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Epilepsia 43(5):505-513, 2002

Blackwell Publishing, Inc.


© Iternational Leangue Angainst epilepsy

Carbamazepina Versus Monoterapia De Valproato Para La


Epilepsia: Metanálisis
* Anthony G. Marson, †Paula Williamson r., †Helen Clough, ‡Jane Hutton l., y * Chadwick David W., en
nombre del epilepsia monoterapia primera grupo

* El Departamento de Ciencias neurológicas, Facultad de medicina y †División de estadísticas y la investigación operativa, Universidad de
Liverpool, Liverpool; y ‡Department de estadísticas, correspondencia de la dirección de la Universidad de Warwick, Inglaterra y solicitudes de
reimpresión al Dr. A.G. Marson en el Departamento de Ciencias neurológicas, clínica de Ciencias de Centre, de investigación y educación, baja
Lane, Fazakerley, Liverpool, L9 7LJ, Reino Unido por correo electrónico a.g.marson@liv.ac.uk

Resumen: Objetivo: proporcionar una visión humanos, el 95 % IC) fueron tiempo para la
general de las pruebas que comparan monoterapia interrupción del tratamiento, 0,97 (0.79–1.18); la
de carbamazepina (CBZ) y valproato (VPA) para la remisión de 12-mes, 0,87 (0.74–1.02); y la primera
epilepsia, indagando si los datos existentes apoyan convulsión, 1,09 (0.96–1.25), lo que sugiere no hay
a la práctica actual de preferir CBZ para crisis de diferencia general para estos resultados. La prueba
comienzo parcial y VPA para crisis epilépticas de para la interacción entre el tipo de tratamiento y
comienzo - generalizada. toma fue significativa la convulsión por primera
Métodos: Se realizó el metanálisis de ensayos vez, pero para ningún otro resultado. La
controlados aleatorios utilizando datos de pacientes distribución de edad de los adultos clasificados
individuales. Nuestras estrategia incluida como tener convulsiones generalizadas indicaron
búsquedas (a) MEDLINE, 1966–2000; (b) la Cochrane que número significativo de pacientes puede haber
Library de 2000, emiten 4; y (c) la industria tenido sus convulsiones clasificadas
farmacéutica. La Dimensiones de resultado fueron incorrectamente.
tiempo para la interrupción del tratamiento Conclusiones: no se encontró pruebas algunas que
asignado, tiempo para la remisión de 12 meses y apoyen la preferencia de CBZ para crisis epilépticas
tiempo hasta la primera convulsión después de la de comienzo - parcial, pero no pruebas para apoyar
asignación al azar. Los resultados se expresan como la preferencia de VPA para crisis epilépticas de
cocientes de riesgo (CR; 95 % IC), donde HR > 1 comienzo - generalizada. Intervalos de confianza
indica que un evento es más probable con VPA. son demasiado anchos para inferir la equivalencia.
También se realizó una prueba para una interacción Clasificación incorrecta de los pacientes puede que
entre el tratamiento y el tipo de convulsión (parcial han confundido nuestros resultados y tiene
versus Inicio generalizada). Resultados: Los datos importantes implicaciones para los ensayos futuros.
estuvieron disponibles para los 1,265 pacientes de Palabras Clave
cinco ensayos. Resultados generales (recursos Carbamazepina • Valproate • metan{lisis

Carbamazepina (CBZ) y el valproato (VPA) se complejo parcial y convulsiones secundariamente


