A pesar de un tratamiento barato y efectivo, la tuberculosis (TBC) sigue generando millones de casos de enfermedad

activa y muertes a nivel mundial. Afecta en forma desproporcionada a las personas ms pobres, tanto en los pases
de altos ingresos como en los pases en desarrollo. Sin embargo, los ltimos avances en el diagn!stico,
medicamentos y vacunas, como as la me"or implementaci!n de las intervenciones ya e#istentes, $an favorecido la
atenci!n m%dica y el control global de la TBC.
Epidemiologa
&n '()) $aba *,+ millones de casos nuevos de TBC activa en todo el mundo (),- de los cuales estaban asociados
a la coinfecci!n con el virus de la inmunodeficiencia $umana ./012), y ),3 millones murieron, incluyendo 3,(.(((
pacientes infectados con el /01, lo 4ue representa una escasa disminuci!n del nmero pico de mediados de la
d%cada del '(((.
Se $a calculado 4ue $ubo ,)(.((( casos incidentes de TBC resistente a mltiples frmacos, causados por
organismos resistentes, al menos a la isonia5ida y la rifampicina, entre los pacientes informados como tuberculosos
en '()). 6s del 7(- de esos pacientes eran de C$ina, 0ndia, 8ederaci!n 9usa, :a;istn y Sudfrica.
<n total de *3 pases $a informado casos de TBC ampliamente resistente a los frmacos, un subgrupo de TBC
multirresistente 4ue tambi%n es resistente a todas las fluoro4uinolonas ms cual4uiera de los , frmacos
antituberculosos inyectables, ;anamicina, ami;acina y capreomoicina.
&l =frica subsa$ariana $a mostrado las tasas ms elevadas de TBC activa por persona, impulsada principalmente por
la epidemia de /01. &l nmero absoluto de casos es ms elevado en Asia, mientras 4ue 0ndia y C$ina tienen la carga
ms grande de enfermedad, en t%rminos globales. &n &&. <<. y la mayora de los pases de &uropa occidental, gran
parte de los casos ocurre en residentes de origen e#tran"ero e inmigrantes recientes de pases con TBC end%mica.
Patognesis
>a fuente de 6ycobacterium tuberculosis se $alla en los pacientes con TBC pulmonar activa. &n ms del ?(- de las
personas infectadas con 6. tuberculosis, el pat!geno se encuentra en estado latente, en forma asintomtica. &studios
recientes $an mostrado 4ue es posible 4ue algunas personas ad4uieran y eliminen la infecci!n aguda con 6.
tuberculosis.
Se calcula 4ue el riesgo de enfermedad activa para el resto de la vida es de apro#imadamente @-. Se estima 4ue
unos ' mil millones de personas en todo el mundo tienen infecci!n latente y estn en riesgo de reactivaci!n. >a
infecci!n latente reduce el riesgo de reinfecci!n por la e#posici!n repetida, mientras 4ue la TBC activa se asocia con
mayor riesgo de un segundo episodio de TBC en la ree#posici!n.
>as cepas resistentes de 6. tuberculosis provienen de mutaciones cromos!micas espontneas, las 4ue ocurren con
una frecuencia ba"a predecible. >a presi!n de selecci!n est causada por la mala selecci!n de frmacos
antituberculosos, la monoterapia y el agregado de frmacos nicos a regmenes 4ue $an fallado, lo 4ue da como
resultado la emergencia de mutantes resistentes (resistencia ad4uirida).
>a transmisi!n de tales cepas resistentes a otra persona puede provocar infecci!n y finalmente la enfermedad
(resistencia primaria). &n varios lugares, especialmente donde la prevalencia de /01 es elevada, se $an documentado
brotes de infecci!n resistente altamente fatal. >a e#istencia de TBC totalmente resistente a los frmacos todava
re4uiere confirmaci!n. >a incapacidad para detectar la resistencia farmacol!gica da lugar a la prescripci!n de
regmenes inapropiados, la falta de respuesta terap%utica, una mortalidad creciente y la posterior transmisi!n de TBC
resistente.
