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CAPTULO 8

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

DR. FERNANDO ORTIZ MASLLORNS


De la Real Academia de Medicina de Asturias.
Consultor Jefe de Inmunologa
de la Fundacin Jimnez Daz

El lupus eritematoso sistmico y su complejidad


El lupus eritematoso sistmico (LES), enfermedad generalizada con lesiones
y manifestaciones que afectan a mltiples rganos, aparatos y sistemas,
puede con toda razn ser incluido dentro de la temtica de este Curso de La
Granda, ya que es una enfermedad indudablemente compleja desde muchos
puntos de vista. Lo es en su expresin clnica, caracterizada por un marcado
polimorfismo que se manifiesta claramente en los criterios diagnsticos propuestos por el Colegio Americano de Reumatologa en 1982, que siguen
siendo la base de la definicin y clasificacin del LES y que incluyen elementos tan dispares como la erupcin malar, erupcin discoide, fotosensibilidad,
lceras orales y de otras mucosas, poliartritis frecuentemente simtrica y
generalmente no erosiva (a diferencia de la que caracteriza a la artritis reumatoide), serositis afectando notablemente a la pleura y el pericardio y en
menor medida al peritoneo, nefropata que muchas veces es el carcter ms
saliente y el que determina el pronstico y evolucin de la enfermedad, afectacin neurolgica o neuropsiquitrica, hemopata con anemia, leucopenia y
trombocitopenia en diferentes grados y combinaciones, y finalmente las alteraciones inmunolgicas, que sern objeto principal de esta exposicin.
La complejidad de las manifestaciones clnicas del LES se hace an ms evidente si se consideran las diversas variantes ("subsets") de la enfermedad, entre
las que cabe destacar el lupus discoide, lupus paniculitis o profundo, lupus
cutneo subagudo, as como el lupus neonatal y el lupus inducido por medica-

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mentos, sobre los cuales volver ms adelante. Es difcil aceptar en el momento


presente la existencia de lupus "ANA-negativo" ( es decir, sin positividad de las
pruebas para anticuerpos antinucleares) como una variante del LES: el perfeccionamiento de los mtodos diagnsticos y el mejor conocimiento de las alteraciones autoinmunes en esta enfermedad obligan a dudar de la propiedad del
diagnstico ante un caso que, presentando algunos caracteres clnicos sugestivos
de LES, d resultados reiteradamente negativos en el estudio inmunolgico.
Es igualmente compleja la posicin nosolgica del LES, si se tiene en
cuenta la existencia de una serie de enfermedades en cierto modo relacionadas o emparentadas, entre las que hay que mencionar el sndrome de Sjgren, el sndrome anti-fosfolpido, la polimiositis y dermatomiositis, la
esclerodermia o esclerosis sistmica, el sndrome CREST (calcinosis, fenmeno de Raynaud, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y telangiectasias),
la enfermedad mixta del tejido conjuntivo y algunos sndromes de solapamiento o de "overlap", como los que resultan de una sumacin de LES con
esclerodermia o de LES con artritis reumatoide. Son asimismo complejos los
modelos experimentales del LES, que consisten en la produccin espontnea
o inducida en animales de laboratorio de fenmenos patolgicos ms o
menos reminiscentes de los que caracterizan a la enfermedad humana. Los
modelos experimentales han sido y son de gran ayuda para comprender lo
que pasa en los enfermos de LES, aunque en ningn caso llegan a reproducir
enteramente el abigarrado mosaico de la enfermedad en el hombre.
Naturalmente, una enfermedad tan compleja desde muy variados puntos
de vista tiene que serlo tambin en cuanto a las lesiones con que se manifiesta y los mecanismos de su produccin, as como en los caracteres inmunolgicos que presenta. Sin embargo, hay un rasgo serolgico unificador,
comn a todas las formas y variantes de la enfermedad, que consiste en la
existencia de autoanticuerpos dirigidos principalmente contra antgenos
celulares: cidos nucleicos y protenas asociadas con ellos, molculas de
transcripcin y traduccin de la informacin contenida en el ncleo celular ,
componentes de membranas celulares. A esto se suman frecuentemente
otras anomalas inmunitarias: aumento de los niveles sricos de inmunoglobulinas y de inmunocomplejos circulantes, crioglobulinemia de carcter
mixto (que es expresin de la presencia de complejos antgeno-anticuerpo
escasamente solubles a baja temperatura), depsitos de inmunoglobulinas y
de componentes del complemento demostrables por inmunofluorescencia de
cortes de tejidos, y activacin del sistema del complemento con disminucin
de los niveles sricos de C3 y de C4 y de la actividad hemoltica total medida
en unidades CH50 y, como dato ms sensible de la activacin del complemento, aparicin de fragmentos de activacin como el C3d.

