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9-014-C-10
Rsum. Les marqueurs tumoraux sriques sont des molcules le plus souvent glycoprotiques tmoins de
la maladie cancreuse. De nombreux marqueurs tumoraux ont t dcouverts ces 20 dernires annes,
notamment pour les tumeurs du tractus gastro-intestinal, mais leur intrt pratique est trs discut. En effet,
leur utilisation dans le dpistage, le diagnostic, le suivi et comme valeur pronostique des cancers ncessite
entre autres une sensibilit et une spcificit suffisantes dans ces diffrentes situations. Pour linstant, ils nont
aucune place dans le dpistage de ces tumeurs, mais ils peuvent constituer parfois une aide au diagnostic et
au suivi des patients. Lantigne carcinoembryonnaire (ACE) et le carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) ont
t les deux marqueurs les plus tudis jusqu prsent dans les tumeurs du tractus gastro-intestinal, et
surtout dans le cancer colorectal. Lutilisation de lACE pour le diagnostic et le suivi des patients aprs
rsection complte ou sous chimiothrapie est actuellement trs dbattue. Le dosage du CA 19-9, avec une
sensibilit et une spcificit infrieures celles de lACE, nest pas recommand dans cette localisation. Pour
les autres tumeurs gastro-intestinales, de rcentes publications ont montr un intrt particulier pour le CA
72.4 dans ladnocarcinome gastrique qui aurait une sensibilit et une spcificit au diagnostic et lors du suivi
de ces tumeurs suprieures celles de lACE et du CA 19-9. Le squamous cell carcinoma (SCC) a montr des
rsultats intressants dans les carcinomes pidermodes, notamment du canal anal et de lsophage. Plus
rcemment, dans cette dernire localisation, un nouveau marqueur, le cytokeratin fragment 21-1 (cyfra 211), a rapport des rsultats meilleurs que le SCC. Nanmoins, lutilisation de ces marqueurs reste trs
dbattue et ne modifie pas significativement la prise en charge des patients.
2002 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : ACE, CA 19-9, SCC, CA 72-4, cyfra 21-1, marqueurs tumoraux, valeur pronostique, tractus
gastro-intestinal.
Introduction
Les marqueurs tumoraux ou marqueurs biologiques de cancer sont
des molcules glycoprotidiques le plus souvent, ou polypeptidiques,
produites par les cellules tumorales. Ils peuvent tre, soit
uniquement cellulaires ou tissulaires et souvent plus difficilement
accessibles lanalyse, soit aussi circulants, cest--dire sriques ou
plasmatiques, ou prsents dans les urines ou dans les liquides
deffusion. Seuls les marqueurs sriques et urinaires sont traits dans
cet article. Ils reprsentent des tmoins de la maladie cancreuse.
Durant ces 20 dernires annes, le dveloppement de nouvelles
techniques de dosage rapide avec lemploi danticorps monoclonaux
a permis de mettre en vidence de trs nombreux marqueurs
tumoraux sriques. Ceux-ci ont suscit initialement un grand espoir
pour le diagnostic, la surveillance thrapeutique, lvolution de la
maladie et le pronostic des diffrents cancers, et notamment des
cancers digestifs. Ils ont alors connu une utilisation clinique parfois
excessive. Mais trs vite, on a constat que peu de marqueurs
tumoraux avaient une sensibilit et une spcificit suffisantes pour
apporter un bnfice clinique aux patients.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Prost P, Ychou M, Azria D et Topart D. Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous
droits rservs), Gastro-entrologie, 9-014-C-10, 2002, 9 p.