Manifestaciones clnicas
>as manifestaciones clnicas clsicas de la TBC pulmonar son la tos cr!nica, la producci!n de esputo, la anore#ia, el
adelga5amiento, la fiebre, los sudores nocturnos y la $emoptisis. >a TBC e#trapulmonar ocurre en el )( al 3'- de los
pacientes, dependiendo de la ra5a o la etnia, la edad, la presencia o ausencia de otra enfermedad subyacente, el
genotipo de las cepas de 6. tuberculosis y el estado inmunol!gico. &sta TBC, 4ue puede afectar muc$os !rganos, $a
variado y tiene manifestaciones proteiformes, por lo 4ue re4uiere un elevado ndice de sospec$a.
>os pacientes con TBC activa y coinfecci!n con /01 presentan un desafo especial para el mane"o clnico. &l riesgo
de TBC activa aumenta rpidamente luego de la infecci!n con /01 y en este estadio, las manifestaciones de la TBC
pulmonar son similares a las de las personas /01 negativas. Con un recuento de CA3 B'((Cmm,, la presentaci!n de
la TBC puede ser atpica, con infiltrados tenues, derrame pleural, linfadenopatas $iliares y otras formas de TBC
e#trapulmonar (@(- de los pacientes).
Cuando el recuento de CA3 es B+@ Cmm,, los signos pulmonares pueden estar ausentes y la TBC diseminada, siendo
sus manifestaciones las de una enfermedad febril cr!nica inespecfica, con compromiso orgnico y micobacteriemia,
y lo 4ue es ms frecuente, con una elevada mortalidad preco5D tambi%n se $a descrito la enfermedad policlonal. Tales
casos pueden ser diagnosticados err!neamente como otra enfermedad infecciosa y a menudo el diagn!stico correcto
solo se $ace con la autopsia.
<n cuadro comn de la TBC asociada a la infecci!n con /01 es la TBC subclnica asintomtica, con $alla5gos
negativos en el esputo y la radiografa de t!ra#, y con cultivos positivos, como se observa en el )(- de los casos de
regiones donde la TBC es end%mica. &n estas regiones, la TBC activa es subdiagnosticada en casi el '@- de los
pacientes 4ue consulta al m%dico por infecci!n por /01. :or lo tanto, se recomienda $acer estudios de detecci!n de la
TBC en todos los pacientes con infecci!n por /01, con el fin de identificar la enfermedad activa y antes de comen5ar
el tratamiento preventivo con isonia5ida del resto.
>a presencia de cual4uiera de alguno de los siguientes sntomas, tos, fiebre, sudores nocturnos o adelga5amiento,
tiene una sensibilidad del *(- para identificar a los pacientes a 4uienes se deber seguir investigando, aun en
regiones de ba"os recursos. &n las 5onas donde la TBC es altamente end%mica se recomienda $acer el cribado
proactivo de la enfermedad ya 4ue en los pacientes con infecci!n por el /01 o con enfermedades no comunicables
(diabetes mellitus y enfermedad pulmonar cr!nica relacionada con el tabaco) pueden superponerse a la TBC
subclnica.
Diagnstico
Infeccin latente
>a detecci!n y el tratamiento de la infecci!n por 6. tuberculosis estn indicados para los grupos en los 4ue la
prevalencia de la infecci!n latente es elevada (por e"., e#tran"eros procedentes de regiones donde la TBC es
end%mica), las personas con riesgo elevado de reactivaci!n de la enfermedad (por e"., pacientes con infecci!n por el
/01 o diabetes, y los pacientes 4ue recibieron inmunosupresores) y, los pacientes con ambos factores (por e".,
contacto reciente con pacientes tuberculosos).
>a infecci!n latente puede ser diagnosticada mediante la prueba cutnea de la tuberculina o un anlisis de liberaci!n
de interfer!n E. :ara detectar la infecci!n latente por 6. tuberculosis en diferentes edades y grupos de riesgo, las
guas especficas de los Centros para el Control y :revenci!n de las &nfermedades (CAC) de &&. <<., el 0nstituto
Facional de Salud y &#celencia Clnica en el 9eino <nido (F0C&) y el Centro &uropeo para la :revenci!n y el Control
de las &nfermedades recomiendan el uso de ambos estudios. >a prueba cutnea de la tuberculina es ms barata y
por lo tanto es de preferencia en las regiones de ba"os ingresos. &s tan sensible como el anlisis de liberaci!n de
interfer!n E, pero menos especfica.