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El LES como enfermedad autoinmune


Todo apunta a que el LES es una enfermedad inmunitaria; es en realidad el
prototipo de autoinmunidad no-organoespecfica, que puede ser considerada desde tres ngulos de visin: el de la inmunobiologa (mecanismos de
rotura de la tolerancia normalmente existente para los autoantgenos, que
conduce a la inmunizacin frente a ellos), el de la inmunoqumica (definicin de los autoantgenos y caracterizacin molecular de los autoanticuerpos) y el de la inmunopatologa: utilidad clnica de los autoanticuerpos para
el diagnstico y seguimiento de los enfermos, y anlisis del papel patognico
de los mismos respondiendo a la pregunta tantas veces planteada en el estudio de enfermedades autoinmunes: es el LES una enfermedad por autoanticuerpos o una enfermedad con autoanticuerpos?.
El conocimiento de los anticuerpos antinucleares (ANA) comienza en 1948,
cuando Hargraves describe la presencia en la mdula sea y en la sangre
perifrica de enfermos de LES de las "clulas LE": fagocitos que muestran en
su interior una gran masa amorfa de material nuclear parcialmente digerido.
Pronto se pudo ver que la formacin de elementos iguales a las "clulas LE"
poda ser inducida artificialmente incubando in vitro leucocitos de sangre
perifrica de un individuo normal con el suero de un paciente de LES. De esta
forma se lleg a saber que la clula LE, espontnea o inducida, es el resultado
de la accin de un factor srico, un anticuerpo, sobre el material nuclear del
propio enfermo o de cualquier otro individuo. El estudio de los anticuerpos
antinucleares, que resultaba lento, tedioso y de baja sensibilidad empleando
el llamado "fenmeno LE", experiment un salto cualitativo con la introduccin por Friou en 1957 de los mtodos de inmunofluorescencia que ofrecen a
cualquier laboratorio de inmunologa medianamente dotado la posibilidad
de hacer su anlisis de una manera rpida, sensible, reproducible y semicuantitativa. Consisten en esencia en la incubacin de cortes microscpicos de un
tejido rico en ncleos (como el hgado) con el suero problema convenientemente diluido, seguida de lavado para eliminar las protenas no fijadas y de
la aplicacin de anticuerpos especficos para las inmunoglobulinas humanas,
marcados con fluorescena u otra molcula trazadora. Tras un nuevo lavado,
la observacin del corte histolgico al microscopio de fluorescencia permite
ver, en los casos positivos, los ncleos brillantemente teidos en verde por el
fluorocromo sobre el fondo oscuro del tejido al que no se han fijado ni las
protenas humanas ni el segundo anticuerpo marcado.
Al divulgarse el empleo de las tcnicas de inmunofluorescencia se pudo
comprobar que la existencia de anticuerpos antinucleares no es privativa del
LES, sino que se puede dar en otras muchas enfermedades e incluso en suje-

