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30/04/13

13:13

HIPERURICEMIA Y GOTA

CM

MY

CY

Riesgo renal y cardiovascular

CMY

ADU-304 MAY13

Coordinador: Jos Luo

Avalado por:

Sociedad
Espaola de
Nefrologa

3,6 CRDITOS
N expediente 09/07757-MD

Ttulo original:
Hiperuricemia y gota. Riesgo renal y cardiovascular
Coordinador:
Jos Luo
Jefe del Servicio de Nefrologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

Avda. dels Vents, 9-13, esc. B, 2. 1.


08917 Badalona
euromedice@euromedice.net
www.euromedice.net
Depsito legal: B-11195-2013
isbn: 978-84-15134-86-2
Edicin patrocinada por Menarini
Copyright 2013. EUROMEDICE, Ediciones Mdicas, S.L.
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interpretar la informacin aportada en este texto.

HIPERURICEMIA Y GOTA

Riesgo renal y cardiovascular


Coordinador: Jos Luo

ndice
Metabolismo del cido rico ...................................................................................................... 5
Alberto Ortiz, Mara Dolores Snchez-Nio
Hiperuricemia y gota ................................................................................................................. 13
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Galllego Flores
Diagnstico de gota .................................................................................................................. 21
Eliseo Pascual Gmez
Actualizacin del tratamiento de la gota .................................................................................. 27
Fernando Prez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
cido rico. Obesidad y sndrome metablico ........................................................................ 35
Luis M. Beltrn Romero, Rosa Torres Jimnez, Juan Garca Puig
Hiperuricemia e hipertensin arterial ....................................................................................... 43
rsula Verdalles, Jos Luo
Hiperuricemia y enfermedad renal ........................................................................................... 47
Marian Goicoechea
El cido rico y el riesgo cardiovascular .................................................................................. 55
Francisco Fernndez Vega, Alfonso Pobes Martnez de Salinas
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad renal crnica avanzada y en dilisis .............. 65
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramn, Rafael Prez Garca
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales ................................................................. 73
Enrique Morales, Jose Mara Campistol
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente con enfermedad renal crnica ............ 83
Pedro Aranda Lara
Hiperuricemia y litiasis renal ..................................................................................................... 91
Flix Grases, Antonia Costa-Bauza
Sobreproduccin de cido rico. Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos ....................................................................................... 97
Rosa Torres Jimnez, Juan Garca Puig
3

Metabolismo del cido rico


Alberto Ortiz
Jefe de Servicio de Nefrologa, Instituto de Investigacin Sanitaria Fundacin
Jimnez Daz, Madrid.
Profesor Titular de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid

Mara Dolores Snchez-Nio


Investigadora posdoctoral Sara Borrell. IDIPAZ. Madrid

Puntos clave
1. La principal fuente de cido rico es el metabolismo endgeno de las purinas.
2. Dieta: diversos alimentos, incluidos los ricos en
purinas, modifican la uricemia.
3. Excrecin renal e intestinal: los factores genticos
de los transportadores explican el 60% de la variabilidad poblacional de la uricemia.
4. Existen hiperuricemias por excrecin renal de
cido rico insuficiente y por sobrecarga del mecanismo de excrecin renal debido a produccin
excesiva o a excrecin intestinal de cido rico
insuficiente.
5. Diversos frmacos suben o bajan la uricemia. Los
principales frmacos que la disminuyen teraputicamente son los inhibidores de la xantina oxidasa
(alopurinol, febuxostat), la uricasa y los uricosricos.

Introduccin
En el ser humano el cido rico es el producto final
del metabolismo de las purinas. El cido rico es un
cido dbil con un pKa de 5,75. Al pH fisiolgico del
compartimiento extracelular (7,40), el 98% del cido
rico est ionizado como urato, fundamentalmente
urato monosdico. La orina se acidifica a lo largo
del tbulo renal y, al bajar el pH, el urato urinario se
convierte en cido rico de baja solubilidad.
La uricemia depende del balance entre produccin y excrecin de urato (figura 1). El urato se

produce principalmente en el hgado y en menor


grado en el intestino delgado. La produccin de
urato depende del equilibrio entre la ingestin
de purinas, la sntesis de novo de purinas en las
clulas, el reciclado de purinas y su degradacin
por la xantina oxidasa (figura 2). Dos tercios del
urato provienen de la degradacin de purinas endgenas y el resto de las purinas de la dieta. A
diferencia de otros mamferos, el hombre y otros
primates no tienen uricasa, que convierte el cido
rico (relativamente insoluble) en alantona (muy
soluble). La mayora (70%) del cido rico producido diariamente se excreta por va renal. El resto
se elimina en el tracto gastrointestinal y es posteriormente convertido a alantona por la uricasa de
las bacterias del colon.
La uricemia vara mucho entre individuos y est influida por el sexo, la funcin renal y factores genticos y ambientales (fundamentalmente dieta, frmacos y determinadas enfermedades adquiridas). Los
factores genticos explican alrededor del 60% de
la variabilidad de la uricemia y dependen sobre todo
de polimorfismos de transportadores renales e intestinales de cido rico (tabla 1). La concentracin
srica de urato es ms alta en los varones (se considera hiperuricemia > 7 mg/dl) que en las mujeres (hiperuricemia: > 6 mg/dl), debido al efecto uricosrico
de los estrgenos. El 90% de las hiperuricemias
son consecuencia de una menor excrecin renal de
cido rico (tabla 2). Aquellos que sobreproducen
cido rico representan menos del 10% de los pacientes con gota.
5

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Figura 1. Metabolismo del cido rico y oportunidades para la intervencin teraputica (en verde). La
uricasa no est presente en el ser humano, pero se puede administrar teraputicamente. En rojo, algunos
factores que contribuyen a la hiperuricemia. Las dos grandes causas de hiperuricemia (hipoexcrecin
o sobrecarga renal) estn indicadas, as como las dos variedades de sobrecarga renal (aumento de
produccin o disminucin de la eliminacin extrarrenal)
Produccin
Hiperuricemia por
hiperproduccin
Purinas endgenas

Purinas exgenas

Destruccin tisular
Fructosa, etanol
Inhibidores de xantina
oxidasa

Restriccin dieta
Inhibidor CNT2?
30%

70%

Alantona

Urato
70%

30%

Uricasa

Excrecin

Rin

Filtrado
glomerular

Reabsorcin
tubular

Excrecin extrarrenal:
Bilis: 2%
Intestino 28%

Secrecin
tubular

Uricosricos
Insuficiencia
renal
Excrecin renal

Hiperuricemia
hipoexcretora extrarrenal
(ABCG2/BCRP)

Hiperuricemia
hipoexcretora renal

Hiperuricemia por
sobrecarga renal

ABCG2/BCRP: ATP-binding cassette sub-family G member 2//breast cancer resistance protein; CNT2: concentrative nucleoside
transporter 2.

Se considera hipouricemia los niveles plasmticos de


cido rico < 2,0 mg/dl. Est presente en el 0,8%
de los pacientes hospitalizados y en un 0,2% de la
poblacin general. Puede deberse a defectos en la
produccin de cido rico (excrecin fraccional de
6

cido rico reducida) o a defectos en el transporte


tubular proximal de cido rico, incluido el sndrome de Fanconi (tubulopata proximal generalizada),
con excrecin fraccional de cido rico aumentada
(> 10%).

Metabolismo del cido rico

Figura 2. Catabolismo de las purinas y oportunidades para la intervencin teraputica (en negrita y
encuadrado). En azul, la va de reciclaje de purinas
AMP

IMP

Adenosina

Inosina

HGPRT

Hipoxantina
Xantina
oxidasa

XMP

GMP

Xantosina

Guanosina

Xantina

Guanina

HGPRT

Xantina
oxidasa

Febuxostat,
alopurinol

cido rico
O
H

H
N
O

Uricasa
Alantona
AMP: monofosfato de adenosina; GMP: monofosfato de guanosina; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa;
IMP: monofosfato de inosina; XMP: monofosfato de xantosina.

Tabla 1. Transportadores de urato cuyas variantes genticas o mutaciones se asocian con hiper- o
hipouricemia. Todos son transportadores de tbulos proximales, excepto ABCG2, que se expresa en clula
tubular proximal e intestino y cuya disfuncin origina hiperuricemia de causa intestinal
Gen

Transportador

Nombre

SLC22A12

URAT1

Urate transporter 1

SLC2A9

GLUT9/URATv1

Glucose transporter 9

SLC22A11

OAT4

Organic anion transporter 4

SLC17A1

Npt1 (NaPi-1)

Na phosphate transporter-1

SLC17A3

Npt4 (NaPi-4)

Na phosphate transporter-4

ABCG2

ABCG2/BCRP

ATP-binding cassette sub-family G member 2/breast cancer resistance protein

ABCG2: ATP-binding cassette sub-family G member 2.

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Tabla 2. Clasificacin de la hiperuricemia


Tipo

EUU (mg h1/1,73 m2)

FEUA (%)

Tipaje ABCG2

Hipoexcrecin renal de urato

Normal

< 5,5

Normal

Por sobreproduccin

> 25 (> 600 mg/da)

Normal

Normal

Por hipoexcrecin extrarrenal

Normal

Normal

Anormal

> 25

< 5,5

Anormal

Sobrecarga renal de urato

Combinada

EUU: excrecin urinaria de rico; FEUA: excrecin fraccional de urato.


1
Combinacin de dos o ms de estas caractersticas.

Origen del cido rico


Las purinas son molculas heterocclicas aromticas
que forman parte de los cidos nucleicos. Adems,
la purina nucletido trifosfato de adenosina (ATP) es
el principal dador de energa de las reacciones intracelulares. Otros metabolitos de esta va son el difosfato de adenosina (ADP), el monofosfato de adenosina (AMP) y la adenosina (figura 2).
La dieta humana contiene poco cido rico y es
ms relevante el aporte diettico de sus precursores las purinas. Histricamente, la hiperuricemia y la
gota se han asociado a un estilo de vida con excesos de carne en la dieta y de alcohol. La prevalencia
de gota en los varones aumenta con un consumo
alto de carne, mariscos, fructosa, cerveza (rica en
purinas) y licores. En contra de la sabidura popular,
existe ms riesgo al comer en exceso carne roja que
marisco. Los refrescos endulzados contienen grandes cantidades de fructosa. No est claro si solo
modula la uricemia la fructosa derivada del maz,
usada en Estados Unidos, o si tambin lo hace la
sacarosa (disacrido de glucosa y fructosa), usada
en Europa. Por el contrario, las verduras ricas en
purinas y el consumo moderado de vino no modifican la uricemia. Las dietas con contenido alto de
productos lcteos bajos en grasa, la vitamina C y el
caf, incluido el descafeinado, se asociaron con un
riesgo menor.
La reciente descripcin de inhibidores del trasportador de purinas que media su absorcin intestinal
(Cnt-2) puede suponer una nueva diana teraputica.
Las enfermedades caracterizadas por alto turnover
de cidos nucleicos pueden producir hiperuricemia,
incluidos trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos, psoriasis y anemia hemoltica.
8

Otra causa de sobreproduccin de cido rico es


la aceleracin de la degradacin de ATP a AMP, un
precursor del cido rico. Tanto el exceso de alcohol
como el exceso de fructosa favorecen la transformacin de ATP a AMP. El metabolismo del etanol a
acetil CoA conduce a la degradacin de nucletidos
de adenina, generando AMP. Adems, el etanol aumenta el nivel de cido lctico en la sangre, que, a su
vez, inhibe la excrecin de cido rico, y la fructosa
interacta con el transportador GLUT9.
La deficiencia de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT) impide el reciclaje de purinas y
causa un raro sndrome ligado a X que, entre otras
manifestaciones, tiene hiperuricemia y gota (sndrome de Lesch-Nyhan).

Aclaramiento del cido rico


El cido rico se excreta fundamentalmente por la
orina y en menor medida por el sistema gastrointestinal (figura 1).
El manejo renal del urato es complejo. Consiste en
filtracin glomerular y reabsorcin, y secrecin tubular, que en el ser humano tiene lugar en el tbulo proximal. Alrededor del 90% de la carga diaria
de urato filtrado por los riones es reabsorbido y
el 10% restante excretado en orina. Un 99-100%
del urato filtrado sera inicialmente reabsorbido. Una
fase ulterior de secrecin tubular devolvera a la luz
tubular un 50% del urato inicialmente filtrado. La
mayor parte sera reabsorbida de nuevo en el tbulo
proximal (reabsorcin postsecretora).
Todava se estn describiendo transportadores de
urato de las clulas tubulares renales que contribuyen a la reabsorcin y secrecin tubular (figura3). Los

Metabolismo del cido rico

Figura 3. Transportadores de cido rico del tbulo proximal humano. Un complejo sistema de
transportadores, todava no completamente caracterizados, promueven tanto la reabsorcin como
la secrecin de urato
Reabsorcin

Secrecin
Urato

Urato

Luz tubular
NPT1/
NPT4

MRP4/A
BCG2

Na+

UTAT1
Urato

OAT10

Pirazinoato
Nicotinato
Lactato

Urato

OAT4

Dicarboxilatos

Clula tubular
proximal

OAT1
Intersticio

OAT1

Urato Dicarboxilatos Urato

Glut9a
Urato

GLUT9/ URATv1: Glucose transporter 9; Npt1 (NaPi-1): Na phosphate transporter-1; Npt4 (NaPi-4): Na phosphate transporter-4;
OAT4: organic anion transporter 4; URAT1: Urate transporter 1.

principales transportadores implicados en la reabsorcin tubular proximal de cido rico son URAT1
(membrana apical) y GLUT9 (membrana basolateral).
Los agentes uricosricos benzobromarona, probenecid, losartn y sulfinpirazona inhiben URAT1. GLUT9
es un transportador de eflujo de urato que tambin
transporta hexosas como glucosa y fructosa. En los
seres humanos, la reabsorcin tubular proximal de
urato implica tambin a las protenas intercambiadoras
apicales OAT4 y OAT10 (figura 3). Monocarboxilatos
intracelulares, como lactato, pirazinoato y nicotinato
(URAT1 y OAT10), o dicarboxilatos (OAT4) aceleran la
captacin de urato. Varios transportadores apicales
(MCT9, SMCT1 y -2) transportan monocarboxilatos y
pueden favorecer la reabsorcin de urato.

El transporte de urato tambin est regulado por


citoesqueleto de actina modulado por la protena
CARMIL y por la interaccin de los dominios PDZ
presentes en URAT1, NPT1, OAT4 y SMCT1 con
PDZK1 y NHERF1.

En la secrecin tubular participan los intercambiadores basolaterales de urato/dicarboxilato OAT1 y


OAT3, y los apicales MRP4 y ABCG2, as como los
cotransportadores de sodio/fosfato NPT1 y NPT4.

En el rin murino el transporte de cido rico involucra a los tbulos proximales y a los distales y, a
diferencia del ser humano, Glut9 es una protena del
tbulo distal.

La uromodulina tiene un papel mal caracterizado


en el transporte de urato y sus mutaciones pueden
causar nefropatas hiperuricmicas. Recientemente
se ha descrito su interaccin con OIT3, cuya deficiencia causa uricosuria.
La glucosuria tiene efectos uricosricos y se ha
descrito hipouricemia hiperexcretora en diabticos
tipo1 y tipo 2 con funcin renal normal.

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Estudios genticos recientes han ilustrado la importancia de la excrecin extrarrenal de cido rico, que
se produce sobre todo a nivel intestinal, y no por va
biliar como se pensaba. La disfuncin de ABCG2/
BCRP a nivel intestinal (y no renal) sera la responsable de la hiperuricemia asociada a polimorfismos
de este gen.

algunos casos, el efecto hipouricemiante es la principal caracterstica del frmaco, la base de sus indicaciones teraputicas. La uricasa parenteral se usa
en el sndrome de lisis tumoral espontneo o inducido por quimioterapia. Los inhibidores orales de la
xantina oxidasa alopurinol y febuxostat se usan en la
hiperuricemia crnica.

Frmacos y uricemia

Herencia de la uricemia

Diversos frmacos modifican la uricemia, la mayor


parte de ellos al modular la excrecin renal, aunque
existen otros mecanismos de accin (tabla 3). Muchos de estos frmacos ocasionan hipo- o hiperuricemia como un efecto adverso o como un efecto
beneficioso pleiotrpico. La hiperuricemia farmacolgica ms frecuente es la asociada a diurticos. Los
diurticos interactan con Npt4, OAT4 y MRP4. Los
antagonistas de los receptores de angiotensina y
sobre todo losartn interactan con OAT3, MRP4,
URAT1 y GLUT 9. El suplemento de 500 mg/da de
vitamina C durante dos meses redujo la uricemia en
0,5 mg/dl. Frmacos de inters en nefrologa como
los ligadores de fosfato hipocolesterolemiantes sevelamer y colestilan tambin bajan la uricemia. En

El estudio de los factores hereditarios que regulan la


uricemia ha identificado nuevos genes importantes
en el metabolismo y la disposicin del cido rico
que eventualmente pueden originar nuevas aproximaciones teraputicas para la hiperuricemia e incluso para la hipouricemia.

Tabla 3. Frmacos que modifican la uricemia


Elevan la uricemia








Diurticos
Tacrolimus, ciclosporina
Etambutol, pirazinamida
Quimioterapia citotxica (causada por lisis celular)
Etanol
Salicilatos (dosis baja, < 1 g/da)
Levodopa
Ribavirina e interfern
Teriparatida

Reducen la uricemia
Inhibidores de la xantina oxidasa: alopurinol y
febuxostat
Uricasa
cido ascrbico (vitamina C)
Benzobromarona y probenecid
Calcitonina
Citrato
Estrgenos
Fenofibrato
Losartn
Salicilatos (dosis alta, > 3 g/da)
Sulfinpirazona
Por accin intestinal: sevelamer y resinas como
colestilan

10

Son raras las enfermedades de herencia monognicas con hiperuricemia por sobreproduccin de
cido rico (mutacin de HGPRT) o defecto de excrecin renal, como el observado en la nefropata
hiperuricmica juvenil consecuencia de mutaciones
de la uromodulina (protena de Tamm-Horsfall). Sin
embargo, estudios de asociacin genmica han
identificado al menos diez genes cuyos polimorfismos comunes se asocian con hiperuricemia y gota,
que incluyen genes que codifican ocho transportadores renales e intestinales. Los principales son
SLC2A9, ABCG2, SLC17A3 y SLC22A12, y justifican la alta herencia (60%) de la uricemia (tabla 1).
Otros genes polimrficos asociados a la uricemia
son PKD2 (poliquistina 2), SLC17A4 (Na/PO4 cotransporter), SLC16A9 (MCT 9; monocarboxylate
transporter 9), PDZK1, glucokinase regulator protein
(GCKR) y LRRC16A.

cido rico, estrs oxidativo


e inflamacin
La gota es una enfermedad por depsito de cristales de urato monosdico en las articulaciones y
los tejidos blandos. Para que se formen cristales
se requiere que el producto inico de sodio y cido
rico est en o por encima del nivel de saturacin
(6,8mg/dl a pH 7,40). Una vez alcanzada esta concentracin, otros factores, como el balance tisular
de factores inhibidores o promotores de la formacin de cristales, determinan si se forman cristales.
Los cristales de urato monosdico son estmulos
proinflamatorios que activan monocitos y macrfagos a travs de receptores tipo Toll (TLR) y de la va

Metabolismo del cido rico

del inflamasoma Nlrp3 que activa la caspasa-1 y


libera interleucina-1-beta.
Adems, el cido rico tiene actividades antioxidantes y prooxidantes, que varan en funcin del microambiente qumico y podran contribuir a otras enfermedades metablicas, vasculares y renales.
Desde el punto de vista antioxidante, el cido rico inactiva directamente varios radicales de oxgeno, incluido el peroxinitrito (ONOO-), un radical
libre formado por la reaccin de xido ntrico (NO)
con superxido (O2-). El cido rico tambin puede
prevenir la oxidacin de las lipoprotenas de baja
densidad inducida por metales como el Cu2 +. Sin
embargo, el cido rico puede disminuir los niveles de NO, una molcula con propiedades vasodilatadoras, tanto disminuyendo su produccin al
aumentar la actividad arginasa, lo que desva la Larginina desde la produccin de NO a la produccin de urea, como reaccionando directamente con
el NO para generar cido rico nitrosado.
El cido rico, sobre todo el intracelular, puede
ser tambin prooxidante, lo que le confiere propiedades proinflamatorias. En adipocitos activa la

nicotinamida adenina dinucletido fosfato oxidasa y aumenta la produccin de radicales libres de


oxgeno. En clulas musculares lisas vasculares
activa el factor de transcripcin proinflamatorio
NFkB y la sealizacin por quinasas activadas
por mitgenos.
La hiperuricosuria o la hipouricemia tubular aislada pueden asociarse con nefrolitiasis y con fracaso renal agudo (FRA) por precipitacin intratubular
de cristales de cido rico. En la hipouricemia de
portadores de mutaciones de los genes SLC22A12
(URAT1) o SLC2A9 (GLUT9) es caracterstico el
FRA inducido por el ejercicio fsico, que se presenta
aproximadamente a las dos semanas de realizado
este. El ejercicio fsico puede aumentar la produccin de cido rico, pero las causas del FRA todava se debaten. Puede tener un papel la nefropata
aguda por precipitacin intratubular de cido rico
o isquemia renal secundaria a vasoconstriccin local debida al exceso de radicales libres de oxgeno durante el ejercicio, ante la ausencia del efecto
antioxidante del cido rico. En este sentido, tanto
la hipouricemia de causa gentica como la hiperuricemia son factores de riesgo para la enfermedad
renal crnica.

bibliografa recomendada
Richette P, Bardin T. Gout. Lancet 2010;375:31828.
Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med
2011;364:443-52.
Sanchez-Nio MD, Sanz AB, Ortiz A. Uromodulin,
inflammasomes, and pyroptosis. J Am Soc
Nephrol 2012;23:1761-3.
Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A,
Murakami K, Shimizu T, et al. Decreased extrarenal urate excretion is a common cause of
hyperuricemia. Nat Commun 2012;3:764.
Esparza Martn N, Garca Nieto V. Hypouricemia
and tubular transport of uric acid. Nefrologia
2011;31:44-50.
So A, Thorens B. Uric acid transport and disease.
J Clin Invest 2010;120:1791-9.
Evenepoel P, Selgas R, Caputo F, Foggensteiner
L, Heaf JG, Ortiz A, et al. Efficacy and safety of

sevelamer hydrochloride and calcium acetate


in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial
Transplant 2009;24:278-85.
Hiratochi M, Tatani K, Shimizu K, Kuramochi
Y, Kikuchi N, Kamada N, et al. Hypouricemic
effects of novel concentrative nucleoside
transporter 2 inhibitors through suppressing
intestinal absorption of purine nucleosides. Eur J
Pharmacol 2012;690:183-91.
Lee YH, Song GG. Pathway analysis of
genome-wide association studies on uric acid
concentrations. Hum Immunol 2012;73:805-10.
Anzai N, Endou H. Urate transporters: an
evolving field. Semin Nephrol 2011;31:400.
Lanaspa MA, Tapia E, Soto V, Sautin Y,
Snchez-Lozada LG. Uric acid and fructose:
potential biological mechanisms. Semin Nephrol
2011;31:426-32.

11

Hiperuricemia y gota
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Gallego Flores
Servicio de Reumatologa. Hospital de Mrida

Introduccin
La gota es un sndrome clnico causado por una respuesta inflamatoria al depsito de cristales de urato
monosdico en los tejidos articulares y periarticulares en humanos con concentraciones sricas de
urato elevadas. Las primeras referencias a la gota
datan de 2600 a. C., cuando los egipcios describieron la podagra. A Hipcrates (400 a. C.) se le atribuye la primera buena descripcin de la gota, a Sneca
(siglo I a. C.) el reconocimiento de la naturaleza familiar de la gota y a Galeno (siglo II d. C.) la primera descripcin de un tofo. El trmino gota (del latn
gutta) fue introducido en el siglo XIII d. C. y apunta
a la creencia de que la enfermedad se deba a un
veneno que caa gota a gota en las articulaciones.
En el siglo XVII, von Leeuwenhoek identific cristales en el microscopio en un tofo y Sydenham, fsico,
escritor y gotoso, describi los sntomas clsicos de
la gota aguda; en el siglo XVIII, Scheele descubri el
cido rico y Wollaston lo identific en los tofos; en
el sigloXIX, Garrod describi por primera vez la asociacin entre la hiperuricemia y la gota. McCarthy y
Hollander describieron en 1961 la presencia consistente de cristales de urato monosdico en el lquido
sinovial de la artritis gotosa.
Fisiologa del cido rico
El cido rico es el producto final del metabolismo de las purinas en los humanos y la mayora
de los primates. Diversas mutaciones silenciaron
el gen que codifica para la enzima urato oxida-

sa (uricasa), lo que se tradujo en un aumento de


la concentracin srica de urato con respecto al
resto de los mamferos. El cido rico es el antioxidante natural ms abundante en el organismo
y adems puede desempear un papel importante en la vigilancia inmune, como seal de peligro
ante la lesin o muerte celular y como adyuvante
endgeno para facilitar las respuestas inflamatoria e inmune.
El cido rico posee una constante de disociacin
(pKa) de 5,75 en la sangre y 5,35 en la orina, y se
encuentra mayoritariamente en su forma disociada
(urato) en los fluidos extracelulares (pH 7,4), y en
su forma no disociada (cido rico) en la orina (pH
entre 5 y 6). Por convencin se denomina urato en
el suero y el lquido sinovial, y cido rico en la orina.
Balance de urato
El cido rico se produce en el hgado a partir de
la degradacin de compuestos de purina exgenos (dieta) y endgenos. La dieta apenas aporta
cido rico, aunque s cantidades significativas
de precursores de urato. No obstante, la mayor
parte de urato usualmente proviene de la sntesis endgena. En condiciones normales, existe un
equilibrio entre la produccin y la eliminacin de
urato. Un tercio de la eliminacin total se produce
por secrecin pasiva por el intestino, donde es degradado por las bacterias (uricolisis intestinal). La
excrecin renal es responsable de la eliminacin
diaria de los dos tercios restantes. Solo el 4% del
13

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

urato srico se encuentra unido a protenas plasmticas, por lo que es casi totalmente filtrado en el
glomrulo. Tras la filtracin glomerular se produce
reabsorcin presecretoria (90% del urato filtrado),
secrecin y reabsorcin postsecretoria, en el tbulo proximal. Estudios recientes han identificado
mltiples transportadores de urato en el tbulo
contorneado proximal, cuyo funcionamiento puede verse alterado por polimorfismos genticos y
por agentes farmacolgicos, que pueden alterar
el equilibrio entre la produccin y la eliminacin de
cido rico.
La cantidad corporal total de urato, habitualmente en forma soluble, vara en los adultos normales entre 800 y 1.500 mg en el varn y entre 500
y 1.000mg en la mujer. Cada da se renueva el
60-70% del volumen total de urato. Los valores
de urato srico son menores en los nios que en
los adultos. Los varones alcanzan los niveles del
adulto en la pubertad, pero las mujeres en edad
frtil mantienen valores inferiores, porque los estrgenos aumentan el aclaramiento renal de cido
rico, probablemente por inhibicin de los transportadores de la reabsorcin tubular. Despus de
la menopausia, si no se instaura terapia hormonal
sustitutoria, los valores de cido rico se igualan
en ambos sexos.

Hiperuricemia
La definicin fisiolgica de la hiperuricemia es una
concentracin srica de urato superior a 6,8 mg/
dl, que es el punto de saturacin de la sal de urato
sdico en los lquidos biolgicos con pH y temperatura fisiolgicos. La definicin estadstica basada
en la media de la poblacin que emplean los laboratorios clnicos (6 mg/dl en la mujer y 7 mg/dl en
el varn) carece de valor prctico, porque no tiene
relacin con los aspectos patognicos de la gota y
porque la mayora de las poblaciones no tienen una
distribucin normal de las concentraciones sricas
de urato.
Epidemiologa
La prevalencia de la hiperuricemia vara de un pas
a otro; sin embargo, en todo el mundo el porcentaje
de adultos con hiperuricemia ha aumentado en las
ltimas cuatro dcadas. En Estados Unidos, la prevalencia de hiperuricemia en los adultos (urato srico > 7,0 mg/dl) ha aumentado progresivamente del
14

4,8% a principios de 1970 hasta el 9,3% a mediados de 1980, segn el estudio Framingham, y hasta el 19% actual, segn los estudios ms recientes.
Cifras similares se han encontrado en pases como
Tailandia, Turqua, Gran Bretaa o Alemania. En
otras poblaciones (como las islas Seychelles y una
comunidad costera de China), la prevalencia de la
hiperuricemia puede ser mucho mayor (>30% en
los varones). La gota es el tipo de artritis ms comn en los varones y las mujeres mayores, con una
prevalencia estimada del 1% en Estados Unidos y
del 1,5% en Europa, que puede pasar del 7% en
los mayores de 75 aos. Los varones maores de
Nueva Zelanda y los taiwaneses pueden alcanzar
cifras de prevalencia del 10 y el 15%, respectivamente. La relacin de gnero oscila entre 3 y 4 varones por cada mujer.
Numerosos factores pueden contribuir, de forma
diferente en cada poblacin, al aumento de la prevalencia de la hiperuricemia. Probablemente el ms
decisivo sea la edad. El aumento de la proporcin
de mayores de 65 aos en la poblacin se acompaa de un aumento paralelo de la hiperuricemia
y la gota. Este efecto de la longevidad sobre la hiperuricemia es ms marcado en las mujeres. Los
cambios de estilo de vida, especialmente dietticos, las enfermedades concomitantes y los tratamientos farmacolgicos son los otros tres pilares
en los que se sustenta el aumento de la hiperuricemia. La obesidad, una epidemia de los pases
occidentales, incrementa la produccin y disminuye la eliminacin renal de cido rico, lo que la
convierte en un factor de riesgo importante para
el aumento de la prevalencia de la hiperuricemia y
la gota. La asociacin de factores dietticos con
la hiperuricemia es compleja y difcil de interpretar;
no obstante, es evidente que los cambios dietticos introducidos en los pases occidentales (aumento del consumo de carne, marisco y cerveza
y disminucin del consumo de lcteos) favorecen
el aumento de las concentraciones de cido rico.
Est comprobado que la ingesta excesiva de carnes rojas y mariscos (pero no de vegetales ricos
en purinas) favorece la hiperuricemia, de la misma
forma que la cerveza y los licores son factores de
riesgo para la hiperuricemia, mientras que el vino
en pequeas cantidades puede ser protector. Curiosamente, el contenido en purinas de la cerveza
y los licores es menor que el de muchas comidas,
por lo que deben estar implicados otros mecanismos en la hiperuricemia, como la acidemia lctica y
la reduccin de la excrecin urinaria de cido rico,

Hiperuricemia y gota

Clasificacin

la aceleracin de la degradacin de trifosfato de


adenosina y, en el caso de la cerveza, su contenido
elevado en guanosina. Las bebidas ricas en fructosa son tambin factores de riesgo, en tanto que los
productos lcteos y la vitamina C son considerados
factores protectores para la hiperuricemia.

La hiperuricemia persistente es una anomala bioqumica comn, que en ltima instancia se produce por
la disminucin de la excrecin renal (lo ms comn),
por el aumento de la produccin de cido rico o por
la combinacin de ambos mecanismos. No se conocen deficiencias en la eliminacin de urato intestinal y
en la uricolisis cuando el intestino est intacto. Cuando se encuentra la causa responsable (enfermedades,
productos dietticos, txicos o medicamentos), se
denomina hiperuricemia secundaria. Las principales
causas relacionadas con la sobreproduccin de urato
son enfermedades asociadas con la proliferacin y la
destruccin celular, tales como leucemias agudas y linfomas, sndromes de lisis tumoral, estados hemolticos
y psoriasis. Por lo general, la hiperuricemia desaparece al quitar la causa. Cuando no se encuentra ninguna
causa se denomina hiperuricemia primaria o idioptica,
que dura indefinidamente. La hiperuricemia (primaria o
secundaria) en la mayora de las personas afectadas resulta del deterioro de la excrecin renal del cido rico,
en lugar de por la sobreproduccin de urato (tabla 1).

Numerosos medicamentos de uso muy comn,


como los diurticos tiazdicos (hipertensin) y las dosis bajas de aspirina (riesgo cardiovascular), disminuyen la eliminacin renal de cido rico y aumentan
la prevalencia de hiperuricemia. El aumento de los
trasplantes de rganos y los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) empleados en los
trasplantados, y la supervivencia de los pacientes
con insuficiencia renal crnica, aunque no se sometan a trasplantes, tienen efectos importantes sobre
el aumento en la prevalencia de la hiperuricemia.
Existe una clara relacin entre hiperuricemia e hipertensin arterial en los adultos e incluso en los nios.
Hasta el 50% de las personas hipertensas no tratadas tienen hiperuricemia, que a menudo precede a
la hipertensin.

Tabla 1. Principales causas de hiperuricemia secundaria


Aumento de la produccin

Disminucin de la eliminacin renal

Defectos enzimticos hereditarios

Enfermedades

Hipoxantina-g PRTransf.

Insuficiencia renal

Enfermedad depsito de glucgeno

Deplecin de volumen efectivo

PRP sintetasa

Acidosis lctica

Enfermedades

Cetoacidosis diabtica

Trastornos mieloproliferativos

Obesidad

Trastornos linfoproliferativos

Hipotiroidismo

Neoplasias slidas

Hiperparatiroidismo

Obesidad

Otras enfermedades renales

Psoriasis

Preeclampsia

Hipoxia tisular

Dieta, frmacos y txicos

Hemlisis

Ciclosporina, tacrolimus

Dficit de vitamina B12

Etambutol, pirazinamida

Frmacos y txicos

Levodopa

Etanol

Laxantes

cido nicotnico

L-Dopa

Fructosa

Etanol

Frmacos citotxicos

Restriccin de sal

Exceso de purinas en la dieta

Diurticos

PRP: fosforibosilpirofosfato sintetasa; PRTransf: fosforibosil transferesa.

15

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Estadios clnicos de la gota


El trmino gota se utiliza para describir un grupo
heterogneo de enfermedades exclusivas de los
humanos que incluyen hiperuricemia, artritis gotosa aguda, artropata gotosa crnica, nefropata por
urato y urolitiasis rica. En este captulo nos vamos
a limitar a las manifestaciones musculoesquelticas
de la gota.
En la actualidad, la gota tpica se entiende como
un sndrome que progresa desde un perodo inicial
prolongado generalmente asintomtico en el que se
acumulan cristales de urato monosdico en las articulaciones y alrededores (hiperuricemia asintomtica), a una fase en la que se producen episodios agudos muy dolorosos y autolimitados de monoartritis u
oligoartritis (gota aguda intermitente), y finalmente a
una fase crnica de poliartritis dolorosa, deformante
y debilitante asociada generalmente con la presencia
de depsitos cristalinos (tofos) en los tejido blandos
(artritis gotosa avanzada). La duracin de cada perodo es muy variable y depende de numerosos factores, entre los que el grado de hiperuricemia es el
ms determinante.
Hiperuricemia asintomtica
La hiperuricemia asintomtica es el perodo en que
los niveles sricos de urato se encuentran persistentemente elevados, pero no se producen manifestaciones clnicas relacionadas con el depsito de
cristales de urato (gota). Se estima una prevalencia
en los varones adultos caucasianos en torno al 8%.
Parece que la hiperuricemia asintomtica no es el
perodo quiescente y benigno previo a la gota clnica
que se crea. Por un lado, se ha demostrado que los
niveles sricos de cido rico predicen de forma independiente el desarrollo de hipertensin, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardaca, accidente
cerebrovascular y enfermedad renal. Por otro lado,
los cambios requeridos en las articulaciones y los tejidos blandos de los pacientes hiperuricmicos para
que finalmente puedan producirse las manifestaciones clnicas de la gota ocurren durante este perodo
de hiperuricemia asintomtica. La hiperuricemia persistente conlleva la sobresaturacin del lquido sinovial por urato y la formacin de cristales de urato monosdico que se van depositando gradualmente en
la superficie del cartlago y la membrana sinovial hasta formar microtofos, aos antes del primer ataque
clnico de la gota. La presencia de estos microtofos
16

puede observarse directamente por artroscopia e indirectamente por ecografa y resonancia magntica
en personas con hiperuricemia asintomtica. Por lo
tanto, aunque la mayora de las personas con hiperuricemia asintomtica no tienen manifestaciones
clnicas, esta fase inicial de la gota es un perodo
importante en la alteracin de la anatoma estructural y el desarrollo de las comorbilidades mdicas
asociadas con la gota.
El perodo de la hiperuricemia asintomtica suele
durar varias dcadas, pero puede ser considerablemente ms corto en pacientes con concentraciones
sricas muy elevadas de urato, especialmente en
aquellos con errores metablicos congnitos o en
tratamiento con ciclosporina. Pocos estudios epidemiolgicos han buscado relacionar los niveles previos de urato con la aparicin de gota. En un estudio
de 2.046 participantes sanos seguidos durante 14,9
aos, encontraron una incidencia anual de gota del
4,9% para urato > 9 mg/dl, del 0,1% para urato
<7,0 mg/dl y del 0,5% para niveles intermedios.
La incidencia acumulada de gota durante seis aos
para niveles de urato > 9 mg/dl fue del 22%. En
el estudio Framingham, encontraron una incidencia
acumulativa del 12% durante 14 aos para pacientes con urato srico entre 7 y 7,9 mg/dl. Por lo tanto,
los niveles sricos de urato mayores de 9 mg/dl tuvieron un valor predictivo mucho mayor para el desarrollo de gota, pero este grado de hiperuricemia
fue poco frecuente en ambas series (<20% de los
hiperuricmicos).
Esta etapa inicial necesaria de la gota termina con el
desarrollo de los episodios agudos y graves de artritis o con el desarrollo de nefrolitiasis de cido rico.
Gota aguda intermitente
El ataque inicial generalmente ocurre entre las dcadas cuarta y sexta de la vida en los varones y dos
dcadas despus en las mujeres, aunque depende
de varios factores, como la edad de la menopausia.
El tpico ataque de gota por lo general es anunciado
por el desarrollo rpido de dolor intenso, hinchazn,
calor, enrojecimiento e incapacidad en la articulacin
afectada. Puede aparecer en cualquier momento del
da, pero es ms frecuente durante el sueo nocturno. El dolor alcanza su mxima intensidad en un
corto perodo de horas. Clsicamente, los pacientes
se quejan de no poder soportar el ms ligero roce
o el peso de la sbana sobre la articulacin afectada y de quedar incapacitados para caminar cuando

Hiperuricemia y gota

est afectada la extremidad inferior. Los primeros


ataques casi siempre se resuelven completamente
en das o semanas, incluso sin tratamiento. El ataque inicial por lo general es monoarticular (80%) y
se localiza en la extremidad inferior. La articulacin
implicada suele ser la primera metatarsofalngica o
podagra (50% inicial y 90% en total) y, en menor
medida, la rodilla. Otras articulaciones que pueden
verse afectadas en la fase inicial son el tarso, el tobillo y el taln, aunque es ms probable que ocurra en
episodios recurrentes. Los dedos de las manos, las
muecas y los codos suelen afectarse tambin en
episodios ulteriores. La afectacin de otras bursas,
los hombros, las caderas, esternoclavicular, la columna vertebral y las sacroilacas obliga a descartar
otras causas. Los signos inflamatorios pueden sobrepasar los lmites de la articulacin involucrada y
dar la impresin de artritis en varias articulaciones
contiguas o de tenosinovitis, dactilitis (dedo en salchicha) o incluso celulitis.
En general, las caractersticas clnicas de una artritis gotosa aguda tpica pueden ser suficientes para
ayudar a distinguirla de otras formas de monoartritis
aguda. Pero la gota tambin puede acompaarse de
sntomas sistmicos, como fiebre, escalofros o malestar general, y dar lugar a cierta confusin con una
artritis sptica. Los hallazgos analticos habituales en
los ataques de gota aguda (leucocitosis neutroflica y
elevacin de velocidad de sedimentacin globular o
protena C reactiva) poseen escaso valor diagnstico.
Cualquier factor que altere el microambiente usualmente estable que rodea al microtofo en el espacio articular puede conducir al desprendimiento de
cristales en el lquido sinovial y desencadenar un
brote agudo de gota. Los factores fsicos ms comnmente alterados son el pH y la concentracin
de urato del fluido sinovial. El pH intraarticular puede ser modificado por traumatismos articulares,
con o sin hemorragia intraarticular, y por la acidosis
sistmica asociada con la ciruga. La concentracin de urato en suero y en lquido sinovial puede
variar bruscamente con las transgresiones dietticas con carne roja, mariscos y alcohol (especialmente cerveza) o con frmacos, lo que desestabiliza el microtofo y da lugar a ataques agudos. Es lo
que ocurre cuando se inician frmacos reductores
de urato sin profilaxis antiinflamatoria. De hecho,
los factores que causan disminucin repentina de
los niveles de urato en suero son ms propensos
a desencadenar ataques que los que elevan los niveles de urato.

Una de las seas de identidad de los ataques de


gota aguda es su naturaleza autolimitada. Los perodos completamente asintomticos entre dos o ms
episodios repetidos de artritis aguda orientan hacia
un diagnstico clnico de gota. Los ataques iniciales
suelen tener una duracin de entre cinco y diez das.
El perodo intercrtico que separa los primeros ataques puede durar meses o aos, con una duracin
media de 11 meses. En ausencia de tratamiento,
los ataques agudos tienden a ser ms frecuentes,
ms duraderos, ms graves y ms extensos (oligo- o
poliarticular) y los perodos intercrticos progresivamente ms cortos y menos asintomticos. Pero,
incluso durante los perodos intercrticos asintomticos, pueden observarse en el lquido sinovial
cristales de urato monosdico y un grado bajo de
inflamacin (1.000-2.000 leucocitos/l). En este sentido, se puede afirmar que la etapa de la gota aguda
intermitente consiste en una inflamacin persistente
de grado bajo con perodos relativamente cortos de
inflamacin aguda grave. La duracin de esta fase
es muy variable, dependiendo de la causa e intensidad de la hiperuricemia, con una media de diez aos
antes de progresar a la fase crnica sintomtica de
la gota avanzada.
Artritis gotosa avanzada
La artritis gotosa avanzada comienza cuando desaparecen los perodos asintomticos o intercrticos
entre los ataques. En esta etapa, las articulaciones
afectadas permanecen constantemente doloridas e
hinchadas, aunque la intensidad de los sntomas es
mucho menor que durante los ataques agudos, que
pueden seguir ocurriendo. En ausencia de tratamiento eficaz, el dolor de fondo tiende a ser progresivo y los ataques agudos se repiten con frecuencia.
La afectacin poliarticular es comn. Cuando implica de forma simtrica a las articulaciones pequeas
de manos y pies, puede confundirse con la artritis reumatoide (AR). Y como esta, la artritis gotosa
avanzada puede llegar a producir lesiones articulares y seas muy graves e incapacitantes.
Esta etapa antes reciba el nombre de gota tofcea crnica porque los tofos subcutneos son
la lesin ms caracterstica de la gota avanzada;
pero los tofos a veces aparecen durante la artritis
aguda intermitente y otras veces no estn presentes en la artritis gotosa avanzada. Durante las
primeras fases de la gota avanzada es posible no
encontrar en el examen fsico tofos clnicamente evidentes, pero casi siempre se detectan tofos
17

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

seos o periarticulares mediante ecografa o resonancia magntica.