Tuberculosis activa
&n la actualidad, los m%todos estndar para el diagn!stico de TBC activa recomendados son la microscopa del
esputo y el cultivo en medio l4uido. &n los pases de ba"os recursos, el cultivo en medio s!lido es ms rentable. &l
ensayo de liberaci!n de interfer!n E y las pruebas cutneas de tuberculina no tienen ningn papel en el diagn!stico de
TBC activa.
&stas evaluaciones se pueden complementar con las pruebas de amplificaci!n del cido nucleico, las imgenes y el
e#amen $istopatol!gico de las muestras de biopsia. Se calcula 4ue en los lugares con recursos limitados y una
elevada prevalencia de TBC e infecci!n por /01, el ,(- de los pacientes con TBC y ms de ?(- de los pacientes
con TBC multirresistente y ampliamente resistentes no son diagnosticados.
<na prueba nueva de diagn!stico molecular llamada Gpert 6TBC908 detecta el comple"o 6. tuberculosis en
' $oras, con una sensibilidad muc$o mayor 4ue la sensibilidad de la microscopia del frotis. &n los pacientes
infectados por el /01, la prueba tiene una tasa de detecci!n un 3@- ms elevada, comparada con el frotis. &ste
ensayo molecular tiene el potencial de me"orar el rendimiento de los programas nacionales de TBC y actualmente se
$ace en los laboratorios distritales de 7+ pases con una prevalencia elevada de TBC. &st disponible en &uropa y
pronto ser aprobado en &&. <<.
Tuberculosis farmacorresistente
&l estndar actual en los antibiogramas de frmacos de primera lnea es un sistema automati5ado de cultivo en medio
l4uido 4ue tarda de 3 a ), das en dar resultados. >os anlisis moleculares con lneas de sonda 4ue $ay en el
comercio pueden dar resultados en '3 $oras, una ve5 4ue $an sido validados con cultivo automati5ados en l4uido.
&l ensayo Gpert 6TBC908, en ' $oras informa sobre la resistencia a la rifampicinaD esta resistencia tambi%n representa
la multirresistencia de la TBC en mbitos donde la prevalencia de resistencia medicamentosa es elevada, ya 4ue la
resistencia a la rifampicina en ausencia de resistencia a la isonia5ida es infrecuente. &l ensayo $a sido modificado
para reducir los resultados positivos falsos con respecto a la resistencia a la rifampicina.
>a H6S recomienda 4ue para confirmar la resistencia a la rifampicina y la sensibilidad de los aislados de 6.
tuberculosis a otros frmacos, adems del antibiograma estndar se realice el Gpert 6TBC908. Htras pruebas de
detecci!n de la resistencia a los medicamentos son la observaci!n microsc!pica (6HAS) del antibiograma, el anlisis
de la nitrato reductasa y, los m%todos colorim%tricos para la reductasa.
&l 6HAS permite detectar al mismo tiempo la presencia de 6. tuberculosis, sobre la base de la formaci!n de
cordones y la resistencia a la isonia5ida y la rifampicina. Como la mayora de estos m%todos no est disponible
actualmente en los pases donde la TBC es altamente end%mica, se estima 4ue en todo el mundo solo se diagnostica
el )(- de los casos de TBC multirresistente y 4ue solo la mitad de ellos recibe el tratamiento adecuado.
Tratamiento
Infeccin latente
>as personas con infecci!n por 6. tuberculosis 4ue tienen un riego mayor de TBC activa re4uieren tratamiento
preventivo. &l r%gimen de preferencia es la isonia5ida sola durante ? meses, o ms si la persona est infectada con el
/01 en 5onas donde la prevalencia de TBC es elevada.
&n la actualidad, en los adultos sin infecci!n por /01 de los pases con una ba"a carga de TBC, la administraci!n ba"o
observaci!n directa de isonia5ida I rifampicina, ) ve5 por semana durante )' semanas, $a mostrado ser tan efectiva
como la isonia5ida sola. &ste r%gimen se asoci! con menos efectos adversos graves 4ue el r%gimen de ? meses de
isonia5ida sola, aun4ue la discontinuaci!n del tratamiento por fen!menos adversos fue ms comn.