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tos normales, y que estos autoanticuerpos son heterogneos en cuanto al isotipo y otras propiedades de las molculas de inmunoglobulina en que
asienta su actividad, as como en las especificidades antignicas que reconocen. Pronto se empez a ver que el aspecto de los ncleos teidos mediante
la tcnica de inmunofluorescencia presentaba caracteres diferentes de unos
enfermos a otros. Se describieron una serie de "patrones" de tincin (homogneo, perifrico, moteado, nucleolar, etc.) que fueron puestos en relacin
con los diferentes antgenos nucleares reconocidos por los anticuerpos de los
diversos enfermos. Sin embargo, la definicin de los patrones no siempre es
fcil de establecer, e incluso el suero de un mismo enfermo puede ofrecer
patrones diferentes cuando es probado a diluciones distintas.
Un avance importante se dio al comprobar que muchos de los materiales
antignicos presentes en los ncleos podan ser fcilmente obtenidos en
solucin, de donde no slo surgi el concepto de los "antgenos nucleares
extrables" (ENA) sino que adems se hizo posible la purificacin de los
diversos componentes del extracto y la aplicacin de mtodos ms sensibles
y ms especficos (radioinmunoanlisis, enzimoinmunoanlisis, inmunodifusin, inmunoelectroforesis, Western blot, etc.) para la deteccin de los anticuerpos respectivos. Tenemos as en el momento presente la posibilidad de
investigar autoanticuerpos correspondientes al amplsimo abanico de especifidades antignicas que muestran los materiales, nucleares o de otra localizacin, de una diversidad de clulas, tejidos y lquidos orgnicos.

Especificidades de los autoanticuerpos en el LES


La diversidad de especificidades de los autoanticuerpos presentes en los
pacientes de LES o de otras enfermedades relacionadas es abrumadora. Sin
intentar una enumeracin exhaustiva, hay que considerar brevemente algunas
de las principales, comenzando por los antgenos del nucleosoma: ADN
nativo o de doble filamento (dsDNA), ADN desnaturalizado o de un solo filamento (ssDNA) e histonas. Es poco frecuente, incluso en el LES, la presencia
de anticuerpos capaces de reaccionar exclusivamente con el ADN nativo; la
mayora de los anticuerpos que reaccionan con este antgeno, recibiendo por
ello el nombre de anticuerpos anti-ADN nativo, lo hacen tambin con el ADN
desnaturalizado. Por el contrario muchos anticuerpos, frecuentes no slo en el
LES sino tambin en otras ,enfermedades, reaccionan con el ADN desnaturalizado pero no con el nativo; stos son los denominados anticuerpos anti-ADN
desnaturalizado. Por lo que se refiere a las histonas, hay anticuerpos dirigidos
contra las diversas especies de ellas: H1, H2A, H2B, H3, H4. Los anticuerpos

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anti-H1, anti-H2A y anti-H2B se ven con frecuencia en los enfermos de LES