Los tofos subcutneos son tan patognomnicos
como la artritis destructiva de la gota avanzada (figura 1). Consisten en una coleccin organizada de
cristales de urato monosdico y pueden ser dolorosos e incapacitantes. Son ms frecuentes en las
gotas ms graves y crnicas y con niveles sricos
de urato ms elevados, aunque su incidencia ha disminuido mucho con los tratamientos hipouricemiantes. Pueden aparecer en cualquier lugar del cuerpo,
pero son ms comunes en los dedos, las muecas,
las orejas, las rodillas, las bursas del olcranon y los
puntos de presin, como la cara cubital del antebrazo y el tendn de Aquiles. Pueden ser confundidos
con los de la AR y reticulohistiocitosis multicntrica.
Pueden formarse sobre los ndulos de Heberden en
la artrosis o ms raramente en el tejido conectivo de
otros sitios, como las pirmides renales, las vlvulas
cardacas y las esclerticas.
Figura 1. Artritis gotosa avanzada con lesiones
osteoarticulares y tofos

Presentaciones atpicas de la gota


El caso tpico de gota se produce en un varn de
mediana edad, obeso y con una o ms comorbilidades asociadas, como hipertensin, enfermedad
cardiovascular, insuficiencia renal o dislipemia. Pero
a veces se presenta antes de los 25 aos (5%), en
ausencia de comorbilidades asociadas. Esta gota
de inicio temprano tiene un curso clnico ms acelerado y una asociacin familiar ms fuerte (80%)
que la gota clsica (30%). Se desarrollar en otro
captulo.
En el caso de las mujeres posmenopusicas, la
gota se presenta a una edad ms tarda (siete
aos), con formas clnicas ms avanzadas (tofos,
afectacin poliarticular y de extremidades superiores) y acompaada de mayor comorbilidad (hipertensin e insuficiencia renal) y mayor uso de diurticos que en el varn. Suelen tener artrosis en
las manos y pueden desarrollar tofos en ndulos
preexistentes de Heberden o de Bouchard. Antes
representaban el 5% de las gotas, pero su incidencia se va aproximando a la del varn de la misma edad.
La gota de la mujer premenopusica suele ser secundaria a hipertensin y uso de diurticos, con o
sin insuficiencia renal, o debe ser considerada como
gota de inicio temprano.
Tambin se han descrito variantes mucho ms suaves de gota con episodios triviales de dolor que
duran solo de unos minutos a horas y a veces se
repiten durante varios aos antes del primer ataque agudo de gota o son la nica manifestacin
de gota, pero no estn muy bien estudiados. Finalmente, la hiperuricemia y la gota son complicaciones bien reconocidas de la intoxicacin crnica
por plomo (saturnismo), aunque en la actualidad es
rara. Las escasas diferencias clnicas de la gota saturnina respecto a la primaria son una afectacin
poliarticular y de rodillas mayor e incidencia de tofos menor.

18

Hiperuricemia y gota

Bibliografa RECOMENDADA
Becker MA, Jolly M. Hyperuricemia and
associated diseases. Rheum Dis Clin North Am
2006;32:275.
Becker MA. Uric acid balance. En: Romain PL,
ed. UpToDate. Waltham, MA; 2013.
Brian FM. Clinical manifestations of hiperuricemia
and gout. Cleve Clin J Med 2008;75:S5-8.
Edwards NL. Clinical gout. En: Hochberg MC, et
al., eds. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: 2011.
Crittenden DB, Pillinger MH. The year in gout: 20102011. Bull NYU Hosp Jt Dis 2011;69(3): 257-63.
Dalbeth N, Haskard DO. Pathophysiology of
crystal-induced arthritis. En: Wortmann RL, eds.
Crystal-induced arthropathies. New York: Taylor
& Francis; 2006. p. 239-51.
Doherty M. New insights into the epidemiology
of gout. Rheumatology 2009;48:ii2-ii8.
McLean L, Becker MA. Etiology and pathogenesis
of gout. En: Hochberg MC, eds. Rheumatology:
5th ed. Philadelphia: 2011.
Roddy E, Zhang W, Doherty M. The changing
epidemiology of gout. Nat Clin Pract Rheumatol
2007;3:443.

Saag KS, Choi HK. Epidemiology, risk factors,


and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res
Ther 2006;8(Suppl 1):S2.
So A. Developments in the scientific and clinical
understanding of gout. Arthritis Res Ther
2008;10:221.
Thiele RG, Schlesinger N. Diagnosis of gout by
ultrasound. Rheumatology (Oxford) 2007;46:
1116.
Weaver AL. Epidemiology of gout. Cleve Clin J
Med 2008;75:S9-12.
Wortmann RL. Gout and hyperuricemia. En:
Firestein GS, et al., eds. Kelleys textbook of
Rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders;
2009.
Yamanaka H. Gout and hiperuricemia in young
people. Curr Opin Rheumatol 2011;23:15660.
Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of
gout and hyperuricemia in the US general
population: the National Health and Nutrition
Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum
2011;63:3136.

19

Diagnstico de gota
Eliseo Pascual Gmez
Catedrtico de Medicina, Universidad Miguel Hernndez de Elche.
Jefe de Seccin de Reumatologa, Hospital General Universitario de Alicante

La gota es una enfermedad debida al depsito de


cristales de urato monosdico, consecuencia de la
hiperuricemia. Los cristales de urato son disueltos
por el formol y desaparecen durante el proceso de
fijacin de tejidos habitual en estudios histolgicos1. Esta parece la causa de que hayamos tenido muy poca informacin sobre la extensin de los
depsitos de urato en pacientes incluso con gota
avanzada y que el depsito de cristales se haya
subestimado. Los estudios ecogrficos con sondas de alta definicin muestran los depsitos de
cristales y permiten apreciar su magnitud, lo que
ocurre en la superficie del cartlago articular (lo cubre de una capa blanca visible mediante artroscopia) y en el interior de los ligamentos y tendones.
Adems, los tofos habitualmente extraarticulares
son tambin claramente visibles por este medio.
Los depsitos se definen bien por tomografa axial
computarizada (TAC), aunque no permite definir su
composicin; un nuevo instrumento (TAC de doble
energa) s hace posible la identificacin de los depsitos como de urato2. Estos medios estn permitiendo definir los sitios de depsito de cristales y
tambin su extensin. Resulta de particular inters
que en dos estudios se haya apreciado presencia
de depsitos de urato en un 35% y un 25% de
los pacientes con hiperuricemia asintomtica3,4, lo
que sugiere que este depsito en pacientes con hiperuricemia de cierto nivel puede tener relevancia
clnica. En todo caso, tras iniciarse el depsito de
los cristales, y en ausencia de medidas que normalicen la uricemia, los depsitos estn presentes de
manera constante, aumentan su magnitud a mayor

o menor ritmo y afectan a nuevas articulaciones y


nuevos sitios extraarticulares.
El depsito de cristales de urato en los tejidos requiere hiperuricemia, pero tambin condiciones
locales que no estn bien definidas. El depsito
preferente en el interior de los tendones, los ligamentos y la superficie del cartlago mostrada por
estudios ecogrficos y tambin por TAC de doble
fuente de energa sugiere que el colgeno local
puede facilitar la nucleacin de los cristales. En el
lquido sinovial de pacientes con gota pueden encontrarse fragmentos formados por bandas de
fibras paralelas con cristales depositados a lo largo de las fibras individuales en forma de bandas
transversales. Esta forma de depsito sugiere una
formacin apitaxial de los cristales, habitual en los
procesos de biomineralizacin, que es el proceso
por el cual diferentes seres vivos forman cristales
sobre soportes proteicos (el colgeno para el hueso
y los dientes de los vertebrados y la quitina para
las conchas de los moluscos), con el objeto de dar
solidez y resistencia a estructuras cuya funcin les
es esencial. Este mecanismo sugerira que en las
fibras de colgeno derivadas del cartlago sobre las
que parecen formarse los cristales existen estructuras complementarias a los cristales que facilitan
su formacin5,6. La artrosis favorece la presencia de
gota7 (y, por ende, el depsito previo de cristales
de urato monosdico [UMS]) y parece razonable
que el dao al cartlago articular caracterstico de
la artrosis exponga fibras colgenas y facilite la formacin sobre ellas de los cristales. Los tofos estn
21

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

compuestos de acmulos de cristales radiando en


abanico6. Durante las fases intercrticas los cristales
de UMS producen inflamacin en el interior de las
articulaciones que los contienen8,9 y tambin alrededor de los tofos10. Es de especial inters que en
pacientes con gota avanzada se haya descrito el
depsito de cristales en la mdula renal11, donde
con probabilidad tambin deben producir cambios
inflamatorios locales; la relacin entre estos y la insuficiencia renal que puede acompaar a la gota no
est estudiada, pero es llamativo que el tratamiento
hipouricemiante (cuyo objetivo es disolver los cristales de UMS) resulta en mejora de la funcin renal
en algunos de estos pacientes12.
El depsito de cristales de urato precede al primer
ataque de gota y puede ser ya importante y afectar
varias articulaciones cuando este ocurre (como indica un primer ataque poliarticular o el diagnstico
que se hace a raz de la aparicin de tofos). Si la
hiperuricemia persiste, el depsito de cristales no
deja de crecer y extenderse a nuevas localizaciones
y puede llegar a ser masivo e incluir localizaciones
inesperadas.

verse los cristales en formol1 es necesario advertir


a los patlogos para que hagan los cortes por congelacin en la muestra sin fijar o, de hacerlo, que lo
hagan por otros medios.
El tamao y las caractersticas de los cristales de
UMS permiten una deteccin e identificacin inmediata mediante un microscopio provisto de filtros
polarizados y un compensador rojo17,18, que es una
tcnica diagnstica habitual en reumatologa. De
hallarse el microscopio en las propias consultas o
salas, permite un diagnstico etiolgico inmediato
y evita estudios diagnsticos costosos e innecesarios. Los cristales de UMS se detectan fcilmente
por su brillante birrefringencia mediante un microscopio provisto de filtros polarizados (figura 1) y la
adicin a este sistema de un compensador rojo de
primer orden permite una mejor diferenciacin de
los cristales de pirofosfato clcico, otros posibles
cristales y artefactos (figura 2). El estudio se realiza
en una muestra fresca de lquido sinovial, requiere
poco tiempo y proporciona un diagnstico inequvoco de la enfermedad. Los cristales de UMS no
se han hallado en ningn otro contexto (aunque su
presencia en articulaciones y en el lquido sinovial
precede a los ataques3).

Diagnstico
La ecografa en el diagnstico de la gota
Si se tiene en cuenta que los cristales de urato se
depositan (entre otros sitios) en la superficie del
cartlago articular, no es de extraar que su presencia en el lquido sinovial obtenido durante un
ataque de gota sea constante13,14. Igualmente,
los cristales se encuentran con regularidad en las
muestras de lquido sinovial obtenidas de articulaciones asintomticas pero previamente inflamadas de pacientes que no han recibido tratamiento
hipouricemiente8,15. Al normalizar la uricemia, este
tratamiento induce a la disolucin de los cristales,
que acaban por desaparecer4,16 (este es el objetivo principal del tratamiento de la gota); por ello,
en pacientes que ya llevan cierto tiempo de tratamiento hipouricemiante pueden no hallarse cristales de UMS, sencillamente porque el tratamiento
fue eficaz o en una articulacin determinada ya han
desaparecido. La puncin de tofos tambin permite identificar los cristales de forma muy clara. Los
cristales se han encontrado en articulaciones que
no han estado inflamadas de pacientes gotosos3 y
se han detectado mediante ecografa de alta sensibilidad en articulaciones de pacientes con hiper
uricemia asintomtica3,4. Si se envan muestras de
tejidos para anlisis anatomopatolgico, al disol22

El estudio ecogrfico mediante ecografa de alta


sensibilidad puede mostrar cambios caractersticos en la gota, ya que los depsitos de cristales se
visualizan con claridad. En el cartlago articular, los
cristales de UMS se detectan en la superficie19. Los
depsitos son tambin aparentes en el tejido sinovial y pueden serlo en los tendones y los ligamentos. Los tofos subcutneos o periarticulares son
tambin claramente visibles20. Finalmente, cuando
existe un derrame articular, los cristales suspendidos en el lquido pueden reflejar una imagen ecogrfica punteada que se ha comparado a una tormenta de nieve. Estos hallazgos han hecho que los
ecografistas sugieran que la ecografa podra ser un
mtodo diagnstico no invasivo adecuado para el
diagnstico de la gota. En general, los estudios que
han utilizado ecografa se han realizado en pacientes con enfermedad evidente y extensa; queda por
determinar la fiabilidad del mtodo en la enfermedad limitada con depsitos todava pequeos, y en
todo caso habr que determinar cmo se comporta
la ecografa en relacin con el diagnstico basado
en la identificacin de cristales antes de utilizarlo en
clnica.

Diagnstico de gota

Figura 1. Cristales de urato monosdico vistos con


microscopa polarizada simple (400X). Los cristales
se detectan por su clara birrefringencia, que los
hace brillar en el campo oscuro del microscopio

Figura 2. La misma preparacin de la figura 1,


vista con microscopio polarizado provisto de
compensador rojo de primer orden

Las limitaciones del diagnstico clnico


Algunas de las presentaciones de la gota resultan
tan caractersticas que ya egipcios y griegos la identificaban como una enfermedad independiente; esta
prctica se mantuvo a travs de los siglos y la gota
ha seguido siendo una enfermedad que los mdicos
tienen como fcil de reconocer. Quizs esta aparente simplicidad, junto con cierta displicencia actual de los mdicos hacia la gota21, ha contribuido
a que el enfoque diagnstico basado en el reconocimiento de las manifestaciones clnicas (apoyadas
por la presencia de hiperuricemia) siga siendo an

hoy una prctica extendida, habitual y ampliamente


aceptada22. Adems, contribuye a esta actitud que
cuando la gota se presenta en su expresin ms
tpica (supongamos un varn obeso de mediana edad que viene con ataques de artritis aguda e
intensa en la primera metatarsofalngica de uno u
otro pie y cuya uricemia es consistentemente elevada) sea poco realista plantearse un diagnstico
alternativo. Con independencia de que la podagra
(trmino que se refiere al dolor en el pie, pero que
hoy se suele interpretar de forma ms restringida)
puede deberse a otras causas23, ha de tenerse en
cuenta que la interpretacin de las presentaciones
ms caractersticas, cuando se hace por mdicos
menos experimentados en el diagnstico de las enfermedades msculo-esquelticas, tiene un mayor
margen de error. Por otro lado, el diagnstico basado en manifestaciones clnicas tenidas como suficientemente nicas se hace imposible cuando la
gota se presenta con cuadros clnicos que tambin
son compatibles con otras artropatas que carecen
de una prueba diagnstica etiolgica e indudable y
cuyo diagnstico suele depender de la exclusin de
las posibles alternativas. En algo ms de la mitad
de las ocasiones la gota se inicia en localizaciones
menos caractersticas, ya sea como artritis de tarso,
tobillo, rodilla o mueca, como bursitis olecraniana o
preaqulea, o en diferentes articulaciones de las manos, entre otras. No es raro que una artritis aguda en
estas localizaciones (que puede cursar con gran inflamacin local y leucocitosis, sobre todo si se trata
de una articulacin grande) plantee problemas diagnsticos iniciales a reumatlogos, y muchos ms a
mdicos generales, de servicios de urgencias o de
otras reas, que pueden ser menos conscientes de
que esos cuadros pueden deberse a gota. Formas
poliarticulares, aditivas, febriles (condicionadas por
la intensidad y extensin de la inflamacin) o de presentacin menos aguda y ms persistente no son
raras, as como tampoco lo es la presencia de tofos como primera manifestacin de la enfermedad.
La afectacin de cualquier articulacin es posible y
se ha descrito en la mayora de las articulaciones,
incluida la columna. En ausencia de una historia
consistente de gota, esta posibilidad solo se considerar y, en su caso, se confirmar si se analiza
rutinariamente el lquido sinovial de todas las artritis
no filiadas.
La hiperuricemia es de poca ayuda y puede confundir. Se asocia (igual que la gota) al sndrome metablico y habitualmente es asintomtica. Es importante no confundir la hiperuricemia asintomtica con
23

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

la gota: solamente 0,9 personas por 1.000 al ao


presentarn gota si su nivel srico de cido rico
est entre 7 y 7,9 mg/dl; la proporcin sube a 4,1
por 1.000/ao con uricemias entre 8 y 8,9 mg/dl
y a 49 por 1.000/ao si la concentracin srica de
cido rico es superior a 9 mg/dl24. En estas personas con hiperuricemia cualquier sntoma articular
puede fcilmente ser tomado como gota. Durante
los ataques de gota los niveles sricos de cido
rico pueden descender e incluso llegar a valores
normales25 debido a un aumento del aclaramiento

renal del cido rico26; los ataques de gota tambin


son habituales tras iniciar un tratamiento con frmacos hipouricemiantes o pueden ocurrir en cualquier
momento durante el tratamiento antes de que los
cristales intraarticulares de UMS se hayan disuelto,
sobre todo si no se administra tratamiento profilctico con colchicina. En todas estas circunstancias,
la coincidencia de un episodio de artritis con una
uricemia normal puede desorientar al clnico que
busca la elevacin de la uricemia como ayuda a un
diagnstico clnico de gota.

REFERENCIAS BibliogrfICAS
1. Simkin PA, Bassett JE, Lee QP. Not water, but
formalin, dissolves urate crystals in tophaceous
tissue samples. Rheumatol 1994;21:2320-1.
2. Dalbeth N, Kalluru R, Aati O, Horne A, Doyle
AJ, McQueen FM. Tendon involvement in the
feet of patients with gout: a dual-energy CT
study. Ann Rheum Dis 2013 Jan 19. [Epub
ahead of print]
3. De Miguel E, Puig JG, Castillo C, Peiteado D,
Torres RJ, Martn-Mola E. Diagnosis of gout in
patients with asymptomatic hyperuricaemia: a pilot
ultrasound study. Ann Rheum Dis 2012;71:157-8.
4. Pineda C, Amezcua-Guerra LM, Solano C,
Rodrguez-Henrquez P, Hernndez-Daz C,
Vargas A, et al. Joint and tendon subclinical
involvement suggestive of gouty arthritis in
asymptomatic hyperuricemia: an ultrasound
controlled study. Arthritis Res Ther 2011;13(1):R4.
5. Pascual E, Ordez S. Orderly arrayed deposit of
urate crystals in gout suggest epitaxial formation.
Ann Rheum Dis 1998;57:255.
6. Pascual E, Martnez A, Ordez S. Gout: The
mechanism of urate crystal nucleation and
growth. A hypothesis based in facts. Joint Bone
Spine 2012:80(1):1-4.
7. Roddy E, Zhang W, Doherty M. Are joints
affected by gout also affected by osteoarthritis?
Ann Rheum Dis 2007;6:1374-7.
8. Pascual E. Persistence of monosodium urate
crystals, and low grade inflammation, in the
synovial fluid of untreated gout. Arthritis Rheum
1991;34:141-5.
9. Pascual E, Castellano JA. Treatment with
colchicine decreases the white cell counts in
the synovial fluid of asymptomatic knees which
contain monosodium urate crystals. J Rheumatol
1992;19:600-3.
24

10. Dalbeth N, Pool B, Gamble GD, Smith T, Callon


KE, McQueen FM, et al. Cellular characterization
of the gouty tophus: a quantitative analysis.
Arthritis Rheum 2010;62:1549-56.
11. Linnane JW, Burry AF, Emmerson BT. Urate
deposits in the renal medulla. Nephron 1981;29:
216-22.
12. Gibson T, Rodgers V, Potter C, Simmonds HA.
Allopurinol treatment and its effect on renal
function in gout: a controlled study. Ann Rheum
Dis 1982;41:59-65.
13. McCarty DJ, Hollander JL. Identification of urate
crystals in gouty synovial fluid. Ann Intern Med
1961;54:452-60.
14. Phelps P, Steele AD, McCarty DJ Jr. Compensated
polarized light microscopy. Identification of crystals
in synovial fluids from gout and pseudogout.
JAMA 1968;203(7):508-12.
15. Pascual E, Batlle-Gualda E, Martnez A, Rosas
J, Vela P. Synovial fluid analysis for diagnosis of
intercritical gout. Ann Intern Med 1999;131:756-9.
16. Pascual E, Sivera F. The time required for
disappearance of urate crystals from synovial
fluid after successful hypouricemic treatment
relates to the duration of gout. Ann Rheum Dis
2007;97:273-5.
17. Pascual E, Sivera F, Andrs M. Synovial fluid
analysis for crystals. Curr Opin Rheumatol
2011;23:161-9.
18. Pascual E, Sivera F. Synovial fluid crystal analysis.
En: Terkeltaub R (ed.). Gout and other crystal
arthropathies. Philadelphia: Elsevier-Saunders;
2012.
19. Grassi W, Meenagh G, Pascual E, Filippucci E.
Crystal clear-sonographic assessment of gout
and calcium pyrophosphate deposition disease.
Semin Arthritis Rheum 2006;36:197-202.

Diagnstico de gota

20. Wright SA, Filippucci E, McVeigh C, Grey A,


McCarron M, Grassi W, et al. High-resolution
ultrasonography of the first metatarsal phalangeal
joint in gout: a controlled study. Ann Rheum Dis
2007;66:859-64.
21. Pascual E, Sivera F. Why should be gout so poorly
managed? Ann Rheum Dis 2007;66:1269-70.
22. Prez-Ruiz F, Pascual E, Carmona L, GonzlezGay MA, de Miguel E, Urea I, et al. Diagnosis of
gout in the rheumatology, hospital-based setting
lies far from that recommended: results from the
GEMA (Gout Evaluation of Management) Study.
Arthritis Rheum 2007;56:S639.

23. Bolamaski IS, Schumacher HR. Podagra is more


than gout. Bull Rheum Dis 1984;34:1-8.
24. Campion EW, Glyn RJ, De Labry LO. Asymptomatic
hyperuricemia. Am J Med 1987;82:421-6.
25. Park YB, Park YS, Lee SC, Yoon SJ, Lee
SK. Clinical analysis of gouty patients with
normouricaemia at diagnosis. Ann Rheum Dis
2003;62:90-2.
26. Urano W, Yamanaka H, Tsutani H, Nakajima H,
Matsuda Y, Taniguchi A, et al. The inflammatory
process in the mechanism of decreased serum
uric acid concentrations during acute gouty
arthritis. J Rheumatol 2002;29:1950-3.

25

Actualizacin del tratamiento de la gota


Fernando Prez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Cruces.
Instituto de Investigacin Biomdica BioCruces, Universidad del Pas Vasco

Puntos clave
1. El tratamiento de la gota est encaminado a una
reduccin de la uricemia suficiente, dianas de
uricemia dependientes de la gravedad, para disolver los cristales de urato monosdico.
2. Recientemente se ha optimizado el tratamiento
de medicamentos veteranos y se han introducido nuevos medicamentos aprobados, como
el febuxostat, la pegloticasa y el canakinumab.
3. Otros puntos que se han de considerar son
la educacin del paciente y la prevencin y
el tratamiento de los episodios agudos de
inflamacin.
4. El tratamiento de la gota deber siempre individualizarse, con especial consideracin de
las comorbilidades e interacciones con otros
medicamentos.

Introduccin
En los ltimos aos se ha generado un crecimiento exponencial de la produccin cientfica sobre la
gota1. Un aspecto fundamental ha sido la toma de
conciencia de que la gota es una enfermedad por
depsito y que los sntomas son solo una manifestacin clnica que alerta de la presencia de un depsito preformado de cristales de urato monosdico
(UMS). Como analoga, no entendemos la arteriosclerosis, la diabetes o la hipertensin como entidades nosolgicas solo presentes si inducen manifestaciones clnicas.

Entender la gota como una enfermedad crnica


desde el primer sntoma podr evitar el desarrollo
de formas graves e incapacitantes (conocidas como
gota tofcea crnica) inducidas por el depsito progresivo de urato, lo que ocurrir en la mitad de los
pacientes no tratados adecuadamente en un lapso
de un dcada2. An ms, el desarrollo de gota con
depsitos subcutneos (gota tofcea) se ha asociado a un aumento del riesgo de mortalidad en los pacientes con gota3.

Nuevos conceptos
Depsitos y clnica
La gota se ha definido como la enfermedad cuyas
manifestaciones clnica se derivan del depsito de
cristales de UMS en las estructuras articulares y,
dependiendo de sus manifestaciones clnicas, se
clasifica en gota aguda, gota crnica, gota tofcea, gota tofcea crnica, etc. As, se ha inferido
que un paciente con manifestaciones inicialmente
agudas e intermitentes no padece una enfermedad
crnica. No nos imaginamos definir diabetes como
diabetes asintomtica, diabetes aguda, diabetes crnica, diabetes con afeccin de rganos y
sistemas, etc.
El eslabn perdido de la evolucin del depsito
de urato se encuentra entre la hiperuricemia asintomtica y la gota clnica. Dos trabajos de De Miguel et al. mediante ecografa de alta resolucin han
27

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

mostrado que el 42% de los pacientes con hiper


uricemia mantenida (al menos dos aos, media de
seis aos) y sin sntomas de gota mostraba signos
ecogrficos de depsito. Se obtuvieron cristales de
urato en el lquido sinovial mediante puncin articular guiada por ecografa en el 80% de ellos4 y se
apreci la presencia de tofos en 12/35 (34%) de los
pacientes y seal Power-Doppler en 8/12 (67%)5.
Todo ello indica que previamente a la aparicin del
primer sntoma de gota existe depsito de urato e
inflamacin no apreciables clnicamente.
Gota, fracaso del tratamiento y gota refractaria
El fracaso con el tratamiento (treatment failure gout)
es frecuente en la prctica clnica, por una inadecuada prescripcin (en dosis y duracin) de los medicamentos reductores de la uricemia (MRU), un incorrecto cumplimiento (se abandona el tratamiento
al desaparecer los sntomas) o una diana de uricemia insuficiente (los niveles de uricemia mayores de
6mg/dl no aseguran una adecuada disolucin de los
cristales de UMS)7. El fracaso teraputico verdadero
o gota refractaria (refractory gout) es la situacin en
que persisten los sntomas por un control inadecuado de la uricemia tras implementar los tratamientos
disponibles, en las dosis mximas aprobadas o toleradas, intolerancia o contraindicacin8. La presencia
de gota refractaria es la indicacin aprobada para
el tratamiento con pegloticasa (polietilenglicol [PEG]uricasa) por la Food and Drug Administration9.

Utilidad de las tcnicas de imagen


El patrn de oro diagnstico de la gota es la observacin de cristales de UMS10 en muestras biolgicas
(lquido sinovial o ndulos sospechosos de ser tofos),
pero requiere la habilidad tcnica para la realizacin
de artrocentesis, la disponibilidad de un microscopio
y la pericia para la deteccin e identificacin de cristales, por lo que no es un hbito frecuente ni siquiera
en la prctica especializada11.
La ecografa permite detectar depsitos de urato de
forma precoz y con una sensiblidad mucho mayor
que la radiografa simple, as como evaluar la extensin del depsito y la presencia de inflamacin12. La
tomografa computadorizada de doble haz muestra,
asimismo, una alta especificidad para apreciar depsitos de urato, si bien la disponibilidad del aparataje
y la emisin de radiaciones ionizantes limitan su empleo en la prctica habitual.
28

Asimismo, las tcnicas de imagen pueden aportar


datos para el seguimiento de los depsitos, especialmente en los depsitos articulares o periarticulares no aparentes en la exploracin fsica. La
ecografa es la nica tcnica de imagen validada en
la actualidad para el seguimiento de los depsitos
articulares13.

Tratamiento
Inversin del discurso acadmico
y terminologa
De una forma acadmicamente clsica, el tratamiento de la gota se ha subdividido en el tratamiento de
los ataques agudos, su profilaxis y el tratamiento
hipouricemiante. Se entendera que lo primero es
lo ms importante, y que lo ltimo quedara como
secundario, especialmente cuando se ha entendido
errneamente la gota no como enfermedad inflamatoria crnica desde el inicio del depsito de cristales
de UMS, sino como una enfermedad con crisis intermitentes de sntomas agudas que afortunadamente
remiten de forma espontnea14.
Una aproximacin innovadora del esquema teraputico15 invertira este discurso: el objetivo principal es
el tratamiento reductor de la uricemia (TRU) como
factor fundamental para conseguir la disolucin de
los cristales de UMS y posteriormente prevenir su
formacin, la prevencin apropiada y durante un
tiempo suficiente de los episodios de inflamacin
aguda (EIA) que pueden aumentar su frecuencia al
inicio del TRU y, finalmente, el tratamiento de los EIA.
La informacin y educacin de los pacientes y de
los profesionales implicados en el tratamiento de la
gota ha demostrado que mejora hasta niveles muy
altos la efectividad de este16, por lo que nunca debe
olvidarse.
Dianas de uricemia teraputica y preventiva
El objetivo final del tratamiento es curar la gota17,
es decir, conseguir la completa y definitiva disolucin
de los cristales de UMS y, por ende, la resolucin definitiva de la sintomatologa. Siempre tendremos en
cuenta que la gota es curable, pero sus secuelas,
las lesiones articulares establecidas, no lo son.
Se ha definido que el nivel teraputico mnimo se sita al menos por debajo de 6 mg/dl, tanto en las

Actualizacin del tratamiento de la gota

recomendaciones europeas18 como en las ms recientes americanas19. En estas ltimas ya se establece de forma explcita que debe ser inferior a 5 mg/dl
en el paciente con enfermedad grave. La evidencia
muestra que el grado de reduccin de la uricemia
por debajo del punto de saturacin es inversamente proporcional a la velocidad de resolucin de los
depsitos subcutneos20 y articulares13, por lo que
el TRU debe adaptarse a conseguir distintas dianas
teraputicas, al menos inicialmente, dependiendo de
la gravedad de la gota21. La suspensin del TRU se
asocia a la recidiva de la gota, dependiente del tiempo desde la suspensin y de la uricemia22.
Las dianas de uricemia pueden variar durante el seguimiento evolutivo: la diana teraputica es aquella necesaria para conseguir una rpida y completa disolucin de los depsitos tisulares de UMS,
cuanto ms baja, mejor. Posteriormente, puede
plantearse una diana de prevencin para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo que impida la formacin de nuevos cristales, por debajo
del punto de saturacin del urato23. En resumen, la
estrategia para curar la gota es reducir la uricemia
hasta niveles adecuados, de forma persistente y a
largo plazo24.
Tratamiento reductor de la uricemia
El TRU incluye todas aquellas medidas encaminadas
a conseguir una diana teraputica de uricemia, tanto
farmacolgicas como no farmacolgicas.
Medidas generales y estilo de vida
Aunque diversos aspectos dietticos muestran una
asociacin con la incidencia acumulada de hiperuricemia y gota25, su impacto en la uricemia es, cuando
menos, de escasa significacin clnica. No obstante,
la valoracin de forma individualizada de los factores
asociados y de las comorbilidades asociadas puede tener un impacto apreciable tanto en la uricemia
como, y sobre todo, en la salud global del paciente.
De tal forma, la dieta ms recomendable, salvo que
se consideren otras opciones ms aconsejables por
la presencia de otras comorbilidades, sera una de
tipo mediterrneo (libre para legumbres, verduras,
frutas y ovolcteos), que evite una ingesta proteica de origen animal elevada, favorezca el consumo
de grasas de origen vegetal y limite los productos
con azcares refinados y las bebidas alcohlicas.
La reduccin progresiva de peso puede favorecer la

reduccin de la uricemia, al disminuir la resistencia


perifrica a la insulina.
En pacientes con gota e hipertensin puede considerarse, si es factible, sustituir los diurticos tiazdicos o prescribir losartn; la combinacin de la
suspensin de la tiazida y del efecto uricosrico del
losartn puede evitar tener que prescribir otros medicamentos reductores de la uricemia.
Nuevos aspectos sobre medicamentos
veteranos
La eficacia de alopurinol se estima, con datos procedentes de ensayos, en una reduccin de 3,3 mg/
dl (33% de reduccin respecto a una basal media
de 9 mg/dl) de media con dosis de 300 mg/da y de
4,5 mg/dl (49%) con dosis de 600 mg/da en pacientes con funcin renal normal14.
La correccin de dosis de alopurinol en pacientes
con disminucin del filtrado glomerular (FG) ha sido
un aspecto muy controvertido. Hande et al.26 sugeran empricamente no sobrepasar una dosis mxima
de 3 mg/da por cada ml de FG. La toxicidad del alopurinol parece relacionarse con factores de predisposicin gentica, como la presencia del haplotipo
B5801 en la mitad de los pacientes caucsicos con
SCAR (severe cutaneous adverse reactions), pero
no son suficientes para explicar todos los casos.
Datos ms recientes sugieren que deben corregirse
tanto la dosis de inicio como la dosis mxima por el
FG, con una escalada lentamente progresiva en pacientes con enfermedad renal crnica (ERC) desde
dosis iniciales inferiores a 1,5 mg/da por ml de FG27
hasta dosis mximas no superiores a 6 mg/da por
ml de FG28.
En 2004 la benzobromarona qued restringida a
uso hospitalario, prescripcin limitada a especialistas en nefrologa y en reumatologa y para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota
grave (poliarticular o tofcea), insuficiencia renal
con FG > 20ml/min y trasplante renal29. La Agencia
Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios
recomienda controles de anlisis bisemanales o
segn protocolo por riesgo de toxicidad heptica
grave.
El riesgo de litiasis durante el tratamiento con benzobromarona30 se asocia al mayor aclaramiento de
urato antes del tratamiento y a mayores concentraciones de cido no disociado (AUND) en la orina du29

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

rante el seguimiento evolutivo. Las concentraciones


de AUND menores de 20 mg/dl no se asociaron a
mayor riesgo de litiasis.
Nuevos medicamentos aprobados: febuxostat
y pegloticasa
El febuxostat es un inhibidor selectivo de la xantinaoxidorreductasa que inhibe ambas isoformas e induce una reduccin intensa, lineal y dependiente de la
dosis de la uricemia31. Su biodisponibilidad es elevada y sin interacciones farmacocinticas significativas
en pacientes tratados con tiazidas, colchicina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o anticoagulantes.
Se elimina por va renal y heptica, por lo que no
requiere ajuste de dosis en pacientes con ERC, si
bien no se recomienda en estadios CKD 4-5, incluido el trasplante, por falta de datos procedentes de
los ensayos de registro6.
La eficacia de febuxostat se estima en una reduccin de 4,5 mg/dl (46% de una basal de 9,8 mg/dl)14.
La efectividad de febuxostat 80 mg/da, dosis de
inicio registrada en Europa, en el ltimo control en
ensayos clnicos en fase 3 (porcentaje de pacientes con control de la uricemia por debajo de la diana teraputica de 6 mg/dl) fue superior a alopurinol
300 mg/da: 74% frente a 36%32, 67% frente a
42%33.
En los ensayos de extensin abierta, ms de la
mitad de los pacientes asignados a alopurinol debieron ser reasignados a febuxostat por un control
insuficiente de la uricemia, frente a solo el 22% de
los pacientes asignados a febuxostat 80 mg/da.
La dosis de febuxostat 120 mg, dosis mxima registrada en Europa, puede prescribirse a pacientes
que tras al menos dos semanas de tratamiento con
80mg/da no consigan una reduccin suficiente de
la uricemia.
La seguridad de febuxostat no difiri en ensayos en
fase 3 o de extensin de la de alopurinol en dosis
mayoritariamente de 300 mg/da, si bien no se recomienda en pacientes con cardiopata isqumica o
insuficiencia cardaca, hasta disponer de los datos
de ensayos en curso, ni las dosis ms altas aprobadas en pacientes con enfermedad heptica (solo
Child A).
La pegloticasa (PEG-uricasa) es una uricasa recombinante tetramrica asociada a cadenas de PEG
con el fin de favorecer su biodisponibilidad, prolon30

gar su actividad enzimtica (la rasburicasa muestra


una vida media inferior a 12 horas) y disminuir la inmunogenicidad (las uricasas no se expresan en antropoides superiores, incluidos los seres humanos,
por lo que son inmunognicas)34. La pegloticasa ha
sido aprobada recientemente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de
la hiperuricemia en pacientes con gota refractaria,
grave y tofcea35. Se recomienda que el tratamiento
con pegloticasa se indique y realice por facultativos
con experiencia en el tratamiento de gota refractaria
crnica.
La pegloticasa se administra por la va endovenosa
en dosis de 8 mg cada dos semanas. En pacientes
con gota refractaria, un 42% mostr respuesta, con
una media de uricemia inferior a 2 mg/dl. Las reacciones infusionales no son infrecuentes y se asocian
al desarrollo de autoanticuerpos y a la prdida de eficacia o ausencia de respuesta (mayoritariamente en
los primeros tres meses de tratamiento) en un 90%
de los casos36. Se recomienda medir los niveles de
urato antes de las infusiones y no asociar otros frmacos reductores de la uricemia; si la uricemia es
superior a 6, se recomienda suspender el tratamiento de forma definitiva.

Prevencin y tratamiento de los


episodios de inflamacin aguda
La prevencin de los EIA debe prolongarse, a ser
posible, al menos seis meses desde el inicio del
TRU37. Datos de un estudio de extensin abierta
con febuxostat mostraron que tras la suspensin
de la profilaxis, a los 12 meses de TRU con buen
control de la uricemia, menos del 5% de los pacientes sin tofos sufrieron un EAI, frente a ms del
30% de los pacientes con tofos38.
La colchicina se ha empleado de forma emprica
hasta recientemente39,40. En la reciente ficha tcnica41 queda contraindicada en pacientes con CKD
4-5, enfermedad heptica grave y en los 14 das
posteriores a tratamiento con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 o glicoprotena P. La
dosis debe ser reducida a la mitad en pacientes con
ERC CKD 3, enfermedad heptica y en tratamiento
con inhibidores moderados de CY3A4 o glicoprotena P. Los frmacos hipolipemiantes, incluidos estatinas y fibratos, pueden potenciar la miotoxicidad de
la colchicina. La dosis para los EAI no superar los
2 mg al da ni la dosis acumulada de 6 mg en cuatro

Actualizacin del tratamiento de la gota

das. Requiere un perodo de lavado de al menos


tres das para ser reinstaurado. La dosis para la prevencin de los EIA es de 1 mg/da41.
Los anlogos de la hormona adrecocorticotropa,
como la tetracosctida, tienen un efecto antiinflamatorio mediado por la inhibicin del receptor 3
de melanotonina en los neutrfilos, y no por la liberacin de cortisol endgeno. Se emplea empricamente desde hace 60 aos, pero solo disponemos
de estudios retrospectivos42.

Los agentes bloqueantes de la interleucina 1, incluidos anakinra, rilonacept y canakinumab, son


eficaces en el tratamiento de la gota en pacientes con contraindicacin para la prescripcin de
otras alternativas43. LA EMA ha emitido un dictamen favorable a la autorizacin del empleo de
canakinumab en pacientes con EIA recurrentes
(al menos tres al ao) con intolerancia o contraindicacin a AINE y colchicina y en los que los
cursos reiterados de corticosteroides no sean
aceptables 44.

REFERENCIAS BibliogrfICAS
1. Dalbeth N, Prez-Ruiz F, Edwards LN, Schlesinger
N. In defense of research into the crystal induced
arthropathies. J Rheumatol 2008;35:2278-9.
2. Gutman AB. The past four decades of progress
in the knowledge of gout, with an assessment
of the present status. Arthritis Rheum
1973;16:431-45.
3. Prez-Ruiz F, Martinez-Indart L, Carmona
L, Herrero-Beites AM, Pijoan JI, Krishnan E.
Tophaceous gout and high level of hyperuricaemia
are both associated with increased risk of
mortality in patients with gout. Ann Rheum Dis
2013 Jan 12. [Epub ahead of print].
4. De Miguel E, Puig JG, Castillo C, Peiteado D,
Torres RJ, Martin-Mola E. Diagnosis of gout in
patients with asymptomatic hyperuricaemia:
a pilot ultrasound study. Ann Rheum Dis
2012;71(1):157-8.
5. Puig JG, de Miguel E, Castillo MC, Rocha
AL, Martnez MA, Torres RJ. Asymptomatic
hyperuricemia: impact of ultrasonography.
Nucleosides
Nucleotides
Nucleic Acids
2008;27: 592-5.
6. AEMPS. Ficha Tcnica Febuxostat. Disponible
en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/medicines/human/medicines/
000777/human_med_000627.jsp&mid=
WC0b01ac058001d124 . 2012.
7. Sundy JS, Hershfield MS. Uricase and other
novel agents for the management of patients
with treatment-failure gout. Curr Rheum Rep
2007;9:258-64.
8. Edwards LN. Treatment-failure gout: a moving
target. Arthritis Rheum 2008;58:2587-90.
9. FDA. Full prescribing information for Krystexxa.
Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/
drugsatfda_docs/label/2010/125293s0000lbl.
pdf . 2010.

10. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T,


Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence
based recommendations for gout. Part I.
Diagnosis. Report of a task force of the Standing
Committee for International Clinical Studies
Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum
Dis 2006;65:1301-11.
11. Prez-Ruiz F, Carmona L, Yebenes MJ, Pascual
E, de ME, Urena I, et al. An audit of the variability
of diagnosis and management of gout in the
rheumatology setting: the gout evaluation
and management study. J Clin Rheumatol
2011;17:349-55.
12. Prez-Ruiz F, Schlesinger N, Dalbeth N, Urresola
A, De Miguel E. Imaging of gout: findings and
utility. Arthritis Res Ther 2009;11(3):232.
13. Prez-Ruiz F, Martin I, Canteli B. Ultrasonographic
measurement of tophi as an outcome measure
for chronic gout. J Rheumatol 2007;34:1888-93.
14. Prez Ruiz F, Herrero-Beites AM. Evaluation and
treatment of gout as a chronic disease. Adv Ther
2012;29:935-46.
15. Prez Ruiz F, Pascual Gmez. Tratamiento de la
gota. Reumatol Clin 2010;10:23-7.
16. Rees F, Jenkins W, Doherty M. Patients with
gout adhere to curative treatment if informed
appropriately: proof-of-concept observational
study. Ann Rheum Dis 2012 Jun 7. [Epub ahead
of print].
17. Doherty M, Jansen TL, Nuki G, Pascual E,
Prez-Ruiz F, Punzi L, et al. Gout: why is this
curable disease so seldom cured? Ann Rheum
Dis 2012;71:1765-70.
18. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T,
Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence
based recommendations for gout. Part II.
Management. Report of a task force of the
EULAR Standing Committee for International
31

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT).


