Tesis Jorge Ramirez 01

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ESCUELA SUPERIOR POLITCNICA DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE CIENCIAS

ESCUELA DE BIOQUMICA Y FARMACIA

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA in vitro DE ANTICONVULSIVANTES EN
FRMACOS COMERCIALES Y GENRICOS CON CARBAMAZEPINA

TESIS DE GRADO

PREVIA LA OBTENCIN DEL TTULO DE

BIOQUMICO FARMACUTICO

PRESENTADO POR

JORGE LUIS RAMIREZ GAVIDIA

RIOBAMBA ECUADOR

2014

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ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA in vitro DE ANTICONVULSIVANTES EN
FRMACOS COMERCIALES Y GENRICOS CON CARBAMAZEPINA

TESIS DE GRADO

PREVIA LA OBTENCIN DEL TTULO DE

BIOQUMICO FARMACUTICO

PRESENTADO POR


RIOBAMBA ECUADOR
2014

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DEDI CATORI A

Este trabajo de Investigacin va dedicado
primeramente a Dios por haberme permitido la dicha
de tener una familia que tengo que me ha brindado
su infinito amor y guiarme en cada uno de los pasos
que he dado.

A mis padres Mariana y Luis por darme la vida y
brindarme su infinito amor y haber contribuido en
mi formacin acadmica profesional as como el de
inculcarme valores y por ser un ejemplo de
superacin para m.

A mi hermana Jennifer, quien me dio una alegra
cuando naci por ser mi compaa, la alegra de la
casa, y por la paciencia que nos tenemos por los
consejos que me das

A mis bisabuelitos por las bendiciones recibidas
desde el cielo

A mis Abuelitos por ser como unos segundos padres
para m; guindome desde pequeo haciendo que sea
una mejor persona son sus consejos

A mi novia Mara de los ngeles que aunque este
lejos se que me apoya y me ha dado nimos para
concluir este proyecto de investigacin y la amo
enormemente

A mis amigos y amigas que son pocos agradezco la
amistad sincera que me supieron brindar as como
sus enseanzas de vida que estuvieron en las buenas
y las malas

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AGRADECI MI ENTO

A la Escuela Superior Politcnica de Chimborazo por la
formacin acadmica brindada.

Al Bioqumico Farmacutico Vctor Gungasig por su valiosa
colaboracin y asesoramiento en la direccin de la presente Tesis

A la Bioqumica Farmacutica Gisela Pilco por su apoyo en cada
paso dado para la presentacin terico-prctica del trabajo
investigativo

Al Bioqumico Farmacutico Fausto Contero Miembro del
Tribunal de Tesis por el gran aporte brindado en la elaboracin
del trabajo

A todas las personas que colaboraron de cualquier manera para
la culminacin de este trabajo de investigacin

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El Tribunal de Tesis certifica que: El trabajo de investigacin: ESTUDIO DE
BIOEQUIVALENCIA in vitro DE ANTICONVULSIVANTES EN FRMACOS
COMERCIALES Y GENRICOS CON CARBAMAZEPINA de responsabilidad
del seor egresado Jorge Luis Ramrez Gavidia, ha sido prolijamente revisado por los
Miembros del Tribunal de Tesis, quedando autorizada su presentacin.

FIRMA FECHA

Dr. Silvio lvarez __________________ __________________
DECANO FAC. DE CIENCIAS

Dr. Francisco Portero __________________ __________________
DIRECTOR DE ESCUELA
DE BIOQUIMICA Y FARMACIA

BQF. Vctor Guangasig __________________ __________________
DIRECTOR(A) DE TESIS

BQF. Gisel Pilco ___________________ __________________
MIEMBRO DE TRIBUNAL

BQF. ____________________ __________________
MIEMBRO DE TRIBUNAL

Tc. Carlos Rodrguez ____________________ __________________
DIRECTOR DEL CENTRO DE
DOCUMENTACION

NOTA DE TESIS ESCRITA ______________________

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Yo, Jorge Luis Ramrez Gavidia soy responsable de las
ideas, doctrinas y resultados expuestos en esta Tesis; y
el patrimonio intelectual de la Tesis de Grado,
pertenece a la ESCUELA SUPERIOR POLITCNICA
DE CHIMBORAZO

________________________________________

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NDICE DE ABREVIATURAS

% Porcentaje
Marca Registrada
Ads Administraciones
BA Biodisponibilidad
BE Bioequivalencia
CENAM Centro Nacional de Metrologa
ER Reactivo Estndar
FEUM Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos
GABA cido Gamma Amino Butrico
GTC Generalizadas Convulsiones Tonico-Clonicas
h hora
IGE Epilepsia Generalizada Idioptica
kg kilogramos
L Litro
L
1
Nivel uno de aceptacin
L
2
Nivel dos de aceptacin
L
3
Nivel tres de aceptacin
MAO Monoaminooxidasa
mg miligramos
min minutos
mL mililitros
mm milmetros
OMS Organizacin Mundial de la Salud
p.a principio activo
pH potencial de Hidrgeno
prom Promedio
Q Cantidad declarada
R
1
Primera Repeticin
R
2
Segunda Repeticin
R
3
Tercera Repeticin
rpm revoluciones por minuto
s o seg Segundo
SDS Sulfato Dodecilo de Sodio
t tiempo
T Temperatura
USP Farmacopea de los Estados Unidos
UV Ultra Violeta

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NDICE GENERAL

NDICE DE ABREVIATURAS
NDICE DE TABLAS
NDICE DE CUADROS
NDICE DE GRFICOS
NDICE DE FOTOGRAFIAS
NDICE DE FIGURAS
NDICE DE ANEXOS

CONTENIDO

INTRODUCCIN 1

CAPITULO I. 4
1. MARCO TERICO........................................................................ 4
1.1 Epilepsia......... 4
1.1.1 Concepto. 4
1.1.2 Clasificacin... 4
1.1.2.1 Clasificacin de las crisis epilptica... 5
1.1.2.2 Clasificacin de los sndromes epilpticos..... 5
1.1.3 Diagnostico..... 6
1.1.4 Tratamiento..... 6
1.1.5 Frmacos Antiepilpticos Utilizados Actualmente.... 7
1.2 Carbamazepina... 11
1.2.1 Concepto. 11
1.2.2 Nombres de Marcas........ 11
1.2.3 Nombres de Genricos.... 11
1.2.4 Usos.... 12
1.2.5 Otros Usos.. 12
1.2.6 Interacciones Medicamentosas... 13
1.2.7 Datos de la droga a tomar en cuenta por el Paciente.. 13
1.2.8 Mecanismo de Accin de la Carbamazepina.. 13
1.3 Bioequivalencia.. 14
1.4 Estudios de Bioequivalencia Necesarios para la comercializacin 14
1.4.1 Disolucin in vitro.. 14

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1.5 Biodisponibilidad... 15
1.5.1 Frmacos que Requieren Estudios de Bioequivalencia.. 15
1.6 Desintegracin 16
1.6.1 Prueba de Desintegracin... 17
1.7 Disolutor. 18
1.8 Desviacin Relativa 18
1.9 Dodecilsulfato Sdico. 18
1.10 Espectrofotmetro UV-VIS 18
1.11 Desintegracin segn la USP. 19
1.11.1 Aparato para Desintegracin.. 19
1.11.2 Montaje de Canastillas-Gradilla. 20
1.11.3 Discos. 21
1.12 Disolucin segn la USP 22
1.12.1 Aparato 2 con Paletas para la Disolucin... 23
1.12.2 Interpretacin de la disolucin en formas farmacuticas de
liberacin inmediata.
24
1.12.3 Para productos etiquetados como tabletas de 200 mg de
carbamazepina..
25
CAPITULO II... 27
2. PARTE EXPERIMENTAL............................................................ 27
2.1 Lugar de la investigacin... 27
2.2 Materiales, Equipos y Reactivos............ 27
2.2.1 Equipos. 54
2.2.2 Materiales de laboratorio y otros... 54
2.2.3 Reactivos y otros.... 28
2.3 Metodologa... 28
2.3.1 Fase de Laboratorio.... 28
2.3.1.1 Disolucin de carbamazepina... 28
2.3.1.1.1 Condiciones de Operacin..... 29
2.3.1.1.2 Preparacin del reactivo Lauril sulfato de sodio al 1% 29
2.3.1.1.3. Preparacin de la muestra..... 30
2.3.1.1.4. Solucin estndar de Carbamazepina.... 30
2.3.1.1.5. Medicin de las muestras de Carbamazepina... 31
2.3.1.2. Criterios de aceptacin 31
2.3.1.3 Desintegracin de carbamazepina de tabletas sin cubierta.. 31

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2.3.2 Tratamiento Estadstico. 32
CAPITULO III. 33
3. RESULTADOS Y DISCUSION...................................................... 33
CAPITULO IV. 45
4. CONCLUSIONES 45
CAPITULO V.. . 47
5. RECOMENDACIONES.. 47
CAPITULO VI. 48
6. RESUMEN 48
SUMMARY... 49
CAPITULO VII. 50
7 BIBLIOGRAFIA.. 50
CAPITULO VIII.. 53
8 ANEXOS. 53

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NDICE DE CUADROS

CUADRO No. 1 Porcentajes de liberacin de carbamazepina de 200 mg en
diferentes lotes al tiempo de 15 minutos de disolucin
repeticin 1..
34
repeticin 2....

35
repeticin 3.......

36
repeticin 1................................................................

