FIBROSIS QUSTICA

La fibrosis qustica (FQ) es un trastorno multisistmico hereditario, que se puede

manifestar inicialmente de muchas formas diferentes. Sin embargo, las manifestaciones
patolgicas ms invalidantes son de tipo respiratorio y digestivo.
Manifestaciones iniciales de ms de 20.000 pacientes con fibrosis qustica en Estados
Unidos (Incluye pseudotumor cerebral, azoospermia, exantema similar a la
acrodermatitis, estados deficitarios de vitaminas, edema hipoproteinmico,
hipoprotrombinemia con hemorragia, sndrome de tapn de meconio).
Los pulmones pueden parecer normales al momento del nacimiento, sin embargo, la
acumulacin posterior de secreciones mucosas conduce a infecciones recurrentes y a
una destruccin progresiva del tejido alveolar. Adems suele producirse un aumento en
la resistencia de los vasos pulmonares, lo que puede conducir a hipertrofia del
ventrculo derecho (cor pulmonale)1
La FQ tambin est asociada a excrecin deficiente de enzimas pancreticas, absorcin
intestinal reducida y a una
consecuente mal nutricin. El 15% a
20% de los recin nacidos con FQ
presentan obstruccin total del leon
por meconio (leo meconial). El
deterioro pancretico es progresivo y
la
muerte
suele
darse
por
complicaciones pulmonares.
Adems, la FQ est asociada con
infertilidad masculina, debida a
obstruccin o a ausencia congnita de los conductos deferentes y a una mayor excrecin
de sales en el sudor. Esto ltimo por lo general no representa peligro de deshidratacin
para el paciente, excepto en ambientes calurosos. Sin embargo, sirve como prueba de
diagnstico para la enfermedad.
Si bien la FQ es un trastorno que acorta la esperanza de vida, sta puede llegar a superar
los treinta aos si se trata adecuadamente1.
CAUSAS
La fibrosis qustica es una enfermedad autosmica recesiva. No se encuentra en los
cromosomas sexuales y precisos de ambos genes para que se pueda manifestar el
desarrollo de la misma. En el caso de la fibrosis qustica se manifiesta cuando se han
heredado dos genes alterados, manifestando en consecuencia el enfermo fibroqustico,
los sntomas normales de la enfermedad. Las personas que tienen un gen normal y un
gen enfermo, son portadores sanos de la enfermedad y no manifiesta ninguno de los
sntomas comunes a la misma. Cuando dos padres portadores tienen hijos, existen unas
posibilidades de que nazcan hijos sanos, portadores sanos y afectos. En el caso de que

ambos progenitores sean portadores sanos las probabilidades son que un 25 por ciento
de los hijos sean totalmente sanos, un 50 por ciento sean portadores sanos y un 25 por
ciento, sean afectados por la fibrosis qustica. En el caso de que un portador sano
engendre hijos con una persona totalmente sana, la posibilidad de que nazcan afectados
de fibrosis qustica no existe pero s de que nazcan portadores sanos. Adems, en el caso
de que un miembro de la pareja sea afecto de fibrosis qustica como mnimo todos los
hijos seran portadores si el otro miembro fuera sano. Precisamente por esta razn el
nmero de portadores es muy elevado, pero la mayora de ellos no lo saben1.
BASES GENTICAS.
La FQ es una enfermedad autosmica recesiva producida por mutaciones en el gen
CFTR ubicado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31), el cual presenta gran
expresin en las clulas epiteliales de las vas respiratorias, en el tubo digestivo
(incluyendo el pncreas y el rbol biliar), en las glndulas sudorparas y en el aparato
urogenital. El producto de este gen corresponde a una protena de 1480 aminocidos
llamada Regulador Transmembranoso de la FQ, la cual corresponde a un canal de iones
selectivo para aniones, que adems cumple funciones reguladoras que se alteran de
forma variable por las distintas mutaciones2.