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Sensibilit (P)
(%)
Dosage 1
100
Dosage 2
50
50
100
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Dpistage
Il sagit de dtecter une maladie chez des patients asymptomatiques,
donc un stade trs prcoce de la maladie encore curable. Un test
de dpistage sappliquant une large population doit tre sensible
et surtout trs spcifique (peu de faux positifs) et avoir une valeur
prdictive positive leve (cest--dire un risque associ au rsultat
positif lev). En effet, il ne doit tre quexceptionnellement anormal
chez des sujets sains et des patients ne prsentant pas le cancer
tudi. Actuellement, aucun marqueur srique ne satisfait les
conditions dun dpistage pour les cancers du tractus
gastro-intestinal.
Diagnostic
Les marqueurs tumoraux constituent, dans un plus grand nombre
de cas, une aide ltablissement du diagnostic de cancer chez des
sujets symptomatiques, et ce dans un contexte vocateur. Lefficacit
diagnostique dun marqueur est en rapport avec sa sensibilit et sa
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CA 50
Il est dfini par un anticorps monoclonal, le C 50. Lindholm, en 1983,
a obtenu une srie danticorps monoclonaux contre une ligne
cellulaire dadnocarcinome colorectal (colo 205) [57]. Lun de ces
anticorps (C 50 MAB) reconnat fortement des structures
carbohydrates (CA 50) existant dans les membranes cellulaires. Le
CA 50 est li un ganglioside et une glycoprotine. Il est proche
du CA 19-9 dans la mesure o tous deux ont le mme type de
structure carbohydrate, comparable lantigne du groupe sanguin
Lewis. Les rsultats du dosage, qui est le plus souvent
immunoradiomtrique, sont exprims en U/mL. Le seuil tabli se
situe aux alentours de 25 U/mL, mais en cas de pancratite, une
lvation jusqu 85 U/mL est habituelle. Il peut tre galement
augment dans les cirrhoses et dans certaines pathologies bnignes
pulmonaires et ovariennes. Cest un marqueur biologique des
cancers du pancras et colorectaux, et son ascension nest pas rare
dans les cancers ovariens et pulmonaires [27]. Il est peu utilis en
pratique courante. Cependant, on peut proposer son dosage dans
les cas o le CA 19-9 na pas apport le renseignement escompt. Il
a lavantage, par rapport au CA 19-9, dviter les faux ngatifs chez
des sujets Lewis ngatif.
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CA 72.4
La glycoprotine 72 ou tumor associated glycoprotein (TAG) 72 est
une protine mucine like de haut poids molculaire qui est
exprime la surface cellulaire de nombreux carcinomes
humains [50]. Elle est reconnue par deux anticorps monoclonaux :
le B 72-3, obtenu par immunisation dune souris partir dune
fraction de membrane enrichie provenant dune mtastase hpatique
dun adnocarcinome du sein ;
le CC 49 (pour colon cancer), produit partir de lantigne TAG 72
purifi, et issu dune ligne de cellules coliques cancreuses. Il se lie
un pitope diffrent sur TAG 72 et aurait une plus grande affinit
pour lantigne.
Ces deux anticorps ont t utiliss en combinaison pour dvelopper
un dosage immunoradiomtrique dsign sous le terme de CA 72-4
qui dtecte le TAG-72 dans le srum ou les liquides de patients
atteints de cancers digestifs, notamment gastriques et galement
coliques. Cependant, on le trouve augment aussi dans dautres
pathologies cancreuses extradigestives (ovaire, poumon, endomtre
et sein). Ce marqueur est rarement lev dans les pathologies
bnignes, ce qui lui confre une certaine spcificit, tout au moins
par rapport la pathologie non cancreuse [44, 87] . Il semble
particulirement intressant pour ladnocarcinome gastrique o il
se montre plus performant que lACE ou le CA 19-9 pour le
diagnostic, mais galement pour le suivi des patients [40, 79]. Ce
marqueur est dutilisation relativement rcente. La valeur seuil de
normalit est aux alentours de 6 U/mL.
Gastro-entrologie
Chromogranine A
Il sagit dune glycoprotine du granule de scrtion prprohormone
implique dans la maturation des peptides intragranulaires. La
chromogranine A est considre actuellement comme le meilleur
marqueur gnral des TNE, suprieur la NSE en termes de
sensibilit et de spcificit [6, 12].