Actualmente la H6S recomienda 4ue todas las personas infectadas con /01 o con resultados desconocidos de la
prueba cutnea de tuberculina, o 4ue no sufren TBC activa y viven en pases de escasos recursos y elevada
prevalencia de la enfermedad reciban tratamiento preventivo con isonia5ida durante al menos 7 meses. &#isten ,
regmenes efectivos para la prevenci!n de la TBC activa en personas infectadas con /01J isonia5ida diaria durante 7K
? mesesD rifampicina diaria ms isonia5ida durante , meses y, rifampicina ms isonia5ida, ' veces por semana
durante , meses.
>os regmenes con rifampicina tienen mayores tasas de to#icidad farmacol!gica 4ue los 4ue no incluyen dic$o
frmaco. >a dificultad para diagnosticar la TBC activa en los pacientes coinfectados con /01 es responsable, en parte,
de la ba"a prescripci!n de isonia5ida preventiva en la prctica clnica.
Solo los pacientes con una prueba cutnea de tuberculina positiva 4ue estn recibiendo tratamiento preventivo con
isonia5ida $an disminuido las tasas de TBC activa y de muerteD la protecci!n contra la TBC disminuye a los pocos
meses de $aber cesado el tratamiento con isonia5ida. <n traba"o reciente reali5ado en BotsLana mostr! 4ue ,7
meses con isonia5ida preventiva, comparado con los cursos terap%uticos de 7 meses, redu"o la TBC subsecuente en
un 3,-. Sin embargo, la ad$erencia a este r%gimen fue escasa. Tambi%n se investig! un r%gimen diario de rifapentina
ms isonia5ida durante ) mes.
Tratamiento de la enfermedad activa sensible a los medicamentos
&l tratamiento efectivo de la TBC re4uiere el diagn!stico confirmado y preco5, la bs4ueda de la resistencia
farmacol!gica y del /01, la administraci!n de regmenes efectivos supervisados y el apoyo para la ad$erencia de los
pacientes, a trav%s de cursos sobre el tratamiento.
&l tratamiento estndar actual de 3 frmacos de primera lnea (isonia5ida, rifampicina, pira5inamida y etambutol) logra
tasas de curaci!n del ?@- en traba"os de investigaci!n y del ?(- en los programas de tratamiento supervisado. &l
tratamiento re4uiere un mnimo de 7 meses en ' fasesJ ' meses con los 3 frmacos (fase intensiva) y 3 meses con
isonia5ida y rifampicina.
>os factores de riesgo de recada son la cavitaci!n, la diseminaci!n de la enfermedad, la inmunosupresi!n y la
persistencia a las * semanas de la positividad del cultivo de esputo. Si cual4uiera de estos factores de riesgo est
presente, el tratamiento puede e#tenderse $asta ? meses.
>os problemas con la terapia actual son la calidad de los frmacos, la necesidad de la administraci!n del
medicamento ba"o observaci!n directa y otros apoyos para el paciente, las interrupciones del tratamiento y los
cambios de medicamentos debido a los efectos colaterales o t!#icos, interacciones farmacol!gicas (particularmente
con la terapia antirretroviral en los pacientes coinfectados con el /01), y los problemas de ad$erencia, propios de los
tratamientos prolongados. /arios estudios aun no finali5ados estn agregando o sustituyendo por fluoro4uinolonas, o
probando dosis ms elevadas, con el ob"etivo de acortar la duraci!n del tratamiento estndar a 3 meses.
Tuberculosis y coinfeccin con el VIH
>a TBC favorece la replicaci!n del /01 y acelera la progresi!n de la infecci!n por /01, asocindose a mayor
mortalidad. >a iniciaci!n preco5 de la terapia antirretroviral reduce la mortalidadD en el grupo de pacientes con TBC
4ue no reciben antirretrovirales, a4uellos 4ue tienen un recuento muy ba"o de c%lulasCA3 tienen un riesgo mayor de
muerte a corto pla5o.
>a H6S recomienda iniciar la terapia antirretroviral dentro de las * primeras semanas 4ue siguen al comien5o del
tratamiento antituberculoso, y 4ue los pacientes con un recuento de c%lulas CA3 B@(Cmm, reciban tratamiento
antirretroviral en las ' primeras semanas. <na e#cepci!n son los pacientes con meningitis tuberculosa en 4uienes el
inicio preco5 del tratamiento antirretroviral no me"or! los resultados y 4uedan en mayor riesgo de efectos adversos.