Caracterizacin del gen CFTR humano y de su transcrito (2,16). El gen CFTR humano
(arriba), identificado en 1989 en el brazo largo del cromosoma 7, consta de 27 exones
que codifican para un polipptido de 1480 aminocidos (al centro). Esta protena se
ancla a la membrana celular por doce segmentos transmembrana (en azul). Estos
segmentos forman un canal a travs del cual pasa cloruro y, tal vez, agua. Dos dominios
de unin a nucletidos ( nucleotide binding domains , NBD1 y NBD2, en rosa y violeta,
respectivamente) interaccionan con el ATP para suministrar la energa necesaria para la
funcin de CFTR. El dominio R (en verde) tiene muchos sitios para su fosforilacin por
quinasas dependientes de cAMP. Este dominio est implicado en la regulacin de las
funciones de CFTR, tales como la conductancia de cloruro. La mutacin ms frecuente

de CFTR, deltaF508, se localiza en la regin NBD1. Esta regin, as como NBD2 son
especialmente susceptibles a las mutaciones2.
La prevalencia de la FQ vara dependiendo del origen tnico de las poblaciones. As, la
FQ se detecta en aproximadamente 1 de cada 377 nacidos vivos en algunas zonas de
Bretaa, 1 de cada 3.000 nacidos vivos en la poblacin Caucsica de Norteamrica y del
Norte de Europa, en 1 de cada 17.000 nacidos vivos norteamericanos de raza negra, y en
1 de cada 90.000 nacidos vivos en la poblacin asitica de Hawaii. Sobre la base de la
composicin tnica de la poblacin chilena (mezcla caucsico-amerindia), se ha
estimado una incidencia de 1:4.000 nacidos vivos2.
Si bien se han documentado ms de 700 mutaciones que contribuyen al sndrome, slo
unas pocas se han descrito funcionalmente. Segn los efectos que producen, stas
pueden ser agrupadas en cinco clases diferentes, que se describen a continuacin.

Clases de mutaciones del gen CFTR. Cada una de las cinco clases de mutaciones altera
la conductancia a cloruro de la membrana celular mediante un diferente mecanismo
molecular. En condiciones normales (panel superior), el gen CFTR es transcrito en
mRNA, el cual a su vez es traducido a protena. Luego, la protena sufre procesamiento
post-traduccional previo a alcanzar su localizacin funcional definitiva. En los paneles
inferiores vemos las distintas clases de mutaciones que implican patologa2.

Las mutaciones clase I impiden la traduccin normal, generando una protena trunca, ya
sea por anormalidades en los sitios de splicing , por corrimientos del marco de lectura
ocasionados por deleciones o inserciones, o bien por mutaciones sin sentido. Esta clase
est ejemplificada por G542X, en la cual un codn de trmino prematuro genera una
protena trunca no funcional2.
Las mutaciones clase II alteran el procesamiento o el transporte adecuado de la protena
traducida hacia la membrana apical y resultan en una prdida dramtica de la expresin
de CFTR en la superficie celular. Esta clase incluye a DF508, la que ocasiona un
plegamiento incorrecto de CFTR que conduce a la protelisis del pptido2.
Las mutaciones clase III incluyen aquellas en que se ve alterada la regulacin del canal,
CFTR alcanza la superficie celular, pero su activacin est impedida. Por ejemplo,
G551D inactiva el dominio de unin a nucletido NBD12.
Las mutaciones clase IV dan origen a canales con alteraciones en sus propiedades de
conduccin, por ejemplo conductancia a cloruro disminuida. El canal puede ser abierto,
pero el paso de iones es ms lento, esto ltimo est ejemplificado por R347P, la que
afecta un segmento de transmembrana2.
Finalmente, en las mutaciones clase V slo se ve alterada la abundancia de CFTR en la
membrana celular. Esta clase est ejemplificada por una sustitucin nucleotdica que
aparentemente conduce a una mezcla de molculas de mRNAs, algunas de las cuales
sufre splicing incorrecto y las otras son procesadas normalmente2.
Si bien esta clasificacin es til, no es completamente excluyente ya que algunas
mutaciones pueden ser incluidas en ms de una categora. Las doce mutaciones ms
comunes encontradas en la poblacin mundial2.