37
repeticin 2

38
repeticin 3

39
CUADRO No. 7 Tiempos de desintegracin de la carbamazepina de 200 mg en
diferentes lotes..

40
CUADRO No. 8 ANOVA que relaciona medicamentos y lote en funcin al % de
carbamazepina.

41
CUADRO No. 9 Comparativo de medicamentos y lotes y la relacin entre
ambos..

41
CUADRO No. 10 ANOVA que relaciona los medicamentos y repeticiones en
funcin al % de carbamazepina.
43
CUADRO No. 11 Comparativo de medicamentos y repeticiones 43
CUADRO No. 12 Medias y desviacin estndar de los 4 medicamentos en
funcin al % de carbamazepina
44

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NDICE DE TABLAS

TABLA No. 1 Familia de Frmacos usados contra la epilepsia. 36
TABLA No. 2 Familia de Frmacos usados contra la epilepsia. 41
TABLA No. 3 Frmacos que requieren un estudio de bioequivalencia
exhaustivo

45
TABLA No. 4 Lmites de aceptacin para cada una de las unidades analizadas
(tabletas no recubiertas) ...

48
TABLA No. 5 Lmites de aceptacin para cada una de las unidades analizadas
(tabletas no recubiertas) ..

49

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NDICE DE FIGURAS

FIGURA No. 1 Tipos de Desintegracion de Medicamento. 81
FIGURA No. 2 Aparato de Desintegracin y sus partes. 84
FIGURA No. 3 Aparato de Paletas para la Disolucin y sus partes 87
FIGURA No. 4 Resultados del porcentaje de carbamazepina comprimidos de
200 mg comercial vs genrico de tres lotes diferentes repeticin
1 en el mtodo de disolucin usp 35.
34
200 mg de tres lotes comercial vs genrico repeticin 2 en el
mtodo de disolucin usp 35..
35
mtodo de disolucin usp 35.
36
mtodo de disolucin usp 35.
37
mtodo de disolucin usp 35
38
mtodo de disolucin USP
35.
39
FIGURA No. 10 Histograma de los porcentajes de carbamazepina al tiempo total
de 60 minutos de la disolucin...
40
FIGURA No. 11 Relacin de las medias del % de carbamazepina en funcin de
los medicamentos y lotes..
42
FIGURA No. 12 Relacin de las medias del % de carbamazepina en funcin de
los medicamentos y repeticiones
44

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NDICE DE ANEXOS

ANEXO No. 1 Certificado de anlisis de lauril sulfato de sodio de grado
analtico.

48

ANEXO No. 2 Certificado de anlisis del estndar carbamazepina de grado
analtico..

49
ANEXO No. 3 Certificado de calibracin del espectrofotmetro UV
visible..

50
ANEXO No. 4 Barrido del estndar de carbamazepina grado analtico USP
en el espectrofotmetro UV visible

51
ANEXO No. 5 Desintegracin USP 35.............................. 52
ANEXO No. 6 Desintegracin USP 35 Procedimiento.. 53
ANEXO No. 7 Disolucin USP 35. 54
ANEXO No. 8 Disolucin USP 35 partes del disolutor. 55
ANEXO No. 9 Disolucin partes y aparatos del disolutor USP 35 56
ANEXO No. 10 Disolucin partes y aparatos parte ii del disolutor USP 35 57
ANEXO No. 11 Disolucin procedimiento USP 35. 58
ANEXO No. 12 Desintegracin de los comprimidos genricos y el
comercial
59
ANEXO No. 13 Interpretacin de los resultados de la disolucin USP 35. 60
ANEXO No. 14 Interpretacin de los resultados de la disolucin USP 35 61
ANEXO No. 15 Disolutor Vankel VK650 y Programacin para su uso.. 62
ANEXO No. 16 Pesado de los comprimidos genricos y Comercial en
balanza Analtica Shimadzu...
63
ANEXO No. 17 Carbamazepina USP de grado Analtico, Comprimidos
Genricos y Comercial...
64
ANEXO No. 18 Preparacin del Medio de Disolucin Lauril Sulfato de
Sodio al 1%
65
ANEXO No. 19 Procedimiento de la Disolucin de la Carbamazepina
Comercial y Genricos...
66
ANEXO No. 20 Aforacin del principio Activo con el medio de Disolucin,
filtrado y lectura a 2888 nm en el Espectrofotmetro UV
Visible.
67
ANEXO No. 21 Desintegracin de los Comprimidos de 200 mg de
Comercial vs Genricos..
68

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INTRODUCCIN

La deteccin emprica de fallas en la teraputica con el uso de algunos medicamentos ha
motivado la implementacin de normas para mejorar la calidad de los productos
farmacuticos. El incremento en los costos de los medicamentos genera aspectos
trascendentes en la poltica sanitaria en muchos pases ya que la mayora busca optimizar
el uso de medicamentos costosos por medicamentos innovadores de menor precio es as
como a respuesta aparecen los medicamentos genricos.

Sin embargo, estos medicamentos genricos son equivalentes farmacuticos con la marca
registrada original en trminos de ingredientes activos, pero pueden diferir en otros
componentes como los saborizantes, estabilizadores, y dems excipientes, adems del
proceso de fabricacin y en el propio laboratorio fabricante. Y ello es muy importante,
porque es bien sabido que los efectos clnicos y el balance riesgo-beneficio de un
medicamento no dependen exclusivamente de la actividad farmacolgica de la sustancia
activa sino que tambin influye la farmacocintica y la forma de acceder el medicamento
al organismo.

As, la demostracin de bioequivalencia de los medicamentos genricos es de gran
importancia porque, tericamente, cualquier medicamento genrico debe ser
bioequivalentes con su contraparte registrada y por tanto podra ser intercambiado.

Los estudios que avalan la calidad de un medicamento genrico, se recogen en la
documentacin qumica, farmacutica y biolgica del dossier. En el caso de
medicamentos genricos, no es necesaria la presentacin de estudios toxicolgicos y de
eficacia, pero s se debe desarrollar los estudios de estabilidad del preparado, tanto a
largo plazo y tiempo real, para conocer el plazo de validez en el que se garantiza que se
mantienen las condiciones de seguridad y eficacia del producto, como en condiciones
aceleradas, para conocer las condiciones especiales que precisa el preparado.

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A medida que se van fabricando estos preparados se debe estudiar tambin la similitud
con el preparado de referencia mediante la prueba de disolucin in vitro bajo
determinadas condiciones, y cuando se aprecia suficiente similitud se aborda la prueba
definitiva que es el estudio de bioequivalencia in vivo.

El presente estudio tiene como objetivo fundamentar, comparar las biodisponibilidad in
vitro de medicamentos genricos y comerciales en el Ecuador asumiendo que si son
iguales, sus efectos teraputicos y txicos tambin lo sern; fundamentado en estudios
que tienen relacin.

Dentro de las responsabilidades y obligaciones de los profesionales Bioqumicos
Farmacuticos est en el de proporcionar no solo seguridad del medicamento sino que va
ms all, el de brindar al paciente seguridad y mejora en su salud con un seguimiento
teraputico vinculado con la Farmacoterapeutica y la Farmacovigilancia.

La poblacin beneficiada son las personas que sufren convulsiones (contracciones
involuntarias de los msculos) y de epilepsias (Afeccin crnica debido a descargas
excesivas de neuronas cerebrales) tambin en enfermedades mentales, la depresin, el
trastorno por estrs postraumtico, los sntomas de abstinencia de las drogas y del
alcohol, el sndrome de las piernas inquietas, la diabetes inspida, determinados
sndromes de dolor y una enfermedad infantil llamada corea.

El progreso en la teraputica de la epilepsia en los ltimos 10 aos lo constituye el mejor
conocimiento de la farmacocintica, la posibilidad de medir niveles plasmticos y el
conocimiento de las interacciones farmacolgicas con otros frmacos y an de los
antiepilpticos. Los medicamentos anticonvulsivantes de una manera general deben
llegar a cumplir con la finalidad que han sido elaborados manteniendo un control de
calidad as como asegurar su eficacia y efectividad la Bioequivalencia juega un rol
primordial e importante de control del principio activo que se est liberando ya que si se
libera mucho o poco no estara cumpliendo con su fin que sera el de controlar de la
enfermedad generando a ms de una prdida econmica para el paciente y la empresa
que realiza el medicamento no ayudara en su mejora del paciente.

- 3 -

Es as que el estudio de Bioequivalencia entre genricos y comerciales asegurar
productos que si estecen cumpliendo con la normativa en base a la USP y que lleguen a
cumplir con la finalidad para la que han sido elaborados como el de controlar la
enfermedad. ANOVA informa si existe diferencia estadsticamente significativa entre los
datos de anlisis, pero no la magnitud ni del sentido de las diferencias y Turkey mide la
diferencia de los valores de la medias de dos grupos en trminos de la varianza
intragrupal estas dos pruebas nos permitirn reforzar la hiptesis planteada as como
afirmarla o negarla.

OBJETIVOS.

OBJETIVOS GENERAL:

Evaluar la Bioequivalencia in vitro de Anticonvulsivantes en Frmacos Comerciales y
Genricos con Carbamazepina.

OBJETIVOS ESPECFICOS

Determinar la desintegracin de los comprimidos genricos y comerciales.
Verificar la disolucin tanto del medicamento genrico y comercial del principio
activo Carbamacepina para comprender el Q segn la USP.
Verificar la Bioequivalencia en funcin de la disolucin del medicamento
genrico y comercial del principio activo carbamazepina con el parmetro
establecido por la USP.
HIPTESIS

Los Medicamentos genricos que se comercializan en el Ecuador en base a
Carbamazepina son Bioequivalentes frente a su comercial.

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CAPTULO I

1. MARCO TERICO

1.1 EPILEPSIA

1.1.1 CONSEPTO

Es un trastorno mdico y social comn o de un grupo de trastornos con caractersticas
nicas, se lo define como una tendencia a convulsiones recurrentes. La palabra
Epilepsia se deriva de las palabras latinas y griegas para asimiento o aprovechar
lo que nos da a entender que es un trastorno antiguo que aprecio en civilizaciones que
presentan registros mdicos existentes. No solo se da en seres humanos sino en general
en todos los mamferos cuyo cerebro es ms complejo, distribuido la epilepsia a nivel
mundial que no respeta clases sociales, razas, reas geogrficas, sexo ni edad; aparece
especialmente en la niez y adolescencia y cada vez ms en el envejecimiento de la
poblacin. (2)

1.1.2 CLASIFICACION

La clasificacin de los tipos de crisis convulsivas y sndromes epilpticos siempre debe
ser tratado ambos a la vez. (6)

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1.1.2.1 Clasificacin de las crisis epilpticas (6)

Clasificacin Internacional de las convulsiones epilpticas:
I. Las convulsiones parciales
A. Convulsiones parciales simples (perdida de la conciencia)
B. Convulsiones parciales complejas
1. Con deterioro de la conciencia en el inicio
2. Simple comienzo parcial seguida de deterioro de la conciencia
C. Convulsiones parciales que evolucionan a la generalizadas convulsiones tnico-
clnicas (GTC)
II. Generalizadas convulsiones
(Convulsiva o no convulsiva con descargas bilaterales que involucran estructuras
subcorticales)
A. Ausencia
B. Mioclonicas
C. Clnicas
D. Tnico
E. Tonico-clonicas
F. Atnicas
III. Crisis epilpticas sin clasificar