tpico, mientras que los dirigidos contra las histonas H3 y H4 son ms propios
de algunas formas de lupus inducido por medicamentos.
Los anticuerpos contra ribonucleoprotenas solubles de pequeo tamao
molecular (entre 40.000 y 60.000 dalton) se dividen en dos categoras: anticuerpos anti-snRNP y anti-scRNP. Las snRNP, ribonucleoprotenas pequeas nucleares, incluyen dos especificidades principales: Sm y U1RNP. Los
anticuerpos anti-Sm son muy especficos del LES, pero su sensibilidad es
baja. La positividad de los anticuerpos anti-U1RNP, cuando no va unida a la
de los anti-Sm, tiene escasa significacin para el diagnstico del lupus. Las
scRNP recibieron esta denominacin por haber sido identificadas primeramente en el citoplasma, aunque tambin se pueden encontrar en el ncleo e
incluso expresadas sobre la membrana celular .Comprenden dos especificidades, Ro y La, que corresponden respectivamente a otras dos, SS-A y SS-B,
descritas independientemente en relacin con el sndrome de Sjgren. En los
ltimos aos se viene prestando atencin a los anticuerpos contra un antgeno proteico presente en los nuclolos: la nucleolina. Estos anticuerpos
seran tiles para discernir entre casos de LES y otras enfermedades con presencia de anticuerpos antinucleares.
Hay tambin autoanticuerpos que por reaccionar primariamente con
diversos antgenos de membranas pueden ser responsables de algunos de
los cambios hematolgicos frecuentes en el LES: trombocitopenia, leucopenia (con linfopenia, principalmente) y anemia (frecuentemente de carcter
hemoltico y con prueba de Coombs positiva). Se describi tambin una protena de membrana asociada con el lupus (LAMP, lupus-associated membrane
protein) que intervendra en algunas reacciones autoinmunes en las que se
ven involucrados varios tipos celulares, aunque tampoco se puede olvidar la
posibilidad de que receptores de membrana para protenas del complemento
o sus fragmentos, para cidos nucleicos, o para la porcin Fc de las molculas de inmunoglobulinas localicen sobre la membrana celular reacciones causadas por los respectivos autoanticuerpos.
Antgenos que forman parte de las estructuras del citoesqueleto son asimismo diana para algunos autoanticuerpos en el LES. As ocurre con los
microfilamentos (actina), microtbulos (tubulina) y filamentos intermedios de
vimentina, prequeratina, desmina, filamentos gliales y neurofilamentos. Otros
antgenos celulares son las protenas de choque trmico (HSP): ubicuitina y
familias de las HSP70 y HSP90, as como la ciclina, descrita inicialmente como
PCNA (antgeno nuclear de clulas en proliferacin) y participante en la regulacin del ciclo celular, fosfoprotenas ribosmicas, protena Ku y la enzima
poli(ADPribosa)polimerasa, implicada en la reparacin del ADN.

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Entre los antgenos que tienen una intervencin importante en el LES hay
que destacar los fosfolpidos. A la presencia de anticuerpos antifosfolpidos
se deben las falsas positividades que los enfermos de LES suelen dar en reacciones serolgicas habitualmente empleadas para el diagnstico de la sfilis,
como la prueba de VDRL. La misma base tiene la existencia del llamado
anticoagulante lpico que puede falsear los resultados de algunas pruebas
de coagulacin, principalmente el tiempo parcial de tromboplastina. La cardiolipina y otros fosfolpidos cargados negativamente son los responsables
de estos fenmenos. Los anticuerpos anti-fosfolpidos, frecuentemente hallados en los enfermos de LES, pueden darse tambin en relacin con otras
enfermedades o de manera aparentemente autctona, hasta el extremo de
haberse descrito un sndrome anti-fosfolpido primario y sndromes secundarios a enfermedades diversas.

Significacin clnica de los autoanticuerpos en el LES


Se puede afirmar de manera general que el hallazgo de anticuerpos de una o
varias de las especificidades descritas es un requisito necesario, pero no suficiente, para un diagnstico de LES. Con las tcnicas actualmente disponibles
resulta difcil convencerse de que un paciente padece esta enfermedad, por
ms completo que parezca ser el cuadro clnico, si la bsqueda de autoanticuerpos es reiteradamente negativa. Por el contrario, no basta la positividad
de stos para establecer el diagnstico, ya que su presencia es ms o menos
frecuente en el grupo de enfermedades anteriormente mencionadas por su
relacin o parentesco con el LES, as como en las llamadas "enfermedades
del colgeno", en diversos procesos inflamatorios crnicos, en algunas infecciones y tumores e incluso en sujetos normales, especialmente de edad avanzada. Sin embargo, hay algunas diferencias entre el LES y los otros procesos
en cuanto al ttulo y la frecuencia de positividad de los anticuerpos.
Por lo que se refiere a los anticuerpos contra los cidos nucleicos, mientras
que los dirigidos contra el ADN desnaturalizado (anti-ssDNA) no tienen por
s solos valor diagnstico de LES, ya que pueden encontrarse con frecuencia y
a ttulos bastante altos en cualquiera de las restantes situaciones mencionadas, los anticuerpos anti-ADN nativo (anti-dsDNA) tienen un valor casi diagnstico de LES, sobre todo si estn a ttulo elevado, como ocurre en un gran
porcentaje de los enfermos. Estos anticuerpos tienen adems la peculiaridad,
no compartida por los de otras especificidades, de que su ttulo vara en funcin de la evolucin del proceso, de tal manera que aumentos de ttulo acompaan e incluso preceden a los brotes o recadas de la enfermedad, mientras

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que su disminucin suele ser indicio de una buena respuesta al tratamiento.