Mutaciones ms frecuentes del gen de la fibrosis qustica (CFTR) (1,15) (pb = pares de
bases, nt = nucletido).
De stas, la ms frecuente, encontrada en alrededor de 70% de los pacientes caucsicos
del Norte de Europa, corresponde a la delecin de un nico aminocido, una
fenilalanina en la posicin 508, en el primer dominio de unin a nucletido (DF508).
Esta mutacin de clase II est asociada a una conductancia epitelial de cloruro activado
por cAMP muy reducida, produciendo una forma severa de FQ. A 37 C la protena
mutante es procesada de manera incorrecta y no alcanza la membrana apical. Esta
mutacin es considerablemente menos frecuente en otras poblaciones, como las del Sur
de Europa e Israel2.
El resto de las mutaciones presentan una amplia dispersin. As, ninguna de ellas tiene
una prevalencia superior a unos pocos puntos porcentuales, salvo en poblaciones
circunscritas. Por ejemplo, la mutacin sin sentido W1282X se produce en 60% de los
judos asquenazes con FQ. En el caso de la poblacin chilena, hay estudios que
sugieren que la mutacin DF508 es efectivamente la ms frecuente (7, 8), mientras que
otros sugieren lo contrario (9). Estas diferencias se explican debido a que la tasa de
deteccin allica de estos estudios fue baja y el tamao de las muestras fue
relativamente pequeo, siendo difcil llegar a conclusiones definitivas2.
La relacin entre genotipo y fenotipo en la FQ es sumamente compleja. Las mutaciones
consideradas graves como DF508, se asocian casi siempre a insuficiencia cardaca.
Existen otras mutaciones, como 3849 + 10kb CT, que se asocian a concentraciones
normales de cloruro en el sudor (10). El genotipo permite predecir el fenotipo
pancretico, sin embargo no permite predecir la gravedad de la enfermedad pulmonar ni
la presencia de hepatopata. Este hecho sugiere un componente ambiental o adquirido de
la disfuncin orgnica, o bien, la presencia de genes modificadores pertenecientes al
genoma residual, que an no se han identificado y contribuyen al fenotipo de la FQ
dndole expresividad variable2.
PATOGNESIS.
Existen cuatro caracteres patolgicos que tienen una importancia fundamental:

La incapacidad de aclarar las secreciones mucosas.

La escasez de agua en las secreciones de moco.
El elevado contenido de sal en el sudor.
La infeccin crnica limitada al aparato respiratorio.

La relacin entre estas caractersticas no se aclar hasta la dcada de los 80, en que se
descubri que los pacientes tienen una alteracin en la conductancia de cloruro en las
membranas epiteliales, efecto que posteriormente se atribuy a la disfuncin del
producto del gen CFTR (11). El mecanismo fisiopatolgico propuesto para el epitelio de
las vas respiratorias, implica incapacidad de secretar sal y, secundariamente,
incapacidad de secretar agua por una reabsorcin excesiva de ambas sustancias.

Disfuncin del epitelio respiratorio en FQ. Flujo neto de iones a travs de los epitelios
de las vas respiratorias en sujetos normales y en los que padecen fibrosis qustica (FQ)
en condiciones basales (flechas gruesas). Debido a que el agua sigue a los
desplazamientos de la sal, el flujo neto de agua previsto partir desde la luz de las vas
respiratorias hasta la submucosa y ser mayor a travs de los epitelios con FQ,
provocando resecacin de las secreciones3.
Se cree que como resultado final de estas alteraciones se produce escasez de agua para
hidratar las secreciones de la superficie de las vas respiratorias. Las secreciones
desecadas se tornan ms viscosas y elsticas (gomosas), y son ms difciles de eliminar
por el sistema mucociliar y por otros mecanismos. Estas secreciones se retienen y
obstruyen las vas respiratorias, comenzando por aquellas de menor calibre, como los
bronquiolos. As, la primera alteracin fisiolgica perceptible de la respiracin es la
obstruccin del flujo areo en las vas respiratorias pequeas.
Es factible que ocurra un proceso fisiopatolgico similar en el rbol pancretico y biliar
y tambin en los conductos deferentes, que origine desecacin de las secreciones
serosas y obstruccin. En los conductos excretores de las glndulas sudorparas
normalmente ocurre reabsorcin de cloruro y, por ende, de Na+; en los pacientes con
fibrosis qustica, al estar alterado el gen CFTR, no se pueden efectuar dichas
reabsorciones y, como consecuencia, se elevan los niveles de cloruro y de sodio en el
sudor3.
Tal como se puede ver en la figura 4, normalmente (arriba), la glndula recibe el agua y
electrolitos que excreta desde los vasos sanguneos por difusin, reabsorbiendo el
cloruro a travs del canal llamado Regulador Transmembranoso de la FQ (CFTR). En
la FQ (abajo) el canal est alterado o ausente. Los esfuerzos para entender su
electrofisiologa se complican por el hecho de que normalmente CFTR provoca un
aumento de la conductancia al cloruro del canal ORCC (outwardly-rectifying chloride
channel) y, a la vez, un decremento de la conductancia al sodio del canal de sodio
epitelial (ENAC). Por lo tanto, la disfuncin de CFTR va acompaada por un

incremento del paso de sodio y de un decremento del paso de cloruro. La influencia de

CFTR sobre un canal de cloruro dependiente de calcio todava no se conoce. Para
simplificar el esquema, todas las conductancias se muestran en un nico tipo celular,
pero los datos disponibles provienen de varios tejidos diferentes; de hecho, en el
pulmn y el pncreas CFTR normalmente posibilita la secrecin de cloruro y no su
reabsorcin3.

