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La evidencia preliminar de que la

canela mejora la ciclicidad
menstrual en las mujeres con
sndrome de ovario poliqustico: un
ensayo controlado aleatorio
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Daniel H. Kort MDy Roger A. Lobo

La evidencia preliminar de que la canela mejora la ciclicidad menstrual en las

mujeres con sndrome de ovario poliqustico: un ensayo controlado aleatorio,
2014-11-01Z, Volumen 211, Nmero 5, Pginas 487.e1-487.e6, Copyright 2014
Elsevier Inc.

Objetivo

Para determinar el efecto de la canela en la ciclicidad menstrual

y la disfuncin metablica en mujeres con sndrome de ovario
poliqustico (SOP).

Diseo del estudio

En una, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego

prospectivo, 45 mujeres con SOP fueron aleatorizados (1: 1)
para recibir suplementos de canela (1,5 g / d) o placebo durante
6 meses. Ciclicidad menstrual (ciclos promedio / mes) durante
el perodo de estudio 6 meses se compar entre los 2 grupos
mediante la prueba de Mann-Whitney U prueba. Los cambios
en la ciclicidad menstrual y la insulina resistencia entre la lnea
de base y el perodo de estudio de 6 meses fueron comparados
entre los 2 grupos mediante las pruebas de Wilcoxon firmado
rango.

Resultados

Las 45 mujeres se asignaron al azar, 26 mujeres completaron

los 3 meses de estudio, y 17 mujeres completaron enteros los 6
meses del estudio. Durante la intervencin de 6 meses, los
ciclos menstruales fueron ms frecuentes en los pacientes que
tomaron canela en comparacin con los pacientes que tomaron
placebo (mediana, 0,75; rango intercuartil, 0,5-0,83 vs
mediana, 0,25; rango intercuartil, 0-0,54; P = 0,0085; Mann
Whitney U ). En los pacientes que toman la canela, la ciclicidad
menstrual mejor desde la lnea base (+ 0,23 ciclos / mes de
intervalo de confianza del 95%, 0,099-0,36), sin embargo, no
mejor para las mujeres que tomaron placebo. ( P = 0.0076,
Wilcoxon rank). Las muestras (n = 5) de suero de la fase ltea
en diferentes pacientes dentro del grupo de canela se
descongelaron y los niveles de progesterona ovulatorios (> 3
ng / mL) confirmaron. Los niveles de progesterona de la fase
ltea (> 3 ng / ml, n = 5) confirmaron la menstruacin
ovulatorios. Medidas de resistencia a la insulina o los niveles de
andrgenos sricos no cambiaron para ninguno de los grupos.

Conclusin

Estos datos preliminares sugieren que los suplementos de

canela mejora la ciclicidad menstrual y puede ser una opcin de
tratamiento eficaz para algunas mujeres con SOP.

La evidencia creciente ha implicado a resistencia a la insulina y

la hiperinsulinemia compensatoria en la patognesis del
sndrome de ovario poliqustico (SOP). 1 Las mujeres con SOP
han aumentado las tasas de resistencia a la insulina en
comparacin con los controles, con tasas absolutas de
resistencia a la insulina de hasta 65% en las mujeres de peso
normal y 95% en las mujeres obesas. 2 3 Resistencia a la
insulina, as como hiperandrogenismo en mujeres con SOP han
sido implicados en la disfuncin del eje hipotlamo-hipfisisovario, lo que lleva a la anovulacin y la irregularidad

menstrual. 4

La insulina agentes, tales como metformina y tiazolidinedionas

sensibilizante, se han utilizado con xito para tratar a mujeres
con PCOS. 5 Tales agentes se han demostrado reducir
significativamente la resistencia a la insulina y los niveles de
andrgenos, as como algunos marcadores inflamatorios,
mejorar la irregularidad menstrual, y mejorar la funcin
ovulatoria en las algunas mujeres con SOP. 6 7 8 Sin embargo,
las tiazolidinedionas tienen mltiples problemas de seguridad y
la metformina, el frmaco ms utilizado en pacientes con SOP,
es a menudo mal tolerados por los efectos secundarios
gastrointestinales como nuseas (61%), vmitos (30%) y
diarrea (65%). 9 10