Ann Rheum Dis 2006;65:1312-24.
19. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S,
Singh MK, Neogi T, et al. 2012 American College
of Rheumatology guidelines for management
of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic
and pharmacologic therapeutic approaches
to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken)
2012;64:1431-46.
20. Prez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, HerreroBeites AM, Ruibal A. Effect of urate-lowering
therapy on the velocity of size reduction of tophi
in chronic gout. Arthritis Rheum 2002;47:356-60.
21. Prez-Ruiz F, Liot F. Lowering serum uric acid
levels: what is the optimal target for improving
clinical outcomes in gout? Arthritis Rheum
2007;57:1324-8.
22. Prez-Ruiz F, Atxotegi J, Hernando I, Calabozo
M, Nolla JM. Using serum urate levels to
determine the period free of gouty symptoms
after withdrawal of long-term urate-lowering
therapy: a prospective study. Arthritis Rheum
2006;55:786-90.
23. Prez-Ruiz F, Herrero-Beites AM, Carmona
L. A two-stage approach to the treatment
of hyperuricemia in gout: The Dirty Dish
hypothesis. Arthritis Rheum 2011;63:4002-6.
24. Prez-Ruiz F. Treatting to target: an strategy to
cure gout. Rheumatology 2009;49:ii9-ii12.
25. Choi HK, Curhan G. Gout: epidemiology
and lifestyle choices. Curr Opin Rheumatol
2005;17:341-5.
26. Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Severe
allopurinol toxicity. Description and guidelines for
prevention in patients with renal insufficiency. Am
J Med 1984;76:47-56.
27. Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, Dockerty JL,
Drake J, Frampton C, et al. Starting dose is a risk
factor for allopurinol hypersensitivity syndrome:
A proposed safe starting dose of allopurinol.
Arthritis Rheum 2012;64(8):2529-36.
28. Prez-Ruiz F, Hernando I, Villar I, Nolla JM.
Correction of allopurinol dosing should be based
on clearance of creatinine, but not plasma
creatinine levels. Another insight to allopurinolrelated toxicity. J Clin Rheumatol 2005;11:129-33.
29. AEMPS. Ficha Tcnica benzobromarona.
Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/
especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&co
digo=49386&formato=pdf&formulario=FICHAS
&file=ficha.pdf. 2007.
30. Prez-Ruiz F, Hernndez-Baldizon S, HerreroBeites AM, Gonzlez-Gay MA. Risk factors
32

associated with renal lithiasis during uricosuric


treatment of hyperuricemia in patients with gout.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1299305.
31. Khosravan R, Grabowski BA, Wu JT, JosephRidge N, Vernillet L. Pharmacokinetics,
pharmacodynamics and safety of febuxostat,
a non-purine selective inhibitor of xanthine
oxidase, in a dose escalation study in healthy
subjects. Clin Pharmacokinet 2006;45:821-41.
32. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann
RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, et al.
Febuxostat compared with allopurinol in patients
with hyperuricemia and gout. N Engl J Med
2005;353:2450-61.
33. Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR,
Wells AF, MacDonald P, Lloyd E, et al. The
urate-lowering efficacy and safety of febuxostat
in the treatment of the hyperuricemia of
gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther
2010;12:R63.
34. Sherman MR, Saifer MGP, Prez-Ruiz F. PEGuricase in the management of treatmentresistant gout and hyperuricemia. Adv Drug Deliv
Rev 2008;60:59-68.
35. Krystexxa EMA/CHMP/672303/2012. Committee
for Medicinal Products for Human Use (CHMP).
2013.
36. Sundy JS, Baraf HSB, Yood RA, Edwards NL,
Gutirrez-Urena SR, Treadwell EL, et al. Efficacy
and tolerability of pegloticase for the treatment of
chronic gout in patients refractory to conventional
treatment. Two randomized controlled trials.
JAMA 2011;306:711-20.
37. Wortmann RL, MacDonald PA, Hunt B, Jackson
RL. Effect of prophylaxis on gout flares after
the initiation of urate-lowering therapy: analysis
of data from three phaseIII trials. Clin Ther
2011;32:2386-97.
38. Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E,
MacDonald PA, Lademacher C. Febuxostat in
the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS
efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford)
2009;48:188-94.
39. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA,
Crockett RS, Davis MW. High versus low dosing
of oral colchicine for early acute gout flare:
Twenty-four-hour outcome of the first multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled,
parallel-group, dose-comparison colchicine study.
Arthritis Rheum 2010;62:1060-8.
40. Terkeltaub RA, Furst DE, DiGiacinto JL, Kook
KA, Davis MW. Novel evidence-based colchicine

Actualizacin del tratamiento de la gota

dose-reduction algorithm to predict and prevent


colchicine toxicity in the presence of cytochrome
P4503A4/P-glycoprotein inhibitors. Arthitis Rheum
2011;63:2226-37.
41. AEMPS. Ficha Tcnica Colchicina Seid.
Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/
especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&co
digo=33720&formato=pdf&formulario=FICHAS
&file=ficha.pdf. 2011.

42. Daoussis D, Antonopoulus I, Yiannopoulos G,


Andonopoulos AD. ACTH as first line treatment
for acute gout in 181 hospitalized patients. Joint
Bone Spine 2012 Nov 26. [Epub ahead of print].
43. So A, Busso N. A magic bullet for gout? Ann
Rheum Dis 2009;68:1517-9.
44. Ilaris EMA/CHMP/8612/2013. Committee for
Medicinal Products for Human Use (CHMP).
2013.

33

cido rico. Obesidad y sndrome metablico


Luis M. Beltrn Romero1, Rosa Torres Jimnez2, Juan Garca Puig1
Unidad Metablico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario
La Paz. Fundacin de Investigacin IdiPaz

Unidad Metablico-Vascular. Laboratorio de Bioqumica. Hospital Universitario


La Paz. Fundacin de Investigacin IdiPaz

Sndrome metablico y obesidad


El sndrome metablico (SM) describe un grupo de
factores de riesgo modificables concurrentes en un
mismo sujeto y asociado con un incremento del riego de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV)
y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Las primeras comunicaciones de la tendencia a coexistir de diversos factores de riesgo metablicos se remontan a
comienzos de 19201. El aumento de las concentraciones de cido rico y la gota se reconocan ya
entonces como caractersticas importantes en estos
pacientes. El inters en la agregacin de factores de
riesgo modificables fue especialmente implementado por el profesor Gerald Reaven2, quien acu
el trmino sndrome X para describir una entidad
caracterizada por la presencia de resistencia a la
insulina, intolerancia a la glucosa, elevacin de los
niveles triglicridos y descenso del colesterol ligado
a las lipoprotenas de alta densidad (c-HDL) e hipertensin arterial (HTA). El profesor Reaven postul
que la resistencia a la insulina era el sustrato fisiopatolgico comn sobre el que se asentaba el resto
de las alteraciones metablicas que eran probablemente secundarias a esta alteracin inicial. Desde
entonces, mltiples estudios han demostrado que
la resistencia a la insulina es un factor clave en el
agrupamiento de factores proaterognicos como la
dislipemia atergena (triglicridos elevados y c-HDL
descendido), HTA y disglicemia3. Aunque el profesor
Reaven inicialmente no incluy la obesidad como
caracterstica del sndrome X, en los ltimos aos
han aparecido evidencias robustas que relacionan

la resistencia a la insulina con la presencia de obesidad, y concretamente obesidad abdominal con


aumento de la grasa visceral4. En este sentido, la
mayora de las definiciones del sndrome recogen la
obesidad abdominal reflejada en el permetro abdominal o cociente cintura/cadera como criterio necesario o incluso imprescindible para el diagnstico.
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) defini
por primera vez este sndrome en 19985 con el trmino sndrome metablico. Los criterios requeridos
para el diagnstico, segn la definicin de la OMS,
eran la presencia de DM2, glucosa basal alterada, intolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina (evaluada por la tcnica del clamp euglucmico), junto
con dos factores de riesgo adicionales. En 1999, el
Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la
Insulina6 propuso el trmino sndrome de resistencia
a la insulina y modific los criterios. Se requera hiperinsulinemia en ayunas junto con otros dos factores
con puntos de corte diferentes a los de la definicin
de la OMS. Uno de los criterios era la presencia de un
permetro de cintura elevado, como marcador de
obesidad abdominal. En 2001, el National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP
ATP III)7 propuso una definicin simple de SM que
requiere tres de los siguientes cinco criterios: aumento del permetro de cintura, niveles elevados de triglicridos, descenso del c-HDL, presin arterial elevada
y glucosa en ayunas alterada. Los criterios del NCEP
ATP III fueron actualizados en 2005 con los nuevos
estndares de la American Diabetes Association
(ADA) para definir la glucemia normal en ayunas con
35

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

una concentracin menor de 100 mg/dl8. En 2005, la


International Diabetes Federation (IDF)9 propuso una
definicin similar a la del NCEP ATP III con puntos de
corte especficos de raza para el permetro de cintura, ya que los asiticos (permetro de cintura normal
en varones < 90 cm y en mujeres < 80 cm) tienen una
mayor incidencia de resistencia a la insulina y DM2
con ndice de masa corporal y circunferencia de cintura menores que los europeos (permetro de cintura
normal < 94 cm en varones y < 80 cm en mujeres)
y estadounidenses (permetro de cintura normal
<102cm en varones y < 88 cm en mujeres). Para
nios, entre 10 y 16 aos, el SM puede diagnosticarse en presencia de obesidad abdominal (segn los
percentiles del permetro de cintura) y dos o ms de
las otras caractersticas clnicas (triglicridos elevados, c-HDL descendido, presin arterial elevada, glucosa plasmtica aumentada)10. Aunque algunos de
estos descriptores (as como el tamao y las proporciones corporales) cambian con la edad y el crecimiento, en ausencia de datos definitivos, los criterios
se ajustan a los valores referidos en la definicin de
SM en adultos de la IDF. La excepcin es que se usa
un nico punto de corte para los niveles de c-HDL,
en lugar de los dependientes del sexo. Para adolescentes mayores de 16 aos, se pueden usar los criterios propuestos para adultos por la IDF.

Relevancia clnica del sndrome


metablico
La importancia clnica del SM estriba en dos hechos: primero, su capacidad para predecir el desarrollo de DM2, ECV y mortalidad por cualquier causa11; y segundo, por su elevada prevalencia. La
frecuencia del SM depende de los criterios utilizados para el diagnstico y la poblacin estudiada. La
Third National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANESIII)12 estim que aproximadamente
un 24% de la poblacin adulta de Estados Unidos
padeca SM segn los criterios del NCEP ATP III. En
un estudio llevado a cabo en varias cohortes europeas, la prevalencia de SM (criterios de la OMS) fue
del 23% en varones y del 12% en mujeres13. La
prevalencia en otros estudios europeos vara desde
el 13% al 33% (criterios del NCEP ATP III)14,15. En
un estudio reciente realizado en la poblacin del
rea sanitaria de la provincia de Madrid (n = 1.344),
la prevalencia de SM (criterios del NCEP ATP III) fue
del 25% (intervalo de confianza [IC] al 95%, 21% a
28%)16. Esta prevalencia es similar a la encontrada
en Estados Unidos. Conforme la poblacin enveje36

ce, la prevalencia de SM aumenta y se aproxima al


50% entre los sujetos mayores de 60 aos.
La trascendencia clnica del SM ha sido cuestionada17-19. Aunque el concepto de SM ayuda al mdico
a buscar factores metablicos relacionados y enfermedades asociadas18, en un consenso de la ADA y
la American Heart Association19 se puntualizaba que
el SM era una entidad caracterizada como enfermedad cuyo valor como herramienta de prediccin de
riesgo de ECV era incierto. Especficamente, en este
consenso se sugera que los pacientes con DM2 y
ECV manifiesta deberan ser excluidos de la definicin de SM, ya que en estos casos el diagnstico
de SM no aportaba informacin clnica adicional que
supusiera un cambio en el manejo teraputico, segn las recomendaciones actuales. Adems, cuestionaba el valor del SM en la prediccin del riesgo de
desarrollo de DM2 ms all del riesgo que supone la
presencia de glucosa basal alterada por s misma.
Los datos del San Antonio Heart Study20 han arrojado algo de luz. En este estudio se siguieron 2.559
sujetos (rango de edad: 25-64 aos) durante 7,4
aos. El diagnstico de SM se asoci con un riesgo
significativamente elevado de ECV, particularmente
en varones > 45 y mujeres > 55 aos. Adems, la
presencia de SM predijo la incidencia futura de DM2
de forma independiente a la presencia de intolerancia a la glucosa. En los ltimos aos, varios estudios
poblacionales han confirmado la capacidad del SM
para predecir la incidencia de enfermedad coronaria
y cerebrovascular21-23, incluso en pacientes con ECV
arteriosclertica preexistente24. Por tanto, en nuestra opinin el trmino SM es de gran valor clnico y
contribuye a mantenernos alertas sobre la relacin
existente entre obesidad, resistencia a la insulina y
DM2 con la ECV, de forma anloga a la que existe
entre el tabaquismo y el cncer de pulmn18.

Urato srico, sndrome metablico


y obesidad
La presencia de niveles elevados de urato srico
(hiperuricemia) se ha descrito desde hace tiempo
como caracterstica asociada al SM1. Los individuos
con este sndrome presentan concentraciones sricas de urato entre 0,5 y 1 mg/dl mayores que los sujetos sanos16,25,26. Adems, el urato srico aumenta
con el nmero de componentes del SM16,26,27, incluso
tras ajustar por factores de confusin como la edad,
el gnero, el aclaramiento de creatinina, el consumo
de alcohol y el uso de diurticos. En un estudio po-

cido rico. Obesidad y sndrome metablico

blacional de nuestro grupo16, la concentracin media de urato fue de 4,6 mg/dl en sujetos sin ningn
componente de SM y se increment a 5,9 mg/dl en
pacientes con tres componentes. Sin embargo, el
urato srico no se increment ms en pacientes con
ms de tres componentes de SM (figura 1). Tambin
se ha comunicado recientemente que, en pacientes
atendidos por HTA esencial en una unidad de riesgo
vascular espaola, la presencia de SM se asociaba a
niveles ms altos de uricemia28. Aunque en la mayora de los estudios todos los componentes del SM se
relacionan con los niveles de urato srico, la correlacin ms fuerte descrita ha sido con el permetro de
la cintura (figura2)16.
Figura 1. Niveles medios de urato srico en
funcin del nmero de componentes de sndrome
metablico en un estudio poblacional (n = 1.344)16.
Las columnas grises indican uno o dos elementos
patolgicos de la definicin de sndrome
metablico (criterios del NCEP ATP III7).
Las columnas negras indican la presencia de
sndrome metablico (> 3 criterios, segn la
definicin del NCEP ATP III7)
Urato srico (mg/dl)
6,0

5,0

5,9
5,7

5,8

5,9

4,8
4,6

4,0

3,0


0 1 2 3 4 5
Nmero de componentes de sndrome metablico

Urato srico (mg/dl)

Figura 2. Correlacin entre concentraciones


sricas de urato y permetro de cintura en un
estudio poblacional (n = 1.344)16
14
r Pearson = 0,455 (p < 0,001)
12
10
8
6
4
2
0
25 45 65 85 105 125 145
Permetro de cintura (cm)

La relacin entre urato srico y SM tambin se incrementa con el aumento de los niveles de urato.
El estudio NHANES III29 mostr que la prevalencia
de SM aumenta con el incremento de los niveles
de urato srico. As, la prevalencia de componentes del SM (criterios NCEP ATP III) aument desde
un 18,9% (IC 95%, 16,8% a 21,0%) para niveles de urato < 6 mg/dl hasta un 70,7% (IC 95%,
51,4% a 89,9%) para niveles > 10,0 mg/dl. La
prevalencia del SM fue ms de dos veces mayor
en pacientes con gota (62,8%; IC 95%, 51,973,6%) que en sujetos sin gota (25,4%; IC 95%,
23,5-27,3%)30. En otro estudio, el incremento de
una desviacin estndar en la concentracin de
urato se asoci en ambos sexos con una probabilidad un 35% superior de padecer SM, de forma
independiente a varios factores relacionados con
el SM31.
Por qu est aumentada la concentracin srica
de uratos en pacientes con obesidad o SM? En humanos, el cido rico es el producto final del metabolismo de las purinas y deriva de la conversin de
hipoxantina en xantina y de xantina en cido rico.
Ambas reacciones son catalizadas por la enzima
xantina-oxidorreductasa, la cual es inhibida por el
alopurinol y el febuxostat (figura 3). La hiperuricemia
puede deberse a un aumento de la sntesis de cido rico (sobreproductores), a un descenso en su
excrecin (infraexcretores) o a una combinacin de
ambos mecanismos. La participacin de estos mecanismos puede medirse relacionando los niveles
de uricemia con la excrecin urinaria de cido rico
en 24 horas segn un nomograma publicado recientemente por nuestro grupo32. En pacientes con
SM se ha descrito una reduccin en la excrecin de
cido rico25 que parece deberse a una deficiente
excrecin renal de cido rico mediada por una reabsorcin de sodio en el tbulo proximal potenciada
por la hiperinsulinemia33,34. Tambin se ha descrito
este mecanismo en la obesidad y en la HTA35, las
dos enfermedades ms comnmente asociadas
con el SM. En una serie de 104 pacientes con gota
atendidos en nuestra unidad (84,6% de pacientes
infraexcretores y 15,4% de sobreproductores), la
presencia de SM se asoci a una menor excrecin
de cido rico para iguales niveles de urato srico.
Mientras los pacientes con SM (37,5%) presentaban una excrecin de cido rico en 24 horas de
444 mg para una uricemia de 8,1 mg/dl (excrecin
fraccional de cido rico (EFUr) 5,01%), los pacientes sin SM excretaron 546 mg de cido rico en 24
horas (98 mg/da ms, IC 95%, 37-168 mg/da),
37

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Figura 3. Sntesis y degradacin de nuclotidos purnicos. La fructosa se fosforiliza en el hgado a fructosa-1fosfato con el concurso de ATP. El consumo de ATP en esta reaccin genera AMP, que puede entrar en la
va degradativa de los nuclesidos purnicos. Esta va degradativa culmina en la sntesis de cido rico. En
presencia de oxgeno, el AMP se fosforiliza a ATP. En situaciones de hipoxia, la mayor parte del AMP entra
en la va degradativa de los nucletidos purnicos
R5P + ATP
PRPPs
PRPP
ATP
ADP

GMP

IMP

AMP

Guanosina

Inosina

Adenosina

HPRT
Guanina

O2

APRT
Hipoxantina

Adenina

XO
Xantina
XO

Alopurinol
Febuxostat

cido rico
ADP: adenosina difosfato; AMP: adenosina monofosfato; APRT: adenina-fosforribosiltransferasa; ATP: adenosina trifosfato;
GMP: guanosina monofosfato; HPRT: hipoxantina-fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato; O2: oxgeno; PRPP: fosforribosil
pirofosfato; PRPPs: fosforribosil-pirofosfato sintetasa; R5P: fibosa-5-fosfato; XO: xantina oxidasa.

siendo la uricemia media igualmente de 8,1 mg/dl


(EFUr 5,52%); P = 0,002 (datos no publicados).
Por otro lado, se ha sugerido que la hiperuricemia
del SM se puede deber a un aumento en la ingesta de fructosa36. La fosforilacin de la fructosa en el
hgado consume adenosina trifosfato (ATP) con formacin de adenosina monofosfato (AMP). Parte del
AMP formado puede entrar en la va degradativa de
los nucletidos purnicos con sobreproduccin de
cido rico (figura 3). La introduccin de alimentos
ricos en fructosa, como el sirope (sustancia ms estable y barata que el azcar) en Estados Unidos, se
ha acompaado de un marcado incremento en la
prevalencia del SM36. Un segundo mecanismo que
podra aumentar la sntesis de cido rico es el dao
38

orgnico por isquemia local. La enzima xantinaoxidorreductasa es activa en dos formas distintas,
xantina deshidrogenasa y xantina oxidasa, cada una
de ellas con capacidad para sintetizar cido rico.
La xantina deshidrogenasa, activa en condiciones
fisiolgicas, tiene una mayor afinidad por la nicotinamida adenina dinucletido oxidasa (NAD+) comparada con el oxgeno como aceptor de electrones. En
condiciones de isquemia, la degradacin de ATP se
incrementa, lo que conlleva un aumento de la sntesis de cido rico y, adems, la xantina deshidrogenasa es convertida a xantina oxidasa. Esta forma de
la enzima utiliza preferentemente oxgeno en lugar
de NAD+ como aceptor de electrones, dando lugar
a la formacin del anin superxido y perxido de
hidrgeno (radicales libres de oxgeno).

cido rico. Obesidad y sndrome metablico

En este contexto y en los ltimos aos est empezando a cambiar la visin de la hiperuricemia nicamente como marcador asociado al SM y comienzan
a aparecer datos que orientan a que la propia hiper
uricemia podra participar en el desarrollo del SM,
al inducir disfuncin endotelial, que con los cambios
inflamatorios y oxidativos del tejido adiposo podra
contribuir al desarrollo de la resistencia a la accin
hipoglucemiante de la insulina37.

cido rico, sndrome metablico


y riesgo vascular
Segn la poblacin analizada, la relacin entre urato srico y ECV difiere, tal y como se observa en
dos revisiones sistemticas. En poblacin general
y en pacientes con bajo riesgo, la concentracin
de urato srico era en el mejor de los casos un
predictor muy dbil de morbimortalidad cardiovascular, una vez que se consideraban posibles fac
tores de confusin. En contraste, en grupos se
leccionados de pacientes con elevado riesgo
cardiovascular (pacientes con DM2, ictus, insuficiencia cardaca o enfermedad coronaria), todos
los estudios examinados mostraron una asociacin independiente entre los niveles de urato srico
y la ECV38,39. Se ha de remarcar que dos grandes
estudios prospectivos mostraron una asociacin
independiente de gota con ECV y mortalidad40,41.
No se puede inferir una relacin de causalidad entre gota y ECV a partir de estos estudios. Sin embargo, la aparente discrepancia en los hallazgos en
los sujetos de bajo y alto riesgo suscita la pregunta
de si la hiperuricemia tiene un significado diferente

dependiendo del sujeto en riesgo. As, la elevacin


generalmente ligera de los niveles de urato en pacientes con obesidad no complicada, HTA, dislipemia o resistencia a la insulina podra reflejar un manejo renal anormal del sodio y del cido rico25,33.
En contraste, la elevacin de los niveles sricos de
urato en pacientes con obesidad, HTA o DM2 y
elevado riesgo vascular (especialmente aquellos
con enfermedad vascular manifiesta) podra considerarse como un marcador de inflamacin, isquemia y aumento de estrs oxidativo en el sistema
cardiovacular42. Esta hiptesis, apoyada en los resultados de varios estudios epidemiolgicos (como
el Atherosclerosis Risk in Communities en sujetos
de bajo riesgo43 y el Acute Stroke Study en pacientes de alto riesgo44) precisa ser testada en ensayos
clnicos y experimentales.

Conclusin
La prevalencia del SM es muy elevada en pacientes
con hiperuricemia. Varios estudios epidemiolgicos
apoyan la idea de que la hiperuricemia asintomtica
en pacientes de bajo riesgo cardiovascular es una
condicin benigna probablemente debida a una disminucin del aclaramiento renal de cido rico. En
contraste, la hiperuricemia en pacientes de alto riesgo cardiovascular podra causar o ser consecuencia
de la aparicin de efectos deletreos sobre el corazn y los vasos sanguneos, como la inflamacin, la
isquemia y el estrs oxidativo. Esta hiptesis precisa
ser evaluada, especialmente en ensayos clnicos de
intervencin bien diseados con frmacos que reduzcan la sntesis de cido rico.

REFERENCIAS BibliogrFICAS
1. Sarafidis PA, Nilsson PM. The metabolic
syndrome: a glance at its history. J Hypertens
2006;24:621-6.
2. Reaven GM. Banting Lecture 1988: role of
insulin resistance in human disease. Diabetes
1988;37:1505-607.
3. Desprs JP. Is visceral obesity the cause of
the metabolic syndrome? Ann Med 2006;38:
52-63
4. Desprs JP, Lemieux I, Bergeron J, Pibarot P,
Mathieu P, Larose E, et al. Abdominal obesity
and the metabolic syndrome: contribution to
global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2008;28(6):1039-49.

5. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis


and classification of diabetes mellitus and its
complications, part 1: diagnosis and classification
of diabetes mellitus: provisional report of a WHO
consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.
6. Balkau B, Charles MA. European Group for the
Study of Insulin Resistance (EGIR). Comment on
the provisional report of the WHO consultation
(letter). Diabet Med 1999;16:442-3.
7. Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
Executive Summary of The Third Report of
The National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,
39

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

and Treatment of High Blood Cholesterol


in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA
2001;285:2486-97.
8. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato
KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis
and management of the metabolic syndrome:
an American Heart Association/National Heart,
Lung, and Blood Institute Scientific Statement
(published corrections appear in Circulation
2005;112: e298). Circulation 2005;112:273552.
9. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. IDF
Epidemiology Task Force Consensus Group.
The metabolic syndrome a new worldwide
definition. Lancet 2005;366:1059-62.
10. Alberti KGMM, Zimmet PZ, Shaw JE. The
metabolic syndrome in children and adolescents.
Lancet 2007;369:2059-61.
11. Ford ES. Risk for all-cause mortality,
cardiovascular disease, and diabetes associated
with the metabolic syndrome: a summary of the
evidence. Diabetes Care 2005;28:1769-78.
12. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the
metabolic syndrome among US adults: findings
from the third National Health and Nutrition
Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9.
13. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, BorchJohnsen K, Wareham N, Yudkin JS, et al.
European Group for the Study of Insulin
Resistance (EGIR). Frequency of the WHO
metabolic syndrome in European cohorts, and
an alternative definition of an insulin resistance
syndrome. Diabetes Metab 2002;28:364-76.
14. Balkau B, Vernay M, Mhamdi L, Novak M,
Arondel D, Vol S, et al. DESIR Study Group. The
incidence and persistence of the NCEP (National
Cholesterol Education Program) metabolic
syndrome. The French DESIR study. Diabetes
Metab 2003;29:526-32.
15. Ozsahin AK, Gokcel A, Sezgin N, Akbaba M,
Guvener N, Ozisik L, et al. Prevalence of the
metabolic syndrome in a Turkish adult population.
Diabetes Nutr Metab 2004;17:230-4.
16. Puig JG, Martnez MA, Mora M, Fraile JM,
Montoya F, Torres RJ. Serum urate, metabolic
syndrome and cardiovascular risk factors.
A
population-based
study.
Nucleosides
Nucleotides Nucleic Acids 2008;27(6):620-3.
17. Kahn R, Buse J, Ferranini E, Stern M. The
metabolic syndrome: time for a critical appraisal:
joint statement from the American Diabetes
Association for the study of Diabetes. Diabetes
Care 2005;28:2289-304.
40

18. Johnson LW, Weinstock RS. The metabolic


syndrome: Concepts and controversy. Mayo Clin
Proc 2006;81:1615-20.
19. Eckel RH, Kahn R, Robertson RM, Rozza RA.
Preventing cardiovascular disease and diabetes:
a call to action from the American Diabetes
Association and the American Heart Association.
Diabetes Care 2006;29:1697-9.
20. Lorenzo C, Williams K, Hunt KJ, Haffner SM.
The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, International Diabetes
Federation, and World Health Organization
definitions of the metabolic syndrome as predictors
of incident cardiovascular disease and diabetes.
Diabetes Care 2007;30:8-13.
21. Kurl S, Laukkanen JA, Niskanen L, Laaksonen
D, Sivenius J, Nyyssnen K, et al. Metabolic
syndrome and the risk of stroke in middle-aged
men. Stroke 2006;37:806-11.
22. Bataille V, Perret B, Dallongeville J, Arveiler
D, Yarnell J, Ducimetire P, et al. Metabolic
syndrome and coronary heart disease risk in a
population-based study of middle-aged men
from France and Northern Ireland. A nested
case-control study from the PRIME cohort.
Diabetes Metab 2006;32:475-9.
23. Chen HJ, Bai CH, Yeh WT, Chiu HC, Pan WH.
Influence of metabolic syndrome and general
obesity on the risk of ischemic stroke. Stroke
2006;37:1060-4.
24. Koren-Morag N, Goldbourt U, Tanne D.
Relation between the metabolic syndrome and
ischemic stroke or transient ischemic attack.
A prospective cohort study in patients with
atherosclerotic cardiovascular disease. Stroke
2005;36:1366-71.
25. Lpez-Surez A, Elvira-Gonzlez J, BascuanaQuirell A, Rosal-Obrador J, Michn-Doa A,
Escribano-Serrano J, et al. Grupo para el
Estudio del Riesgo Vascular Alcal (GERVA).
Concentraciones sricas de uratos y excrecin
urinaria de cido rico en individuos con
sndrome metablico. Med Clin (Barc) 2006;126:
321-4.
26. Hjortnaes J, Algra A, Olijhoek J, Huisman M,
Jacobs J, van der Graaf Y, et al. Serum uric
acid levels and risk for vascular diseases in
patients with metabolic syndrome. J Rheumatol
2007;34:1882-7.
27. Ford ES, Cook S, Choi HK. Serum concentrations
of uric acid and the metabolic syndrome among
US children and adolescents. Circulation
2007;115:2526-32.

cido rico. Obesidad y sndrome metablico

28. Lpez-Jimnez M, Vigil-Medina L, CondsMoreno E, Garca-Carretero R, FernndezMejas C, Ruiz-Galiana J. Uricemia and metabolic
syndrome in patients with arterial hypertension.
Rev Clin Esp 2012;212(9):425-31.
29. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic
syndrome in individuals with hyperuricemia. Am
J Med 2007;120:442-7.
30. Choi HK, Ford ES, Li C, Curhan G. Prevalence
of the metabolic syndrome in patients with
gout: the Third National Health and Nutrition
Examination Survey. Arthritis Rheum 2007;57:
109-15.
31. Onat A, Uyarel H, Hergen G, Karabulut A,
Albayrak S, Sari I, et al. Serum uric acid is
a determinant of metabolic syndrome in a
population-based study. Am J Hypertens
2006;19:1055-62.
32. Puig JG, Torres RJ, de Miguel E, Snchez
A, Bailn R, Banegas JR. Uric acid excretion
in healthy subjects: a nomogram to assess
the mechanisms underlying purine metabolic
disorders. Metabolism 2012;61(4):512-8.
33. Strazzullo P, Barbato A, Galletti F, Barba G,
Siani A, Iacone R, et al. Abnormalities of renal
sodium handling in the metabolic syndrome.
Results of the Olivetti Heart Study. J Hypertens
2006;24:1633-9.
34. Puig JG, Ruilope LM. Uric acid as a cardiovascular
risk factor in arterial hypertension. J Hypertens
1999;17:869-72.
35. Strazzullo P, Puig JG. Uric acid and oxidative
stress: relative impact on cardiovascular risk.
Nutr, Metab & Cardiovasc Dis 2007;17:409-14.

36. Nakagawa T, Tuttle K, Short RA, Johnson RJ.


Hypothesis: fructose-induced hyperuricemia
as a causal mechanism for the epidemic of the
metabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol
2005;1:80-6.
37. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid
and cardiovascular risk. N Engl J Med
2008;359(17):1811-21.
38. Baker JF, Krishnan E, Chen L, Schumacher HR.
Serum uric acid and cardiovascular disease;
recent developments, where do they leave us?
Am J Med 2005;118:816-26.
39. Wannamethee SG. Serum uric acid and risk
of coronary heart disease. Curr Pharm Des
2005;11:4125-32.
40. Krishnan E, Baker JF, Furst DE, Schumacher HR.
Gout and the risk of acute myocardial infarction.
Arthritis Rheum 2006;54:2688-96.
41. Choi HK, Curhan G. Independent impact of gout
on mortality and risk for coronary heart disease.
Circulation 2007;116:894-900.
42. Ferroni P, Basili S, Paoletti V, Davi G. Endothelial
dysfunction and oxidative stress in arterial
hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis
2006;16:222-33.
43. Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ,
Rosamond WD. Serum uric acid and risk of
coronary heart disease: Atherosclerosis Risk
in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol
2000;10:136-43.
44. Weir CJ, Muir SW, Walters MR, Lees KR. Serum
urate as an independent predictor of poor
outcome and future vascular events after acute
stroke. Stroke 2003;34:1951-6.

41

Hiperuricemia e hipertensin arterial


rsula Verdalles
Servicio de Nefrologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

Jos Luo
Jefe del Servicio de Nefrologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran.
Madrid

Introduccin
La asociacin entre la hiperuricemia y la enfermedad
cardiovascular se describi a finales del siglo XIX, aunque es a partir de la segunda mitad del siglo XX cuando diversos estudios epidemiolgicos bien diseados
demostraron una relacin entre los niveles de cido
rico, la hipertensin arterial (HTA) y el riesgo cardiovascular1. Estudios ms recientes clnicos, epidemiolgicos y experimentales sugieren de forma ms
convincente un papel independiente de los niveles
elevados de acido rico en el desarrollo de la HTA212.
En el metaanlisis realizado por Grayson et al., en el
que se incluyeron 18 estudios prospectivos con datos
de 55.607 sujetos, la hiperuricemia se asoci con un
incremento del riesgo relativo de desarrollar HTA de
1,41 (intervalo de confianza [IC] 95% 1,23-1,58). Por
cada 1 mg/dl que se incrementa el cido rico aumenta el riesgo relativo de desarrollar HTA en 1,13 (IC
95% 1,06-1,20)3. Se ha observado que la hiperuricemia precede al desarrollo de la HTA, lo que es un dato
a favor de que la hiperuricemia sea causa y no nicamente consecuencia de la propia HTA4. En el estudio
de Alper et al., los niveles elevados de cido rico en
la infancia fueron un factor de riesgo independiente
para el desarrollo de HTA en la edad adulta5.

Prevalencia de la hiperuricemia
en la hipertensin arterial
La hiperuricemia es muy frecuente en los pacientes
con HTA. Tienen niveles elevados de cido rico

entre el 25-40% de los pacientes hipertensos no


tratados, el 50% de los que reciben tratamiento
con diurticos y ms del 80% de los pacientes
con HTA maligna6. La relacin entre los niveles elevados de cido rico y la elevacin en las cifras
de presin arterial (PA) se ha observado tambin
en adolescentes. El 90% de los adolescentes con
HTA esencial tienen hiperuricemia7. En un estudio
realizado en adolescentes estadounidenses, las cifras de cido rico mayores de 5,5 mg/dl se asociaron con un riesgo de desarrollar HTA 2,03 veces
ms elevado (IC 95% 1,38-3,00)8. La fuerza de
esta asociacin disminuye al aumentar la edad y la
duracin de la HTA, lo que sugiere que el cido rico es un factor patognico ms importante en los
hipertensos ms jvenes con HTA de comienzo reciente6. La hiperuricemia es tambin ms frecuente en pacientes con HTA esencial que en aquellos
con HTA secundaria.
Se han atribuido distintos mecanismos para justificar
la hiperuricemia en los pacientes hipertensos:
1. La reduccin del flujo sanguneo renal que ocurre
en la HTA estimula la reabsorcin de urato en el
tbulo proximal6.
2. La enfermedad hipertensiva microvascular favorece la isquemia local y la liberacin de lactato
que bloquea la secrecin de urato en el tbulo
proximal y aumenta la sntesis de cido rico9. La
isquemia tubular favorece la degradacin de adenosin trifosfato (ATP) a adenosina y xantinaoxidasa. Ambas aumentan la xantina, que incrementa
la generacin de cido rico y la oxidacin.
43

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

3. Otros factores adicionales que favorecen la hiper


uricemia y que son frecuentes en estos pacientes
son el consumo de alcohol, el tratamiento con
diurticos, etc.

Mecanismos fisiopatolgicos.
Modelos animales
Sin embargo, algunos estudios experimentales sugieren un papel patognico de la hiperuricemia en
el desarrollo de la HTA. Los mecanismos fisiopatolgicos que explican por qu la elevacin de cido
rico favorece el desarrollo de HTA se basan en
observaciones realizadas en modelos animales. El
desarrollo de estos modelos animales hiperuricmicos ha permitido observar las primeras evidencias
del efecto del cido rico sobre la PA. Las ratas que
desarrollan hiperuricemia al ser tratadas con cido
oxnico, un inhibidor de la uricasa, desarrollan HTA
en pocas semanas10.

Inicialmente esta elevacin de la PA se debe a una


vasoconstriccin sistmica y renal debida a la activacin del sistema renina-angiotensina y a la reduccin en los niveles de xido ntrico endotelial.
La hiperuricemia crnica y persistente produce un
dao renal microvascular que genera una arteriopata preglomerular y dao tbulo-intersticial renal11.
Estos cambios en la microvasculatura se producen
incluso cuando se controlan las cifras de PA en las
ratas utilizando un diurtico, lo que sugiere el efecto
directo del cido rico sobre la lesin renal12. En
este estadio, la HTA se vuelve sal-sensible y no se
puede controlar con la restriccin de cloruro sdico
(figura 1).
En este modelo animal, las cifras de PA se relacionan directamente con los niveles de cido rico
y el tratamiento hipouricemiante con inhibidores
de la xantinaoxidasa o frmacos uricosricos es
capaz de prevenir el desarrollo de HTA y el dao
renal10,11.

Figura 1. Mecanismos patognicos que favorecen el desarrollo de hipertensin arterial en la hiperuricemia


Incremento del cido rico

Fases iniciales

Sistema renina-angiotensina
xido ntrico
Vasocontriccin y resistencias renales

Vasoconstriccin sistmica
xido ntrico

Fases tardas

Proliferacin de clulas
Musculares lisas

Arteriopata preglomerular
Fibrosis intersticial

HTA sal-sensible
HTA: hipertensin arterial.

44

Hiperuricemia e hipertensin arterial

Hiperuricemia e hipertensin arterial.


Estudios en humanos

gieren un papel patognico en el desarrollo de la HTA


de comienzo reciente en nios y adolescentes19.

En humanos, la mayor parte de los estudios epidemiolgicos observan una asociacin independiente
entre hiperuricemia e HTA. En el Framingham Heart
Study, la hiperuricemia fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de HTA, con una odds
ratio de 1,17 por cada incremento de cido rico de
1,3 mg/dl13. Resultados similares se observaron en
el Multiple Risk Factor Intervention y en el Normative
Aging Study14.

En este estudio de Feig y Johnson realizado en 30


adolescentes con hiperuricemia e HTA, el tratamiento con alopurinol se asoci a una disminucin de
la PA, tanto de la PA medida en la consulta como
ambulatoria, tras cuatro semanas de tratamiento. La
PA sistlica disminuy -6,9 4,4 mmHg en el grupo tratado con alopurinol frente a -2,0 0,4 en el
grupo placebo, y la PA diastlica disminuy -5,1
2,4 mmHg frente a -2,4 0,7 mmHg. Adems, en
el grupo de pacientes en los que el tratamiento con
alopurinol redujo los niveles sricos de cido rico
por debajo de 5 mg/dl, las cifras de PA se normalizaron en el 86% de los adolescentes y las cifras
tensionales se normalizaron nicamente en el 3%
de los pacientes que recibieron placebo19.

En el estudio de Shankar et al., en el que se sigui


durante diez aos a 2.520 individuos no hipertensos, el incremento en los niveles de cido rico se
asoci con un aumento en el riesgo relativo de desarrollar HTA, independientemente de otros factores clsicos como el tabaco, el alcohol o la funcin
renal basal15.
En otro estudio realizado en pacientes varones normotensos sin sndrome metablico, la hiperuricemia
(definida con cido rico > 7 mg/dl) se asoci con
un incremento de un 80% en el riesgo de desarrollar HTA, independientemente de las cifras de PA
basal, los niveles de lpidos, la proteinuria o la funcin renal16.
Existen evidencias sobre la asociacin entre hiperuricemia, sobrepeso e HTA. Masuo et al. han observado que el incremento de peso, de la PA, del cido
rico, de noradrenalina y de insulina basal fue mayor
a los cinco aos de seguimiento en los pacientes
que desarrollaron HTA. En este estudio, la elevacin
en los niveles de cido rico y de noradrenalina srica predijo de forma independiente el desarrollo de
obesidad y de HTA17.
Sin embargo, en otros estudios, la hiperuricemia no
se asoci con un incremento en el riesgo de padecer HTA. En el estudio de Forman et al., realizado
en sujetos mayores de 60 aos, el incremento en la
cifras de cido rico no aument el riesgo de desarrollar HTA18.

Efecto del tratamiento de la


hiperuricemia sobre la presin
arterial
Estudios clnicos preliminares de intervencin para
reducir los niveles de cido rico con alopurinol su-

Kanbay et al. han observado en un estudio prospectivo aleatorizado que el tratamiento durante cuatro
meses con 300 mg de alopurinol produce una reduccin significativa de la PA sistlica y una mejora
de la funcin endotelial en 30 pacientes con hiperuricemia asintomtica frente a 37 pacientes hiperuricmicos no tratados o 30 normouricmicos utilizados
como controles20.
Como conclusin: estudios recientes observacionales y epidemiolgicos sugieren que el cido
rico elevado es un factor de riesgo para el desarrollo de HTA, independientemente de los factores de riesgo clsicos. La hiperuricemia es muy
prevalente en los pacientes hipertensos. El cido
rico elevado es un factor de riesgo ms relevante en pacientes jvenes con sndrome metablico
y con diagnstico reciente de HTA. En pacientes
adolescentes con HTA de reciente comienzo, la
reduccin de los niveles de cido rico con inhibidores de la xantinaoxidasa es capaz de normalizar
las cifras de PA.
Sin embargo, en la actualidad no contamos con evidencias suficientes que permitan confirmar el papel
patognico de la hiperuricemia sobre el desarrollo de
la HTA y sobre el riesgo cardiovascular asociado. Es
preciso, por ello, el desarrollo de estudios multicntricos controlados de intervencin para reducir los
niveles de cido rico que permitan confirmar estas
observaciones en los pacientes con HTA esencial
con suficiente grado de evidencia para recomendar
el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en los
pacientes hipertensos.
45

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

REFERENCIAS BibliogrfICAS
1. Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE, Sommers
SC, Laragh JH. Hyperuricemia in primary and
renal hypertension. N Engl J Med 1966;275:
457-64.
2. Krishnan E, Kwoh CK, Schumacher HR, Kuller
L. Hyperuricemia and incidence of hypertension
among men without metabolic syndrome.
Hypertension 2007;49:298-303.
3. Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK.
Hyperuricemia and incident hypertension: a
systematic review and meta-analysis. Arthritis
Care Res 2011;63:102-10.
4. Syamala S, Li J, Shankar A. Association between
serum uric acid and prehypertension among US
adults. J Hypertens 2007;25:1583-9.
5. Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR,
Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid
predicts adult blood pressure: the Bogalusa
Heart Study. Hypertension 2005;45:34-8.
6. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and
cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;23:
1811-21.
7. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in
childhood primary hypertension. Hypertension
2003;42:247-52.
8. Loeffler LF, Navas-Acien A, Brady TM, Miller ER
3rd, Fadrowski JJ. Uric acid level and elevated
blood pressure in US adolescents: National
Health and Nutrition Examination Survey, 19992006. Hypertension 2012;59:811-7.
9. Faller J, Fox IH. Ethanol-induced hyperuricemia:
evidence for increased urate production by
activation of adenine nucleotide turnover. N Engl
J Med 1982;23;1598-602.
10. Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY,
Chen Q, et al. Hyperuricemia induces a primary
renal arteriolopathy in rats by a blood pressureindependent mechanism. Am J Physiol Renal
Physiol 2002;282:991-7.
11. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA,
Kang DH, Gordon KL, et al. Elevated uric acid
increases blood pressure in the rat by a novel

46

crystal-independent mechanism. Hypertension


2001;38:1101-6.
12. Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric
acid-induced C-reactive protein expression:
implication on cell proliferation and nitric oxide
production of human vascular cells. J Am Soc
Nephrol 2005;16:3553-62.
13. Sundstrm J, Sullivan L, DAgostino RB, Levy
D, Kannel WB, Vasan RS. Relations of serum
uric acid to longitudinal blood pressure tracking
and hypertension incidence. Hypertension
2005;45:28-33.
14. Perlstein TS, Gumieniak O, Williams GH, Sparrow
D, Vokonas PS, Gaziano M, et al. Uric acid and
the development of hypertension: the normative
aging study. Hypertension 2006;48:1031-6.
15. Shankar A, Klein R, Klein BE, Nieto FJ. The
association between serum uric acid level and longterm incidence of hypertension: Population-based
cohort study. J Hum Hypertens 2006;20:937-45.
16. Krishnan E, Kwoh CK, Schumacher HR, Kuller
L. Hyperuricemia and incidence of hypertension
among men without metabolic syndrome.
Hypertension 2007;49:298-303.
17. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H, Ogihara T, Tuck
ML. Serum uric acid and plasma norepinephrine
concentrations predict subsequent weight gain
and blood pressure elevation. Hypertension
2003;42:474-80.
18. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Plasma uric acid
level and risk for incident hypertension among
men. J Am Soc Nephrol 2007;18:287-92.
19. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of
allopurinol on blood pressure of adolescents
with newly diagnosed essential hypertension: a
randomized trial. JAMA 2008;300:924-32.
20. Kanbay M, Huddam B, Azak A, Solak Y,
Kadioglu GK, Kirbas I, et al. Study of allopurinol
on endothelial function and estimated glomular
filtration rate in asymptomatic hyperuricemic
subjects with normal renal function. Clin J Am
Soc Nephrol 2011;6:1887-94.

Hiperuricemia y enfermedad renal


Marian Goicoechea
Mdico adjunto. Servicio de Nefrologa. Hospital General Universitario Gregorio
Maran. Madrid

Resumen
La hiperuricemia puede producir dao renal por
la precipitacin intratubular e intersticial de los
cristales de urato monosdico o por otros mecanismos que conducen a arteriolopata aferente,
glomeruloesclerosis e hipertensin preglomerular. La mayor parte de los pacientes con hiperuricemia y enfermedad renal crnica permanecen
asintomticos y solo un pequeo porcentaje de
ellos tiene sntomas de gota. Estudios clnicos
y experimentales avalan el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica para frenar la progresin de la enfermedad renal, de la nefropata
diabtica y para mejorar el pronstico global y
cardiovascular de estos pacientes. Analizamos
los estudios epidemiolgicos y ensayos clnicos
realizados que apoyan el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica como una de las medidas para frenar la progresin de la enfermedad
renal.