1.1.2.2 Clasificacin de los sndromes epilpticos

Es de importancia hacer la distincin entre las epilepsias generalizadas idiopticas (IGEs)
y epilepsias focales (relacionadas con la localizacin), el cual afecta a las opciones de
tratamiento, investigacin, pronstico y asesoramiento. Identificar la etiologa es
importante en las epilepsias focales. La aparicin de IGEs es inusual sobre la edad de
25,8. Las IGE ms comunes en la adolescencia son epilepsia mioclnica juvenil
(convulsiones tnico-clnicas generalizadas con convulsiones mioclnicas al despertar, a
veces con crisis de ausencia, con la respuesta photoparoxysmal en un 30% de los casos)
(6)

- 6 -

1.1.3 DIAGNOSTICO

Tiene importantes consecuencias fsicas, psicosociales y econmicas para el paciente,
debe hacrselo por un neurlogo u otro especialista, el resultado del anlisis clnico debe
ser entregado de una forma delicada indicando que se deber realizar revisiones
continuas. (6)
El especialista no es ms que el consultor con experiencia segn lo demostrado por
formacin y educacin continua en epilepsia parte importante de su trabajo clnico. (6)

1.1.4 TRATAMIENTO

En el mundo la epilepsia comprende de un 0,5-2 % de incidencia denominado como foco
epileptogenico, existen una serie de mecanismos que intervienen en el desarrollo de la
crisis epilptica: (5)
a. Cambios en las protenas de membrana.
b. Niveles cambiados de neurotransmisores (GABA, glutamato) y neuropptidos
endgenos.
c. Cambios en la relacin intra y extracelular de iones.
d. Existen otras influencias colinrgicas y monoaminrgicas sobre la zona
epileptgena que pueden hacer variar su extensin intercrtica.
e. Desorden en la parte neuronal en la gestacin como denominador en la sptima y
decima semana.
f. Las neuronas del tlamo tienen corriente en T o corriente de bajo umbral
amplifica las descargas en ondas a ritmo de 3/seg las que son reguladas por los
iones calcio.

Los mecanismos empelados a fin de incrementar la eficacia del tratamiento y reducir los
efectos secundarios tenemos tres mecanismos de los frmacos anticomiciales (frmacos
analgsicos esenciales en la teraputica de dolor neuropatico). (5)

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A. Aumento de la inhibicin sinptica mediada por el GABA (cido valproico,
vigabatrina) y otros actan sobre el receptor GABAa (barbitricos,
benzodiacepinas, felbamato, topiramato).

B. Inhibicin de los canales de iones sodio (hidantoinas, carbamazepina, cido
valproico, lamotrigine, felbamato, topiramato, zonisamide) y del calcio
(pentobarbital). Algunos tambin actan sobre los receptores del glutamato.

C. Reduccin o inhibicin del flujo de calcio a travs de los canales de calcio tipo T
(principal mecanismo de los frmacos que controlan las crisis de ausencia): cido
valproico, etoxusimida, trimethadiona, zonisamida.

En la mayora de casos de este trastorno se lo trata con medicamentos, en los ltimos
aos los frmacos usados han ayudado a las personas con epilepsia tener vidas libres de
convulsiones. Sin embargo como cada frmaco individual actu e manera eficaz en
control de ciertos desordenes o tipos de epilepsias. Para elegir el frmaco correcto
elegido se lo dar en dependencia al tipo de epilepsia. (15)

1.1.5 FARMACOS ANTIEPILEPTICOS UTILIZADOS ACTUALMENTE

Los siguientes medicamentos antiepilpticos (AEDs) han sido aprobados por las agencias
reguladoras de Europa y Estados Unidos: Acetazomida, carbamazepina, clonazepam,
clorazepato, etosumida, ethotorin, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina,
levetiracetam, mefenitona, metsuximida, oxcarbasepina, fenobarbital, fenitoina,
pregabalina, primidona, tiagabina, topiramato, Trimetadiona, valproato, vigabatrina y
zonisamida. (3)

Los siguientes agentes adicionales se utilizan principalmente para el tratamiento agudo
del estado epilptico: fosfenitona, diazepam, lorazepam midazolam y propofol.
Pragmtica la eleccin del AEDs entre primeras lnea se necesita agentes para ser
individualizados en funcin del perfil del paciente en los que deben incluirse eficacia

- 8 -

para las convulsiones o el sndrome de epilepsia, tolerabilidad, seguridad, facilidad de
uso, farmacocintica y costo. (3)

AEDs proporcionan el control mayoritario de los pacientes con epilepsia de un 65% un
5% tienen epilepsia de inicio mientras que un 35% epilepsia no controlada, la que puede
ser evitada mediante estilos de vida en particular de adolescentes. Cuando dos o tres
drogas no estn cumpliendo con control de asimiento de evaluarse nuevamente al
paciente y si se trata de epilepsia refractaria optar por opciones quirrgicas con
candidatos idneos. (3)

- 9 -

TABLA N1 FAMILIAS DE FARMACOS USADOS CONTRA LA EPILEPSIA

FAMILIA CLASE ACCIN DOSIS
Barbitricos Fenobarbital y
pentobarbital
Actan sobre el receptor
GABAa, aumentando la
inhibicin mediada por el
neurotransmisor. El
pentobarbital es ms
liposoluble y penetra con
mayor rapidez en el cerebro
bloqueando la entrada de
calcio en las terminales
presinpticas.
Fenobarbital 2-4
mg/Kg/da
Hidantoinas Difenilhidantoina,
fosfenitoina
inhibiendo los canales del ion
Na+
Difenilhidantoina en
dosis de 3-5 mg/kg/da
Fosfenitoina va im se
ajusta en relacionndola
a la fenitoina sdica
liberada
Benzodiacepinas diazepam,
clobazam,
clonazepam y
tambin el
lorazepam y
nitrazepam.
Aumentan el flujo de iones
cloro por apertura del
receptor GABAa
10-15 mg/Kg/da
diazepam, clobazam,
nitrazepam 0,5
mg/Kg/da clonazepam,
1 mg/Kg/da mg
lorazepam
Iminostilbenes Carbamazepina Actan inactivando los
canales de Na+
10 mg/kg/da

Fuente: Tratamiento de la Epilepsia. Publicado en 2003. Disponible en:
http://www.uam.es/departamentos/medicina/anesnet/forconred/neuro/epilepsia/ep
ilepsia1.pdf

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TABLA N2 FAMILIAS DE FARMACOS USADOS CONTRA LA EPILEPSIA

FAMILIA CLASE ACCIN DOSIS
Valproato sdico Inactivacin de canales
de sodio. Disminuye o
inhibe la corriente en T
como la ethoxusimida y
trimethadiona. In vitro
aumenta la sntesis de
GABA
30mg/kg/da
Deoxybarbitricos Primidona Accin propio del frmaco
y de los metabolitos
activos principalmente el
fenobarbital.
10-20 mg/kg/da
Succimidas Etosuximida Acta reduciendo la
corriente en T talmica
15 - 40 mg/kg/da
Oxazolidinedionas Trimetiloxazolidindiona.
Parametadiona.
Trimethadiona
Actan inhibiendo la
corriente en T

Acetazolamida Potente inhibidor de la
anhidrasa carbnica.
Produce un cmulo de CO2
a nivel cerebral por
inhibicin del 90% de la
anhidrasa carbnica
localizada en la neuroglia,
mielina y plexo coroideo.
100 mg/kg/da

Fuente: Tratamiento de la Epilepsia. Publicado en 2003. Disponible en:
ilepsia1.pdf

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1.2 CARBAMAZEPINA

1.2.1 CONSEPTO

La carbamazepina es uno de los medicamentos antiepilpticos ms ampliamente
utilizados en todo el mundo. Tiene una buena direccin en reducir la frecuencia y
severidad de las crisis epilpticas. Est disponible en forma de tabletas, lquidos orales
que contienen 100mg/5 ml y supositorios. (1)

1.2.2 NOMBRES DE MARCA

Tegretol
Tegretol retard
Carbagen
Actebral
Actinerval
Cetiril
Carbastar
Se recomienda que al recibir la receta se incluya a ms del de marca tambin el genrico.
(1)

1.2.3 NOMBRES DE GENERICOS EN ECUADOR

Carbamazepina de Laboratorios Chile
Carbamazepina de Laboratorios NIFA
Carbamazepina de laboratorios La Sant
Carbamazepina Bristol
Carbamazepina de Ecuaquimica
Carbamazepina de Farmandina
Carbamazepina de Quifatex
Carbamazepina de APO
Carbamazepina EMLO
Carbamazepina La PROFF
Carbamazepina Magma

- 12 -

1.2.4 USOS

La carbamazepina se utiliza para reducir la frecuencia de las convulsiones y severidad en
personas que tienen epilepsia. Tambin se utiliza para tratar a ciertos tipos de dolor y
trastorno bipolar. (1)

1.2.5 OTROS USOS

Aproximadamente la mitad de los pacientes que toman este medicamento experimentan
algunos efectos secundarios aunque son generalmente leves y temporales (1):

a. La dosis se convierten en el ms probable efecto en la medicacin y mejora si se
reduce. Ocurren temporalmente cuando se inicia o se incrementa la medicacin.
El lado comn los efectos son somnolencia, leve inestabilidad de caminar, mareo
y doble visin; a men se instalan despus de una semana de medicacin.
b. Algunos pacientes pueden experimentar nuseas y vmitos.
c. Sobre unos cincuenta pacientes experimentaron una erupcin alrgica, unas pocas
quemaduras de sol o irritacin suave de la piel. Esto puede significar que la
tableta se detenga su uso consulte con su mdico si esto sucede.
d. Efectos secundarios graves medicamente son muy raros, pero pueden afectar a la
sangre o el hgado, cuando esto suceda realizar exmenes de sangre.
e. Las investigaciones muestran que la droga puede acelerar ligeramente el
adelgazamiento de los huesos con edad, se recomienda una dieta rica en calcio o
tomar suplementos de vitamina D puede prevenirlo.
f. Reduce la cantidad de la pldora anticonceptiva por lo que se requiere una dosis
ms alta.
g. En embarazo preguntar al especialista si al tomar este medicamento ocurrir
problemas al bebe como malformaciones, espina bificada, retraso en el desarrollo
mental del beb.