consideran los tratamientos de primera línea para generalizada tónico – clónica) de comienzo
la epilepsia en Europa y los Estados Unidos, El parcial(1) y síndromes de epilepsia. A pesar de este
VPA el tratamiento de elección de inicio para las aparente consenso en manejo para el tratamiento,
convulsiones generalizadas (tónico – clónica hay poco en el modo de pruebas de ensayos
generalizada, ausencia, convulsiones myoclonicas) controlados aleatorios para apoyarlo. ¿Qué pruebas
y síndromes de epilepsia y CBZ, es el tratamiento existe es anecdótica, predominantemente reportes
de elección para las convulsiones (simple parcial, de casos y de la serie de casos. Hay informes de
una respuesta dramática de la epilepsia colaboración con el Grupo Cochrane de epilepsia y
mioclonicas juveniles a VPA(2–4) y los informes de también está disponible en la Cochrane Library(18).
eficacia para VPA contra la ausencia de
MÉTODOS
convulsiones (5,6). También hay informes de
convulsiones myoclonicas CBZ exacerbarte (7,8) y la Criterios de inclusión
convulsiones de ausencia (7–9) . El único ensayo Los estudios fueron estudios de monoterapia (a)
controlado (ECA) que encuentren una diferencia aleatorios que comparan la CBZ y VPA, (b) doble,
significativa entre CBZ y VPA se realizó por los único, o sin cegamiento; y (c) o cuasi aleatorios (por
Administración grupo experimentados (VA)(10) 480 ejemplo, la asignación por fecha de nacimiento) o
pacientes con convulsiones de comienzo parcial, lo utilizar métodos adecuados de ocultamiento de la
que es el estudio más grande que compararon CBZ asignación al azar (por ejemplo, sobres opacos
y VPA con la fecha de pacto aleatorio. Los sellados).
pacientes predominantemente con convulsiones
complejas parciales tratados con CBZ mejor Los participantes eran niños o adultos con
resultado significativamente por convulsión vez convulsiones de comienzo parcial (convulsiones
primera que aquellos con convulsiones tónico – simples parciales, complejas, parciales o
clónica predominantemente. A los 12 meses, sin secundariamente generalizadas tónico – clónica) o
embargo, no hubo diferencias en la proporción convulsiones tónico – clónica de comienzo
restante libre de convulsiones. Otro ECA generalizado (con o sin otros tipos de convulsión
comparativo ha sido relativamente pequeño, y generalizada). La estrategia de búsqueda incluye lo
aunque no ha encontrado ninguna diferencia siguiente: (a) MEDLINE, 1966–2000, (b) el registro
significativa, intervalos de confianza han sido de ECA del Grupo Cochrane de epilepsia; (c) la
amplios, y la posibilidad de importantes Cochrane Library, 2000 emitir 4; (d) Sanofi
diferencias existentes no ha sido excluidos (10–16). Winthrop (fabricantes de VPA) y se pidió Ciba
Una revisión sistemática y meta-análisis de pruebas Geigy (fabricantes de CBZ) para los informes de los
aleatorios existentes con un meta-análisis de datos ensayos no publicados eran conscientes de; (e)
deben proporcionar el mejor resumen de los datos originales de los investigadores de los ensayos
existentes y informar a los médicos si se han relevantes se encuentran se preguntó si eran
encontrado diferencias en la eficacia o equivalencia conscientes de los ensayos que habíamos perdido.
(17) y si se necesitan ensayos adicionales. También
Las medidas de resultado
debería ofrecer el mejor medio de investigar las
áreas de desacuerdo. Lamentablemente, la falta de Tiempo para la interrupción del tratamiento
uniformidad en el informe de las medidas de asignado (tiempo de retención) de asignación al
resultado y nuestra necesidad de investigar los azar fue elegido como el resultado primario.
resultados de tiempo hasta el evento impide un Pacientes conseguido este resultado si se suspendió
metanálisis con datos informados o agregados. Por el tratamiento asignado para control de las pobres
lo tanto, se obtuvieron de conjuntos de datos de convulsiones o efectos secundarios o ambos, o se
prueba originales y se procedió con un enfoque de inició el tratamiento adyuvante adicional (es decir,
datos de pacientes individuales. Esto permite una tratamiento asignado había error). Es un resultado
investigación exhaustiva de datos de tiempo hasta combinado que reflejan la eficacia y tolerabilidad,
el evento y proporciona un medio de superar la tanto como el tratamiento puede ser discontinuo
falta de uniformidad en la definición y notificación debido a la continuación de las convulsiones,
de las medidas de resultado en los ensayos efectos secundarios o una combinación de ambos.
individuales. Este trabajo se ha realizado en Es un resultado a la que el paciente contribuye sus
o sus vistas y es la medida de resultado primario publicado de cada ensayo incluido el saldo de
recomendada por la Comisión sobre medicamentos factores pronósticos. Se comprobó la secuencia
antiepilépticos de la Liga Internacional contra la cronológica de asignación al azar. Falta de números
epilepsia (19). Pacientes que toman sus medicamentos de asignación fueron seguidos con el individuo
asignado en su última fecha de seguimiento se designado.
censurada. Para los pacientes cuyo tratamiento se
Análisis
suspendió porque habían logrado una remisión a
El análisis fue por intención de tratar y incluido a
las convulsiones, este resultado fue censurada en el
todo aleatorios pacientes tan lejos como sea posible,
momento de interrupción de drogas.
analizados en el grupo de tratamiento que fueron
Los resultados secundarios eran tiempo para la asignados, independientemente de qué tratamiento
remisión de 12 meses de las convulsiones y tiempo recibieron realmente.
para la primera crisis convulsiva después de la
Para probar la creencia de que VPA es más eficaz
asignación al azar, independientemente de si el
para crisis epilépticas de comienzo-generalizada y
paciente se permaneció en tratamiento asignado
CBZ para las convulsiones parciales-inicio, se
(intención de tratar). Para estos dos resultados, los
planificó un análisis de subgrupos con dividir en
pacientes fueron tachados sólo si no se había
"inicio parcial" y "generalizada aparición"
producido ningún caso al final del seguimiento.
subgrupos de pacientes. Sin embargo, para los
Datos recogidos ensayos reclutando a pacientes con convulsiones
tonic–clonic de comienzo generalizado, sólo este
Los siguientes datos solicitaron para todos los
tipo de convulsión se registró durante el
pacientes aleatorizados en cada ensayo: edad en la
seguimiento, aunque algunos pacientes habían
asignación al azar, sexo, la presencia de signos
experimentado otros tipos de convulsión
neurológicos en examen clínico, tipos de
generalizada esa ausencia o Mioclonía. Como
convulsiones, número de convulsiones antes de la
resultado, tonic–clonic de comienzo generalizado
asignación al azar (con fechas), la fecha de la
convulsiones son el tipo de convulsión sólo
asignación al azar, drogas asignadas y dosis, fechas
generalizada-inicio que contribuye al análisis. Los
de seguimiento, las fechas de la dosis cambia,
pacientes por lo tanto, fueron divididos en
fechas de las convulsiones después de la asignación
"convulsiones parciales-inicio" y "tonic–clonic de
al azar o datos de frecuencia de las convulsiones,
comienzo generalizado convulsiones" subgrupos.
fechas de interrupción del tratamiento y la razón
Los análisis presentados utilizan las clasificaciones
para la interrupción del tratamiento. Para los dos
de convulsión original que se utilizaron en los
estudios(11,14), se obtuvieron datos de seguimiento
informes publicados de ensayos, de conformidad
adicionales a los utilizados para informes de
con el principio de intención de tratar.
prueba originales. Crítica de estos dos estudios en
la fecha original de seguimiento de la última no Pruebas de logrank estratificada, estratificados por
afectó las conclusiones de la metanálisis. ensayo (20), se utilizaron para investigar los
principales efectos de drogas y la interacción de
Comprobación de datos
tipo (convulsiones parciales-Inicio versus tonic–
Se realizaron cheques de rango y coherencia para
clonic generalizada-inicio de las convulsiones)
todos los datos suministrados en los ensayos.
drug–seizure. Se evaluó la heterogeneidad clínica
Faltan datos, errores e incoherencias fueron
al revisar las diferencias a través de ensayos en las
seguidas de un individuo designado. Detalles de
características de los pacientes aleatorios y
ensayos fueron cruzado contra el informe
protocolos de dosificación. Los resultados se
expresaron como cocientes de riesgo (CR) y por la acordaron colaborar con este metanálisis. Para estos
Convención, un HR > 1 indica que un evento es tres ensayos, se informó de ninguno de los
más probable con VPA. Por lo tanto para resultados investigados en este metanálisis; por lo
tratamiento interrupción (o primera convulsión), tanto, no podemos incorporar datos agregados de
un HR > 1 indica una ventaja para CBZ y tiempo estos ensayos. Datos estuvieron disponibles de los
para la remisión de 12 meses, un HR > 1 indica una restantes cinco estudios que contratación a un total
ventaja para VPA. de 1,265 pacientes, que representan % de la 85 de
personas de todos los ensayos elegibles
RESULTADOS
identificados. Hubo datos disponibles para el 11 de
Estudios incluidos 35 personas previamente excluidos de los análisis
publicados. Un total de 70 pacientes fue excluido el
Ocho estudios se encontraron que cumplieron con análisis de tiempo a la interrupción del tratamiento,
nuestros criterios de inclusión (10–16, 21). Los de 34 de los cuales eran en absoluto, no hay datos
datos ya no estaban disponibles para los dos postrandomization y para 36, hubo inadecuada
estudios (12,13) en el que un total de 154 pacientes fecha relativas a la fecha de interrupción del
había sido aleatorios a CBZ o VPA. Un estudio tratamiento. Un total de 40 pacientes se excluyó de
recientemente terminado, publicado sólo en forma los análisis de resultados de la convulsión debido a
de resumen (21), aleatorios a 60 pacientes con falta de datos adecuada convulsión. Las
convulsiones de comienzo parcial a CBZ o VPA, características de los criterios de inclusión de
pero en el momento de escribir, los autores no estudios se resumen en la tabala 1
TABLA 1. Estudios que cumplieron con los criterios de inclusión
Trial Accrual Número de Número de pacientes Seguimiento Edad hombre Convulsiones Dosis diaria
los La primera Tratamiento (mo). (año). (%) parciales (%) promedio
pacientes crisis y interrupción mediana Media alcanzado
asignados remisión (rango) (rango)
al azar de 12-mo
CBZ VPS CBZ VPS CBZ VPS VPS
Datos disponibles de pacientes individuales
Mattson 1985– 236 244 227 239 231 239 15 (1–66) 47 (18– 93 100 700 2,100
1992 1990 83)
Richens 1982– 151 149 145 143 138 139 36 (1–76) 33 (16– 51 51 500 900
1994 1987 79)
Heller 1980– 61 61 61 61 57 56 58 (1–149) 31 (13– 48 40 600 800
1995 1987 70)
Verity 1985– 130 130 127 119 123 112 35 (2–67) 10 (5– 47 46 500 700
1995 1987 16)
De Silva 1980– 54 49 54 49 53 47 98 (9–159) 10 (3– 47 55 400 600
1996 1987 16)
Sin datos disponibles de pacientes individuales
Loiseau ? 17 14 NR NR NR NR ? (2–12) 5–70 48 100 ? ?
1984
Callaghan ? 59 64 NR NR NR NR 24 (3–48) 4–75 52 47 10.6 15.6
1985 mg/kg mg/kg
Czapinski ? 30 30 NR NR NR NR ? 18–40 ? 100 ? ?
1997
NR, outcome not reported; ?, data not in published trial report; CBZ, carbamazepine; VPA, valproate

