Tabac Dépendance PDF

Tabac
Comprendre la dpendance pour agir

Cet ouvrage prsente les travaux du groupe dexperts runis par lInserm
dans le cadre de la procdure dexpertise collective, pour rpondre aux
questions poses par la Mission interministrielle de lutte contre la drogue et
la toxicomanie (Mildt) concernant la dpendance au tabac.

Il sappuie sur les donnes scientifiques disponibles en date du dernier
semestre 2003. Environ 1000 articles et documents ont constitu la base
documentaire de cette expertise.

Le Centre dexpertise collective de lInserm a assur la coordination de cette
expertise collective avec le Dpartement animation et partenariat scientifique
(Daps) pour linstruction du dossier et avec le service de documentation du
Dpartement de linformation scientifique et de la communication (Disc)
pour la recherche bibliographique.

Expertise collective
Inserm
Les Editions INSERM, 2004
101 rue de Tolbiac
75013 PARIS
ISBN 2-85598-829-2
ISSN 1264-1782
Groupe dexperts et auteurs

Nora ABROUS, Laboratoire de physiopathologie du comportement, Inserm
unit 588, Bordeaux
Henri Jean AUBIN, Centre de traitement des addictions, psychiatrie, Hpital
Emile Roux, Limeil-Brvannes
Ivan BERLIN, service de pharmacologie, Centre hospitalier universitaire Piti
Salptrire, Paris
Claudine JUNIEN, Inserm unit 383, Groupe hospitalier Necker, Paris
Monique KAMINSKI, recherches pidmiologiques en sant prinatale et
sant des femmes, Inserm unit 149, Villejuif
Bernard LE FOLL, Inserm unit 573, Paris, Centre de tabacologie, Creteil
Jacques LE HOUEZEC, conseiller scientique, R&D, Consumer Healthcare
Pzer, Rennes
Nicolas LE NOVERE, Computational neurobiology, EBI-EMBL, Cambridge,
Royaume-Uni
Philippe LEFEVRE, Agence franaise de scurit sanitaire des produits de
sant, Saint-Denis
Luis STINUS, Laboratoire de neuropsychobiologie des dsadaptations, UMR
CNRS, 5541, Universit de Bordeaux II
Jean-Pol TASSIN, Laboratoire de neuropharmacologie, Inserm unit 114,
Paris
Ont prsent une communication
Renaud de BEAUREPAIRE, CHS Paul Giraud, Villejuif
Solange CARTON, Laboratoire de psychologie clinique et psychopathologie,
Universit Ren Descartes Paris V
Serge KARSENTY, Laboratoire droit et changement social, CNRS UMR 6028,
Nantes
Yvonnick NOL, Dpartement de psychologie, Universit de Rennes II,
Rennes
Astrid NEHLIG, Inserm unit 405, Strasbourg
Robert MOLIMARD, Socit de Tabacologie, Hpital Paul Guiraud, Villejuif
VII
Coordination scientique et ditoriale
Fabienne BONNIN, attache scientique, Centre dexpertise collective de
lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris
Catherine CHENU, attache scientique, Centre dexpertise collective de
Jean-Luc DAVAL, charg dexpertise, Inserm EMI 0014, Vanduvre-ls-
Nancy
Jeanne ETIEMBLE, directrice, Centre dexpertise collective de lInserm,
Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris
Catherine POUZAT, attache scientique au Centre dexpertise collective de
lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat
Assistance bibliographique et technique
Chantal RONDET-GRELLIER, documentaliste, Centre dexpertise collective de
VIII
Avant-propos
Daprs lOrganisation mondiale de la sant (OMS), le tabac est actuelle-
ment responsable de prs de 5 millions de dcs par an dans le monde. La
lutte contre le tabagisme est devenue une priorit de sant publique justiant
les initiatives prises au plan international telles que Pour un monde sans
tabac . La convention-cadre propose par lOMS et adopte en mai 2003
par 47 tats invite les pays prendre des mesures reconnues comme efficaces
et de les inscrire dans un cadre lgislatif (hausses des prix et des taxes,
interdiction de la publicit, interdiction de fumer sur les lieux de travail et les
lieux publics, campagnes dducation et de sensisbilisation, interdiction de
vente aux mineurs{).
Le rapport Tobacco Control Country Proles (TCCP) rassemblant les donnes
de 196 pays en 2003 met laccent sur la trs forte progression du tabagisme
dans les pays en dveloppement. Si environ 50 % des dcs surviennent
actuellement dans les pays riches, 70 % concerneront les pays en dveloppe-
ment dici 2020. Dans les pays riches, la prvalence du tabagisme masculin
est approximativement de 35 % et de 50 % dans les pays en dveloppement
et plus de 60 % en Chine. Si le tabagisme suit son rythme actuel, le tabac
sera responsable dun milliard de dcs au cours du 21
e
sicle. La dpendance
tabagique touche actuellement 1 milliard dindividus.
En France, daprs lenqute EROPP 2002
1
prs de 12 millions de personnes
parmi les 18 75 ans sont des fumeurs rguliers, cest--dire quils fument au
moins une cigarette par jour. Le tabagisme est reconnu comme la premire
cause de mortalit vitable. Les donnes les plus rcentes indiquent que le
tabac est responsable chaque anne de 60 000 dcs. La prvalence tabagique
chez les jeunes de 18 25 ans si lon considre tous ceux qui dclarent fumer
ne serait-ce que de temps en temps est proche de 50 %. Ces donnes justi-
ent pleinement la priorit politique franaise donne la lutte anti-tabac
comme celle suscite au niveau international par lOMS.
La Mission interministrielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie
(Mildt) a souhait interroger lInserm travers la procdure dexpertise
collective pour disposer des donnes scientiquement valides les plus
rcentes concernant les mcanismes dinstallation de la dpendance au tabac
et les moyens dy faire face au plan individuel et collectif. Une meilleure
comprhension de la dpendance et de ses dterminants devrait permettre de
mieux dnir les politiques de prvention en particulier auprs des jeunes et
1. Enqute sur les reprsentations, opinions et perceptions sur les psychotropes de lObserva-
toire franais des drogues et des toximanies (OFCT). XI
damliorer laide mdicale et psychologique apporte aux fumeurs grce
lavance des connaissances.
Le groupe dexperts runi dans le cadre de ce travail a structur sa rexion
autour des questions suivantes :
Quelles sont les donnes de prvalence sur le tabagisme et sur la dpen-
dance issues des tudes nationales et internationales ? Quels sont les rsultats
des tudes longitudinales sur les trajectoires des fumeurs (exprimentation,
dpendance, arrt, rechutes, arrt dnitif) ? Quels sont les modes dinstalla-
tion et de maintien de la dpendance et les interactions avec la dpendance
dautres substances psychoactives ?
Quels sont les facteurs de risque individuels impliqus dans la dpendance
au tabac (hritabilit familiale, traits de personnalit, comorbidits psychia-
triques{) ?
Quelles sont les donnes sur les gnes impliqus dans la dpendance taba-
gique ? Existe-t-il une vulnrabilit gntique commune entre certains trou-
bles psychiatriques (troubles de lhumeur, troubles anxieux{) et la
dpendance tabagique ?
Quel est limpact de lexposition au tabac durant la vie ftale dans linstal-
lation dune dpendance ? Quelle est linuence de lenvironnement familial
et social sur lacquisition de la dpendance au tabagisme ?
Quelles sont les donnes pharmacologiques concernant la nicotine et les
autres composs du tabac impliqus dans la dpendance ?
Quels sont les mcanismes daction de la nicotine et des composs du tabac
sur le systme nerveux central ? Quelles sont les diffrentes voies de neuro-
transmetteurs impliques dans la dpendance la nicotine ? Quelles sont les
donnes apportes par limagerie crbrale ? Quels effets neurosensoriels de la
nicotine ou autres composs du tabac seraient impliqus dans la dpen-
dance ?
Quelles donnes apportent les tudes chez lanimal sur le comportement de
dpendance et sur le sevrage ?
Comment diagnostiquer et traiter la dpendance au tabac ? Quels sont les
traitements actuels et leur efficacit ? Quelles sont les nouvelles pistes mdi-
camenteuses daide au sevrage tabagique ?
Linterrogation des bases bibliographiques internationales a conduit slec-
tionner plus de 1 000 articles. Au cours de 9 sances de travail organises
entre le mois de novembre 2002 et le mois doctobre 2003, les experts ont
prsent une analyse critique et une synthse des travaux publis au plan
international sur les diffrents aspects de la dpendance au tabac. A partir des
connaissances valides, les experts ont proposs des recommandations
concernant la prvention et la prise en charge du tabagisme. Ils ont soulign
lintrt de dvelopper des recherches pluridisciplinaires pour combler les
nombreuses lacunes identies au cours de leur analyse. Plusieurs communi-
cations ont apport des complments de connaissances sur les effets de la
nicotine, les dterminants individuels et sociaux de la dpendance et les
aspects comportementaux de larrt du tabac.
X
1
Usage du tabac en France
Une grande part des rsultats prsents dans ce chapitre provient des
enqutes sur chantillons alatoires de grande taille (au moins 10 000 sujets)
ralises entre 1999 et 2001 : les enqutes ralises par lInsee (Institut
National de la Statistique et des Etudes Economiques) en 2000 (Aliaga,
2001) et 2001 (Aliaga, 2002), par le Credes (Centre de Recherche, dEtude
et de Documentation en Economie de la Sant) en 2000 (Auvray et coll.,
2001), et par lInpes (Institut National de Prvention et dEducation pour la
Sant, ex CFES, Comit Franais dEducation pour la Sant) en 1999, le
Baromtre Sant 2000 (Guilbert et coll., 2001). Par ailleurs, les donnes
concernant les jeunes proviennent de ltude Espad (European school survey
project on alcohol and other drugs) auprs de la population ge de 15-16 ans
largie jusqu 18 ans en France, et de lenqute Escapad (Enqute sant et
consommation au cours de lappel de prparation la dfense) auprs des
jeunes de 17-19 ans. Les mthodes utilises par ces diffrentes enqutes diff-
rent lgrement, en particulier quant lge de la population tudie, la
formulation des questions sur lusage du tabac et le mode dinterrogation, par
tlphone ou en face face ; ceci peut expliquer les quelques diffrences qui
apparaissent dans les rsultats. De plus, des petites variations de nature ala-
toire peuvent tre observes dune anne sur lautre, dautant que, mme avec
un grand chantillon au dpart, dans certaines sous-populations tudies, les
effectifs peuvent tre relativement faibles. Les tendances au cours du temps
ne peuvent donc tre apprcies que sur plusieurs annes.
Les estimations les plus rcentes chiffrent environ 14,2 millions le nombre
de fumeurs occasionnels ou rguliers parmi les 18-75 ans en France ;
11,9 millions dentre eux sont des fumeurs rguliers, dau moins une cigarette
par jour (Beck et Legleye, 2003b). Ce nombre lev de fumeurs et les graves
risques de maladie et de dcs auxquels le tabac les expose justient que lon
sintresse dcrire de manire prcise lusage du tabac en France. On dispose
pour le faire dun certain nombre denqutes en population gnrale ; une
description synthtique et comparative de ces enqutes, dont la plus
ancienne date de 1953, a t ralise par Hill et Laplanche (2004).
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Consommation actuelle de tabac en France
Le Baromtre Sant 2000 indique que parmi les adultes gs de 18 75 ans,
38 % des hommes et 30 % des femmes sont fumeurs rguliers ou occasion-
nels ; la grande majorit sont des fumeurs rguliers (au moins une cigarette
par jour), soit 33 % des hommes et 26 % des femmes. Ce pourcentage est
particulirement lev pour les moins de 35 ans et dcrot ensuite rgulire-
ment avec lge, chez les hommes comme chez les femmes (tableau I). A tous
les ges, les femmes sont moins nombreuses fumer que les hommes
(tableau 1.I). Les enqutes Insee et Credes donnent des chiffres comparables
pour les hommes, un peu plus faibles pour les femmes (Hill et Laplanche,
2004).
Les rsultats concernant les jeunes proviennent de lenqute ESPAD 99, la
seule dune taille suffisante pour permettre une analyse par anne dge. Cette
enqute fait partie du projet europen European School Survey on Alcohol
and other Drugs (Hibell et coll., 2000). En 1999, en France, lenqute
ESPAD a t ralise sur un chantillon reprsentatif des jeunes scolariss en
collge, lyce gnral ou technologique ou lyce professionnel, et porte sur
12 000 lves. Ce choix dune enqute en milieu scolaire peut conduire une
lgre sous-estimation des pourcentages de fumeurs car, au del de 16 ans,
certains jeunes ne sont plus scolariss et sont probablement plus souvent
fumeurs que les jeunes de mme ge poursuivant leur scolarit (Choquet et
coll., 2000). A 14 ans, environ 60 % des jeunes ont fum au moins une fois
dans leur vie, et ce pourcentage atteint plus de 80 % 18 ans (Choquet et
coll., 2000). Lusage rgulier du tabac (au moins une cigarette par jour) passe
de 8 % 14 ans environ 20 % 15 ans et 30 % 16 ans ; il atteint 40 %
18 ans, et ces taux sont sensiblement les mmes chez les garons et les lles
(tableau 1.II). Cette trs forte augmentation de lusage du tabac avec chaque
anne dge montre la ncessit dune analyse anne par anne dans cette
classe dge.
Tableau 1.I : Pourcentages de fumeurs rguliers* par ge et sexe chez les
adultes daprs Baromtre Sant 2000 (Hill et Laplanche, 2004)
Ages (ans) Hommes % Femmes %
18-25 43 38
26-34 45 37
35-44 40 33
45-54 28 22
55-64 22 11
65-75 15 7
Moyennes 33 26
*Au moins une cigarette par jour
Tabac Comprendre la dpendance pour agir
2
Si actuellement les garons et les lles commencent fumer peu prs au
mme ge, les informations recueillies rtrospectivement sur lge du dbut
du tabagisme dans les enqutes nationales auprs des adultes fumeurs ou
ex-fumeurs montrent que les hommes et les femmes de moins de 35 ans ont
galement commenc au mme ge, tandis que dans les classes dge plus
lev les femmes ont commenc plus tardivement que les hommes (Aliaga,
2002).
Les diffrentes enqutes montrent que la quantit fume par les consomma-
teurs rguliers est en moyenne un peu plus leve chez les hommes (environ
15 cigarettes par jour) que chez les femmes (environ 13 cigarettes par jour) et
les hommes sont plus nombreux tre gros fumeurs (Hill et Laplanche,
2004). Ceci est vrai galement chez les plus jeunes (Oddoux et coll., 2001).
Un peu plus de la moiti des fumeurs fument plus de 10 cigarettes par jour
(Aliaga, 2001). Par ailleurs, le nombre de cigarettes fumes par jour
augmente trs vite avec lge ; 28 % des fumeurs rguliers de 17 ans fument
au moins 10 cigarettes par jour, 33 % 18 ans (Beck et Legleye, 2003a) et la
quantit fume est maximale autour de 40-50 ans (Oddoux et coll., 2001 ;
Aliaga, 2001).
La grande majorit des fumeurs fument des cigarettes manufactures. Cepen-
dant, 17 % dentre eux (surtout des hommes) utilisent du tabac rouler,
14 % (essentiellement des hommes) fument occasionnellement ou rgulire-
ment des cigares, et 3 % (quasi-exclusivement des hommes) fument la pipe
(Oddoux et coll., 2001 ; Hill et Laplanche, 2004). Lusage du tabac rouler
est particulirement lev chez les jeunes et dcrot avec lge (Oddoux et
coll., 2001). Les statistiques de vente du tabac par type de produit montrent
que, sur un total denviron 80 000 tonnes, plus de 80 % sont vendues sous
forme de cigarettes, 7 % sous forme de tabac rouler, prs de 10 % sous forme
de cigares ou tabac pipe ; il faut y ajouter 39 tonnes de tabac priser et
319 tonnes de tabac chiquer (Hill et Laplanche, 2004). Pour ces deux
derniers modes de consommation, le pourcentage de consommateurs nest
pas connu, les questions ntant pas poses dans les enqutes, mais au vu des
quantits vendues, il ne peut tre que trs faible.
Tableau 1.II : Pourcentage de fumeurs rguliers* par ge et sexe chez les
jeunes daprs ESPAD 99 (Choquet et coll., 2000)
Age (ans) Garons % Filles %
14 8 9
15 18 21
16 30 32
17 31 37
18 39 41
* Au moins une cigarette par jour
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Les donnes recueillies dans les enqutes sont exposes une sous-
dclaration sur le pourcentage de personnes se dclarant fumeuses et surtout
sur la quantit fume. A partir de ces donnes, on peut estimerun nombre
total de cigarettes fumes par an en France ; ce nombre peut tre compar
aux statistiques de vente, et la comparaison fait effectivement apparatre une
diffrence de lordre de 25 %. Cette diffrence pourrait sexpliquer en partie
par des ventes en France pour une consommation par des visiteurs trangers
ou une consommation hors de France, mais laisse aussi place une part de
sous-dclaration (Hill et Laplanche, 2004).
Evolution de la consommation de tabac
au cours des annes
Si la premire enqute permettant une estimation nationale du pourcentage
de fumeurs date de 1953, les statistiques de vente existent depuis le milieu du
19
e
sicle. Les chiffres font apparatre une augmentation rgulire de la
quantit de tabac vendue par habitant jusquau dbut des annes 1980 (
lexception des priodes de guerre), et une diminution rgulire depuis. On
peut remarquer que ce nest quaprs la deuxime guerre mondiale que les
cigarettes manufactures ont clairement supplant tous les autres produits, y
compris le tabac en paquet (Hill, 1998).
En 1953, 72 % des hommes et 17 % des femmes taient des fumeurs rguliers.