&l sndrome inflamatorio de reconstituci!n inmunol!gica (S090) ocurre en casi en el )(- de los pacientes infectados
con el /01 y 4ue durante el tratamiento antituberculoso comien5an con terapia antiretroviral. >os casos de S090
incluyen casos nuevos de TBC activa detectada despu%s del comien5o del tratamiento antirretroviral (denominado
S090 enmascarado)D empeora durante el tratamiento antituberculoso, luego de la iniciaci!n del tratamiento
antirretroviral (S090 parad!"ico).
>as manifestaciones ms comunes del S090 son la aparici!n de sntomas respiratorios nuevos o el empeoramiento de
los ya e#istentes como as el aumento de las linfadenopatas. &l S090 ms comn en los pacientes con ba"o nivel de
c%lulas CA3I y en a4uellos en 4uienes la terapia antirretroviral fue iniciada tempranamente durante el curso del
tratamiento antituberculoso.
&n los pacientes con c%lulas CA3I B@(Cmm, y en los 4ue comen5aron el tratamiento antirretroviral dentro de las 3
semanas de $aber iniciado el tratamiento antituberculoso, la tasa de S090 es casi del @(M-. :ara el tratamiento
antirretroviral de los pacientes con TBC activa se prefieren los regmenes con in$ibidores de la transcriptasa reversa
no nucle!tidos y el efaviren5s, el frmaco de primera elecci!n.
>a rifampicina reduce significativamente las concentraciones s%ricas de los in$ibidores de la proteasa. :ara evitar
esta reducci!n se estn $aciendo estudios para sustituir la rifabutina por rifampicina y aumentar las dosis de los
in$ibidores refor5ados de la proteasa. >os pacientes con TBC asociada al /01 tambi%n deben recibir trimetoprimaN
sulfameto#a5ol.
&n ' traba"os clnicosO:revention of &arly 6ortality by :resumptive Tuberculosis Treatment (:9H6:T) y 9educing
&arly 6ortality and 6orbidity by &mpiric Tuberculosis Treatment (9&6&6B&9)Olos investigadores evaluaron el
tratamiento antituberculoso emprico preco5, con el ob"etivo de reducir la tasa de mortalidad en los pacientes 4ue
viven en pases con TBC end%mica y 4ue tienen B@(Cmm, de c%lulas CA3I pero sin TBC probable o confirmada.
Tuberculosis multirresistente
&l tratamiento de la TBC multirresistente est basado en la opini!n de e#pertos y re4uiere la creaci!n de regmenes
combinados, elegidos de @ grupos "err4uicos de frmacos de primera y segunda lnea. &ste tratamiento se asocia
con un riesgo elevado de intolerancia y efectos t!#icos graves.
>os regmenes pueden elegirse con un criterio emprico o estandari5ado y luego cambiarse a un tratamiento
personali5ado, basado en el antibiograma. Sin embargo, los antibiogramas no estn ampliamente disponibles en las
regiones en las cuales la TBC es end%mica, en particular para los medicamentos de segunda lnea.
:ara el tratamiento de la TBC multirresistente, la H6S recomienda 4ue la fase intensiva del tratamiento sea de al
menos * meses. :ara administrar un r%gimen 4ue tenga al menos 3 frmacos de segunda lnea con cierta seguridad
de efectividad se debe agregar sistemticamente una fluoro4uinolona y un agente inyectable, adems de la
pira5inamida. &n los pacientes 4ue previamente no $an recibido tratamiento de la TBC multirresistente, esta terapia
debe administrarse al menos durante '( meses.
<n estudio de observaci!n mostr! 4ue en una poblaci!n 4ue antes no $aba estado e#puesta a ningn medicamento
de segunda lnea, un r%gimen ms corto, de ? a )' meses (denominado r%gimen de Banglades$), tuvo una eficacia
aceptable, con menos efectos adversos. &ste r%gimen $a sido ampliamente evaluado en el estudio Standardi5ed
Treatment 9egimen of Antituberculosis Arugs for :atients Lit$ 6ultidrugK9esistant Tuberculosis (ST9&A6). Aebido a
4ue la mayora de los medicamentos recomendados tiene efectos secundarios graves, 4ue $acen particularmente
difcil del tratamiento, siempre es aconse"able consultar con un especialista en tratamiento farmacol!gico.