Todos los cinco ensayos utilizaron métodos usadas de los sobres sellados opacos (10,11,14). Un
adecuados de ocultamiento de la asignación al azar: ensayo fue doble ciego (10), y el resto eran sin
dos usado minimización del teléfono (15,16), y tres cegamiento.
Los niños (11,16) contratación a dos ensayos, y tres inadecuadamente tratados con monoterapia
reclutó adultos (10,14,15). Los cinco estudios de existente.
contratación de los pacientes con convulsiones
Tiempo de interrupción del tratamiento
parciales. Cuatro estudios (11, 14 – 16) contratación
Datos de 1,195 pacientes (94 % de las personas
a los pacientes con convulsiones tónico –clónica
elegibles) estaban disponibles para el análisis de
generalizada. En todos los cinco estudios, los
este resultado, y resultados se resumen en Figs 1 y
pacientes tuvieron una medida de referencia EEG y
2. Para este resultado, los recursos humanos > 1
habían sus tipos de convulsiones, clasificados por
indican una ventaja en favor de CBZ. No hubo
su médico de reclutamiento. Imagenológicos
heterogeneidad estadísticamente significativa, y en
[tomografía computarizada/magnético imágenes
general no se encontró ninguna diferencia entre
por resonancia (CT y MRI)] se ordenado si
estadísticamente significativa CBZ y VPA. La CR
consideró apropiado por el médico de
global estimado [intervalo de confianza del 95 %
reclutamiento.
(IC del)] ajustado para el tipo de convulsión fue
Cuatro ensayos (11, 14 – 16), contratados 0,97 (0.79–1.18). Los resultados estratificados para
recientemente predominantemente diagnostican a el tipo de convulsión ofrecen un resumen de 0,89
drogas-ingenuo pacientes, mientras que el otro (0.61–1.29) para convulsiones tónico – clónicas de
estudio (10) contratación 50 % recién diagnosticado comienzo generalizado 1.00 (0.79–1.26) para las
y 50 %, que tenían ya sea tuvo una recaída después convulsiones parciales-inicialmente. No se encontró
de la interrupción de drogas o que se consideraron interacción entre el tipo de tratamiento y
convulsión.