Pour les hommes, ce pourcentage a dcru rgulirement pour atteindre les
40-45 % dans les annes 1970-80, 35 % au milieu des annes 1990, avec une
certaine stabilit depuis. En 1953, le pourcentage de fumeurs variait peu avec
lge, contrairement aux donnes actuelles ; la baisse a bnci toutes les
classes dge, mais elle a t particulirement marque dans les classes dge le
plus lev. Chez les femmes, dans les annes 1960, les fumeuses rgulires
reprsentaient environ 10 % de la population et ce taux a t de lordre de
20 % partir des annes 1980 ; malgr des uctuations dune enqute
lautre un peu plus fortes que chez les hommes, le taux de fumeuses est
probablement rest assez stable depuis. Ds 1953, les fumeuses taient plus
nombreuses parmi les femmes les plus jeunes (Hill et Laplanche, 2004).
Laugmentation des annes 1980 a concern tout particulirement les classes
dge intermdiaire, avec des femmes ayant commenc fumer plus tardive-
ment cette priode (Kaminski et Guignon, 1996) ; sy ajoute un effet
gnration important (Aliaga, 2001).
Contexte social
Les donnes rcentes montrent quil existe des disparits sociales importantes
dans lusage du tabac, aussi bien chez les hommes que chez les femmes ; en
4
2000, 31 % des hommes appartenant aux cadres et professions intellectuelles
suprieures taient fumeurs rguliers, au lieu de 45 % des ouvriers ; chez les
femmes, 23 % des cadres et professions intellectuelles suprieures, au lieu de
29 % des employes ; les hommes et femmes au chmage taient galement
nombreux fumer (Aliaga, 2001). Des analyses plus nes en fonction de la
catgorie socioprofessionnelle dtaille font apparatre une hirarchie sociale
encore plus forte, tout particulirement chez les hommes (Brixi et Lang,
2000).
Dans les annes 1950-60, lorsque 70 % des hommes taient fumeurs, le
tabagisme ne variait pas selon les catgories socio-professionnelles ; lvolu-
tion sest faite par une diminution plus forte dans les milieux sociaux les plus
favoriss. En revanche, les femmes taient nettement plus nombreuses
fumer dans les milieux sociaux les plus favoriss ; lvolution du tabagisme
chez les femmes a t marque par une diffusion des milieux les plus favoriss
aux milieux moins favoriss, en parallle la diminution du tabagisme chez
les femmes de niveau social plus lev. Les observations faites en 1991-92
traduisent cette double volution : chez les moins de 35 ans, les femmes
cadres suprieurs fumaient moins que les catgories intermdiaires qui, elles-
mmes, fumaient moins que les ouvrires ; chez les femmes de 35 54 ans,
lordre tait invers (Kaminski et Guignon, 1996).
Chez les jeunes dge scolaire, les relations entre niveau social et usage du
tabac sont plus complexes, car interviennent la fois le milieu social de la
famille et la lire denseignement, bonne prdictrice de la situation sociale
future des individus. Les donnes de lenqute nationale en milieu scolaire de
1993 montrent que chez les 16-19 ans, lusage rgulier du tabac varie peu
selon la catgorie socioprofessionnelle du chef de famille, la tendance tant
plutt en faveur dun taux de fumeurs et surtout de fumeuses plus lev dans
les familles de cadres et demploys que dans les familles douvriers ; en
revanche le taux de fumeurs est nettement plus lev chez les jeunes en lire
professionnelle que chez ceux en lire gnrale ou technologique, ce dans
toutes les classes sociales, et chez les garons comme chez les lles (Choquet
et Lagadic, 2000).
Comparaison aux pays voisins
Comment la France se situe-t-elle par rapport aux pays qui lentourent ? Les
comparaisons sont difficiles, car les populations tudies ne sont pas toujours
dnies sur les mmes critres dge, et les questions poses pour identier les
fumeurs rguliers ne sont pas toujours identiques. Cependant, le tableau 1.III
permet de dgager quelques grandes tendances ; en pourcentages de fumeurs
et de fumeuses rguliers, la France est plutt en position intermdiaire basse ;
chez les hommes, il faut noter que des pays comme la Sude et lIslande, qui
ont des taux de fumeurs relativement bas chez les hommes, se caractrisent
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par des pourcentages levs (respectivement 12 % et 20 %) de consomma-
teurs rguliers de tabac non fum. Dans tous les pays, sauf lIslande et la
Sude et dans une moindre mesure la Norvge et le Danemark, les pourcen-
tages de fumeurs sont nettement plus levs chez les hommes que chez les
femmes ; cest aussi le cas en France. Enn, dans la plupart des pays, la n des
annes 1990 a t marque, comme en France, par une stagnation du taba-
gisme, chez les hommes comme chez les femmes ; quelques pays (Danemark,
Hongrie, Italie) connaissent cependant une volution la baisse qui reste
conrmer dans les annes venir.
Lenqute europenne ESPAD permet de disposer de donnes comparatives
chez les jeunes de 15 ans en milieu scolaire (Hibell et coll., 2000). La
dernire enqute publie a t ralise en 1999 et porte sur les jeunes ns en
1983. Le pourcentage de jeunes ayant fum durant le mois prcdant
lenqute varie sensiblement selon les pays : de 25-34 % en Islande, Sude,
ou Pologne, 40-45 % en Norvge, Italie, Finlande ou France, lordre tant
sensiblement diffrent de celui observ pour les adultes. Les diffrences entre
garons et lles varient galement entre pays, certains (dont la France) tant
caractriss par des taux plus levs chez les lles, dautres chez les garons
Tableau 1.III : Pourcentage de fumeurs rguliers (quotidiens) dans diffrents
pays europens dans la population ge de 15 ans ou plus daprs lOMS
Hommes % Femmes %
1994-1998 1999-2001 1994-1998 1999-2001
Belgique
1
34 36 27 26
Danemark 39 32 35 29
Espagne 42 39 25 25
France 35 33 21 21
Grce
2
46 47 28 29
Hongrie
3
44 38 27 23
Islande
4
30 25 31 23
Italie
5
38 32 26 17
Norvge
6
36 31 36 32
Pologne 44 42 24 23
Sude
7
17 17 22 21
OMS, http ://data.euro.who.int ; les donnes pour chaque priode proviennent dau moins une enqute pendant
cette priode.
1
et
3
Population de 18 ans ou plus.
2
Dnition des fumeurs non prcise.
4
Population de 18 69 ans ; en 2000, ninclut pas 12 % des hommes et 2 % des femmes consommateurs
rguliers de tabac non fum
5
En 1999, population de 14 65 ans.
6
Population de 16 74 ans.
7
Population de 16 84 ans ; en 2000, ninclut pas 20 % des hommes et 1 % des femmes consommateurs
rguliers de tabac non fum.
6
(Hibell et coll., 2000). Il sagit toutefois dune classe dge isole, une anne
donne, et les variations sont fortes dun ge lautre.
Dpendance au tabac
Tous les fumeurs ne sont pas dpendants ; les critres permettant le
diagnostic de la dpendance sont complexes, comme on le verra plus loin
dans cet ouvrage ; ils sont difficiles apprhender dans le cadre denqutes en
population gnrale. Les rsultats dpendent donc des mthodes utilises
(Kawakami et coll., 1998). Aucune tude de ce type na t ralise en
France et seulement un trs petit nombre dans les autres pays (Anthony et
coll., 1994 ; Kandel et coll., 1997). Les tudes ralises aux Etats-Unis
portent sur le dbut des annes 1990 et donnent des rsultats assez sensible-
ment diffrents. Lune fournit, pour les 15-54 ans, une prvalence de 24 % de
dpendance au tabac un moment quelconque de la vie (Anthony et coll.,
1994) ; lautre, pour les 12 ans et plus, une prvalence de 28 % de dpen-
dance au tabac au cours de lanne coule (Kandel et coll., 1997). Les taux
de dpendance dans une population dpendent de la prvalence du taba-
gisme dans cette population, et ne sont donc pas directement transposables
une autre priode ou un autre pays. Il est prfrable de calculer ces taux pour
la population expose, cest--dire les fumeurs ; mais selon que lon considre
tous les fumeurs ou seulement les fumeurs rguliers, et selon la priode de
rfrence (vie entire, anne coule, ou mois coul) les estimations seront
diffrentes. Par exemple, la principale tude amricaine, dans laquelle 75 %
de la population est fumeuse occasionnelle ou rgulire ou la t, donne une
prvalence vie entire de dpendance au tabac de 24 % sur lensemble de la
population, de 30 % de ceux qui ont fum un moment quelconque de la
vie, et de 50 % de ceux qui ont fum rgulirement (Anthony et coll., 1994 ;
Breslau et coll., 2001).
Un indicateur grossier de dpendance est le dlai entre le rveil et la
premire cigarette. Le Baromtre Sant 2000 indique que parmi les fumeurs
rguliers adultes, 11 % prennent leur premire cigarette dans les cinq
minutes suivant le rveil, et 26 % entre 6 30 minutes suivant le rveil
(Oddoux et coll., 2001). A 17-18 ans, ils sont dj 11 % dire fumer ds le
rveil, et 10 % fumer avant de sortir de chez eux (Beck et Legleye, 2003a).
Quoique la quantit fume ne soit pas considre comme un bon marqueur
de la dpendance, on peut quand mme noter que dans cette population de
17-18 ans, le fait de fumer ds le rveil est corrl la quantit fume : le
pourcentage de jeunes qui font usage du tabac ds le rveil passe de 2 % chez
les fumeurs de 5 cigarettes ou moins par jour, 41 % chez les fumeurs de plus
de 20 cigarettes (Beck et Legleye, 2003a). On observe une relation de mme
type chez les adultes dans le Baromtre Sant 2000.
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Les tudes visant identier les facteurs lis la dpendance devraient
reposer sur des comparaisons entre fumeurs dpendants et non dpendants ;
malheureusement peu dtudes ont procd ainsi (Kandel et Chen, 2000 ;
Breslau et coll., 2001). Les tudes plus anciennes comparaient les fumeurs
dpendants aux non fumeurs et fumeurs non dpendants runis, mlangeant
ainsi caractristiques du tabagisme et caractristiques de la dpendance. Au
total, en dehors de la quantit fume (Kandel et Chen, 2000), les rsultats
montrent surtout un risque lev de dpendance chez les plus jeunes (Breslau
et coll., 2001).
Arrt du tabac
Daprs lenqute Insee 2001, environ 20 % de la population sont des
ex-fumeurs ; daprs lenqute du Credes de 2000, ce taux est globalement
denviron 23 %, 28 % chez les hommes et 17 % chez les femmes (Aliaga,
2002 ; Hill et Laplanche, 2004). Cependant jusqu 35 ans, le pourcentage
dex-fumeurs est plus lev chez les femmes que chez les hommes, cest
ensuite linverse. Cette observation est stable au cours des annes (Kaminski
et Guignon, 1996 ; Hill et Laplanche, 2004). Cette tendance des femmes
cesser de fumer plus tt que les hommes sobserve ds 17-18 ans (Beck et
Legleye, 2003a).
Environ 60 % des fumeurs actuels de 15 ans et plus disent avoir essay
darrter de fumer (Oddoux et coll., 2001 ; Aliaga, 2002). Parmi eux, 32 %
ont essay une fois, 23 % deux fois, 13 % cinq fois ou plus, ce nombre ne
varie pas avec lge. La dure de larrt le plus long ne dpasse pas un mois
pour 29 % des fumeurs, et atteint au moins un an pour 25 % dentre eux
seulement (Oddoux et coll., 2001). Les principales caractristiques des
fumeurs rguliers un moment quelconque de la vie et qui ont arrt sont
labsence de dpendance au tabac, et, quil y ait dpendance ou pas, un
niveau dtudes lev ; la relation avec lge est plus complexe, semble
dpendre de lexistence ou non dune dpendance et est difficile distinguer
dun effet gnration (Breslau et coll., 2001).
Au moment o ils sont interrogs, prs de 60 % des fumeurs, hommes ou
femmes, dclarent avoir envie darrter ; ce pourcentage est dautant plus
lev que la quantit fume est importante, il varie peu avec lge, de lordre
de 55 % chez les plus jeunes, 60 % aprs 25 ans. Cependant, seule une mino-
rit envisage darrter de fumer dans un dlai proche, et ce taux est particu-
lirement faible chez les grand fumeurs (Oddoux et coll., 2001).
En conclusion, nombre lev de fumeurs, en particulier parmi les plus jeunes,
envie frquente darrter, nombreuses tentatives darrt, faible taux de rus-
site, alors que les risques du tabac pour la sant sont considrables, tel est le
contexte dans lequel sinscrit cette expertise collective sur les mcanismes de
la dpendance au tabac.
8
BIBLIOGRAPHIE
ALIAGA C. Le tabac : vingt ans dusage et de consommation. INSEE Premire,
Octobre 2001 : 808
ALIAGA C. Les relations au tabac sont multiples. INSEE Premire, Juin 2002 : 852
ANTHONY JC, WARNER LA, KESSLER RC. Comparative epidemiology of dependence on
tobacco, alcohol, controlled substances, and inhalants : basic ndings from the
national comorbidity survey. Exp Clin Psychopharmacology 1994, 2 : 244-268
AUVRAY L, DUMESNIL S, LE FUR PH. Sant, soins et protection sociale en 2000.
CREDES, Questions dconomie de la sant, Dcembre 2001 : 46
BECK F, LEGLEYE S. Drogues et adolescence : usages de drogues et contextes dusage
entre 17 et 19 ans, volutions rcentes ESCAPAD 2002. OFDT, Enqutes en popu-
lation gnrale, Paris, 2003a
BECK F, LEGLEYE S. Les adultes et les drogues en France : niveaux dusage et volution
rcente. OFDT, Tendances, Juin 2003b : 30
BRESLAU N, JOHNSON E, HRIPI E, KESSLER R. Nicotine dependence in the United
States : prevalence, trends and smoking persistence. Arch Gen Psychiatry 2001, 58 :
810-816
BRIXI O, LANG T. Comportements. In : Les ingalits sociales de sant. LECLERC A,
FASSIN D, GRANDJEAN H, KAMINSKI M, LANG T eds, La Dcouverte INSERM, Paris,
2000 : 391-402
CHOQUET M, LAGADIC C. La sant des adolescents. In : Les ingalits sociales de
sant. LECLERC A,
FASSIN D, GRANDJEAN H, KAMINSKI M, LANG T eds, La Dcouverte INSERM, Paris,
2000 : 207-222
CHOQUET M, LEDOUX S, HASSLER C, BECK F, PERETTI-WATEL P. Consommation de
substances psychoactives chez les 14-18 ans scolariss : premiers rsultats de
lenqute ESPAD 1999, volution 1993-1999. OFDT, Tendances, Fvrier 2000 : 6
GUILBERT PH, BAUDIER F, GAUTIER A, GOUBERT AC, ARWIDSON P, JANVRIN MP.
Baromtre Sant 2000,vol 1 : Mthode. CFES, Vanves : 2001
HIBELL B, ANDERSSON B, AHLSTROM S, BALAKIREVA O, BJARNASON T et coll. The
1999 ESPAD Report : alcohol and other drug use among students in 30 European
countries. CAN / PG, 2000
HILL C, LAPLANCHE A. Tabac : les vrais chiffres. La documentation franaise, 2004,
sous presse
HILL C. Trends in tobacco smoking and consequences on health in France. Prev Med
1998, 27 : 514-519
KAMINSKI M, GUIGNON N. Consommation de tabac, dalcool, de drogues illicites et de
mdicaments psychotropes : des comportements contrasts, une volution
contraste. In : SAUREL-CUBIZOLLES MJ, BLONDEL B. eds, Flammarion Medecine-
Sciences, Paris, 1996 : 350-369
9
A
N
A
L
Y
S
E
KANDEL D, CHEN K, WARNER LA, KESSLER RC, GRANT B. Prevalence and demographic
correlates of last year dependence on alcohol, nicotine, marijuana and cocaine in the
US population. Drug Alcohol Dep 1997, 44 : 11-29
KANDEL DB, CHEN K. Extent of smoking and nicotine dependence in the United
States :1991-1993. Nicotine Tobacco Res 2000, 2 : 263-274
KAWAKAMI N, TAKATSUKA N, SHIMIZU H, TAKAI A. Life-time prevalnce and risk
factors of tobacco/nicotine dependence in males ever smokers in Japan. Addiction
1998, 93 : 1023-1032
ODDOUX K, PERETTI-WATEL P, BAUDIER F. Tabac. In : Baromtre Sant 2000.
GUILBERT PH, BAUDIER F, GAUTIER A. eds, CFES, Vanves, 2001 : 77-118
10
2
Composition chimique du tabac
La composition chimique du tabac est trs complexe. Son analyse peut
concerner la plante frache ou sche, de mme que le tabac de la cigarette et
ses additifs. Cependant, si la chimie du tabac est examine sous langle de la
dpendance, cest lanalyse de ce quoi le fumeur est expos qui importe et
cest donc la chimie de la fume de cigarette quil convient de sintresser.
Les donnes bibliographiques relatives la fume de cigarette dcoulent
dtudes ralises avec la machine fumer dans les conditions dnies par les
normes de lISO (International organization for standardization, ISO 4387,
ISO 10315, ISO 10362-2, ISO 8454). Ce test est utilis pour dterminer les
quantits de goudron, de nicotine et de monoxyde de carbone obtenues dans
des conditions standardises et qui gureront sur les paquets de cigarettes, en
application de la directive europenne relative ltiquetage des produits du
tabac.