La canela, una especia de uso comn utilizado desde los

tiempos bblicos, se ha encontrado para tener efectos
sensibilizadores a la insulina, tanto en estudios en animales y
humanos. 11 12 13Aunque el mecanismo es entendido de
manera incompleta, la canela aumenta probable sensibilidad a
la insulina a travs de metabolitos intermedios que actan a
nivel celular. 14 Los estudios in vitro y estudios con modelos
animales han demostrado que los polmeros polifenlicos

aislados de metabolismo de la glucosa dependiente de canela

aumento de insulina por la activacin del receptor de insulina y
alterar el transporte de glucosa. 15 16 17

Varios grupos han investigado el uso de la canela en el

tratamiento de la diabetes. En un ensayo clnico aleatorizado y
controlado, la ingesta diaria de 1, 3 o 6 gramos de canela oral
(Cinnamomum cassia) redujo la glucosa en suero, triglicridos,
colesterol LDL y colesterol total en pacientes con diabetes tipo
II en comparacin con el placebo. 12 En otro aleatorio , ensayo
controlado, 3 g de canela por va oral reduce la glucosa en
ayunas en pacientes con diabetes mal controlada de tipo II. 18

Dado el xito preliminar de uso de la canela para tratar la

diabetes resistentes a la insulina y el uso establecido de agentes
sensibilizadores a la insulina en el tratamiento de sndrome de
ovario poliqustico, la canela se ha propuesto como un posible
tratamiento alternativo para el SOP. En nuestro propio estudio
piloto prospectivo y controlado con placebo, la canela
demostrado reducciones significativas en los parmetros de
glucosa en ayunas y la resistencia a la insulina despus de 8
semanas de extracto de canela por va oral, 1 g por da. 19 Sin
embargo, los efectos de la canela sobre los sntomas y la

disfuncin metablica del sndrome de ovario poliqustico

tienen an no se ha investigado en un ensayo grande,
aleatorizado y controlado. En consecuencia, se aplic a la Food
and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) para
utilizar la canela como un nuevo frmaco en investigacin
(IND) y hemos llevado a cabo un ensayo aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, que investiga el efecto de la
canela sobre la ciclicidad menstrual en mujeres con sndrome
de ovario poliqustico.

Materiales y mtodos

Todos los protocolos y procedimientos de estudio fueron

aprobados por la junta de revisin institucional de la
Universidad de Columbia. Se present como un IND y aceptado
por la FDA (IND no 110.123.); Una aplicacin para utilizar
suplementos de canela (Integridad Nutracuticos
Internacionales, Spring Hill, TN Cinnulin PF). Presentacin de
informes peridicos al consejo de la FDA y de control de
seguridad de datos se realiz tal como se requera.

Los pacientes de edades 18 a 38 aos el cumplimiento de los

criterios de Rotterdam para el sndrome de ovario poliqustico
(oligomenorrea o amenorrea y, o bien [1] evidencia clnica o
bioqumica de hiperandrogenismo o [2] resultados de la
ecografa de ovarios poliqusticos) fueron reclutados por
publicidad impresa para la participacin en un examen
internacional Junta aprob, el juicio registrada, clnico
aleatorizado y controlado (NCT-01483118). Los criterios de
exclusin fueron el embarazo actual o la lactancia, el
tratamiento actual de la infertilidad, diagnstico establecido de
diabetes mellitus, sensibilizadores a la insulina el tratamiento
dentro de los 3 meses de inscripcin en el estudio, el
tratamiento hormonal que implica el estrgeno o la
progesterona dentro de los 3 meses de inscripcin estudio, o el
uso de corticosteroides inhalados sistmica, conocida
hipersensibilidad a la canela, conocido trastorno de
convulsiones, enfermedad cardiovascular o enfermedad

cerebrovascular. Una amplia gama de ndice de masa corporal

(20-50) se incluy dada la poblacin de pacientes previsto y el
presunto mecanismo de accin de canela a travs de vas
metablicas.