- 13 -

1.2.6 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Se puede administrar medicamentos comunes tales como aspirina y paracetamol con
carbamazepina, para cualquier otro medicamento que se prescriba o se compre se
requiere preguntar al mdico o farmacutico de las posibles interacciones que pueda
ocurrir. (1)

1.2.7 DATOS DE LA DROGA A TOMAR EN CUENTA POR EL PACIENTE

a. Tome la medicina al mismo tiempo todos los das
b. Si se olvid de la dosis, tmesela tan pronto como recuerde, no tome dos dosis a
la vez.
c. No deje de tomar carbamazepina, a menos que su mdico lo autorice ya que
puede ocurrir que repentinamente se desencadenen nuevas convulsiones al ser
retirado la droga.
d. Solo dejarlo de tomar cuando este bajo supervisin.
e. Mantener la carbamazepina a temperatura ambiente y en su respectivo envase.
f. El paciente deber tener un registro de cuando empieza las convulsiones y cuando
termino al tomar el nuevo medicamento esto determinara las dosis futuras al ser
administradas.(1)

1.2.8 MECANISMO DE ACCIN DE LA CARBAMAZEPINA

Mantiene las membranas del tejido nervioso estables de lo que se encontraran sper
agitadas, aparta las descargas neuronales y disminuye la propagacin sinptica de los
empujones exitatorios. Se le podra atribuir como principal mecanismo el de evitar
descargas repetidas de los potenciales de accin dependiente del sodio en neuronas
quitadas su polaridad y el de ser servir para obstruir los canales de sodio voltaje
dependientes. Para los efectos antiepilpticos se considera la baja de glutamato y que las
membranas neuronales se encuentren en equilibrio. Los efectos antipsicticos se
responsabilizan a la baja de dopamina y noradrenalina. (18)

- 14 -

La mejora del dolor puede ser por el bloqueo de la transmisin sinptica en el ncleo
trigmino, existen otras virtudes de la carbamazepina como el de anticolinergica,
antiarritmicas, relajantes musculares, sedantes y bloqueantes neuromusculares. (18)

1.3 BIOEQUIVALENCIA

Se define como la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y extensin
de que el ingrediente activo o molcula activa en equivalentes farmacuticos o
alternativas farmacuticas que estn disponibles en el sitio de accin del frmaco
administrados en la misma dosis molar bajo similares estudios de diseo apropiados. (16)

1.4 ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA NECESARIOS PARA LA
COMERCIALIZACIN

Farmacuticamente los productos equivalentes de multi-fuente son presentados
teraputicamente como equivalentes con el fin de ser intercambiables. La aplicacin de
varios mtodos para la equivalencia teraputica incluye:

a. Estudios farmacocinticos en humanos (Bioequivalencia) en el que la sustancia
activa de la droga o uno de sus metabolitos puede ser accesible su medicin en
fluidos biolgicos tales como plasma, sangre u orina.
b. Estudios farmacodinmicos comparativos en seres humanos.
c. Ensayos clnicos comparativos.
d. Estudios in vitro

1.4.1 DISOLUCION IN VITRO

Bajo ciertas circunstancias pueden ser documentado la bioequivalencia utilizando la
disolucin in vitro para drogas altamente permeables disolvindose rpidamente
cuando son administrados por va oral con un enfoque de vitro (estudios de disolucin)
apropiado. (16)

- 15 -

Adems de la determinacin in vivo las pruebas de disolucin ayudan a evaluar la
Bioequivalencia especialmente en el modelo genrico del producto farmacutico. Los
perfiles de liberacin comparativa de la droga tanto el de prueba como el de referencia
denominado estndar examinados en la prueba de disolucin son llevados a cabo por el
mtodo farmacopea quien establece especificaciones propias de cada droga a fin de
mantener su calidad y el control de fabricacin.(16)

Los estudios in vivo y en vitro garantizan condiciones que pueden cambiarse en la droga
antes de ser comercializada entre las que tenemos (16):

a. Las Formulaciones
b. El sitio de fabricacin
c. El proceso de fabricacin
d. Equipamiento para la fabricacin

1.5 BIODISPONIBILIDAD

Se define como la velocidad y extensin a la cual se absorbe el ingrediente activo o
fraccin activa de un producto de la droga y se encuentra disponible en el sitio de accin.
Para medicamentos que no estn destinados a ser absorbidos en el torrente sanguneo la
biodisponibilidad puede evaluarse por medidas previstas reflejando la velocidad y
extensin a la cual el principio activo o fraccin activa est disponible en el sitio de
accin. (7)

1.5.1 FRMACOS REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Los frmacos con elevadas dosis es factible diferenciar que en la absorcin enteral no
haya cambios mayores en eficacia teraputica o toxica. En el caso de frmacos con un
rgimen de rango teraputico reducido, o en el cual hay un metabolismo antes de la
localizacin del sitio o que necesite un ajuste de dosis frecuente. (17)

- 16 -

El genrico como el preparado de marca debe tener mxima importancia clnica en sus
resultados, ocurre en frmacos de las reas cardiovasculares, del sistema nervioso y
endocrino, y algunos bronco-dilatadores, diurticos y anticoagulantes orales (17)

TABLA N3. FRMACOS QUE REQUIEREN UN ESTUDIO DE
BIOEQUIVALENCIA EXHAUSTIVO

Anticoagulantes
orales
Warfarina
AnticonvuIsivantes
Carbamazepina
Fenitoina
Primidona
Broncodilatadores
Aminofilna
Teofilina
Diurticos
Clortalidona
Furosemida
Frmacos
cardiovasculares
Di-y mononitrato
de isosorbida
Digoxina
Dlltiazem
Nifedipino
Propranolol
Verapamilo
Inmunorosupresores
Ciclosporina
Mini dosis de
contraceptivos

Etinilestradiol
(35
g)/etinodiol (1
mg)
Etinilestradiol
(35
g)/noretistero
na (1 mg)
Etinilestradiol
(30
g)/noretistero
na (1,5 mg)

Psicofrmacos
Amitriptilina
Clomipramina
Clorpromazina
Litio
Nortriptilina
Tioridazina
Fuente: http://www.salud.bioetica.org/genericos1.htm

1.6 DESINTEGRACION

Determina el tiempo que tarda en descomponerse al ser sometido un medicamento, mtodo dado
por la USP o FEUM para ODTs es generalmente <1 min y el tiempo actual de desintegracin en
paciente tiene rangos de experiencia de 5 a 30 s. (7)

- 17 -

1.6.1 PRUEBA DE DESINTEGRACIN

El procedimiento estndar para ejecutar la prueba de desintegracin para estas formas de
dosificacin tiene varias limitaciones y no es suficientemente adecuada para la medicin
de tiempos de desintegracin muy cortos. Existen varias alternativas propuestas para
hacer esta evaluacin (4):

a) Prueba de desintegracin usando el aparato de disolucin modificado
b) Prueba de desintegracin esttica
c) Prueba de desintegracin rotativa
d) Prueba de desintegracin en cavidad oral
e) Determinacin de tiempo de desintegracin in vitro usando analizador de textura

Figura 1 Tipos de Desintegracion de Medicamentos

- 18 -

1.7 DISOLUTOR

Equipo utilizado para realizar pruebas fsico qumicas de disolucin de tabletas o
capsulas atendiendo las recomendaciones del mtodo general de anlisis de
la farmacopea de los estados unidos mexicanos (FEUM). (12)

1.8 DESVIACION RELATIVA

Es una forma de medir el acercamiento de los datos a la media calculando el error
aleatorio q se sale de control, se la denomina tambin desviacin estndar relativa. (11)

1.9 DODECILSULFATO SODICO

Llamado tambin como SDS, lauril sulfato sdico cuya frmula qumica es:
C
12
H
25
NaO
4
S usado en champs, jabones de bao y pastas por su carcter de tensioactivo
anionico, ya que ayuda a retirar aceites y grasas de la piel. La estructura de la molcula
tiene una cola de 12 carbonos empatada a un grupo sulfato con propiedades anfifilicas
propia para los detergentes. Su obtencin es a partir de la sulfonacin de dodecanol
C
12
H
25
OH seguida de la neutralizacin con sodio carbonato. (13)

Algunas aplicaciones en bioqumica son de preparacin de protenas para electroforesis
en gel, actuando al romper los enlaces no covalentes de las protenas,
desnaturalizndolas. (13)

1.10 ESPECTROFOTOMETRO UV-VIS

Se deriva de la palabra latina spectrum, que significa imagen, y de la palabra griega phos
o potos, que significa luz. Un instrumento construido utilizando las propiedades de la luz
y su interaccin con otras soluciones (sustancias), para saber su origen o que lo
constituye. El procedimiento del equipo se da por la luz de un lmpara de caractersticas
especiales conducida por un dispositivo que la clasifica y la separa para determinar su

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longitud de onda y la pasa por la muestra, la intensidad de luz que sale del analito es
captado y comparado con la que se gener en la muestra, factores influyentes la
concentracin de la sustancia. Usada en el laboratorio para hacer anlisis cuantitativos de
sustancias en solucin. (14)

1.11 DESINTEGRACION SEGN LA USP

Esta prueba sirve para determinar si las tabletas o capsulas se desintegran dentro del
tiempo establecido cuando se las coloca en un medio liquido en las condiciones
experimentales. Se requiere el cumplimiento con los lmites de desintegracin
establecidos excepto cuando la etiqueta indica que las tabletas o capsulas estn
destinadas para su uso como trociscos (troches) o para ser masticadas o estn diseadas
como formas farmacuticas de liberacin prolongada o formas de liberacin retardada.

