Influencia del GABA y la NA en la patologa del miedo y la

ansiedad
Sistema noradrenrgico:
Como bien es sabido, el ncleo con mayor poblacin de neuronas
noradrenrgicas es el locus coeruleus (LC). Parece confirmado que, sea cual sea el
estmulo bsico que produzca la respuesta de miedo, los sntomas de ansiedad y miedo
son la expresin final de una hiperactividad basal de LC. El estudio de las patologas del
miedo y la ansiedad han demostrado en muchos casos la existencia de una
hiperactividad de este ncleo o del sistema noradrenrgico en general debido a que se ha
visto una respuesta ansioltica ante la aplicacin de beta-bloqueantes o de antagonistas
de los autorreceptores alfa 2-adrenrgicos. Veamos algn ejemplo:

En monos, la estimulacin suave del LC provoca una reaccin de alerta con

abertura intensa de los ojos y aumento de movimientos. Si la intensidad se
incrementa, hacen rechinar los dientes, se arrancan el pelo, se retuercen las
manos, intentan escapar y se sacuden el cuerpo. Esta activacin del LC se
manifiesta en un aumento de los niveles plasmticos del metabolito
noradrenrgico 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MHPG). Por otro lado, las
conductas temerosas mostradas en monos pueden ser reducidas mediante
lesiones bilaterales del LC, as como con la administracin de agonistas alfa-2
adrenrgicos (clonidina, diazepam, morfina, propanolol) que disminuyen la
actividad del LC en animales y atenan la ansiedad en humanos.

En humanos, se observa un aumento de la noradrenalina en pacientes

crnicamente ansiosos, en fbicos expuestos ante sus situaciones fbicas
correspondientes y en los normales expuestos a situaciones atemorizantes (paracaidistas
y estudiantes en poca de exmenes). Se encontraron niveles plasmticos aumentados
de noradrenalina y adrenalina, as como de noradrenalina en el LCR y finalmente de
MHPG urinario. El LC se sita, como ya hemos visto, en el tronco enceflico y recibe
informacin interna y externa, tanto vegetativa como sensorial. Desde el LC parte un
haz dorsal noradrenrgico ascendente que establece conexiones con la amgdala, el
hipocampo, el tlamo, el cerebrelo y el neocrtex prefrontal.
Todo este conjunto de conexiones del LC y los ncleos relacionados (sistema
lmbico, corteza) constituye el sistema de alarma y vigilancia del cerebro a travs del
cual se recibe informacin continua sobre posibles peligros del entorno y del interior del
propio organismo, siendo el LC activado ante estmulos internos, externos o por
situaciones de estrs amenazantes.

Figura 15: Conexiones del locus coeruleus.

En muchas de las patologas del miedo y la ansiedad se observa un aumento en

de la actividad noradrenrgica como posible desencadenante de la crisis de pnico o de
ansiedad. Pueden suponerse varias causas de esta hiperactividad del sistema
noradrenrgico:

Por un exceso de activacin del LC debido a:

o Aumento en la sensibilidad de los receptores noradrenrgicos
postsinpticos
o Aumento de la liberacin presinptica de noradrenalina debida a una
hiposensibilidad de los receptores alfa 2-adrenrgicos postsinpticos
(que actan inhibiendo la liberacin de noradrenalina), o a un exceso
de neurotransmisores excitadores del LC (glutamato, acetilcolina,
sustancia-P, beta-carbolinas).

Por un defecto en la inhibicin del LC debido a hipoactividad de algn

neurotransmisor inhibidor de dicho ncleo (GABA, glicina, endorfinas).
En cualquier caso se producira una hiperfuncin de la va noradrenrgica de
origen en el LC que asciende hacia el sistema lmbico y la neocorteza a travs del
fascculo prosenceflico medial desencadenando una crisis de pnico.

Sistema GABArgico:
Se han realizado estudios respecto al miedo en ratas y gatos que determinan una
reduccin en la liberacin de ste en la amgdala, as como un aumento de liberacin de
noradrenalina. Los datos sugieren un posible papel inhibidor del GABA sobre las
neuronas noradrenrgicas, de manera que ante un estmulo de miedo se reducira la
liberacin GABArgica y como consecuencia aumentara la de noradrenalina. Se ha

investigado el hecho de que la ansiedad y el miedo se acompaen por un descenso en la

liberacin de GABA. Para ello se ha estudiado el efecto de inhibidores de la
inactivacin del GABA para potenciar su efecto (ver figura 12 el efecto del vigabatrin y
el tiagabine), observndose como consecuencia una reduccin del miedo y la ansiedad.

