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Estudios de BD y de BE

Marco conceptual
Dra. Mara Nella Gai H
mgai@uchile.cl
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS Y
FARMACEUTICAS
UNIVERSIDAD DE CHILE

Definiciones de BD

FDA

Biodisponibilidad
BD significa la velocidad y la cuanta en que un
ingrediente o radical activo es absorbido desde un
producto farmacutico y queda disponible en el
sitio de accin.
En la mayora de los casos, se pretende que las
sustancias tengan un efecto teraputico sistmico, y
puede darse una definicin ms prctica, teniendo en
consideracin que la sustancia en la circulacin est
en intercambio con la sustancia en el sitio de accin:
-BD se entiende como la velocidad y la cuanta en
que un ingrediente o radical activo es entregado
desde la forma farmacutica y queda disponible en la
circulacin general.

Hay una definicin conceptual, pero difcil de


aplicar
Hay una definicin operativa, basada en criterios
cientficos

El principio fundamental del xito de una


terapia farmacolgica se basa en que el
frmaco pueda llegar al sitio de accin en
una concentracin efectiva y por el
tiempo deseado.
Cmo se puede evaluar este acceso?
Directamente ?

Manifestaciones clnicas
Indirecta
05/12/2012

Medicin indirecta de la concentracin


en el sitio de accin
Relacin de equilibrio entre concentracin en sangre y el resto del
organismo : si aumenta la concentracin en sangre, aumenta en el
resto del organismo y viceversa. Este equilibrio puede alcanzarse
en forma muy rpida o ms lenta.
Relacin entre Cpl y
efecto farmacolgico:
curvas Cpl vs efecto

Basados en consideraciones farmacocinticas y clnicas, se acepta


generalmente que en el mismo sujeto un perfil de Cpl
esencialmente similar lleva a C tambin esencialmente semejantes
en el sitio(s) de accin.
05/12/2012

Medicin indirecta de la concentracin


en el sitio de accin

Para la mayora de los


frmacos se ha establecido
el
margen
o
ventana
teraputica:
rango
de
concentracin en sangre
donde el frmaco ejerce su
mejor efecto beneficioso
con
las
menores
posibilidades de presentar
efectos adversos.

Si no hay margen definido


es vlido hacer BE?

BIODISPONIBILIDAD
Es una medida del proceso de absorcin y se refiere a la
velocidad y cuanta con que la dosis contenida en una
forma farmacutica alcanza la circulacin general y
queda disponible para ejercer un efecto.
Define la calidad de un producto.

Se refiere a la eficiencia de una forma farmacutica de


administracin extravascular
Los estudios de BD que se hacen en las etapas iniciales del
desarrollo de frmacos (Fase I) sirven para caracterizar
farmacocinticamente al p.a.

05/12/2012

Qu puede incluir la
caracterizacin farmacocintica?
Mecanismos de absorcin, permeabilidad, eliminacin
presistmica
Distribucin: Vd, unin a protenas, acumulacin en
tejidos
Mecanismos de eliminacin
Adems, los estudios de BD proporcionan informacin
farmacocintica adicional de utilidad, relacionada con los
efectos de nutrientes en la absorcin del frmaco,
proporcionalidad de la dosis, linealidad farmacocintica
del ingrediente activo y, cuando es apropiado, radicales
inactivos.

05/12/2012

Tipos de Biodisponibilidad
Absoluta: la referencia
es una administracin de
una solucin acuosa i.v
Relativa: la referencia
es otra administracin
extravascular. Dentro de
esta modalidad estn los
estudios
de
Bioequivalencia

Bioequivalencia (NCh)
La
bioequivalencia
es
un
atributo
de
un
medicamento respecto de un referente, en donde
ambos poseen diferentes orgenes de fabricacin,
contienen igual principio activo y cantidad y son
similares en cantidad y velocidad de frmaco
absorbido, al ser administrados por la va oral,
dentro de lmites razonables, establecidos por
procedimientos estadsticos.