Introduccin
La asociacin entre cido rico y enfermedad
renal es muy estrecha, ya que el cido rico se
elimina en sus dos terceras partes por el rin,
por lo que, cuando cae el filtrado glomerular (FG),
los niveles de cido rico aumentan. Una tercera
parte se elimina por las heces y, en presencia de
estrs oxidativo, el cido rico se puede metabolizar a alantona, parabanato y aloxano. La mayora

del cido rico plasmtico es filtrado por el rin


y el 90% sufre reabsorcin tubular proximal a travs del transportador aninico URAT1, que es el
lugar de accin de algunos frmacos uricosricos,
como probenecid, benzobromarona y losartn.
Otra pequea parte del cido rico filtrado sufre
secrecin tubular a travs de una bomba transportadora MRP41.
La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro
clnico variable: artritis gotosa aguda debida a la
precipitacin de cristales de urato monosdico
en las articulaciones; la gota tofcea debida a la
precipitacin de los cristales en la piel y el tejido
celular subcutneo; la nefrolitiasis rica; la nefropata aguda por cido rico debida a la precipitacin de cristales intratubulares (frecuente en los
procesos linfoproliferativos tras tratamientos quimioterpicos, asociada al sndrome de lisis tumoral) y la nefropata crnica por cido rico debida
al depsito de cristales de urato en el intersticio
medular, produciendo fibrosis intersticial. Adems, existen alteraciones congnitas que afectan al gen de la uromodulina y que producen una
nefropata familiar juvenil hiperuricmica. Pero un
gran porcentaje de pacientes con niveles elevados de cido rico permanecen asintomticos.
En los ltimos aos se ha demostrado en modelos experimentales que la hiperuricemia produce
dao renal independientemente de la precipitacin de cristales de urato, por lo que el tratamiento de esta, aun sin presencia de sntomas, sera
beneficioso.
47

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Gota en la enfermedad renal crnica


Desconocemos la prevalencia de gota en los pacientes con enfermedad renal crnica (ERC). Ifudu et
al.2 mostraron que, entre pacientes con ERC avanzada, la prevalencia de artropata gotosa era de un
6,5% y que desapareca casi por completo cuando
los pacientes entraban en dilisis. Datos similares se
publicaron en un estudio epidemiolgico japons3,
con una prevalencia de un 14% entre pacientes con
ERC, que descenda hasta un 2,8% en pacientes
en dilisis. En nuestras consultas analizamos la prevalencia de gota en una cohorte de 400 pacientes
(228 varones y 172 mujeres) con una edad media de
66,94 16,4 aos: 35 en estadio 1, 49 en estadio 2,
230 en estadio 3 y 86 en estadio 4 de ERC. Ciento
trece pacientes reciban tratamiento con alopurinol
y 287 no tomaban ningn frmaco hipouricemiante.
De los 400 pacientes, un 14% presentaron artropata gotosa: 43 varones (19,5%) y 13 mujeres (7,6%).
Segn la etiologa de la ERC, la nefropata vascular y
la no filiada (que inclua la patologa obstructiva) fueron las que ms se asociaron con la artropata gotosa. Respecto a las comorbilidades, los pacientes
hipertensos presentaron con ms frecuencia gota
(un 16% frente a un 7%, p = 0,023). No encontramos asociacin entre gota, cardiopata, diabetes y
dislipemia4.
Exista una correlacin inversa entre los niveles de
cido rico y el FG estimado (r = -0,338, p < 0,001),
que mejoraba cuando excluamos los 113 pacientes que estaban recibiendo alopurinol (r = -0,447,
p<0,001). As, 52 de los pacientes con gota tenan
ERC estadio 3 o 4, y solo 4 de los pacientes estadio 2. El 48,5% de los varones en nuestra consulta con artropata gotosa tenan hiperuricemia (rico
>7mg/dl), un 23% a pesar de recibir tratamiento
con alopurinol. Un 45% de los varones y un 51% de
las mujeres presentaban hiperuricemia asintomtica,
11% y 9%, respectivamente, a pesar de recibir tratamiento con alopurinol4.
Por lo tanto, el agente hipouricemiante ms utilizado en nefrologa parece que no consigue reducir los
niveles de cido rico por debajo del objetivo recomendado para evitar la precipitacin de cristales
de urato monosdico (< 6 mg/dl). Esto es debido
fundamentalmente a que en pacientes con ERC la
dosis de alopurinol debe ser ajustada, y con FG por
debajo de 60 ml/min/1,73 m2, la dosis recomendada no puede superar los 200 mg/da. Recientemente se ha comercializado un nuevo inhibidor selectivo
48

de la xantina oxidasa, febuxostat, que no requiere


ajuste de dosis en la ERC, aunque la experiencia en
FG < 30 ml/min/1,73 m2 es escasa.

Hiperuricemia e incidencia
de enfermedad renal
Basado en estudios experimentales, se ha demostrado que la hiperuricemia a largo plazo produce
cambios hemodinmicos e histolgicos renales que
pueden conducir al desarrollo de ERC de novo no
relacionada con el depsito de cristales de urato
en el intersticio medular o a acelerar la progresin
de una nefropata existente. En un modelo murino
en el que se gener hiperuricemia mediante la administracin de cido oxnico, un inhibidor de la
uricasa, en ratas 5/6 nefrectomizadas se observ
un aumento de la presin arterial con vasoconstriccin de la arteriola aferente, vasoconstriccin cortical con descenso de la tasa de filtracin glomerular
por nefrona e hipertensin intraglomerular con desarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis
tbulo-intersticial5. Por lo tanto, las principales lesiones que produce la hiperuricemia en el rin son
glomeruloesclerosis, arteriolopata y fibrosis intersticial. El mecanismo de lesin se debe al desarrollo de una arteriolopata glomerular que deteriora la
respuesta de autorregulacin renal y causa hipertensin glomerular.
Dos grandes estudios prospectivos epidemiolgicos realizados en Japn fueron los primeros en
examinar la relacin entre el cido rico y el desarrollo de enfermedad renal6,7. En el primero se evalu el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte
prospectiva de 49.413 varones japoneses estatificados por cuartiles de cido rico, segn los niveles de ERC y seguidos durante 5,4 aos. Tener
un cido rico por encima de 8,5 mg/dl aumentaba
ocho veces el riesgo de desarrollar ERC frente a niveles de hiperuricemia moderada (5-6,4 mg/dl). En
el segundo de los estudios, Iseki et al.7 evaluaron
la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte
de 48.177 varones y mujeres japoneses seguidos
durante siete aos. La incidencia de ERC fue mayor
en el grupo de varones con cido rico > 7 mg/dl
y mujeres con > 6 mg/dl. Hsu et al.8 han publicado un gran estudio epidemiolgico que incluy
175.700 sujetos sanos, seguidos durante 25 aos,
y han encontrado que existe una asociacin entre
la hiperuricemia y el desarrollo de ERC. Estos datos
se corroboran con otro gran estudio epidemiolgi-

Hiperuricemia y enfermedad renal

co realizado en Los Apalaches, que ha incluido a


49.295 sujetos sanos9.
Los datos combinados del estudio ARIC (Atheroscle
rosis Risk in Communities) y CHS (Cardiovascular
Health Study)10, que incluyen un total de 13.338 pacientes, muestran que cada aumento de 1 mg/dl en
el cido rico incrementa el riesgo de desarrollo de
ERC entre un 7-16%. Estos resultados contrastan
con los datos por separado del estudio CHS11, que
no muestran asociacin entre los niveles de cido
rico y la incidencia de ERC, aunque los sujetos
incluidos en los quintiles cuarto y quinto de cido
rico s tenan un mayor riesgo de presentar un descenso ms rpido del FG (> 3 ml/min/1,73 m2). Una
explicacin a estos resultados contradictorios podra ser que el CHS solo incluy pacientes mayores
de 65 aos. Tampoco se confirm esta asociacin
en el estudio MDRD (Modification of Diet of Renal
Disease), en el que la hiperuricemia no se asoci
con mayor incidencia de ERC12.
Sin embargo, recientemente Bellomo et al.13, en 900
adultos sanos seguidos durante cinco aos, encontraron que el aumento de 50 mmol/l (1 mg/dl) de

cido rico se asocia con el aumento de un 23%


en el riesgo de una cada del FG de ms de 2 ml/
min/ao. Un estudio reciente retrospectivo basado
en 680 pacientes diagnosticados de poliquistosis renal muestra que el aumento de cido rico se asocia
con hipertensin, mayor volumen renal y mayor progresin a ERC14.
Estos resultados en poblacin general (tabla 1) se
han confirmado en poblacin diabtica y en trasplantados renales. En diabticos tipo 115, el aumento
del cido rico se asocia a un deterioro en la tasa de
FG incluso en pacientes que no tienen albuminuria y,
an ms importante16, la hiperuricemia en diabetes
mellitus tipo 1 es un factor predictivo de desarrollo de albuminuria a los seis aos en un estudio de
324 pacientes17. Recientemente se ha publicado un
estudio en 1.449 pacientes diabticos tipo 2 seguidos durante cinco aos18. La hiperuricemia aumenta
el riesgo de desarrollo de ERC, definida como una
cada del FG por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 o la
aparicin de macroalbuminuria, independientemente
de la edad, el sexo, el ndice de masa corporal, la
hemoglobina glucosilada, la duracin de la diabetes,
la hipertensin y la albuminuria basal.

Tabla 1. Epidemiologa del cido rico y la enfermedad renal crnica


Autor

Ao

Participantes

Principales hallazgos

Tomita6

2000

49.413 hombres japoneses

rico > 8,5 mg/dl, aumenta el riesgo de ERC en 8 veces

Iseki7

2004

48.177, Okinawa General Health

rico > 7 mg/dl aumenta 4,0 riesgo en varones y rico > 6


aumenta 8,0 el riesgo en mujeres

Chonchol11

2007

5.808, CHS

rico asociado con ERC prevalente, pero dbilmente


asociado con ERC incidente

Obermayr31

2008

21.457 Vienna Health Screening


Project

rico > 7 mg/dl aumenta 1,74 riesgo de ERC en varones


y 3,12 en mujeres

Chen32

2009

5.722, Taipei University Hospital

rico asociado con prevalencia de ERC

Weiner33

2008

13.338 ARIC ms CHS

Aumento de 1 mg/dl de rico, aumenta 7-11% riesgo de


ERC

See34

2009

28.745 Chang Gung University

rico < 7,7 en varones y > 6,6 mg/dl en mujeres asociado


con ER prevalente

Madero12

2009

840, MDRD

ERC estadio 3 y 4: el rico se relaciona con mortalidad,


pero no con disminucin de FG

Hsu8

2009

177.570, USRDS

Mayores niveles de rico, aumenta 2,14 riesgo de ERC


a los 25 aos

Cain9

2010

49.295, Los Apalaches

rico > 5,5 mujeres y > 7,1 varones aumenta el riesgo de


ERC en 4,67

Bellomo13

2010

900 sujetos sanos

Aumento de 1 mg/dl aumenta un 23% riesgo cada de FG

ARIC: Atherosclerosis Risk Communities; CHS: Cardiovascular Health Study; ER: enfermedad renal; ERC: enfermedad renal crnica;
FG: filtrado glomerular; MDRD: Modification of Diet of Renal Disease; USRDS: United States Renal Data System.

49

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

En trasplantados renales, la media de cido rico


durante los seis primeros meses postrasplante predice de forma independiente la supervivencia del injerto, con independencia del grado de funcin renal
durante esos primeros meses y de otros factores
que influyen en la funcin del injerto19.
En resumen, la mayora de los estudios epidemiolgicos realizados en poblacin general, as como los
realizados en diabticos y trasplantados renales, demuestran una asociacin entre la hiperuricemia y la
cada del FG a largo plazo.

cido rico y pronstico renal


en pacientes con enfermedad renal
crnica
Los datos actuales sugieren que el cido rico puede ser un factor de riesgo o un biomarcador de pronstico renal. Aunque la hiperuricemia es una condicin muy frecuente que acompaa a los pacientes
con ERC, la relacin entre la hiperuricemia y la cada
del FG o el riesgo cardiovascular est menos establecida que en la poblacin general, con algunos
resultados contradictorios, sobre todo en pacientes
con ERC ms avanzada o en dilisis (ver captulo
dedicado a este tema).
En un estudio de 177 pacientes no diabticos con
ERC, no se encontr una relacin entre la progresin
de ERC y el cido rico tras ajustar para proteinuria y funcin renal basal. Unos resultados similares
se encontraron en 223 pacientes con nefropata IgA
en que la hiperuricemia no se asociaba con mayor
progresin de ERC cuando se ajustaba para otras
variables. En ese trabajo, los niveles de cido rico
se relacionaban con cambios histopatolgicos crnicos tbulo-intersticiales. Por otro lado, los datos
del estudio MDRD14, con un seguimiento largo, no
muestran una asociacin entre el aumento del cido
rico y la progresin de la ERC.
En un estudio prospectivo de 90 pacientes prevalentes trasplantados renales, un aumento del
cido rico en una desviacin estndar se asoci
con un 22% de disminucin del FG; sin embargo, los niveles de cido rico basales no fueron
predictivos de la cada del FG en el tiempo. En
2010, Hairian et al.19 mostraron que un aumento
de 1 mg/dl del cido rico aumentaba en un 26%
el riesgo de prdida del injerto, pero no el riesgo
de muerte.
50

Disminucin del cido rico


y pronstico renal
Hasta el momento se han publicado muchos estudios de asociacin entre hiperuricemia, riesgo cardiovascular y riesgo renal, pero son escasos y de
tamao muestral pequeo los trabajos de intervencin que demuestren una relacin causal. Kanbay
et al.20 han demostrado en 59 sujetos sanos que
el tratamiento con alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintomtica aumenta el FG. Talaat et
al.21, en 52 pacientes con ERC estadio 3 y 4, han
mostrado que la retirada de alopurinol empeora la
hipertensin arterial y la funcin renal. Siu et al. han
aleatorizado 54 pacientes con ERC estadio 3 y 4 a
recibir alopurinol en dosis de 100 a 300 mg/da durante 12 meses o a seguir con su terapia habitual22.
El tratamiento con alopurinol retras la progresin
de la enfermedad renal. Kao et al.23 han tratado a
53 pacientes con ERC estadio 3 e hipertrofia ventricular izquierda con 300 mg/da de alopurinol, y la
funcin endotelial y la hipertrofia ventricular izquierda mejor. Nosotros realizamos un estudio en 113
pacientes con ERC24 aleatorizados a continuar con
su medicacin habitual o a recibir tratamiento con
100 mg/da de alopurinol y los seguimos durante
una media de dos aos. Nuestros principales resultados fueron: 1) el alopurinol disminua los marcadores inflamatorios y el riesgo de hospitalizacin; 2) el
tratamiento con alopurinol redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en un 71%; 3) los pacientes
tratados con alopurinol tuvieron un aumento del FG
a los dos aos de 1,2 ml/min/1,73 m2 respecto a
una cada del FG de 3,39 ml/min/1,73 m2 en el grupo de tratamiento estndar (p = 0,018). El alopurinol
redujo la progresin de ERC definida como una cada del FG mayor de 0,2 ml/min/1,73 m2/mes en un
47%. Posteriormente, Kanbay et al.25 han realizado
un estudio en 105 sujetos: 72 hiperuricmicos y 33
sujetos en el grupo control normouricmicos con
funcin renal normal. Los 72 pacientes hiperuricmicos fueron aleatorizados a recibir 300 mg de alopurinol durante cuatro meses o nada. El tratamiento
con alopurinol produjo un descenso del cido rico
que se asoci con una mejora de la funcin endotelial (p = 0,003), del FG estimado (p = 0,001) y de
la presin arterial sistlica (p = 0,001). No tenemos
datos suficientes para afirmar si el efecto beneficioso del alopurinol se debe a la reduccin del cido
rico o al efecto antioxidante que se produce al inhibir la enzima xantina oxidasa. Aunque los estudios
experimentales sugieren que la mejora en la funcin
endotelial, la diabetes, la insuficiencia cardaca y la

Hiperuricemia y enfermedad renal

insuficiencia renal ocurre cuando disminuye el cido


rico con tratamiento con alopurinol y no con otras
drogas hipouricemiantes26,27.
Igual que con alopurinol, el febuxostat (inhibidor selectivo de la xantina oxidasa) tambin ofrece proteccin renal. As, en un estudio experimental realizado
en ratas 5/6 nefrectomizadas normo- e hiperuricmicas28, el febuxostat protegi del dao renal y previno
la proteinuria, y conserv la morfologa de los vasos
glomerulares y la presin glomerular. Por lo tanto,
previene la progresin de la ERC independientemente del efecto del cido rico. En el estudio de extensin FOCUS (Febuxostat Open-label Clinical trial of
Urate-lowering efficacy and Safety)29, 116 pacientes
tratados con febuxostat fueron seguidos durante
cinco aos. Los pacientes con una reduccin de cido rico mayor de 6 mg/dl fueron los que sufrieron
una cada menor del FG a lo largo del seguimiento.
La reduccin30 de 1mg/dl de cido rico supuso una
mejora del FG en 1 ml/min/1,73 m2.
En un anlisis post hoc del estudio RENAAL
(Reduction of End-points in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)31 en pacientes diabticos tipo 2, que incluye 1.232 pacientes, se ha
determinado la relacin entre el cambio de los niveles de cido rico a los seis meses y la aparicin
de un evento renal, definido como la progresin a
la dilisis o el aumento de creatinina en un 50%.
Los autores concluyen que: a) el tratamiento con
losartn disminuye los niveles de cido rico; b) la
reduccin de 0,5 mg/dl de cido rico se asocia
con una disminucin del riesgo de evento renal en
un 6% durante los primeros seis meses; y c) esta
disminucin del cido rico explica aproximadamente 1/5 parte (20%) del efecto renoprotector
que ofrece el losartn. Por lo tanto, estos hallazgos
corroboran que el cido rico puede ser un factor
modificable en la progresin de la ERC.
En resumen, los pacientes con ERC tienen con frecuencia hiperuricemia asociada a la cada del FG,
que en la mayor parte de los casos es asintomtica. La hiperuricemia produce enfermedad renal por
mecanismos distintos a la precipitacin de cristales
de urato monosdico y adems acelera la progresin de la enfermedad renal. Esto, asociado a que

aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERC, son motivos suficientes para cambiar la actitud nefrolgica y empezar a
tratar la hiperuricemia asintomtica, sobre todo en
estadios ms precoces de la ERC. Sin embargo,
todava quedan muchos interrogantes por resolver,
como cul es el target de cido rico, si la mayor reduccin del cido rico aumenta el beneficio o si el
beneficio demostrado por los inhibidores de la xantina oxidasa se debe a su efecto antioxidante o sobre
la funcin endotelial o a la reduccin del cido rico. Todos estos interrogantes solo sern resueltos
con ensayos clnicos aleatorizados multicntricos y
a gran escala.

Conceptos clave
La artropata gotosa es mucho ms frecuente
entre los pacientes con ERC que en la poblacin
general; sin embargo, el porcentaje de pacientes
con hiperuricemia y ERC que permanecen asintomticos es mucho mayor.
A pesar del tratamiento con alopurinol, existe un
porcentaje elevado de pacientes con ERC que no
consiguen reducir los niveles de cido rico.
La hiperuricemia produce cambios hemodinmicos e histolgicos renales que conducen a una
glomeruloesclerosis y fibrosis tbulo-intersticial.
La hiperuricemia asintomtica se asocia con una
mayor incidencia de ERC en la poblacin general.
El aumento del cido rico predice el desarrollo
de nefropata diabtica en pacientes con diabetes
tipo 1 y tipo 2.
En pacientes con ERC, el aumento del cido rico
puede incrementar el riesgo cardiovascular y acelerar la progresin de la ERC.
El tratamiento con inhibidores de la xantina oxidasa puede disminuir la inflamacin, la progresin de la enfermedad renal, la tasa de hospitalizacin y el riesgo cardiovascular en pacientes
con ERC.
Existen evidencias para tratar la hiperuricemia
asintomtica en pacientes con ERC y mejorar su
pronstico renal. Ensayos clnicos aleatorizados,
multicntricos y a gran escala que permitan que
las sociedades cientficas avalen el tratamiento de
la hiperuricemia asintomtica.

51

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

REFERENCIAS BibliogrFICAS
1. Hediger M, Johnson RJ, Miyazki H, Endou
H. Molecular physiology of urate transport.
Physiology 2005;20:125-33.
2. Ifudu O, Tan CC, Dulin AL, Delano BG, Friedman
EA. Gouty arthritis in end-stage renal disease:
Clinical course and rarity of new cases. Am J
Kidney Dis 1994;23:347-51.
3. Ohno I, Ichida K, Okabe H, Hikita M, Uetake D,
Kimura H, et al. Frequency of gouty arthritis in
patients with end-stage renal disease in Japan.
Intern Med 2005;44(7):706-9.
4. Goicoechea M, Garca de Vinuesa S, Arroyo D,
Luo J. Hiperuricemia, gota y enfermedad renal.
Nefrologa 2012;Supl 3:8-15.
5. Snchez-Losada LG, Tapia E, Santamara J,
vila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al.
Hyperuricemia induces vasoconstriction and
maintains glomerular hypertension in normal and
remnant kidney rats. Kidney Int 2005;67:237-47.
6. Tomita M, Mizuno S, Yamanaka H, Hosoda Y,
Sakuma K, Matuoka Y, et al. Does hiperuricemia
affect mortality? A prospective cohort study
of Japanese male workers. J Epidemiol
2000;10:403-9.
7. Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K,
Takishita S. Significance of hyperuricemia as
a risk factor clustering in a screened cohort in
Okinawa, Japan. Am J Kidney Dis 2004;44:
642-50.
8. Hsu CY, Iribarren C, McCulloch CE, Darbinian
J, Go AS. Risk factors for end-stage renal
disease: 25-year follow up. Arch Intern Med
2009;168:342-50.
9. Cain L, Shankar A, Ducatman AM, Steenland
K. The relationship between serum uric acid
and chronic kidney disease among Appalachian
adults. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3593-9.
10. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith
JL, Salem DN, Levey AS, et al. Uric acid and
incident kidney disease in the community. JASN
2008;19:1204-11.
11. Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ,
Newman AB, Siscovick DS, et al. Relationship of
uric acid with progression of kidney disease. Am
J Kidney Dis 2007;50:239-47.
12. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck
GJ, Kusek JW, et al. Uric acid and long-term
outcomes in CKD. Am J kidney Dis 2009;53:
796-803.
13. Bellomo G, Venanzi S, Verdura C, Saronio
P, Esposito A, Timio M. Association of uric
52

acid with change in kidney function in healthy


normotensive individuals. AJKD 2010;2:26472.
14. Helal I, McFann K, Reed B, Yan XD, Schrier
RW, Fick-Brosnahan GM. Serum uric acid,
kidney volume and progression in autosomaldominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial
Transplant 2013;28(2):380-5.
15. Rosolowsky ET, Ficociello LH, Maselli NJ,
Niewczas MA, Binns AL, Roshan B, et al. Highnormal serum uric acid is associated with impaired
glomerular filtration rate in nonproteinuric patients
with type 1 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol
2008;3:706-13.
16. Ficociello L, Rosolowsky ET, Niewczas M,
Maselli NJ, Weinberg JM, Aschengrau A, et al.
High-normal serum uric acid increases risk of
early progressive renal function loss in type 1
diabetes. Diabetes Care 2010;33:1337-43.
17. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Johnson RJ,
Parving HH. Serum uric acid as a predictor for
development of diabetic nephropathy in type 1
diabetes: an inception cohort study. Diabetes
2009;58(7):1668-71.
18. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V,
Abaterusso C, Pichiri I, et al. Serum uric acid
levels and incident chronic kidney disease in
patients with type 2 diabetes and preserved
kidney function. Diabetes Care 2012;35:99104.
19. Haririan A, Nogueira JM, Zandi-Nejad K, Aiyer
R, Hurley H, Cooper M, et al. The independent
association between serum uric acid and
graft outcomes after kidney transplantation.
Transplantation 2010;89(5):573-9.
20. Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, Isik B, Turgut
F, Bavbek N, et al. Effect of treatment of
hiperuricemia with allopurinol on blood pressure,
creatinine clearance, and proteinuria in patients
with normal renal function. Int Urol Nephrol
2007;39:1227-33.
21. Talaat KM, el-Sheikh AR. The effect of mild
hyperuricemia on urinary transforming growth
factor beta and the progression of chronic kidney
disease. Am J Nephrol 2007;27(5):435-40.
22. Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of
allopurinol in slowing the progression of renal
disease through its ability to lower serum uric
acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9.
23. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston
JG, Lang CC, et al. Allopurinol benefits left

Hiperuricemia y enfermedad renal

ventricular mass and endothelial dysfunction


in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol
2011;22:1382-9.
24. Goicoechea M, Garca-Vinuesa MS, Verdalles U,
Ruiz-Caro C, Ampuero J, Rincn A, et al. Effect
of allopurinol in chronic kidney disease (CKD)
progression and cardiovascular risk. Clinical J
Am Soc Nephrol 2010;5:1388-93.
25. Kanbay M, Huddam B, Azak A, Salak Y, Kadioglu
GK, Kirbas I, et al. A randomized study of allopurinol
on endothelial function and estimated glomerular
filtration rate in asymptomatic hyperuricemic
subjects with normal renal function. Clin J Am
Soc 2011;6:1887-94.
26. George J, Carr E, Davies J, Belch JJ, Struthers
A. High-dose allopurinol improves endothelial
function by profoundly reducing vascular oxidative
stress and not by lowering uric acid. Circulation
2006;114:2508-16.
27. Waring WS, McKnight JA, Webb DJ, Maxwell
SR. Lowering serum urate does not improve
endothelial function in patients with type 2
diabetes. Diabetologia 2007;50:2572-9.
28. Snchez-Losada LG, Tapia E, Soto V. Effect
of febuxostat on the progression of renal disease
in 5/6 nephrectomy rats with and without
hyperuricemia. Nephron Physiol 2008;108;
69-78.
29. Whelton A, MacDonald PA, Zhao L, Hunt B,
Gunawardhara L. Renal function in gout. Long-

term treatment effects of febuxostat. J Clin


Rheumatol 2011;17:7-13.
30. Whelton A, Macdonald PA, Zhao L, Hunt B,
Gunawardhana L. Renal function in gout: longterm treatment effects of febuxostat. J Clin
Rheumatol 2011;17(1):7-13.
31. Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, Brenner BM,
Cooper ME, Parving HH, et al. Effect of a reduction
in uric acid on renal outcomes during losartan
treatment: a post hoc analysis of the reduction
of endpoints in non-insulin dependent diabetes
mellitus with the Angiontensin II Antagonist
Losartan Trial. Hypertension 2011;58:2-7.
32. Obermayr RP, Temmi C, Gutjahr G,
Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, Klauser-Braun
R. Elevated uric acid increases the risk for kidney
disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:2407-13.
33. Chen YC, Su CT, Wang ST, Lee HD, Lin SY.
A preliminary investigation of the association
between serum uric acid and impaired renal
function. Chang Gung Med J 2009;32:66-71.
34. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith
JL, Salem DN, Levey AS. Uric acid and incident
kidney disease in the community. J Am Soc
Nephrol 2008;19:1204-11.
35. See LC, Kuo CF, Chuang FG, Li HY, Chen YM,
Chen HW, et al. Serum uric acid is independently
associated with metabolic syndrome in subjects
with and without a low estimated glomerular
filtration rate. J Rheumatol 2009;36:1691-8.

53

El cido rico y el riesgo cardiovascular


Francisco Fernndez Vega
Servicio de Nefrologa. Unidad de Hipertensin. Hospital Universitario Central de
Asturias

Alfonso Pobes Martnez de Salinas


Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Central de Asturias

La hiperuricemia (HU) resulta inseparable de las


diversas manifestaciones de la enfermedad cardiovascular1 y tambin la artritis gotosa presenta una
fuerte asociacin con la enfermedad coronaria (EC)
aguda2 y el fallo cardaco congestivo3. El cido rico
(AU) desempea un doble papel. Por un lado, refleja
la actividad del sistema de la xantina oxidasa (XO),
la mayor fuente de especies reactivas de oxgeno,
y por otro, contrarresta en parte su actividad, adems de contar con efectos directos tales como inducir el crecimiento del msculo liso vascular y activar el sistema renina-angiotensina4. La disfuncin
endotelial generada es causa de la resistencia a la
insulina, lo que pone en relacin la HU y el sndrome
metablico5.

El cido rico como factor de riesgo


cardiovascular
La dificultad para definir el AU como un verdadero
factor de riesgo cardiovascular (FRCV) estriba en
que la HU aparece ligada al resto de los factores
tradicionales, e influye en su desarrollo y favorece
sus efectos deletreos mediante acciones directas.
Adems, el efecto antioxidante de concentraciones
de AU altas podra enmascarar en parte sus efectos deletreos, lo que explicara cierta curva en
J que se observa, entre otras, en las cohortes de
Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA), Syst-Eur y CArdiovascular STudy in
the ELderly (CASTEL)6. Quiz haya que coincidir con
Feig et al. en que no es necesario que causalidad

e independencia sean autoexcluyentes para que


un factor sea declarado de riesgo1. Un problema
subsiste: no existe un punto de corte que defina la
HU como factor de riesgo. En la actualidad se vienen usando aquellos propios de la gota, cercanos al
punto de solubilidad del AU, que no tienen por qu
coincidir con los de eventos cardiovasculares7. Los
enfermos con riesgo cardiovascular alto presentan
condiciones tales como la hiperinsulinemia, el estrs oxidativo, la isquemia tisular o la toma de diurticos que incrementan de entrada los valores del
AU. Por ello, es estadsticamente difcil establecer si
el papel que desempea el AU en las cohortes de
los estudios clsicos es de factor independiente o
mero marcador de riesgo. En general, estos ensayos muestran una progresiva prdida del peso de la
HU al ajustar los resultados por FRCV reconocidos
o la presencia de gota rica2. Sin embargo, resulta
sintomtico que en el Systolic Hypertension in the
Elderly Program, ensayo sobre la hipertensin arterial (HTA) sistlica aislada, en el que los diurticos
conseguan reducir la mortalidad cardiovascular en
mayores de 60 aos, la proteccin que confera la
bajada en las cifras tensionales iba aminorndose
a medida que aumentaban los niveles de AU8. A la
inversa, se ha reconocido que una parte del efecto
beneficioso sobre los eventos cardiovasculares que
se observa en los estudios Reduction of Endpoints
in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan
(RENAAL) y The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial (IDNT) aparece ligado a los menores niveles de AU conseguidos por losartn, frmaco que
ejerce un discreto efecto uricosrico9. De manera
55

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

retrospectiva, estos resultados se han corroborado


por los estudios GREek Atorvastatin and Coronaryheart-disease Evaluation10 y Losartan Intervention
for Endpoint reduction in hypertension (LIFE)11, con
objetivos primarios centrados en la disminucin
de los eventos cardiovasculares, en los que buena
parte del beneficio obtenido en los grupos de tratamiento ms activo se relaciona con el descenso
de los valores de uricemia. Hasta la fecha, la HU no
se reconoce abiertamente como FRCV en las tablas
que manejamos. De permanecer as, se tratara de
una condicin benigna, a no ser que se asociara a gota o clculos renales. De otro modo, podra
ser un factor determinante del denominado riesgo
residual. Basndose en metaanlisis de aquellos
estudios que realizaron ajuste por factores de riesgo tradicionales, son ms los autores que establecen que el AU es un factor de riesgo independiente
para la enfermedad cardiovascular, si bien marginal,
sobre todo en hipertensos12 y en individuos de alto
riesgo13,14. Una cohorte austraca de amplia base
poblacional (n: 83.683) estableci ms tarde que el
AU era un factor independiente para la mortalidad
por insuficiencia cardaca, EC e ictus en varones15,
resultados corroborados ms tarde por Holme16 en
Suecia. En todo caso y hasta el momento, se ha
considerado que el exceso de riesgo atribuible a la
HU ha de ser pequeo, sobre todo en individuos con
perfil de riesgo bajo. As, en un estudio taiwans que
incluy poblacin con riesgo cardiovascular muy
bajo (n=403.935) y ajust los resultados por 14 variables, el exceso de AU contribuy solo en un 1,2%
a la mortalidad y en un 4,5% a las muertes de causa
cardiovascular17. Sin embargo, sobre los pacientes
de riesgo alto-muy alto de la base de datos PreCIS
(PREventive Cardiology Information System), y una
vez ajustado, por cada 1 mg/dl de incremento en los
niveles de AU, el incremento en el riesgo de mortalidad fue del 26% (hazard ratio [HR]: 1,26 [intervalo
de confianza {IC} al 95% 1,28-1,50, p < 0,001]),
independientemente del uso de diurticos18.
Entre los pacientes diabticos, las comunicaciones
han sido controvertidas en los ltimos aos, con ensayos que otorgan al AU categora de predictor independiente, ya sea de mortalidad total o cardiovascular, y otros que se la niegan19. Contando con los
datos de la National Health and Nutrition Examination
Survey (NAHNES) III, representativos de la poblacin
general de Estados Unidos y tras excluir a aquellos
individuos tratados con alopurinol o colchicina, tras
el ajuste por todos los factores de confusin, los niveles de AU predicen la mortalidad por cualquier
56

causa tanto en los individuos diabticos como en los


no diabticos, pero por el contrario no alcanzaban
rango de independencia cuando se trataba de predecir la muerte cardiovascular20. En un ltimo intento,
Panero et al.21 vuelven sobre el tema en el CasaleMonferrato Study y obtienen resultados semejantes
al estudio anterior. Concluyen adems que la muerte
de causa neoplsica, ms acusada en los cuartiles
superiores de AU, pudiera estar detrs de la significacin obtenida sobre mortalidad total.

cido rico y factores de riesgo


tradicionales
En una reciente comunicacin, y tomando como
referencia un grupo de familias israelitas (n: 9.156),
que cuentan con niveles muy bajos de AU de forma natural (< 3 mg/dl), aquellos sujetos con niveles
normales (3,1-6,8 mg/dl) de AU tenan un riesgo
aumentado (alrededor del 50%) de presentar en el
futuro HTA o diabetes22. La prevalencia de HU es
alta entre los hipertensos1, por lo que el AU pudiera
tener una relacin causal con la HTA. En la edad
peditrica, los niveles progresivamente elevados
de AU se relacionan con las cifras posteriores de
presin arterial (PA)23 y ya entre los adultos parecen
predecir la aparicin posterior de HTA en algunos
casos, si bien no resisten el ajuste por factores de
confusin en otros24. As, el aumento del AU resiste
como factor asociado independiente tras el anlisis multivariante entre los pacientes prehipertensos
del estudio NAHNES25. La HU se ha considerado
como candidata a entrar dentro de la definicin del
sndrome metablico. La incidencia de este, definido por criterios del National Cholesterol Education
Program/Adult Treatment Panel III en la cohorte
NAHNES III, es del 18,9% entre los individuos normouricmicos y se eleva hasta el 59,7% y el 62%
para aquellos con niveles de AU entre 7-7,9 mg/dl
y 8-8,9 mg/dl, respectivamente26. La relacin entre
AU y los componentes del sndrome metablico resulta bidireccional, ya que el hiperinsulinismo provoca una menor eliminacin renal de urato y los niveles
altos de este interfieren con la recaptacin muscular
de glucosa y condicionan la adipognesis1. Aunque
se hayan comunicado resultados dispares2, en un
estudio de intervencin sobre hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) como LIFE27, tras
observar los resultados por cuartiles de AU basal,
mientras que el 3% de los sujetos del primer cuartil desarrollaban diabetes de novo, la tasa suba al
11% en el cuarto.

El cido rico y el riesgo cardiovascular

cido rico y enfermedad renal


La enfermedad renal crnica (ERC) y la HU se comportan como FRCV, por lo que no es extrao que
cuando ambas estn presentes se establezca una
potenciacin de sus efectos sobre los eventos cardiovasculares. Un estudio clsico como el Modification of Diet in Renal Disease28 permiti vislumbrar
la relacin de ambas sobre la morbimortalidad cardiovascular. Otros estudios han venido a corroborar esta primera observacin. As, en el The Japan
Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan Therapy (J-HEALTH) study (J-HEALTH)
(n:7.629 pacientes japoneses), la HU determinaba
un significativo aumento del riesgo cardiovascular
en los pacientes con un filtrado glomerular estimado entre 45-59 ml/min29. En el trabajo de Liu WC et
al., que recoge una cohorte taiwanesa de pacientes
con ERC grados 3-5, el AU se comport como un
determinante independiente tanto de la mortalidad
total como de los eventos cardiovasculares en todos los estadios en el anlisis multivariante, sin que
alcanzara esta condicin en el riesgo de rpida progresin de la ERC o inicio de dilisis30. Clsicamente se ha dicho que en fases ms avanzadas el AU
perda progresivamente su carcter de marcador
de progresin. Una reciente publicacin de Heras
et al.31 pone en duda esta afirmacin, ya que, sobre
una cohorte de 80 pacientes con una edad media
de 83 aos y tras cinco aos de seguimiento, aquellos con AU por encima de la media mostraban una
mayor progresin en trminos de filtrado glomerular
y mayor riesgo de fallecer por cualquier causa.

cido rico y enfermedad


cerebrovascular
La enfermedad cerebrovascular no est libre de asociarse con el AU. Niveles altos se han relacionado
con demencia en general32. En las etapas ms tempranas del dao cerebrovascular, incluso entre sujetos con niveles normales de AU, aquellos pertenecientes al cuartil ms alto de la normalidad presentan
un mayor acmulo de lesiones silentes de sustancia
blanca cerebral, predisponente de cuadros ictales y
que se relaciona a su vez con la demencia vascular33. Conocida su relevancia en la poblacin hipertensa12, la asociacin entre la HU y el ictus parece
ms marcada entre los no hipertensos, como caba
esperar una vez eliminado el ms reconocido factor
de riesgo cerebrovascular34. En pacientes diabticos tipo 2, la tasa de recurrencia tras un ictus era

mayor en aquellos con niveles altos de AU, con una


correlacin ms intensa en estos pacientes que en
los no diabticos19. El ms ambicioso metaanlisis
llevado a cabo hasta la fecha que ha intentado dilucidar si el papel del AU resulta o no independiente
tuvo solo en cuenta estudios prospectivos que incluyeran un grupo control, hasta un total de 16 (n =
238.449). Tras el anlisis multivariado, basado solo
en los estudios que ajustaron por todos los factores
reconocidos de ictus, el riesgo relativo (RR) fue de
1,47 (IC 95% 1,19-1,76) para la incidencia y de 1,26
(IC 95% 1,12-1,39) para la mortalidad relacionada.
En el caso de esta ltima, el RR en mujeres prcticamente triplicaba el de los varones (1,34 frente a 4,75)
aun sin alcanzar la significacin estadstica (IC 95%
0,53-8,98)35. Los autores de este anlisis se hacen
de nuevo eco del fenmeno de curva en J que parece observarse. De hecho, una vez que el paciente
ha sufrido un ictus, la presencia de niveles elevados
de AU parece resultar un factor protector. As, sobre
una base de 881 ictus atendidos en el Hospital Clinic
de Barcelona, Chamorro et al.36 encuentran que por
cada 1 mg/dl de aumento en el nivel de AU medido en las primeras horas de ingreso sus pacientes
tienen un 12% de incremento en las posibilidades
de llegar a un buen resultado clnico, lo que pone
de manifiesto la trascendencia del dao por estrs
oxidativo que conlleva la isquemia cerebral. Intentando diferenciar entre ictus isqumico y hemorrgico,
Holme et al.16 concluyen con base en los registros
de los hospitales suecos (n = 417.737) que ambos
se ven igualmente influidos por la HU, y que aparece
una curva en J en el caso del ictus isqumico. Sin
embargo, en la base de datos de Strasak et al., el
riesgo de mortalidad por ictus solo se vea afectado
por el AU en el quintil ms alto y nicamente para el
componente isqumico15.

cido rico y enfermedad coronaria


Ha sido objeto de amplio estudio si la HU es o no
un factor independiente en la incidencia de EC. En
la cohorte de Framingham, los valores de AU fueron
progresivamente mayores con la edad, en parte debido al mayor uso de diurticos. Pudo establecerse
una correlacin entre la HU y el aumento de la PA,
sobre todo sistlica, as como con la EC, sobre todo
en la mujer. Sin embargo, en el anlisis multivariable
el AU no se mostr como un factor independiente37.
En el Reino Unido, Wannamethee et al.38 siguieron a
7.688 varones durante 16 aos y encontraron una
estrecha relacin del AU con prcticamente todos
57

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

los factores de riesgo estudiados, as como correlacin entre los niveles de AU y la incidencia de EC. Sin
embargo, dicha correlacin se haca no significativa
cuando se realizaba el ajuste por niveles de colesterol. Similar resultado arroj el estudio Atherosclerosis
Risk in Communities aos ms tarde para ambos
sexos39. Otros, como el realizado por Krishnan et
al.2, basado en la cohorte de Multiple Risk Factor
Intervention Trial (MRFIT), otorgan a la HU un pequeo pero significativo efecto independiente (HR 1,11
[IC 95% 1,08-1,15], P < 0,001).

de 5.124 pacientes sometidos a angioplastia percutnea. La probabilidad de fallecer de los pacientes del
tercer cuartil (de 6,3 a 7,5 mg/dl) fue del 5,6%, frente
al 17,4% del ltimo (HR 3,05 [IC 95% 2,54-3,67],
P<0,001). Por cada 1 mg de aumento en los niveles
de AU, la probabilidad de morir en el ao que segua
a la intervencin fue de nuevo del 12%44.

Los ltimos metaanlisis realizados arrojan conclusiones un tanto diferentes. En el realizado en 2005 por
Wheeler et al. sobre 16 ensayos relevantes que incluan 9.458 casos incidentes de EC y 155.084 controles, a pesar de la estrecha relacin entre el AU y la
EC, la posibilidad de que aquel se comporte como
un factor de riesgo determinante parece disiparse
cuando se tienen en cuenta los ocho estudios que
contenan un ajuste ms exhaustivo de los factores
de confusin, HR 1,02 (IC, 0,91-1,14)40. El llevado a
cabo por Kim et al.41 ms recientemente incluy solo
ocho de los estudios del precedente. En este caso,
solo se incluyeron cohortes prospectivas con grupos
control (n = 26) y ajuste exhaustivo por los tradicionales FRCV. El resultado mostraba un efecto independiente de la HU, si bien de escasa cuanta (RR de
1,09 [IC 95%: 1,03-1,16]) en cuanto a la incidencia
de EC e igualmente sobre la mortalidad por EC (1,16
[IC 95%: 1,01-1,30]), con efecto ms marcado sobre
el sexo femenino. Por cada 1 mg/dl de incremento
en los valores de AU, la mortalidad, tras el anlisis
multivariado, aumenta un 12%. La presencia de valores elevados de AU tras un evento coronario tiene
tambin un significado pronstico. As, tras los 850
infartos agudos de miocardio recogidos en un centro
coreano, los niveles de uricemia se mostraron como
un factor independiente a la hora de predecir nuevos
eventos cardiovasculares en los seis meses siguientes, con un valor incremental al sumarlo a los FRCV
convencionales y el pptido natriurtico (NTProBNP)42. A efectos de estudiar la HU como factor pronstico de mortalidad y del objetivo compuesto de
mortalidad de causa cardaca/infarto de miocardio,
se enrolaron 936 pacientes pendientes de ciruga
coronaria. Los niveles basales de AU no fueron capaces de predecir los eventos inmediatos (30 das
posciruga), pero la presencia de HU se relacion con
una HR de 1,4 (IC 95% 1,1-1,7) y de 1,7 (IC 95%
1,3-2,3), respectivamente, para ambos objetivos a
ms largo plazo43. Recientemente se han comunicado los resultados de mortalidad al ao en un grupo

Los pacientes con insuficiencia cardaca crnica


(ICC) suelen realizar dietas bajas en sal, cuentan con
diversos grados de ERC y reciben diurticos, mecanismos todos ellos que elevan los niveles de AU.
La relacin entre AU y mortalidad no ha de ser enteramente causal, sino que la HU puede ser solo una
respuesta al aumento de actividad de la XO, y actuar
de manera compensatoria (beneficiosa?) al estrs
oxidativo45. Existe una correlacin entre los niveles
de AU y la incidencia de fallo cardaco16 que puede comenzar ya con el desarrollo de HVI. Sobre una
muestra tomada de poblacin general, Yoshimura
et al. publicaron recientemente un anlisis (n: 1.943)
que pone en relacin el AU con la masa ventricular
(P < 0,001), con una HR de ser diagnosticado de
HVI que se duplica a partir de cifras por encima de
8 mg/dl, y es la primera prueba de esta correlacin
en la poblacin general46. Ms all, en un estudio de
intervencin sobre pacientes con ERC moderada, la
adicin de alopurinol al tratamiento redujo la masa
del ventrculo izquierdo47. En condiciones de enfermedad establecida, la HU est intimamente ligada
con el grado funcional del paciente48 y presta valiosa
informacin pronstica49. Se ha conseguido demostrar la relacin entre los niveles de AU y objetivos
tales como la mortalidad por ICC15 y la mortalidad
total, incluso de manera independiente de los conocidos factores neurohormonales50. As y comparados con pacientes que contaban con una uricemia
normal (< 6,7 mg/dl), los pacientes con cifras por
encima de 10,1 mg/dl tuvieron una supervivencia
seis veces menor (P < 0,0001) en un estudio cuyos
112 pacientes sufran ICC moderada-grave, independientemente de la coexistencia de otros FRCV51.
Una cifra de AU > 8,7 mg/dl ofreci superior informacin pronstica (objetivo primario: muerte de causa
cardaca o readmisin) que el NT-proBNP en pacientes con ICC de naturaleza no isqumica52.