Determinar el tipo de unidades en anlisis segn lo que indique el etiquetado o por
observacin y aplicar el procedimiento correspondiente a 6 o ms unidades de
dosificacin. A los efectos de esta prueba, la desintegracin no implica la disolucin
completa de la unidad ni de su ingrediente activo. Se define como desintegracin
completa al estado en el cual los residuos de la unidad, excepto la cubierta insoluble, que
permanezca en el tamiz del aparato de prueba o se adhieran a la superficie inferior del
disco. Constituyen una masa blanda sin un ncleo firme y palpable. (8)

1.11.1 APARATO PARA DESINTEGRACION

El aparato consta de un montaje de canastillas gradilla, un vaso de precipitacin bajo
de 1000 mL, con una altura entre 138 mm y 160 mm y con un dimetro interno de 97
mm a 115 mm para el lquido de inmersin, una disposicin termosttica para calentar el
lquido entre 35 y 39 y un dispositivo para elevar y sumergir la canastilla en el lquido
de inmersin a una frecuencia constante entre 29 y 32 ciclos por minuto recorriendo una
distancia no menos de 53 mm y no ms de 57 mm. El volumen del lquido en el
recipiente es tal que en el punto ms alto del recorrido ascendente, la malla de alambre
permanece al menos 15 mm por debajo de la superficie del lquido y desciende a no

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menos de 25 mm desde el fondo del recipiente en el recorrido descendente. En ningn
momento debe quedar sumergida la parte superior del montaje de canastilla gradilla.
(8)

El tiempo requerido para el recorrido ascendente es igual al tiempo de recorrido
descendente y el cambio de sentido se produce en una transicin suave y no con
movimiento abrupto. El montaje de canastilla gradilla se mueve verticalmente a lo
largo de su eje que no sea vertical. (8)

1.11.2 MONTAJE DE CANASTILLAS GRADILLA

El montaje de canastilla gradilla consiste en seis tubos transparentes abiertos en sus
extremos, de 77,5 2,5 mm de longitud cada uno, con un dimetro interno de
aproximadamente 20,7 mm a 23 mm y una pared de 1,0 mm a 2,8 de espesor; los tubos
estn sostenidos en posicin vertical por dos placas , de 88 mm a 92 mm de dimetro y
de 5 mm a 8,5 de espesor cada una, con seis orificios de 22 mm a 26 mm de dimetro
cada uno, equidistantes del centro de la placa y equidistantes entre s. Debajo de la
superficie de la placa inferior, se fija una tela de alambre de acero inoxidable tramado
que posee una trama cuadrada simple con aberturas de 1,8 mm a 2,2 mm y con un
dimetro de alambre de 0,57 mm a 0,66 mm. Las piezas del aparato se arman y se
sostienen rgidamente por medio de tres pernos que pasan a travs de las dos placas. Se
proporciona un medio adecuado para suspender el montaje de canastilla gradilla del
dispositivo de ascenso y descenso, utilizando un punto de su eje. El diseo del montaje
de canastilla gradilla se puede variar de alguna forma, siempre que se mantengan las
especificaciones para los tubos de vidrio y el tamao del tamiz de la malla. El montaje de
canastilla gradilla se ajusta a las dimensiones que se encuentran en la Figura 1. (8)

- 21 -

1.11.3 DISCOS

El uso de los discos est permitido exclusivamente cuando est especificado o
autorizado en la monografa. Si se especifica en la monografa individual cada tubo
presenta un disco cilndrico de 9,5 0,15 mm espesor y 20,7 0,15 mm de dimetro. El
disco est hecho de un material plstico transparente adecuado, con un peso especfico
entre 1,18 y 1,20. Cinco orificios paralelos de 2 0,1 mm se extienden entre los
extremos del cilndrico. Los otros orificios estn centrados a 6 0,2 mm del eje en lneas
imaginarias perpendiculares al eje y paralelas entre s. Se cortan cuatro planos idnticos
de forma trapezoidal en la pared del cilindro, casi perpendiculares a los extremos del
cilindro. La forma trapezoidal es simtrica; sus lados paralelos coinciden con los
extremos del cilindro y son paralelos a una lnea imaginaria que conecta los centros de
dos orificios adyacentes de 6 mm desde el eje cilndrico. (8)

El lado paralelo del trapezoide en la parte inferior del cilindro tiene un largo de 1,6
0,1 mm y sus bordes inferiores se encuentran a una profundidad de 1,5 a 1,8 mm de la
circunferencia del cilindro. El lado paralelo del trapezoide en la parte superior del
cilindro tiene un largo de 9,4 0,2 mm y su centro se encuentra a una profundidad de 2,6
0, 1 mm de la circunferencia del cilindro. Todas las superficies del disco son lisas. Si
se especifica el uso de discos a cada tubo y hacer funcionar el aparato segn se indica en
el Procedimiento. Los discos se ajustan a las dimensiones que se encuentran en la Figura
2. (8)

- 22 -

Figura 2 Aparato de Desintegracin y sus partes

1.12 DISOLUCION SEGN LA USP

Esta prueba se realiza para determinar el cumplimiento de los requisitos de disolucin,
si estuvieran indicados en la monografa individual de las formas farmacuticas
administradas oralmente. (9)

Para los fines de este captulo general, una unidad de dosificacin est definida como 1
tableta, 1 capsula o la cantidad que se especifique. De los tipos de aparatos que se
describen en este captulo, utilizar el que se especifique en la monografa individual. (9)

Cuando la etiqueta indica que el articulo tiene un recubrimiento entrico, y cuando la
monografa individual incluye una prueba de disolucin o desintegracin sin establecer
especficamente que se aplica a artculos de liberacin retardada, emplear el
procedimiento y la interpretacin indicados para Formas Farmacuticas de Liberacin
Retardada a menos que se especifique algo diferente en la monografa individual . Si se
trata de capsulas de gelatina dura o blanda o de tabletas recubiertas con gelatina que no
cumplen con las especificaciones de Disolucin, repetir la prueba del siguiente modo.
(9)

- 23 -

Cuando se especifica utilizar agua o un medio con pH inferior a 6,8 como el Medio de la
monografa individual, se puede emplear el mismo Medio especificado usando pepsina
purificada, de forma que la actividad resultante sea igual o menor a 750 000 Unidades
por 1000 mL. Para medios con un pH igual o mayor a 6,8 se puede agregar pancreatina
de forma que la actividad de proteasa sea de no ms de 1750 Unidades USP por 1000
mL. (9)

Estndares de Referencia USP <11> ER Tabletas de Liberacin Prologada de Maleato
de Clorfeniramina USP. ER Tabletas de Prednisona USP. (9)

1.12.1. APARATO 2 (Aparato con Paletas) PARA LA DISOLUCION

Emplear el Aparato 1 usando como elemento de agitacin una paleta compuesta por un
aspa y un eje. Colocar el eje propulsor de forma tal que su eje central guarde una
distancia mxima de 2 mm con respecto a cualquier punto del eje vertical del vaso y rote
suavemente sin fluctuaciones significativas que puedan afectar los resultados. La lnea
central vertical del aspa est alineada con el eje propulsor de forma tal que el extremo
inferior del eje propulsor. La paleta cumple con las especificaciones que se indican en la
Figura 2. La distancia entre el fondo interno del vaso y el borde inferior del aspa se
mantienen a 25 2 mm durante la prueba. (9)

El aspa metlica o de otro material inerte adecuado y el eje forman una unidad. En
algunos casos, se puede usar un dispositivo desmontable de dos partes adecuado, siempre
y cuando las partes permanezcan firmemente ajustadas durante la prueba. El eje y el aspa
de la paleta pueden estar recubiertos con un material inerte adecuado. Dejar que la unidad
de dosificacin se hunda hasta el fondo del vaso antes de empezar a rotar el aspa. (9)
A las unidades de dosificacin se les puede agregar una pieza pequea, suelta, de algn
material no reactivo, como por ejemplo un par de vueltas de alambre, para evitar que
floten u otros dispositivos de sumersin vlidos. (9)

- 24 -

Figura 3 Aparato de Paletas para la Disolucin y sus partes

1.12.2 INTERPRETACION DE LA DISOLUCION EN FORMAS FARMACEUTICAS
DE LIBERACION INMEDIATA

A menos que se especifique algo diferente en la monografa individual, se cumplen los
requisitos si las cantidades de ingrediente activo disuelto a partir de las unidades de
dosificacin analizada se ajustan a la Tabla 4 de Aceptacin 1. Continuar con las tres
etapas de la prueba a menos que los resultados se ajusten a S
1
o a S
2
. La cantidad de Q, es
la cantidad de ingrediente activo disuelto especificada en la monografa individual,
expresada como un porcentaje del contenido declarado de la unidad de dosificacin; los
valores de 5%, 15% y 25% en la Tabla 4 son los porcentajes del contenido declarado de
forma que estos valores y Q estn expresados en unidades equivalentes. (10)

- 25 -

TABLA N4. LIMITES DE ACEPTACION PARA CADA UNA DE LAS UNIDADES
ANALIZADAS (TABLETAS NO RECUBIERTAS).

Nivel N de unidades
Analizadas
Criterios
S
1
6 Ningn unidad es menor que Q + 5%
S
2
6 El promedio de 12 unidades (S
1
+S
2
) es igual o
mayor que Q, y ninguna unidad es menor que Q
15%
S
3
12 El promedio de 24 unidades (S
1
+S
2
+ S
3
) es igual o
mayor que Q, no ms de 2 unidades son menores
que Q 15%, y ninguna unidad es menor que Q
25%.
Fuente: FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS USP NF 35
Q = Es la cantidad de frmaco disuelto especificado en la monografa individual,
expresado como porcentaje del contenido rotulado.

1.12.3 PARA PRODUCTOS ETIQUETADOS COMO TABLETAS DE 200 MG DE
CARBAMAZEPINA

Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, indicar en el etiquetado que
cumple con la Prueba de Disolucin 2 de la USP
Medio: Agua que contiene 1% de lauril sulfato de sodio; 900 mL
Aparato 2: 75 rpm
Procedimiento: Determinar la cantidad de C
15
H
12
N
2
O disuelta, a partir de las
absorbancias en el UV a la longitud de onda de mxima absorcin,
aproximadamente a 288 nm, en porciones filtradas de la solucin en anlisis, si
fuera necesario diluidas adecuadamente con Medio, en comparacin con una
solucin estndar con una concentracin conocida ER Carbamazepina USP en el
mismo Medio. [Nota: Puede utilizarse un volumen de metanol que no exceda del
1% del volumen total final de la solucin estndar para disolver la
carbamazepina.]

- 26 -

Tiempos y Tolerancias: entre 45% y 75% de la cantidad declarada de
C
15
H
12
N
2
O se disuelve en 15 minutos; no menos de 75% (Q) de la cantidad
declarada de C
15
H
12
N
2
O se disuelve en 60 minutos. Utilizar la tabla de
aceptacin 2, con las siguientes excepciones

TABLA N5. LIMITES DE ACEPTACION PARA CADA UNA DE LAS UNIDADES
ANALIZADAS (TABLETAS NO RECUBIERTAS).