Los pacientes que cumplan los criterios de inclusin y

exclusin se les ofreci participar en el estudio y se estableci el
consentimiento informado. Los pacientes fueron compensados
por su tiempo y esfuerzo en cada visita, despus de la
aleatorizacin. Los pacientes del estudio matriculados fueron
evaluados durante la fase folicular temprana (da 3-7) despus
de una menstruacin espontnea o inducida. Altura, peso y
signos vitales fueron medidos y registrados.Espesor de la grasa
subcutnea se midi por ultrasonido transabdominal. Recuento
de folculos antrales y el volumen ovrico ( / 6 * dimetro
transversal * dimetro anteroposterior * dimetro longitudinal)
se midi por ultrasonido transvaginal. Se obtuvieron muestras
de sangre en ayunas y una prueba de tolerancia a 75 g de
glucosa 2 horas se realiz con la flebotoma 30, 60, y 120
minutos despus de la ingestin de glucosa.

Los sujetos fueron asignados al azar en una relacin 1: 1 de

manera a recibir suplementos de canela (125 mg cpsula, 4

cpsulas 3 veces / da = 1500 mg / da) o que aparecen de forma

idntica 1,5 cm y 0,5 cm cpsulas de placebo blancos (4
cpsulas, 3 veces / da) para el perodo de estudio de 6 meses.
La dosis de 1500 mg fue elegido sobre la base de los ensayos
clnicos publicados en pacientes diabticos y nuestro propio
estudio piloto en pacientes con sndrome de ovario poliqustico.
11 16 17 Tanto los sujetos de estudio y los investigadores

estaban cegados para la duracin del estudio, ya que se

marcaron muestras de medicamentos y de placebo en el cdigo
por el fabricante (Integridad Nutracuticos International). Se
recomienda a todos los pacientes a que se adhieran a una dieta
equilibrada de 1800 caloras por da y instruidos para
completar un calendario menstrual diario, as como un registro
de actividad. El cumplimiento de la dieta y los medicamentos y
el progreso intervalo fue monitoreado con visitas mensuales
con los investigadores. El 2 horas 75 g. prueba de tolerancia a la
glucosa se repiti en la visita de 3 meses.Una visita final a los 6
meses incluy mediciones de altura y peso, signos vitales,
repetir transabdominal y la ecografa transvaginal, y repita 75 g
prueba de tolerancia a la glucosa.

Los niveles sricos de insulina, testosterona total (T), sulfato de

dehidroepiandrosterona (DHEA-S), y globulina (SHBG) de
hormonas sexuales se midieron con ensayos de
quimioluminiscencia utilizando Immulite (Diagnostic Products
Corporation, Los Angeles, CA). Los datos de referencia de los

sujetos de estudio (resistencia a la insulina y perfiles de

andrgenos) se compararon con controles establecidos de
nuestros estudios previamente publicados y valores de
referencia. 20 2122 23

El resultado primario del estudio fue la ciclicidad menstrual, se

aproximaba en el estudio de la frecuencia menstrual,
(menstruacin nmero / nmero de meses observados) durante
el perodo de estudio. Los resultados secundarios fueron el
cambio en los ciclos menstruales de la ciclicidad de referencia
informado, el cambio en los ndices de sensibilidad a la insulina
(modelo homeosttico de resistencia a la insulina [HOMA-IR],
insulina cuantitativa Sensibilidad Compruebe ndice [QUICKI]), el cambio en la respuesta de la glucosa (rea bajo la curva ,
mtodo trapezoidal), cambio de andrgeno srico y los niveles
de SHBG, cambio de peso, cambio en las mediciones de grasa
subcutnea, y el cambio en el volumen de ovario.

El Mann-Whitney U test fue utilizado para comparar el nmero

de ciclos menstruales durante el perodo de estudio entre los
pacientes que tomaron canela y el placebo. Se utilizaron las
pruebas de Wilcoxon de rangos con signo de comparar todas las
variables entre el inicio y al final del estudio en ambos grupos

de canela y de placebo. El tamao de la muestra objetivo fue de

40, impulsado para detectar un aumento del 40% en la
frecuencia del ciclo menstrual con un error de tipo II de 0,20 y
un error de tipo I de 0,05.

Resultados

Estudio de inscripcin comenz en agosto de 2011 y se termin

en septiembre 2012 debido a la expiracin del frmaco del
estudio y el placebo emparejado en marzo de 2013. Sesenta y
tres mujeres fueron seleccionados y 45 pacientes fueron
incluidos en el ensayo clnico ( Figura 1 ).Veintitrs mujeres se

asignaron al azar para recibir la canela y 22 mujeres se

asignaron al azar para recibir placebo. La raza y grupos tnicos
fueron diversas y bien adaptado entre los grupos, incluidos los
no hispanos negro (total, n = 18), no hispanos blancos (n = 8),
hispanos (n = 16), Asia (n = 1), la otra (n = 2 ).