58

El cido rico y la insuficiencia


cardaca congestiva

En cuanto a la insuficiencia cardaca aguda, la serie ms numerosa es la del Hospital Universitario

El cido rico y el riesgo cardiovascular

de Valencia, que recoge 560 ingresos consecutivos


y concluye tras el anlisis multivariante que un AU
>7,7 mg/dl se asocia con mayor riesgo de mortalidad (HR 1,45, IC 95%: 1,03-2,44; P = 0,03)53. Ms
all, Tamariz et al.54 realizan un metaanlisis que tiene en cuenta aquellos estudios sobre pacientes con
fallo cardaco tanto crnico como agudo que ofrecen datos sobre mortalidad (n: 1.456) y encuentran
una asociacin lineal de los niveles de uricemia con
mortalidad por cualquier causa que comienza en los
7mg/dl, lo que sugiere la adicin del AU a las frmulas predictivas del pronstico de estos pacientes.

El cido rico como factor protector


La literatura hace referencia extensa a las consecuencias negativas de la HU, pero no por ello deja de resear situaciones en que se comporta de forma bien
distinta. No puede ser en vano que evolutivamente
nuestro rin se haya adaptado para recuperar ms
del 90% del AU filtrado55. Una situacin donde la uricemia est elevada parece ofrecer neuroproteccin.
Los niveles bajos de AU se relacionan con la aparicin de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrfica y la esclerosis mltiple, y con el empeoramiento de la sintomatologa motora de la enfermedad de Huntington32.
En el caso de los pacientes con ERC sometidos a
hemodilisis y al igual que sucede con otros factores
de riesgo como la PA y el colesterol56, los niveles elevados de AU confieren un efecto protector sobre la
mortalidad cardiovascular en lo que probablemente
constituye un fenmeno de epidemiologa inversa en
una poblacin tan particular.
Tras recoger datos del estudio Dialysis Outcomes
and Practice Patterns Study (DOPPS) (n: 4.637, media de AU 6,97 mg/dl) y realizando un exhaustivo
ajuste, se observ un aumento en el riesgo de mortalidad por cualquier causa con cifras por debajo de
6,4 mg/dl. Los niveles altos de AU se asociaron con
menor mortalidad cardiovascular (HR: 0,92, IC 95%:
0,86-0,99 por cada incremento de 1 mg/dl). Es probable que, en estos pacientes, la HU sea un marcador subrogado de mejor estatus nutricional, pero lo
cierto es que la asociacin se mantuvo tras el ajuste
por factores tales como el ndice de masa corporal,
el colesterol, el catabolismo proteico o la albmina.
En un plano diferente, algunos autores plantean la
hiptesis de la posibilidad de que en pacientes hipertensos las leves elevaciones de AU provocadas
por el uso de diurticos o las dietas bajas en sal pu-

dieran haber contribuido a los buenos resultados


observados en el estudio The Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT)57 entre los pacientes tratados con
clortalidona, si bien incluso para los defensores de
esta teora resulta un salto arriesgado atribuir a la HU
un rango de factor protector frente a los eventos cardiovasculares58.

El cido rico como objetivo


de tratamiento
Sea por su efecto inhibidor de la XO o porque directamente alopurinol y su metabolito oxypurinol contrarrestan los radicales libres, van acumulndose
pruebas de su potencial para mejorar la capacidad
de ejercicio de los pacientes con angina estable y
el aporte de energa en forma de Adenosina TriPhosphato (ATP) al corazn en situacin de ICC,
estabilizar la placa de ateroma, en la regresin de la
HVI o en la progresin de la insuficiencia renal59,60.
Sin embargo, el estudio prospectivo Oxypurinol
Therapy for Congestive Heart Failure (OPT-CFH) sobre pacientes con ICC usando oxypurinol no mostr
beneficio del tratamiento en cuanto a la mortalidad
y la mejora del estatus funcional por ICC. En este
estudio solo los pacientes con AU > 9,5 obtuvieron
buenos resultados, pero desafortunadamente eran
pocos para conseguir poder estadstico sobre el
objetivo primario propuesto61. Quiz para que este
acercamiento funcione la sobreexpresin de la XO
ha de ser notable, reflejada en niveles de AU realmente elevados7, o la dosis utilizada (equivalentes a
85 mg de alopurinol) result escasa. De momento
habremos de conformarnos con evidencias menos
consistentes del efecto protector del inhibidor de la
XO, basadas en estudios observacionales.
En un pequeo estudio sobre 40 pacientes sometidos a angioplastia percutnea tras un infarto con elevacin de ST, recibir alopurinol signific una menor
elevacin de la troponina y una menor aparicin de
eventos cardacos en el seguimiento62. En una cohorte retrospectiva de 25.000 pacientes dados de alta
tras un episodio de fallo cardaco en Quebec, aquellos que sufrieron un ataque de gota o tenan historia
de haberla sufrido y se encontraban bajo tratamiento
con alopurinol tuvieron una reduccin significativa en
sus readmisiones por fallo cardaco y en la mortalidad
de cualquier causa3. Idntico resultado publicaron
Wei et al. en una cohorte retrospectiva de pacientes
con ICC, donde la terapia con alopurinol era capaz
59

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

de mejorar su pronstico con base en la mortalidad


de cualquier causa (HR 0,65 [IC 95% 0,42-0,99])63.
En el estudio espaol sobre pacientes con ERC, tambin la mortalidad cardiovascular se vio reducida en
aquellos que recibieron el frmaco60. Sobre un registro de veteranos del noroeste de Estados Unidos,
tomando una poblacin de varones hiperuricmicos
(>7,0 mg/dl) mayores de 40 aos y con riesgo global
probablemente alto, se seleccionaron aquellos que
haban iniciado el tratamiento con alopurinol entre
2001 y 2007 (n: 2.483) y un grupo control (n: 7.441)
que no realizaba tratamiento. En el anlisis final, con
el mayor ajuste posible de factores confundentes, el
grupo que haba recibido alopurinol presentaba una
significativa reduccin del riesgo de muerte por cualquier causa (HR IC 95% de 0,77 [0,65-0,91])64.

Conclusiones
La HU es inherente a los pacientes de alto
riesgo cardiovascular, est implicada en la

aparicin de los componentes del sndrome


metablico y a su vez es favorecida por la hiperinsulinemia.
Su papel como FRCV es difcilmente separable
de los factores tradicionales, pero su falta de independencia no tiene por qu excluir causalidad.
La HU se ha relacionado con la enfermedad cardiovascular en todas sus formas. Su efecto resulta tanto ms determinante cuanto mayor es el
riesgo cardiovascular del sujeto.
Su aumento puede tener en algunas ocasiones
un efecto protector frente al ambiente oxidativo
propiciado por un incremento de la actividad de la
XO en situaciones de hipoperfusin tisular.
Los inhibidores de la XO, desarrollados primariamente para el control de la HU en los pacientes
con gota, pudieran tener un papel relevante en el
futuro en la prevencin primaria y secundaria de
la enfermedad cardiovascular ms all de su capacidad para controlar el AU, de confirmarse las
expectativas que despiertan los ltimos estudios
comentados.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and
cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;359:
1811-21.
2. Krishnan E, Svendsen K, Neaton JD, Grandits
G, Kuller LH, MRFIT Research Group. Long-term
cardiovascular mortality among middle-aged men
with gout. Arch Intern Med 2008;168: 1104-10.
3. Thanassoulis G, Brophy JM, Richard H, Pilote L.
Gout, allopurinol use, and heart failure outcomes.
Arch Intern Med 2010;170:1358-64.
4. Feig DI, Mazzali M, Kang DH, Nakagawa T, Price
K, Kannelis J, et al. Serum acid: a risk factor
and a target for treatment? J Am Soc Nephrol
2006;17:S69-73.
5. Stellato D, Morrone LF, Di Giorgio C, Gesualdo L.
Uric acid: a starring role in the intricate scenario of
metabolic syndrome with cardio-renal damage?
Intern Emerg Med 2012;7(1):5-8.
6. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis
J, Watanabe S, et al. Is there a pathogenic role for
uric acid in hypertension and cardiovascular and
renal disease? Hypertension 2003;41:1183-90.
7. Doehner W, Landmesser U. Xanthine oxidase
and uric acid in cardiovascular disease: clinical
impact and therapeutic options. Semin Nephrol
2011;31:433-40.
60

8. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr RI, Wan


JY, Somes GW, et al. Serum uric acid, diuretic
treatment and risk of cardiovascular events in the
Systolic Hypertension in the Elderly Program. J
Hypertens 2000;18:1149-54.
9. Smink PA, Bakker SJ, Laverman GD, Berl
T, Cooper ME, de Zeeuw, et al. An initial reduction
in serum uric acid during angiotensin blocker
treatment is associated with cardiovascular
protection: a post-hoc analysis of the RENAAL
and IDNT trials. J Hypertens 2012;30(5):
1022-8.
10. Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA,
Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos
VI, et al. Effect of statins versus untreated
dyslipidemia on serum uric acid levels in patients
with coronary heart disease: a subgroup analysis
of the GREek Atorvastatin and Coronary-heartdisease Evaluation (GREACE) Study. Am J
Kidney Dis 2004;43(4):589e99.
11. Hoieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, Julius
S, Devereux RB, De Faire U, et al. The impact of
serum uric acid on cardiovascular outcomes in
the LIFE study. Kidney Int 2004;65:1041e9.
12. Kawai T, Ohishi M, Taketa Y, Onoshi M, Ito N,
Yamamoto K, et al. Serum acid is an independent

El cido rico y el riesgo cardiovascular

risk factor for cardiovascular disease and


mortality in hypertensive patients. Hypertens Res
2012;35:1087-92.
13. Baker JF, Krishnan E, Chen L, Schumacher HR.
Serum uric acid and cardiovascular disease:
recent developments, and where do they leave
us? Am J Med 2005;118:816-26.
14. Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssnen K,
Alfthan G, Lakka HM, Lakka TA, et al. Uric
acid level as a risk factor for cardiovascular
and all-cause mortality in middle-aged men:
a prospective cohort study. Arch Intern Med
2004;164:1546-51.
15. Strasak A, Ruttmann E, Brandt L, Kelleher C,
Klenk J, Concin H, et al. Serum uric acid and risk
of cardiovascular mortality: a prospective longterm study of 83 683 austrian men. Clin Chem
2008;54(2):273-84.
16. Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I,
Walldius G. Uric acid and risk of myocardial
infarction, stroke and congestive heart failure in
417,734 men and women in the Apolipoprotein
MOrtality RISk study (AMORIS). J Intern Med
2009;266(6):558-70.
17. Wen CP, David Cheng TY, Chan HT, Tsai MK,
Chung WS, Tsai SP, et al. Is high serum uric
acid a risk marker or a target for treatment?
Examination of its independent effect in a large
cohort with low cardiovascular risk. Am J Kidney
Dis 2010;56:273-88.
18. Ioachimescu AG, Brennan DM, Hoar BM,
Hazen SL, Hoogwerf BJ. Serum uric acid is an
independent predictor of all-cause mortality in
patients at high risk of cardiovascular disease:
a preventive cardiology information system
(PreCIS) database cohort study. Arthritis Rheum
2008;58(2):623-30.
19. Zoppini G, Targher G, Bonora E. The role of
serum uric acid in cardiovascular disease in
tipe 2 diabetic and non diabetic subjects: a
narrative review. J Endocrinol Invest 2011;34:
881-6.
20. Ford ES. Uric acid and mortality from all-causes
and cardiovascular disease among adults with
and without diagnosed diabetes: Findings from
the National Health and Nutrition Examination
Survey III Linked Mortality Study. Diabetes Res
Clin Pract 2011;93(2):e84-6.
21. Panero F, Gruden G, Perotto M, Fornego P,
Barutta F, Greco E, et al. Uric acid is not an
independent predictor of cardiovascular mortality
in type 2 diabetes: A population-based study.
Atherosclerosis 2012;221(1):183-8.

22. Leiba A, Dinour D and Shani M. Healthy


subjects with low uric acid levels followed up
for 10 years, have a decreased incidence of
diabetes and hypertension. J Hypertension
2012;30(e-Supplement A):e50.
23. Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR,
Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid
predicts adult blood pressure: the Bogalusa
Heart Study. Hypertension 2005;45:34-8.
24. Jin M, Yang F, Yang I, Yin Y, Luo JJ, Wang H,
et al. Uric acid, hyperuricemia and vascular
diseases. Front Bios 2012;17:656.
25. Syamala S, Li J, Shankar A. Association between
serum uric acid and prehypertension among US
adults. J Hypertens 2007;25:1583-9.
26. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic
syndrome in individuals with hyperuricemia. Am
J Med 2007;120:442-7.
27. Wiik BP, Larstorp A, Hoieggen A, Kjeldsen S, Olsen
MH, Ibsen H, et al. Serum uric acid is associated
with new-onset diabetes in hypertensive patients
with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study.
Am J Hypertens 2010;23:845-51.
28. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T,
Beck GJ, Kusek JW, et al. Uric acid and longterm outcomes in CKD. Am J Kidney Dis
2009;53:796-803.
29. Ito S, Naritomi H, Ogihara T, Shimada K,
Shimamoto K, Tanaka H, et al. Impact of serum
uric acid on renal function and cardiovascular
events in hypertensive patients treated with
losartan. Hypertens Res 2012;35(8):867-73.
30. Liu WC, Hung CC, Chen SC, Yeh SM, Lin MY,
Chiu YW, et al. Association of hyperuricemia with
renal outcomes, cardiovascular disease, and
mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:541-8.
31. Heras M, Fernndez-Reyes MJ, Snchez R,
Molina A, Rodrguez A, lvarez-Ude F. Serum uric
acid as a marker of all-cause mortality in an elderly
patient cohort. Nefrologia 2012;32(1): 67-72.
32. lvarez-Lario B, Macarron-Vicente. Is there
anything good in uric acid? Q J Med 2011;104:
1015-24.
33. Vannorsdall TD, Jinnah HA, Gordon B, Kraut M,
Schretlen DJ. Cerebral ischemia mediates the
effect of serum uric acid on cognitive function.
Stroke 2008;39(12):3418-20.
34. Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman
JC, Breteler MM. Uric acid is a risk factor for
myocardial infarction and stroke: the Rotterdam
Study. Stroke 2006;37:1503-7.
35. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan
DF, Albert DA. Hyperuricemia and risk of stroke:
61

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

a systematic review and meta-analysis. Arthritis


and rheumatism 2009;61:885-92.
36. Chamorro A, Obach V, Cervera A, Revilla M,
Deulofeu R, Aponte JH. Prognostic significance
of uric acid serum concentration in patients
with acute ischemic stroke. Stroke 2002;33:
1048-52.
37. Brand FN, McGee DL, Kannel WB, Stokes J
3rd, Castelli WP. Hyperuricemia as a risk factor
of coronary heart disease: The Framingham
Study. Am J Epidemiol 1985;121(1):11-8.
38. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH.
Serum urate and the risk of major coronary heart
disease events. Heart 1997;78:147-53.
39. Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ,
Rosamond WD. Serum uric acid and risk of
coronary heart disease: Atherosclerosis Risk
in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol
2000;10:136-43.
40. Wheeler JG, Juzwishin KD, Eiriksdottir G,
Gudnason V, Danesh J. Serum uric acid and
coronary heart disease in 9,458 incident cases
and 155,084 controls: prospective study and
meta-analysis. PLoS Med 2005;2(3):e76.
41. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan
DF, Albert DA. Hyperuricemia and coronary heart
disease: a systematic review and meta-analysis.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:170-80.
42. Bae MH, Lee JH, Lee SH, Park SH, Yang DH,
Park HS, et al. Serum acid as an independent
and incremental prognostic marker in addition
to N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in
patients with acute myocardial infarction. Circ J
2011;75(6):1440-7.
43. Dunkelgrun M, Welten GM, Goei D, Winkel TA,
Schouten O, van Domburg RT, et al. Association
between serum acid and perioperative and
late cardiovascular outcome in patients with
suspected or definite coronary artery disease
undergoing elective vascular surgery. Am J
Cardiol 2008;102(7):797-01.
44. Ndrepepa G, Braun S, Hans-Ullrich H, Schulz
S, Ranftl S, Hadamitzky M, et al. Prognostic
value of uric acid in patients with acute coronary
syndromes. Am J Cardiol 2012;109:1260-5.
45. Reyes AJ. The increase in serum uric acid
concentration caused by diuretics might be
beneficial in heart failure. Eur J Heart Fail
2005;7(4):461.
46. Yoshimura A, Adachi H, Hirai Y. Serum uric acid is
strongly associated with the left ventricular mass
index in the general population. J Hypertension
2012;30(e-Supplement A):e239.
62

47. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston
JG, Lang CC, et al. Allopurinol benefits left
ventricular mass and endothelial dysfunction
in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol
2011;22:1382-9.
48. Doehner W, Rauchhaus M, Florea VG, Sharma
R, Bolger AP, Davos CH, et al. Uric acid in
cachectic and non-cachectic CHF patients
relation to leg vascular resistance. Am Heart J
2001;141:792-9.
49. Harzand A, Tamariz L, Hare JM. Uric acid, heart
failure survival, and the impact of xantine oxidade
inhibition. Congest Heart Fail 2012;18(3):1
79-83.
50. Sakai H, Tsutamoto T, Tsutsui T, Tanaka T,
Ishikawa C, Horie M. Serum level of uric acid,
partly secreted from the failing heart, is a
prognostic marker in patients with congestive
heart failure. Circ J 2006;70:1006-11.
51. Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, Sharma R,
Francis D, Knosalla C, et al. Uric acid and survival
in chronic heart failure: validation and application
in metabolic, functional, and hemodynamic
staging. Circulation 2003;107:1991-7.
52. Kim H, Shin HW, Son J, Yoon HJ, Park HS,
Cho YK, et al. Uric acid as prognostic marker in
advanced nonischemic dilated cardiomyopathy:
comparison with N-terminal pro B-type
natriuretic peptide level. Congest Heart Fail
2010;16:153-8.
53. Alimonda AL, Nuez J, Nez E, Husser O,
Sanchis J, Bod V, et al. Hyperuricemia in acute
heart failure. More than a simple spectator? Eur
J Intern Med 2009;20(1):74-9.
54. Tamariz L, Harzand BS, Palacio A, Verma S,
Jones J, Hare J. Uric acid as a predictor of allcause mortality in heart failure: a meta-analysis.
Congest Heart Fail 2011;17:25-30.
55. Mount DB, Kwon CY, Zandi-Nejad K. Renal
urate transport. Rheum Dis Clin North Am
2006;32:313-31.
56. Kalantar-Zadeh K, Kilpatrick R, McAllister C,
Greenland S, Kopple JD. Reverse epidemiology
of hypertension and cardiovascular death in the
hemodialysis population: The 58th annual fall
conference and scientific sessions. Hypertension
2005;45:811.
57. Reyes AJ, Leary WP. The ALLHAT and the
cardioprotection conferred by diuretics in
hypertensive patients: a connection with uric
acid? Cardiovasc Drugs Ther 2002;16(6):485-7.
58. Reyes AJ, Leary WP. Hypertension, diuretics, and
uric acid. Am J Hypertens 2006;19(10):1093-4.

El cido rico y el riesgo cardiovascular

59. Struthers A, Shearer F. Allopurinol: novel


indications in cardiovascular disease. Heart
2012;98(21):1543-5.
60. Goicoechea M, Vinuesa SG, Verdalles U, RuiaCaro C, Ampuero J, Rincn A, et al. Effect of
allopurinol in chronic kidney disease progression
and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol
2010;5(8):1388-93.
61. Hare JM, Mangal B, Brown J, Fisher C Jr,
Freudenberger R, Colucci WS, et al. OPT-CHF
Investigators. Impact of oxypurinol in patients with
symptomatic heart failure. Results of the OPTCHF study. J Am Coll Cardiol 2008;51:2301-9.

62. Rentoukas E, Tsarouhas K, Tsitsimpikou C, Lazaros


G, Deftereos S, Vavetsi S. The prognostic impact
of allopurinol in patients with acute myocardial
infarction undergoing primary percutaneous
coronary intervention. Int J Cardiol 2010;145:257-8.
63. Wei L, Fahey T, Struthers AD, MacDonald TM.
Association between allopurinol and mortality
in heart failure patients: a long-term follow-up
study. Int J Clin Pract 2009;63:1327-33.
64. Luk A, Levin GP, Moore EE, Zhou XH, Kestenbaum
BR, Choi HK. Allopurinol and mortality in
hyperuricemic patients. Rheumatology 2009;48:
804-6.

63

Hiperuricemia en pacientes con enfermedad


renal crnica avanzada y en dilisis
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramn, Rafael Prez Garca
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid

Introduccin
Estudios clnicos recientes sugieren una estrecha relacin entre la hiperuricemia y la enfermedad renal y
cardiovascular, bien como marcador o como factor
de riesgo para el desarrollo y progresin de estas. En
el presente captulo abordaremos qu papel desempea la hiperuricemia en la morbimortalidad de los
pacientes en los estadios avanzados de enfermedad
renal crnica (ERC), definidos por un filtrado glomerular (FG) menor de 30 ml/min/1,73m2 (ERC estadios 4
y 5) y en tratamiento sustitutivo con dilisis. Esto tiene
especial importancia en esta poblacin, ya que tienen
un riesgo cardiovascular (RCV) y una mortalidad muy
elevados, con una probabilidad mayor de morir que
de necesitar dilisis en el curso de su enfermedad1.
En la ERC, la disminucin de la excrecin renal de
cido rico (AU) es el principal mecanismo patognico que conduce a la hiperuricemia. No obstante,
pacientes con igual FG muestran niveles variables
de AU, por lo que puede haber otros factores involucrados en el desarrollo de hiperuricemia distintos
de la excrecin urinaria de AU (probablemente relacionados con la generacin de AU o su eliminacin
digestiva).
La prevalencia de hiperuricemia en la ERC depende fundamentalmente de la definicin de esta, que,
aunque es arbitraria, la mayora de los estudios sitan en valores > 6 mg/dl (360 mmol/l) en las mujeres y > 7 mg/dl (387 mmol/l) en los varones. Con
estos valores, la prevalencia de hiperuricemia en la

enfermedad renal crnica avanzada (ERCA), segn


distintos autores, es superior al 20%.
Los resultados de los estudios epidemiolgicos sobre hiperuricemia en los estadios avanzados de ERC
son distintos a los realizados en poblaciones de RCV
bajo, debido a que, por un lado, la disminucin de
la excrecin renal de AU es inherente a la disminucin del FG y la propia ERC es un factor de RCV y,
por otro, a que los pacientes con ERCA y en dilisis
tienen un RCV muy elevado. Para abordar el tema
nos referiremos a los pacientes con ERCA y a los
pacientes en dilisis por separado.

cido rico en la enfermedad renal


crnica avanzada
Hiperuricemia y progresin de la enfermedad
renal crnica
Establecer el papel que la hiperuricemia desempea
en la progresin de la ERCA es complicado, debido
fundamentalmente a que la disminucin del FG se
acompaa invariablemente de la disminucin de la
excrecin de AU. Aunque se ha descrito un aumento de la excrecin de AU a travs del tracto gastrointestinal2,3 a medida que la ERC progresa, siempre
se produce una retencin de este. Por ello, los niveles de AU elevados han sido considerados durante
dcadas el resultado de la disminucin del FG y no
un verdadero mediador de desarrollo y progresin
de la ERC. De ah el escaso nmero de estudios
65

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Hiperuricemia y mortalidad cardiovascular

y la ausencia de recomendaciones en las guas de


prctica clnica del tratamiento de la hiperuricemia
en la ERCA.

En relacin con el RCV y la mortalidad, la mayora


de los estudios concluyen que los pacientes con
hiperuricemia tienen un riesgo mayor. En el estudio de Liu4 la hiperuricemia aument el riesgo de
muerte de cualquier causa y la aparicin de eventos cardiovasculares. El riesgo relativo (RR) ajustado por cuartiles cuando se comparaban los cuartiles primero y cuarto (AU medio 5,7 y 10,5 mg/dl,
respectivamente) fue de 1,85. Un dato interesante
de este estudio es que la asociacin entre hiperuricemia y mortalidad fue independiente del estadio
de ERC.

Como puede observarse en la tabla 1, son pocos


los estudios realizados en la ERCA, y los resultados
referentes a la asociacin entre la hiperuricemia y la
progresin de la ERC muestran que la hiperuricemia
no es un factor de riesgo de progresin.
En el estudio de Liu4, realizado en 3.303 pacientes
con ERC estadios 3-5 (64,1% ERC 4-5), la hiperuricemia no fue un factor de riesgo ni para la necesidad
de tratamiento sustitutivo de la funcin renal (0,96
[0,79-1,16]) ni para la rpida progresin de la ERC,
donde esta se consideraba como un descenso del
FG > 6 ml/min/ao (1,30 [0,98-1,73]). En el estudio de
Madero5, la hiperuricemia tampoco result ser un factor de riesgo de progresin de la ERC, a pesar de un
seguimiento de diez aos. En el de Chang6, la correlacin entre AU y FG fue muy significativa en los pacientes con ERC estadio 3 (b = -0,846; P < 0,0001); sin
embargo, no hubo correlacin en los estadios ms
avanzados, en ERC 4 y 5. Estos resultados difieren
de los encontrados en estadios ms precoces de la
ERC, en los que la hiperuricemia se relaciona con la
progresin de la ERC. Es posible que el AU tenga un
papel patognico en la induccin del dao renal, pero
sea poco relevante en la ERC establecida.

Kanbay7 et al. incluyeron en su estudio a 303 pacientes con ERC estadios 3-5 sin tratamiento renal
sustitutivo (TRS), pero excluyeron a aquellos que
tomaban frmacos que pudieran alterar la funcin
endotelial (inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, antagonistas de los receptores de
angiotensina II, alopurinol, estatinas o vitaminas C
y E). En este estudio, la hiperuricemia tambin fue
un factor de riesgo de eventos cardiovasculares
(fatales y no fatales). El incremento de 1 mg/dl de
los niveles de AU aument el RCV en un 32%. Sin
embargo, en este trabajo los pacientes con ERC
estadio 5 s presentaron mayor RCV que los que
tenan ERC estadio 3 y 4.

Tabla 1. Estudios en pacientes con enfermedad renal crnica estadios 4 y 5 y en dilisis para determinar la
asociacin de hiperuricemia y progresin de enfermedad renal crnica o mortalidad
Autor

Tipo de poblacin

Seguimiento (aos)

Factor de riesgo independiente

Madero5

ERC 3-4
(FG medio: 33 ml/min/1,73 m2)

840

10

S de mortalidad total y CV
No de progresin ERC

Liu4

ERC 3-5
(FG medio: 22,4 ml/min/1,73 m2)

3.303

2,8

S de mortalidad total y CV
No de progresin ERC

Kanbay7

ERC 3-5
(63,3% ERC 4-5)

303

3,2

S de eventos CV

Chang6

ERC 3-5
(pacientes > 40 aos)

18.020

Estudio transversal

Correlacin AU y FG:
No en ERC 4 y 5
S en ERC 3

Latif14

HD

4.637

S de mortalidad asociacin inversa

16

Hsu

HD

146

S de mortalidad asociacin curva J

17

Lee

HD

168

S de mortalidad asociacin inversa

294

2,2

S de mortalidad asociacin curva J

134

S prdida de FRR

Suliman15 ERC 5-HD (incidentes)


FG medio: 6,4 ml/min/1,73 m2
Park24

DP

AU: cido rico; CV: cardiovascular; DP: dilisis peritoneal; ERC: enfermedad renal crnica; FG: filtrado glomerular; FRR: funcin renal
residual; HD: hemodilisis.

66

Hiperuricemia en pacientes con enfermedad


renal crnica avanzada y en dilisis

En relacin con la patogenia, hay que comentar un


estudio observacional en 337 pacientes con ERC
estadio 58 que no estaban en tratamiento con dilisis. La protena C reactiva se asoci, entre otros
factores, a la hiperuricemia, lo que ofrece un dato
indirecto de afectacin endotelial y una posible explicacin a la relacin existente entre la hiperuricemia y el RCV.

cido rico en dilisis


Riesgo cardiovascular y mortalidad
Los estudios que analizan la asociacin entre hiperuricemia y mortalidad en los pacientes en dilisis son
diversos y no muestran una relacin directa entre
ambos parmetros. Probablemente se deba a que
los pacientes en dilisis presentan una mortalidad
muy elevada, fundamentalmente de origen cardiovascular. En Espaa, segn los ltimos informes del
Grupo de Registros de Enfermos Renales (GRER)9,
la mortalidad de los pacientes en dilisis fue en 2011
del 14,1% en hemodilisis (HD) y del 8,1% en dilisis peritoneal (DP). En el informe del registro americano (US Renal Data System) en 2011, al comparar
la mortalidad ajustada de los mayores de 45 aos
en dilisis con los de la misma edad en la poblacin
general, esta se multiplicaba por 710.
Esta elevada mortalidad se atribuye en general a que
a los factores de riesgo clsicos en la poblacin en
dilisis se suman otros relacionados con el estado
urmico y con la terapia dialtica, como la malnutricin, la hipoalbuminemia, la anemia y las alteraciones del metabolismo seo y mineral. Adems, no
hay que olvidar que algunos de los factores de RCV
de la poblacin general han mostrado una epidemiologa inversa en el paciente en dilisis, es decir,
que su presencia se asocia con un mejor pronstico. En esta paradoja se incluyen, por ejemplo, la
hipertensin arterial (HTA)11, la hipercolesterolemia12
y la obesidad13. Existen pocos estudios que analicen la asociacin entre hiperuricemia y mortalidad;
ms an, el AU no se analiza de forma rutinaria en
todos los pases. Mientras que en Espaa o Japn
se realiza esta determinacin en ms del 90% de los
pacientes en HD, en Estados Unidos este porcentaje
es inferior al 10%14. Como se muestra en la tabla1,
algunos estudios epidemiolgicos muestran que la
asociacin de hiperuricemia y mortalidad tiene un
comportamiento especial: tanto una curva de riesgo
en J15,16 como la asociacin inversa14,17.

El estudio que recoge mayor nmero de pacientes en HD14 es el realizado por el DOPPS (Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study), que incluye a 4.637 pacientes de seis pases, incluida Espaa. En l, los niveles elevados de AU no solo no se
asociaron a una mayor mortalidad cardiovascular
y total, sino que los niveles de AU mostraron una
relacin inversa con la mortalidad (RR: 0,95 y 0,92
para la mortalidad total y cardiovascular, respectivamente). Cuando se analiz el AU como una variable dicotmica, al comparar AU < 8,2 mg/dl con
AU > 8,2 mg/dl, el RR fue de 1,24 y 1,54 para la
mortalidad total y cardiovascular, respectivamente.
Este estudio sugiere que la hiperuricemia podra ser
cardioprotectora en los pacientes en dilisis y es
un ejemplo ms de epidemiologa inversa en esta
poblacin. A su vez, fueron factores predictores de
hiperuricemia: menor edad, mayor ndice de masa
corporal (IMC) y tasa de catabolismo proteico, funcin renal residual (FRR), uso de diurticos, niveles
ms elevados de fsforo (P) y creatinina (Cr), y ms
bajos de calcio y potasio. Sin embargo, la diabetes y
el tratamiento con alopurinol mostraron una asociacin negativa con la hiperuricemia.
Otros tres autores han estudiado la asociacin entre
AU y mortalidad15-17. Estos estudios estn realizados
con un menor nmero de pacientes (< 300) y dos
de ellos cuentan solo con pacientes incidentes en
dilisis. El estudio de Suliman15, que incluye 294 pacientes incidentes en HD, los divide en tres grupos
en funcin de los niveles de AU (quintil ms bajo,
tres quintiles medios, quintil ms alto). Los resultados de la asociacin con la mortalidad muestran
una curva en J, con unos RR de 1,96 y 1,42 para los
quintiles ms alto y ms bajo, respectivamente. El
de Hsu16, con 146 pacientes en HD crnica, obtiene
resultados similares con una mayor mortalidad en
los niveles de AU extremos (quintiles 1 y 5). En el estudio retrospectivo de Lee17 en pacientes incidentes
en HD, al igual que en el DOPPS, en los pacientes
con niveles ms bajos de AU (AU < 5,2 mg/dl) el
riesgo de morir se duplicaba en el primer ao de
tratamiento.
No se sabe cules podran ser los mecanismos implicados en la asociacin entre menor mortalidad y
niveles elevados de AU, pero los autores14,18 especulan sobre dos: 1) el AU podra ser un marcador
subrogado de mejor estado nutricional, dada la asociacin positiva con el IMC, la tasa de catabolismo
proteico, los niveles de P y Cr; y 2) las propiedades
antioxidantes del AU demostradas en estudios in
67

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

vitro19 tendran un papel protector. Varios estudios


experimentales han mostrado que el urato, la forma
soluble del AU, puede reaccionar y bloquear distintos oxidantes como el perxido de hidrgeno, los
radicales hidroxilo y los peroxinitritos18, neutralizando
su efecto y evitando el dao mediado por estos poderosos oxidantes.
La mayor mortalidad observada en los pacientes
con niveles muy elevados de AU, en aquellos que
mostraron una curva de mortalidad en J15,16, se atribuye entre otros factores a la disfuncin endotelial
producida por la hiperuricemia. Los efectos del AU
parecen ser contradictorios; por un lado, tiene un
efecto antioxidante, y por otro, favorece la disfuncin endotelial. Un estudio reciente realizado en 50
pacientes con ERC estadio 5 en TRS con dilisis
(52% en HD y 48% en DP) demuestra un riesgo
mayor de presentar calcificaciones y eventos cardiovasculares en pacientes con niveles de AU por
encima de 6 mg/dl20.
El nico estudio realizado en poblacin peditrica en
dilisis (46 en HD y 17 en DP) que analiza el efecto
del AU21 encuentra una asociacin positiva entre la
hiperuricemia y la HTA en HD, pero no en DP. Sin
embargo, el estudio de Tang22 en poblacin adulta
en DP continua ambulatoria s encontr una asociacin directa entre AU y disfuncin endotelial, independiente de los factores de riesgo tradicionales e
inflamacin, pudiendo contribuir al desarrollo de HTA
y enfermedad cardiovascular.
Al igual que ocurre en los estudios realizados en estadios ms precoces de la ERC, en los realizados
en pacientes en HD y con ERCA, los diurticos se
asocian con la aparicin de hiperuricemia23. En el
DOPPS14 los pacientes en tratamiento con diurticos presentaron un 34% ms de riesgo de hiperuricemia (RR 1,34).

dida de la FRR, lo que sugiere que el AU puede ser


un factor de riesgo de disminucin de la FRR en los
pacientes en DP.
Artritis gotosa y dilisis
El paciente con artritis gotosa y ERC presenta una
evolucin ms favorable de la gota cuando inicia el
tratamiento dialtico25,26 (HD y DP), con una disminucin importante del nmero de episodios de gota, a
pesar de persistir cifras elevadas de AU.
Ifudu et al.25 mostraron que la prevalencia de gota
(del 6,5% antes del TRS) desapareca casi por completo en dilisis. Datos similares fueron publicados
en el estudio epidemiolgico japons de Ohno26,
que incluy a 493 pacientes en TRS. La prevalencia
de artritis gotosa al menos dos aos antes de iniciar
el TRS era del 4,1% en las mujeres y del 15,4%
en los varones. Despus de iniciar el TRS disminua
en los varones al 3,4% en los primeros dos aos
y al 1,2% en aos sucesivos, sin que aparecieran
nuevos casos de gota en las mujeres. Esta menor
actividad de la enfermedad cuando el paciente es
incluido en dilisis se atribuye a la eliminacin mediante la dilisis de algn factor desconocido promotor de la artritis gotosa o a la propia eliminacin
del AU, que producira una disminucin del pool
corporal de AU. Otro mecanismo propuesto es que
la disminucin de la secrecin de citocinas proinflamatorias estimulada por el urato monosdico en la
ERC podra prevenir las manifestaciones de la gota
en estos pacientes27. Los resultados de estos dos
estudios nos llevan a concluir que la indicacin de
tratamiento hipouricemiante para tratar la gota es
bastante infrecuente en dilisis. No obstante, no resuelve la duda de si debemos tratar la hiperuricemia
asintomtica, en aras de disminuir el RCV tan elevado que presentan.
Hiperuricemia y tcnica de dilisis

Hiperuricemia y prdida de la funcin


renal residual
A pesar de la importancia que la FRR ha demostrado, tanto en la adecuacin de la tcnica como en
la supervivencia de los pacientes en dilisis, solo
un estudio realizado en 134 pacientes incidentes
en DP analiza la relacin entre la hiperuricemia y la
FRR24. El 32,8% de los pacientes presentaron un
nivel de AU superior a 7 mg/dl al inicio del tratamiento con DP. En estos, los niveles elevados de
AU se asociaron de forma independiente con la pr68

El AU es una molcula hidrosoluble y de bajo peso


molecular (168,1 Da), por lo que es fcilmente dializable, con un porcentaje de extraccin elevado (71
al 80%). El porcentaje de extraccin por hora disminuye durante la sesin de HD, pues es de en torno
al 32% en la primera hora y del 20% en la cuarta.
La eliminacin media por sesin es de aproximadamente 1 g y puede ser mayor si se utilizan membranas de alto flujo28 o tcnicas de hemodiafiltracin
posdilucional29 o mid-dilution30 (porcentaje de reduc-

Hiperuricemia en pacientes con enfermedad


renal crnica avanzada y en dilisis

cin de AU de 75,4% y 75,2%). En cambio, la eliminacin no es mayor con la hemodiafiltracin predilucional cuando se compara con la HD convencional
(porcentaje de reduccin de AU de 71%).
La extraccin de AU con dilisis atena la hiperuricemia. En un estudio que comparaba los niveles de
AU entre pacientes en HD, en ERCA sin TRS y controles sanos, los niveles de AU estaban elevados en
los dos primeros, pero los valores eran superiores en
los pacientes que no reciban tratamiento con dilisis
(6,8 frente a 5,9 mg/dl), respecto a los controles sanos (4,7 mg/dl)31.

Tratamiento farmacolgico y cido


rico en enfermedad renal crnica
y dilisis
El tratamiento de la gota y la hiperuricemia en pacientes con ERC se aborda con detalle en otro captulo de esta monografa y por ello solo se har alguna referencia a las peculiaridades en los pacientes
con ERCA y en tratamiento dialtico.
Aunque en pacientes con ERC en estadios ms
precoces el tratamiento de la hiperuricemia con alopurinol ha mostrado enlentecer la progresin de la
ERC y disminuir el RCV32,33, no existen estudios en la
ERCA ni en dilisis que apoyen el tratamiento de la
hiperuricemia asintomtica en estos pacientes.
El riesgo de efectos adversos graves con el alopurinol (rash, intolerancia gastrointestinal, leucopenia y
reacciones graves de hipersensibilidad) es mayor en
la ERC34 debido a que el oxipurinol se elimina por
va renal y, por ello, su uso se ha limitado en esta
poblacin. As, la dosis de alopurinol debe ajustarse
a la funcin renal35 y, aunque no se conoce la dosis ptima, se recomienda que con FG inferiores
a 20 ml/min se inicie el tratamiento con una dosis
mxima de 100 mg diarios, e ir ajustando. De existir
las facilidades para medir las concentraciones plasmticas del metabolito oxipurinol, debe ajustarse la
dosis para mantener los niveles plasmticos de oxipurinol por debajo de 100 micromol/l (15,2 mg/l). La
dilisis elimina el alopurinol y sus metabolitos, por lo
que se aconseja administrar el frmaco despus de
la sesin de dilisis.
Solo un estudio realizado en un pequeo nmero de
pacientes (n = 12) afectos de gota en HD36 utiliza
dosis de 300 mg/da, y observa una reduccin sig-

nificativa de los niveles de AU (-3,5 mg/dl), as como


de colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad
y triglicridos.
La benzobromarona est restringida a la hiperuricemia asociada a ERC o a trasplante renal en pacientes que muestren ineficacia o intolerancia al alopurinol y est contraindicada si el FG < 20 ml/min,
debido al riesgo, aunque infrecuente, de toxicidad
heptica grave.
El febuxostat, un nuevo inhibidor de la xantina oxidasa de gran potencia disponible en Espaa desde
2011, tiene la ventaja de que su farmacocintica
es independiente de la funcin renal y no requiere
ajuste de dosis con FG > 30 ml/min. Sin embargo,
no hay experiencia en pacientes con ERCA ni en
dilisis37.
No todos los estudios epidemiolgicos que estudian la asociacin entre hiperuricemia y mortalidad
o progresin de la ERC analizan el tratamiento
con hipouricemiantes. En el de Liu4, un 18,1% al
inicio del estudio estaban en tratamiento con hipouricemiantes, y en el DOPPS14, los pacientes
en tratamiento con alopurinol presentaron menor
riesgo de hiperuricemia (RR 0,28). El nico estudio
en DP que analiza el efecto de alopurinol lo hace
sobre la FRR en pacientes en DP23 y, aunque en
los pacientes con hiperuricemia la FRR disminuy
ms rpidamente, el tratamiento con este frmaco
no se relacion con la preservacin de la FRR. No
obstante, la proporcin de pacientes en tratamiento con alopurinol fue similar entre el grupo de pacientes con niveles elevados y el grupo con niveles
normales de AU, lo que implica que el alopurinol
no se utiliz de forma adecuada para disminuir los
niveles de AU.
Otro aspecto que se ha de destacar es la existencia de frmacos utilizados con frecuencia en
pacientes con ERC con un discreto efecto hipouricemiante y que pueden ser de inters como
tratamiento coadyuvante en pacientes en los que
estn indicados por su comorbilidad asociada.
Este es el caso del antihipertensivo losartn38, que
reduce los niveles de cido rico por un mecanismo independiente del bloqueo de la angiotensina2, en concreto por interferir con el transporte
de urato en el tbulo proximal. Ms an, en el
anlisis post hoc del estudio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist
Losartan (REENAL)38, cuyos resultados, aunque
69

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

no est realizado en ERCA, podran extrapolarse,


la reduccin de 0,5 mg/dl de AU se asoci con
una disminucin del riesgo de evento renal y la
disminucin de AU explic aproximadamente un
20% del efecto renoprotector del losartn.
Varios estudios han mostrado que el quelante del
fsforo sevelamer tiene un efecto hipouricemiante
en los pacientes en HD39,40. La reduccin de los niveles de AU es proporcional a la gravedad de la
hiperuricemia. El mecanismo posiblemente sea mediante la disminucin de la absorcin entrica del
AU directamente por el sevelamer, de forma similar
a como disminuye los niveles de fsforo.