El anticuerpo anti-Sm, aunque muy especfico de LES, es poco sensible: su
positividad no alcanza ms de un 25 30 % de los enfermos con diagnstico
seguro de lupus. Anticuerpos anti-RNP suelen acompaar a los anti-Sm en
los casos que presentan este ltimo, pero como dato aislado no sirven para el
diagnstico de LES; su presencia a ttulo alto y no acompaada de anti-Sm es
ms bien caracterstica de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo.
Los anticuerpos anti-Ro y anti-La aparecen en el LES con una frecuencia
(alrededor de 40 % para el anti-Ro y de 15 % para el anti-La) que viene a ser
la mitad de la que presentan en el sndrome de Sjgren, en el que fueron descritos primariamente, recibiendo por ello la denominacin de anti-SSA y
antiSSB respectivamente. En el lupus, anti-Ro a ttulo alto, acompaado o no
de anti-La, se ve sobre todo en los casos de lupus eritematoso cutneo subagudo, en el lupus neonatal y en el bloqueo aurculo-ventricular congnito.
Anticuerpos antifosfolpidos son propios del sndrome anti-fosfolpido (primario o secundario), caracterizado clnicamente por afectacin del sistema
nervioso central, frecuencia de trombosis arteriales y venosas y, en las mujeres en edad frtil, repetidas prdidas fetales. Anticuerpos especficos para los
neurofilamentos, filamentos gliales y otros filamentos intermedios aparecen
sobre todo en los casos de LES con afectacin neurolgica.
Los anticuerpos anti-histonas, frecuentes en el LES clsico, alcanzan especial relieve en los casos de lupus inducido por medicamentos. La administracin prolongada de una serie de medicamentos, entre los que destacan la
procainamida y la hidralazina y en menor medida otros como isoniazida,
metildopa, quinidina y cloropromazina, da lugar con cierta frecuencia al
desarrollo de un sndrome lpico con ms lesiones cutneas que viscerales,
que suele remitir pasado algn tiempo de la suspensin del tratamiento.
Adems de ciertas diferencias en la clase de histonas involucradas en la reaccin, los eptopos de las histonas que reaccionan con los autoanticuerpos del
lupus medicamentoso son resistentes a la tripsina, a diferencia de los eptopos rpidamente inactivados por esta enzima que intervienen en la reaccin
de las histonas con sueros de enfermos de LES propiamente dicho, lo que
aporta una informacin til, fcil de obtener en el laboratorio.

Mecanismos inmunopatognicos en el LES


Entre los mltiples mecanismos por los cuales los autoanticuerpos presentes
en el LES podran determinar o contribuir a la gnesis de las lesiones y alteraciones funcionales propias de la enfermedad, el ms universalmente aceptado

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es el depsito de inmunocomplejos. De hecho, se suele considerar el LES como