FIGURA 1. Tiempo para la interrupción del tratamiento. Abrir plazas, punto de estimaciones de los
ensayos individuales, con el tamaño de la Plaza que representa el tamaño del juicio, barras de error, 95 %
(interior) y intervalos de confianza del 99 % (exterior); sólido Diamante (negro), los resultados globales con
intervalos de confianza del 95 % (consejos de diamante); línea, resumen general de la estimación de
guiones; hash de diamantes, resultados de análisis de subgrupos con 95 % (consejos de diamante) y los
intervalos de confianza del 99 % (barras de error).
FIGURA 2. Tiempo para la interrupción del tratamiento.
Tiempo para la primera convulsión
Datos en los 1,225 pacientes (97 % de las personas
elegibles) estaban disponibles para el análisis de
este resultado, y los resultados se resumen en
Figs 3 y 4. Para este resultado, los recursos
humanos > 1 indica una ventaja en favor de CBZ.
No hubo heterogeneidad estadísticamente
significativa, y no se encontró en General
diferencia estadísticamente significativa en el
efecto del tratamiento. El estimado de recursos
humanos (95 % CI), ajustado para el tipo de
convulsión, fue 1,09 (0.96–1.25). Resultados
estratificados para el tipo de convulsión dan un
resumen de recursos humanos (95 % CI) de 0,86
(0.68–1.09) para las convulsiones tónico – clónicas
de comienzo generalizado y 1.22 (1.04–1.44) para
las crisis epilépticas de comienzo-parcial,
indicando una ventaja significativa para CBZ en
pacientes con convulsiones parciales – de inicio,
apoyadas por una interacción significativa entre
el tipo de tratamiento y apoderamiento (χ2(1) =
5.73; p = 0.017).
FIGURA 3. Abrir plazas, punto de estimaciones de los ensayos individuales, con el tamaño de la Plaza que
representa el tamaño del juicio barras de error, 95 % (interior) y intervalos de confianza del 99 % (exterior)
sólido Diamante (negro), generales resultados con intervalos de confianza del 95 % (consejos de diamante);
línea de guiones, estimación general Resumen; hasheado de diamantes, resultados de análisis de
subgrupos con 95 % (consejos de diamante) y los intervalos de confianza del 99 % (barras de error).