Puntos clave
Los estudios en pacientes con ERCA muestran
que la hiperuricemia es un factor de riesgo de
mortalidad y RCV.
En pacientes con ERCA, la hiperuricemia no ha
mostrado ser un factor de progresin de la enfermedad renal.
En los pacientes en dilisis, la asociacin entre
mortalidad y AU muestra una relacin inversa o
curva en forma de J.
No existen estudios en la ERCA ni en dilisis que
apoyen el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en estos pacientes.

referencias Bibliogrficas
1. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB,
Smith DH. Longitudinal follow-up and outcomes
among a population with chronic kidney disease
in a large managed care organization. Arch Intern
Med 2004;164:659-63.
2. Hatch M, Vaziri ND. Enhanced enteric excretion
of urate in rats with chronic renal failure. Clin Sci
1994;86:511-6.
3. Vaziri ND, Freel RW, Hatch M. Effect of chronic
experimental renal insufficiency on urate
metabolism. J Am Soc Nephrol 1995;6:1313-7.
4. Liu WC, Hung CC, Chen SC, Yeh S-M, Lin M-Y,
Chiu Y-W, et al. Association of hyperuricemia with
renal outcomes, cardiovascular disease, and
mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:541-8.
5. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck GJ,
Kusek JW, et al. Uric acid and long-term outcomes
in CKD. Am J Kidney Dis 2009;53:796-803.
6. Chang H-Y, Tung C-W, Lee P-H, Lei C-C, Hsu
Y-C, Chang H-H, et al. Hyperuricemia as an
independent risk factor of chronic kidney disease
in middle-aged and elderly population. Am J
Med Sci 2010;339:509-15.
7. Kanbay M, Yilmaz MI, Sonmez A, Solak Y, Saglam
M, Cakir E, et al. Serum uric acid independently
predicts cardiovascular events in advanced
nephropathy. Am J Nephrol 2012;36:324-31.
8. Caravaca F, Martin MV, Barroso S, Cancho B,
Arrobas M, Luna E, et al. Serum uric acid and
C-reactive protein levels in patients with chronic
kidney disease. Nefrologia 2005;25:645-54.
9. GRER. Informe de dilisis y trasplante 2011.
Disponible en: http://www.senefro.org/modules/
webstructure/files/reercongsen2012.pdf.
70

10. US Renal Data System. USRDS 2011 Annual


Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease
and End-Stage Renal Disease in the United
States. Am J Kidney Dis 2012;59:e1-e420.
11. Chien CC, Yen CS, Wang JJ, Chen HA, Chou
MT, Chu CC, et al. Reverse epidemiology
of hypertension-mortality associations in
hemodialysis patients: a long-term populationbased study. Am J Hypertens 2012;25:900-6.
12. Bowden RG, La Bounty P, Shelmadine B,
Beaujean AA, Wilson RL, Hebert S. Reverse
epidemiology of lipid-death associations in a
cohort of end-stage renal disease patients.
Nephron Clin Pract 2011;119:214-9.
13. Kalantar-Zadeh K, Abbott K, Salahudeen A,
Kilpatrick RD, Horwich TB. Survival advantages
of obesity in dialysis patients. Am J Clin Nutrition
2005;81:543-54.
14. Latif W, Karaboyas A, Tong L, Winchester JF,
Arrington CJ, Pisoni RL, et al. Uric acid levels
and all-cause and cardiovascular mortality in the
hemodialysis population. Clin J Am Soc Nephrol
2011;6:2470-7.
15. Suliman ME, Johnson RJ, Garca-Lpez E,
Qureshi AR, Molinaei H, Carrero JJ, et al.
J-shaped mortality relationship for uric acid in
CKD. Am J Kidney Dis 2006;48:761-71.
16. Hsu SP, Pai ME, Peng YS, Chiang CK, Ho
TI, Hung KY. Serum uric acid levels show a
J-shaped association with all cause mortality in
haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant
2004;19: 457-62.
17. Lee SM, Lee AL, Winters TJ, Tam E, Jaleel M,
Stenvinkel P, et al. Low serum uric acid level is

Hiperuricemia en pacientes con enfermedad


renal crnica avanzada y en dilisis

a risk factor for death in incident hemodialysis


patients. Am J Nephrol 2009;29:79-85.
18. Kuzkaya N, Weissmann N, Harrison DG, Dikalov
S. Interactions of peroxynitrite with uric acid in the
presence of ascorbate and thiols: Implications
for uncoupling endothelial nitric oxide synthase.
Biochem Pharmacol 2005;70:343-54.
19. Suzuki T, Nishigawara O. Nitrosation of uric acid
induced by nitric oxide under aerobic conditions.
Nitric Oxide 2007;16:266-73.
20 20 DMarco L, Garca I, Vega C. Uric acid,
atherosclerosis and vascular calcifications in
chronic kidney disease. Invest Clin 2012;53:52-9.
21. Silverstein DM, Srivaths PR, Mattison P,
Upadhyay K, Midgley L, Moudgil A, et al. Serum
uric acid is associated with high blood pressure in
pediatric hemodialysis patients. Pediatr Nephrol
2011;26:1123-8.
22. Tang Z, Cheng LT, Li HY, Wang TI. Serum uric
acid and endothelial dysfunction in continuous
ambulatory peritoneal dialysis patients. Am J
Nephrol 2009;29:368-73.
23. Lin CH, Lee WL, Hung YJ, Lee DY, Chen KF, Chi WC,
et al. Prevalence of hyperuricemia and its association
with antihypertensive treatment in hypertensive
patients in Taiwan. Int J Cardiol 2012;156:41-6.
24. Park JT, Kim DK, Chang TL, Kim HW, Chang JH,
Park SY, et al. Uric acid is associated with the
rate of residual renal function decline in peritoneal
dialysis patients. Nephrol Dial Transplant
2009;24:3520-5.
25. Ifudu O, Tan CC, Dulin AL, Delano BG, Friedman
EA. Gouty arthritis in end-stage renal disease:
clinical course and rarity of new cases. Am J
Kidney Dis 1994;23:347-51.
26. Ohno I, Ichida K, Okabe H, Hikita M, Uetake D,
Kimura H, et al. Frequency of gouty arthritis in
patients with end-stage renal disease in Japan.
Intern Med 2005;44:706-9.
27. Schreiner O, Wandel E, Himmelsbach F, Galle
PR, Marker-Hermann E. Reduced secretion
of proinflammatory cytokines of monosodium
urate crystal-stimulated monocytes in chronic
renal failure: an explanation for infrequent gout
episodes in chronic renal failure patients?
Nephrol Dial Transplant 2000;15:644-9.
28. Sombolos K, Tsitamidou Z, Kyriazis G, Karagianni
A, Kantaropoulou M, Progia E. Clinical evaluation
of four different high-flux hemodialyzers under
conventional conditions in vivo. Am J Nephrol
1997;17:406-12.
29. Meert N, Eloot S, Schepers E, Lemke H-D,
Dhondt A, Glorieux G, et al. Comparison

of removal capacity of two consecutive


generations of high-flux dialysers during different
treatment modalities. Nephrol Dial Transplant
2011;26:2624-30.
30. Eloot S, Dhondt A, Van Landschoot M, Waterloos
MA, Vanholder R. Removal of water-soluble and
protein-bound solutes with reversed mid-dilution
versus post-dilution haemodiafiltration. Nephrol
Dial Transplant 2012;27:3278-83.
31. Mircescu G, Capusa C, Stoian I, Vrgolici B,
Barbulescu C, Ursea N. Global assessment
of serum antioxidant status in hemodialysis
patients. J Nephrol 2005;18:599-605.
32. Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, RuizCaro C, Ampuero J, Rincn A, et al. Effect of
allopurinol in chronic kidney disease progression
and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol
2010;5:1388-93.
33. Jalal DI, Chonchol M, Chen M, Targher G. Uric
acid as a target of therapy in CKD. Am J Kidney
Dis 2013;61:134-46.
34. Arellano
F,
Sacristan
JA.
Allopurinol
hypersensitivity syndrome: a review. Ann
Pharmacother 1993;27:337-43.
35. Dalbeth N, Stamp L. Allopurinol dosing in renal
impairment: walking the tightrope between
adequate urate lowering and adverse events.
Semin Dial 2007;20:391-5.
36. Shelmadine B, Bowden RG, Wilson RL, Beavers
D, Hartman J. The effects of lowering uric acid
levels using allopurinol on markers of metabolic
syndrome in end-stage renal disease patients:
a pilot study. Anadolu Kardiyol Derg 2009;9: 385-9.
37. Prez-Ruiz F. Febuxostat: nuevo tratamiento
para la gota. Nefrologa Sup Ext 2012;3:16-22.
38. Milao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, Brenner BM,
Cooper ME, Parving HH, et al. Effect of a reduction
in uric acid on renal outcomes during losartan
treatment: a post hoc analysis of the reduction
of endpoints in non-insulin dependent diabetes
mellitus with the Angiontensin II Antagonist
Losartan Trial. Hypertension 2011;58:2-7.
39. Ohno I, Yamaguchi Y, Saikawa H, Uetake D, Hikita
M, Okabe H, et al. Sevelamer decreases serum
uric acid concentration through adsorption of
uric acid in maintenance hemodialysis patients.
Intern Med 2009;48:415-20.
40. Garg JP, Chasan-Taber S, Blair A, Plone M,
Bommer J, Raggi P, et al. Effects of sevelamer
and calcium-based phosphate binders on uric
acid concentrations in patients undergoing
hemodialysis. A randomized clinical trial. Arthritis
Rheum 2005;52:290-5.
71

Hiperuricemia en pacientes trasplantados


renales
Enrique Morales Ruiz
Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid

Jose Mara Campistol Plana


Jefe de Servico de Nefrologa del Hospital Clinic. Barcelona

Introduccin
La hiperuricemia es una complicacin muy frecuente
en el paciente con trasplante renal, sobre todo en la
era de la ciclosporina. Su incidencia oscila entre el
50-80%, frente al 15-20% observado en el enfermo
con inmunosupresin con azatioprina y esteroides1-3.
El resto de los inmunosupresores actuales tiene un
mnimo efecto sobre el metabolismo del cido rico4.
Los niveles de cido rico en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina suelen encontrarse en
rangos entre 8-14 mg/dl y los episodios de artritis
gotosa son poco frecuentes, pues se sitan alrededor del 5-25% en la mayora de las series5. La causa
de la hiperuricemia es multifactorial; as, el descenso
de la funcin renal, la afectacin del manejo tubular
del urato, la obesidad, una historia previa de hiperuricemia o gota y el uso de diurticos son los factores
ms destacados3. Sin embargo, la influencia de la
hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto, as
como la prevencin y el tratamiento de esta complicacin, continan siendo temas confusos y con
pobre evidencia en la literatura cientfica del mundo
del trasplante.

Etiopatogenia de la hiperuricemia
en el paciente trasplantado. Papel
de los inmunosupresores
Durante la ltima dcada numerosos trabajos cientficos han intentado identificar nuevos factores de
riesgo que influyen en el pronstico del injerto y del

paciente trasplantado. La identificacin de estos factores y su papel en el desarrollo de la nefropata crnica del injerto es esencial para el empleo de diferentes armas teraputicas que mejoren la supervivencia
del injerto renal.
En este sentido, existen estudios experimentales y
clnicos que han demostrado que la hiperuricemia
desempea un papel fundamental en la progresin
de la enfermedad cardiovascular y de la patologa
renal. El cido rico produce una serie de cambios
en los siguientes mbitos:
Induce disfuncin endotelial y disminucin en la
produccin de xido ntrico6.
Estimula la proliferacin de la clula del msculo
liso vascular y la produccin de citocinas proinflamatorias y profibrticas7.
Se ha asociado con la etiopatogenia de la
hipertensin8.
Los niveles de cido rico se han relacionado
con marcadores inflamatorios como la protena C
reactiva, la interleucina (IL)-6 y el factor de necrosis tumoral alfa9.
Incrementos de cido rico se han relacionado con
la regulacin del sistema renina-angiotensina10.
Los niveles de cido rico se han asociado a la
calcificacin de las arterias coronarias y al engrosamiento de la media de la arteria cartida11.
Un nmero importante de estudios epidemiolgicos han relacionado el cido rico como factor
independiente en la asociacin con el infarto de
miocardio, el accidente cerebrovascular y todas
las causas de mortalidad cardiovascular12.
73

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Los niveles elevados de cido rico se han relacionado como factor de riesgo para el desarrollo
de insuficiencia renal, as como factor de progresin de esta13.
La reduccin del cido rico con alopurinol se ha
asociado con enlentecimiento de la progresin de
la enfermedad renal y un mejor control de la presin arterial14.
En animales de experimentacin, la hiperuricemia
induce un incremento de la presin intraglomerular
y progresin de la enfermedad renal en animales
monorrenos15. En ratas tratadas con ciclosporina,
la hiperuricemia causa empeoramiento de la hialinosis arteriolar, lesin tbulo-intersticial y acmulo
de macrfagos en el glomrulo y en el intersticio16.
La hiperuricemia aparece fundamentalmente durante el primer ao postrasplante, su incidencia es
superior al 50% y aumenta hasta el 70% a los
tres aos; este aumento progresivo es paralelo al
de la incidencia de la hipertensin arterial. Como
factores predisponentes se han identificado: el descenso del filtrado glomerular (FG), la administracin
de diurticos, un descenso en la excrecin renal de
cido rico y niveles elevados de los inhibidores de
la calcineurina17.
Los receptores de un trasplante renal a menudo desarrollan hipertensin y edemas, motivo por el cual
se utilizan diurticos tiazdicos y de asa. Es conocido
que este tipo de frmacos puede causar hiperuricemia por interferir en el aclaramiento del cido rico y
cierto grado de hipovolemia, los cuales contribuyen
a incrementar la reabsorcin de rico en el tbulo5.
Sin embargo, la causa ms frecuente de hiperuricemia en el paciente trasplantado es la ciclosporina. Hay pocos estudios en la literatura sobre la
hiperuricemia en la era preciclosporina. Los estudios del manejo del cido rico en ausencia de ciclosporina se basan en las anomalas en el manejo
de la reabsorcin o excrecin del cido rico18. A
continuacin, comentaremos el papel de los diferentes inmunosupresores sobre el metabolismo del
cido rico.

La patogenia de la hiperuricemia en el enfermo


trasplantado en tratamiento con ciclosporina no es
bien conocida y se han postulado dos hiptesis:
en la primera se atribuira al descenso del FG secundario a la vasoconstriccin de la arteriola aferente19 y en la segunda a alteraciones del manejo
tubular del cido rico especialmente en presencia de deplecin de volumen secundaria al uso de
diurticos20. Favorecera la primera la asociacin
entre niveles de creatinina srica elevados y la hiperuricemia, pero esta relacin no se ha observado
sistemticamente. Zucher et al.21, midiendo el FG
con mtodos ms precisos como el aclaramiento
de inulina, observan una correlacin de este y los
niveles sanguneos de cido rico en tres grupos
de individuos (enfermos con trasplante renal, enfermos con trasplante de mdula sea y donantes
de rin), as como la desaparicin de la hiperuricemia cuando se suspende la administracin de
ciclosporina; por estos motivos concluyen que la
hiperuricemia es debida a la disminucin del FG y
no a un trastorno tubular. Sin embargo, estos autores solamente miden la excrecin fraccional de
cido rico; no hacen otras pruebas de funcin tubular, y adems y fundamentalmente no separan
los enfermos con hiperuricemia respecto de los
normouricmicos, por lo que diferencias en el manejo tubular de estos dos grupos de enfermos podran pasar desapercibidas. A favor de la segunda
hiptesis, existen muchos datos que apoyan que
la ciclosporina disminuye el aclaramiento de cido
rico por el rin. Estudios realizados con pirazinamida encuentran que la hiperuricemia se relacionaba con un aclaramiento de creatinina descendido,
pero que haba tambin trastornos de la secrecin
y reabsorcin tubular de rico22.

Ciclosporina

En cuanto al papel de los diurticos en la patogenia


de la hiperuricemia, pensamos que tienen una importancia secundaria y que su efecto es sinrgico
o aditivo al de la ciclosporina en su capacidad de
retencin de cido rico. Si bien es cierto que los
diurticos pueden ser causa desencadenante de la
hiperuricemia, solamente explicara su aparicin en
menos de la mitad de los casos, mientras que en la
mayor parte habra que buscar otra causa, puesto
que nunca haban sido tratados con ellos.

Entre los efectos secundarios de la ciclosporina se


incluye la nefrotoxicidad, la hipertensin arterial y la
hiperuricemia. Aproximadamente el 50% de los que
toman ciclosporina presentan hiperuricemia y un
10% desarrolla gota3.

En los enfermos con hipertensin arterial esencial,


la hiperuricemia se asoci con descenso del flujo
plasmtico renal y alteraciones en el manejo tubular
de cido rico, similar a lo observado en los pacientes con trasplante renal, lo que se ha atribuido a la

74

Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

afectacin de los vasos renales. Podra ocurrir que


el desarrollo de la hiperuricemia fuese debido a los
efectos hemodinmicos renales mediados por la ciclosporina que determinara un descenso del FG y
una disminucin de la excrecin del cido rico que
se asocia con una tendencia a retener agua y sodio.
El papel del cido rico en la patogenia de la hipertensin en la poblacin trasplantada ha sido pobremente estudiado. Estudios preliminares apuntan a
que esta asociacin es independiente de la funcin
renal del injerto. En el estudio de Amstrong et al.,
se encuentran dos interesantes asociaciones: la primera, los sujetos con historia previa de hipertensin
estaban asociados a niveles ms elevados de cido
rico, y la segunda, aquellos pacientes con niveles
de rico ms elevados precisaban un nmero mayor
de frmacos hipotensores23.
Existe poca informacin sobre la influencia de otros
inmunosupresores en el desarrollo de la hiperuricemia y est basada en casos clnicos o en pequeas
series de pacientes.
Esteroides
Los efectos metablicos de los esteroides incluyen
hiperlipidemia, retencin de sal y de agua, pero no
efectos sobre el metabolismo del cido rico. Sin
embargo, este grupo de frmacos puede incrementar el apetito y agravar desrdenes metablicos previos24.
Azatioprina
No son reconocidos efectos de la azatioprina sobre
el cido rico. S que debemos conocer la interaccin entre el alopurinol y la azatioprina, que incrementa su toxicidad medular y provoca una intensa
leucopenia24. Tampoco se recomienda la administracin concomitante de febuxostat con azatioprina25.
Micofenolato mofetil y cido micofenlico
No son conocidos los efectos de este grupo de frmacos sobre el cido rico24. No es necesario ajustar estos frmacos cuando se administran conjuntamente con el alopurinol.
Tacrolimus
El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina y tiene
unas propiedades y unos efectos secundarios simi-

lares a los de la ciclosporina, que incluyen nefrotoxicidad e hipertensin. Puede causar hiperuricemia,
pero no se han comunicado casos de gota en pacientes tratados con tacrolimus26. Algunos estudios
han mostrado un efecto beneficioso del tacrolimus
en la hiperuricemia y en la gota en comparacin con
la ciclosporina27.
Sirolimus y everolimus
Estudios preclnicos y clnicos con sirolimus no demuestran efectos adversos sobre la funcin renal;
sin embargo, los efectos secundarios ms frecuentes son la hiperlipidemia y los efectos mielotxicos.
La incidencia de hiperuricemia en pacientes tratados con sirolimus es incierta, porque la mayor
parte de los regmenes inmunosupresores estn
basados en la combinacin con ciclosporina. Sin
embargo, estudios que comparan terapias inmunosupresoras con ciclosporina frente a terapias
libres de inhibidores de la calcineurina (sirolimus
o everolimus en combinacin con azatioprina y
esteroides) muestran niveles de cido rico y de
creatinina srica inferiores en el grupo de pacientes
tratados con sirolimus frente al grupo de pacientes
tratados con ciclosporina, lo que sugiere que el sirolimus tiene un efecto menor sobre el metabolismo del cido rico28.

Efecto de la hiperuricemia
en la evolucin postrasplante
La hipertensin, la diabetes y, ms tardamente, la
hiperlipidemia son consideradas factores de riesgo para la supervivencia del injerto. Sin embargo,
la mayora de los estudios se refieren a la hiperuricemia como una complicacin de la prdida de la
funcin del injerto o un efecto adverso de la ciclosporina, y no como un factor de riesgo.
El impacto de la hiperuricemia sobre la evolucin del
postrasplante no ha sido claramente establecido29.
Existe un nmero escaso de estudios que han evaluado el efecto de la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto y los resultados han sido poco
concluyentes30,31. Es difcil establecer una conexin
clara entre la hiperuricemia y el deterioro de la funcin renal. La hiperuricemia puede ser consecuencia del progresivo deterioro de la funcin renal en el
trasplante renal o ser la que contribuya a las lesiones
histolgicas del injerto renal (hipertrofia glomerular o
lesiones tbulo-intersticiales)10,32.
75

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Supervivencia del injerto


Existen pocos estudios que evalen la influencia de
la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto
renal y la mayora son series cortas de pacientes y
estudios retrospectivos.
En un estudio prospectivo de 90 pacientes prevalentes trasplantados renales, un aumento del cido
rico en una desviacin estndar se asoci con un
22% de disminucin del FG; sin embargo, los niveles de cido rico basales no fueron predictivos
de la cada del FG en el tiempo33. Gerhardt et al.
analizaron la influencia de los niveles de cido rico
en los trasplantados renales y vieron que presentan
una peor supervivencia del injerto renal del 68,8%
a los cinco aos, comparados con el 83,3% de
los pacientes normouricmicos31. Los investigadores concluyen que la hiperuricemia contribuye a una
peor supervivencia del injerto renal. Este hallazgo
puede ser explicado por la suma de dos mecanismos: la vasculopata asociada al uso de la ciclosporina y el dao interstiticial del cido rico, como
se presentan en los animales de experimentacin34.
Hay bastantes similitudes entre las lesiones producidas por la ciclosporina o por el cido rico. Ambas causan vasoconstriccin, deplecin del cido
ntrico e incremento de los niveles de angiotensinaII, arteriolopata preglomerular e hialinosis y enfermedad intersticial24. En un estudio coreano realizado sobre 281 pacientes trasplantados renales, se
encontr que en aquellos sujetos que desarrollan
hiperuricemia moderada-grave (rico > 8 mg/dl) en
el postrasplante precoz, durante el primer ao, es
un factor de riesgo para el desarrollo de la nefropata crnica del injerto, cambios del FG o prdidas
del injerto renal35.
Sin embargo, podemos encontrar otros estudios
como el Symphony donde se pone de manifiesto
que no existe asociacin entre los niveles de cido
rico y la supervivencia del injerto en los tres primeros aos del trasplante36. Akgul et al., en un estudio retrospectivo realizado en 133 trasplantados
renales, no encontraron diferencias en el desarrollo
de nefropata crnica del injerto durante el seguimiento de los pacientes hiper- o normouricmicos30. Un metaanlisis reciente, a pesar de sus
limitaciones, nos describe diferentes estudios que
analizan los efectos de la hiperuricemia sobre la
funcin renal del injerto: 1) el FG renal es menor en
el grupo de los pacientes hiperuricmicos; 2) la
creatinina srica es mayor en el grupo de los pa76

cientes con hiperuricemia; y 3) la nefropata crnica del injerto y la prdida del injerto renal era superior en el grupo de pacientes hiperuricmicos frente
a los normouricmicos, lo que implica que la hiperuricemia puede ser considerada como un factor
de riesgo independiente para la disfuncin del injerto y su correspondiente prdida37.
Supervivencia del paciente
En trasplantes renales, los trabajos que han evaluado el aumento de cido rico sobre la mortalidad
ofrecen resultados diferentes. En 2010, Haririan et al.
mostraron que un incremento de 1 mg/dl del cido
rico aumentaba en un 26% el riesgo de prdida del
injerto, pero no el riesgo de muerte. Los resultados
de este estudio sugieren que los niveles de cido
rico durante los primeros seis meses postrasplante
son un factor de riesgo independiente para la supervivencia del injerto renal a corto y largo plazo38.
En otro estudio realizado en trasplantados renales,
un cido rico por encima de 7,1 mg/dl aumentaba el nmero de eventos cardiovasculares, aunque
en un grupo de pacientes portadores de trasplante
renal de donante vivo la hiperuricemia no se asoci
con mayor mortalidad39. Gores et al.40, en un estudio
prospectivo en 262 trasplantados con funcin renal
normal e inmunosuprimidos con ciclosporina (niveles
entre 100-200 ng/ml) o azatioprina y globulina antilinfoctica, no encontraron diferencias con respecto
a la supervivencia del injerto o del paciente a pesar
de una mayor incidencia (80%) en el grupo tratado
con ciclosporina. Hiperuricemias graves (cido rico
> 14 mg/dl) se observaban en menos del 10% de
los pacientes. No hubo diferencias con respecto a
los valores de creatinina srica en los pacientes con
niveles de cido rico entre 8 y 14 mg/dl, lo que sugiere que la hiperuricemia asintomtica no debera
ser tratada y no tiene un efecto deletreo sobre la
funcin renal.

Crisis gotosa en el paciente


trasplantado
A pesar de la alta incidencia de la hiperuricemia, la
artropata gotosa es rara pero su frecuencia aumenta
con el tiempo de evolucin del injerto. Afecta, como
a otros enfermos, a las articulaciones metatarsofalngicas, los codos, las rodillas y las muecas.
En cuanto a la gota, hay que sealar que, mientras en la poblacin general solo uno de cada

Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

30 sujetos hiperuricmicos la desarrolla, en los


pacientes trasplantados lo hace en uno de cada
seis hiperuricmicos tratados con ciclosporina.
Los episodios de gota son menos frecuentes en
los pacientes trasplantados renales (9,6%) que
en los trasplantados hepticos (13%) o cardacos
(17%). Las diferencias entre la gota primaria de la
producida por la ciclosporina incluyen el marcado acortamiento del perodo de la hiperuricemia
asintomtica y el menor intervalo de perodos libres de crisis, as como la mayor probabilidad de
que el paciente trasplantado desarrolle tofos3. La
artritis gotosa plantea en el paciente trasplantado
una serie de cuestiones prcticas. Como consecuencia del tratamiento esteroideo crnico, la artritis gotosa suele debutar de forma ms solapada.
Asimismo, la existencia de hiperuricemia previa no
es de mucha ayuda en el diagnstico debido a la
elevada prevalencia en el paciente trasplantado.
Por otro lado, al tratarse de pacientes inmunosuprimidos, hemos de valorar siempre la posibilidad
de que la artritis sea de causa infecciosa. En estos casos, la presentacin clnica o la radiologa
resultan de escasa rentabilidad; por este motivo,
en todo paciente trasplantado renal con una artritis
aguda ha de intentarse una artrocentesis con o sin
lavado articular41. El lquido sinovial obtenido debe
ser analizado por personal con experiencia en un
microscopio con luz polarizada con compensador
rojo de primer orden.

Tratamiento de la hiperuricemia
(tabla 1)
Las medidas preventivas y el tratamiento farmacolgico de los pacientes trasplantados con hiperuricemia no estn exentos de numerosas complicaciones. En la actualidad, sigue existiendo un debate
con respecto al tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en el paciente trasplantado. Dentro de las
diferentes estrategias para el controvertido tratamiento de la hiperuricemia nos encontramos las siguientes medidas:
Tratamiento nutricional
Uno de los mecanismos para el desarrollo de la hiperuricemia es la ingesta excesiva de alimentos ricos
en purinas y de alcohol. El incremento de la hipertensin, la obesidad y la hiperlipidemia tambin afecta al
mundo del trasplante renal. Despus del trasplante
renal, con la mejora de la calidad de vida, el uso de
esteroides y la recuperacin del apetito, el paciente puede incrementar la incidencia de hiperuricemia
por el tipo de dieta realizada24.
Minimizacin del uso de la ciclosporina
Durante la ltima dcada se han propuesto diferentes estrategias para minimizar el efecto de la
nefrotoxicidad de la ciclosporina. Estas estrategias

Tabla 1. Tratamiento de la hiperuricemia y la gota en el paciente trasplantado


Crisis aguda de gota
Colchicina 0,6 mg/12 horas (segn tolerancia) durante 2 das y posteriormente 0,6 mg/24 horas durante 10 das
Antiinflamatorios no esteroideos durante 4-5 das (control estricto de la funcin renal)
Corticoides 20-40 mg/24 horas durante 4-5 das y descenso paulatino a la dosis previa en 1-2 semanas
ACTH 40-80 U intramuscularmente (dosis nica)
Experimentacin:
Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1)
Rinolacept (inhibidor de la IL-1)
Anticuerpo monoclonal (canakimumab)
Tratamiento de la hiperuricemia
Medidas generales
Alimentacin
Control de la presin arterial (losartn, calcioantagonistas)
Minimizacin de la ciclosporina
Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)
Evitar uso de alopurinol y azatioprina
Agentes uricosricos (probenecid y sulfinpirazona)
Uricosricos (benziodarona y benzobromarona)
ACTH: hormona adrenocorticotropa; IL: interleucina.

77

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

incluyen la retirada de la ciclosporina, la conversin a


otros agentes no nefrotxicos (sirolimus o micofenolato mofetil), el descenso de los niveles y la suspensin definitiva de la ciclosporina24.
Control de la presin arterial
La alta incidencia de hipertensin arterial en los pacientes trasplantados se asocia frecuentemente con
niveles elevados de cido rico, por lo que se han
realizado pequeos ensayos clnicos que comparan
diferentes terapias que tengan efecto sobre la funcin renal y los niveles de cido rico. Los mecanismos pueden ser a travs del efecto directo uricosrico como el losartn o la mejora del flujo sanguneo
renal y del FG como el amlodipino.
Losartn tiene un efecto directo sobre el transporte
del cido rico en el tbulo proximal, que incrementa la excrecin fraccional de cido rico y disminuye los niveles de rico en los pacientes trasplantados42. Este efecto beneficioso es mayor en los
pacientes sin tratamiento diurtico, pero es independiente de la funcin renal. Un dato interesante
es que esta propiedad uricosrica es particular del
losartn y no de otros antagonistas del receptor de
la angiotensina II43.
Los calcioantagonistas son frmacos de eleccin
en el tratamiento hipotensor del paciente trasplantado por su propiedad vasodilatadora preglomerular.
Chanard et al. compararon el efecto de amlodipino
frente a un betabloqueante en pacientes hipertensos y observaron que el amlodipino produca un
descenso del cido rico despus de 60 das de
tratamiento sin cambios en la excrecin del cido
rico44.
Tratamiento clsico de la hiperuricemia
y la gota
El tratamiento de la crisis inflamatoria
El tratamiento de la crisis inflamatoria articular aguda
tiene una serie de peculiaridades.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden interferir, al igual que la ciclosporina, con la formacin renal de las prostanglandinas, y por tanto
disminuir el flujo renal. Adems, cuando se usan
conjuntamente con la ciclosporina tienen un efecto
aditivo, por lo que han de evitarse. Sin embargo, el
uso de AINE durante pocos das en fases agudas
78

puede darse sin grandes efectos adversos y monitorizando la funcin renal del trasplantado.
La colchicina, en dosis precisas para controlar la
inflamacin articular (0,6 mg cada 12 horas el primer y segundo da, y posteriormente 0,6 mg cada
24 horas durante 7-10 das), es una buena opcin,
aunque suele producir diarrea a veces importante, por lo que en ocasiones ello limita su uso en
los pacientes trasplantados. En dosis de 0,6 mg/
da puede ser til en la profilaxis de nuevos episodios. Sin embargo, no es excepcional que la colchicina induzca en pacientes que toman ciclosporina
una miopata txica, que siempre ha de tenerse en
cuenta45. Esta miopata suele ser indolora, aunque
no siempre, cursar con aumento de enzimas musculares y mejorar de forma paulatina al suspender el
frmaco. El uso de la colchicina puede ser problemtico en pacientes en tratamiento con azatioprina
que tengan un recuento leucocitario disminuido.
Otro tratamiento habitual de las crisis inflamatorias
es el uso de corticosteroides, que podran ser
menos eficaces, dado que la mayor parte de los
pacientes estn tomando de forma crnica estos
frmacos. No obstante, una aproximacin para el
tratamiento sintomtico puede ser un incremento
transitorio hasta 40 mg/da (20-30 mg/da) durante
4-5 das y despus un descenso paulatino a la dosis previa en 1-2 semanas. Sin embargo, debemos
extremar la precaucin en el descenso progresivo
del corticoide por el riesgo de rebote de la crisis
gotosa. Una alternativa segura y eficaz en casos
recalcitrantes o con contraindicaciones para otras
medidas, que tengan afectacin monoarticular y
sin datos de sospecha de infeccin, es la aspiracin con inyeccin intraarticular de 10-40 mg de
triamcinolona.
El manejo de la hiperuricemia
Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)46.
Aunque en el estudio de Gerhardt los pacientes con
hiperuricemia tratados con alopurinol no mostraban
un efecto beneficioso sobre la supervivencia del paciente o del injerto31, estos frmacos son efectivos
en el tratamiento de la hiperuricemia del paciente
trasplantado, pero si este est en tratamiento con
azatioprina puede producir leucopenia grave, lo que
favorece la aparicin de infecciones que ponen en
riesgo la vida del paciente47. Esta situacin se produce como consecuencia del acmulo de la 6-mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina), no

Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

transformado al cido 6-tiorico, que precisa como


catalizador la xantina oxidasa y que tiene un efecto
mielosupresor muy potente cuando se administra
con inhibidores de la xantina oxidasa. Entre las alternativas propuestas para el uso de los inhibidores de
la xantina oxidasa en casos agudos, se recomienda
la reduccin de la dosis del 50% de la azatioprina,
monitorizar estrechamente el recuento leucocitario
o sustituir la azatioprina por micofenolato mofetil
cuando sea precisa la administracin de alopurinol.
El alopurinol puede ser utilizado en el mantenimiento de la hiperuricemia en pacientes gotosos que no
reciben azatioprina y con una funcin renal aceptable. Se recomienda iniciar dosis de 50 mg/da, con
incrementos de 50 mg cada 3-4 semanas segn la
funcin renal del injerto. El uso de febuxostat no est
recomendado en pacientes trasplantados por falta
de experiencia.
Agentes uricosricos (probenecid y sulfinpirazona) pueden ser usados en pacientes trasplantados
con funcin renal normal y sin historia de litiasis renal. Debido a que la sulfinpirazona interfiere con los
niveles de ciclosporina, debe ser monitorizado desde su empleo.
Otra alternativa son los uricosricos (benziodarona, benzobromarona). No se han encontrado
efectos secundarios con ninguna de estas drogas, por lo que pensamos que la administracin
de uricosricos es la terapia de eleccin de la hiperuricemia inducida por los anticalcineurnicos48.
Prez-Ruiz et al. analizaron el efecto del tratamiento
con alopurinol o benzobromarona en una cohorte de
pacientes trasplantados renales. Los pacientes seleccionados tenan una funcin renal estable (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min) y hiperuricemia
al menos durante los ltimos 12 meses, y los investigadores compararon la eficacia de estos dos regmenes de tratamiento. Ambas drogas se mostraron
eficaces y seguras en el manejo de la hiperuricemia;
sin embargo, se observaron unos niveles inferiores y
un mejor control con la benzobromarona. No hubo
diferencias con respecto a la funcin renal, pero la
incidencia de gota fue menor que en otras series49.
La duracin del tratamiento sera durante toda la
vida por el riesgo de recurrencia de las crisis de gota
y de formacin de tofos.
Frmacos en investigacin: la IL-1 es una de las
ms potentes citocinas proinflamatorias resultado
de los mecanismos inmunolgicos, activada por

la interaccin de los cristales de urato y los leucocitos50. Por este motivo, puede desempear un
papel primordial en los sntomas del ataque agudo de gota. Un estudio con un antagonista del receptor de la IL-1 (anakinra) en pacientes con gota
no trasplantados renales encontr resultados muy
favorables (reduccin del dolor) y gran rapidez
(24-48 horas)51. En otros estudios, el efecto de un
inhibidor de la IL-1 (rinolacept) era superior a placebo en un estudio realizado en pacientes gotosos
no trasplantados52 o el anticuerpo monoclonal (canakimumab) era superior a la inyeccin de triancinolona intramuscular53.

Conceptos clave
La hiperuricemia es una complicacin frecuente
en el paciente trasplantado inmunosuprimido con
ciclosporina.
La causa de la hiperuricemia en el paciente trasplantado es multifactorial: el descenso del filtrado
glomerular, el manejo tubular del rico, la historia
previa de hiperuricemia, la obesidad y el uso de
diurticos son los factores ms importantes.
La ciclosporina puede causar hiperuricemia por
dos mecanismos: por un incremento en la reabsorcin proximal de cido rico y por el descenso
del filtrado glomerular secundario a la vasoconstriccin de la arteriola aferente.
El impacto de la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto y del paciente no ha sido claramente establecido.
El losartn tiene un efecto directo sobre el transporte del cido rico en el tbulo proximal y disminuye los niveles de cido rico.
En la actualidad sigue existiendo un debate con
respecto al tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en el paciente trasplantado.
El tratamiento de la artritis gotosa es complicado
en el paciente trasplantado por las posibles inter
acciones de los diferentes frmacos empleados
(colchicina, antiinflamatorios no esteroideos, alopurinol) con los inmunosupresores utilizados (ciclosporina, azatioprina, diurticos).
Los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol
y febuxostat) deben utilizarse con especial cuidado en pacientes que estn recibiendo tratamiento
inmunosupresor con azatioprina por el riesgo de
desarrollar leucopenia.
En trasplantes renales con funcin renal normal
pueden emplearse agentes uricosricos (benziodiarona o benzobromarona).
79

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

referencias Bibliogrficas
1. Lin HY, Rocher LL, McQuillan MA, Schmaltz
S, Palella TD, Fox IH. Cyclosporine induced
hyperuricemia and gout. N Engl J Med 1989;321:
287-92.
2. Perico N, Codreanu I, Caruso M, Remuzzi G.
Hyperuricemia in kidney transplantation. Contrib
Nephrol 2005;147:124-31.
3. Clive DM. Renal transplantassociated hyperuricemia
and gout. J Am Soc Nephrol 2000;11:974-9.
4. Abbott KC, Kimmel PL, Dharnidharka V, Oglesby
RJ, Agodoa LY, Caillard S. New-onset gout after
kidney transplantation: incidence, risk factors and
implications. Transplantation 2005;80:1383-91.
5. Noordzij TC, Leunissen KM, Van Hooff JP. Renal
handling of urate and the incidence of gouty
arthritis during cyclosporine and diuretic use.
Transplantation 1991;52:64-7.
6. Gersch C, Palii SP, Kim KM, Angerhofer A,
Johnson RJ, Henderson GN. Inactivation of
nitric oxide by uric acid. Nucleosides Nucleotides
Nucleic Acids 2008;27:967-78.
7. Kang DH, Han L, Ouyang X, Kahn AM, Kanellis
J, Li P, et al. Uric acid causes vascular smooth
muscle cell proliferation by entering cells via
a functional urate transporter. Am J Nephrol
2005;25:425-33.
8. Feig DI, Kang DH, Nakagawa T, Mazzali M,
Johnson RJ. Uric acid and hypertension. Curr
Hypertens Rep 2006;8:111-5.
9. Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric
acid-induced C-reactive protein expression:
Implication on cell proliferation and nitric oxide
production of human vascular cells. J Am Soc
Nephrol 2005;16:3553-62.
10. Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY,
Chen Q, et al. Hyperuricemia induces a primary
renal arteriolopathy in rats by a blood pressureindependent mechanism. Am J Physiol Renal
Physiol 2002;282:F991-7.
11. Santos RD, Nasir K, Orakzai R, Meneghelo
RS, Carvalho JA, Blumenthal RS. Relation of
uric acid levels to presence of coronary artery
calcium detected by electron beam tomography
in men free of symptomatic myocardial ischemia
with versus without the metabolic syndrome. Am
J Cardiol 2007;99:42-5.
12. Fang J, Alderman MH. Serum uric acid
and cardiovascular mortality the NHANES I
epidemiologic follow-up study, 1971-1992.
National Health and Nutrition Examination
Survey. JAMA 2000;283:2404-10.
80

13. Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K,


Takishita S. Significance of hyperuricemia as a
risk factor for developing ESRD in a screened
cohort. Am J Kidney Dis 2004;44:642-50.
14. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of
allopurinol on blood pressure of adolescents
with newly diagnosed essential hypertension: A
randomized trial. JAMA 2008;300:924-32.
15. Snchez-Lozada LG, Tapia E, Santamara J,
Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al.
Mild hiperuricemia induces vasoconstriction and
maintains glomerular hypertension in normal and
remnant kidney rats. Kidney Int 2005;67:237-47.
16. Mazzali M, Kim YG, Suga S, Gordon KL,
Kang DH, Jefferson JA, et al. Hyperuricemia
exacerbates chronic cyclosporine nephropathy.
Transplantation 2001;71:900-5.
17. Kalantar E, Khalili N, Hossienis MS, Rostami
Z, Einollahi B. Hyperuricemia after renal
transplantation. Transplantation Proc 2011;43:
584-5.
18. Better OS. Tubular dysfunction following kidney
transplantation. Nephron 1980;25:209-13.
19. Hansen JM, Fogh-Andersen N, Leyssac PP,
Strandgaard S. Glomerular and tubular function
in renal transplant patients treated with and
without cyclosporin A. Nephron 1998;80:450-7.
20. Marcn R, Gallego N, Orofino L, Gmez C,
Estepa MR, Sabater J, et al. Impairment of tubular
secretion of urate in renal transplant patients on
cyclosporine. Nephron 1995;70:307-13.
21. Zrcher RM, Bock HA, Thiel G. Hyperuricemia
in cyclosporin-treated patients: a GFR-related
effect. Nephrol Dial Transplant 1996;11:153-8.
22. Cohen SL, Boner G, Rosenfield JB, Schmueli
D, Sperling O, Yusim A, et al. The mechanism
of hiperuricemia in cyclosporin-treated renal
transplant patients. Transplant Proc 1987;19:
1829-30.
23. Armstrong KA, Johnson DW, Campbell SB,
Isbel NM, Hawley CM. Does uric acid have
a pathogenetic role in graft dysfunction and
hypertension in renal transplant recipients?
Transplantation 2005;80:1565-71.
24. Mazzali M. Uric acid and transplantation. Semin
Nephrol 2005;25:50-5.
25. Becker MA. Hyperuricemia and gout in renal
transplant recipients. UpToDate [homepage on
the Internet]. 2009. Disponible en: http://www.
uptodate.com/contents/hyperuricemiaandgout-in-renal-transplant-recipients.

Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

26. Pilmore HL, Faire B, Dittmer I. Tacrolimus for


treatment of gout in renal transplantation.
Transplantation 2001;72:1703-5.
27. Kanbay M, Akcay A, Huddam B, Usluogullari
CA, Arat Z, Ozdemir FN, et al. Influence of
cyclosporine and tacrolimus on serum uric acid
levels in stable kidney transplant recipients.
Transplant Proc 2005;37:3119-20.
28. Budde K, Becker T, Arns W, Sommerer C,
Reinke P, Eisenberger U, et al. Everolimusbased, calcineurin-inhibitor-free regimen in
recipients of de-novo kidney transplants: an
open-label, randomised, controlled trial. Lancet
2011;377:837-47.
29. Dimeny EM. Cardiovascular disease after renal
transplantation. Kidney Int Suppl 2002;80:S78-84.
30. Akgul A, Bilgic A, Ibis A, Ozdemir FN, Arat Z,
Haberal M. Is uric acid a predictive factor for
graft dysfunction in renal transplant recipients?
Transplant Proc 2007;39:1023-6.
31. Gerhardt U, Grosse Huttmann M, Hohage H.
Influence of hyperglycemia and hyperuricemia on
long-term transplant survival in kidney transplant
recipients. Clin Transplant 1999;13:375-9.
32. Nakagawa T, Mazzali M, Kang DH, Kanellis
J, Watanabe S, Sanchez-Lozada LG, et al.
Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in
the rat. Am J Nephrol 2003;23:2-7.
33. Goicoechea M, Garca de Vinuesa S, Arroyo D,
Luo J. Hiperuricemia, gota y enfermedad renal
crnica. Nefrologa Sup Ext 2012;3(2):8-15.
34. Mazzali M, Kim YG, Suga S, Gordon KL, Kang
DH, Jefferson JA. Hyperuricemia exacerbates
chronic cyclosporine nephropathy. Transplantation
2001;71:900-5.
35. Min SI, Yun IJ, Kang JM, Park YJ, Min SK,
Ahn C, et al. Moderate-to-severe early-onset
hiperuricemia: a prognostic marker of long
term kidney transplant outcome. Nephrol Dial
Transplant 2009;24:2584-90.
36. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Vanrenterghem
Y, Halloran PF, Ekberg H. Uric acid levels have
no significant effect on renal function in adult
renal transplant recipients: evidence from
the Symphony study. Clin J Am Soc Nephrol
2009;4:1655-60.
37. Huang Y, Li YL, Huang H, Wang L, Yuan WM, Li
J. Effects of hyperuricemia on renal function of
renal transplant recipients: a systematic review
and meta-analysis of cohort studies. PLoS One
2012;7(6):e39457.
38. Haririan A, Noguiera JM, Zandi-Nejad K, Aiyer
R, Hurley H, Cooper M, et al. The independent

association between serum uric acid and


graft outcomes after kidney transplantation.
Transplantation 2010;89:573-9.
39. Akalin E, Ganeshan SV, Winston J, Muntner
P. Hyperuricemia is associated with the
development of the composite outcomes of
new cardiovascular events and chronic allograft
nephropathy. Transplantation 2008;86:652-8.
40. Gores PF, Fryd DS, Sutherland DE, Najarian
JS, Simmons RL. Hyperuricemia after renal
transplantation. Am J Surg 1988;156:397-400.
41. Sinnot JT, Holt DA. Cryptococcal pyarthrosis
complicatin gouty artritis. South Med J
1989;82:1555-6.
42. Kamper AL, Nielsen AH. Uricosuric effect of
losartan in patients with renal transplants.
Transplantation 2001;72:671-4.
43. Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, Shigeta
Y, Jutabha P, Cha SH, et al. Molecular identification
of a renal urate anion exchanger that regulates
blood urate levels. Nature 2002;417:447-52.
44. Chanard J, Toupance O, Lavaud S, Hurault
de Ligny B, Bernaud C, Moulin B. Amlodipine
reduces cyclosporine induced hyperuricemia in
hypertensive renal transplant recipients. Nephrol
Dial Transplant 2003;18:2147-53.
45. Simkin PA, Gardner GC. Colchicine use
in cyclosporine treated transplant recipients:
how little is too much? J Rheumatol 2000;27:
1334-7.
46. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann
RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, et al.
Febuxostat compared with allopurinol in patients
with hyperuricemia and gout. N Engl J Med
2005;353:2450-61.
47. Ragab AH, Gilkerson E, Myers M. The effect
of 6-mercaptopurine and allopurinol on
granulopoiesis. Cancer Res 1974;34:2246-9.
48. Zrcher RM, Bock HA, Thiel G. Excellent uricosuric
efficacy of benzbromarone in cyclosporin-Atreated renal transplant patients: a prospective
study. Nephrol Dial Transplant 1994;9:548-51.
49. Perez-Ruiz F, Gmez-Ullate P, Amenbar JJ,
Zarraga S, Calabozo M, Herrero-Beites AM, et al.
Long term efficacy of hyperuricemia treatment in
renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant
2003;18:603-6.
50. Prez-Ruiz F, Calabozo M, Fernndez-Lpez
MJ, Herrero-Beites A, Ruiz-Lucea E, GarcaErauskin G, et al. Treatment of chronic gout in
patients with renal function impairment: an open,
randomized, actively controlled study. J Clin
Rheumatol 1999;5:49-55.
81

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

51. So A, De Smedt T, Revaz S, Tschopp J. A pilot


study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout.
Arthritis Res Ther 2007;9:R28.
52. Terkeltaub R, Sundy JS, Schumacher HR,
Murphy F, Bookbinder S, Biedermann S, et al.
The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment
of chronic gouty arthritis: results of a placebocontrolled, monosequence crossover, non-

82

randomised, single-blind pilot study. Ann Rheum


Dis 2009;68:1613-7.
53. So A, De Meulemeester M, Pikhlak A, Ycel
AE, Richard D, Murphy V, et al. Canakinumab
for the treatment of acute flares in difficult-totreat gouty arthritis: Results of a multicenter,
phase II, dose-ranging study. Arthritis Rheum
2010;62:3064-76.

Manejo de la hiperuricemia y la gota en


el paciente con enfermedad renal crnica
Pedro Aranda Lara
Unidad de Hipertensin y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrologa.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Mlaga

Introduccin
Patognica y clnicamente la hiperuricemia, adems de la gota, se asocia con la hipertensin
arterial (HTA) y la enfermedad cardiovascular y
renal 1.
Hace ya ms de un siglo que empezaron a establecerse relaciones entre la patologa renal, el
cido rico (AU) y la gota 2, lo cual est ampliamente justificado por el papel relevante que el
rin desempea en el ciclo metablico del AU.
Mientras la mayor parte del AU procede de su
sntesis endgena en el hgado, el msculo y el
intestino y en menor medida de la ingesta diettica (~ 20%), siendo catabolizado por la enzima
xantina oxidasa (XO), su eliminacin es dual por
las heces (1/3) y sobre todo por la va renal (2/3)
mediante un mecanismo mltiple y complejo
que supone: filtracin glomerular, reabsorcin
tubular proximal, secrecin tubular y, por ltimo, reabsorcin tubular postsecretora, de
modo que se elimina alrededor del 10% del AU
filtrado. Todos estos mecanismos son influenciables por un gran nmero de factores, tales
como: cambios en el pH o en el volumen urinario, volumen de lquido extracelular, factores
hormonales o deterioro de la funcin renal, los
cuales van a facilitar la existencia de hiperuricemia, definida como valores de AU superiores a
7mg/dl 3,4.

Relevancia clnica de la hiperuricemia


como agente contribuyente a la
patologa renal
El hecho de ser el rin la va fundamental de la
excrecin del AU facilita que la hiperuricemia, adems de ser el determinante de la manifestacin
clnica de la artritis gotosa aguda (y con mucha
menor frecuencia tras la aparicin del tratamiento hipouricemiante de la gota tofcea), tambin
contribuya etiopatognica y fisiopatolgicamente
al desarrollo y aparicin de varios cuadros patolgicos renales: litiasis renal rica y nefropata aguda
y crnica por AU5,6.
Someramente hay que comentar que, en general, la litiasis rica supone entre 5-10% de las
formas de litiasis renal, que aparece tanto en el
contexto de la hiperuricemia como de la hiperuricosuria aislada y que es, de manera especial,
favorecida por la coexistencia con infeccin urinaria, la contraccin de volumen plasmtico o el
pH urinario cido 7. La nefropata aguda por AU
es una forma de fracaso renal agudo obstructivo,
consecuencia casi en su totalidad de la precipitacin intratubular de grandes cantidades filtradas de AU, con el consiguiente efecto txico y
obstructivo, en el contexto de cuadros clnicos
que cursan con marcada lisis celular y liberacin
de cidos nucleicos y su transformacin en AU7.
Ms raramente el fracaso renal agudo obstructi83

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

vo es consecuencia de litiasis ureteral, promovida


por la movilizacin de clculos de AU, en pacientes monorrenos o con rin nico funcionante y
cuyo tratamiento es la extraccin quirrgica del
clculo.
La disfuncin renal crnica puede aparecer en pacientes con gota articular crnica y se caracteriza
por hallazgos anatomopatolgicos que incluyen la
presencia de cristales de urato monosdico (UMS)
en el intersticio renal junto a lesiones de glomerulosclerosis y fibrosis tbulo-intersticial (la conocida
como nefropata crnica por AU)7,8. Este cuadro es
cronopatolgica y, en parte, fisiopatolgicamente
diferente al que presentan pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC) e hiperuricemia y que pueden o no desarrollar secundariamente episodios
de gota articular. Asimismo, aunque faltan estudios
ms amplios que permitan elucidar el papel del AU
en el desarrollo y la progresin del dao renal crnico en los pacientes con hiperuricemia asintomtica, no obstante, existen numerosas evidencias epidemiolgicas, experimentales y teraputicas que
sustentan esta relacin. As, son mltiples los estudios epidemiolgicos9-12 y experimentales13-18 que
establecen nexos fisiopatolgicos entre la uricemia,
la HTA y el dao renal parenquimatoso, como asimismo estudios de intervencin que relacionan el
uso de agentes hipouricemiantes con el enlentecimiento en la progresin de la enfermedad renal
crnica (ERC)19-22.
El anlisis de estos resultados inclina a recomendar el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica,
sobre todo con niveles de AU por encima de 8 mg/
dl, en pacientes con ERC (grado de evidencia Ib,
grado de recomendacin B)5,6.

Consideraciones sobre medidas


generales para el control de
la uricemia en el paciente con
enfermedad renal crnica
Antes de entrar en el manejo teraputico con
frmacos hipouricemiantes en el paciente con ERC
y sus diversas manifestaciones clnicas, incidiremos en la importancia de las medidas higinicodietticas comunes a todos los estados hiperuric
micos, as como en aspectos particulares relacionados con el tratamiento en cada cuadro clnico (artritis gotosa, litiasis rica y nefropata aguda/
crnica por AU).
84

Manejo teraputico de la artritis gotosa


aguda en el paciente con enfermedad renal
crnica
La presencia de ERC, sobre todo a partir de un estadio 3, es uno de los factores involucrados en el
aumento de la prevalencia de artritis aguda gotosa en estos pacientes (entre 5-14% en pacientes
con estadio 3-4, cuyos mecanismos no estn bien
definidos, y con tendencia a disminuir muy significativamente con la entrada en dilisis. De ms rara
observacin en la actualidad en estos pacientes es
la gota tofcea)23. En la aparicin de las crisis intervienen tanto un aumento en la ingesta diettica o
en la sntesis endgena de purinas como una disminucin en la excrecin urinaria de UMS o un aumento de su reabsorcin tubular, por lo que la cada
en el filtrado glomerular (FG) es un factor claramente favorecedor de hiperuricemia en la ERC. La determinacin del aclaramiento de AU parece fiable
para determinar si la causa de la hiperuricemia es
un dficit de filtracin glomerular (aclaramiento de
AU bajo y excrecin fraccionada alta) o si adems
el paciente sufre una disfuncin tubular per se o inducida por frmacos (diurticos y ciclosporina, los
ms usuales)3.
El objetivo fundamental del tratamiento es disolver
los cristales articulares de UMS o prevenir su formacin, para lo cual es primordial normalizar la
uricemia mantenindola por debajo del punto de
saturacin (< 6 mg/dl) para el UMS3,4. Al mismo
tiempo, se debe actuar teraputicamente para el
alivio rpido del dolor y la inflamacin en la fase
aguda, y cuando es necesario para la eliminacin
de los tofos. En cualquier circunstancia, siempre
se debe considerar el estadio de la ERC para ajustar la dosis de los frmacos al grado de funcin
residual, as como evitar aquellos que por su nefrotoxicidad lo requieran3,4. El reposo de la articulacin y la administracin de fro son, junto con el
uso de antiinflamatorios y colchicina, medidas de
aplicacin inmediata. En casos adecuados, la aspiracin de lquido articular ayuda a hacer remitir la
sintomatologa lgida. El control del exceso ponderal y las medidas dietticas (ingesta abundante
de agua, supresin del consumo de bebidas alcohlicas, incluida la cerveza, o edulcoradas con
fructosa, as como una reduccin del consumo
proteico y de alimentos ricos en purinas), aunque
no reducen la uricemia ms del 20%, son muy
recomendables en la fase aguda y como profilaxis
crnica3,4,24.

Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente


con enfermedad renal crnica

Otro aspecto teraputico de gran importancia en


el manejo general de la hiperuricemia, de especial
relevancia en el paciente con ERC, es interrumpir
(o reajustar la dosis) aquellos tratamientos hiperuricemiantes tomados por el paciente e igualmente
corregir las situaciones clnicas (tales como ayuno,
traumatismos, descontrol lipdico y estados hiper
insulinmicos) que tienden a aumentar los niveles
de AU.
Durante las crisis son esenciales, con las debidas
precauciones y ajustes de dosis, tanto la colchicina como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
La administracin de colchicina debe reducirse a la
mitad de la dosis habitual en caso de ERC estadio
3-4, y se ha de pautar 0,5 mg cada 8 horas al inicio, con reduccin a 0,5 mg cada 24 horas a los
4-5 das. Debe evitarse su uso en pacientes con IRC
muy avanzada o dilisis (no es dializable)3,4,25,26,27. Las
mismas precauciones deben tomarse con pacientes
trasplantados renales si presentan algn grado de
disfuncin renal o estn tratados con ciclosporina o
azatioprina, ya que ambas reducen el aclaramiento de colchicina25,26. Por las mismas razones no es
aconsejable la profilaxis de la gota con colchicina.
Solo en pacientes con FG entre 60-45 ml/min podran emplearse dosis reducidas (0,25-0,50 mg/da)
y por perodos lo ms cortos posibles26.
Aunque los AINE son altamente eficaces en estos
pacientes, no podemos olvidar sus efectos negativos sobre la funcin renal, el descontrol de la HTA e
incluso la posibilidad de provocar fracaso renal agudo, as como sus efectos adversos gastrointestinales26,27. En caso de ser prescritos, debe reducirse la
dosis diaria y el tiempo de empleo al mnimo exigido
para reducir la sintomatologa del paciente25-27. La
posibilidad de uso en estos pacientes de inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa 2 podra ser una alternativa, si no hay otras contraindicaciones, ya que,
en dosis bajas, parecen afectar con menos intensidad la funcin renal, al tiempo que presentan menor
incidencia de sangrado digestivo y menor nmero
de interferencias medicamentosas28. Una opcin a
las anteriores seran los corticosteroides, ya sean en
inyeccin intraarticular o por va oral o parenteral3,4,26.
En cualquier caso, es evidente que el uso de estos
agentes debe individualizarse y que ha de dominar la
regla: la dosis ms baja, el tratamiento ms corto.
Una opcin prometedora para el tratamiento de los
pacientes con ERC y gota refractaria o contraindicacin para el uso de colchicina, AINE y esteroides

por su potente accin antiinflamatoria sera el uso de


inhibidores de la interleucina 1 (IL-1), como anakinra
(antagonista recombinante del receptor IL-1), rilonacet (inhibidor de IL-1 alfa y beta) o canakinumab
(anticuerpo monoclonal humano anti-IL-1 beta)29. No
obstante, en el momento presente, su elevado coste
y la escasa evidencia disponible limitan en extremo
su uso en estos pacientes.
Consideraciones sobre el manejo de la litiasis
renal hiperuricosrica en el paciente con
enfermedad renal crnica
Adems del uso de inhibidores de la XO, en dosis
crecientes y ajustadas individualmente segn el estadio de la ERC y el tipo de frmaco, en esta situacin son de aplicacin las medidas higinico-dietticas reseadas en el apartado anterior, con especial
hincapi en tres aspectos importantes: 1) mantener
una diuresis elevada mediante una ingesta lquida
abundante; 2) alcalinizar la orina; y 3) evitar agentes
farmacolgicos uricosricos, como benzobromarona. Igualmente, dado que existen otras alternativas
teraputicas, frmacos con actividad uricosrica,
como losartn o fenofibrato3,30,31.
Manejo teraputico de la nefropata aguda
por cido rico en el paciente con enfermedad
renal crnica
Aparte de las consideraciones propias de la situacin de ERC en cuanto al uso de hipouricemiantes y
medidas de proteccin funcional renal, el manejo de
las situaciones clnicas que cursan con una excesiva
produccin de AU y dan lugar a un cuadro de fracaso renal agudo, as como las medidas profilcticas
en pacientes proclives a su desarrollo, sern tratados amplia y especficamente en otro captulo.
Consideraciones sobre la actuacin
teraputica en el paciente con enfermedad
renal crnica y nefropata crnica por cido
rico
Como previamente comentamos, en la prctica clnica podemos encontrar dos formas de nefropata
crnica por AU. De una parte, el paciente con artritis
gotosa crnica (tofcea o no) que desarrolla IRC; y,
de otra parte, el paciente con IRC de distinta etiologa y grado de gravedad (estadios 3-4 de ERC) y
niveles elevados de AU, en los cuales existe un importante cuerpo de evidencia para considerar que la
hiperuricemia pudiera contribuir a la progresin del
85

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

dao renal. En ambas situaciones, el objetivo teraputico fundamental sera reducir la uricemia en orden a conseguir una estabilizacin o enlentecimiento
en la progresin hacia la IRC terminal.
De forma general, todos estos pacientes seran tributarios de la aplicacin de las medidas higinicodietticas dirigidas, de un lado, a reducir la uricemia
y sealadas en el apartado Manejo teraputico de
la artritis gotosa aguda en el paciente con enfermedad renal crnica; y, de otro, de aquellas usualmente
prescritas para retrasar la progresin del dao renal.
Asimismo, deben evitarse o en todo caso reducirse los frmacos con efecto hiperuricemiante, sobre
todo los diurticos de asa, y controlar aquellas comorbilidades (obesidad, diabetes, HTA, insuficiencia
cardaca, etc.) que favorecen el aumento de los niveles de AU.

Empleo de hipouricemiantes
en el paciente con enfermedad
renal crnica
En estos pacientes, la finalidad del uso de agentes
hipouricemiantes es, adems de prevenir posibles
episodios de gota y el riesgo de litiasis rica, reducir
la contribucin de la hiperuricemia a la progresin
del dao renal y, de acuerdo con muchas evidencias1,3,4,32, del dao cardiovascular.
Aunque an son necesarios ms estudios para dilucidar de forma definitiva el papel del AU en el desarrollo y progresin de la ERC, no obstante, en la
mayora de estos pacientes el tratamiento de la hiperuricemia debera ser crnico tanto en presencia
de gota como en aquellos sujetos con ERC en los
que, luego de corregir tratamientos o situaciones
clnicas favorecedoras, mantuvieran valores de AU
superiores a 8 mg/dl (grado de evidencia 1b, grado
de recomendacin B)5,6. Por otro lado, su aplicacin
debe ser individualizada en la seleccin de los frmacos hipouricemiantes, en el ajuste de su dosis y
en su inicio progresivo, a fin de evitar movilizaciones
importantes de AU que pudieran precipitar una crisis
gotosa4,5. Ante un episodio de gota en estos pacientes, los hipouricemiantes deben mantenerse en el
caso de estar ya en tratamiento o, por el contrario,
de nueva instauracin iniciarse progresivamente dos
o tres semanas despus del episodio agudo. En la
tabla 1 se listan los agentes hipouricemiantes y su
dosificacin en presencia de ERC.
86

Tabla 1. Hipouricemiantes: dosificacin en


presencia de enfermedad renal crnica
Hiperuricosricos:
Benzobromarona:
- Dosis media 100 mg/da (rango 50-200 mg/da,
segn FG)
- Uso limitado a pacientes no respondedores o
intolerantes a inhibidores XO
Inhibidores XO:
Alopurinol: ajuste progresivo segn FG (ml/min):
< 60: 200 mg/da; < 30: 100 mg/da. ERC estadio
4-5: 100 mg cada 48-72 horas
Febuxostat: 80 mg/da hasta FG 30 ml/min.
- Posibilidad, con control, de aumentar a
120 mg/da. Oficialmente no recomendado con
FG < 30 ml/min, dilisis o trasplante
- Con ambos agentes: inicio gradual y profilaxis
con dosis bajas de colchicina (0,5 mg/da)
Ureasa recombinante:
Pegloticasa: dosis promedio 8 mg intravenosos
cada 2-4 semanas. No requiere ajuste de dosis.
- Exige monitorizacin de la infusin intravenosa
por sus graves y frecuentes efectos
secundarios
ERC: enfermedad renal crnica; FG: filtrado glomerular;
XO: xantina oxidasa.

Empleo de hiperuricosricos en el paciente


con enfermedad renal crnica
Los frmacos que inhiben la reabsorcin tubular
proximal de AU incrementando su excrecin renal
son probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona,
de los cuales solo el ltimo est aceptado para su
uso clnico en Espaa.
La eficacia de la benzobromarona, aunque puede
utilizarse en pacientes con IRC ligera-moderada,
est muy reducida en pacientes con FG < 20 ml/min
y su uso est limitado a pacientes en tratamiento
concomitante con salicilatos en dosis bajas, no
respondedores o intolerantes al tratamiento con
alopurinol o febuxostat en gota grave3,4,33,34. Su dosis media en estos casos es de 100 mg/da, con
rango entre 50 y 200 mg segn el FG. Su administracin debe acompaarse de un aporte de 2-3litros de lquidos y alcalinizacin de la orina para
prevenir el desarrollo de litiasis rica4,34. La benzobromarona est contraindicada en pacientes con
uricuria > 700 mg/da, disfuncin heptica, porfiria
heptica, uso concomitante con tuberculostticos,
trasplantados en tratamiento con azatioprina o
alergia a ella33,34.

Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente


con enfermedad renal crnica

La Agencia Espaola del Medicamento (EMEA)


suspendi hace aos el uso de asociaciones
en dosis fijas de benzobromarona y alopurinol
por presentar un desfavorable balance riesgobeneficio.
Debemos apuntar solo que en pacientes con
ERC y comorbilidades asociadas, en los que estn indicados, pueden utilizarse por su accin
uricosrica agentes como losartn, fenofibrato o
atorvastatina30,31,35.
Hipouricemiantes inhibidores de la xantina
oxidasa en el paciente con enfermedad renal
crnica
Alopurinol
En la actualidad es el agente ms utilizado en el
manejo de la hiperuricemia36, pues la dosis de
300 mg/da consigue niveles de AU < 6 mg/dl en
aproximadamente el 40% de los pacientes con niveles superiores a 8 mg/dl7,36.
Aunque es precisa una confirmacin clnica ms
amplia, el uso de alopurinol en el tratamiento de
los pacientes con ERC ha demostrado beneficios
en cuanto a un mejor control de la presin arterial
(PA) y en la progresin del dao renal tanto en
pacientes con funcin renal normal20 como con alteracin funcional renal18,19,22, y se han observado
efectos contrarios con aumento de la PA y mayor
ritmo de progresin de la ERC tras la supresin
de alopurinol en pacientes que no reciban bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona37. Incluso algn estudio ha puesto de
manifiesto en estos pacientes beneficios en la regresin del dao cardiovascular en cuanto a reducir la masa ventricular izquierda y mejorar la disfuncin endotelial y la rigidez de la pared arterial
en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda
y ERC38.
Estos estudios experimentales y su eficacia probada en la reduccin de los niveles de AU3-6,34 hacen
de alopurinol una excelente arma teraputica en
el paciente hiperuricmico con ERC. No obstante, en estos pacientes su administracin requiere
tener en cuenta sus caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas segn distintos grados o
estadios de IRC39. Estas caractersticas hacen que
la dosis usual de 300 mg/da deba ser ajustada
al grado de disfuncin renal y reducirse progresi-

vamente a 200mg para FG por debajo de 60 ml/


min, 100 mg/da si el FG es menor de 30 ml/min, y
en caso de IRC ms avanzada, la misma dosis de
100mg cada 48-72 horas3,4,26,33,34,36.
Adems del ajuste de dosis, en los pacientes con
antecedentes de episodios de artritis gotosa, el
inicio del tratamiento debera acompaarse de
una buena hidratacin y del uso profilctico de
dosis bajas (0,5 mg diarios) de colchicina durante
2-4 semanas4,7,26,34,36.
Entre 3-10% de los pacientes que toman alopurinol suelen presentar efectos secundarios, porcentaje que se incrementa sustancialmente en aquellos
con ERC, de manera especial si toman diurticos4,26,33,34,36 o no se ajusta debidamente la dosis.
Estos efectos secundarios requieren, en general,
la supresin del tratamiento e incluyen trastornos
gastrointestinales, reacciones cutneas (incluidos
sndrome de Stevens-Johnson y de Lyell), hepatitis
granulomatosa, nefritis intersticial aguda4,7,26,34,36 o
cuadros de depresin medular con agranulocitosis
(sobre todo en pacientes que concomitantemente
reciben frmacos con posibilidad de ocasionar esta
reaccin7).
Febuxostat
Aprobado por la EMEA en 2008, febuxostat es un
potente inhibidor selectivo de ambas isoformas
(oxidada y reducida) de la XO con gran efecto, dependiente de la dosis, reductor de la uricemia 40-42.
Febuxostat se elimina por va heptica y renal, lo
que ofrece ventajas para su empleo en el paciente
con ERC frente a alopurinol, cuyo metabolito activo
alarga significativamente su vida media en este tipo
de pacientes34.
Por sus caractersticas, febuxostat no precisa
ajuste de dosis en pacientes con FG > 30ml/min,
si bien no se recomienda en pacientes con ERC
4-5, incluido el trasplante renal, por falta de datos de eficacia y seguridad procedentes de los
estudios.
Si se compara con alopurinol, su eficacia clnica en porcentajes de pacientes con objetivo de
AU < 6 mg/dl fue, a corto y largo plazo, superior,
incluidos los pacientes con ERC seguidos en los
distintos estudios43-47. Aunque los estudios experimentales disponibles son escasos, existen datos
prometedores acerca del posible papel de febuxos87

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

tat en favorecer el enlentecimiento en la progresin


de la ERC20.

especialmente tufosa, o individuos con intolerabilidad a alopurinol y febuxostat.

Las crisis gotosas al inicio del tratamiento son el


efecto secundario ms frecuente, por lo que, como
se ha comentado en el caso de alopurinol, los pacientes deben ser tratados profilcticamente de forma preferencial mejor con dosis bajas de colchicina
que con AINE, habida cuenta de sus efectos negativos sobre la funcin renal.

Su administracin es intravenosa en dosis medias de 8 mg cada 2-4 semanas, y experimenta


una tendencia a incrementar su vida media con el
tratamiento.

La monitorizacin del tratamiento con febuxostat


debe ser ms estrecha en pacientes con ERC que
concomitantemente presenten alteraciones de la
funcin tiroidea (se ha observado aumento de la hormona tireotrofin estimulante) o alteraciones enzimticas hepticas34,41,42,46. Asimismo, no se recomienda
su uso en pacientes con cardiopata isqumica o
insuficiencia cardaca congestiva hasta disponer de
datos de seguridad con mayor nmero de pacientes
y tratamiento a ms largo plazo.

Pegloticasa
Es una ureasa recombinante porcina conjugada con
polietilenglicol, que permite la degradacin de AU a
alantona, metabolito inerte de las purinas y 5-10 veces ms soluble que AU4,48, aprobada en 2010 por
la Food and Drug Adminstration y en fase de registro
por la EMEA, e indicada en casos de gota refractaria,

Aunque en los estudios disponibles su eficacia


clnica es elevada en pacientes con gota refractaria (aproximadamente un 40% de los pacientes consiguen niveles de AU < 6 mg/dl) 49 y no
se requiere ajuste en caso de IRC48, no obstante
la elevada incidencia de gota aguda (80%), su
deficiente perfil de tolerabilidad clnica (ms del
60% presentan reacciones de hipersensibilidad a
la infusin intravenosa con reacciones urticariales
pruriginosas) y su elevado precio limitan grandemente su uso48-50.
En resumen, el tratamiento hipouricemiante en
pacientes con ERC resulta altamente eficaz y seguro, pero requiere de ajustes a las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los
distintos agentes hipouricemiantes y el grado de
disfuncin renal.
Aunque los resultados disponibles son prometedores, son necesarios ms estudios que definitivamente clarifiquen el papel renoprotector de los hipouricemiantes en el paciente con ERC.

referencias Bibliogrficas
1. Johnson R, Kang DH, Feig D. Is there a
pathogenetic role for uric acid in hypertension and
cardiovascular and renal disease? Hypertension
2003;41:1183-90.
2. Davis N. The cardiovascular and renal relations
and manifestations of gout. JAMA 1897;29:261-2.
3. Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E,
Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence
based recommendations for gout. Part II:
Management report of a task force of the EULAR
Standing Committee for Interventional Clinical
Studies including Therapeutics (ESCISIT). Ann
Rheum Dis 2006;65:1321-4.
4. Hamburger M, Baraf HS, Adamson TC 3rd,
Basile J, Bass L, Cole B, et al. European League
against Rheumatism. 2011 recommendations
for the diagnosis and management of gout and
88

5.

6.

7.
8.
9.

hyperuricemia. Postgrad Med 2011;(Suppl 1):


3-36.
Weiner DE, Tighionar TH, Elsayed E, Griffith
JL, Salen DN, Levey AS. Uric acid and incident
kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19(6):
1203-11.
Chonchol M, Shlipak MG, Kazt R, Sarnak MJ,
Newman AB, Siscovick DS, et al. Relationship of
uric acid with progression of kidney disease. Am
J Kidney Dis 2007;50(2):239-47.
Baker JF, Schumacher RH. Update on gout and
hyperuricemia. Int J Clin Pract 2010;64(3): 371-7.
Talbott JH, Terplan KL. The kidney in gout.
Medicine (Baltimore) 1960;39:405-67.
Feig DI. Uric acid-a novel mediator and marker of
risk in chronic kidney disease? Curr Op Nephrol
Hypertens 2009;18(6):526-30.

Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente


con enfermedad renal crnica

10. Iseki K, Ikemiya Y, Inone T, Iseki C, Kinjo K,


Takhesita S. Significance of hyperuricemia as a
risk factor for developing ESRD in a screening
cohort. Am J kidney Dis 2004;44:642-50.
11. Hsu CY, Iribarren C, McCullogh CE, Darbiman J,
Co AS. Risk factors for end stage renal disease:
25-year follow up. Arch Int Med 2004;169:34250.
12. Bellomo G, Venanzi S, Verdura C. Association
of uric acid with change in kidney function in
healthy normotensive individuals. Am J Kidney
Dis 2010;56(2):264-72.
13. Kang DH, Nakagawa T, Feng L. A role for uric
acid in the progression of renal disease. J Am
Soc Nephrol 2002;13(12):2888-97.
14. Sanchez-Lozada LE, Tapia E, Santamaria J,
Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al.
Mild hyperuricemia induces vasoconstriction
and maintains glomerular hyperfiltration in
normal and remnant kidney rats. Kidney Int
2005;67(1):237-47.
15. Snchez-Lozada LG, Tapia E, Rodrguez-Iturbe
B, Johnson RI, Herrera-Acosta J. Hemodynamics
of hyperuricemia. Semin Nephrol 2005;25(1):1924.
16. Men P, Punzo G. Uric acid: bystander or culprit
in hypertension and progressive renal disease? J
Hypertens 2008;26(11):2085-92.
17. Filiopoulos V, Hadjiyannakos D, Vlassopoulos
D. New insigths into uric acid effects on the
progression and prognosis of chronic kidney
disease. Ren Fail 2012;34(4):510-20.
18. Goicoechea M, Garca de Vinuesa S, Arroyo
D, Luo J. Hiperuricemia, gota y enfermedad
renal crnica. Nefrologa Supl Ext 2012;3(2):815.
19. Sin YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of
allopurinol in slowing the progression of renal
disease through its ability to lower serum uric
acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9.
20. Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, Isik B, Turquet
F, Baybek N, et al. Effect of treatment of
hyperuricemia with allopurinol on blood pressure,
creatinine clearance and proteinuria in patients
with normal renal function. Int Urol Nephrol
2007;39:1227-33.
21. Snchez-Lozada LG, Tapia E, Soto V, Franco M,
Wesale JL, Zhao L, et al. Effect of febuxostat on the
progression of renal disease in 5/6 nephrectomy
rats with and without hyperuricemia. Nephron
Physiol 2008;108:69-78.
22. Goicoechea M, Garca de Vinuesa S, Verdalles
V, Ruiz C, Ampuero J, Rincn A, et al. Effects

of allopurinol in chronic disease progression


and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol
2010;5:1388-93.
23. Ohno I, Ichida K, Okabe M, Hikita M, Uetake D,
Kumura H, et al. Frequency of gouty arthritis in
patients with end-stage renal disease in Japan.
Intern Med 2005;44(7):706-9.
24. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett N,
Curham G. Purine-rich foods, dairy and protein
intake and the risk of gout in men. N Engl J Med
2004;350:1093-103.
25. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V,
Abaterusso C, Pichiri I, et al. Serum uric acid
levels and incident chronic disease in patients
with type 2 diabetes and preserved kidney
function. Diabetes 2012;35:99-104.
26. Terkeltaub RA. Gout. N Engl J Med 2003;349:
1647-55.
27. Lpez Jimnez M, Garca Puig J. Gota rica.
Med Clin 2004;123(4):138-42.
28. Fam AG. Treating acute gouty arthritis with
selective COX-2 inhibitors. BMJ 2002;325:
980-2.
29. Luo J, Goicoechea M, Garca de Vinuesa S.
Introduccin: avances en el tratamiento de la
gota. Nefrologia Sup Ext 2012;3(2):1-7.
30. Garca Puig J, Mateos F, Burn A, Ortega R,
Rodrguez F, Dal-R R. Effect of eprosartan
and losartan on uric acid metabolism in patients
with essential hypertension. J Hypertens 1999;17:
1033-9.
31. Bastow MD, Durrington PN, Ishola M.
Hypertriglyceridemia and hyperuricemia: effects
of two fibric acid derivatives in a double-blind,
placebo-controlled trial. Metabolism 1998;37:
217-20.
32. Viazzi F, Leoncini G, Ratto E, Pntremoli R. Serum
uric acid as a risk factor for cardiovascular and
renal disease: An old controversy revived. J Clin
Hypertens 2006;8:510-8.
33. Lpez Jimnez M. Tratamiento de la gota. Rev
Clin Esp 1999;199:840-6.
34. Neogy T. Clinical practice: Gout. N Engl J Med
2011;364(5):443-52.
35. Prez Ruiz F. New treatments for gout. Joint
Bone Spine 2007;74(4):313-5.
36. Ridr TG, Jordan KM. The modern management
of gout. Rheumatology 2010;49(1):5-14.
37. Ohno I. Relationship between hyperuricemia and
chronic kidney disease. Nucleosides Nucleotides
Nucleic Acids 2011;30(12):1039-44.
38. Kai MP, Ang DS, Gandy SJ. Allopurinol benefits on
left ventricular mass and endothelial dysfunction
89

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

in chronic kidney disease J Am Soc Nephrol


2011;22:1382-9.
39. Day Ro, Graham GG, Hicks M, Mclahlan
AJ, Stocker SL, Williams KM. Clinical
pharmacokinetics and pharmacodynamics of
allopurinol and oxypurinol. Clin Pharmacokinet
2007;46:623-44.
40. Prez Ruiz F, Schlesinger N. Febuxostat, a novel
drug for the treatment of hyperuricemia of gout.
Future Rheumatol 2008;5:421-7.
41. Edwards NL. Febuxostat: a new treatment for
hyperuricemia in gout. Rheumatology 2009;48
(Suppl 2):ii15-9.
42. Love BL, Barrows R, Veverka A, Sniider KM.
Urate-lowering therapy for gout: focus on
febuxostat. Pharmacotherapy 2010;30(6):594608.
43. Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR,
Wells AF, MacDonald P, Lloyd E, et al. The
urate-lowering efficacy and safety of febuxostat
in the treatment of the hyperuricemia of
gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther
2010;12(2):R63.
44. Schumacher HR, Becker MA, Wortmam RL,
MacDonald PA, Hunt B, Streit J, et al. Effects
of febuxostat versus allopurinol and placebo
in reducing serum urate in subjects with
hyperuricemia and gout:a 28-week, phase III,

90

randomised, double-blind parallel group trial.


Arthritis Rheum 2008;15(11):1540-8.
45. Becker MA, Schumacher RL, Wortmam RL,
MacDonald PA, Eustau D, Palo WA, et al.
Febuxostat compared with allopurinol in patients
with hyperuricemia and gout. N Eng J Med
2005;353(23):2450-61.
46. Schumacker HR, Becker MA, Lloyd E, MacDonald
PA, Lademacher C. Febuxostat in the treatment
of gout. Rheumatology 2009;48(2):188-94.
47. Becker MA, Schumacher RH, MacDonald PA,
Lloyd E, Lademacher C. Clinical efficacy and
safety of successful long-term urate lowering
with febuxostat or allopurinol in subjects with
gout. J Rheumatol 2009;36(6):1273-82.
48. Lyseng-Williamson K. Pegloticase: In-treatment
refractory chronic gout. Drugs 2011;71(16):217992.
49. Ganson NJ, Kelly SJ, Sacarlett E, Sundy JS,
Kershfield MS. Control of hyperuricemia in
subjects with refractory gout, and induction of
pegloticase (PG) therapy: pooled results from
GOUT 1 and GOUT 2PG phase III, randomised,
double-blind, placebo-controlled trials. Arthritis
Rheum 2008;58:S176.
50. Shannon JA, Cole SW. Pegloticase: a novel
agent for the treatment of refractory gout. Ann
Pharmacotherap 2012;46:368-76.

Hiperuricemia y litiasis renal


Flix Grases
Director del Laboratorio de Investigacin en Litiasis Renal. Director del Instituto
Universitario de Investigacin en Ciencias de la Salud (IUNICS). Catedrtico de
la Universidad de las Islas Baleares

Antonia Costa-Bauza
Subdirectora del Laboratorio de Investigacin en Litiasis Renal. Profesora Titular
de la Universidad de las Islas Baleares

Introduccin
Los clculos renales de cido rico se forman fundamentalmente en individuos con valores de pH urinario bajos (cido), aunque en muchos casos con
concentraciones urinarias de cido rico normales.
Se sabe que los pacientes con gota, obesidad, diabetes o sndrome metablico tienen un mayor riesgo de formacin de clculos de cido rico debido
a la excrecin de una orina anormalmente cida1. La
produccin excesiva de urato asociada a lisis de tumores o a otras situaciones en las que se renuevan
rpidamente cidos nucleicos o se destruye un tejido est asociada normalmente con insuficiencia renal aguda, debido a un aumento de la precipitacin
intratubular de cido rico y a la obstruccin que
ello genera2. Sin embargo, la produccin excesiva
de urato, juntamente con una hiperexcrecin de cido rico, va comnmente acompaada de piedras
o gota, mientras que la hiperuricemia asintomtica
est relacionada con el deterioro cardiovascular y
con la enfermedad vascular renal2. De hecho, hace
algn tiempo se postul el papel del cido rico
en el dao vascular, aunque solo recientemente ha
conseguido cierta aceptacin3-5. Se considera que
el cido rico es un importante antioxidante presente en la sangre, pero esa accin beneficiosa para
el organismo se consigue solo en concentraciones
inferiores a la concentracin de saturacin, ya que
en esas condiciones el cido rico empieza a cristalizar. Hay evidencias epidemiolgicas importantes
que indican que niveles elevados de cido rico
pueden daar las clulas endoteliales, lo que pue-

de conducir tanto a lesiones de la arteria coronaria


como a hipertensin4.
En este trabajo se han estudiado los distintos tipos
de clculos renales formados por un grupo de pacientes hiperuricmicos y se ha determinado la composicin de su orina para establecer relaciones entre
la hiperuricemia y la etiologa de los clculos renales
desarrollados.

Pacientes y mtodos
Pacientes
En un grupo de 750 pacientes litisicos se identificaron 95 pacientes hiperuricmicos que formaron 126
clculos renales. Se analiz la orina de estos ltimos
pacientes y se estableci la composicin, macroestructura y microestructura de los clculos renales
que desarrollaron.
Estudio de los clculos renales
Se estudiaron 126 clculos renales siguiendo el
procedimiento detallado a continuacin. Despus
de su expulsin, los clculos renales se secaron,
se almacenaron en recipientes estriles y se examinaron rpidamente. El estudio de los clculos
renales requiere una combinacin de tcnicas
macroscpicas y microscpicas (microscopa estereoscpica) con mtodos fsicos tales como la
espectrometra infrarroja (IR) y la microscopa elec91

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

trnica de barrido (SEM) acoplada con microanlisis por rayos X6.


El estudio del clculo empieza con la observacin
directa de la apariencia externa mediante un microscopio estereoscpico. A continuacin, si el clculo
se ha expulsado entero, se secciona en dos partes a
lo largo de un plano lo ms cercano posible al centro
geomtrico, para as poder establecer la estructura
interna. Si el clculo se estudia despus de un tratamiento de fragmentacin, los fragmentos se observan mediante microscopa estereoscpica para
establecer la forma del clculo original y la estructura
interna. Este estudio inicial indicar qu otras tcnicas se deben aplicar a continuacin. As, se puede
obtener el espectro IR de uno o varios fragmentos
del clculo. Si los fragmentos de un mismo clculo
difieren en aspecto, es necesario obtener el espectro
IR de los fragmentos ms representativos. La tcnica aplicada es el mtodo de la pastilla de KBr (se
requiere menos de 1 mg de muestra).
El estudio detallado de la estructura interior del
clculo y la deteccin e identificacin de microcomponentes requiere el uso de SEM (entre 30 y
20.000 aumentos) acoplada con microanlisis por
rayos X. La combinacin de ambas tcnicas es de
gran ayuda en la identificacin de componentes
particulares.
Esta metodologa permite, por ejemplo, distinguir
entre un autntico clculo de oxalato clcico monohidrato (COM), en el que el COM es la fase cristalina
formada inicialmente, de clculos de COM que provienen de la transformacin cristalina de clculos de
oxalato clcico dihidrato (COD), que fue la fase que
se origin primero. As, mediante SEM se puede observar que los clculos que inicialmente se formaron
como COD presentan una estructura no compacta desorganizada con fantasmas (moldes de los
cristales de COD que se formaron en primer lugar)
claramente identificables7.
La metodologa descrita anteriormente permite la
asignacin del clculo renal a uno de los once tipos
principales8:
1. Clculos renales de oxalato clcico monohidrato
papilar (COMP).
2. Clculos renales de oxalato clcico monohidrato
de cavidad (COMC).
3. Clculos renales de COD.
4. Clculos renales mixtos de COD/hidroxiapatita
(COD/HAP).
92

5. Clculos renales de HAP.


6. Clculos renales de fosfato amnico magnsico
(estruvita) (STR).
7. Clculos renales de hidrgeno fosfato clcico dihidrato (brushita) (BRU).
8. Clculos renales de cido rico y sales de uratos (UA).
9. Clculos renales mixtos de COM/UA.
10. Clculos renales de cistina (CYS).
11.
Clculos renales poco frecuentes, que no se
ajustan a ninguna de las categoras anteriores.
Anlisis de las muestras de orina
En el momento de recogida de la orina, todos los
sujetos seguan una dieta libre y ninguno de los litisicos estaba bajo tratamiento farmacolgico.
Se realiz un anlisis sanguneo (creatinina, calcio, magnesio, fsforo y cido rico) para evaluar
la funcin renal. Se excluyeron de este estudio los
pacientes con insuficiencia renal y aquellos que presentaban infeccin urinaria. Las muestras de orina
de 24 horas se recogieron en frascos estriles que
contenan timol como conservante. De estas muestras se anot el volumen y se conservaron a -20 C
hasta el anlisis. Las muestras de orina de 2 horas
se recogieron en ayunas y se determin su pH inmediatamente despus de su recoleccin mediante
el uso de un electrodo de vidrio y un pH-metro. El
pH se midi nicamente en esta muestra de orina,
ya que durante el perodo de recoleccin de la orina
de 24 horas puede producirse la precipitacin de
sales clcicas (que puede llevar asociado un cambio
de pH). Adems, la medida del pH de la orina de 2
horas representa mejor el pH urinario basal, ya que
este valor se ve afectado mnimamente por factores dietticos. Las muestras de orina se recogieron
por duplicado entre uno y dos meses despus de
la expulsin del clculo renal. Las concentraciones de calcio, magnesio y fsforo se determinaron
mediante espectroscopa atmica de plasma acoplado inductivamente. Las concentraciones de cido rico y creatinina se evaluaron con un analizador Roche Modular Analytics con los reactivos N.
11875426216 y 11875663216, respectivamente,
mientras que el citrato y el oxalato se determinaron mediante anlisis enzimticos con los kits de RBiopharm N. 10139076035 y 10755699035, respectivamente. Se estudiaron todos los parmetros
bioqumicos urinarios en relacin con su potencial
como factores litgenos en condiciones particulares. En la tabla 1 se indican los valores lmites de
estos parmetros.