La fume de cigarette peut tre dnie comme un arosol dynamique en
mouvement constitu dune phase vapeur ou gazeuse et dune phase particu-
laire. Le ltre en bre de verre travers lequel passe la fume principale lors
du test de fumage retient la phase particulaire. Cette phase correspond, aprs
soustraction de leau quelle contient, au taux de goudron. partir de ce
goudron, il va tre possible de doser la nicotine prsente dans la phase
particulaire qui contient un grand nombre de substances auxquelles le fumeur
sexpose. Il convient de noter que parmi les milliers de substances identies,
seules quelques dizaines sont prsentes des doses toxicologiquement ou
pharmacologiquement actives et sont donc prendre en considration dans
le contexte de la dpendance. De mme, la phase gazeuse peut tre analyse.
La composition chimique de la fume de cigarette comporte des lments
constants prsents des teneurs variables en fonction du type de tabac, du
type de cigarette, de la prsence dadditifs et de la manire de fumer. Les
additifs servent comme adjuvants de fabrication ou de combustion, agents
dhumidication ou daromatisation. Il a souvent t avanc que les ciga-
rettes contenaient des agents susceptibles daccrotre la dpendance au tabac
en augmentant labsorption de la nicotine ; cette hypothse, loin dtre
valide, nest recevable que sil est dmontr que la nicotine est lagent
responsable de la dpendance et si les substances incrimines dans la poten-
tialisation de ses effets sont prsentes des doses suffisantes pour entraner
leffet suppos. 11
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Chimie de la fume principale de cigarette
La chimie de la fume de cigarette a t essentiellement tudie partir des
produits isols lors des tests de fumage raliss selon les normes de lISO. La
machine utilise pour ces tests tire, une fois par minute, une bouffe dune
dure de 2 secondes et dun volume de 35 ml ; elle laisse un mgot de 23 mm
(lorsque le ltre est long, le fumage est arrt 3 mm de la manchette).
Le tableau 2.I, se fondant sur les donnes de Hoffmann et coll. (1997) et de
Saint-Jalm (2002), dcrit la composition chimique de la fume principale de
cigarette ainsi que la liste des substances doses dans la mme fume pour
lenregistrement des cigarettes auprs des Autorits canadiennes de la sant
(Sant Canada). La liste de ces constituants donne une ide assez prcise des
lments les plus frquents dans la fume principale de cigarette.
Tableau 2.I : Composition chimique de la fume principale de cigarette
Composs Phase vapeur Phase particulaire Analyses requises pour
lenregistrement
(Sant Canada)
Composs inorganiques
Azote 62 % (composant de lair)
Oxygne 13 % (composant de lair)
Dioxyde de carbone 14 % +
Monoxyde de carbone 4 % (composant de lair)
Argon +
Hydrogne +
Eau 1 % 15 %
Ammoniac + +
NO, NO
x
(NO
2
+ NO) + +
Nitrates (additif
ou rsidu agricole)
Sulfure dhydrogne +
Mtaux
Pb + +
Hg + + +
Cd + +
210
Po +
Sr +
Composs organiques
Hydrocarbures 15 %
Aliphatiques saturs mthane, alkanes volatils
12
lenregistrement
(Sant Canada)
Aliphatiques insaturs alknes volatils, isoprne,
butadine, actylne{
limonne, terpnes divers,
cyclotnes,
n-hentriacontaine
(nC
31,
H
64
)
nophytadines
1,3-butadine
isoprne
Aromatiques
monocycliques
hydrocarbures
aromatiques volatils,
benzne, tolune,
styrne{
styrne
benzne
tolune
Aromatiques
polycycliques
hydrocarbures
aromatiques
polynuclaires,
naphtalnes, naphtalnes
divers, phnanthrne,
anthracnes, uornes,
pyrnes, uoranthrnes
benzopyrne
Hydrocarbures oxygns
Alcools, esters, strols mthanol, divers alcools
volatils
solansol, strols
Phnols 3 %
phnol, phnols divers,
catchols, catchols
divers, dihydroxybenznes
divers, polyphnols divers,
quinone, scopoltine
eugnol
hydroquinone
rsorcinol
catchol
phnol
m- et p-crsol
o-crsol
Aldhydes et ctones formaldhyde,
actaldhyde, acroline,
diverses ctones volatiles
formaldhyde
actaldhyde
propionaldhyde
butyraldhyde
crotonaldhyde
acroline
actone
Acides acides formique, actique,
propionique, formiate de
mthyle, divers acides
volatils
9 %
acides palmitique, olique,
linolique, linolnique,
lactique{
Glucides +
Htrocycles oxygns
Furanne et drivs furane, drivs volatils benzofuranes
Dioxines + **
Hydrocarbures azots 3 %
Amines aliphatiques mthylamine, diverses
amines aliphatiques
volatiles
Amines aromatiques + 1-aminonaphtalne
2-aminonaphtalne
3-aminobiphnyle
4-aminobiphnyle
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lenregistrement
(Sant Canada)
Nitriles acide cyanhydrique,
acrylonitrile, divers nitriles
volatils
acide cyanhydrique
acrylonitrile
Nitrosamines + +
N-nitrosonornicotine
N-nitrosoanabasine
N-nitrosoanatabine
4-(mthylnitrosamino)-1-
(3-pyridyl)-1-butanone
4-(mthylnitrosamino)-1-
(3-pyridyl)-1-butanol
N-nitrosonornicotine
N-nitrosoanabasine
N-nitrosoanatabine
4-(N-nitrosomthylamino)-1-
(3-pyridil)-1 butane-1-
butanone
Aza-arnes +
Htrocycles
Pyrrole pyrrole, pyrrolidine,
N-mthyl-pyrrolidine
Indole indole, skatole, indoles
divers
Pyridine pyridine, picolines,
3-vinylpyridine, divers
drivs volatils
quinolines pyridine
quinoline
Pyrazine pyrazines volatiles nicotine, nornicotine,
anatabine, anabasine,
cotinine, harmane,
norharmane, cigatins A et
B* bipyridils{
nicotine
Alcalodes 6 %
Rsidus agricoles
Pigments 3 %
Humectants 9 %
Goudron +
Autres 16 %
* Yun et coll., 2000
** Un fumeur consommant 20 cigarettes par jour sexoserait 4,3 pg/kg/jour de PCDDs (Muto et takazawa, 1989)
Une tude, effectue sur 26 marques de cigarettes prsentes sur le march des
tats-Unis, sest intresse aux hydrocarbures aromatiques monocycliques
volatils (benzne, thylbenzne, m- et p-xylne, o-xylne, styrne) ainsi qu
dautres composs (isoprne, acrylonitrile) prsents dans la fume. Il apparat
que les marques gnrant moins de 3 mg de goudron (phase particulaire)
gnrent davantage de phase vapeur et de produits volatils que celles gn-
rant plus de 3 mg. Le benzne est observ un niveau avoisinant
50 g/cigarette, la teneur dans les atmosphres de travail industriel tant de
lordre de 16 mg/m
3
(Darrall et coll., 1998).
14
Les variations en taux de goudron, de nicotine et de certaines nitrosamines
ont fait lobjet dtudes diverses, dont celle de Gray et coll. (2000).
Le tableau 2.II dcrit les agents potentiellement responsables des principaux
troubles associs au tabagisme (Hoffmann et coll., 1997).
Additifs du tabac
Les additifs du tabac sont assez nombreux ; ils gurent gnralement sur des
listes limitatives quant lautorisation de leur usage. Ces produits sont
accepts sur la base de leur toxicit propre (avant combustion) et non sur la
base de leur toxicit aprs pyrolyse. Lapplication de la nouvelle directive
europenne relative ltiquetage des produits du tabac devrait remdier
cet tat de fait.
Une tude de fumage ralise partir de cigarettes supplmentes avec des
mlanges couvrant 333 additifs met en vidence limpact de ces additifs sur la
phase particulaire, qui sen trouve gnralement augmente (Rustemeier et
coll., 2002). Certains mlanges dadditifs semblent avoir un impact net sur
laugmentation de certains toxiques de la phase particulaire de la fume de
cigarette. Bates et coll. (1999) se sont intresss leffet des additifs sur
Tableau 2.II : Agents potentiellement responsables des principaux troubles
associs au tabagisme (daprs Hoffmann et coll., 1997)
Troubles Agents incrimins Potentialisateurs ou agents
associs
Dpendance tabagique Majeur : nicotine
Mineurs : alcalodes mineurs des
nicotiana
Agents daromatisation
Actaldhyde
Maladies cardiovasculaires Majeurs : monoxyde de carbone,
oxydes dazote, acide
cyanhydrique, goudron
Mineurs : Cd, Zn, CO, goudron
Nicotine Agents alkoylants
Maladies obstructives chroniques
du poumon
HCN, aldhydes volatiles, NO,
NOx, CO, goudron
Cancers du poumon et du larynx Majeurs : HPA, NNK
Mineurs :
210
Po, formaldhyde,
actaldehyde, butadine, Cr, Cd, Ni
Catchol, promoteurs de tumeurs,
actaldhyde, alimentation, agents
alkoylants
Cancers de la cavit orale Majeurs : NNN, NNK
Mineur : HPA
Herpes simplex, alcool,
alimentation
Cancers de lsophage NNN Alcool, alimentation
Cancers urinaires et de la vessie 4-aminobiphnyl, 2-naphtylamine,
autres amines aromatiques
Cancer du pancras NNK, NNAL Alimentation
HCN : cyanure dhydrogne ; HPA : hydrocarbures polynuclaires aromatiques ; NNK : 4-(mthylnitrosamine)-1-(3-
pyridyl)-1-butanone ; NNN : n-nitroso-nornicotine ; NNAL : 4-(mthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol
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laddiction ; toutefois, leurs hypothses relatives leffet de certains dentre
eux sur le renforcement de laddiction sont loin dtre valides, particulire-
ment si lon prend en compte les niveaux dadditifs rellement prsents.
Diffrentes catgories de substances sont utilises comme additifs : les
humectants, les aromatisants et les agents de combustion.
Humectants
Ils peuvent reprsenter environ 5 % du poids de la cigarette. Le tableau 2.III
prsente quelques exemples dhumectants.
Aromatisants
Le tableau 2.IV prsente quelques aromatisants.
Lammoniac dsigne la substance gazeuse NH
3
, tandis que lammoniaque
dsigne lhydroxyde dammonium (NH
4
OH) ou ammoniac en solution
aqueuse. Leffet aromatisant de lammoniac serait d la raction de
Maillard, bien connue en chimie alimentaire, qui est la base de la formation
du caramel ammoniacal . Lammoniac se forme naturellement au cours de
la fermentation du tabac, de mme que pendant la combustion de la ciga-
rette, par dcomposition des nombreuses substances azotes naturellement
prsentes dans le tabac (plus de 9 000 identies). Lammoniac est donc un
composant constant de la phase vapeur de la fume de tabac. Toutefois, son
taux de transfert dans la phase vapeur de la fume de cigarette reste faible.
Sil se forme de lammoniac lors de la fermentation ou de la combustion du
tabac, il se forme galement de lanhydride carbonique qui est acide et peut
neutraliser aussi bien lammoniac que la nicotine base.
Les cigares sont des prsentations de tabac habituellement alcalines (pH
entre 7 et 8). La mauvaise conservation des cigares est un phnomne
connu ; de ce fait, les cigares font lobjet de conditionnements particuliers.
La notion de pH des cigarettes est utiliser avec prudence, puisque le pH na
de signication quen solution aqueuse convenablement dilue. Il sagit en
Tableau 2.III : Quelques exemples (non exhaustifs) dhumectants
Glycrol Frquemment utilis, il se transforme par pyrolyse en acroline
Propylne-glycol Il peut se transformer en oxyde de propylne et est galement trs utilis.
On le retrouve largement dans les goudrons. Il pourrait galement intervenir
dans la formation dactaldhyde
Dithylne-glycol
thylne-glycol il est abandonn aujourdhui car il conduit par pyrolyse la formation
doxyde dthylne. Il est mtabolis chez lhomme en acide oxalique
Sorbitol
16
fait de pH de condensats de fume en solution. Lalcalinit du tabac peut
avoir un effet sur la teneur en nicotine sous forme base ; toutefois, cette
alcalinit peut galement avoir un impact sur les 9 000 substances azotes
prsentes. La nicotine base est moins stable que la nicotine salie et peut se
dgrader et sliminer ; ce phnomne est observ lors de la fermentation du
Tableau 2.IV : Quelques exemples daromatisants
Terpnes
Menthol Il est utilis comme promoteur dabsorption dans diverses formes
pharmaceutiques topiques. Il est surprenant de constater que les Afro-Amricains
consomment presque exclusivement des cigarettes mentholes. Du fait des
diffrentes tudes relatives au tabagisme et son impact sur cette population, le
menthol apparat comme un candidat srieux en tant quagent susceptible de
favoriser laccoutumance la nicotine en agissant soit sur son absorption, soit
sur son mtabolisme
Eugnol Il se rencontre dans le clou de giroe et la banane
Pyrroles
Pyrazines
Cacao Bates et coll. (1999) incriminent le cacao comme tant susceptible daccrotre
laddiction la nicotine en augmentant son absorption par voie pulmonaire du fait
de la prsence de thobromine. Cet argument semble remis en question car la
thobromine, contrairement la thophylline, est plus diurtique que
bronchodilatatrice, les doses actives de ce compos sont relativement leves, le
cacao contient au maximum de lordre de 1 % de thobromine et enn un
aromatisant dans une cigarette reprsente au plus quelques milligrammes. Dans
ces conditions, aucun effet physiologique d la thobromine nest observable
Rglisse La glycyrrhizine, agent dulcorant de la rglisse de structure triterpnique,
prsente des proprits de type corticode et serait de ce fait bronchodilatateur.
Toutefois, les quantits que peuvent contenir les cigarettes sont prendre en
considration, de mme que la rsistance de la molcule la pyrolyse. Limpact
de la rglisse se limite au rle daromatisant
Acide lvulinique Il amliorerait lacceptabilit gustative de la nicotine
Sucres Ils sont gnralement ajouts en association avec lammoniaque pour conduire
des drivs de la raction de Maillard et donner des saveurs de caramel. Les
sucres expliquent la prsence de drivs furaniques et pyrroliques et dune partie
de lactaldhyde dans la fume principale de cigarette
Miel Rle identique celui des sucres
Ammoniaque et drivs
ammoniacaux
Le site web de la rme Reynolds dcrit les additifs utiliss par les fabricants de
cigarettes aux tats-Unis. Parmi ceux-ci gurent lalginate dammonium,
lhydroxyde dammonium (ammoniaque), le phosphate dammonium dibasique
(NH
4
)
2
HPO
4
et lure. Ces quatre composs seraient considrs par la FDA
comme Generally accepted as safe (GRAS) en tant quadditifs alimentaires.
Lexamen de la composition de cigarettes semble dmontrer la prsence
dammoniaque dans les cigarettes full-avor (ces dernires ne correspondent
gnralement pas aux exigences europennes en matire de goudron et de
nicotine). Lammoniaque serait utilise comme modicateur de pH (alcalinisant,
acidiant ou tampon) ou comme adjuvant pour laromatisation. Lammoniaque
intervient galement dans la fabrication du tabac expans.
Lalginate, le phosphate et lure sont utiliss en tant quadjuvants
daromatisation.
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tabac. Llimination de la nicotine base est due la forte tension de vapeur de
la nicotine.
La nicotine sous forme base demeure trs majoritairement (99 %) dans la
phase particulaire de la fume de tabac et elle est trs faiblement prsente
dans la phase vapeur (1 %) ; son absorption, si elle a lieu, se situe essentielle-
ment au niveau buccal (Lauterbach, 2000).
Certaines tudes cliniques faisant appel des cigarettes diffrents pH
(Molimard, 2001) ne permettent pas de mettre en vidence de diffrences au
niveau de la nicotinmie ou de la concentration des diffrents marqueurs en
fonction du pH.
La notion de sel dans une fume haute temprature est aussi remettre en
question ; la nicotine base se carbonatant facilement au contact du CO
2
de
lair, elle peut tre restitue sous forme de base par distillation et beaucoup de
sel peut se dtruire par chauffage.
La nicotine est alcaline, dipolaire et, forte tension de vapeur, elle peut tre
absorbe aussi bien sous forme de sel que de base. Son absorption est aussi
conditionne par le pH au niveau des muqueuses.
Le modle actuel de laddiction est fond sur lautotitration, cest--dire que
le fumeur adapte sa manire de fumer la nicotinmie quil recherche, ce qui
dmontre, par ailleurs, le peu dintrt des cigarettes dites lgres et de la
limitation du taux de nicotine dans les cigarettes. Limpact de lammoniac sur
laddiction semble donc discutable aujourdhui.
Lammoniac est bien sr irritant et toxique pour le systme respiratoire.
Toutefois, avec ou sans ajout, il sera toujours prsent dans la phase vapeur de
la fume de tabac. Les additifs ammoniacaux pourraient tre utiles industriel-
lement pour ajuster le pH aprs fermentation du tabac, et les sels ammonia-
caux peuvent avoir un effet acidiant selon la rgle des sels (acide fort + base
faible = acide faible). Si lammoniac tait interdit, dautre agents alcalini-
sants non azots pourraient y tre substitus par les fabricants, permettant
dobtenir le mme effet sur la teneur en nicotine base tout en respectant la
rglementation. Le dbat autour de lammoniac et de ses effets addictifs nest
pas aliment aujourdhui par des donnes scientiques solides.
Une des rares exprimentations publies (Pankow et coll., 1997) fait appel
au balayage dune cigarette en ignition dammoniac gazeux dans un gaz
vecteur ce qui ne correspond en rien aux conditions normales de fumage
(Lauterbach, 2000).