Tiempo para la remisión de 12 meses

Datos en los 1,225 pacientes (97 % de las personas


elegibles) estaban disponibles para el análisis de
este resultado, y los resultados se resumen en
Figs 5 y 6. Para este resultado, los recursos
humanos > 1 indica una ventaja en favor de VPA.
La prueba de homogeneidad sugiere algunas
pruebas en contra de esta (p = 0,02; consulte
heterogeneidad tiempo para la remisión de 12
meses, más tarde).

FIGURA 4. Tiempo para la primera convulsión

FIGURA 5. Plazas abiertos, estimaciones de punto para los ensayos individuales, con el tamaño de la Plaza
que representa el tamaño del juicio; barras de error. 95 % (interior) y 99 % intervalos de confianza
(exteriores) sólido Diamante (negro), generales resultados con intervalos de confianza del 95 % (consejos
de diamante) línea de guiones, estimación general Resumen; hasheado de diamantes, resultados de análisis
de subgrupos con 95 % (consejos de diamante) y los intervalos de confianza del 99 % (barras de error).
significativa, por lo que este resultado requiere
una interpretación cautelosa

No se encontró ninguna diferencia


estadísticamente significativa en el efecto del
tratamiento general. La humanos estimada (95 %
CI) ajustado para tipo de convulsión fue 0,87
(0.74–1.02). Resultados estratificados para el tipo
de convulsión dan un resumen HR (95 % CI) de
0,96 (0.75–1.24) de las convulsiones de tónico –
clónicas de aparición generalizada y 0,82 (0.67–
1.00) para parciales. Aunque este análisis de
subgrupo sugieren una ventaja estadísticamente
significativa para CBZ en pacientes con
convulsiones parciales, la prueba para la
interacción entre el tipo de tratamiento y
FIG. 6. Time 12 month remission.
convulsión no encontró intervención significativa,
En general ninguna diferencia estadísticamente por lo que este resultado requiere interpretación
significativa el efecto del tratamiento se prudente La heterogeneidad de tiempo para la
encuentran. La estimación de los recursos remisión de 12 meses
humanos (95% IC) ajustadas para la incautación Rango logarítmico análisis univariante se
fue de tipo 0,87 (0.74-1.02). Los resultados utilizaron en un primer intento de investigar la
estratificado tipo de incautación dar un resumen heterogeneidad de este resultado, y la edad del
de recursos humanos (95% IC) de 0,96 (0,75-1,24) paciente es el único factor a efecto de mostrar la
para el inicio generalizado de las crisis tónico- heterogeneidad entre los ensayos. La prueba para
clónicas, y de 0,82 (0,67-1,00) para las la interacción entre la edad y el efecto del
convulsiones de inicio parcial. Aunque este tratamiento fue significativa (Z = 3,21, p = 0,0007),
análisis de subgrupos sugiere una ventaja pero no para cualquiera de los otros factores del
estadísticamente significativa para CBZ en paciente. Se encontró una tendencia significativa
pacientes con crisis parciales, la prueba de una con la edad (χ2 (1) = 7,62, p = 0,007; fig. 7), con los
interacción entre el tratamiento y el tipo de pacientes más jóvenes va mejor con VPA, y
apoderamiento no encontró interacción pacientes mayores con CBZ

