alto uso en brasileños interacción entre las vías del trigémino y visuales puede
departamentos de emergencia en todo el país. Se puede explicar por qué la dipirona fue eficaz para aliviar estos
argumentar de si realmente promover dipirona indemne asociados síntomas 28,29. La duración prevista de la acción
de dolor o único alivio de un ataque de migraña severa. de dipirona en la migraña es corto (casi 6 horas) y
De hecho, aunque dipirona anteriormente mostró un aunque considera efectiva y comparable con los AINE
efecto analgésico muy eficaz en la migraña con y sin inyectables, es uno de los fármacos antimigraine más
aura , con figuras lograr respectivamente 43,2 % y 50 %
8
Arq Neuropsiquiatr 2008;66(2-A):216-220 Lysine clonixinate vs. dipyrone
Krymchantowski et al.

utilizados en Brasil debido a su bajo costo 21,23,28,29 de núcleos31. Tomados en conjunto, LC, otros AINES y
considerable. dipirona pueden actuar en la migraña a través de una
Aunque el mecanismo exacto por el cual funciona LC y combinación de mecanismos de centrales y periféricos.
otros AINE en el tratamiento de la migraña y otros En conclusión, a pesar de las limitaciones de un estudio de
dolores de cabeza siguen siendo motivo de controversia, ciegas no estencio de placebo, este ensayo mostró que la
estos agentes parecen inhibir la síntesis de dipirona y LC pueden ser igualmente eficaz en el
prostaglandinas, la síntesis de los radicales libres y tratamiento de los síntomas asociados de un ataque de
superóxido, así como para promover la inhibición parcial migraña severa. Sin embargo, con respecto a la gravedad
de plaquetas secundaria a la inhibición de tromboxano del dolor de cabeza, LC fue significativamente más eficaz.
A2. Además, se inhibe la liberación de serotonina de Además, ambas drogas presentaron buena tolerabilidad y
plaquetas y una acción farmacológica central, pueden ser buenos candidatos para ser utilizado sólo en
específicamente en el tálamo y la médula espinal, fue situaciones de emergencia. En Brasil y otros países en
demostrada así. LC también interactúa directamente con desarrollo necesitan medicamentos baratos para utilizarse
el sistema serotoninérgicos central e, indirectamente, con en su sistema público de salud. La dipirona se ha utilizado
sistemas de receptores opiáceos en núcleos del tálamo, con frecuencia hasta ahora, pero quizás LC puede
circunvolución dentado y capas de corteza parietal de representar una opción aún mejor para aquellos con un
ratas 6,17,20,30 . ataque de migraña severa a quien no es adecuado o eficaz.
Además, algunos AINES eficaces en el tratamiento de la Son necesarios para confirmar estas observaciones de
migraña revelan gran afinidad de enlace a estructuras estudios doble ciego.
nociceptivos en la trompa dorsal y el tallo cerebral
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