La quantit dammoniac ncessaire pour obtenir une alcalinisation complte
serait de nature rendre la cigarette dissuasive en raison de son agressivit sur
lodorat. Lhypothse de lammoniac a t labore par comparaison avec la
cocane qui, bien qutant un alcalode, ragit assez diffremment de la nico-
tine. Dans le cas de la cocane, il sagit souvent de masticatoires raliss avec
des feuilles de coca et de la chaux teinte, qui confrent lutilisateur une
18
dformation caractristique de la joue, phnomne souvent observ chez les
mineurs boliviens.
Agents de combustion
Ce sont essentiellement les nitrates qui sont utiliss pour favoriser la combus-
tion de la cigarette, ce qui est bnque car cela permet la destruction de
certaines substances par pyrolyse. En favorisant une combustion plus
complte, ils pourraient faire baisser le taux de monoxyde de carbone qui
peut aussi tre limin par ventilation de la cigarette.
Les nitrates sont aussi incrimins dans la formation des nitrosamines. Ces
nitrosamines mutagnes et cancrognes se forment principalement lors de la
fermentation du tabac, avant mise en forme, par lintermdiaire de bactries
nitriantes qui utilisent les nitrates comme substrat.
Composs majeurs de la fume de cigarette
et leurs effets physiologiques
Seul un petit nombre de substances est prsent en quantit suffisante dans la
fume du tabac ou de la cigarette pour pouvoir entraner un effet physiolo-
gique apprciable.
Diverses substances entrant dans la composition de la fume de cigarette sont
susceptibles de participer aux effets du tabac sur lorganisme et certaines ont
t incrimines dans la dpendance. Outre la nicotine, cest le cas des alca-
lodes secondaires issus du mtabolisme de la nicotine (comme la cotinine et
la nornicotine), de lactaldhyde (principal mtabolite de lthanol), des
bta-carbolines (harmane, norharmane) ou encore dinhibiteurs des monoa-
mine oxydases (IMAO).
Alcalodes nicotiniques
Les alcalodes sont des molcules organiques dorigine vgtale de caractre
alcalin, renfermant au moins une molcule dazote saliable. Ils drivent des
acides amins et ont gnralement des proprits pharmacologiques puis-
santes.
Nicotine
La nicotine est un alcalode comportant un noyau pyridine et un cycle
N-mthyl-pyrrolidine (gure 2.1).
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Au niveau du mtabolisme de la nicotine, de grandes diffrences inter-
ethniques ont t mises en vidence : les Chinois vivant aux tats-Unis
mtabolisent la nicotine plus lentement que les Amricains dorigine euro-
penne ou latino-amricaine (Benowitz et coll., 2002).
Cotinine
Elle est prsente en faible quantit dans la fume de cigarette. Elle sy forme
par oxydation mnage de la nicotine dont elle constitue le principal mta-
bolite (gure 2.2).
Les principales proprits pharmacologiques de la cotinine sont :
Sur le systme nerveux central :
stimulant psychomoteur ;
antidpresseur (commercialise aux tas-Unis sous le nom de Scotine
) ;
action stimulante sur la libration de dopamine et de noradrnaline ;
action au niveau des rcepteurs srotoninergiques centraux : rduction du
turnover de la srotonine (Fuxe et coll., 1979).
Sur le systme cardiovasculaire :
action artriorelaxante (dmontre sur laorte de lapin, selon le protocole
Vanhoute) ;
antagoniste des effets hypertensifs de la nicotine et de ladrnaline de
manire non comptitive ;
action bradychardisante observe chez lanimal mais non vrie chez
lhomme ;
action stimulante sur la biosynthse de prostacycline (PGI2) (Palmares de
Miranda, 1986).
N
N
CH
3
H
Figure 2.1 : Nicotine
N
N
H
O
CH
3
Figure 2.2 : Cotinine
20
Ces effets cardiovasculaires nont pas t mis en vidence dans ltude
clinique de Benowitz et coll. (1983) sur 28 volontaires sains.
Sur les systmes enzymatiques :
inhibition de la 11-b-hydroxylase (biosynthse du cortisol) ;
inhibition de laromatase (biosynthse des strognes) ;
inhibition de la biosynthse de laldostrone.
Autres effets :
action sur la prise de poids (diffrente selon le sexe chez lanimal) ;
action synergique sur leffet insecticide de la nicotine.
Nornicotine
La nornicotine (gure 2.3) est un constituant du tabac et un mtabolite de la
nicotine, la fois dans la plante et chez lhomme.
Dans certaines conditions, il a t montr que la nornicotine pouvait cata-
lyser certaines ractions chimiques. En tudiant ses proprits catalytiques,
des chercheurs du Scripps research institute (La Jolla, Californie) ont mis en
vidence des modications anormales des protines chez les fumeurs
(Dickerson et Janda, 2002). Cette tude a rvl que la nornicotine provo-
quait des modications aberrantes (raction de glycation) des protines.
Dautres investigations ont conrm la survenue de ces vnements chez des
fumeurs. En comparant le plasma de fumeurs celui de non-fumeurs, il a t
montr que les protines modies par la nornicotine taient retrouves en
plus grande quantit chez les fumeurs. De tels effets sont mme dentraner
des maladies mtaboliques. En effet, ces glycations anormales ont t asso-
cies au diabte, lathrosclrose, la maladie dAlzheimer et certains
cancers. La nornicotine demeure dans le sang plus longtemps que la nico-
tine ; le fumeur subit donc une exposition signicative. Certains tabacs sont
trs riches en nornicotine. La nornicotine est galement un mtabolite mino-
ritaire chez lhomme qui rsulte de la N-dmthylation du cycle N-mthyl-
pyrrolidine de la nicotine.
La nornicotine prsente des proprits pharmacologiques analogues celles
de la nicotine mais dintensit plus faible. Sa toxicit chez lanimal est
gnralement considre comme plus leve ; il ne semble pas exister de
travaux chez lhomme.
H
N
N
Figure 2.3 : Nornicotine
21
A
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Y
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E
Principaux effets endocriniens des alcalodes nicotiniques
Au niveau de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien, la nicotine
augmente la scrtion dhormone antidiurtique (ADH ou vasopressine)
partir de la post-hypophyse. Un mme effet pharmacologique peut tre
observ avec lactylcholine, le carbachol et la morphine. La nicotine agit
vraisemblablement par un mcanisme de type agoniste cholinergique. cet
gard, un test la nicotine a t utilis comme preuve de stimulation de la
scrtion de lADH pour lexploration de la post-hypophyse, notamment
dans le cadre de ltude de la potomanie (impulsion morbide poussant boire
un liquide en grande abondance).
En dehors de ses effets sur la diurse, lADH exerce une coronaro-
constriction et stimule la scrtion de lhormone corticotrope (ACTH) par
effet corticotropin releasing factor (CRF)-like. Cest par ailleurs un agent facili-
tateur des fonctions mnsiques. De tels effets prsentent un intrt pour
lanalyse et linterprtation des consquences du tabagisme.
Le tabagisme a t souvent assimil une raction de stress auto-entretenue.
Pour mmoire, la raction de stress peut se dcomposer en cinq tapes :
facteur initial ; rponse hormonale ; rponse nerveuse ; scrtion de cortisol
(corticosurrnale) ; scrtion dadrnaline (mdullosurrnale).
Un test dexploration fonctionnelle la mtopyrone (ou mtyrapone) est
utilis pour ltude de laxe hypothalamo-hypophysaire. Le ractif pharmaco-
logique utilis prsente des analogies structurales avec la cotinine et, comme
elle, est un inhibiteur de la 11-b-hydroxylase qui intervient dans ltape
nale de la biosynthse du cortisol. En bloquant la biosynthse du cortisol,
on inhibe le rtrocontrle opr sur la libration de lACTH.
La mesure de linhibition de la 11-b-hydroxylase ralise sur des mitochon-
dries isoles de surrnale de rat rvle que la cotinine est potentiellement
deux fois plus active que la mtopyrone, avec des constantes apparentes
dinhibition de 32 M pour la cotinine et 74 M pour la mtopyrone, la
constante pour la nicotine tant de 96 M.
LACTH se forme partir dun prcurseur appel pro-opio-mlano-cortine
(ou POMC) qui donne par clivage quatre fragments dont les deux plus
importants sont lACTH et la bta-lipotropine. La bta-lipotropine conduit
la bta- puis lalpha-endorphine et enn lenkphaline. La bta-
endorphine et la bta-lipotropine doses chez le fumeur par radio-immuno-
essai prsentent des taux plus levs que la normale. Le tabagisme pourrait
donc tre assimil une recherche dendorphines.
La corticotropine i.m. a t utilise avec un certain succs dans le sevrage
tabagique (McElhaney, 1989). La concentration en bta-endorphine dans le
plasma des fumeurs a fait lobjet dune tude rcente (Del Arbol et coll.,
2000) qui montre un taux plus lev chez les fumeurs. Toutefois, les niveaux
dACTH napparaissent pas modis, tandis que le cortisol est plus lev. Il
est bon de prciser que le dosage de la bta-endorphine est gnralement
22
considr comme plus able que celui de lACTH, du fait de la plus grande
stabilit physico-chimique de la bta-endorphine. De mme, le dosage du
prcurseur du cortisol semblerait plus pertinent. Une autre tude sest int-
resse laxe hypothalamo-pituitaire et ses modications aprs sevrage taba-
gique (Pickworth et Fant, 1998). Elle fait tat de modications lgres et
transitoires de taux hormonaux au niveau de cet axe dans le cas du taba-
gisme, mais les phnomnes observs aprs arrt apparaissent peu clairs.
Enn, larticle de Sarnyai et coll. (2001) sintresse au rle du CRF dans le
cas de la dpendance diverses drogues. Ces donnes demeurent cependant
trs fragmentaires.
Par consquent, ltude de laxe hypothalamo-hypophysaire (gure 2.4) dans
le cadre de la dpendance tabagique apparat comme une voie de recherche
incompltement explore et pour laquelle des travaux valids restent faire.
La biosynthse des strognes peut galement tre affecte par les alcalodes
nicotiniques. En se fondant sur des tudes pidmiologiques qui mettaient en
vidence des taux dstrognes plus faibles chez les femmes tabagiques, des
chercheurs de lcole de mdecine de Harvard (Barbieri et coll., 1986) se
sont intresss leffet dextraits aqueux de fume de cigarette et de plusieurs
alcalodes nicotiniques (anabasine, cotinine, nicotine) sur la biosynthse des
strognes. Plus particulirement, ils ont tudi les transformations de
Figure 2.4 : Synthse des principaux effets des alcalodes nicotiniques sur laxe
hypothalamo-hypophyso-surrnalien
(A = ante-hypophyse, P = post-hypophyse)
23
A
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landrostanedione et de la testostrone en strognes par laromatase qui est
une enzyme microsomiale cytochrome P450 qui transforme des prcurseurs
drivs de landrostane en strognes. Cette enzyme fait appel au NADPH,
un driv nicotinique, comme cofacteur. Laromatase est localise dans les
cellules de granulosa de lovaire, le placenta, les tissus adipeux. Au niveau
crbral, elle est prsente dans lhypothalamus, lamygdale et lhippocampe.
Diffrents inhibiteurs de laromatase sont utiliss en thrapeutique dans le
traitement des cancers hormono-dpendants, en particulier le rogltimide
(ou pyridoglutthimide) qui prsente des analogies structurales avec les alca-
lodes nicotiniques.
Lanabasine, la nicotine et la cotinine sont des inhibiteurs de laromatase
dans les diffrents modles (cultures de cellules de granulosa humaine,
cultures de choriocarcinome humain, prparations de microsomes placen-
taires) tests par Barbieri et coll. (1986). Il a t montr que linhibition par
les alcalodes nicotiniques de la biosynthse des strognes dans sa phase
terminale peut entraner chez la femme une augmentation du taux endogne
de prcurseurs androgniques (androstanedione, testostrone{) et, en plus du
dcit en strognes qui en dcoule, conduire des effets de masculinisation
(timbre de voix, masse graisseuse{).
Actaldhyde, bta-carbolines
et inhibition des monoamines oxydases (MAO)
Hormis les gaz usuels dont les teneurs svaluent en mg par cigarette fume,
lactaldhyde, dont la teneur peut atteindre 1 400 g, est constamment
prsent dans la fume de cigarette.
Lactaldhyde est le principal mtabolite de lthanol et sa prsence un
niveau signicatif dans la fume de cigarette suggre un lien entre tabagisme
et alcoolisme. Dans le cas de lalcoolisme, la prsence endogne de bta-
carbolines dans le plasma et les plaquettes sanguines a souvent t mise en
vidence. Ces bta-carbolines sont des alcalodes qui se forment par raction
sur les indole-thylamines, en formant des bases de Schiff qui se cyclisent
ensuite pour conduire des alcalodes tricycliques. Cette raction est plus
connue sous le nom de raction de Pictet et Spengler. Le produit de raction
de lactaldhyde sur la tryptamine ou le tryptophane sappelle lharmane
(nom driv de lharmel ou peganum harmala qui est une plante hallucino-
gne rencontre dans le bassin mditerranen et au Proche-Orient). Dans le
cas du formaldhyde, lhomologue correspondant, dpourvu dun groupement
mthyle, sappelle le norharmane. Selon la nomenclature allemande, nor
signie nitrogen hne radikal . Cette nomenclature, dabord utilise pour les
amines, par exemple ladrnaline et la noradrnaline, a t tendue par
assimilation aux autres familles de composs (daprs Lefvre, 1989).
Lharmane et le norharmane ont t mis en vidence dans la fume de
cigarette par Carpenter et Poindexter (1962), avec une teneur de lordre de
24
10 20 g par cigarette, ce qui est cohrent avec la composition chimique du
tabac et de sa fume. En effet, le tabac contient des protines riches en
tryptophane et sa combustion entrane la formation daldhydes en quantit
relativement importante. Les quantits observes dans la phase particulaire
sont cependant extrmement faibles et se forment essentiellement par pyro-
lyse durant la combustion de la cigarette. Toutefois, divers travaux ont mis en
vidence la prsence de bta-carbolines concentration plus leve dans le
plasma des fumeurs. Ceci sexpliquerait par la synthse in vivo de bta-
carbolines partir de lactaldhyde ou du formaldhyde de la fume de
cigarette. Les travaux de Fekkes et coll. (2001a) mettent en vidence que le
tryptophane endogne est le prcurseur du norharmane in vivo chez lhomme.
La mme quipe sest intresse la pharmacocintique du norharmane et a
estim sa demi-vie plasmatique 25-35 minutes. Une tude ralise chez le
jeune rat a mis en vidence une inhibition par la nicotine de la tryptophane
hydroxylase qui pourrait conduire une accumulation du tryptophane in vivo
(Jang et coll., 2002). Un phnomne identique a t rapport chez les alcoo-
liques (Fekkes et coll., 2001b).
Les carbolines prsentent un intrt certain dans ltude de laccoutumance
la cigarette. Toutefois, les publications sur ce thme sont nombreuses mais
incompltes. De ce fait, une tude couvrant les pharmacologies humaine et
animale ainsi que la toxicologie serait souhaitable.
Concernant leurs proprits pharmacologiques, les bta-carbolines sont des
antagonistes des rcepteurs adrnergiques alpha-2, agonistes inverses du
rcepteur GABA-A, ce qui leur confre des proprits mnsiantes, anxio-
gnes, convulsivantes forte dose, voire hallucinognes. Ce sont de faibles
inhibiteurs de la cholinestrase et des monoamine oxydases (MAO). Cet
effet IMAO est surtout observ sur la MAO-A, mais existe de manire moins
intense pour la MAO-B. Enn, lharmane est plus actif que le norharmane en
tant quIMAO. ce titre, dautres constituants de la fume du tabac peuvent
inhiber les MAO-A et B au niveau des plaquettes des fumeurs (Rose et coll.,
2001). Des tudes rcentes en tomographie par mission de positons ont mis
en vidence une diminution dactivit des MAO-A et MAO-B dans les
cerveaux de fumeurs. Lactivit des MAO revient la normale chez les
anciens fumeurs (Whiteld et coll., 2000).
La 2,3,6-trimthyl-1,4-naphtoquinone est extraite de la feuille de tabac et
peut se retrouver dans la fume principale de la cigarette. Sur des mitochon-
dries humaines, lactivit IMAO de cette substance a t mesure, rvlant
des Ki de 3 M pour la MAO-B (mitochondries de foie) et 6 M pour la
MAO-A (mitochondries de tissus gastro-intestinaux) (Khalil et coll., 2000).
Du fait du grand nombre de substances prsentes dans la feuille de tabac et la
fume de cigarette, il est raisonnable de penser que dautres substances
IMAO peuvent y tre mises en vidence. Les proprits IMAO de la fume
de cigarette pourraient contribuer expliquer lattirance de certains fumeurs,
25
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E
en particulier ceux prsentant des antcdents de dpression, lassociation
entre tabagisme et dpression tant trs frquente.
Ractions de lacetaldhyde avec les autres amines biognes
En interagissant dans le mtabolisme des catcholamines, lactaldhyde est
susceptible de conduire la formation de drivs de la famille des ttrahydri-
isoquinolines dont la ttrahydropapavroline (THP) qui aurait une action
inotrope au niveau cardiaque. De mme, la rction de lactaldhyde sur la
dopamine peut conduire la formation de salsolinol qui prsente un effet
tachycardisant mais qui agirait aussi au niveau des rcepteurs opiodes et
qui aurait un effet modulateur au niveau du complexe rcepteur
GABA/Benzodiazpine. (Van Andel et coll.,2002).