FIGURA 7. Remisión de doce meses de edad


Este resultado es de interés, dada la creencia de que comienzo parcial (resultados de un corte en edad
el VPA es el tratamiento de elección para los de 30 se presentan aquí, pero los resultados fueron
pacientes con crisis epilépticas de comienzo- similares para la edad de todo Corte-contras); (b)
generalizada y síndromes de epilepsia y el hecho reclasificados por los autores originales de
de que síndromes epilepsia generalizada tienen pacientes fueron asignados a su grupo
mucho más probabilidades de verse en primer reclasificado; (c) clasificados como tener
lugar en la niñez y Adolescencia (22). Esto plantea la convulsiones generalizadas-inicio pero teniendo
cuestión de si esta interacción entre la edad y el convulsiones parciales simples o complejas durante
tratamiento es un verdadero efecto de la edad, o si el seguimiento de pacientes se han reclasificado
la edad está actuando como un suplente para el como crisis epilépticas de comienzo-parcial.
síndrome de epilepsia y tipo de convulsión. También nos comprometimos al análisis en el que
Teniendo en cuenta que en nuestros análisis estas clasificaciones incorrectas potencialmente de
primarios, la prueba para la interacción entre el pacientes se analizaron en un tercer grupo "sin
tipo de tratamiento y convulsiones fue no clasificar". Los resultados son similares a los
significativa de tiempo para la remisión de 12 presentados más tarde.
meses, es interesante que examen cercano de la
El número de pacientes reclasificados para cada
distribución de edad de los pacientes clasificados
norma fue (a) 105, 66 (b) y (c) 77. Resultados se
como tener convulsiones tónico – clónicas de
muestran en la tabla 2. Norma (a) es la única norma
comienzo generalizado en Heller et al. (14) y
que hace las diferencias materiales a los resultados,
Richens et al. (15) indica que aproximadamente un
donde en contraste con nuestro análisis primarios,
tercio de los pacientes se clasificaron como tener
se encontró una interacción significativa entre el
convulsiones tónico – clónicas de comienzo
tipo de tratamiento y apoderamiento para el
generalizado con la aparición en mayores de 30
tiempo dela remisión de 12 meses. Se necesita
años. Esto sugiere que una proporción significativa
atención en la interpretación de este resultado,
de los pacientes puede haber tenido sus
aunque esto puede representar una verdadera
convulsiones clasificadas incorrectamente., y si es
interacción entre drogas y el tipo convulsión, una
así, esto puede haber enmascarado una interacción
interpretación de la alternativa es que nos hemos
entre el tipo de tratamiento y convulsión.
obligados los resultados a imitar el efecto de la
Además para investigar los efectos de clasificación edad, que podría ser un factor pronóstico
incorrecta, que hemos emprendido a secundarios independiente. El tiempo para la primera
análisis utilizando tres reglas de clasificación convulsión, la prueba para la interacción es
incorrecta: (a) pacientes clasificados como tener sugerente para todas las normas de reclasificación,
convulsiones generalizadas – de inicio con la prestar apoyo a este resultado ser un verdadero
aparición en más de un rango de años (25–30) se han hallazgo.
reclasificado como si tuvieran un convulsiones de
TABLA 2. Resultados de análisis mediante las normas de la reclasificación
Resultado (Hazard ratio 95% CI)
Interrupción del Tiempo para la remisión Tiempo hasta la primera crisis
tratamiento. de 12-mo. convulsiva.
Reclasificación basado en edad.
Incautaciones de tonic–clonic de 0.85 (0.55–1.32) 1.14 (0.86–1.52) 0.83 (0.64–1.09)
aparición del general.
Incautaciones de parciales. 0.99 (0.79–1.24) 0.78 (0.64–0.95) 1.17 (1.00–1.37)
Prueba para la interacción. χ2(1) = 0.34; p = 0.56 χ2(1) = 4.81; p = 0.03 χ2(1) = 4.65; p = 0.03
Reclasificación por los autores originales.
Incautaciones de tonic–clonic de 0.80 (0.53–1.22) 0.94 (0.71–1.24) 0.90 (0.69–1.17)
aparición del general.
Incautaciones de parciales. 1.01 (0.81–1.27) 0.85 (0.70–1.03) 1.18 (1.00–1.39)
Prueba para la interacción. χ 2(1) = 0.94; p = 0.33 χ 2(1) = 0.33; p = 0.57 χ 2(1) = 3.13; p = 0.08
Incautaciones de inconsistentes durante
el seguimiento.
General-inicio tónico clónica 0.75 (0.50–1.14) 0.89 (0.67–1.18) 0.89 (0.69–1.16)
convulsiones.
Incautaciones de parciales. 1.04 (0.83–1.30) 0.87 (0.71–1.05) 1.16 (0.99–1.36)
Prueba para la interacción. χ2(1) = 1.80; p = 0.18 χ2(1) = 0.023; p = 0.88 χ2(1) = 2.91; p = 0.09

HR >1, a clinical advantage for carbamazepine; HR >1, an advantage for valproate; HR, hazard ratio.