Por otro lado, existen numerosos estudios sobre el GABA y las benzodiacepinas,
fundamentalmente en la bsqueda de tratamientos contra las alteraciones patolgicas del
miedo y la ansiedad. Estas investigaciones han permitido demostrar la implicacin del
GABA en el desarrollo de dichas emociones, no obstante no parece que su papel sea
otro que el de modulador inhibitorio de los otros sistemas de neurotransmisin.

Figura 16: Ilustracin del metabolismo del GABA.

El GABA es sintetizado desde glutamato por la cido
glutmico descarboxilasa (GAD). Despus de la
liberacin sinptica, GABA es recapturado a travs de
transportador de GABA I (GAT) y degradado por la
GABA transaminasa (GABA-T). Vigabatrin (VGB)
es un inhibidor irreversible de GABA-T. Tiagabine
(TGB) inhibe la recaptacin de GABA bloqueando a
GAT I.

El GABA puede unirse a receptores de varios tipos para actuar. Uno de ellos es el
tipo A (GABA A) que se encuentra en neuronas postsinpticas controlando un canal
inico de cloro. Al unirse el neurotransmisor al receptor el canal de cloro deja pasar
al in a su travs. Las benzodiacepinas son molculas endgenas cuya unin a su

receptor modula alostricamente la neurotransmisin GABArgica mediada por este

receptor GABA A. Es decir, la unin de la benzodiacepina a su receptor modula la
accin de GABA A (siempre y cuando tenga unido GABA) potenciando su accin,
es decir, aumentando ms an la permeabilidad del canal de cloro al in. Existen
agonistas benzodiacepnicos de distintos tipos:

Completos: los que actan modulando un aumento de la permeabilidad al

cloro a travs de su interaccin con el receptor GABA A produciendo como
consecuencia una reduccin de la ansiedad, es decir, son ansiolticos.
Tambin producen efectos secundarios como interaccin con alcohol,
sedacin y sndrome de abstinencia a largo plazo.

Inversos: son antagonistas del receptor que lo bloquean y actan

produciendo el efecto opuesto, es decir, una reduccin de la permeabilidad
del canal de cloro y por tanto una disminucin de la actividad inhibidora de
GABA que se traduce en un aumento de la ansiedad. Son por tanto,
ansigenos. Uno de estos es la beta-carbolina-3-carboxietilster (BCCE)
que, as por ejemplo, fue inyectada en monos Rheus observndose
posteriormente en ellos agitacin, gritos de alarma, periodos de inmovilidad
completa, incrementos del cortisol plasmtico, de la adrenalina,
noradrenalina, ritmo cardiaco y presin arterial. Aunque no se ha probado la
BCCE en humano, un agonista inverso directamente emparentado con ella,
la beta carbolina monometilamida fue administrada a dos voluntarios sanos
en un ensayo. Los dos sujetos desarrollaron intranquilidad motora, severa
tensin interna y sentimientos de amenaza inminente.

Parciales: son agonistas que se estn ensayando actualmente que mediaran

el efecto ansioltico al igual que los completos sin los efectos adversos de
estos.

Lo cierto es que existen un elevado nmero de receptores para benzodiacepinas

repartidos por todo el sistema nervioso central, presentando una localizacin preferente
en la corteza prefrontal, amgdala e hipotlamo. Todava no se conoce con seguridad los
ligandos endgenos para dichos receptores, es decir, la estructura de las
benzodiacepinas endgenas an nos es desconocida aunque se ha sugerido la
posibilidad de que diversas sustancias como las purinas, nicotinamida, beta-carbolinas o
factores peptdicos tengan ese papel.
Como ya hemos mencionado, la amgdala posee una gran densidad de receptores
benzodiacepnicos de tal manera que la inyeccin de benzodiacepina en los ncleos de
la amgdala reduce el miedo mientras que la estimulacin conlleva a efectos
ansiognicos.