Hiperuricemia y litiasis renal

Tabla 1. Valores de referencia de riesgo metablico y riesgo litgeno en pacientes litisicos17


Parmetro urinario

Riesgo metablico (excrecin)

pH

Riesgo litgeno (concentracin)


< 5,5
> 6,0

Ca

> 6,2 mmol/24 h (mujeres)

> 3,8 mmol/l

> 7,5 mmol/24 h (varones)


Mg

< 3,0 mmol/24 h

< 2 mmol/l

> 40,0 mmol/24 h

> 30 mmol/l

Oxalato

> 0,5 mmol/24 h

> 0,30 mmol/l

Urato

> 4,5 mmol/24 h (mujeres)

> 2,5 mmol/l

> 4,8 mmol/24 h (varones)


Citrato

< 1,5 mmol/24 h

Resultados
En el grupo de 750 litisicos, el 12% (n = 95) presentaba hiperuricemia ([cido rico]sangre > 7 mg/dl).
En el grupo de pacientes hiperuricmicos, el 71%
presentaba a su vez hiperuricuria (hiperexcrecin
urinaria de cido rico), pero solo el 24% presentaba riesgo litgeno asociado a cido rico ([cido
rico orina > 600 mg/l o 2,5 mmol/l). Los clculos
renales formados por estos 95 pacientes hiperuricmicos presentan la distribucin que aparece en
la tabla 2.
Se evaluaron las principales alteraciones urinarias
observadas en cada uno de los pacientes hiperuricmicos en funcin del tipo de clculo renal formado. As, los clculos de COD, el tipo ms abundante
(30%), se asociaron principalmente a concentracin urinaria de calcio elevada (71% de los pacientes). El porcentaje de clculos de COM fue similar,
pero estos clculos se subdividen en dos grupos
correspondientes a clculos papilares (12%) y de
cavidad (21%), donde los de cavidad eran ms prevalentes. Los clculos de COMC se asociaron con
un dficit urinario de inhibidores de la cristalizacin
del oxalato clcico, tales como citrato (el 48% de
los pacientes hiperuricmicos que han formado clculos de COMC presentaba hipocitraturia) y un pH
urinario alterado (pH > 6,0 o pH < 5,5 en el 91%
de los pacientes). Se observ una relacin entre el
desarrollo de clculos de COMP y tanto la concentracin urinaria elevada de oxalato (observada en el
54% de los pacientes) como el dficit de inhibidores
de la cristalizacin (el 54% de pacientes presentaba
hipocitraturia). Los clculos mixtos de COD/HAP se

< 1 mmol/l

Tabla 2. Porcentaje de los tipos de los 126


clculos renales formados por los 95 pacientes
hiperuricmicos
Tipo de clculo

Porcentaje (%)

COMP (tipo I)

12

COMC (tipo II)

21

COD (tipo III)

30

COD/HAP (tipo IV)

11

HAP (tipo V)

STR (tipo VI)

BRU (tipo VII)

UA (tipo VIII)

15

COM/UA (tipo IX)

CYS (tipo X)

Poco frecuentes (tipo XI)

BRU: hidrgeno fosfato clcico dihidrato (brushita);


COD: oxalato clcico dihidrato; COM: oxalato clcico
monohidrato; COMC: oxalato clcico monohidrato de cavidad;
COMP: oxalato clcico monohidrato papilar; CYS: cistina;
HAP: hidroxiapatita; STR: fosfato amnico magnsico
(estruvita); UA: cido rico y sales de uratos.

formaron principalmente en pacientes con concentracin urinaria de calcio elevada (64%) o pacientes
con pH > 6 (82%), mientras que los clculos de
HAP se relacionaron con valores de pH > 6 (75%
de los pacientes).
El tipo o tipos de clculos desarrollados por cada
uno de los pacientes hiperuricmicos se muestran
en la tabla 3. Es interesante observar que algunos
pacientes hiperuricmicos que han formado clculos
93

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Tabla 3. Tipos de clculos desarrollados por cada


paciente hiperuricmico
Tipo de clculo

Nmero de pacientes

7,7

II

15

16,5

III

22

24,2

IV

8,8

5,5

VI

6,6

VIII

5,5

IX

2,2

I, III

4,4

II, VIII

1,1

III, IV

5,5

IV, V

1,1

V, VIII

1,1

VIII, II

1,1

VIII, IX

2,2

I, II, VIII

1,1

II, III, VIII

1,1

III, IV, V

1,1

I, II, III, IV

1,1

I, II, III, VIII

2,2

puros de cido rico tambin han generado otros tipos de clculos y que solo el 5,5% de los pacientes
hiperuricmicos ha formado exclusivamente clculos de cido rico, presentando en todos los casos
valores de pH urinario inferior a 5,5.

Discusin
Los principales factores de riesgo implicados en la
formacin de clculos renales de cido rico estn
relacionados con valores de pH urinario < 5,5, aumento de la excrecin urinaria de cido rico, presencia de cavidades de baja eficacia urodinmica y
dficit de inhibidores de la cristalizacin.
A valores bajos de sobresaturacin de cido rico
se forma la fase termodinmicamente estable que
corresponde al cido rico anhidro. En esas condiciones, el clculo se forma principalmente mediante
mecanismos de crecimiento cristalino generando
agregados primarios, que dan lugar a estructuras
muy compactas. En condiciones de sobresaturacin
94

elevada de cido rico, se forma la fase cinticamente favorecida que es el cido rico dihidrato. Al
ser las condiciones ms extremas, se generan muchos ms cristales que se unen mediante agregacin secundaria y dan lugar a estructuras frgiles y
porosas9.
Es conocido que ciertos factores pueden aumentar
el riesgo de formacin de clculos renales de cido
rico. Estos factores estn relacionados principalmente con la hiperuricemia, pero tambin se deben
considerar otros factores como los relacionados con
la diabetes.
La hiperuricemia implica concentraciones anormalmente elevadas de cido rico en sangre ([cido rico]sangre > 7 mg/dl). Muchos factores pueden
contribuir a la hiperuricemia: la resistencia a la insulina, la hipertensin, la dieta, el uso de diurticos, el
consumo de alcohol (una de las ms importantes)
y la gentica. El gen SLC2A9 codifica una protena
que ayuda a transportar el cido rico en el rin10.
Varios polimorfismos de un nucletido de este gen
presentan una correlacin significativa con el cido
rico elevado en sangre.
Recientemente se ha descrito una nefropata hiperuricmica familiar11,12. Es una rara enfermedad
autosmica dominante. Las mutaciones genticas
de la uromodulina que codifican la protena TammHorsfall son las responsables en aproximadamente
la mitad de las familias. Al menos otros dos genes
estn implicados: el TCF2 y el gen que codifica la
renina.
El pH urinario inferior a 5,5 es sin duda el factor ms
importante relacionado con la litiasis renal de cido
rico. Los vnculos entre la diabetes y el pH urinario
bajo se han establecido claramente13. As, la insulina es importante en la ammoniagnesis y los datos
recientes indican que la resistencia a la insulina se
asocia con ammoniagnesis deteriorada. En esta
situacin, hay menos amonaco en la orina disponible para aceptar protones y el pH urinario es ms
bajo. La diabetes tipo 1 es principalmente de origen
gentico14 y la diabetes de tipo 2 tiene un importante componente gentico15, lo que demuestra otra
relacin clara entre la gentica y la litiasis renal de
cido rico.
La distribucin de los tipos de clculos formados por
pacientes hiperuricmicos fue similar a la encontrada en un grupo general de litisicos8.

Hiperuricemia y litiasis renal

Tal y como ya se ha descrito previamente8, la concentracin urinaria de calcio elevada se asocia con la
formacin tanto de clculos de COD como de clculos mixtos de COD/HAP. Esta alteracin se encontr
en el 71% de los pacientes hiperuricmicos que generaron dichos clculos (solo el 19% de la poblacin
sana exhibe concentracin urinaria de calcio elevada
en nuestra regin8). Se han observado valores de pH
urinario superiores a 6 en una elevada proporcin
de pacientes hiperuricmicos con clculos mixtos de
COD/HAP (82% de los pacientes) y con clculos de
HAP (75%) (estos valores de pH se encuentran en
solo el 26% de los individuos sanos8). Por ltimo,
la formacin de clculos de COMP se asoci con
dficit en inhibidores de la cristalizacin (54% de los
pacientes hiperuricmicos con estos clculos tenan
hipocitraturia) y/o con concentraciones de oxalato
urinario elevadas (54% de los pacientes hiperuricmicos con estos clculos tenan niveles urinarios de
oxalato > 20 mg/l). Si se tiene en cuenta que la prevalencia de la hiperuricemia en una poblacin normal es de aproximadamente el 7%, es obvio que el
alto porcentaje de individuos hiperuricmicos (13%)
en nuestro grupo general de pacientes litisicos demuestra un alto riesgo de formacin de clculos renales para tales individuos. Este hecho debe atribuirse a las alteraciones de cuatro factores litognicos
importantes en el grupo de pacientes con hiperuricemia: valores alterados de pH urinario, concentracin elevada de cido rico urinario, concentracin
urinaria de calcio elevada y dficit de citrato.
El porcentaje de cada tipo de clculo renal formado por pacientes hiperuricmicos fue similar
al observado en un grupo general de litisicos8.
Esto se puede atribuir al bien conocido hecho de
que la litiasis renal es una enfermedad multifactorial y el peso especfico que ha de asignarse a
un factor en particular depende de la naturaleza y
la magnitud de otros factores alterados operativos cuando se genera un clculo renal concreto.
As, la mayora de estos pacientes hiperuricmicos
mostraron diversos factores alterados, como son
altas concentraciones de calcio urinario, valores
de pH urinario alterados o dficit de inhibidores de
la cristalizacin.

Finalmente, es importante tener en cuenta que la


cristalizacin del cido rico de la orina, aparte de
implicar la formacin de clculos de cido rico,
puede inducir el desarrollo de cristales de oxalato
clcico a travs de mecanismos de nucleacin heterognea, formando los tpicos clculos mixtos de
oxalato clcico/cido rico, y tambin de clculos
de COMC aparentemente puros, para los que solo
mtodos muy sensibles (como la cromatografa lquida de alta resolucin) pueden detectar el cido
rico en el ncleo clculo16. Es importante destacar que la hiperuricemia tambin puede ser causa
de la cristalizacin del urato sdico o potsico (en
forma de agujas) en las puntas de las papilas. Como
consecuencia de la lesin causada por estos cristales, puede inducirse el desarrollo de clculos COMP.
Este podra ser un mecanismo de formacin de
clculos directamente vinculada a la hiperuricemia,
aunque esta hiptesis todava necesita una investigacin ms amplia.
Como conclusiones principales se ha de sealar
que:
El factor ms importante relacionado con la litiasis
renal exclusivamente de cido rico es el pH urinario inferior a 5,5.
La hiperuricemia est vinculada a la formacin de
clculos de cido rico, pero tambin se relaciona con el desarrollo de clculos renales clcicos.
La hiperuricemia se correlaciona claramente con
la hiperuricuria (71%), pero no con el riesgo litgeno debido a concentraciones elevadas de
cido rico urinario (24%).
La relacin entre hiperuricemia y los clculos
de COMP puede ser importante y debe ser
investigada.

Agradecimientos
Se agradece al Ministerio de Ciencia e Innovacin
(Gobierno de Espaa) (Proyecto CTQ2010-18271/
PPQ), a los fondos FEDER de la Unin Europea y a
la Conselleria dEducaci, Cultura i Universitat (Gobierno de las Islas Baleares) (Ayuda 9/2011) la ayuda
econmica prestada.

95

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

referencias Bibliogrficas
1. Liebman SE, Taylor JG, Bushinsky DA. Uric acid
nephrolithiasis. Curr Rheumatol Rep 2007;9:
251-7.
2. Steele TH. Hyperuricemic nephropathies.
Nephron 1999;81 Suppl 1:45-9.
3. Edwards NL. The role of hyperuricemia and gout
in kidney and cardiovascular disease. Cleve Clin
J Med 2008;75 Suppl 5:S13-6.
4. Edwards NL. The role of hyperuricemia in vascular
disorders. Curr Opin Rheumatol 2009;21:132-7.
5. Gaffo AL, Edwards NL, Saag Kg. Gout.
Hyperuricemia and cardiovascular disease: how
strong is the evidence for a causal link? Arthritis
Res Ther 2009;11:240-6.
6. Grases F, Garca-Ferragut L, Costa-Bauz
A. Analytical study of renal calculi. A new
insight. Recent Res Dev Pure Appl Anal Chem
1998;1:187-206.
7. Iwata H, Iio S, Nishio S, Takeuchi M. Architecture
of mixed calcium oxalate dihydrate and
monohydrate stones. Scanning Microsc 1992;6:
231-8.
8. Grases F, Costa-Bauz A, Ramis M, Montesinos
V, Conte A. Simple classification of renal calculi
closely related to their micromorphology and
etiology. Clin Chim Acta 2002;322:29-36.
9. Grases F, Villacampa AI, Costa-Bauz A,
Shnel O. Uric acid calculi. Types, ethiology
and mechanisms of formation. Clin Chim Acta
2000;302:89-104.

96

10. Dring A, Gieger C, Mehta D, Gohlke H, Prokisch


H, Coassin S, et al. SLC2A9 influences uric acid
concentrations with pronounced sex-specific
effects. Nat Genet 2008;40:430-6.
11. Hummel A, Familial juvenile hyperuricemic
nephropathy. Nephrol Ther 2012;8:117-25.
12. Gibson T. Hyperuricemia, gout and the kidney.
Curr Opin Rheumatol 2012;24:127-31.
13. Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, AdamsHuet B, Sakhaee K. Low urine pH: a novel
feature of the metabolic syndrome. Clin J Am
Soc Nephrol 2007;2:883-8.
14. Hakonarson H, Grant SF, Bradfield JP, Marchand
L, Kim CE, Glessner JT, et al. A genome-wide
association study identifies KIAA0350 as a type
1 diabetes gene. Nature 2007;448:591-4.
15. InterAct Consortium, Langenberg C, Sharp S,
Forouhi NG, Franks PW, Schulze MB, Kerrison
N, et al. Design and cohort description of the
InterAct Project: an examination of the interaction
of genetic and lifestyle factors on the incidence of
type 2 diabetes in the EPIC Study. Diabetologia
2011;54:2272-82.
16. Grases F, Sanchis P, Isern B, Perell J, Costa-Bauz
A. Uric acid as inducer of calcium oxalate crystal
development. Scand J Urol Nephrol 2007;41:26-31.
17. Jungers P. Medical treatment in urinary stone
disease. En: Saladi JM, Blasco FJ. Progresos en
Urologa99, Grup Serveis, Barcelona, 1999. pp.
79-98.

Sobreproduccin de cido rico.


Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos
Rosa Torres Jimnez1, Juan Garca Puig2
Unidad Metablico-Vascular. Laboratorio de Bioqumica. Hospital Universitario
La Paz. Fundacin de Investigacin IdiPaz

Unidad Metablico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario


La Paz. Fundacin de Investigacin IdiPaz

Introduccin
El cido rico es el producto final del metabolismo
de las purinas y la mayora de l se produce a partir de la interconversin de las purinas endgenas
(figura1). Por contra, las purinas ingeridas contribuyen solo en un pequeo porcentaje al conjunto
total de purinas. Aproximadamente dos tercios de
los uratos son excretados por la va renal. Las bacterias intestinales degradan el tercio restante. La eliminacin intestinal o va extrarrenal haba sido hasta
ahora ignorada como causa de la hiperuricemia. En
la actualidad, algunos investigadores postulan que
una disminucin de la excrecin extrarrenal de urato,
ocasionada por ejemplo por la disfuncin del trasportador intestinal de urato ABCG2, podra ser una
causa comn de hiperuricemia1.
El aumento de la concentracin srica de uratos
puede deberse a un incremento de la produccin
de cido rico o a una disminucin de su excrecin.
Menos del 10% de los sujetos con hiperuricemia evidencian, como trastorno fisiopatolgico subyacente,
un aumento de la produccin de cido rico, asociada o no a una disminucin de la excrecin (tabla 1).
Para diferenciar el tipo de hiperuricemia es necesario
determinar la excrecin de cido rico y creatinina
en orina de 24 horas (a ser posible, tras dieta pobre
en purinas). La hiperuricemia por sobreproduccin
se acompaa de un aumento de la excrecin de
cido rico en la orina de 24 horas (> 600 mg/24
horas) con una excrecin fraccionada de cido ri-

co (EFAU) elevada. Por contra, en la hiperuricemia


presente en el 90% de los casos, y debida a infraexcrecin renal de uratos, los sujetos presentan
disminucin tanto de la uricuria de 24 horas como
de la EFAU. La hiperuricemia combinada se presenta con un aumento de la uricuria de 24 horas con
disminucin de EFAU.

Alteraciones congnitas
del metabolismo de las
purinas: sobreactividad de la
fosforribosilpirofosfato sintetasa
Es un raro trastorno congnito debido a un aumento
de la actividad de la enzima fosforribosilpirofosfato
sintetasa (PRPS), que se hereda ligada al cromosoma X2. Se conocen dos formas de presentacin. La
ms leve o forma juvenil afecta solo a los varones
hemicigotos, mientras que en la forma ms grave
o infantil tambin las mujeres heterocigotas pueden
presentar sintomatologa. Hasta el momento se conocen solo 30 familias con este defecto enzimtico
descrito en 19723.
En la forma juvenil, las manifestaciones clnicas aparecen en la segunda o tercera dcada de la vida y se
limitan a las consecuencias directas de la sobreproduccin de cido rico: artritis gotosa grave, acompaada de tofos y de litiasis renal rica3-4. Las mujeres
heterocigotas no suelen presentar manifestaciones
clnicas4. En el segundo fenotipo, o forma infantil, la
gota debuta en la infancia y se acompaa de otros
97

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

Figura 1. Metabolismo de las purinas


Sntesis de novo de purinas
Ribosa-5-P

ATP

PRPP sintetasa

ADP

PRPP
ATP

PRPP amidotransferasa

Sntesis de pirimidinas

ATPasa
Reciclado de purinas

cido ortico

GMP

Guanosina

IMP

HPRT

AMP

Adenosina

Inosina

PNP

APRT
PRPP

PNP
Guanina

PRPP

Hipoxantina
PRPP

Immucilinas

OMP

Adenina
OMPDC

Xantina oxidasa
Xantina
Xantina oxidasa

UMP
Alopurinol,
febuxostat

cido rico
Uricasa

Rasburicasa

Alantona
ADP: adenosn difosfato; AMP: adenosn monofosfato; APT: adenosn trifosfato; APRT: adenina fosforribosiltransferasa; GMP: guanosn
monofosfato; HPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato, OMP: orotato monofosfato, OMPDC: OMP
decarboxilasa, PNP: purin nuclesido fosforilasa, PRPP: fosforribosilpirofosfato; UMP: Uridina monofosfato.

Tabla 1. Causas de la produccin excesiva de


cido rico
Alteraciones congnitas del metabolismo de las
purinas: sobreactividad de PRPS y deficiencia de
HPRT
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(enfermedad de Von Gierke)
Enfermedades hematolgicas y neoplsicas con
aumento del recambio celular
Psoriasis
Enfermedad de Paget
Sobreingestin de purinas
Aumento del catabolismo de ATP (alcoholismo,
convusiones, ejercicio fsico intenso, hipoxia tisular,
glucogenosis)
Frmacos: citostticos, sndrome de lisis tumoral
ATP: adenosn trifosfato; HPRT: hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa; PRPS: fosforribosilpirofosfato sintetasa.

98

signos variables de alteraciones del desarrollo del


sistema nervioso, el ms frecuente de los cuales es
la sordera neurosensorial5. Las mujeres portadoras
pueden presentar gota y sordera en un grado menor6.
La enzima PRPS cataliza la sntesis de fosforribosilpirofosfato (PRPP) (figura 1). El PRPP es sustrato de
tres enzimas implicadas en el metabolismo de las
purinas, tanto en la sntesis de novo: fosforribosilpirofosfato amidotransferasa (PRPP amidotransferasa), como en la va de reutilizacin: hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa (HPRT) y adenina
fosforribosiltransferasa (APRT). La mayor actividad
de PRPS condiciona un aumento de los niveles intracelulares de PRPP y conlleva un incremento de la
sntesis de purinas por ambas vas. Secundariamente, se produce un incremento de la degradacin de
nucletidos que conduce, finalmente, a una sntesis
exacerbada de cido rico. Sin embargo, la patoge-

Sobreproduccin de cido rico. Enfermedad de


Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos

nia de las manifestaciones neurolgicas, en aquellos


casos en que aparecen, es desconocida.
La anomala que conduce al aumento de la actividad enzimtica PRPS es diferente segn el fenotipo4-7. Los defectos catalticos, con aumento de la
velocidad mxima de reaccin de la enzima, son los
ms frecuentes y suelen asociarse al fenotipo menos
grave. Los defectos de la regulacin alostrica de la
enzima suelen ser la causa de la forma grave infantil.
La actividad enzimtica PRPS puede determinarse
en hemolisado o en cultivo de fibroblastos8, pero
la variedad de los mecanismos causantes obliga a
realizar estudios cinticos para confirmar el defecto.
Los defectos catalticos se asocian a una actividad
aumentada tanto en hemolisado como en fibroblasto. Sin embargo, en el caso de los defectos reguladores la actividad PRPS en hemolisado suele ser
baja, por labilidad de la enzima mutante en eritrocito,
pero la actividad enzimtica residual (a veces < 3%
de lo normal) muestra las alteraciones de la regulacin alostrica (figura 2), con una menor respuesta
inhibidora frente a nucletidos purnicos (adenosn
mono, di y trifosfato y guanosn mono, di y trifosfato)
acompaado por un afinidad aumentada al fosfato; en cultivo de fibroblastos la actividad enzimtica
est aumentada. En las mujeres heterocigotas que
presentan dos poblaciones celulares, una normal y
la segunda con la enzima mutante, el diagnstico
puede efectuarse determinando la actividad PRPS
en cultivo de fibroblastos.
Como sugieren las distintas variedades clnicas y enzimticas, este trastorno presenta heterogeneidad

gentica. Se han descrito tres isoenzimas distintas,


PRPS1, PRPS2 y PRPS3, codificadas por genes diferentes, si bien los genes de las dos primeras enzimas se localizan en el cromosoma X. Los defectos
catalticos asociados a las formas juveniles reflejan
una sobreexpresin de la isoforma normal PRPS1,
cuyo mecanismo molecular no est an dilucidado9.
Los defectos de tipo regulador se deben a mutaciones puntuales en la regin codificante del gen
PRPS1. Solo en estos casos, aproximadamente un
25%, es posible realizar un diagnstico molecular
en otros miembros de la familia, as como un diagnstico de portadoras y prenatal6.
El tratamiento se realiza con inhibidores de la xantina
oxidasa (alopurinol), con el fin de reducir la excesiva
sntesis de cido rico. El tratamiento sintomtico
se dirige a aliviar las manifestaciones clnicas (artritis gotosa y litiasis renal) mediante antiinflamatorios y
espasmolticos. Deben asociarse medidas generales
de profilaxis de la litiasis rica, como el aumento de
la ingestin de lquidos y la alcalinizacin de la orina.
Hasta el momento, no hay tratamiento para las manifestaciones neurolgicas.
Deficiencia de hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa,
enfermedad de Lesch Nyhan
y sus variantes
La deficiencia congnita de la actividad enzimtica HPRT cursa con hiperuricemia e hiperuricosuria
acompaadas de un espectro continuo de manifestaciones neurolgicas, que dependen de la grave-

Figura 2. Diagnstico enzimtico (A) y molecular (B) de la sobreactividad de la enzima


fosforribosilpirofosfato sintetasa
60

% V max

50
Paciente

40
Control
Paciente

30
20
10
0

Control
0 1 2 3 4 5
Pi (mM)

99

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

dad del defecto enzimtico. Estas manifestaciones


van desde la clsica enfermedad descrita por M.
Lesch y W. Nyhan10 caracterizada por distona de
accin grave, coreatetosis y balismo, dficit cognitivo y de atencin y automutilacin11, hasta variantes
parciales en las que la sintomatologa neurolgica
puede estar ausente12.
Todos los enfermos, independientemente del grado
de dficit enzimtico, muestran las manifestaciones
propias de una sobreproduccin de cido rico (litiasis, artritis gotosa y tofos) de comienzo muy temprano. En la enfermedad de Lesch-Nyhan es caracterstico que los padres refieran la aparicin de un
sedimento anaranjado en los paales del nio y en
algunos casos la enfermedad debuta con insuficiencia renal obstructiva en el primer mes de vida. La
artritis gotosa suele ser una manifestacin tarda de
la deficiencia de HPRT (segunda a cuarta dcada) y
se caracteriza por su enorme agresividad y aparicin
de tofos en la edad juvenil. Esta forma de presentacin es hoy en da ms frecuente en los pacientes
con deficiencia parcial, ya que el tratamiento suele
evitar su aparicin.
La afectacin del sistema nervioso central es variable
y depende del grado de deficiencia enzimtica, y es
ms grave en la deficiencia completa o enfermedad
de Lesch Nyhan. Los nios con la enfermedad de
Lesch-Nyhan suelen ser normales al nacer. Las manifestaciones neurolgicas ms precoces consisten
en un retraso global del desarrollo psicomotor que
se suele reconocer entre los primeros 3-9 meses de
vida, en que el nio presenta hipotona y no es capaz de sujetar la cabeza ni mantenerse sentado. Al
final del primer ao aparecen los signos extrapiramidales. La distona es generalizada y afecta a los
miembros superiores, de modo que impide que puedan alimentarse solos, y a los miembros inferiores,
de manera que impide la deambulacin. Entre los 6
y 8 meses aparecen movimientos involuntarios tipo
coreatetosis y balismo, que son escasos en el reposo y suelen aparecer con el movimiento voluntario
o el estrs. Tambin son frecuentes los opisttonos
y espasmos extensores del tronco. La disartria es
un signo siempre presente en estos enfermos. En
algunos pacientes es evidente la disfagia y tambin
es frecuente la existencia de reflujo gastroesofgico.
Aunque existe un amplio rango de habilidades cognitivas en los pacientes con la enfermedad de LeschNyhan, en general presentan un retraso mental entre
moderado y grave. La manifestacin neurolgica
ms llamativa de la enfermedad de Lesch-Nyhan es
100

la tendencia compulsiva a la automutilacin. Suele


comenzar alrededor de los tres aos y la forma ms
frecuente de presentacin es la mordedura de labios
y dedos. Evoluciona con perodos de mayor y menor
intensidad, se agrava con las situaciones de estrs y
mejora si el paciente est distrado por alguna actividad que le sea grata. La teora ms aceptada es que
se trata de un comportamiento de tipo obsesivocompulsivo y el propio enfermo solicita las sujeciones que le impidan lesionarse y se siente aliviado
cuando se le proporcionan.
En las formas variantes o deficiencia parcial de HPRT,
los pacientes presentan una afectacin neurolgica
muy variada. Algunos enfermos pueden evidenciar
un importante retraso psicomotor que en el primer
ao de vida hace muy difcil su diferenciacin con
la enfermedad de Lesch-Nyhan. En estos defectos
ms graves (grado 3), aparecen los signos motores
con distona generalizada y movimientos involuntarios que hacen necesaria la ayuda para la deambulacin. Aunque el paciente es capaz de caminar
durante un breve perodo con ayuda, generalmente emplean una silla de ruedas. Estos pacientes no
muestran tendencia a la automutilacin. En otros pacientes, las manifestaciones neurolgicas son moderadas y se manifiestan en forma de marcha distnica, disartria, retraso mental leve, etc. (grado2). En
el extremo del espectro estn los pacientes con hiperuricemia relacionada con la deficiencia de HPRT,
los cuales son desde el punto de vista neurolgico
completamente normales (grado 1)13,14.
La mayor parte de los pacientes con la enfermedad
de Lesch-Nyhan presentan una anemia megaloblstica que no se relaciona con el deterioro de la funcin
renal. En la mayora los niveles de vitamina B12, cido flico y las pruebas de funcin tiroidea son normales. En la mdula sea suelen advertirse rasgos
megaloblsticos, con o sin anemia.
La disminucin de la sntesis de inosn monofosfato
(IMP) y guanosn monofosfato (GMP) libera el freno
que en condiciones normales ejercen sobre la enzima amidofosforribosil PRT (figura 1). Adems, la
menor reutilizacin de hipoxantina y guanina determina una mayor disponibilidad de estas bases para
su catabolismo del cido rico. Por ltimo, la mayor
disponibilidad de PRPP incrementa la sntesis de
novo y tambin parece responsable del aumento
de la actividad enzimtica APRT, caracterstica de
la deficiencia de HPRT. La fisiopatologa de los trastornos neurolgicos no est an dilucidada. Hasta

Sobreproduccin de cido rico. Enfermedad de


Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos

el momento las mayores evidencias se encaminan


hacia un defecto del desarrollo de los ganglios basales, pero no pueden descartarse otras teoras
patognicas.
El gen que codifica la enzima HPRT se localiza en
el brazo largo del cromosoma X y el trastorno se
hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X.
Este hecho determina que los pacientes sean varones, aunque se han descrito varios casos de nias
documentados genticamente. Hasta ahora se han
descrito ms de 500 mutaciones distintas en pacientes con deficiencia de HPRT. Dichas mutaciones
son muy heterogneas y se encuentran dispersas
por todo el gen. Se han descrito algunos pacientes
con regin codificante normal en los que el defecto
parece ser una disminucin de la expresin del gen
de causa an desconocida15.
El dficit de HPRT debe sospecharse ante toda hiperuricemia por sobreproduccin de cido rico
(con aumento de la excrecin urinaria de urato), con
o sin afectacin neurolgica. El diagnstico se confirma por el hallazgo de una actividad HPRT descendida o ausente en hemolisado, acompaada de un
incremento de la actividad APRT. Las mujeres portadoras de la deficiencia de HPRT suelen ser asintomticas, aunque desde el punto de vista bioqumico
se suele observar cierta sobreproduccin de cido
rico. Contrariamente a lo que cabra esperar, la actividad enzimtica HPRT en hemolisado es normal,
por lo que el diagnstico de portadora debe realizarse determinando la actividad enzimtica en cultivo
de fibroblastos o de linfocitos, en las races del pelo
o bien mediante mtodos genticos. El diagnstico
prenatal de la deficiencia de HPRT puede realizarse
mediante la determinacin enzimtica o el diagnstico gentico en la vellosidad corial o en las clulas del
lquido amnitico16.
El tratamiento hipouricemiante se puede realizar
con inhibidores de la xantina oxidasa (figura 1), alopurinol, y debe pretender reducir la eliminacin de
cido rico por debajo de 10 mg/kg de peso/da o
un cociente de cido rico/creatinina inferior a 1 y
que la concentracin srica de uratos sea inferior
a 7,0mg/dl. Para cumplir este objetivo se emplean
dosis de alopurinol de 5-10 mg/kg/da17. Tambin es
til alcalinizar la orina con bicarbonato o citrato sdico. La inhibicin de la sntesis de cido rico con alopurinol se acompaa en estos enfermos de un gran
aumento de los niveles de hipoxantina y xantina y
este ltimo compuesto, muy insoluble, puede preci-

pitar ocasionando litiasis renal. Para intentar evitar su


aparicin, deben realizarse determinaciones peridicas de los niveles de xantina en orina. En la mayor
parte de los mamferos, aunque no en el humano, la
enzima uricasa o urato oxidasa transforma el cido
rico en un compuesto muy soluble, la alantona (figura 1). La rasburicasa es una uricasa purificada del
hongo Aspergillus flavus, que se administra de forma
intravenosa y reduce drsticamente la concentracin
de cido rico. En los pacientes con deficiencia de
HPRT, su uso permite hacer descender las concentraciones de cido rico sin incrementar las concentraciones de xantina. Sin embargo, la aparicin de
anticuerpos, su forma de administracin y su corta
vida media (18 horas) son un inconveniente para el
tratamiento crnico. No obstante, el tratamiento con
rasburicasa puede ser efectivo a corto plazo en pacientes con deficiencia de HPRT e insuficiencia renal
obstructiva aguda18. Para su uso en tratamientos
prolongados se ha desarrollado una uricasa de mamfero, conjugada con poli-etilen-glicol o pegloticasa, que presenta una vida media mayor, por lo que
puede administrarse intravenosamente cada dos semanas y ser una opcin en pacientes con deficiencia de HPRT. Sin embargo, los ensayos realizados
hasta el momento en pacientes gotosos muestran la
aparicin de anticuerpos tras inyecciones repetidas
con prdida del efecto hipouricemiante y reaccin
a la inyeccin. Otro posible tratamiento en el futuro
son las inmunocilinas (BCX 4208) o inhibidores de
la enzima purin nuclesido fosforilasa (PNP). Estos
compuestos en fase de desarrollo son capaces, en
tratamiento combinado junto a alopurinol, de disminuir los niveles de cido rico y de hipoxantina y
xantina en orina.
Al no conocerse la causa precisa de las manifestaciones neurolgicas, no existe un tratamiento de estas. La distona y la espasticidad pueden manejarse
con benzodiazepinas o inhibidores del cido gamma amino butrico como el baclofen. El tratamiento
rehabilitador es fundamental y debe incluir el manejo
de la disartria y la disfagia. El comportamiento automutilante debe ser tratado con una combinacin
de restricciones fsicas, tratamiento farmacolgico
y tratamiento conductual. Las benzodiazepinas y la
carbamazepina pueden ser tiles para atenuar las
manifestaciones autolesivas y la ansiedad. El estrs
aumenta las conductas autolesivas, por lo que se
debe evitar cualquier situacin que aumente la ansiedad y no deben emplearse las terapias aversivas.
En algunos casos han sido tiles los tratamientos
conductuales de extincin. Sin embargo, el trata101

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular

miento principal de esta conducta son las restricciones fsicas para proteger a los pacientes de s
mismos. Por ejemplo, las frulas que limitan la movilidad del codo impiden la posibilidad de morderse
los dedos y las guardas dentales impiden la mordedura de labios y encas. Los pacientes piden las
restricciones y se muestras inquietos y nerviosos si
se las retiran.

Hiperuricemia por aumento de


la degradacin de nucletidos.
Sndrome de lisis tumoral
La presencia de concentraciones elevadas de cido
rico en el suero es frecuente en algunas enfermedades hematolgicas con elevado recambio celular
tales como las anemias hemolticas, la anemia megaloblstica, y los trastornos mielo- y linfoproliferativos. Esta hiperuricemia constituye una complicacin
seria en el sndrome de lisis tumoral (SLT) que aparece a consecuencia de la lisis celular masiva, inmediatamente despus de la instauracin del tratamiento
con quimioterapia o radioterapia, y en casos de leucemia o linfoma maligno. Este sndrome puede aparecer tambin de forma espontnea cuando el tumor
sufre una necrosis isqumica por aporte sanguneo
insuficiente.
El SLT consiste en hiperuricemia, hiperkaliemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. Estas alteraciones
metablicas conducen a la precipitacin de cristales,
sobre todo de cido rico, aunque tambin pueden desarrollarse cristales de fosfato clcico y de
xantina. Estos cristales precipitan en el tbulo renal
y pueden ser causantes de un fracaso renal agudo. Las alteraciones metablicas pueden ocasionar
adems convulsiones, fallo cardaco y muerte.
Son factores de riesgo para la aparicin del sndrome, tras la instauracin del tratamiento: la sensibilidad del tumor al tratamiento, una gran carga tumoral, el recambio celular acelerado y la invasin del
tejido renal por el tumor.
Actualmente las opciones teraputicas son la administracin de alopurinol oral o intravenoso, con o
sin alcalinizacin de la orina y diurticos, o bien el
empleo de rasburicasa intravenosa sin alcalinizacin
urinaria19-21. En los adultos se ha propuesto adems
un rgimen combinado de rasburicasa intravenosa
durante los das 1 a 3, seguido de alopurinol oral
que comienza administrarse el tercer da. Cualquiera
102

que sea el tratamiento, debe procurarse una hidratacin intravenosa adecuada. El alopurinol no elimina el cido rico preexistente y tarda entre 24 y 72
horas en disminuir la sntesis de nuevo cido rico.
Por contra, la rasburicasa elimina el cido rico y lo
convierte en alantona, y tiene efecto a las 4 horas de
su administracin.
Aunque el cido rico es ms soluble en orina alcalina, la alcalinizacin puede causar precipitacin de
fosfato clcico y xantina. El fsforo se elimina mejor
en orinas cidas, por lo que la alcalinizacin disminuye la eliminacin renal de fsforo. En pacientes
con hipocalcemia sintomtica, puede administrarse gluconato clcico, que adems es el tratamiento
coadyuvante de las arritmias inducidas por hiperkalemia. Sin embargo, su uso debe evitarse, si no es
necesario, porque puede favorecer la precipitacin
de fosfato clcico, sobre todo en pacientes con orinas alcalinas.
La dosis recomendada de rasburicasa es 0,20 mg/
kg/da durante 3-5 das, administrada de forma intravenosa en 50 ml de suero salino fisiolgico en
30minutos.
La rasburicasa se tolera bastante bien y el efecto
secundario ms peligroso es la anemia hemoltica
y la metahemoglobinemia que aparece en pacientes con deficiencia congnita de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa. Se han observado reacciones de
hipersensibilidad en aproximadamente un 5% de los
pacientes tratados entre 1-17 minutos despus de
su administracin.

Puntos clave
Menos del 10% de los sujetos con hiperuricemia
evidencian, como trastorno fisiopatolgico subyacente, un aumento de la produccin de cido
rico.
La deficiencia congnita de la actividad enzimtica
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa cursa
con hiperuricemia e hiperuricosuria acompaadas de un espectro continuo de manifestaciones
neurolgicas, que dependen de la gravedad del
defecto enzimtico.
Actualmente, las opciones teraputicas del sndrome de lisis tumoral son la administracin de
alopurinol oral o intravenoso, con o sin alcalinizacin de la orina y diurticos, o bien el empleo de
rasburicasa intravenosa sin alcalinizacin urinaria.

Sobreproduccin de cido rico. Enfermedad de


Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos

referencias Bibliogrficas
1. Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A,
Murakami K, Shimizu T, et al. Decreased extrarenal urate excretion is a common cause of
hyperuricemia. Nat Commun 2012;3:764.
2. Zoref E, de Vries A, Sperling O. X-linked pattern
of inheritance of gout due to mutant feedbackresistant phosphoribosylpyrophosphate synthetase.
Adv Exp Med Biol 1977;76A:287-92.
3. Sperling O, Boer P, Persky-Brosh S, Kanarek E,
De Vries A. Altered kinetic property of erythrocyte
phosphoribosylpsyrophosphate synthetase in
excessive purine production. Rev Eur Etud Clin
Biol 1972;17:703-6.
4. Becker MA, Raivio KO, Bakay B, Adams WB, Nyhan
WL. Variant human phosphoribosylpyrophosphate
synthetase altered in regulatory and catalytic
functions. J Clin Invest 1980;65:109-20.
5. Becker MA, Puig JG, Mateos FA, Jimnez ML,
Kim M, Simmonds HA. Inherited superactivity
of phosphoribosylpyrophosphate synthetase:
association of uric acid overproduction and
sensorineural deafness. Am J Med 1988;85:38390.
6. Garca-Pava P, Torres RJ, Rivero M, Ahmed M, GarcaPuig J, Becker MA. Phosphoribosylpyrophosphate
synthetase overactivity as a cause of uric acid
overproduction in a young woman. Arthritis Rheum
2003;48:2036-41.
7. Akaoka I, Fujimori S, Kamatani N, Takeuchi F, Yano
E, Nishida Y, et al. A gouty family with increased
phosphoribosylpyrophosphate synthetase activity:
case reports, familial studies, and kinetic studies
of the abnormal enzyme. J Rheumatol 1981;8:
563-74.
8. Torres RJ, Mateos FA, Puig JG, Becker MA.
Determination of phosphoribosylpyrophosphate
synthetase activity in human cells by a nonisotopic, one step method. Clin Chim Acta
1996;245:105-12.
9. Becker MA, Taylor W, Smith PR, Ahmed
M.
Overexpression
of
the
normal
phosphoribosylpyrophosphate
synthetase
1
isoform underlies catalytic superactivity of human
phosphoribosylpyrophosphate synthetase. J Biol
Chem 1996;271:19894-9.
10. Lesch M, Nyhan WL. A familial disorder of uric
acid metabolism and central nervous system
function. Am J Med 1964;36:561-70.
11. Jinnah HA, Visser JE, Harris JC, Verdu A,
Larovere L, Ceballos-Picot I, et al.; Lesch-Nyhan
Disease International Study Group. Delineation

of the motor disorder of Lesch-Nyhan disease.


Brain 2006;129:1201-17.
12. Jinnah HA, Ceballos-Picot I, Torres RJ, Visser
JE, Schretlen DJ, Verdu A, et al.; for the LeschNyhan Disease International Study Group.
Attenuated variants of Lesch-Nyhan disease.
Brain 2010;133:671-89.
13. Puig JG, Torres RJ, Mateos FA, Ramos TH, Arcas
JM, Buno AS, et al. The spectrum of hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase (HPRT)
deficiency. Clinical experience based on 22
patients from 18 Spanish families. Medicine
(Baltimore) 2001;80:102-12.
14. Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine
phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency:
Lesch Nyhan Syndrome. Orphanet J Rare Dis
2007;2:48.
15. Garca MG, Torres RJ, Prior C, Puig JG. Normal
HPRT coding region in complete and partial HPRT
deficiency. Mol Genet Metab 2008;94:167-72.
16. Torres RJ, Puig JG, Ceballos-Picot I. Clinical
utility gene card for: Lesch-Nyhan syndrome. Eur
J Hum Genet 2011;19:118-20.
17. Torres RJ, Prior C, Puig JG. Efficacy and safety
of allopurinol in patients with hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase deficiency.
Metabolism 2007;56:1179-86.
18. Roche A, Prez-Dueas B, Camacho JA, Torres
RJ, Puig JG, Garca-Cazorla A, et al. Efficacy
of rasburicase in hyperuricemia secondary
to Lesch-Nyhan syndrome. Am J Kidney Dis
2009;53:677-80.
19. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ,
Hutchinson R, Kreissman S, Johnson FL, et al.
A randomized comparison between rasburicase
and allopurinol in children with lymphoma or
leukemia at high risk for tumor lysis. Blood
2001;97:2998-3003.
20. Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, Younes A;
TLS Expert Panel. Recommendations for the
evaluation of risk and prophylaxis of tumour
lysis syndrome (TLS) in adults and children
with malignant diseases: an expert TLS panel
consensus. Br J Haematol 2010;149:578-86.
21. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, Wetzler M, Craig
M, Matous J, et al. Control of plasma uric acid in
adults at risk for tumor Lysis syndrome: efficacy
and safety of rasburicase alone and rasburicase
followed by allopurinol compared with allopurinol
alone- Results of a multicenter phase III study. J
Clin Oncol 2010;28:4207-13.
103

METODOLOGA de
A C R E D I TA C I N

Hiperuricemia y gota

Riesgo renal y cardiovascular


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HIPERURICEMIA Y GOTA

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Riesgo renal y cardiovascular

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