El propsito de la bioequivalencia es demostrar


que dos medicamentos que contengan el mismo
frmaco en la misma dosis, son equivalentes en
trminos de calidad, eficacia y seguridad en el
paciente receptor.

Eficacia
y seguridad
semejantes
Perfiles promedio
de concentracin
plasmtica
obtenidos para los 24 sujetos con ambos
productos

Referencia

Cpl (ng/ml)

25,0

Estudio
(test)

20,0
15,0

Cipramil

10,0

Actipram

5,0
0,0
0

20

40
tiempo (h)

60

80

Bioequivalencia

Tiene implcito un concepto de tipo

Existe una referencia


comparar un producto.

legal

contra

la

cual

Producto de referencia habitualmente es el

farmacutico innovador:

se

debe

Producto

el que primero fue


autorizado para ser comercializado, normalmente como
frmaco patentado, sobre la base de antecedentes
completos de seguridad, calidad y eficacia.

05/12/2012

Original o Innovador

Medicamento cuyo fabricante


ha desarrollado un proceso
de
investigacin
que
garantiza su eficacia, calidad
y seguridad en el uso clnico,
en
dosis
y
forma
farmacutica definida. Estos
frmacos estn protegidos
por un tiempo y, por lo
general, sirven de referencia
para
el
desarrollo
de
genricos

Copias o similares

Aparecen en el mercado
cuando vence la patente.
Sus
fabricantes
realizan
desarrollo de formulaciones,
pero basan los datos de
eficacia y seguridad en datos
de la literatura. Sin un
estudio de ET no se puede
garantizar
el
mismo
comportamiento.
Si demuestra ET, entonces
en un genrico.

Liberacin

Velocidad de
disolucin
Solubilidad

Factores
que alteran
la BD

Permeabilidad
Absorcin
Caractersticas
del sitio:
pH
Irrigacin
Eliminacin
presistmica

Disposicin

Si se trata de
sujetos sanos, no
debe influir en
BD

Respuesta

Caractersticas propias de la
forma farmacutica
Tipo de forma farmacutica:
Formas de liberacin convencional
Formas de liberacin controlada:
monolticas, multiparticuladas
Formas con recubrimiento entrico.
Sistemas transdrmicos

Mtodos de manufactura
Mtodo propiamente tal
Excipientes utilizados
Maquinaria utilizada
05/12/2012

De caractersticas propias del


frmaco
Caractersticas
cido-base
de
la
molcula (pKa- fraccin no disociada)

Estado de la molcula: cido o base


sal - ster
Caractersticas fsicas: tamao
partcula, presencia de polimorfos

de

Solubilidad
Permeabilidad
05/12/2012

De caractersticas propias del sitio


de administracin

Oral
Rectal
Transdrmica

Intramuscular

Irrigacin?
Estructura tisular?

Enzimas
metabolizantes?
Transportadores de
influjo o de eflujo?

05/12/2012

Transportadores intestinales
Intestinal epithelia contain in their apical (luminal)
membrane several uptake transporters including
one or more members of the:

Organic anion transporting polypeptide (OATP)


family;

Peptide transporter 1 (PEPT1; SLC15A1);

Ileal apical sodium/bile acid co-transporter (ASBT;


SLC10A2); and

Monocarboxylic acid transporter 1 (MCT1;


SLC16A1).
The apical ATP-dependent efflux pumps include:

Multidrug resistance protein 2 (MRP2; ABCC2);

Breast cancer resistance protein (BCRP; ABCG2);


and

P-glycoprotein (P-gp; MDR1, ABCB1).

The basolateral membrane of intestinal epithelia


contains:

De: Kathleen M. Giacomini, Shiew-Mei Huang and Donald J.


Tweedie.K.M.G.Membrane transporters in drug development.
NATURE REVIEWS 9: 215-236.2010

Organic cation transporter 1 (OCT1; SLC22A1);

Heteromeric organic solute transporter (OST


OST); and

MRP3 (ABCC3).