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Somatostatine
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Bilan initial
Glucagon
Une hyperglucagonmie est observe dans les glucagonomes. Ces
tumeurs se dveloppent surtout au niveau du pancras. Une
augmentation de la scrtion de glucagon peut galement tre
rencontre dans dautres situations pathologiques : diabte sucr,
dficits du catabolisme du glucagon (insuffisance rnale, insuffisance
hpatocellulaire svre, hyperglucagonmie familiale). Les cirrhoses
avec anastomose portocave saccompagnent galement dune
hyperglucagonmie trs leve. La scrtion tumorale est inacheve,
comme le montre la forte proportion de proglucagon. Dautres
peptides (insuline, substance PP, somatostatine, adrenocorticotrophic
hormone [ACTH], vasoactive intestinal peptide [VIP], calcitonine)
peuvent tre scrts par les glucagonomes.
Vasoactive intestinal peptide
Une hyperscrtion de VIP (syndrome de Verner et Morrisson) dans
la circulation sanguine se rencontre dans les vipomes. Elle est le plus
souvent suprieure 50 pmol/L. Il est galement frquent de mettre
en vidence une lvation plasmatique du taux de substance PP
(70 %), de calcitonine, de srotonine, de gastrine, de prostaglandines
(PG) E2 ou F2 et de neurotensine dans ce type de tumeurs. Leur
localisation est surtout pancratique.
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traitement adjuvant [2, 10, 23, 64]. En revanche, un taux lev peut inciter
rechercher plus assidment des mtastases synchrones et suivre
sa normalisation postopratoire.
Suivi thrapeutique
Postopratoire immdiat
On observe une normalisation du taux dACE en 4 6 semaines
aprs la rsection chirurgicale vise curative de la tumeur
primitive et/ou des mtastases distance. Une lvation persistante
de ce taux au-del est en faveur dune maladie locale rsiduelle ou
dune maladie mtastatique.
Dtection dune rcidive locale ou mtastatique
La sensibilit de lACE pour dceler une reprise volutive tumorale
varie de 58 % 97 % selon les tudes [58, 62, 66, 96]. Elle est plus
importante, de lordre de 80 %, en cas de rcidive hpatique [62]. Une
augmentation de lACE est effectivement en rapport avec une reprise
volutive dans 84 93 % des cas [58, 62, 66, 96]. Des lvations du taux
dACE peuvent se rencontrer dans dautres situations qui ont t
dcrites prcdemment. Des faux positifs sont galement rapports
chez des patients traits par une chimiothrapie adjuvante de type
5-fluorouracile et lvamisole [65, 66]. Une lvation de lACE en
rapport avec une rcidive tumorale peut se voir, mme si la tumeur
primitive nest pas scrtante initialement. Le plus souvent (dans 60
75 % des cas), laugmentation apparat plusieurs mois (4 8 mois
en cas de rcidive locale ou de mtastases hpatiques et 3 mois pour
les carcinoses pritonales) avant la survenue des signes cliniques
ou radiologiques [5, 62, 63, 83, 98]. Une augmentation isole de lACE
permet de dcouvrir une tumeur lors dune laparotomie dans 72
95 % des cas et une exrse complte de la lsion dans 14 60 % des
cas, alors quelle est infrieure 30 % lorsque la rintervention est
guide par la clinique [5, 61, 63, 66] . Dans plusieurs tudes non
randomises, le dlai dintervention et la frquence de dosage de
lACE seraient les deux lments dterminants dans la rsection
complte de la rcidive, ce qui pourrait inciter raliser un dosage
dACE au moins tous les 2 mois [5, 63]. Les experts de lAmerican
Society of Clinical Oncology recommandent un dosage dACE tous
les 2 3 mois pendant 2 ans, mais uniquement pour les patients
pour qui, cliniquement, une rsection de mtastases hpatiques est
envisageable [2, 10]. Nanmoins, aucune tude na pour linstant
permis dtablir de faon formelle un gain de survie significatif en
dosant lACE rgulirement. En effet, une mta-analyse regroupant
sept tudes de surveillance non randomises ne montre pas
damlioration statistiquement significative de la survie par un suivi
intensif, bien quun gain de survie 5 ans de 9,1 % soit constat
dans les trois tudes ayant inclus une surveillance de lACE [17]. Mais
cette mta-analyse reste trs conteste en raison des tudes
anciennes qui la composent et des donnes parfois manquantes.