Nivel N de unidades
Analizadas
Criterios
L
1
6 Ningn valor individual se encuentra fuera de los
intervalos especificados y, en el momento final de
la prueba, ningn valor individual es menor que la
cantidad especificada.
L
2
6 A los 15 minutos ninguna unidad se desva en ms
de 5% del intervalo especificado.
A 60 minutos ninguna unidad es menor que Q
5%.
L
3
12 A los 15 minutos ninguna unidad se desva en
ms de 10% del intervalo especificado; y no ms
de 2 de las 24 unidades se desvan en ms de 5%
del intervalo especificado.
A 60 minutos ninguna unidad es menor que Q
10%; y no ms de 2 de las 24 unidades son
menores que Q 5%.
Fuente: FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS USP NF 35

Q = Es la cantidad de frmaco disuelto especificado en la monografa individual,
expresado como porcentaje del contenido rotulado.

- 27 -

CAPTULO II

2. PARTE EXPERIMENTAL

2.1 LUGAR DE LA INVESTIGACIN.

La presente investigacin se llev a cabo en el Laboratorio de Tecnologa Farmacutica y
Laboratorio de Anlisis Instrumental de la Facultad de Ciencias de la Escuela Superior
Politcnica de Chimborazo.

2.2 MATERIALES, EQUIPOS Y REACTIVOS

2.2.1 EQUIPOS

- Balanza Analtica (Shimadzu)
- Balanza de precisin (Ozahu)
- Desintegrador (QC 21)
- Disolutor (Vankel VK 650)
- Estufa (Memmert SFE 400)
- Espectrofotmetro UV-B (Thermo Spectronic Heios)
- Espectrofotmetro Infrarrojo (Fourier Modelo FTIR Serie 4000-6000)

2.2.2 MATERIALES DE LABORATORIO

- Balones aforados 100 ml
- Embudos
- Fundas Ciplox
- Jarra Plstica

- 28 -

- Jeringuillas 20 mL
- Olla de aluminio
- Pipetas volumtricas de 5 mL
- Piseta
- Pliegos de Papel filtro
- Probeta de 100 mL
- Reverbero
- Termmetro
- Trpodes
- Vasos de plsticos de 50 mL

2.2.3 REACTIVOS Y OTROS

- Botellones de agua destilada
- Jabn liquido
- Detergente
- Reactivo Lauril Sulfato de Sodio
- Lotes diferentes de Tegretol de 200 mg
- Lotes diferentes de Carbamazepina de 200 mg Genrica de La Sant,
NIFA y Laboratorios Chile.

2.3 METODOLOGIA

2.3.1. FASE DE LABORATORIO

2.3.1.1. DISOLUCIN DE CARBAMAZEPINA

Para el ensayo de disolucin se utilizar como material de anlisis comprimidos de
carbamazepina genricas y de marca de 200 mg.

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CARBAMAZEPINA LOTE VENCE ELABORADO
Lab Chile 1 13108148 10-2015
Lab Chile 2 13087088 08-2015
Lab Chile 3 13129228 12-2115
NIFA 1 130712 2017-07 2013-07
NIFA 2 130916 2017-09 2013-09
NIFA 3 130511 2017-05 2013-05
La Sant 1 3103002 0816 0813
La Sant 2 3102296 0816 0813
La Sant 3 3118544 0217 0214
Tegretol 1 Z0112A 08 2017 09 2013
Tegretol 2 Z0112B 08 2017 09 2013
Tegretol 3 Z0110A 08 2017 09 2013

2.3.1.1.1 Condiciones de Operacin

Aparato de disolucin Modelo Paleta Aparato 2 USP
Medio de disolucin 900 mL de Lauril Sulfato de Sodio al 1%
Velocidad de Agitacin 75 rpm
Temperatura 37 0,5 C
Tiempo de muestreo 15 y 60 minutos

2.3.1.1.2. Preparacin del reactivo Lauril sulfato de sodio al 1%

Pesar 98,1 g de Lauril sulfato de sodio (pureza: 91,19%), y llevar a 9 litros utilizando
agua purificada en caliente.

- 30 -

2.3.1.1.3. Preparacin de la muestra

Colocar 1 tableta de Carbamazepina 200 mg previamente pesada en cada uno de los 6
vasos. Trascurrido los 15 primeros minutos del ensayo, extraer 10 mL del medio de
disolucin de cada vaso, transferir una alcuota de 5 mL con ayuda de una pipeta a un
baln volumtrico de 100 mL y aforar con solucin de sodio dodedecilo sulfato al 1% y
filtrar.

Se repone el volumen extrado de cada uno de los vasos con nueva solucin de sodio
dodedecilo sulfato al 1% a la temperatura del sistema una vez sacadas las muestras de
cada uno de los vasos. Durante los 60 minutos finales, tomar una alcuota de 5 ml de
cada uno de los vasos, transferir a un baln volumtrico de 100 ml y aforar con la
solucin sodio dodedecilo sulfato al 1%.

El muestreo debe ser realizado en una zona en media entre la superficie del medio de
disolucin y la parte superior del aspa de la paleta, y a no menos de 1 cm desde la pared
del vaso de disolucin.

2.3.1.1.4. Solucin estndar de Carbamazepina

Pesar en una balanza analtica 50,0 mg 0,1 mg del estndar secundario de
carbamazepina (corregir este valor con l %Pureza=99,5%); transferir a un baln
volumtrico de 250 ml, aadir 2,5 ml de metanol absoluto, observar que se disuelve
completamente; aforar con Sodio dodecilo sulfato al 1%, transferir una alcuota de 5 ml
de la solucin anterior a un baln volumtrico de 100 ml y aforar con el Sodio dodecilo
sulfato al 1%.

Se debe realizar por duplicado y utilizar el valor promedio de ambos resultados de las
mediciones. Concentracin estndar: Carbamazepina = 0.010 mg/ml

- 31 -

2.3.1.1.5. Medicin de las muestras de Carbamazepina

Realizar la medicin UV a la mxima longitud de onda de absorcin, para la
Carbamazepina es a 288 nm. La absorbancia de la solucin es medida en una cubeta de
cuarzo de 1,0 cm de longitud. Realizar los clculos correspondientes comparando la
absorbancia de las muestras con la absorbancia de la solucin estndar de trabajo.

2.3.1.2. CRITERIOS DE ACEPTACIN

Para los comprimidos de Carbamazepina es utilizado en este estudio los criterios de
aceptacin son:

% Carbamazepina disuelta A los 15 minutos no menos de 45%
A los 60 minutos entre 45 - 75%
% Coeficiente de Variacin 4%

2.3.1.2. DESINTEGRACIN DE CARBAMAZEPINA DE TABLETAS SIN
CUBIERTA

Colocar 1 unidad de dosificacin en cada uno de los 6 tubos de la canastilla y, si se
indica, agregar un disco. Hacer funcionar el aparato, usando agua o el medio especificado
como el lquido de inmersin; mantener a 37 2. Al final del tiempo especificado en la
monografa, levantar la canastilla del lquido y observar las tabletas: todas las tabletas se
han desintegrado completamente. Si 1 o 2 tabletas no se desintegran completamente,
repetir la prueba con 12 tabletas adicionales. El requisito se cumple si se desintegran no
menos de 16 tabletas del total de 18 tabletas analizadas. (8)

- 32 -

2.3.2 TRATAMIENTO ESTADISTICO

Para el anlisis estadstico del trabajo investigativos se utiliz ANOVA ANalysis Of
VAriance permite identificar en que magnitud contribuyen los factores secuenciales,
periodo, tratamiento y variabilidad interindividual al resultado final del estudio y si
alguno de ellos incide de forma decisiva en la obtencin de la conclusin.

- 33 -

CAPTULO III

3. RESULTADOS Y DISCUSIN

- 34 -

CUADRO N1 PORCENTAJES DE LIBERACION DE CARBAMAZEPINA DE 200
MG EN DIFERENTES LOTES AL TIEMPO DE 15 MINUTOS DE
DISOLUCION REPETICION 1

Lote Comercial Genrico 1 Genrico 2 Genrico 3
1 53,84 57,22 58,06 57,51
2 53,98 71,90 56,83 64,43
3 57,58 67,15 74,55 53,84

Comercial es el Tegretol, Genrico 1 NIFA, Genrico 2 La sant y Genrico 3
Laboratorios Chile

FIGURA N4. RESULTADOS DEL PORCENTAJE DE CARBAMAZEPINA
COMPRIMIDOS DE 200 MG COMERCIAL VS GENERICO DE TRES LOTES
DIFERENTES REPETICION 1 EN EL METODO DE DISOLUCION USP 35

Los resultados expresados en el Cuadro N1 el medicamento comercial del lote 1 y el
genrico 3 del lote 3 presentan porcentajes de carbamazepina bajos el genrico 2 del lote
3 tiene un valor alto pero en ambos casos cumplen con lo que determina el valor de Q
que se libere no menos del 45% al tiempo de 15 minutos.
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
80.00
R1C R1G1 R1G2 R1G3
%

d
e

C
a
r
b
a
m
a
z
e
p
i
n
a

Comercial vs Genrico por Lotes
Repeticin 1 a los 15 minutos
L1
L2
L3

- 35 -


1
49,63 55,65 69,08 55,52
2
56,27 48,70 58,74 55,48
3
62,05 67,49 66,87 49,63

Laboratorios Chile

COMPRIMIDOS DE 200 MG DE TRES LOTES COMERCIAL VS GENERICO
REPETICION 2 EN EL METODO DE DISOLUCION USP 35

Los resultados expresados en el Cuadro N2 el medicamento genrico 1 del lote 2
presenta porcentaje de carbamazepina bajo el genrico 2 lote 1 tiene un valor alto pero en
ambos casos cumplen con lo que determina el valor de Q que se libere no menos del 45%
al tiempo de 15 minutos.
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
80.00
R2C R2G1 R2G2 R2G3
%

d
e

C
a
r
a
m
a
z
e
p
i
n
a

L1
L2
L3

- 36 -


1
59,45 62,51 59,93 61,60
2
61,66 62,46 46,47 53,40
3
52,30 63,67 50,03 59,45

Laboratorios Chile


presenta porcentaje de carbamazepina bajo el genrico 1 lote 3 tiene un valor alto pero en
ambos casos cumplen con lo que determina el valor de Q que se libere no menos del 45%
al tiempo de 15 minutos.
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
R3C R3G1 R3G2 R3G3
L1
L2
L3