De caractersticas propias del sitio de


administracin

Bailey, D. G. et al. CMAJ 2004;170:1531-1532

Sequential first-pass elimination of a theoretical drug through metabolism by CYP3A4


and/or transport by P-glycoprotein (P-gp) in enterocytes of the small intestine and
then
05/12/2012
hepatocytes of the liver
Copyright 2004 CMA Media Inc. or its licensors

El resultado final es que una cierta fraccin de la dosis


administrada queda biodisponible

Una baja biodisponibilidad no significa necesariamente


una mala formulacin

Bioequivalencia
La bioequivalencia se establece cuando la
velocidad y la cuanta de la absorcin de un frmaco
de un equivalente o alternativa farmacutica no
presentan diferencias significativas en relacin al
producto de referencia, administrados en un estudio
de diseo apropiado
Cuando existe una diferencia intencional en la
velocidad de absorcin (productos de liberacin
controlada), pueden considerarse bioequivalentes si
no hay diferencias en la cantidad absorbida y el
producto est convenientemente rotulado.

05/12/2012

Cules son los problemas de la


no bioequivalencia?
Menor BD
Problema: fracaso teraputico

Mayor BD (suprabiodisponibilidad):
Problema: seguridad en el uso
Mayor variabilidad en la BD
Problema: ambos (fracaso y seguridad)

05/12/2012

Diferente seguridad
14

12

10

Estudio
6

Referencia
4

0
0
-2

20

40

60

80

100

120

140

Diferente eficacia

Concentracin (ng/ml)

16
14
12

10
8
6
4
2
0
0

30

60

90

120

Tiempo (h)
Referencia

Producto en estudio

Importancia de los estudios de BE


Para asegurar intercambiabilidad

El producto nuevo hace uso del


conocimiento
generado
por
el
producto innovador, el que ha pasado
por diferentes fases de estudio, para
garantizar eficacia y seguridad
Si tienen la misma BD, se puede tener
una certeza razonable de que tendrn
eficacia y seguridad comparables
05/12/2012

Equivalente
Farmacutico

Medicamento
de
prueba

Mismo Ingrediente/s activos


Misma Forma farmacutica
Misma dosis
Misma via de administracin
Mismos estndares o
estndares de compendio

Medicamento
de
referencia

Estudio de Bioequivalencia

Estudios
Farmacocinticos

Estudios
Farmacodinmicos

Estudios
Clnicos

Estudios in-vitro

Bioequivalente

Equivalente Teraputico
Intercambiables.

05/12/2012

Equivalentes
teraputicos
Equivalentes
farmacuticos
que
al
administrarse a pacientes, por la misma va,
en la misma dosis molar y bajo las condiciones
especificadas en su etiqueta, producen los
mismos efectos, en cuanto a seguridad y
eficacia

Ntese la no inclusin de las alternativas


farmacuticas en las normas. La OMS en su
informe del 2006 ha incluido a las alternativas
farmacuticas, porque considera la misma dosis
05/12/2012

Alternativa
Farmacutica

Medicamento
de prueba

Idntico radical teraputico


Forma farmacutica diferente
Dosis distintas (OMS no)
Diferente sal o ster
Mismo estndar de compendio

Medicamento
de
referencia

Estudio de Bioequivalencia

Estudios
Farmacocinticos

Estudios
Farmacodinmicos

Estudios
Clnicos

Estudios in-vitro

Bioequivalente
NO es
Equivalente Teraputico
NO son intercambiables segn las normas. Segn OMS s, si
son alternativas farmacuticas segn su definicin

Alternativas
farmacuticas
OMS: Producto farmacutico que contiene la misma
dosis molar del mismo radical activo, o su precursor,
pero difieren en la forma farmacutica (comprimidos vs
cpsulas) y/o forma qumica (diferente sal o ster).
Entregan el mismo radical activo, por la misma va de
administracin
pero
no
son
farmacuticamente
equivalentes. Pueden o no ser BE o teraputicamente
equivalentes con el comparador

FDA: Producto farmacutico que contiene el mismo


radical activo o su precursor, pero no necesariamente en
la misma dosis o forma farmacutica, o como la misma
sal o ster.
05/12/2012

La bioequivalencia corresponde a un tipo de


biodisponibilidad relativa
Podemos demostrar BD relativa entre diferentes
dosis, diferentes vas?
Podemos demostrar equivalencia teraputica
entre diferentes dosis, diferentes vas?