Dans la plupart des tudes non randomises plus rcentes, la
surveillance rgulire de lACE napporte quun faible bnfice de
survie, de 0,3 % 2 % [66, 98]. Une tude randomise comprenant plus
de 1 400 patients oprs dun cancer colorectal a t ralise par
Northover. Cette tude a seulement fait lobjet de communications
orales. Les patients taient surveills cliniquement tous les 3 mois et
un dosage de lACE tait ralis tous les mois pendant 3 ans, puis
tous les 3 mois pendant 2 ans. En cas dlvation de lACE, le
clinicien tait averti du rsultat, dans la moiti des cas, aprs
randomisation. Les rinterventions ont t plus frquentes lorsque
le clinicien tait inform (65 % versus 28 % et 16 % versus 8 % vise
curative). Les taux de survie 5 ans aprs rsection dune rcidive
ne diffraient pas aprs lvation de lACE communique ou non
au clinicien, ou en cas de rcidive diagnostique cliniquement [13].
Pour linstant, la surveillance intensive de lACE dans le suivi des
patients ayant bnfici dune rsection vise curative dun cancer
colorectal ne semble pas apporter un gain de survie et pourrait
mme altrer leur qualit de vie du fait des examens
complmentaires et du stress engendr lannonce de
laugmentation du taux dACE [13]. Le dosage de lACE dans la
surveillance dun cancer colorectal opr nest donc pas actuellement
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Gastro-entrologie
Gastro-entrologie
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Conclusion
Ces deux dernires dcennies ont vu natre de nombreux marqueurs
tumoraux sriques avec la dcouverte de nouvelles techniques de
dosages rapides partir danticorps monoclonaux. Ces marqueurs ont
trouv difficilement une place dans la prise en charge des cancers du
tractus gastro-intestinal. Ils restent globalement bien dcevants dans
bon nombre de situations cliniques par manque de sensibilit et de
spcificit. Actuellement, aucun marqueur srique nest satisfaisant
pour le dpistage et le diagnostic prcoce de ces cancers, qui sont les
deux moments cls pour une action un stade encore curable de la
maladie. LACE est le marqueur srique le plus utilis en cancrologie
digestive, notamment pour le cancer colorectal. Il peut constituer une
aide au diagnostic et au suivi de ces tumeurs. Son taux propratoire
semble corrl au stade tumoral et il serait un facteur pronostique. Son
suivi aprs rsection complte de la tumeur permet de dcouvrir plus
prcocement des rcidives, notamment hpatiques, sans que lon ait
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Gastro-entrologie
Rfrences
[1] Alvarez JA, Marin J, Jover JM, Fernandez R, Fradejas J,
Moreno M. Sensitivity of monoclonal antibodies to carcinoembryonic antigen, tissue polypeptide antigen, alphafetoprotein, carbohydrate antigen 50 and carbohydrate
antigen 19-9 in the diagnostis of colorectal adenocarcinoma. Dis Clon Rectum 1995 ; 38 : 535-542
[2] Anonymous. Clinical practice guidelines for the use of
tumor markers in breast and colorectal cancer. Adopted on
May 17,1996 by the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 2843-2877
[3] Arends JW, Verstynen C, Bosman FT, Hilgers J, Steplewski Z.