- 37 -


1
75,63 88,33 65,76 90,66
2
91,89 88,47 92,76 103,5
3
77,84 83,23 74,54 75,63

Laboratorios Chile


presenta porcentaje de carbamazepina bajo el genrico 3 lote 2 el dato mnimo cumple
con Q no menos de 45- 75 % al tiempo de 60 minutos en cambio que el valor alto excede
el valor de Q a este tiempo puede deberse a varios factores mala toma de muestra,
sobrepasar el aforo, mala disolucin.
0
20
40
60
80
100
120
R1C R1G1 R1G2 R1G3
%

d
e

C
a
r
a
m
a
z
e
p
i
n
a

L1
L2
L3

- 38 -


1
81,12 81,76 77,76 88,15
2
89,34 68,40 96,85 103,92
3
91,17 83,88 86,47 81,12

Laboratorios Chile


presenta porcentaje de carbamazepina bajo el genrico 3 lote 2 el dato mnimo cumple
con Q no menos de 45- 75 % al tiempo de 60 minutos en cambio que el valor alto excede
el valor de Q a este tiempo puede deberse a varios factores mala toma de muestra,
sobrepasar el aforo, mala disolucin.
0
20
40
60
80
100
120
R2C R2G1 R2G2 R2G3
%

d
e

C
a
r
b
a
m
a
z
e
p
i
n
a

L1
L2
L3

- 39 -


1
75,55 77,63 62,04 77,05
2
84,98 80,03 61,94 81,98
3
80,13 77,58 63,39 75,55

Laboratorios Chile


presenta porcentaje de carbamazepina bajo el comercial lote 2 ambos cumple con Q no
menos de 45- 75 % al tiempo de 60 minutos

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
R3C R3G1 R3G2 R3G3
%

d
e

C
a
r
a
m
a
z
e
p
i
n
a

L1
L2
L3

- 40 -

CUADRO N7 TIEMPO DE DESINTEGRACION DE LA CARBAMAZEPINA DE
200 MG EN DIFERENTES LOTES

1
0,37 seg 1,30 seg 2,30 seg 0,45 seg
2
0,35 seg 1,29 seg 2,28 seg 0,44 seg
3
0,37 seg 1,31 seg 2,27 seg 0,43 seg

Laboratorios Chile.

La carbamazepina es un medicamento que segn la Desintegracin USP 35 donde se
determina que el tiempo que debe cumplir para que se desintegre est en funcin al
excipiente que contenga el comprimido siendo la norma general de comprimidos no
recubiertos hasta de 3 minutos propiedad que lo cumplen los genricos as como los
comerciales.

El presente estudio previo al anlisis estadstico y comprobacin de la hiptesis requiere
de la Prueba de Shapiro Wilk la cual evala si una muestra de la poblacin esta
distribuida normalmente.

FIGURA N10 HISTOGRAMA DE LOS PORCENTAGES DE CARBAMAZEPINA
AL TIEMPO TOTAL DE 60 MINUTOS DE LA DISOLUCION

- 41 -

El histograma nos permite ver que los datos tienen un sesgo a la izquierda con el test de
shapiro se lo comprueba mejor. El nivel de significancia es de 5%

W = 0.9707, p-value = 0.446 p=44.6 p>al 5% los datos no son tan normales lo que se
debe ajustar quedando W = 0.9091, p-value = 0.006113

CUADRO N8: ANOVA QUE RELACIONA MEDICAMENTOS Y LOTE EN
FUNCIN AL % DE CARBAMAZEPINA

Response:
var5
Sum Sq Df F value Pr(>F)
Medicamento 3.5329e-07 4 57.9418 5.533e-12 ***
Lote 4.8900e-09 2 1.6028 0.2222
Medicamento:
Lote
7.7200e-09 6 0.8444 0.5485
Residuals 3.6580e-08 24

No hay un nivel de significancia de la variable Lote; en cambio con la variable
Medicamentos si presenta una variabilidad en funcin del % de Carbamazepina liberado.

CUADRO N9 COMPARATIVO DE MEDICAMENTOS Y LOTES Y LA RELACIN
ENTRE AMBOS

Coefficients Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)
Medicamento C 1.673e-04 2.254e-05 7.423 1.16e-07
***
Medicamento G1 1.479e-04 2.254e-05 6.561 8.72e-07
***
***
***
Lote[T.2] -3.993e-05 3.188e-05 -1.253 0.222
Lote[T.3] -2.030e-05 3.188e-05 -0.637 0.530
Medicamento[T.G1]:Lote[T.2] 5.791e-05 4.508e-05 1.285 0.211

- 42 -

Medicamento[T.G2]:Lote[T.2] -1.772e-05 4.508e-05 -0.393 0.698
Medicamento[T.G2]:Lote[T.3] -1.099e-05 4.508e-05 -0.244 0.810
Residual standard error 3.904e-05
Adjusted R-squared 0.9427
F-statistic 50.34
p-value 5.008e-14

Los 4 medicamentos presentan un nivel significativo de relevancia (significancia) en sus
valores Pr>t no as los Lotes cuyo valor es mayor al 5% no presentando dificultades en el
% de carbamazepina liberado. p-value es menor al 5% por ende los datos no presentan
diferencia significativa en su relacin. El valor de 0.9427 quiere decir que los datos
tienden a una linealidad cercana a 1.

FIGURA N11: RELACIN DE LAS MEDIAS DEL % DE CARBAMAZEPINA EN
FUNCIN DE LOS MEDICAMENTOS Y LOTES

Los medicamentos presentan variabilidad en el % de liberacin de carbamazepina siendo
el genrico 3 del lote 2 de mayor liberacin y el genrico 2 de lote 1 el de menor
liberacin. La de mayor incidencia es la de lote 2 ya que sus datos son ms relacionados
en funcin a la liberacin de Carbamazepina.

- 43 -

CUADRO N10: ANOVA QUE RELACIONA LOS MEDICAMENTOS Y
REPETICIONES EN FUNCIN AL % DE CARBAMAZEPINA

Response: var5 Sum Sq Df F value Pr(>F)
Medicamento 2.7576e-07 4 58.3186 1.013e-13 ***
Repeticiones 1.3730e-08 2 5.8074 0.007381 **
Residuals 3.5464e-08 30

Hay un nivel de significancia entre la variable medicamentos y la variable repeticiones en
ambas se presenta un cambio significativo en funcin del % de Carbamazepina liberado.

CUADRO N11 COMPARATIVO DE MEDICAMENTOS Y REPETICIONES

Coefficients Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)
Medicamento C 1.375e-04 1.404e-05 9.799 7.33e-11 ***
Medicamento G1 1.452e-04 1.404e-05 10.343 2.08e-11 ***
Repeticiones[T.2] -7.822e-06 1.404e-05 -0.557 0.5815
Repeticiones[T.3] 3.696e-05 1.404e-05 2.633 0.0132 *
Residual
standard error
3.438e-05
Adjusted R-
squared
0.9556
F-statistic 130
p-value < 2.2e-16

La variable Repeticin 2 no presenta cambios significativos por ende la Repeticin 3
junto con el factor medicamentos son los nicos valores relevantes con un grado alto de
significancia y que afectan el % de Carbamazepina

- 44 -

FIGURA N12: RELACIN DE LAS MEDIAS DEL % DE CARBAMAZEPINA EN
FUNCIN DE LOS MEDICAMENTOS Y REPETICIONES

Los medicamentos presentan variabilidad en el % de liberacin de carbamazepina siendo
el genrico 3 de la repeticin 2 de mayor liberacin y el genrico 2 de la repeticin 3 el
de menor liberacin. La de mayor incidencia es la de repeticin 3 ya que sus datos estn
entre 70-90% de la liberacin de Carbamazepina.

Ho:

H
1
: Al menos 1 es diferente

CUADRO N12: MEDIAS Y DESVIACION ESTANDAR DE LOS 4
MEDICAMENTOS EN FUNCIN AL % DE CARBAMAZEPINA

Medicamentos mean sd data n
C 83.07222 6.500638 9
G1 81.03444 6.185853 9
G2 75.72333 13.630005 9
G3 86.39556 11.119369 9

El test de Anova de varianzas acepta la hiptesis nula Ho y se descarta la hiptesis 1 H
1
los datos de las medias tambin cumplen con % de Carbamazepina dado por Q
normativa de la USP 35 no menos de 45%

- 45 -

CAPTULO IV

4. CONCLUSIONES

1. La Desintegracin en el Tegretol (C) es mucho ms rpida y la de menor velocidad es
el de La Sant (G
2
) que se muestran en el cuadro 7 puede ser debido al tipo de
excipiente que se emplean para la elaboracin de ambos frmacos implicado con la
dureza de los mismos.

2. La Disolucin cumple con lo determinado en la USP 35 para Formas Farmacuticas
de liberacin Inmediata para Carbamazepina en las pruebas realizadas para los tres
lotes del comercial, genrico 1, genrico 2 y genrico 3 resultados obtenidos en los
cuadros 1, 2, 3, 4, 5, 6 a los tiempos de 15 minutos y 60 minutos tiempo final de
disolucin cumpliendo con los lmites de aceptacin en las tablas 5, 6.

3. Los cuatro medicamentos de Carbamazepina de 200 mg Tegretol (C), NIFA (G
1
), La
Sant (G
2
), Laboratorios Chile (G
3
), poseen entre s, diferencias en el % de liberacin
de Carbamazepina in vitro a los 60 minutos de Disolucin, segn los resultados
expresados en los cuadros No. 4, No. 5 y No. 6; encontrndose que el genrico de
Laboratorios Chile (G
3
) es el que ms libera el principio activo.

4. La disolucin tanto del medicamento genrico y comercial del principio activo
Carbamazepina se lo realizo con Lauril sulfato de sodio al 1% la misma que es buena
ya que se evidencia en la disolucin final a los 60 minutos que se elimina el principio
activo y el excipiente queda en los bordes del vaso de 900 mL lo que permite el
muestreo para el anlisis en el espectrofotmetro UV Visible.

- 46 -

5. Los Medicamentos genricos que se comercializan en el Ecuador en base a
Carbamazepina son Bioequivalentes in vitro ya que al Afirmar la hiptesis no se
encuentran ninguna diferencia significativa en los datos obtenidos con respecto a
genricos vs comercial y entre genricos dado en las medias de los datos en el cuadro
12.