En conclusion, les tudes rcentes sintressent beaucoup aux lments
cancrignes et mutagnes de la fume de cigarette, mais assez peu aux
additifs en tant qulments susceptibles de favoriser la dpendance. Pour que
des substances puissent jouer un rle dans la dpendance, il importe que le
fumeur y soit expos une teneur suffisante. Hormis la nicotine, la cotinine
est le premier candidat, suivi par la nornicotine, lactaldhyde et enn les
bta-carbolines qui peuvent se former par pyrosynthse mais galement in
vivo avec les amines biognes selon la raction de Pictet et Spengler. Toutes
les tudes existantes sont fragmentaires. Ltude des effets des alcalodes de la
fume de cigarette sur laxe hypothalamo-hypophysaire est un domaine qui
na fait lobjet que dexplorations partielles et incompltes et qui, selon
plusieurs auteurs, pourrait donner des rponses intressantes pour mieux
comprendre la dpendance et ventuellement la traiter. Leffet des additifs sur
la dpendance fait lobjet de beaucoup darticles, mais aucun nest rellement
dmonstratif et seul le menthol reste une piste intressante. Les effets endo-
crinologiques du tabac et de sa fume constituent galement une voie poten-
tielle : en effet, linhibition de la biosynthse de plusieurs hormones
strodiennes par inhibition enzymatique (qui na t que partiellement
explore et par des outils mthodologiques dj anciens) permet douvrir
dautres voies dinvestigation dans le domaine de laddiction et des diff-
rences lies aux sexe. Il est connu galement que les hormones strodiennes
agissent au niveau de la transcription de lADN et, de ce fait, commandent la
biosynthse de certains rcepteurs, cholinergiques en particulier. La voie
endocrinologique pourrait tre une autre voie dexploration de la dpen-
dance tabagique. Les voies du mtabolisme et de la pharmacocintique de la
nicotine apparaissent dsormais bien tablies, notamment du fait quelles ont
bnci dtudes de dveloppement de spcialits pharmaceutiques conte-
nant de la nicotine. Toutefois, les effets pharmacologiques des mtabolites
demeurent mal connus, en particulier quant leur inuence potentielle sur la
dpendance tabagique.
26
BIBLIOGRAPHIE
BARBIERI RL, MCSHANE PM, RYAN KJ. Constituents of cigarette smoke inhibit human
granulosa cell aromatase. Fertil Steril 1986, 46 : 232-236
BATES C, JARVIS M, CONNOLLY G. ASH UK Report. Tobacco additives : Cigarette
engineering and nicotine addiction. 1999 : 20 p
BENOWITZ NL, KUYT F, JACOB P 3RD, JONES RT, OSMAN AL. Cotinine disposition and
effects. Clin Pharmacol Ther 1983, 34 : 604-611
BENOWITZ NL, PEREZ-STABLE EJ, HERRERA B, JACOB P 3rd. Slower metabolism and
reduced intake of nicotine from cigarette smoking in Chinese-Americans. J Natl
Cancer Inst 2002, 94 : 108-115
POINDEXTER EH, CARPENTER RD. The isolation of harmane and norharmane from
tobacco and cigarette smoke. Phytochemistry 1962, 1 : 215-221
DARRALL KG, FIGGINS JA, BROWN RD, PHILLIPS GF. Determination of benzene and
associated volatile compounds in mainstream cigarette smoke. Analyst 1998, 123 :
1095-1101
DEL ARBOL JL, MUNOZ JR, OJEDA L, CASCALES AL, IRLES JR, et coll. Plasma concentra-
tions of beta-endorphin in smokers who consume different numbers of cigarettes per
day. Pharmacol Biochem Behav 2000, 67 : 25-28
DICKERSON TJ, JANDA KD. A previously undescribed chemical link between smoking
and metabolic disease. Proc Natl Acad Sci 2002, 99 : 15084-15088. Epub 2002 Oct
28.
DIXON M, LAMBING K, SEEMAN JL. Mini-review on the transfer of nicotine from
tobacco to the smoker. A brief review of ammonia and PH factors. Beutrge zur
Tabaksforschung International 2000, 2 : 103-113
FEKKES D, TUITEN A, BOM I, PEPPLINKHUIZEN L. Tryptophan : a precursor for the
endogenous synthesis of norharman in man. Neurosci Lett 2001a, 303 : 145-148
FEKKES D, TUITEN A, BOM I, PEPPLINKHUIZEN L. Pharmacokinetics of the beta-
carboline norharman in man. Life Sci 2001b, 69 : 2113-2121
FUXE K, EVERITT BJ, HOKFELT T. On the action of nicotine and cotinine on central
5-hydroxytryptamine neurons. Pharmacol Biochem Behav 1979, 10 : 671-677
GRAY N, ZARIDZE D, ROBERTSON C, KRIVOSHEEVA L, SIGACHEVA N, BOYLE P. Variation
within global cigarette brands in tar, nicotine, and certain nitrosamines : analytic
study. Tob Control 2000, 9 : 351
HOFFMANN D, DJORDJEVIC MV, HOFFMANN I. The changing cigarette. Prev Med 1997,
26 : 427-434
JANG MH, SHIN MC, LEE TH, KIM YP, JUNG SB et coll. Alcohol and nicotine administra-
tion inhibits serotonin synthesis and tryptophan hydroxylase expression in dorsal
and median raphe of young rats. Neurosci Lett 2002, 329 : 141-144
KHALIL AA, STEYN S, CASTAGNOLI N Jr. Isolation and characterization of a
monoamine oxidase inhibitor from tobacco leaves. Chem Res Toxicol 2000, 13 :
31-35
27
A
N
A
L
Y
S
E
LAUTERBACH JH. A critical assessment of recent work on the application of
gas/particle partitioning theories to cigarette smoke. Beutrge zur Tabaksforschung
International 2000, 2 : 65-83
LEFEVRE P. Pharmacologie des alcalodes mineurs du tabac. Sem Hp Paris 1989, 40 :
2424-2432
MCELHANEY JL. Repository corticotropin injection as an adjunct to smoking cessa-
tion during the initial nicotine withdrawal period : results from a family practice
clinic. Clin Ther 1989, 11 : 854-861
MOLIMARD R. Technologie de la cigarette et rduction du risque. Le courrier des
addictions 2001, 3 : 10-16
MUTO H, TAKAZAWA Y. Dioxins in cigarette smoke. Arch environ health 1989, 44 :
171-174
PALMARES DE MIRANDA AL. Recherches sur les effecteurs de la biosynthse de la
prostacycline (PGI2), de la thromboxane A 2 (TXA2) et du facteur anti-
thromboxane synthtase ( FATS ), Thse, Toulouse 1986, INP/1986/86 INPT
0005
PANKOW JF, MADER BT, ISABELLE LM, LUO W, PAVLICK A, LIANG C. Conversion of
nicotine in tobacco smoke to its volatile and available free-base form through the
action of gaseous ammonia, Environ Sci Technol 1997, 31 : 2428-2433
PICKWORTH WB, FANT RV. Endocrine effects of nicotine administration, tobacco and
other drug withdrawal in humans. Psychoneuroendocrinology 1998, 23 : 131-141
RIAH O, COURRIERE P, DOUSSET JC. La cotinine : du tabagisme au gne. Bull ARN,
1998 : 30-55
ROSE JE, BEHM FM, RAMSEY C, RITCHIE JC Jr. Platelet monoamine oxidase, smoking
cessation, and tobacco withdrawal symptoms. Nicotine Tob Res 2001, 3 : 383-390
RUSTEMEIER K, STABBERT R, HAUSSMANN HJ, ROEMER E, CARMINES EL. Evaluation of
the potential effects of ingredients added to cigarettes. Part 2 : chemical composition
of mainstream smoke. Food Chem Toxicol 2002, 40 : 93-104
SAINT-JALM Y. La fume de tabac : proprits physico-chimiques et toxicit. Bull.
ARN, 2002 : 33-54
SARNYAI Z, SHAHAM Y, HEINRICHS SC. The role of corticotropin-releasing factor in
drug addiction. Pharmacol Rev 2001, 53 : 209-243
VAINIO PJ, TUOMINEN RK. Cotinine binding to nicotinic acetylcholine receptors in
bovine chromaffin cell and rat brain membranes. Nicotine Tob Res 2001, 3 : 177-182
VAN ANDEL I, SCHENK E, RAMBALI B, WOLTERINK G, VAN DE WERKEN G et coll. The
health and addictive effects due to exposure to aldehydes of cigarette smoke. Part 1 :
Acetaldehyde, formaldehyde, acrolein and propionaldehyde. RIVM report 2002,
650270003
WHITFIELD JB, PANG D, BUCHOLZ KK, MADDEN PA, HEATH AC, et coll. Monoamine
oxidase : associations with alcohol dependence, smoking and other measures of
psychopathology. Psychol Med 2000, 30 : 443-454
YUN YS, SUGIMOTO N, SEKITA S, MAITANI T, YAMADA T, SATAKE M. Two newalkaloids
from cigarette smoke condensate. Chem Pharm Bull (tokyo) 2000, 48 : 1990-1991
28
3
Pharmacocintique
et pharmacodynamie de la nicotine
La pharmacocintique et la pharmacodynamie de la nicotine sont prendre
en considration an de mieux comprendre les mcanismes de la dpendance
au tabac (Benowitz, 1990 ; Le Houezec, 2003).
La plupart des tudes se sont intresses la nicotine parce quelle est le
principal alcalode du tabac, reprsentant 90 95 % du contenu total en
alcalodes. Les alcalodes sont synthtiss dans les racines de tabac puis sont
transports dans les feuilles selon un gradient de concentration. La nicotine
est plus concentre dans les feuilles du sommet de la plante que dans les
feuilles basses. Il y a des diffrences de contenu en alcalodes selon les varits
de plants de tabac. Le mlange de diffrentes varits est dailleurs un moyen
de contrler le contenu en nicotine des produits tabagiques. Le contenu en
alcalodes dpend aussi de la faon dont le tabac est trait aprs la rcolte. Les
tabacs blonds utiliss dans les cigarettes sont schs par un ux dair chaud
dans des conditions hygromtriques contrles (ue-curing). Un tel traite-
ment produit une fume de tabac acide (pH 5-6). Les tabacs bruns utiliss
dans les cigarettes europennes ou pour les tabacs pipe ou cigare, sont
schs au soleil ou lair libre (air-curing) aprs avoir subi une fermentation,
dont le rle est de baisser le contenu en alcalodes, naturellement plus lev
dans les tabacs bruns que dans les tabacs blonds. Ce traitement rend la fume
plus alcaline (pH 6-7 pour les cigarettes, pH 8 pour le tabac pipe ou
cigare).
La nicotine est une amine tertiaire compose dun cycle pyridinique et dun
cycle pyrrolidinique. Le stroisomre naturel est la L-nicotine, qui est phar-
macologiquement de 5 100 fois plus active (suivant le type dactivit spci-
que) que le d-isomre (Jacob et coll., 1988). Ce dernier est prsent en faible
quantit dans la fume de tabac (jusqu 10 % du contenu en nicotine de la
fume), mais est absent du tabac lui-mme, indiquant quune racmisation
partielle se produit lors de la combustion.
En dehors de la nicotine, il existe de nombreux alcalodes du tabac prsen-
tant une parent structurelle avec elle et qui pourraient avoir une importance
pharmacologique non ngligeable. Ces alcalodes mineurs reprsentent 8
12 % du contenu total en alcalodes. Le tabac commercialis est principale-
ment produit partir de Nicotiana tabacum. Dans certaines varits de tabac, 29
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les concentrations de nornicotine (N. tomentosa) ou danabasine (N. glauca)
sont plus leves que les concentrations de nicotine (Wilbert, 1987). La
nornicotine et lanabasine ont des proprits pharmacologiques qualitative-
ment similaires celles de la nicotine. De plus, certains de ces alcalodes
mineurs pourraient inuencer les effets de la nicotine, mais, lheure
actuelle, il ny a pas eu dtude sur les effets pharmacologiques des alcalodes
mineurs du tabac chez lhomme.
Pharmacocintique de la nicotine
Le devenir de la nicotine dans lorganisme va directement inuencer le
comportement du fumeur et participer la dpendance.
Absorption
Labsorption de la nicotine travers les membranes cellulaires est dpen-
dante du pH. En milieu acide, la nicotine est sous forme ionise et ne passe
pas facilement les membranes. pH physiologique (pH = 7,4), environ
31 % de la nicotine est sous forme non ionise et traverse aisment et
rapidement les membranes. La faon dont le tabac est trait aprs rcolte puis
utilis peut induire des diffrences considrables dans la vitesse et limpor-
tance de labsorption de la nicotine. Les utilisations rituelles (magico-
religieuses) telles que la chique, le lchage, labsorption sous forme de
boisson, ou ladministration rectale de drivs du tabac, reposent sur une
absorption gastro-intestinale de la nicotine (Wilbert, 1987). En milieu
alcalin, la nicotine est rapidement absorbe travers les muqueuses buccale
et nasale en raison de la nesse de leur pithlium et de leur abondante
irrigation sanguine. Lutilisation de ces voies dadministration (tabac
chiquer, prise) produit des nicotinmies signicatives, car elles vitent leffet
du premier passage hpatique (Le Houezec et Benowitz, 1991). La nicotine
dglutie est absorbe au niveau de lintestin grle. Aprs absorption par le
systme porte, la nicotine subit le mtabolisme hpatique prsystmique, de
sorte que sa biodisponibilit est relativement faible (30-40 %). Cest pour-
quoi il est important dviter le plus possible de dglutir sa salive lorsque lon
utilise une forme orale de substitution nicotinique.
Le pH de la fume de tabac pipe ou cigare est alcalin, cest pourquoi les
fumeurs primaires de pipe ou de cigare (qui nont jamais fum de cigarettes)
nont pas besoin dinhaler la fume pour obtenir des nicotinmies cons-
quentes (National cancer institute). Le pH de la fume de tabac blond, trouv
dans la majorit des cigarettes consommes actuellement, est acide. Contras-
tant avec le tabac pipe ou cigare, cette fume ne permet quune faible
absorption buccale, mme si elle est retenue plus longtemps dans la bouche.
Linhalation est donc ncessaire pour permettre la nicotine dtre absorbe
30
par lnorme surface de lpithlium alvolaire. Dans les poumons, la nico-
tine est rapidement absorbe par la circulation systmique. Cette absorption
est facilite car le ux sanguin des capillaires pulmonaires est lev. Chaque
minute, la totalit du volume sanguin passe par ces vaisseaux. La nicotinmie
augmente rapidement lors de la consommation dune cigarette, et atteint un
pic plasmatique la n de celle-ci. Ainsi, la nicotine absorbe partir de la
fume de tabac se distribue rapidement dans divers organes, dont le cerveau.
La cintique dabsorption de la nicotine peut tre examine en dtail en
utilisant les donnes pharmacocintiques et la technique mathmatique de la
dconvolution (Benowitz et coll., 1988). Cette procdure implique une
administration intraveineuse de nicotine pour dterminer sa cintique
dlimination, puis la mesure de la nicotinmie aprs absorption de nicotine
par la fume de cigarette ou par un autre mode dadministration. En utilisant
les concentrations plasmatiques aprs nimporte quel mode dadministration
et la fonction reprsentant la courbe dlimination calcule aprs la dose
intraveineuse, cette technique permet destimer la vitesse dabsorption de la
nicotine tout instant. Cette mthode montre que la nicotine est absorbe
trs rapidement partir de la fume de cigarette, et que cette absorption est
termine la n de la consommation de celle-ci. Au contraire, labsorption
partir de produits non fums (chique, prise, gomme la nicotine) subit un
certain dlai et atteint un pic environ 30 minutes aprs le dbut de ladminis-
tration (gure 3.1). Labsorption se poursuit pendant plus de 30 minutes
aprs que le produit a t retir de la bouche. Cette dernire phase rete
probablement labsorption retarde de la nicotine dglutie (absorption intes-
tinale). Les donnes individuelles de cette tude montrent que labsorption
de la nicotine varie considrablement en fonction des individus, la fois en
ce qui concerne la vitesse et limportance de labsorption.
Le comportement tabagique est complexe, et les fumeurs peuvent contrler
trs prcisment la dose quils sadministrent bouffe par bouffe. Cette dose
de nicotine est dpendante de lintensit, de la dure et du nombre de
bouffes, de la profondeur de linhalation, et du degr de dilution de la fume
avec lair inspir. cause de la complexit de ce procd dadministration, il
est impossible de prdire la dose de nicotine absorbe partir du contenu en
nicotine du tabac. Dans une tude, la dispersion de la dose absorbe par des
sujets exprimentaux tait de 0,4 1,6 mg par cigarette, et ntait pas
corrle au taux de nicotine des cigarettes fumes (Benowitz et Jacob, 1984).
Ceci a t rcemment conrm dans un large chantillon de fumeurs
(n = 2 031) montrant quindpendamment du rendement thorique en nico-
tine des cigarettes (allant de 0,1 1,0 mg par cigarette), les fumeurs
tendent extraire en moyenne un peu plus de 1 mg de nicotine par cigarette
(de 0,97 1,39 mg) (Jarvis et coll., 2001).
Le mme phnomne est observ avec le tabac mch et la gomme la
nicotine utilise dans laide au sevrage tabagique. Lintensit avec laquelle le
produit est mch, la quantit de nicotine dglutie, et des paramtres locaux
Pharmacocintique et pharmacodynamie de la nicotine
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Figure 3.1 : Nicotinmies et vitesses dabsorbtion de la nicotine en fonction du
type de produit consomm.
Figures du haut : nicotinmies moyennes (n = 10 pour chaque produit) aprs consom-
mation de cigarette (1,3 cigarette en 9 minutes), prise orale (oral snuff, 2,5 g), tabac
chiquer (7,9 g), ou de gomme la nicotine (2 gommes 2 mg). Figures du bas : vitesse
dabsorption de la nicotine daprs la mthode de dconvolution (daprs Benowitz et
coll., 1988).