05/12/2012

Tipos de Estudios Recomendados


(NCh y varias normas)
Para establecer equivalencia teraputica, previo cumplimiento de los
requisitos pertinentes de BPM y rotulado, se recomiendan
los
siguientes procedimientos:

4.1.1. Un estudio de biodisponibilidad comparativa en seres humanos in


vivo.
4.1.2. Un estudio in vitro, que haya sido correlacionado
cuantitativamente y sea predictivo de la biodisponibilidad en humanos
(CIVIV)

4.1.3. Un estudio in vivo en seres humanos en el cual se mida un


efecto farmacolgico agudo apropiado.
4.1.4. Estudios clnicos bien controlados en seres humanos.
4.1.5. Un ensayo de
biodisponibilidad in vivo

disolucin

in

vitro

que

asegure

la

4.1.6. Cualquier otro procedimiento, que sea considerado tcnicamente


adecuado por el ISP.
05/12/2012

Productos farmacuticos para los cuales


no son necesarios los estudios de ET

Los
siguientes
productos
son
equivalentes teraputicos si cumplen
con GMP, especificaciones de calidad
aprobadas en el registro sanitario,
poseen una rotulacin apropiada y
cumplen uno o ms de los siguientes
criterios:
Los productos estn formulados
como solucin acuosa, de uso
parenteral
(iv,
im,
subcutnea,
intratecal u otros) mismo p.a en la
misma dosis **

05/12/2012

20 pacientes: 10 para cada formulacin

Perfiles plasmticos iv de atracurio


Dosis: 0,5 mg/Kg de peso

Cpl (mg/L)

5
4
3

Referencia

Ensayo

1
0
0

50

100

150

tiempo (min)
05/12/2012

Productos farmacuticos para los cuales


no son necesarios los estudios de ET

Los productos estn formulados


como polvos para reconstituir
como solucin acuosa y la solucin
resultante cumple con el criterio del
punto anterior **
PF formulados como soluciones
acuosas para uso oral (jarabes,
elixires y tinturas), mismo p.a en
igual dosis. Sin excipientes que
afecten el trnsito g.i. ni la
absorcin **
05/12/2012

Cundo no son necesarios


los estudios de ET?
** Se debe demostrar que los excipientes
son esencialmente los mismos y en
concentraciones similares. Si ello no es
posible, se deben hacer estudios que
demuestren que ellos no afectan el
desempeo del producto

Ejemplos de excipientes que interfieren en absorcin:


xilitol, sorbitol, manitol. Aumenta presin osmtica
intestinal, cambia flujo de agua, altera vaciamiento
gstrico y trnsito intestinal (lo disminuye)
PEG 400. No altera vaciamiento gstrico, pero disminuye
tiempo de residencia en intestino (ranitidina: menor
absorcin)

05/12/2012

Cundo no son necesarios


los estudios de ET?
Los
productos
son
gases
medicinales de igual composicin
Los productos estn formulados
como soluciones acuosas para ser
administrados por va tica u
oftlmica y contienen el mismo p.a
en igual concentracin.
Los productos estn formulados
como soluciones acuosas para ser
administrados por va tpica, sin
efecto sistmico y contienen el
mismo p.a en la misma dosis.
05/12/2012

Cundo no son necesarios


los estudios de ET?
Los productos estn formulados
como soluciones acuosas para ser
administrados
inhaladores
o
aerosoles
nasales y contienen el
mismo p.a en la misma dosis.
Los productos que pueden optar a
demostrar equivalencia teraputica a
travs de estudios comparativos de
cintica de disolucin, siempre que
los productos en estudio y de
referencia se disuelvan 85% o ms,
en 15 minutos o menos, en los
medios de disolucin recomendados
por el SCB (bioexencin o biowaiver)
05/12/2012

Qu pasa cuando no son soluciones


acuosas o cuando lo que se inyecta no
es una solucin?
Emulsiones
Nanopartculas
Liposomas
Sistemas micelares

Qu desafos plantean estas formulaciones?