Distribution of monoclonal antibody-defined monosialoganglioside in normal and cancerous human tissues: an
immunoperoxydase study. Hybridoma 1983 ; 2 : 219-229
[4] Atkinson BF, Ernst CS, Herlyn M, Steplewski Z, Sears HF,
Koprowski H. Gastrointestinal cancer-associated antigen in
immunoperoxidase assay. Cancer Res 1982 ; 42 :
4820-4823
[5] Attiyeh F, Stearns M. Second-look laparotomy based on
CEA elevation in colorectal cancer. Cancer 1981 ; 47 :
2119-2125
[6] Bajetta E, Ferrari L, Martinetti A, Celio L, Procopio G, Artale
S et al. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic antigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors. Cancer 1999 ;
86 : 858-865
[7] Bara J, Zabaleta EH, Mollicone R, Nap M, Burtin P. Distribution of GICA in normal gastrointestinal and endocervical
mucosae and in mucinous ovarian cysts using antibody NS
19-9. Am J Clin Pathol 1986 ; 85 : 152-159
[10] Bast RC Jr, Ravdin P, Hayes DF, Bates S, Fritsche H Jr, Jessup
JM et al. 2000 update of recommendations for the use of
tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical
practice guidelines of the American Society of Clinical
Oncology. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1865-1878
[11] Baudin E, Ducreux M, Sabourin JC, Ruffi P, Ellias D,
Debaere T et al. Les tumeurs neuro-endocrines gastroentropancratiques. Md Thr Endocrinol 1999 ; 1 :
165-174
[12] Baudin E, Gigliotti A, Ducreux M, Ropers J, Comoy E,
Sabourin JC et al. Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours. Br J Cancer
1998 ; 78 : 1102-1107
[13] Bedenne L, Jouve JL. Surveillance des cancers colorectaux
aprs exrse. Presse Md 1999 ; 28 : 651-656
[14] Bellet D, Bidart JM. Les marqueurs biologiques de cancer.
tude critique. Presse Md 1993; 22 : 680-686
[15] Bolla M, Martin P. Les marqueurs tumoraux. Paris : Masson,
1989
[16] Brockmann JG, St Nottberg H, Glodny B, Heinecke A,
Senninger NJ. Cyfra 21-1 serum analysis in patients with
esophageal cancer. Clin Cancer Res 2000 ; 6 : 4249-4252
[17] Bruinvels DJ, Stiggelbout AM, Kievit J, van Houwelingen
HC, Habema JD, van de Velde CJ. Follow-up of patients with
colorectal cancer. A meta-analysis. Ann Surg 1994 ; 219 :
174-182
[18] Byrne DJ, Browning MC, Cuschieri A. CA 72-4: a new tumor
marker for gastric cancer. Br J Surg 1990 ; 77 : 1010-1013
[19] Cady B, Stone MD, McDermott WV. Technical and biological factors in disease-free survival after hepatic resection for
colorectal cancer metastases. Arch Surg 1992 ; 127 :
561-569
[20] Carpelan-Holmstrm M, Haglund C, Kuusela P, Jarvinen H,
Roberts PJ. Preoperative serum levels of CEA and CA 242 in
colorectal cancer. Br J Cancer 1995 ; 71 : 868-872
[22] Chapman MA, Buckley D, Henson DB, Armitage NC. Preoperative carcinoembryonic antigen is related to tumour
stage and long-term survival in colorectal cancer. Br J
Cancer 1998 ; 78 : 1346-1349
Gastro-entrologie
[65] Moertel CG, Fleming TR, MacDonald JS, Haller DG, Laurie
JA. Hepatic toxicity associated with fluorouracil plus levamisole adjuvant therapy. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 2386-2390
[66] Moertel CG, Fleming TR, MacDonald JS, Haller DG, Laurie
JA, Tangen C. An elevation of the carcinoembryonic
antigen (CEA) test for monitoring patients with resected
clon cancer. JAMA 1993 ; 270 : 943-947
[67] Moll R, Franke WW, Schiller DL, Geiber B, Krepler R. The
catalog of human cytokeratins : patterns of expression in
normal epithelia, tumors and cultured cells. Cell 1982 ; 31 :
11-24
[68] Nakajima K, Ochiai T, Suzuki T, Shimada H, Hayashi H,
Yasumoto A et al. Impact of preoperative serum carcinoembryonic antigen, CA 19-9 and alpha fetoprotein levels
in gastric cancer patients. Tumour Biol 1998 ; 19 : 464-469
[69] Nakamura T, Ide H, Eguchi R, Hayashi K, Takasaki K, Watanabe S. CYFRA 21-1 as a tumor marker for squamous cell
carcinoma of the oesophagus. Dis Esophagus 1998 ; 11 :
35-39
[70] Nakane Y, Okamura S, Akehira K, Boku T, Okusa T, Tanaka
K et al. Correlation of preoperative carcinoembryonic
antigen levels and prognosis of gastric cancer patients.