DISCUSIÓN que hemos no encontrado ninguna prueba para la


En este metanálisis se resumieron datos sobre 1,225 interacción para este resultado.
pacientes de cinco ensayos. Como en los ocho
Para nuestros resultados de eficacia, el análisis de
ensayos que cumplieron con los criterios de
tiempo para la primera crisis convulsiva encontró
inclusión para este metanálisis, no hemos
una interacción significativa entre el tipo de
encontrado una diferencia general entre CBZ y
tratamiento y la incautación, con los pacientes con
VPA para el principal resultado global, el tiempo
hacerlo mejor con CBZ crisis epilépticas de
en el tratamiento (o tiempo para la interrupción del
comienzo parcial. Tiempo para la remisión de 12
tratamiento). Este resultado puede estar
meses, resultados para el subgrupo de pacientes
influenciado por la eficacia relativa de los dos
con crisis epilépticas de comienzo-parcial indican
fármacos en comparación y diferencias en
una ventaja significativa para CBZ, aunque la
tolerabilidad y seguridad. Porque una diferencia en
prueba para una interacción entre el tipo de
eficacia en una dirección puede ser confundida por
tratamiento y apoderamiento no fue significativa.
una diferencia en tolerabilidad en el otro, que no
Estos resultados no proporcionan pruebas absoluta
sea sorprendente que cualquier diferencia estimada
en favor de la CBZ para los pacientes con crisis
es pequeña. Los intervalos de confianza para este
epilépticas de comienzo-parcial; sin embargo, están
resultado global son demasiado anchos para
en consonancia con la creencia clínico anterior y
confirmar la equivalencia, como diferencias
apoyen la política de utilizar CBZ como el
clínicamente importantes no han sido excluidas,
tratamiento de elección para los pacientes con crisis
especialmente cuando los pacientes están
epilépticas de comienzo-parcial. Nosotros no
clasificados por tipo de convulsión. Dada la
encontró pruebas para apoyar la política de utilizar
dificultad de demostrar una interacción entre el
VPA como el tratamiento de elección para los
tipo de convulsión y efecto del tratamiento para los
pacientes con convulsiones tónico – clónicas de
resultados de eficacia más pura, no es sorprendente
comienzo generalizado como parte de una
epilepsia generalizada. Sin embargo, el número de generalizada tónico – clónicas tuvo lugar
pacientes en el subgrupo de convulsión tónico – algún momento antes de estas creencias
clónicas generalizada-aparición fue pequeño y los ampliamente se convirtió en celebrada en el
intervalos de confianza son amplios, y no hemos Reino Unido.
sido capaces de excluir la existencia de una 4. Los resultados de los estudios originales y,
importante diferencia terapéutica. por lo tanto, este metanálisis pueden haber
sido confundido por el sesgo de
Por lo tanto ¿por qué hemos no encontrar pruebas
clasificación (es decir, los pacientes con
coherentes de una interacción de tipo Tratamiento
crisis epilépticas de comienzo-parcial han
– convulsión, a pesar del la firme convicción de lo
sido clasificados incorrectamente como
contrario? En primer lugar, es posible que no hay
crisis epilépticas de comienzo-generalizada
ninguna interacción. Alternativamente, puede ser
y viceversa. Estos estudios se iniciaron antes
que existe una interacción, pero no se pudo
de la publicación de la Internacional Liga
detectarlo. Hay varias razones, por qué esto podría
contra epilepsia clasificación de epilépticas
haber ocurrido.
síndromes en 1989 (23). Sin embargo, utilizan
1. El metanálisis no tenga el poder estadístico Liga internacional contra epilepsia
necesario para detectar una interacción. clasificación de convulsiones epilépticas que
2. La Convulsiones tónico – clónicas de Inicio fue publicado en 1981 (24), que admite los
generalizado - fueron el tipo de convulsión pacientes a clasificarse como aquellos con
sólo generalizada - Inicio contribuir al crisis epilépticas parcial o generalizada - de
análisis. Puede ser que no hay diferencia comienzo. Dos estudios intentó combatir los
entre CBZ y VPA para el control de este tipo problemas de la clasificación por tener un
de convulsión, pero diferencias importantes Comité de expertos (16) o individual (15)
podrían existe para la ausencia y reevaluar la clasificación de cada paciente
Mioclonías. Sin embargo, si este fuera el revisando las historias de éxito y EEGs; sin
caso, no podríamos esperar ver una embargo, esta información no se utiliza para
interacción de tipo Tratamiento – los informes de prueba originales. Para los
convulsión para el resultado de tiempo para dos estudios MRC (11,14), se permitió que
la interrupción del tratamiento si estaban los médicos reclasifiquen a los pacientes,
siendo un tratamiento discontinuo o pero no se buscaron la datos de
agregado para luchar contra otros tipos de reclasificación de manera sistemática. La
convulsiones. distribución de edad de los pacientes
3. A causa de la firme creencia de que la VPA clasificados como tener convulsiones tónico
es el tratamiento de elección para los clónicas de comienzo generalizado, junto
pacientes con convulsiones Mioclonía y la con nuestros resultados basados en la
ausencia, los médicos se han mostrado recalificación de pacientes potencialmente
renuentes a los pacientes con síndromes de clasificados incorrectamente, indica que el
epilepsia particularmente sensibles a VPA sesgo de clasificación es un confundir
en estos estudios (p. ej., juvenil epilepsia potencialmente importante de los
myoclonicas). Esto parece poco probable resultados de este estudio. Esta cuestión
que, dado que la contratación para los debe abordarse en los ensayos futuros.
estudios en pacientes con convulsiones
Implicaciones para la práctica la primera crisis convulsiva, los resultados apoyan
la política de uso CBZ como el tratamiento de
Para CBZ y VPA, medicamentos de primera línea
primera elección en pacientes con crisis epilépticas
en el tratamiento de la epilepsia, los resultados de
de comienzo-parcial. La creencia de que VPA es
este metanálisis no proporcionan evidencia
superior a CBZ para las convulsiones tónico –
inequívoca en la que una elección entre estos
clónicas de comienzo generalizado como parte de
fármacos puede hacerse para el resultado global de
una epilepsia generalizada no es compatible con
tiempo para la interrupción del tratamiento. De
estos datos.
tiempo para la remisión de 12 meses y tiempo para