uno de los ejemplos ms representativos de enfermedad por inmunocomplejos, por lo que constituira un banco de pruebas para los mtodos que tratan
de detectar y cuantificar su presencia en la circulacin. No es difcil imaginar
que la presencia de anticuerpos anti-ADN en la circulacin pudiera dar lugar
a la formacin de complejos con el ADN liberado de clulas lesionadas, los
cuales, al depositarse en los glomrulos, la piel, las paredes vasculares y otras
estructuras pondran en marcha procesos inflamatorios, muchas veces con
intervencin del sistema del complemento o del fenmeno de la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpo (ADCC) mediada por linfocitos NK.
Hay, sin embargo, que hacer algunas salvedades. Si bien es cierto que en
lesiones propias del LES, particularmente en el rin y la piel, territorios
ms asequibles al estudio inmunohistolgico, es frecuente el hallazgo de
depsitos de inmunoglobulinas acompaadas o no de componentes del
complemento, no lo es menos que los anticuerpos eluidos del tejido afectado
no son iguales a los que se encuentran al mismo tiempo en la sangre circulante. La demostracin de la presencia de ADN en los inmunocomplejos aislados del suero no es fcil, y la afinidad del anticuerpo eluido del tejido
daado es ms alta que la del presente en la circulacin. Esto podra explicarse pensando que los anticuerpos y los inmunocomplejos hallados en la
circulacin seran el "sobrante" de la fijacin en los tejidos. Por otra parte, el
depsito en el tejido puede no ser de complejos preformados en la circulacin, sino que por atraccin electrosttica o por afinidad qumica histonas o
cidos nucleicos vertidos a la circulacin podran depositarse directamente
en el tejido, unindose a ellos en una segunda etapa el anticuerpo correspondiente. Los complejos antgeno-anticuerpo pueden no formarse en el
torrente circulatorio sino in situ en el lugar donde se demuestran. En uno u
otro caso, la lesin tisular sera debida a la activacin o liberacin de factores
proinflamatorios (citoquinas, complemento, clulas NK).
La formacin local o el depsito de complejos antgeno-anticuerpo circulantes es un mecanismo vlido para explicar, al menos parcialmente, la glomerulopata, vasculitis, serositis, artritis y algunas otras lesiones del lupus,
pero no lo explica todo. La afectacin del sistema nervioso central, por ejemplo, tiene a veces un componente vascultico importante, pero muchas veces
se aprecia tambin dao directo a las neuronas ya las clulas de la gla. Por
otra parte, la presencia de inmunocomplejos no siempre basta para producir
el dao: en biopsias de reas de piel sana de pacientes de LES es frecuente
encontrar mediante inmunofluorescencia la llamada banda lpica, consistente en el depsito de inmunoglobulinas y de componentes del complemento en la zona de unin dermoepidrmica.

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Otro mecanismo patognico importante es la citotoxicidad directa, llevada


a efecto por complemento o por clulas NK. Tal es el caso de las citopenias
(anemia, linfopenia, trombocitopenia) mediadas por anticuerpos contra antgenos en las membranas celulares, incluyendo los correspondientes a inmunocomplejos fijados eventualmente sobre ellas por medio de receptores para
ADN, para la regin Fc de inmunoglobulinas o para fragmentos o complejos
intermedios formados al activarse el sistema del complemento. Hay que
tener presente tambin la posibilidad de que antgenos intracelulares se
expresen sobre la membrana celular de manera constitutiva u ocasional. Est
demostrada la expresin de la protena Ro sobre cultivos de queratinocitos
irradiados con luz ultravioleta, un hallazgo que guarda relacin con la
expresin predominante de las lesiones cutneas del LES en las zonas no
cubiertas de la piel y su agravacin tras la exposicin a la luz solar, y con la
casi constante positividad de los anticuerpos anti-Ro en los casos que presentan los grados ms altos de fotosensibilidad.
Por ltimo, puesto que la mayor parte de los antgenos involucrados en la
respuesta autoinmune del LES son de asiento principalmente intracelular,
resulta muy sugestivo preguntarse si los autoanticuerpos especficos no
podran penetrar en el interior de las clulas para ejercer all su efecto deletreo. Se ha demostrado que los autoanticuerpos de los enfermos de LES o de
los animales con modelos experimentales de esta enfermedad son capaces de
modificar in vitro la actividad de enzimas y otras protenas que desempean
funciones de vital importancia en el funcionalismo de las clulas. Por su
especificidad finsima, estos anticuerpos se han utilizado como reactivos de
primera calidad para estudios de biologa celular llevados a cabo sobre clulas en cultivo. Cabe preguntarse sin embargo si, y en qu condiciones, los
mismos autoanticuerpos podran penetrar en las clulas vivas in vivo para
llevar a cabo su accin patgena. Es sorprendente que, salvo en contadas
excepciones, hay una notable falta de correlacin entre la actividad in vitro
de los autoanticuerpos y los sndromes clnicos de los enfermos de los que
proceden. En este sentido, quiz lo ms revelador es lo que sucede en el sndrome anti-fosfolpido, manifestado por fenmenos trombticos in vivo pese
a que sus anticuerpos desarrollan acciones anticoagulantes in vitro.