Figura 1
FlowchartDiagram de reclutamiento de pacientes, la matrcula, y la
finalizacin del ensayo controlado aleatorio.Kort. Efecto de la canela en
mujeres con SOP. Am J Obstet Gynecol 2014 .

De las 45 mujeres inscritas en el estudio, 26 pacientes

completaron los 3 meses de la intervencin y 17 pacientes
completaron los 6 meses de la intervencin. Las razones de la
desercin de pacientes incluidos la prdida durante el
seguimiento, el embarazo, la ciruga, en movimiento, ya partir
sensibilizadores a la insulina con la medicacin. El diagrama de
flujo de inscripcin completa se puede encontrar en la Figura 1 .

Las caractersticas basales clnicas, resistencia a la insulina,

medida de la grasa subcutnea, y los niveles de andrgeno
srico se pueden encontrar en la Tabla 1 . menstruales datos se

recogieron durante un total de 51 meses para el grupo de canela

y 47 meses para el grupo placebo. Ciclicidad menstrual Lnea de
base (nmero medio de ciclos / mes) fue comparable entre los
grupos de canela y placebo (media, desviacin estndar, 0,42
0,16 vs 0,47 0,21). Medidas de resistencia a la insulina y los
niveles de andrgenos sricos fueron comparables entre los
grupos y elevados en comparacin con los controles histricos.
Tabla 1
Las caractersticas basales

ndice

Edad (y), con una media (rango)

IMC (kg / m 2 ), con una media, SD

Canela

Placebo

26.95

27.86

(18-34)

(18-38)

33,0 5,6

31.4 6.0

Diferen
cia

NS

NS

Circunferencia de la cintura (cm), con una 97,0

93,1

media, SD

12,9

19,4

Hip circunferencia (cm), con una media,

112,2

112,3

SD

1,1

21,4

3,7 0,82

3,9 1,0

NS

2,8 1,4

2,5 0,93

NS

0,34

0,35

0,029

0,044

52,2

62,0

26,2

46,3

1,81

1,91

Promedio de grasa SQ (cm), con una

media, SD
HOMA-IR, significa, SD

RAPIDO-I

T total (ng / dl), con una media

DHEA-S (mg / ml), con una media

NS

NS

NS

NS

NS

HOMA-IR, significa, SD

RAPIDO-I

T total (ng / dl), con una media

DHEA-S (mg / ml), con una media

SHBG (nmol / L), media

2,8 1,4

2,5 0,93

0,34

0,35

0,029

0,044

52,2

62,0

26,2

46,3

1,81

1,91

0,71

1,02

31,3

36,7

18,2

16,0

NS

NS

NS

NS

NS

un aumento en comparacin con los controles histricos

nonPCOS - HOMA-IR = 1.6 (1.2 a 2.1)
b Eecreased comparacin con los controles histricos nonPCOS
- RAPIDO-I = 0,358 0,02
c elevada en comparacin con los controles histricos nonPCOS
- Total T = 31 11 ng / dl
d Al igual que en el control nonPCOS - DHEA-S 1,8 0,5 mg /
ml
e inferior a los valores establecidos en las mujeres
premenopusicas -51 16 nmol / L)

Los eventos adversos incluyeron dolor de cabeza (4 pacientes),

los sntomas de acidez (2 pacientes), calambres menstruales (2
pacientes), nuseas y diarrea (1 paciente). Se inform de todos
los acontecimientos adversos se resolvieron durante el perodo

de estudio y eventos adversos graves.

Durante la intervencin de 6 meses, la ciclicidad menstrual

(nmero de ciclos / mes) fue ms frecuente en las mujeres que
toman la canela en comparacin con las mujeres asignadas a
placebo (mediana, 0,75; rango intercuartil, 0,5-,83 vs mediana,
0,25; rango intercuartil, 0-0,54 ; P = 0,0085; Mann Whitney
U ; Tabla 2 , Figura 2 ). Ciclicidad menstrual mejorado
significativamente desde la lnea base ( P = 0,0076, Wilcoxon
pares firmado rank test) en las mujeres que toman la canela,
pero no mejor en las mujeres que recibieron placebo ( P =
0,145, Wilcoxon pares firmado rank test). Las muestras (n = 5)
de suero de diferentes pacientes dentro del grupo de canela
determin que en la fase ltea (sangrado dentro de los 12 das
de extraccin de sangre) se descongelaron y los niveles de
progesterona fueron confirmados ovulatorios (> 3 ng / ml).