Microemulsin
de
propofol: glbulos de
tamao menor a 100 nm
(capilar ms pequeo
mide 4 um)
o/w: fase continua se
diluye en plasma.
Frmaco debe liberarse
desde
la
fase
discontinua
Estudio de BE
Anesthesiology. 2007 May
;106 (5):924-934

05/12/2012

EMEA 2010

Cundo son necesarios los


estudios de ET in vivo? NCh
a.- FF orales de liberacin inmediata, administrados
por va oral, de accin sistmica, en cualquiera
de los siguientes casos:

El p.a. posee estrecho margen de seguridad o posee


una curva dosis-respuesta de pendiente muy
pronunciada, es decir, pequeos cambios en las
dosis determinan importantes variaciones en los
efectos

05/12/2012

Cundo son necesarios los


estudios de ET in vivo?

El p.a. presenta:

Farmacocintica complicada: absorcin incompleta,


variable o no lineal (dependiente de la dosis en las
proximidades del margen teraputico)

Ventana de absorcin a nivel intestinal

Eliminacin presistmica elevada (>70%)

05/12/2012

Frmacos de estrecho margen


teraputico
Antiepilpticos

Fenitona
Carbamazepina

Valproato
Inmunosupresores

Ciclosporina

Tacrolimus
Micofenolato

Hormonas

Levotiroxina

Psicoactivo

Litio

Antineoplsicos

Metotrexato

Broncodilatadores

Teofilina

Anticoagulantes

Warfarina

Antihipertensivos

Verapamilo

Frmacos con cintica complicada

Fenitona: cintica no
lineal a nivel del
metabolismo

Prednisona,
prednisolona y cido
valproico: saturacin de
la unin a protenas
Carbamazepina:
autoinduccin de su
metabolismo

Atorvastatina,
ciclosporina, algunas
dihidropiridinas: elevada
eliminacin presistmica

Litio: se absorbe hasta el


intestino delgado
Potasio: el organismo
mantiene la homeostasis,
por lo que es difcil
pesquisar la absorcin a
travs de las
concentraciones en sangre

El p.a. presenta propiedades fisicoqumicas


desfavorables, que no hayan sido corregidas en
la formulacin del producto, como por ejemplo:

Inestabilidad fisicoqumica

Variaciones metaestables que afectan la solubilidad y


absorcin del p.a. (polimorfos, solvatos, complejos)

El tamao de partcula o el rea superficial del p.a. es


un factor determinante de la biodisponibilidad

Existe evidencia documentada de que hay


problemas de BD relacionados con el p.a. o con
frmacos de estructura qumica y formulacin
similar

El caso del palmitato de cloramfenicol...


Se ha descrito la existencia
de tres polimorfos A, B y C y
de una forma amorfa.
Slo la forma B y la amorfa
son hidrolizables por las
esterasas intestinales.

Despus de dos horas el


polimorfo metaestable B
conduce
a
niveles
plasmticos
10
veces
superiores a los de la forma
A
Es el polimorfismo un fenmeno fsico habitual en los frmacos?

Cundo son necesarios los


estudios de ET in vivo?

Productos no orales, no parenterales diseados para


actuar sistmicamente (parches transdrmicos,
supositorios, implantes anticonceptivos)

Productos farmacuticos de liberacin modificada y


de uso sistmico

Productos con frmacos combinados, donde


menos uno de ellos requiere un estudio in vivo.