Cancer 1994 ; 73 : 2073-2078
[71] Ohlsson B, Stenram U, Tranberg KG. Resection of colorectal liver metastases: 25-years experience. World J Surg
1998 ; 22 : 268-276
[72] Ohuchi N, Takahashi K, Matoba N, Sato T, Taira Y, Sakai N
et al. Comparison of serum assays for TAG-72, CA 19-9 and
CEA in gastrointestinal carcinoma patients. Jpn J Clin Oncol
1989 ; 19 : 242-248
[73] Petit JM, Vaillant G, Olsson NO, Guigner F, Collignon S,
Verges B et al. lvation de la concentration srique de
lantigne CA 19-9 chez les diabtiques mal quilibrs.
Relation avec le phnotype Lewis. Gastroentrol Clin Biol
1994 ; 18 : 17-20
[74] Petrelli NJ, Palmer M, Herrera L, Bhargava A. The utility of
squamous cell carcinoma antigen for the follow-up of
patients with squamous cell carcinoma of the anal canal.
Cancer 1992 ; 70 : 35-39
[75] Pujol JL, Grenier J, Daures JP, Daver A, Pujol H, Michel FB.
Serum fragment of cytokeratin subunit 19 mesured by
CYFRA 21-1 immunoradiometric assay as a marker of lung
cancer. Cancer Res 1993 ; 53 : 61-66
[76] Quentmeier A, Schlag P, Geisen HP, Schmidt-Gayk H.
Evaluation of CA 125 as a marker for gastric and colorectal
cancer in comparison to CEA and CA 19-9. Eur J Surg Oncol
1987 ; 13 : 197-201
[77] Quillien V, Raoul JL, Laurent JF, Meunier B, LePrise E. Comparison of Cyfra 21-1, TPA and SCC tumor markers in
esophageal squamous cell carcinoma. Oncol Rep 1998 ; 5 :
1561-1565
[78] Rougier P, Ychou M, Bidart JM, Bellet D. Utilit des marqueurs tumoraux en hpato-gastroentrologie. Gastroentrol Clin Biol 1989 ; 13 : T1-T5
9-014-C-10
[98] Wolf RF, Cohen AM. The minuscule benefit of serial carcinoembryonic antigen monitoring after curative treatment
for primary colorectal cancer. J Am Coll Surg 1997 ; 185 :
60-64
[84] Steinberg W. The clinical utility of the CA 19- 9 tumor associated antigen. Am J Gastroenterol 1990 ; 85 : 350-355
[87] Thor A, Ohuchi N, Szpak CA, Johnston WW, Schlom J. Distribution of oncofetal antigen tumor-associated
glycoprotein-72 defined by monoclonal antibody B72. 3.
Cancer Res 1986 ; 46 : 3118-3124