32
dabsorption (muqueuse buccale) peuvent inuencer labsorption nale. Une
variation de 1 3 a t observe dans une tude dans laquelle des mcheurs
de gomme utilisaient 10 gommes par jour, mches chacune pendant
30 minutes (Benowitz et coll., 1987). Cependant, puisque labsorption de
nicotine par la gomme est lente et persiste longtemps aprs larrt, lajuste-
ment des doses ne peut tre aussi prcis quavec la fume de cigarette.
Distribution
Fumer est un mode unique dadministration car lentre dans la circulation
sanguine se fait directement par le systme veineux pulmonaire plutt que
par la circulation systmique ou portale. Daprs les donnes physiologiques,
la nicotine atteint le cerveau en 9 19 secondes (Benowitz, 1990), plus
rapidement quaprs une injection intraveineuse. La nicotine est ensuite
amplement et rapidement distribue dans lensemble du corps avec un
volume de distribution lquilibre de lordre de 180 litres (2,6 l/kg).
Une simulation des concentrations en nicotine dans diffrents organes aprs
absorption pulmonaire a t ralise partir de donnes obtenues chez le
lapin (Benowitz et coll., 1990). Les concentrations artrielles et crbrales
augmentent trs rapidement aprs lexposition pulmonaire, puis dclinent sur
une priode de 20 30 minutes, alors que la nicotine se redistribue dans
dautres tissus, en particulier les muscles squelettiques. Au cours des toutes
premires minutes, la concentration est beaucoup plus leve dans le sang
artriel que dans le sang veineux. Cette diffrence a t observe la fois
chez le lapin, aprs injection intraveineuse rapide (Porchet et coll., 1987), et
chez lhomme, aprs consommation de cigarette (Henningeld et coll.,
1990). Par la suite, les concentrations veineuses dcroissent plus lentement,
retant la redistribution partir des tissus corporels et la vitesse dlimina-
tion. Le rapport des concentrations crbrale/veineuse est le plus lev la
n de la priode dexposition, puis dcrot progressivement ds que la phase
dlimination entre en jeu. Limportance de ce dsquilibre entre ces concen-
trations est discute paralllement aux effets pharmacologiques dans le para-
graphe sur la tolrance.
Au contraire de linhalation, labsorption par les voies orale, nasale ou trans-
dermale produit une augmentation graduelle de la concentration crbrale,
avec des rapports de concentrations crbrale/veineuse et artrielle/veineuse
proches de lunit. La gure 3.2 reprsente les nicotinmies artrielle (ciga-
rette) et veineuse (cigarette, gomme) obtenues aprs la consommation dune
cigarette, la prise dune gomme 4 mg de nicotine ou lapplication dun
patch de nicotine dos 15 mg /16 h.
limination
La nicotine est mtabolise principalement dans le foie et, un degr beau-
coup moindre, au niveau des poumons et des reins. Lexcrtion rnale de
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nicotine non transforme dpend du pH et du ux urinaires, et reprsente
habituellement 5 10 % de llimination totale (gure 3.3). La demi-vie
dlimination de la nicotine est denviron 2 heures, mais prsente une grande
variabilit interindividuelle (1 4 heures) (Benowitz et coll., 1982).
Les mtabolites primaires de la nicotine sont la cotinine et le N-oxyde de
nicotine (gure 3.4). La cotinine est le produit dune oxydation hpatique
par des cytochromes P450 (Benowitz et coll., 1990). Elle est ensuite elle-
mme mtabolise, sauf pour environ 17 % qui sont excrts inchangs dans
lurine. La trans-3-hydroxycotinine est le mtabolite majeur de la cotinine.
Le N-oxyde de cotinine et la 5-hydroxycotinine ont aussi t identis dans
lurine humaine. La demi-vie de la cotinine tant plus longue (environ
16 heures), elle est souvent utilise comme marqueur biologique de la
consommation de nicotine, en particulier pour vrier labstinence tabagique
dun fumeur sevr ou pour ajuster le traitement de substitution nicotinique.
La trans-3-hydroxycotinine, dont la concentration urinaire est 2 3 fois plus
leve que celle de la cotinine, pourrait aussi tre un marqueur de choix
lorsquune mthode danalyse de routine sera disponible (Benowitz et coll.,
2003).
Figure 3.2 : Logarithme des concentrations plasmatiques artrielle aprs
consommation dune cigarette et veineuse aprs consommation dune ciga-
rette, dune gomme nicotine 4 mg, ou application dun patch de nicotine
15 mg/16h (daprs Henningeld, 1995)
34
Exposition chronique la nicotine
La connaissance de la demi-vie dlimination dune substance pharmacolo-
gique est utile pour prdire la quantit accumule dans lorganisme au cours
Figure 3.3 : Principales voies mtaboliques de la nicotine
Figure 3.4 : Mtabolisme de la nicotine (daprs Vainio et Tuominen, 2001)
Les pourcentages indiqus correspondent la quantit relative des diffrents mtabolites
prsents dans les urines.
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dune administration rpte et le prol de son limination lorsque ladminis-
tration est interrompue. Avec une demi-vie dlimination de lordre de
2 heures pour la nicotine, la nicotinmie augmente rgulirement sur une
priode de consommation de 6 8 heures (3 4 demi-vies) et persiste un
niveau signicatif pendant environ la mme dure aprs larrt. Ainsi, la
consommation de cigarettes expose le fumeur des concentrations pharma-
cologiquement actives 24h/24. Cependant, comme nous le verrons dans le
paragraphe sur la pharmacodynamie, une tolrance sinstalle graduellement
au cours de la journe envers de nombreux effets de la nicotine. Labstinence
nocturne permet dliminer une trs grande partie de la nicotine accumule
et une resensibilisation vis--vis de ses effets.
Diffrences interindividuelles
Il existe de trs importantes variations interindividuelles quant aux vitesses
dabsorption et dlimination de la nicotine chez les fumeurs. Compte tenu
du fait que la clairance de la nicotine peut varier dun facteur 1 4 selon les
individus, une personne prsentant une clairance leve peut avoir une nico-
tinmie quatre fois plus faible quune personne consommant la mme quan-
tit de nicotine mais dont la clairance est faible (Benowitz et coll., 1990). Le
tabagisme est cause dune augmentation du mtabolisme de nombreuses subs-
tances (Zevin et Benowitz, 1999). Cependant, une abstinence courte chez les
fumeurs (1 2 semaines) a t associe une augmentation de clairance
plutt qu une diminution. Il est possible que ce phnomne soit plutt d
un mtabolite de la nicotine ou lun des plus de 3 000 composs de la fume
de tabac. Il existe aussi des diffrences lies au sexe (Benowitz et Jacob,
1984). La clairance de la nicotine est plus leve chez lhomme que chez la
femme. Toutefois, Russell et coll. (1980) ont montr par ltude de
330 fumeurs, que les hommes et les femmes avaient des nicotinmies simi-
laires en moyenne, mais que les hommes fumaient davantage, ce qui est en
accord avec une possible compensation chez les hommes de leur limination
plus rapide.
Des diffrences ethniques dans le mtabolisme de la nicotine ont aussi t
rapportes, elles pourraient expliquer en partie les diffrences observes
entre, dune part, la consommation de cigarettes et/ou labsorption de nico-
tine par cigarette et, dautre part, les diffrences observes en termes de risque
de cancer li au tabagisme dans diffrentes populations (Benowitz et coll.,
1999 et 2002). Ces diffrences devraient tre prises en compte lorsque lon
utilise la cotinine comme biomarqueur du tabagisme ou lors dun ajustement
des doses de substitution nicotinique au cours dun traitement de sevrage.
Finalement, puisque lextraction hpatique de la nicotine est leve
(60-70 %), la clairance de la nicotine devrait aussi dpendre du ux sanguin
hpatique. Donc, tout vnement physiologique affectant le ux sanguin
hpatique tel que lexercice, les repas ou la prise de mdicaments pourrait
avoir une inuence signicative sur le mtabolisme de la nicotine.
36
Pharmacodynamie de la nicotine
Les proprits pharmacodynamiques de la nicotine sont galement impor-
tantes considrer lorsque que lon aborde les aspects psychologiques ou
subjectifs de la dpendance (Le Houezec, 2003).
Nicotine et dpendance
La nicotinmie augmente rapidement lors de la consommation dune ciga-
rette et culmine lorsque le fumeur teint sa cigarette. La nicotine atteint ainsi
trs rapidement divers organes, et en particulier le cerveau. Les effets de la
nicotine sur le systme dopaminergique sont dcrits comme un lment
majeur de ses effets renforateurs chez lanimal et lhomme (Vzina et coll.,
1991 ; Corrigall et coll., 1992 ; Balfour, 2001). Des rcepteurs cholinergiques
nicotiniques sont prsents sur les corps cellulaires des neurones dopaminergi-
ques de laire tegmentale ventrale et sur leurs terminaisons dans le noyau
accumbens. Les modulations de libration de dopamine dans le noyau
accumbens induite par la nicotine conduisent au maintien du comportement
dauto-administration en contribuant la fois au renforcement positif de la
nicotine inhale dans la fume de tabac et lvitement du renforcement
ngatif (anhdonie ou dysphorie) induit par labstinence (Balfour, 2001).
Cependant, la nicotine nest pas le seul compos de la fume de tabac qui
puisse intervenir dans le mcanisme de dpendance, et dautres facteurs
comme les effets sensoriels (chaleur, vue, odeur) sont sans doute impliqus
(Pickworth et coll., 2002). Il a ainsi t suggr que le menthol contenu dans
certaines cigarettes pourrait favoriser le transfert de la nicotine et dautres
substances de la fume vers le systme pulmonaire et ainsi augmenter le
potentiel de dpendance. Cependant, des tudes rcentes semblent carter
cette hypothse en montrant quil ny a pas dassociation vidente entre ce
type de cigarette et les indicateurs de dpendance ou les taux dabstinence,
mme en contrlant la provenance ethnique des fumeurs ou leurs caractris-
tiques dmographiques (Hyland et coll., 2002 ; Muscat et coll., 2002).
Tolrance
La tolrance est habituellement dnie comme une diminution des effets
dune substance pharmacologique aprs rptition des doses ou, en dautres
termes, le besoin daugmenter les doses pour obtenir un effet identique celui
de la premire dose. La tolrance pharmacodynamique peut tre dnie plus
avant comme une rduction de leffet observ pour une concentration
donne au niveau du site rcepteur de cette substance (souvent estime par la
concentration sanguine). La tolrance pharmacocintique implique une
induction enzymatique (mtabolique) qui rsulte en une diminution de leffet
pharmacologique aprs rptition des doses. Ce second type de tolrance
napparat pas comme un mcanisme signicativement impliqu dans le
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dveloppement de la tolrance envers la nicotine. Si une tolrance se dve-
loppe aprs seulement une ou deux prises, elle est dnie comme tolrance
aigu. Si elle se dveloppe plus lentement, aprs un usage prolong, la tol-
rance est dite chronique. On a parfois tendance appeler tolrance les
diffrences interindividuelles de sensibilit envers une substance ; mieux vaut
parler dans ce cas de sensibilit aigu .
Bien que les tudes sur la tolrance aigu envers la nicotine aient dbut avec
les travaux de Langley et ses collaborateurs il y a plus dun sicle, peu de
choses ont t mises en vidence jusqu trs rcemment sur les relations
entre les effets de la nicotine et sa concentration sanguine. Les effets de la
nicotine donne en injection prolonge par voie veineuse (Benowitz et coll.,
1982), ou de manire simuler la consommation de cigarettes par des sries
dinjections sous forme de bolus toutes les 30 minutes pendant 3 heures
(Rosenberg et coll., 1980), ont montr le mme type de rponse quaprs
consommation de cigarettes. Lacclration cardiaque et laccroissement de
la pression artrielle apparaissent rapidement aprs le dbut de ladministra-
tion, mais naugmentent ensuite que modrment lorsque la nicotinmie
continue de crotre. Ces donnes indiquent un dveloppement trs rapide
dune tolrance aigu aux effets cardiovasculaires, mais il sagit dune tol-
rance incomplte car ces rponses restent suprieures leur niveau de base
avant linjection. Au contraire, la temprature cutane, retant leffet vaso-
constricteur de la nicotine, suit de faon inversement proportionnelle
laugmentation et la diminution de la nicotinmie, ne montrant par l aucun
signe de tolrance.
Cependant, comme mentionn plus haut dans la discussion sur la cintique
de distribution de la nicotine, la concentration veineuse peut ne pas reter
directement la concentration au niveau du site daction. An dexaminer
limportance de cette cintique de distribution dans le dveloppement appa-
rent dune tolrance aigu envers la nicotine, Porchet et collaborateurs
(1987) ont compar les effets dune pr-injection lente et dune pr-injection
rapide (2 min) suivie dune injection prolonge (30 min). Les nicotinmies
mesures, similaires dans les deux situations, ne permettaient pas dexpliquer
leffet sur lacclration cardiaque plus intense observ dans la condition de
pr-injection rapide compare la pr-injection lente. Les concentrations
crbrales ont alors t simules partir dun modle prenant en compte les
cintiques de distribution dans le sang artriel et dans le cerveau mesures
chez lanimal. Alors quune analyse pharmacodynamique des effets fonde sur
les donnes veineuses, et sous-estimant les concentrations crbrales, indi-
quait une tolrance aigu, une analyse fonde sur les concentrations cr-
brales estimes ne montrait aucune tolrance. En dautres termes, la
concentration crbrale de nicotine rete plus exactement la rponse
cardiaque que ne le fait la concentration veineuse.
Plus tardivement en revanche, un pic de nicotinmie observ vers
30 minutes ntait pas accompagn dun effet sur la frquence cardiaque. Ceci
38
ne peut alors pas tre interprt comme leffet dune tolrance due une
cintique de distribution mais bien comme une relle tolrance. Pour dnir
le dcours temporel de lapparition et la disparition de cette tolrance, une
nouvelle tude a t conduite dans laquelle les sujets ont reu des paires
dinjections prolonges spares par des intervalles temps variables (Porchet
et coll., 1988). Malgr une nicotinmie plus leve aprs la seconde injection
quaprs la premire (accumulation des doses), les effets cardiaques et subjec-
tifs taient moindres lorsque les injections taient spares de 60 ou
120 minutes. Si 210 minutes sparaient les deux injections, les rponses de
base taient totalement restaures. Le modle pharmacocintique-
pharmacodynamique dvelopp partir de ces donnes indique une demi-vie
de mise en place et de rgression de la tolrance denviron 35 minutes. Ainsi,
aprs 1,5 2 heures (3 demi-vies) dexposition une concentration dqui-
libre (steady state), la tolrance est presque entirement dveloppe. Ce
modle suggre aussi que la tolrance nest pas totale, et que persistent 20
25 % de leffet pharmacologique attendu pour une telle nicotinmie dans un
tat de non-tolrance.
Les tudes pharmacodynamiques suggrent que les effets de la nicotine perdu-
rent tout au long du cycle quotidien de consommation tabagique, malgr le
dveloppement dune certaine tolrance aigu. Lintervalle sparant deux
cigarettes est probablement inuenc en partie par les uctuations de cette
tolrance au cours de la journe. La premire cigarette de la journe produit
un effet pharmacologique substantiel mais, dans le mme temps, la tolrance
commence crotre. Le temps scoulant jusqu la cigarette suivante pour-
rait tre dtermin par le temps ncessaire une certaine rgression de la
tolrance, mais avant que ne se dveloppent de trop svres symptmes de
sevrage. Avec le nombre de cigarettes fumes, la nicotine saccumule dans
lorganisme, provoquant une tolrance plus importante et, lorsque la nicoti-
nmie dcrot, des symptmes de sevrages plus intenses. Des concentrations
crbrales transitoirement leves aprs chaque cigarette pourraient
permettre de dpasser partiellement la tolrance, mais leurs effets renfora-
teurs auraient tendance sestomper au cours de la journe. Avec une
demi-vie de 2 heures, la nicotine est pratiquement limine en totalit aprs
une nuit dabstinence, permettant ainsi la resensibilisation envers ses effets
(Benowitz, 1990). Une resensibilisation totale peut cependant ncessiter
plusieurs jours dabstinence (Lee et coll., 1987). La tolrance chronique
envers la nicotine, mal connue, ncessiterait des tudes plus approfondies
chez lhomme.
Proprits des rcepteurs nicotiniques
Les proprits des rcepteurs nicotiniques sont galement importantes
prendre en compte, car elles aident mieux comprendre la dpendance
(Le Houezec, 1998). Des pics et des creux de nicotinmie sont apparents au
cours de la consommation de cigarettes mais, au fur et mesure de la journe,
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les taux correspondant aux nicotinmies basses (creux) augmentent graduel-
lement pour nalement atteindre un plateau (steady state) qui est maintenu
jusqu la consommation de la dernire cigarette de la journe (gure 3.5). La
tolrance aigu se dveloppe graduellement au cours de la journe avec
laugmentation de la nicotinmie, puis disparat au cours de la nuit avec la
dcroissance de celle-ci (Benowitz et coll., 1990). Ainsi, la frquence
cardiaque du fumeur augmente avec les premires cigarettes de la journe
mais, avec lapparition de la tolrance aigu, cet effet diminue progressive-
ment (gure 3.6). Cette tolrance aigu pourrait tre lie la dsensibilisa-
tion des rcepteurs nicotiniques : lorsque la nicotine se lie au rcepteur, une
modication allostrique de celui-ci apparat et il ne peut plus rpondre la
nicotine pendant un certain temps (Balfour, 1990 ; Wonnacott, 1990).