Consecuencias para la investigación posibles problemas de clasificación incorrecta de


Se Ha demostrado difícil encontrar de las diferencias síndromes tendrá que ser bien definidos, necesitan
generales entre estos fármacos antiepilépticos estándar ensayos de mecanismos adecuados de control para
(AEDs). Si las diferencias general existen a través de garantizar que las clasificaciones son precisas, y es
poblaciones heterogéneas de los pacientes como esos necesario para los pacientes sobre los cuales esto existe
estudiados aquí, esas diferencias suelen ser pequeñas, y un sistema a reconocer la incertidumbre.
clínicamente útiles, futuros estudios AED comparativos
Clínico incertidumbre sobre las convulsiones y síndrome
tendrá que ser sustentados en consecuencia. Se ha
de clasificación a menudo está presente en el momento
argumentado que futuros estudios comparativos de
de diagnóstico y tratamiento inicial de la epilepsia, y un
AED se sustenta a establecer la equivalencia (19), y por
número significativo de pacientes con epilepsia
lo tanto, capaz de detectar lo considerarse la más
recientemente diagnosticada no puede ser clasificada
pequeña diferencia clínica importante.
(26,27). Las convulsiones han sido pocos testigos en las
Si los estudios futuros detectar si los AED particular
investigaciones son comúnmente inútiles, pero sin
deben estar preferido para ciertos síndromes de
embargo, no cabe duda que las convulsiones se han
epilepsia, nuevo deben ser diseñados y funciona en
producido y deben tratarse. Esta más comúnmente se
consecuencia. Un enfoque sería realizar ensayos que
aplica a las convulsiones tónico – clónicas que puede ser
contratación sólo a los pacientes con síndromes de
generalizada en el inicio, o que puede ser
epilepsia específicos. Sin embargo, un enfoque más la
secundariamente generalizada. En cualquier estudio,
probabilidad de reflexionar e informar a la práctica
dichos pacientes sin clasificar deben identificarse
clínica, así como ser estadísticamente más poderoso sería
claramente. Si no lo están, puede confundir
contratar poblaciones heterogéneas para quienes los
interpretación de resultados para los pacientes bien -
síndromes de epilepsia han sido adecuadamente
clasificado. También necesitamos saber cómo
definidos, con pruebas para la interacción entre el
administrar los que encontramos difíciles clasificar, así
síndrome de tratamiento y la epilepsia. En vista de
como aquellos que se clasifican más fácilmente.
Confirmación: nosotros agradecer el MRC, que financiado el trabajo de Helen Clough sobre este proyecto; Catrin Tudur para la
producción de las cifras; y la unidad de ensayos clínicos MRC, metanálisis grupo Cambridge Reino Unido, para el uso de y
asesoramiento sobre su aplicación de software metanálisis SCHARP, que fue desarrollado en colaboración con el Instituto Mario
Negri, Milán, Italia. Coordinador del grupo de epilepsia monoterapia primera: A.G. Marson Jefe: D.W. Chadwick estadísticos:
Williamson de relaciones públicas, J.L. Hutton, H. Wilson. VA 264 estudio: Collins JF, JA Cramer, Mattson RH. Estudio EPITEG
adultos: Cartlidge NEF, DLW Davidson, Pascua DJ, Richens Paediatric de EPITEG a. estudio: Pascua DJ, Hosking G, estudio de
adultos de verdad CM. MRC: D Chadwick, Chesterman P, Crawford P, Elwes RDC, AJ Heller, AL Johnson, Reynolds EH. Estudio
pediátrico MRC: Hughes E, AL Johnson, MacArdle B, McGowan M, Neville BGR, EH Reynolds, de Silva M, J. Stewart