Figura 2
Menstrual cyclicityBar grfico que ilustra el cambio en la ciclicidad
menstrual en ambos grupos de canela y de placebo. Las barras de error
indican rango intercuartil. Kort. Efecto de la canela en mujeres con SOP.
Am J Obstet Gynecol 2014 .
Tabla 2
Ciclicidad menstrual

Pval

Ciclicidad menstrual

Canela

Placebo

Lnea de base (no. De ciclos / mes),

0,42 (0,33-,

0,42 (0,29 a

0,7

la mediana (IQR)

63)

0,68)

(NS)

Perodo de estudio (n. De ciclos /

0,75 (0,5 a

mes), la mediana (IQR)

0,83)

Cambio durante el estudio, ciclos /

+ 0,23 (0,099 -0,13 (-0,46

0.00

mes (95% IC)

a 0,36)

76

0,25 (0-0,54)

A 0,065)

or

0.00
85

una de Mann-Whitney U pruebas

b Wilcoxon rango pares firmados.

Para los pacientes de completar el estudio y someterse a la

prueba de tolerancia de 75 g de glucosa 6 meses, resistencia a la
insulina no cambi de forma significativa, ya sea para los
pacientes que tomaron canela o los pacientes que tomaban
placebo. Las medidas de sensibilidad a la insulina (HOMA-IR,
RAPIDO-I, y el rea bajo la curva de glucosa) pueden
encontrarse en la Tabla 3 .
Tabla 3
Resistencia a la insulina

Cinnamon (n = 11)

Placebo (n = 6)

Base

6 meses

Base

6 meses

HOMA-IR, la

2.3 (1.4 a

2,5 (0,97 a

1,8 (0,71 a

1,2 (0,78 a

mediana (IQR)

2.8)

3,3)

3,3)

2,6)

RAPIDO-I, la

0,34 (0,33 a 0,33

0,35

0,37

mediana (IQR)

0,36)

(0,32-0,39)

(0,32-0,41)

(0,33-0,40)

AUC, la mediana

16.485

16.515

13.298

15.420

(IQR, mg / dl un

(13,995-18,

(15,068-20,

(11,993-15,

(14,468-17,

min)

964)

190)

285)

798)

ndice

Andrgeno srico y los niveles de SHBG no cambi

significativamente durante el perodo de estudio en ninguno de
los grupos. Los niveles totales de testosterona se mantuvieron
ligeramente elevados en tanto la canela (estudio de valor de
finalizacin 41,0 ng / dl) y el grupo placebo (49,7 ng / dl). Peso,
grosor de la grasa subcutnea, y el volumen de ovario no
cambiaron significativamente, ya sea en la canela o el placebo
grupo que complet el estudio de 6 meses.

Comentario

El estudio anterior es el primer ensayo aleatorizado, doble

ciego, controlado investigar el efecto de la canela sobre la
ciclicidad menstrual en las mujeres con sndrome de ovario
poliqustico.Durante el perodo de 6 meses de estudio, las
mujeres que reciben tratamiento canela mostraron mejoras
significativas en la ciclicidad menstrual, mientras que los
pacientes que recibieron placebo no lo hicieron. El muestreo de
la progesterona ltea fase de suero, la visualizacin ecogrfica
del cuerpo lteo, y el embarazo todo el apoyo que report
sangrado resultado de ciclos ovulatorios, en lugar de limitarse a
cambios en el flujo menstrual.