Excrecin anormal de sal en el sudor en los pacientes con FQ. El defecto biomolecular
primario subyacente a la FQ es una anomala en el transporte de cloruro en la membrana
apical de las clulas epiteliales secretoras, como se esquematiza aqu para una glndula
sudorpara.
La infeccin crnica en la FQ se limita a los espacios endobronquiales de las vas
respiratorias. La explicacin ms probable de la infeccin es una secuencia de sucesos
que comienzan con la dificultad para expulsar con rapidez las bacterias inhaladas,
seguida de la colonizacin persistente y de una respuesta inflamatoria de las paredes de
las vas respiratorias. Con la enfermedad pulmonar avanzada, la enfermedad puede
extenderse al parnquima pulmonar peribronquial3.
DIAGNSTICO.
Procedimientos de hibridacin con sondas especficas para las 30 mutaciones ms
frecuentes han permitido determinar el genotipo del 80% al 90% de los estadounidenses
con FQ, pero como las frecuencias allicas de las mutaciones varan segn la poblacin
en estudio, en general no es posible extrapolar estos resultados a otras poblaciones. Si se
aumenta el nmero de sondas hasta 70, la identificacin de la mutacin mejora slo en
un porcentaje reducido. Debido a esta gran heterogeneidad gentica, no es posible
identificar a todos los nios con FQ mediante las pruebas de DNA que se practican en la
actualidad, por lo cual el diagnstico en la mayora de los casos se basa
fundamentalmente en criterios clnicos y en la medicin de cloruro en el sudor3.

El consejo gentico se entrega a los padres de nios con FQ, explicndoles la

probabilidad de que sus futuros hijos estn afectados o sean portadores, permitiendo que
la pareja planifique su natalidad informadamente. En cuanto a la deteccin de
portadores, sta se realiza mediante exmenes genticos, y se centra principalmente en
aquellos familiares de enfermos o portadores conocidos y en sus respectivas parejas,
puesto que es poco prctico aplicar este tipo de exmenes genticos a la totalidad de la
poblacin. En caso de que el individuo resulte portador, se procede a informarlo acerca
de su condicin. Se han implementado numerosos programas con este objetivo, por
ejemplo, el existente en Inglaterra desde el ao 1993 en el Royal Manchester Childrens
Hospital3.
El hecho de que la FQ sea una enfermedad autosmica recesiva, hace que una pareja de
portadores tenga un cuarto de posibilidades de tener un hijo afectado, un medio de tener
un hijo sano portador, y un cuarto de tener un hijo sano no portador. Sin embargo, por la
gran heterogeneidad gentica y expresividad variable de esta enfermedad, muchas veces
el consejo gentico se hace complejo, ya que no es posible predecir con exactitud el
grado de manifestacin fenotpica de la enfermedad, el que puede ser muy variable3.
A pesar de que la mayora de los hombres enfermos de FQ son infrtiles, no sucede
necesariamente lo mismo con las mujeres, las que pueden concebir hijos al llegar a su
edad reproductiva. En estos casos, la decisin de tener hijos recae sobre cada paciente,
por lo que es bueno informarlas sobre los riesgos e implicancias de su condicin, tanto
para s mismas como para la nueva vida que est por nacer3.
Sin ahondar en el tratamiento especfico, la FQ requiere TTO Kinsico de por vida
(KTR) varias veces al da.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Larriba Bartolom S. La gentica en el Congreso de Denver. Revista de la
Federacin Espaola contra la Fibrosis Qustica 1999 (27): 36.
2. Infante D, Monz J, Lambruschins N, Brusoo C, Clavete JF, Nodal JM, et al.
Fibrosis qustica: actualizacin y control en la nutricin peditrica
2001;(Supl1):1-32.
3. Dodge, Jhon. Pautas para el diagnstico y gestiones de la Fibrosis Qustica.
Organizarion Mundial de la Salud. 1996.