Productos farmacuticos no formulados como


soluciones acuosas y diseados para actuar sin
absorcin sistmica (oral, nasal, ocular, drmica,
rectal, vaginal, u otra) debern demostrar su
equivalencia teraputica a travs de estudios clnicos
o farmacodinmicos comparativos. En algunos casos
no se excluye la necesidad de un estudio
farmacocintico para evaluar absorcin no deseada.

al

05/12/2012

Riesgo Sanitario:
Dentro del contexto de la equivalencia
teraputica se establece cules son las
consecuencias para la salud cuando el
principio activo se encuentra por fuera (por
debajo o por encima) de la ventana
teraputica (margen determinado por la
concentracin mxima no txica y la
concentracin mnima efectiva). De esta
manera, relacionando ventana teraputica y
efectos adversos de los frmacos, pueden
establecerse tres niveles de riesgo, como se
describe a continuacin:

Riesgo Sanitario Alto: Es la probabilidad de


aparicin de complicaciones de la enfermedad
amenazantes para la vida o para la integridad
psicofsica de la persona y/o de reacciones
adversas graves (muerte, hospitalizacin del
paciente, prolongacin de la hospitalizacin,
discapacidad
significativa
o
persistente,
incapacidad o amenaza de muerte) cuando la
concentracin sangunea del principio activo
no se encuentra dentro de la ventana
teraputica.

Riesgo Sanitario Intermedio: Es la


probabilidad
de
aparicin
de
complicaciones de la enfermedad no
amenazantes para la vida o para la
integridad psicofsica de la persona y/o de
reacciones adversas no necesariamente
graves cuando la concentracin sangunea
del principio activo no se encuentra dentro
de la ventana teraputica.

Riesgo
Sanitario
Bajo:
Es
la
probabilidad de la aparicin de una
complicacin menor de la enfermedad y/o
de reacciones adversas leves, cuando la
concentracin sangunea del principio
activo no se encuentra dentro de la
ventana teraputica.

Estudios Farmacocinticos

Tienen
prioridad
porque
la
determinacin se hace sobre
mediciones objetivas y muy
discriminatorias

05/12/2012

Farmacodinmicos
No

recomendados cuando:

El frmaco es absorbido hacia la circulacin


sistmica
Existe la posibilidad de hacer un estudio
farmacocintico

Recomendado

para frmacos
de accin local, no sistmica
Aerosoles con dosis medidas, ej., Albuterol
(FEV 1)
Productos
dermatolgicos,
ej.
corticoesteroides (vasocontriccin)
05/12/2012

J ALLERGY CLIN IMMUNOL NOVEMBER 2002

Characterization of dose-response is essential


to
establish
acceptability
of
a
pharmacodynamic bioassay for documentation
of bioequivalence. The ability of a bioassay to
distinguish between potentially different
delivered doses of test and reference drug
products is related in part to the position of
the administered dose on the dose-response
curve.
Responses greater than 80% of maximal
response are relatively insensitive to dose
differences.

Induccin de broncocontriccin con cloruro de


metacolina
Aplicacin del inhalador: placebo y diferentes dosis
de albuterol
PC20: Provocative concentration of methacholine
that produces a 20% decrease in FEV1 from
aerosol
PD20: Cumulative dose of methacholine that
produces a 20% decrease in FEV1 from aerosol

Estudios Clnicos
Cuando

no es posible utilizar farmacocintica


No existe un indicador farmacodinmico
Son mtodos poco sensibles

Antifngicos

Tpicos y Vaginales:

Cura clnica y micolgica


Aproximadamente 100 pacientes en los
tratamientos de prueba y referencia y 60
pacientes en el brazo placebo
05/12/2012

Estudios Clnicos
Productos

administrados oralmente que no se

absorben:
Sucralfato:
Curacin de
endoscopa

lceras

confirmadas

con

Mebendazole:
Proporcin de cura se basa en la ausencia
de huevos de lombrices visibles en la excreta
dos semanas despus de administrada la
dosis
Estudio farmacocintico de seguridad

05/12/2012

En algunas situaciones muy especiales, se


acepta un estudio in vitro, no de disolucin
Ej:

Anticidos de accin local: se


capacidad de neutralizar un cido

mide

la

Colestiramina: se mide in vitro por la


capacidad de la resina de unir cidos biliares