Por desgracia, un mecanismo para el efecto positivo de la

canela sobre la ciclicidad menstrual no fue identificado en
nuestro grupo de estudio. El mecanismo de la sospecha, la
mejora en la sensibilidad a la insulina, no fue apreciado. Esto
est en contraste con varios estudios que han demostrado la
canela para mejorar la sensibilidad a la insulina en una
variedad de poblaciones de pacientes. En el primer ensayo
aleatorio, controlado, canela en diferentes dosis (1 g, 3 g, 6 g)
disminuy significar la glucosa en ayunas (18-29%) en
pacientes con diabetes tipo 2. 12 Las mejoras se observaron ya a
los 20 das despus de la administracin de suplementos , con
una ligera respuesta a la dosis y un efecto duradero despus de
detener la suplementacin. En otro ensayo aleatorizado,
controlado con pacientes con diabetes tipo II, 3 g de canela al
da durante 4 meses mejoraron la glucosa en ayunas en una
media de 18 mg / dL, sin embargo, no tuvo ningn efecto sobre
los niveles de hemoglobina A1C. 18 niveles de insulina en suero,
y por lo tanto las medidas de resistencia a la insulina, no se
inform en ninguno de los ensayos, con lo que las
comparaciones con nuestro estudio difcil. Sin embargo, en
nuestro propio estudio piloto anterior, se inform de la mejora
de la sensibilidad a la insulina en pacientes con sndrome de
ovario poliqustico tomar 1 g de canela al da (QUICK-I, + 7,7%;
HOMA-IR, -44,5%). 19 A pesar de que era sorprendente que
hicimos no encontrar cambios en los parmetros estadsticos de
insulina / glucosa despus de la canela, las mujeres que fueron
asignados al azar a la canela y completaron el ensayo tuvieron
mayor HOMA e inferior RAPIDO-I (lo que sugiere una mayor

resistencia a la insulina), en comparacin con el grupo

aleatorizado a placebo del tratamiento. De hecho, los
participantes en el grupo placebo que completaron el ensayo
tenan parmetros normales de resistencia a la insulina ( tabla
3 ), aunque el grupo en su conjunto fue similar al grupo de

canela al inicio del ensayo ( Tabla 1 ) Esto puede sugerir que

aunque no pudimos demostrar cambios , las mujeres que
recibieron la canela tenan una mayor probabilidad de mejora
de la resistencia a la insulina con el tratamiento en el tiempo. A
lo largo de estas lneas, las mediciones en sangre en ayunas de
glucosa e insulina pueden no ser lo suficientemente sensible
para detectar cambios sutiles en la resistencia a la insulina en el
tejido o el nivel celular, y en particular con un pequeo nmero
de participantes.

Otros mecanismos, tales como andrgenos sricos alterados o

tamao alterado y el contenido de la masa de grasa, tambin
pueden estar implicados, sin embargo, las diferencias no
pudieron ser identificados en el perodo de tiempo de 6 meses
con nuestro tamao de la muestra.

Los eventos adversos en nuestro juicio no eran comunes y no se

informaron eventos adversos graves. Esto es consistente con los

datos publicados, que muestran acontecimientos adversos

mnimos y ningn aumento en comparacin con el placebo en
los ensayos comparativos. 24

La preocupacin ms grande con nuestro ensayo fue la alta tasa

de abandono de los pacientes durante el perodo de estudio de 6
meses. El perodo de reclutamiento dur ms de un ao y no
fueron capaces de continuar debido a la expiracin del frmaco
del estudio y el placebo. A pesar de que algunos pacientes
encuentran situaciones que excluyen de la participacin
adicional (el embarazo, ciruga), la mayora de los pacientes que
abandonaron se perdieron ya sea para el seguimiento o se
redujo an ms la participacin. Son muchos los factores
posibles pueden estar involucrados en esta tasa de abandono,
incluyendo la gran geografa de nuestra rea de influencia, se
requiere mensualmente visitas de seguimiento, las tasas de
compensacin, requerido diario menstrual diaria, y recomend
la restriccin diettica 1.800 caloras usando un diario de la
ingesta diaria. Sin embargo, esta tasa de desercin es tpico de
los ensayos en las mujeres con SOP no tratando de concebir.
Nuestros datos son muy similares a otros ensayos clnicos,
donde una tasa de desercin de cerca del 50% no es inesperado.
25 26 Sin embargo, dada la alta tasa de abandono, este estudio

debe considerarse como un estudio piloto para futuras

investigaciones.

En resumen, nuestros datos sugieren que los suplementos de

canela puede ser un complemento til en el tratamiento de la
disfuncin menstrual en mujeres con PCOS. Trabajar ms para
confirmar estos resultados y arrojar luz sobre el mecanismo (s)
de la accin sigue siendo necesaria.

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