La tolrance chronique lie au tabagisme na pas t aussi bien tudie et son
rle dans la dpendance est moins connu. Cependant, ladministration de
nicotine chez le rat produit une augmentation du nombre de rcepteurs
nicotiniques crbraux. Il semble que ce phnomne se produise aussi chez
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Figure 3.5 : Simulation de la nicotinmie dun fumeur au cours de la journe
base sur des donnes pharmacocintiques moyennes (une cigarette par heure
pendant 16 heures)
40
les fumeurs, car le nombre de leurs rcepteurs nicotiniques est augment de
50 % par rapport aux non-fumeurs (Benwell et Balfour, 1985). Cette
up-regulation du nombre de rcepteurs pourrait tre la consquence de leur
dsensibilisation, mais nous nen avons pas de preuve directe pour linstant
(Wonnacott, 1990). Des tudes rcentes suggrent que lup-regulation ne
serait pas due une synthse accrue de nouveaux rcepteurs, mais plutt
une diminution de leur renouvellement. Cependant, nous ne savons pas si les
proprits renforantes de la nicotine sont soumises ou non une tolrance
aigu ou chronique (Marks et coll., 1992). Si la tolrance se dveloppe de
cette faon, il est possible que les concentrations crbrales leves de nico-
tine obtenues aprs chaque bouffe puissent partiellement dpasser cet tat
de tolrance et stimuler quelques rcepteurs actifs en produisant des effets
pharmacologiques et subjectifs notables, jouant ainsi un rle dans la dpen-
dance (USDHHS, 1988 ; Benowitz et coll., 1990 ; Clarke, 1993).
En conclusion, la cigarette est le mode dadministration du tabac qui a
supplant tous les autres, car sa faon de dlivrer la nicotine au cerveau
(arrive trs rapide) produit des renforcements positifs centraux importants.
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Figure 3.6 : Effet de la consommation de la 1
re
, 2
e
, 3
e
... cigarette de la journe
sur le rythme cardiaque, illustrant le phnomne de tolrance aigu la
nicotine (L. Molander, communication personnelle)
ppm : pulsations par minute
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Les autres modes dadministration de la nicotine ne permettent pas une
arrive aussi rapide de la nicotine au cerveau. En particulier, la nicotine des
produits de substitution est absorbe beaucoup plus lentement et, si elle
permet dattnuer les symptmes de sevrage, elle ne procure pas les effets
positifs renforateurs de la nicotine fume. Le fumeur est capable dobtenir la
quantit de nicotine dont il a besoin quel que soit le type de cigarettes
fumes, mme avec les cigarettes dites lgres . En inhalant davantage et
plus profondment la fume, il compense leur plus faible rendement tho-
rique et obtient la mme dose de nicotine (ce qui rend en fait ces cigarettes
sans doute plus dangereuses). Les proprits pharmacocintiques et pharma-
codynamiques de la nicotine en font une substance psychoactive idale .
En raison de sa courte demi-vie, le fumeur doit fumer frquemment au cours
de la journe et obtient ainsi un grand nombre de renforcements positifs
associs tous les comportements quotidiens (une personne fumant un
paquet par jour inhale environ 200 bouffes quotidiennement, et bncie de
200 renforcements). La tolrance aigu la nicotine fait que les effets nga-
tifs (comme laugmentation de la frquence cardiaque) disparaissent rapide-
ment au cours de la journe, mais cette tolrance ntant pas totale, il est sans
doute possible au fumeur dobtenir des effets positifs centraux, mme en n
de journe. La tolrance disparaissant au cours de la nuit avec la resensibili-
sation des rcepteurs, le rythme nycthmral est idal pour entretenir la
dpendance au quotidien. La tolrance chronique qui fait aussi disparatre
bon nombre deffets ngatifs (par exemple nauses et vertiges) participe sans
doute aussi ce phnomne, mais elle a t moins bien tudie.
BIBLIOGRAPHIE
BALFOUR DJK. Nicotine as the basis of the tobacco smoking habit. In : Psychotropic
drugs of abuse. Section 130. The international encyclopedia of pharmacology and
therapeutics. BALFOUR DJK ed, Pergamon press, New York 1990 : 453-481
BALFOUR DJK. The role of mesolimbic dopamine in nicotine dependence. Psycoloquy
2001, 12 : http ://psycprints. ecs.soton.ac.uk/view/topics/nicotine-addiction.html
BENWELL ME, BALFOUR DJ. Central nicotine binding sites : A study of post-mortem
stabililty. Neuropharmacology 1985, 24 : 1135-1137
BENOWITZ NL. Pharmacokinetic considerations in understanding nicotine depen-
dence. In : The biology of nicotine dependence (Ciba foundation symposium 152).
Wiley, Chichester 1990 : 186-209
BENOWITZ NL, JACOB P3rd, JONES RT, ROSENBERG J. Interindividual variability in the
metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man. J Pharmacol Exp Ther
1982, 221 : 368-372
BENOWITZ NL, JACOB P3rd. Daily intake of nicotine during cigarette smoking. Clin
Pharmacol Ther 1984, 35 : 499-504
BENOWITZ NL, JACOB P3rd, SAVANAPRIDI C. Determinants of nicotine intake while
chewing nicotine polacrilex gum. Clin Pharmacol Ther 1987, 41 : 467-473
42
BENOWITZ NL, PORCHET H, SHEINER L, JACOB PIII. Nicotine absorption and cardiovas-
cular effects with smokless tobacco use : comparison with cigarettes and nicotine
gum. Clin Pharmacol Ther 1988, 44 : 23-28
BENOWITZ NL, PORCHET H, JACOB PIII. Pharmacokinetics, metabolism, and pharma-
codynamics of nicotine. In : Nicotine psychopharmacology : molecular, cellular, and
behavioural aspects. WONNACOTT S, RUSSELL MAH, STOLERMAN IP eds, Oxford
University Press, Oxford 1990 : 112-157
BENOWITZ NL, PEREZ-STABLE EJ, FONG I, MODIN G, HERRERA B, JACOB PIII. Ethnic
differences in N-glucuronidation of nicotine and cotinine. J Pharmacol Exp Ther
1999, 291 : 1196-1203
BENOWITZ NL, PEREZ-STABLE EJ, HERRERA B, JACOB PIII. Slower metabolism and
reduced intake of nicotine from cigarette smoking in Chinese-Americans. J Natl
Cancer Inst 2002, 94 : 108-115
BENOWITZ NL, POMERLEAU OF, POMERLEAU CS, JACOB PIII. Nicotine metabolite ratio
as a predictor of cigarette consumption. Nicotine Tob Res 2003, 5 : 621-624
CLARKE PB. Nicotine dependence - mechanisms and therapeutic strategies. Biochem
Soc Symp 1993, 59 : 83-95
CORRIGALL WA, FRANKLIN KB, COEN KM, CLARKE PB. The mesolimbic dopaminergic
system is implicated in the reinforcing effects of nicotine. Psychopharmacology (Berl)
1992, 107 : 285-289
HENNINGFIELD JE. Nicotine medications for smoking cessation. N Engl J Med 1995,
333 : 1196-1203
HENNINGFIELD JE, LONDON E, BENOWITZ NL. Arterial-venous differences in plasma
concentrations of nicotine after cigarette smoking. JAMA 1990, 263 : 2049-2050
HYLAND A, GARTEN S, GIOVINO GA, CUMMINGS KM. Mentholated cigarettes and
smoking cessation : ndings from COMMIT. Community Intervention tial for
Smoking Cessation. Tob Control 2002, 11 : 135-139
JACOB P3rd, BENOWITZ NL, COPELAND JR, RISNER ME, CONE EJ. Disposition kinetics of
nicotine and cotinine enantiomers in rabbits and beagle dogs. J Pharm Sci 1988, 77 :
396-400
JARVIS MJ, BOREHAM R, PRIMATESTA P, FEYERABEND C, BRYANT A. Nicotine yield
from machine-smoked cigarettes and nicotine intakes in smokers : evidence from a
representative population survey. J Natl Cancer Inst 2001, 93 : 134-138
LEE BL, BENOWITZ NL, JACOB P3rd. Inuence of tobacco abstinence on the disposition
kinetics and effects of nicotine. Clin Pharm Ther 1987, 41 : 474-479
LE HOUEZEC J. Nicotine : abused substance and therapeutic agent. J Psychiatry
Neurosci 1998, 23 : 95-108
LE HOUEZEC J. Role of nicotine pharmacokinetics in nicotine addiction and nicotine
replacement therapy : a review. Int J Tuberc Lung Dis 2003, 7 : 811-819
LE HOUEZEC J, BENOWITZ NL. Basic and clinical psychopharmacology of nicotine. Clin
Chest Med 1991, 12 : 681-699
43
A
N
A
L
Y
S
E
MARKS MJ, PAULY JR, GROSS SD, DENERIS ES, HERMANS-BORGMEYER I et coll. Nicotine
binding and nicotinic receptor subunit RNA after chronic nicotine treatment. J
Neurosci 1992, 12 : 2765-2784
MUSCAT JE, RICHIE JPJr, STELLMAN SD. Mentholated cigarettes and smoking habits in
whites and blacks. Tob Control 2002, 11 : 368-371
NATIONAL CANCER INSTITUTE. Smoking and tobacco control monographs. Mono-
graph 9 : Cigars : health effects and trends. (http ://cancercontrol.cancer.gov/tcrb/
monographs/9/)
PICKWORTH WB, MOOLCHAN ET, BERLIN I, MURTY R. Sensory and physiologic effects
of menthol and nonmenthol cigarettes with differing nicotine delivery. Pharmacol
Biochem Behav 2002, 71 : 55-61
PORCHET HC., BENOWITZ NL, SHEINER LB, COPELAND JR. Apparent tolerance to the
acute effect of nicotine results in part from distribution kinetics. J Clin Invest 1987,
80 : 1466-1471
PORCHET HC, BENOWITZ NL, SHEINER LB. Pharmacodynamic model of tolerance :
application to nicotine. J Pharmacol Exp Ther 1988, 244 : 231-236
ROSENBERG J, BENOWITZ NL, JACOB P, WILSON KM. Disposition kinetics and effects of
intravenous nicotine. Clin Pharmacol Ther 1980, 28 : 516-522
RUSSELL MA, JARVIS M, IYER R, FEYERABEND C. Relation of nicotine yield of cigarettes
to blood nicotine concentrations in smokers. Br Med J 1980, 280 : 972-976
USDHHS (US DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES) The health conse-
quences of smoking. Nicotine addiction. A report of the Surgeon General. US
Department of Health and Human Services, Public Health Services, Office on
smoking and health. DHHS Publication No(CDC) 88-8406, 1988 : 643p
VEZINA P, HERVE D, GLOWINSKI J, TASSIN JP. The effect of acute and repeated nicotine
injections on brain dopamine activation : comparisons with morphine and amphet-
amine. In : Effects of nicotine on biological systems. ADLKOFER F, THURAU K eds,
Birkhuser, Basel 1991 : 351-353
WILBERT J. Tobacco and shamanism in South America. Psychoactive plants of the
world. SCHULTES RE, RAFFAUF RF eds, Yale University Press, New Haven and London
1987
WONNACOTT S. The paradox of nicotinic acetylcholine receptor upregulation by
nicotine. Trends Pharmacol Sci 1990, 11 : 216-219
ZEVIN S, BENOWITZ NL. Drug interactions with tobacco smoking : an update. Clin
Pharmacokinet 1999, 36 : 425-438
44
4
Effets cellulaires de la nicotine
La nicotine interfre avec des processus physiologiques en mimant laction
dun neurotransmetteur, lactylcholine. Elle active lun des deux types de
rcepteurs pour lactylcholine, rcepteurs nomms pour cette raison rcep-
teurs nicotiniques de lactylcholine (nAChRs).
Les nAChRs appartiennent la superfamille des canaux ioniques activs par
des ligands (ligand-gated ion channels ou LGIC) qui sont des protines trans-
membranaires engages dans les rponses rapides aux neurotransmetteurs. Ils
peuvent exister sous diffrents tats structuraux interconvertibles. La liaison
de la nicotine stabilise, au moins de manire transitoire, un tat ouvert du
canal qui va laisser pntrer les ions chargs positivement (cations). En
particulier, sodium et calcium vont entrer dans la cellule. Cette activation
des rcepteurs par la nicotine modie ensuite ltat des neurones via des
mcanismes divers. Les nAChRs sont forms de cinq sous-units organises
de manire symtrique autour du canal ionique. Ces sous-units appartien-
nent une famille multignique et lassemblage combinatoire des sous-units
rend possible lexistence dun grand nombre de rcepteurs diffrents. Les
rcepteurs nicotiniques sont prsents dans tout le systme nerveux, lexpres-
sion de chaque isoforme suivant des motifs spatio-temporels complexes. Du
fait de cette varit de distributions, mais aussi de la diversit fonctionnelle
des rcepteurs, la nicotine va prsenter des effets pliotropes. Ces effets, aux
consquences parfois opposes au plan comportemental, rendent difficile
ltude des processus de dpendance chez lanimal.
Diversit des sous-units nicotiniques
Les tudes biochimiques, ralises dans les annes 1970 sur les organes lec-
triques de torpille et de gymnote, ont permis de purier le premier nAChR
(Changeux et coll., 1970) et de dcouvrir que ctait une protine pentam-
rique forme de quatre types diffrents de sous-units (Weill et coll., 1974).
Elles ont t nommes a, b, c et d en suivant leur poids molculaire. Plus
tard, une autre sous-unit e, a t dcouverte, remplaant c dans le muscle
mature des ttrapodes (revue Changeux, 1990). Les sous-units des nAChRs
appartiennent la superfamille des canaux ioniques activs par des ligands 45
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qui contient galement des rcepteurs du GABA, de la glycine, et de la
srotonine (Galzi et Changeux 1994, Le Novre et Changeux, 1999).
Chaque sous-unit des nAChRs suit le mme schma dorganisation trans-
membranaire (gure 4.1A). Une large partie amino-terminale, portant les
Figure 4.1 : Structure des rcepteurs nicotiniques
A : schma dorganisation dune sous-unit de rcepteur nicotinique. B : interaction dun
rcepteur nicotinique avec diffrents effecteurs allostriques. Nic = nicotine ;
P = phosphate ; NCB = non-competitive blocker. C : image dun nAChR dorgane lec-
trique de torpille, reconstruite partir danalyses par microscopie lectronique de cris-
taux bidimensionnels (Unwin, 2000). D : structure atomique de lAChBP, une protine de
mollusque homologue de la partie extracellulaire des nAChRs (Brecj et coll., 2001). E :
structure du domaine transmembranaire reconstruite partir danalyses par microscopie
lectronique de cristaux bi-dimensionnels (Miyazawa et coll. 2003). F : site de liaison de
la nicotine linterface de deux sous-units a7 adjacentes. Les rsidus de la partie dite
principale sont reprsents en gris fonc, et les rsidus de la partie dite complmentaire
en plus clair. La molcule de nicotine est reprsente arrime dans le site de liaison.
46
composants du site de liaison de lactylcholine (et de la nicotine), fait face
lenvironnement extracellulaire. Elle est suivie par trois segments transmem-
branaires, le second formant la paroi du pore ionique, puis un large domaine
intracellulaire et un quatrime segment transmembranaire (Corringer et
coll., 2000 ; Karlin, 2002).
Les mthodes de clonage molculaire ont rvl lexistence de gnes homo-
logues, cest--dire apparus par duplication gnique partir dun anctre
commun, codant les sous-units des nAChRs du systme nerveux (Conti-
Tronconi et coll., 1985). Neuf sous-units neuronales ont t clones ce
jour chez les mammifres. Les six sous-units possdant deux cystines adja-
centes, importantes pour la liaison de lactylcholine (Kao et coll., 1984) et
de la nicotine ont t nommes a2-7. Les autres ont t nommes na1-3 puis
b2-4. Chez lhomme, la taille des sous-units varie de 457 acides amins (a1)
627 acides amins (a4). Lidentit globale de squence entre les sous-units
humaines varie de 36,3 % (a7/b3) 72,4 % (a2/a4), ce qui est assez lev et
rete lunit de fonction au sein de la famille des nAChRs. Lidentit de
squence entre les sous-units humaines et celles de rat varie de 82,2 % (b4)
93,2 % (b2). La conservation de squence nest pas uniforme le long de la
sous-unit. La partie cytoplasmique est hautement variable alors que la partie
amino-terminale extracellulaire, les portions de la partie cytoplasmique an-
quant le pore et les segments transmembranaires sont trs conservs.
Ltude phylogntique des sous-units du nAChR (gure 4.2) rvle quel-
ques sous-familles claires (Le Novre et Changeux, 1995 ; Ortells et Lunt,
Figure 4.2 : Relations entre lhistoire volutive des sous-units de nAChRs et
les proprits des rcepteurs
a-Bgt = a-Bungarotoxin ; pCa/Na = permabilit relative calcium/sodium ;
nic = nicotine ; cyt = cytisine, MYA = million years ago
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1995 ; Le Novre et coll., 2002b). Ces sous-familles, dnies sur la base des
squences protiques et de la structure des gnes (positions des introns dans
la squence codante) sont en accord avec les groupes de rcepteurs dnis
fonctionnellement (par des caractres biochimiques, pharmacologiques ou
cintiques), ce qui signie que la combinatoire des sous-units au sein des
rcepteurs nest pas totale, avec un nombre restreint de combinaisons possi-
bles, et que lassemblage rpond des rgles prcises. Dans les neurones, deux
sous-groupes de sous-units ont t identis. Les sous-units a7 (et a8 chez
le poulet) forment des rcepteurs homopentamriques, hautement perma-
bles au calcium et se dsensibilisant extrmement rapidement. Au contraire,
les rcepteurs contenant les sous-units a2-6 et a2-4 forment toujours des
htropentamres, montrent une permabilit au calcium moindre et se
dsensibilisent plus lentement (revue dans Role et Berg, 1996).