- 47 -

CAPTULO V

5. RECOMENDACIONES

1. Realizar nuevas investigaciones ampliando el rango de frmacos genricos y
comerciales ya que para la presente investigacin se utiliz aquellos que son ms
usados en el pas y de mayor comercializacin; adems si hay la manera de
comprobar la Bioequivalencia in vivo tanto en ratas, para despus a nivel clnico en
pacientes con lo que se garantizar si el medicamento causa los efectos deseados para
el cual fue manufacturado.

- 48 -

CAPTULO VI

6. RESUMEN

En el Laboratorio de Tecnologa Farmacutica y en el Laboratorio de Anlisis
Instrumental de la Facultad de Ciencias de la Escuela Superior Politcnica de
Chimborazo se determin el % de Carbamazepina de los cuatro medicamentos de 200
mg Tegretol (C), NIFA (G
1
), La Sant (G
2
), Laboratorios Chile (G
3
), empleados en el
tratamiento y prevencin de los ataques epilpticos como anticonvulsivante. Para
comprobar su efecto de su Bioequivalencia in vitro se realiz: el anlisis de tres lotes
diferentes de cada uno de los presentes medicamentos citados con las pruebas fsico-
qumicas de Disolucin y desintegracin dados por la normativa USP 35. Posteriormente
se realiz el tratamiento estadstico de los datos mediante: anlisis de varianza, anlisis
entre lotes y entre las repeticiones, determinacin de las absorbancias mediante el equipo
espectrofotmetro de UV- Visible para mediante la determinacin de las absorbancias
encontrar el % de principio activo calculado. Los medicamentos genricos y el
comercial presente diferencias en la desintegracin siendo la de mayo rapidez la de
tegretol y la de menor La sant que puede de verse a que sus excipientes sean hidrfilicos
o de carcter lipifilico. En la prueba de Disolucin los datos arrojados determinan que el
comercial como los tres genricos cumple con la normativa USP 35 ya que cumplen con
el valor de Q a los dos tiempos de disolucin 15 y 60 minutos respectivamente. La
respuesta del presente estudio comprueba que los medicamentos genricos y comercial
de venta en el Ecuador son Bioequivalentes lo que involucra que ambos sea el que se
adquiera garantizara una seguridad y eficacia.

- 49 -

SUMARY

In the Department of Vegetable Health, a division of the Natural Resources department
of the ESPOCH, the response of five strains of bio-fungicide Trichoderma harzianum
coming from Cajabamba, San Juan, Chambo, Pasaje and Tungurahua to five chemical
fungicides used to combat damping off, was determined. The fungicides Trichoderma
harzianum was tested against were benomyl, captan, clorotalonil, tiabendazol and
carbendazim. For their effect was carried out: reactivation and determination of the
rhythm of growth of the stumps of the bio-fungicide and determination of the tolerance
of the bio-fungicide Trichoderma harzianum to the five fungicides. Later on was carried
out the statistical treatment of the data by means of: variance analysis, tests of separation
of stockings and analysis of lineal regression for the determination of the Effective Dose
fifty (DE50). The five strains of the bio-fungicide Trichoderma harzianum coming from
Cajabamba, San Juan, Chambo, Pasaje and Tungurahua presented with differences in
their radial growth in vitro after 24 hours of incubation; after 48 hours of incubation the
five strains of the bio-fungicide reached their maximum growth possible. In the test of
the tolerance of the stumps of the bio-fungicide Trichoderma harzianum to the five
chemical fungicides were determined that the DE
50
of benomyl, tiabendazol and
carbendazim on the bio-fungicide correspond to 0 ppm, on the other hand captan has a
DE
50
of 87 ppm and clorotalonil a DE50 of 15290 ppm. The answer of the bio-fungicide
Trichoderma harzianum at three of the rehearsed fungicides was negative, that is to say
that the bio-fungicide is not developed in front of benomyl, tiabendazol and
carbendazim; in front of captan it is developed to very low concentrations and in front of
clorotalonil it is developed to superior concentrations to those recommended by the
maker, therefore for the agricultural practice the combined use of clorotalonil is
recommended jointly with the bio-fungicide Trichoderma harzianum

- 50 -

CAPTULO VII

7. BIBLIOGRAFA

(1) CHISANGA, E. MANFORD, M. 2003. Cambridge, University Hospital Fundation
Trust, Hill Roda. Pp. 1-3.
http://www.cuh.org.uk/sites/default/files/publications/PIN1683_carbamazepine.p
df

(2) EDWAR, H. 2005. EPILEPSY: THE DISORDER. Epilepsy Atlas Who p, 16.
http://www.who.int/mental_health/neurology/Epilepsy_disorder_rev1.pdf

(3) EPILEPSY & BEHAVIOR. 2009. Drug treatment of epilepsy: Options and
limitations. 15a. ed. Berln. Germany. ElSEVIER. pp. 56-62.
http://axon.psyc.memphis.edu/~charlesblaha/7705/Papers_11/Ward_Melissa_Dru
g_Treatment_of_Epilepsy.pdf

(4) GARFIAS, A., ENRIQUE AMADOR G., Efrn Hernndez B. 2010. Qu sabe
Ud. acerca de tabletas de desintegracin oral (ODT's)? , vol. 41, nm. 2, pp. 50-
55

(5) MEILN, M. 2000. Tratamiento de la Epilepsia. Diagnstico clnico y tratamiento.
Traducido del ingls por ngel de la Garza Estrada. 39a. ed. Madrid. Espaa.
Anes Net. pp. 1-4.
ilepsia1.pdf

- 51 -

(6) SCOTTISH INTERCOLLEGIATE GUIDELINES NETWORK. 2003.
Diagnosis and Management of Epilepsy in Adults. (Escocia) (70): 3-4
http://www.sign.ac.uk/pdf/sign70.pdf

(7) U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES FOOD AND
DRUG ADMINISTRATION. 2003. Bioavailability and Bioequivalence
Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. 1a.
revisin. Estados Unidos. pp. 4-6.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070124.pdf

(8) USP 35, Farmacopea. DESINTEGRACION. 2013. pp. 318-320.

(9) USP 35, Farmacopea. DISOLUCION. 2013. pp. 320-327.

(10) USP 35, Farmacopea. CARBAMAZEPINA, TABLETAS. 2013. pp. 2730-27310.

(11) DESVIACION RELATIVA
http://www.ehowenespanol.com/calcular-desviacion-relativa-como_171678/
20140725

(12) DISOLUTOR
http://www.calibracion.com.mx/disolucion.htm
20140727

(13) DODECILSULFATO SODICO
http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.8677.html
20140725

(14) ESPECTROFOTOMETRO UV VISIBLE
http://es.wikipedia.org/wiki/Espectrofot%C3%B3metro
20140725

- 52 -

(15) EPILEPSY IRELAND. TREATMENT
http://www.epilepsy.ie/index.cfm/spKey/info.treatment.html
20140729

(16) EQUIVALENCE.
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ABOUT_ICH/Organisation/GCC
/Topics_under_Harmonisation/Bioequivalence.pdf
20140729

(17) FRMACOS REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c015.htm
20140729

(18) MECANISMO DE ACCION DE LA CARBAMAZEPINA
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c015.htm
20140729

- 53 -

CAPTULO VIII

8. ANEXOS

ANEXO N 1. CERTIFICADO DE ANALISIS DE LAURIL SULFATO DE SODIO DE
GRADO ANALITICO

- 54 -

ANEXO N 2. CERTIFICADO DE ANALISIS DEL ESTANDAR CARBAMAZEPINA
DE GRADO ANALITICO

- 55 -

ANEXO N 3. CERTIFICADO DE CALIBRACION DEL ESPECTROFOTOMETRO
UV VISIBLE

- 56 -

ANEXO N 4. BARRIDO DEL ESTANDAR DE CARBAMAZEPINA GRADO
ANALITICO USP EN EL ESPECTROFOTOMETRO UV VISIBLE

- 57 -

ANEXO N 5. DESINTEGRACION USP 35

- 58 -

ANEXO N 6. DESINTEGRACION USP 35 PROCEDIMIENTO

- 59 -

ANEXO N 7. DISOLUCION USP 35

- 60 -

ANEXO N 8. DISOLUCION USP 35 PARTES DEL DISOLUTOR

- 61 -

ANEXO N 9. DISOLUCION PARTES Y APARATOS DEL DISOLUTOR USP 35

- 62 -

ANEXO N 10. DISOLUCION PARTES Y APARATOS PARTE II DEL DISOLUTOR
USP 35

- 63 -

ANEXO N 11. DISOLUCION PROCEDIMIENTO USP 35

- 64 -

ANEXO N 12. DESINTEGRACION DE LOS COMPRIMIDOS GENERICOS Y EL
COMERCIAL

- 65 -

ANEXO N 13. INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS DE LA DISOLUCION
USP 35

- 66 -

ANEXO N 14. INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS DE LA DISOLUCION
USP 35

- 67 -

ANEXO N15. DISOLUTOR VANKEL VK650 Y PROGRAMACION PARA SU USO

Fuente: Fotos obtenidas del Laboratorio de Tecnologa Farmacutica

- 68 -

ANEXO N16. PESADO DE LOS COMPRIMIDOS GENERICOS Y COMERCIAL


- 69 -

ANEXO N 17. CARBAMAZEPINA USP DE GRADO ANALITICO,
COMPRIMIDOS GENERICOS Y COMERCIAL


- 70 -

ANEXO N 18. PREPARACION DEL MEDIO DE DISOLUCION LAURIL SULFATO
DE SODIO AL 1%


- 71 -

ANEXO N 19. DISOLUCIN DE LA CARBAMAZEPINA COMERCIAL COMO
LAS GENERICAS


- 72 -

ANEXO N 20. AFORACION DEL PRINCIPIO ACTIVO CON EL MEDIO DE
DISOLUCION, FILTRADO Y LECTURA A 288nm EN EL
ESPECTROFOTOMETRO UV VISIBLE

Fuente: Fotos obtenidas del Laboratorio de Tecnologa Farmacutica y Laboratorio de
Anlisis Qumico Instrumental

- 73 -

ANEXO N 21. DESINTEGRACION DE LOS COMPRIMIDOS GENERICOS Y EL
COMERCIAL


- 74 -

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