Transferencia maternofetal de anticuerpos antinucleares


En varias enfermedades autoinmunes el estudio del paso de autoanticuerpos
de la madre al feto y los efectos que producen en l ha ayudado a conocer
mejor los mecanismos patogenticos involucrados. Tal es el caso de la diabe-

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tes tipo I, tiroidopatas autoinmunes, miastenia, trombocitopenias, anemias


hemolticas, por citar los ejemplos ms destacados. El paso de inmunoglobulinas de la circulacin materna a la fetal ocurre de manera progresiva a lo
largo del embarazo, alcanzando su mxima intensidad durante el ltimo
mes de la gestacin. Atae solamente ala IgG y tiene por base un mecanismo
de transporte activo en el que interviene un receptor que durante la vida
extrauterina participa en la regulacin del catabolismo de esta clase de
inmunoglobulina. En los partos a trmino la concentracin de IgG en la sangre fetal supera en un 10 a un 15 % a la de la sangre materna, aunque cuando
existe en la madre una marcada hipergammaglobulinemia la saturacin del
mecanismo de transporte hace que los niveles de IgG en la sangre del cordn
sean proporcionalmente inferiores.
En el LES el paso de autoanticuerpos maternos de la clase IgG al feto da
lugar a la produccin del lupus neonatal. Llama la atencin su baja frecuencia, que no alcanza ms de un 5 % de los recin nacidos de madres afectas de
lupus, habiendo un cierto condicionamiento gentico relacionado con el
haplotipo HLA materno. No es excepcional la manifestacin del sndrome
lpico neonatal en hijos de madres aparentemente sanas (aunque muchas de
ellas llegan a desarrollar ms tarde la enfermedad), en las cuales sin
embargo el estudio serolgico demuestra la positividad de alguno o algunos
de los autoanticuerpos propios del LES, en particular los anticuerpos antiRo, que son los ms directamente involucrados en la produccin de este proceso. El lupus neonatal se manifiesta principalmente por erupcin cutnea
con un marcado grado de fotosensibilidad y por alteraciones hematolgicas
(anemia hemoltica, trombocitopenia) que no suelen requerir tratamiento y
tienen carcter transitorio, tendiendo a desaparecer de manera espontnea
pasados los primeros meses de vida, a medida que el anticuerpo recibido de
la madre va siendo catabolizado y reemplazado por el de produccin propia.
La aparicin de otras lesiones, como serositis, artritis o glomerulonefritis, es
excepcional.
Hay sin embargo una lesin de carcter permanente que confiere una gravedad mayor al lupus neonatal y que por tanto debe ser objeto de especial
atencin cuando el recin nacido muestra otras manifestaciones del sndrome o cuando se conoce la existencia de la enfermedad o la presencia de
autoanticuerpos en la madre. Es el bloqueo auriculo-ventricular completo
congnito, que puede ser mortal para el recin nacido si no lo ha sido ya
antes para el feto. El bloqueo cardiaco congnito, que impone la necesidad
de vigilancia y tratamiento inmediato y continuado, se asocia casi invariablemente con la presencia de anticuerpo anti-Ro a ttulo alto en la madre, la
cual sin embargo no suele padecer ningn trastorno de la conduccin.