&n los pases con TBC end%mica, la TBC ampliamente resistente es en e#tremo difcil de diagnosticar y tratar. &ntre
las personas infectadas con el /01, las tasas de mortalidad alcan5an al ?*-. >os primeros estudios sobre varios
medicamentos nuevos con actividad contra la TBC multirresistente y la TBC ampliamente resistente muestran
resultados prometedores y siguen en vas de investigaci!n.
Medicamentos nuevos

Se $an investigado @ clases de medicamentos nuevos, de las cuales, ' clases (nitroimida5oles y o#a5olidinonas) y '
frmacos (beda4uilina y SPK)(?) tienen mecanismos de acci!n nuevos para la TBC. >os estudios en fase ' de
beda4uilina o delamanida agregadas al resto del tratamiento de la TBC multirresistente $an mostrado 4ue a las *
semanas de tratamiento se produ"o un aumento importante de la tasa de conversi!n de los cultivos de esputo.
Qa se $an iniciado estudios en fase , de cada frmaco, y cada fabricante $a conseguido rpidamente las licencias
para su comerciali5aci!n. >a 8ood and Arug Administration $a aprobado aceleradamente el uso de la beda4uilina
para la TBC multirresistente.
&stn en planeamiento o e"ecuci!n varios estudios de frmacos combinados, aun4ue estos traba"os se enfrentan a
barreras como las interacciones farmacocin%ticas, la dependencia de los resultados clnicos en lugar del uso de los
puntos finales sustituidos y, el incentivo financiero relativamente ba"o para 4ue las compaRas farmac%uticas lleven a
cabo tales ensayos.
>a evaluaci!n eficiente de las combinaciones de frmacos nuevos re4uiere una estrec$a cooperaci!n entre la
industria farmac%utica y los patrocinantes sin fines de lucro de los estudios clnicos. >a combinaci!n de , frmacos,
mo#iflo#acina, pyra5inamida y :AK*'3, tiene una actividad bactericida a los )3 das similar a la del tratamiento
estndar con 3 frmacos. 9ecientemente se $a comprobado 4ue la lene5olida logra la conversi!n del cultivo de
esputo en los pacientes con TBC ampliamente resistente y ya se estn $aciendo evaluaciones adicionales.
BCG y vacunas nuevas
&n la mayora de las regiones donde la TBC es end%mica, los reci%n nacidos siguen recibiendo la vacuna de
CalmetteNSu%rin (BCS) con bacilo 6. bovis, Segn un metaanlisis de estudios clnicos controlados, para la
prevenci!n de la TBC, la vacuna tiene una eficacia general estimada de apro#imadamente @(-.
Aebido a 4ue en los inmunosuprimidos la vacuna BCS puede causar una infecci!n diseminada fatal, no se debe
vacunar a los reci%n nacidos infectados con el /01. Aun4ue en &&. <<. esta vacuna nunca $a sido aplicada en forma
sistemtica, su uso es cada ve5 ms frecuente en los adultos con test cutneo de tuberculina negativo 4ue estn por
via"ar a 5onas con una elevada prevalencia de TBC multirrresistente. &n la actualidad se estn estudiando otras
opciones de inmuni5aci!n.
Conclusiones
>a TBC sigue siendo una causa importante de muerte en todo el mundo. &l surgimiento y a propagaci!n de la
resistencia a los medicamentos y la interacci!n sin%rgica con la epidemia de /01 plantean retos difciles y amena5as a
los esfuer5os mundiales por controlar la enfermedad.
>os diagn!sticos moleculares nuevos permiten el diagn!stico preciso y preco5 de la posible TBC activa. Se re4uieren
laboratorios con e#periencia y recursos para $acer estas pruebas y 4ue est%n disponibles en todo el mundo en
desarrollo. >os medicamentos antituberculosos ms nuevos prometen regmenes terap%uticos ms cortos con
frmacos sensibles y eficaces para el tratamiento de la enfermedad resistente a los medicamentos y la infecci!n
latente.
>as nuevas vacunas contra la TBC 4ue ya estn en ensayos clnicos avan5ados ofrecen una esperan5a para el
control futuro de la TBC. Aun4ue estos avances cientficos son prometedores, la crisis econ!mica mundial sigue
dificultando el control de la TB/.
T Traducci!n y resumen ob"etivoJ Dra. Marta Papponetti