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El bloqueo cardiaco del lupus neonatal sigue planteando numerosas incgnitas en cuanto a su mecanismo de produccin. En ocasiones el corazn de
recin nacidos muertos por esta causa muestra una endocarditis difusa, que
no es en modo alguno comparable a la endocarditis verrucosa de LibmanSacks que afecta a las vlvulas de un cierto nmero de adultos con LES. Pero
el asiento principal de la lesin en el corazn del feto es el sistema de conduccin, cuyo desarrollo embriolgico es prcticamente completo antes de la vigsima semana, cuando el paso de anticuerpos de la madre al feto es casi
inapreciable. El gran trfico maternofetal de inmunoglobulinas tiene lugar en
las ltimas semanas de gestacin, un momento en que los ndulos sinusal y
atrioventricular , el haz de His y sus ramas ya estn, al menos desde el punto
de vista morfolgico, completamente desarrollados. Estudios de inmunofluorescencia en cortes de corazn de fetos o neonatos muertos de bloqueo aurculo-ventricular congnit o muestran la exis tencia de d eps itos d e
inmunoglobulina en el tejido de conduccin. A veces estos depsitos no estn
constituidos solamente por IgG, sino tambin por IgM, un isotipo de inmunoglobulina que el feto produce en pequea cantidad pero que no puede tener
origen materno por su incapacidad para atravesar la placenta. Hay pues que
pensar en una respuesta inmune activa por parte del feto, quiz contra el idiotipo del anticuerpo materno de clase IgG fijado sobre su tejido de conduccin.

Eplogo: valor fisiolgico de los anticuerpos antinucleares


Observaciones recientes prestan especial atencin a la presencia de anticuerpos antinucleares en enfermos portadores de un tumor, algo que ocurre
hasta en un 30 % de los pacientes con cncer. Tambin en sujetos de edad
avanzada se encuentra una mayor frecuencia de anticuerpos antinucleares
no asociados con el padecimiento de LES u otra de las enfermedades relacionadas. Se ha observado que los anticuerpos antinucleares seniles se unen a la
superficie de una amplia gama de clulas tumorales, en mucho mayor
medida que a la de clulas normales. Independientemente de la edad, en
pacientes con carcinoma pulmonar o adenocarcinoma colorrectal la presencia de anticuerpos antinucleares se asocia con una evolucin ms lenta de la
enfermedad tumoral y con mayores tasas de supervivencia en funcin del
tiempo. Este conjunto de datos mueve a pensar en una actividad antitumoral
de los anticuerpos antinucleares, para la que incluso han llegado a sugerirse
aplicaciones teraputicas.
Lo que los anticuerpos antinucleares reconocen sobre las clulas tumorales son nucleosomas unidos a la superficie de stas en virtud de los recepto-

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res para ADN que se encuentran tanto en las clulas tumorales como en las
normales. Si stas no reaccionan con los anticuerpos antinucleares como lo
hacen las clulas tumorales, es porque el aumento de destruccin celular en
los tumores da lugar a la liberacin de nucleosomas en una medida no igualada en los tejidos normales. Parece que la liberacin de nucleosomas al
espacio extracelular podra ser un mecanismo de defensa del tumor frente a
la lisis mediada por clulas NK (que, como se sabe, es una importante arma
de defensa antitumoral), ya que al menos in vitro fragmentos de cromatina
son capaces de inhibir la muerte celular por dichas clulas. Si esto es as, el
aumento de produccin de autoanticuerpos especficos para los antgenos
del nucleosoma podra ser el mecanismo puesto en marcha por el organismo
en un intento para contrarrestar la proteccin desarrollada por el tumor. En
esta perspectiva, la mayor frecuencia con que se detectan anticuerpos antinucleares en los ancianos sera expresin de un ardid de defensa antitumoral
mediada por anticuerpos en una situacin en que la proteccin debida a los
linfocitos T se va haciendo menos eficaz.
Una vez ms, la autoinmunidad patolgica y la fisiolgica se dan la mano:
la primera puede no ser ms que el resultado de un fallo en el control o en la
regulacin de la segunda.

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