Structure molculaire des nAChRs
Les nAChRs tant des molcules transmembranaires, la dtermination de
leur structure lchelle atomique reste pour linstant hors de porte (la
rhodopsine est lheure actuelle la seule protine transmembranaire euca-
ryote dont la structure a t dtermine haute rsolution, ceci du fait de
conditions trs particulires qui ne sont pas applicables aux autres rcep-
teurs). Linformation disponible repose donc largement sur des tmoignages
indirects. Cependant, des dveloppements rcents sont en train de changer
ce point de vue (revue dans Karlin, 2002).
Structure globale du pentamre
La structure faible rsolution des nAChRs fut initialement dtermine par
microscopie lectronique de molcules uniques (Cartaud et coll., 1973), ou
de cristaux bidimensionnels (Kistler et Stroud, 1981) de rcepteur dorgane
lectrique de torpille. Ces mthodes ont maintenant une rsolution permet-
tant davoir une ide de lorganisation dtaille des rcepteurs (Miyazawa et
coll., 1999 ; Unwin, 2000). Les nAChRs sont composs de cinq sous-units
arranges autour dun axe de pseudo-symtrie perpendiculaire la membrane
(gure 2.1C). Cette structure en rosette a t rcemment conrme par la
cristallisation dune protine synaptique de mollusque, lacetylcholine binding
protein (AChBP), homologue de la partie amino-terminale des sous-units
des nAChRs (Brejc et coll., 2001) (gure 2.1D). Comme cela avait t prdit
sur la base danalyse de squences, la structure du domaine amino-terminal
des sous-units nicotiniques est dite en sandwich b, semblable aux immu-
noglobulines (Le Novre et coll., 1999a ; Corringer et coll., 2000).
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Structure du site de liaison de la nicotine
Les techniques de marquage par affinit et la mutagnse dirige ont permis
de montrer que les sites de liaison des agonistes sont localiss linterface
entre deux sous-units adjacentes, et sont forms de deux composants (Galzi
et Changeux, 1994 ; Sine, 2002). Le composant principal est port par les
sous-units dites a (excepte a5, qui ne doit son nom quau doublet de
cystines adjacentes). Lui faisant face sur la sous-unit adjacente, le compo-
sant complmentaire est port par les sous-units b2 et b4 mais aussi les
sous-units a7 qui peuvent former des homopentamres. Cet agencement a
t conrm par les modles de nAChRs construits partir de la structure de
lAChBP (Le Novre et coll., 2002a ; Schapira et coll., 2002 ; Sine et coll.,
2002) (gure 2.1E).
La premire consquence de cet arrangement est quune sous-unit (par
exemple a7 dans les homopentamres) peut participer plusieurs sites de
liaison par ses composants principaux et complmentaires. Il est noter que
cest galement le cas pour les rcepteurs du GABA de type A, homologues
des nAChRs, o la sous-unit a participe en mme temps au site de liaison
du GABA par sa composante complmentaire, faisant face la sous-unit b,
et au site de liaison des benzodiazpines par sa composante principale, faisant
face la sous-unit c (Galzi et Changeux, 1994 ; Hevers et Lddens, 1998).
Ce mcanisme de liaison diffrentielle pourrait expliquer la potentiation des
nAChRs par la toxine endogne Lynx1 (Miwa et coll., 1999 ; Ibaez-Tallon
et coll., 2002).
La seconde consquence, dune importance majeure, est quune large varit
de sites peut tre engendre par la combinaison des diffrentes sous-units.
Effectivement, les tudes dexpression htrologue en ovocytes de xnope et
dans diffrents types de cellules, mais galement les tudes de patch-clamp
dans des prparations de cerveau et de ganglion suggrent que les multiples
combinaisons de sous-units sassemblent pour former des nAChRs fonction-
nels prsentant des caractristiques pharmacologiques et des proprits ioni-
ques distinctes (Luetje et Patrick, 1991 ; Chavez et coll., 1997 ; Colquhoun
et Patrick, 1997 ; Gerzanich et coll., 1997 ; Fucile et coll., 1998 ; Lna et
coll., 1999). Les sous-units ne participant pas au site de liaison des agonistes,
comme a5, affectent galement les proprits des rcepteurs htromriques
(Ramirez-Lattore et coll., 1996 ; Wang et coll., 1996 ; Gerzanich et coll.,
1998) y compris leur spectre pharmacologique, en agissant sur les quilibres
entre conformations (vide infra). Au nal, on obtient un grand nombre de
rcepteurs, possdant une sensibilit variable la nicotine, et produisant des
rponses drastiquement diffrentes cette substance. Une quinzaine de
rcepteurs diffrents a t identie ce jour, mais il est trs probable quils
ne reprsentent que les isoformes principales.
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Structure du domaine transmembranaire
La liaison des bloquants du canal ainsi que la mutagense dirige ont permis
de montrer que la paroi du pore ionique tait forme principalement par les
seconds segments transmembranaires de chaque sous-unit (Giraudat et coll.,
1986 ; Hucho et coll., 1986 ; Imoto et coll., 1986). Lanalyse prcise de ces
segments a permis de mettre en vidence une structure stratie, et didenti-
er les dterminants de la slectivit ionique ainsi que la localisation des
portes dactivation et de dsensibilisation (Galzi et coll., 1992 ; Corringer
et coll., 1999 ; Wilson et Karlin, 1998 et 2001). Si la structure du canal au
niveau atomique nest toujours pas rsolue, la microscopie lectronique a
cependant permis den obtenir une image assez dtaille, la fois dans ltat
ouvert et dans des tats ferms (Unwin, 1995 ; Miyazawa et coll., 2003).
Modulation des transitions allostriques des nAChRs
Les rcepteurs nicotiniques peuvent exister sous diffrents tats structuraux
interconvertibles, cette proprit tant la base mme de leur fonction (Edels-
tein et Changeux, 1998). Il y a trois types dtats structuraux : basal (ou de
repos), actif (ou ouvert), et dsensibilis (Sugiyama et Changeux, 1975)
(gure 4.3A). Un ligand va stabiliser ltat pour lequel il a la plus forte
affinit. Ainsi la liaison des agonistes, par exemple la nicotine, stabilise
normalement ltat ouvert (au moins de manire transitoire) et provoque
lentre de courant (gure 4.3C). Cependant, les stabilits relatives des diff-
rents tats sont variables selon que les rcepteurs sont non ligands, mono-
ligands ou bi-ligands (et mme tri-, quadri- ou penta-ligands dans le cas
des homopentamres a7) (Edelstein et coll., 1996). Des effets paradoxaux
peuvent ds lors apparatre, comme par exemple la dsensibilisation des
rcepteurs par des concentrations non activantes de nicotine (gure 4.3B).
Au vu des concentrations circulantes de nicotine chez le fumeur, il nest pas
exclu que dans certains cas la nicotine nagisse pas en mimant lactylcholine
endogne, mais au contraire en dsensibilisant les rcepteurs qui ds lors ne
peuvent plus rpondre la liaison dactylcholine, laffinit des rcepteurs
pour la nicotine tant en gnral plus forte que celle pour lactycholine
(Dani et Heinemann, 1996 ; Mansvelder et coll., 2002). Les constantes de
transition conformationelle, comme les affinits des diffrents tats pour la
nicotine, dpendent de lidentit des sous-units formant le rcepteur. De ce
fait, non seulement les effets de la nicotine sur les diffrents rcepteurs seront
variables, mais ils dpendront beaucoup de la cintique dadministration de
la nicotine.
Lquilibre entre les diffrents tats conformationnels est affect par les
ligands comptitifs, agonistes et antagonistes, qui se xent sur le site de
liaison de lactylcholine mais galement par de nombreux effecteurs dits
allostriques qui se xent hors du site (gure 4.1B, Lna et Changeux,
1993a). Ainsi lactivit des nAChRs est modie par des phosphorylations
(Teichberg et coll., 1977 ; revue dans Huganir et Greengard, 1990), des
50
strodes (Valera et coll., 1992), les ions calcium (Vernino et coll., 1992 ;
Galzi et coll., 1996), certains insecticides (Krause et coll., 1998) ou encore le
peptide b-amylode (Pettit et coll., 2001 ; Dineley et coll., 2002). Ces rgu-
lateurs peuvent stabiliser ltat actif (ils potentialisent leffet des agonistes
comptitifs) ou les tats ferms (ils agissent alors comme des antagonistes
non comptitifs). De plus, les nAChRs neuronaux sont sensibles la diff-
rence de potentiel transmembranaire, leur conductance diminuant aux
voltages positifs (Sands et Barish, 1992). Ces mcanismes pourraient
permettre une rgulation ne de la fonction des nAChRs, dpendante du
contexte spatio-temporel du rcepteur relativement aux autres systmes de
transmetteurs, mais aussi aux rgulations endocriniennes et ltat de la
cellule.
Figure 4.3 : Proprits allostriques des rcepteurs nicotiniques
A : Interconversions entre les trois tats des rcepteurs nicotiniques (B : basal, A : actif,
D : dsensibilis). La taille de la nicotine est proportionnelle son affinit pour les
diffrentes conformations.
B : nergie libre des diffrents tats, non ligand, mono-ligand et bi-ligand. En
prsence de concentrations non-saturantes dagonistes, les rcepteurs mono-ligands
peuvent tre stabiliss dans ltat dsensibilis sans quil y ait ouverture du canal.
C : Raction dune population de rcepteurs en prsence dune concentration activante
de nicotine. Il y a tout dabord une stabilisation rapide des rcepteurs dans ltat actif,
puis une stabilisation progressive dans ltat dsensibilis. Quand lagoniste disparat du
milieu, les rcepteurs sont de nouveau stabiliss dans ltat basal.
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Effets cellulaires de la liaison de la nicotine
Lactivation des nAChRs par la nicotine affecte la cellule neuronale par deux
mcanismes distincts (gure 4.4). Dune part, lentre de courant provoque
une dpolarisation de la membrane plasmique qui va se propager (lexcitatory
post-synaptic potential ou EPSP). Dautre part, le calcium entrant par les
nAChRs va agir la fois en modulant lactivit dautres canaux, mais aussi en
affectant diverses cascades de seconds messagers.
Problme des synapses nicotiniques
Jusqu prsent, la seule synapse nicotinique neurone-neurone identie
cest--dire dont on a identi prcisment le rcepteur est la synapse se
trouvant sur le soma des neurones post-ganglionnaires autonomes. Cette
synapse provoque les EPSPs responsables de la transmission motrice auto-
nome principale (Halvorsen et Berg, 1986 ; Loring et Zigmond, 1987 ;
De Biasi, 2002). Dans le systme nerveux central, plusieurs synapses avec des
prols correspondant aux nAChRs htromriques ont t suggres sur la
base darguments lectrophysiologiques. La cellule de Renshaw, un interneu-
rone GABAergique localis dans la moelle pinire, prsente des rponses
nicotiniques synaptiques, provoques par une stimulation cholinergique en
provenance du motoneurone (Dourado et Sargent, 2002). Plusieurs rponses
nicotiniques de type synaptique ont t enregistres dans lhabnula mdiale
(McCormick et Prince, 1987a), dans le noyau genouill dorso-latral du
thalamus (McCormick et Prince, 1987b), dans lamygdale (Nose et coll.,
Figure 4.4 : Consquences de lactivation des rcepteurs nicotiniques sur la
physiologie cellulaire
Les ches nes en gris clair reprsentent la propagation de la dpolarisation membra-
naire, des nAChRs vers des canaux dpendants du voltage. Les ches en gris fonc
reprsentent les entres de calcium dans la cellule. Les ches paisses en pointills
reprsentent les effets du calcium.
52
1991), dans le cortex visuel (Roerig et coll., 1997) et dans la substance noire
pars compacta (Futami et coll., 1995 ; Sorenson et coll., 1998). Plusieurs
indices semblent indiquer une autre possibilit dans le noyau ambigu (Wang
et coll., 1991 ; Zhang et coll., 1993). Plus rcemment, des synapses qui
correspondraient plutt des rcepteurs de type a7 ont galement t obser-
ves dans lhippocampe (Alkondon et coll., 1998 ; Frazier et coll., 1998 ;
Heft et coll., 1999), dans le noyau supra-optique de lhypothalamus (Hatton
et Yang, 2002) et dans la couche X de la moelle pinire (Bordet et coll.,
1996 ; Bradaia et Trouslard, 2002).
Les synapses nicotiniques neurone-neurone peuvent tre complexes et
comporter diffrents types de rcepteurs. Par exemple, la partie post-
synaptique de la synapse autonome motrice comporte des rcepteurs agrgs
de type a3b4(b2)a5 (Halvorsen et Berg, 1990 ; Vernallis et coll., 1993 ;
Wilson Horch et Sargent, 1995) mais galement des rcepteurs a7 disperss
sur les pines dendritiques faisant face au bouton prsynaptique (Jacob et
Berg, 1983 ; Loring et coll., 1985 ; Shoop et coll., 1999). Les vsicules
prsynaptiques sont concentres au niveau des densits post-synaptiques,
supposes tre des agrgats de rcepteurs htromriques (Shoop et coll.,
2002). Cependant, les rcepteurs a7 disperss sur les pines dendritiques sont
non seulement fonctionnels, mais importants pour une transmission correcte
(Zhang et coll., 1997 ; Chang et Berg, 1999), et lhypothse a t mise dune
activation partir dune diffusion latrale de transmetteurs. La nicotine
circulante pourrait videmment agir sur les deux types de rcepteurs.
Les effets physiologiques prpondrants de lactylcholine dans le systme
nerveux central semblent principalement dus lactivation non synaptique
des nAChRs (Descarries et coll., 1997). Ces rcepteurs participeraient la
transmission paracrine ou volume transmission (par opposition la transmis-
sion cble classique, appele wiring transmission) (Fuxe et Agnati, 1991 ;
Zoli et Agnati, 1996). Dans ce mode de transmission, de faibles concentra-
tions circulantes deffecteurs agissent sur des rcepteurs pouvant prsenter
une faible densit. Les effets de la nicotine seraient alors de moduler dautres
systmes de neurotransmission plutt que daffecter directement la dcharge
des neurones cibles.
Modulation de la libration dautres neurotransmetteurs
par la nicotine
Les rcepteurs nicotiniques sont en fait observs sur de nombreux comparti-
ments des neurones. En plus de leur prsence sur les dendrites et le soma de
nombreux neurones, on les trouve au niveau des sites de libration des
neurotransmetteurs, sur les varicosits et les terminaisons axonales. De
nombreux effets documents de la nicotine impliquent lactivation de popu-
lations de rcepteurs prsentant une localisation prsynaptique (Wonnacott,
1997 ; MacDermott et coll., 1999) ou prterminale (Lna et coll., 1993).
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On sait que la nicotine accrot la libration de dopamine dans le striatum,
le cortex et lhypothalamus (Westfall, 1974 ; Giorguieff et coll., 1976 ;
Imperato et coll., 1986 ; Summers et Giacobini, 1995 ; Pontieri et coll.,
1996 ; Picciotto et coll., 1998 ; Ferrari et coll., 2003), de noradrnaline dans
lhippocampe et lhypothalamus (Hall et Turner, 1972 ; Arqueros et coll.,
1978 ; Sershen et coll., 1997 ; Lna et coll., 1999), de GABA dans le noyau
interpdonculaire, le thalamus, lhippocampe et le systme msostri (Lna
et coll., 1993 ; Kayadjanian et coll., 1994 ; Lna et Changeux, 1997 ; Maggi
et coll., 2001), de glutamate dans le bulbe olfactif, le cortex, lhippocampe,
lhabnula mdiale et laire tegmentale ventrale (Vidal et Changeux, 1993 ;
McGehee et coll., 1995 ; Alkondon et coll., 1996 ; Gray et coll., 1996 ;
Aramakis et Metherate, 1998 ; Mansvelder et McGehee, 2000 ; Marchi et
coll., 2002 ; Lambe et coll., 2003), et dactylcholine dans le noyau interp-
donculaire, le striatum et le cortex (Rowell et Winkler, 1984 ; Grady et coll.,
2001 ; Machova et coll., 2003).
Laccroissement de la libration des neurotransmetteurs par la nicotine est d
en partie la dpolarisation de la membrane plasmique provoque par
lentre de courant. Par exemple, dans les terminaisons dopaminergiques du
striatum, la nicotine accrot la libration de dopamine en activant des
canaux calcium dpendants du voltage (Kulak et coll., 2001). Mais laccrois-
sement de la libration dautres transmetteurs peut aussi tre due lentre de
calcium dans les terminaison axonales directement par les nAChRs (Lna et
Changeux, 1997).
Effets de la nicotine dus lentre de calcium
Les rcepteurs nicotiniques neuronaux sont tous trs permables au calcium.
La permabilit relative calcium/sodium atteint plusieurs units pour la
plupart des rcepteurs htromriques (Sands et Barish, 1991 ; Mulle et coll.,
1992 ; Vernino et coll., 1993), et peut atteindre plusieurs dizaines pour les
homomres a7 (Sgula et coll., 1992).
Leffet le mieux document de lentre de calcium par les nAChRs est lacti-
vation dautres canaux membranaires, sur la membrane plasmique comme sur
des compartiments intracellulaires. La nicotine produit notamment un effet
inhibiteur sur certains neurones en activant, via lentre dions calcium, des
canaux chlore et potassique, comme dans le septum dorso-latral et la
cochle (Wong et Gallagher, 1989 ; Blanchet et coll., 1996), localiss sur la
membrane plasmique. Le calcium entrant dans la cellule par les nAChRs agit
galement sur les rcepteurs de la ryanodine, prsents sur la membrane du
rticulum endoplasmique lisse, en entranant des phnomnes de calcium-
induced calcium release (Berridge, 1998). Des vagues de calcium peuvent
parfois apparatre dans les varicosits (Brain et coll., 2001). Selon les termi-
naisons, les nAChRs peuvent agir plutt sur les canaux dpendants du
voltage ou sur les stocks intracellulaires de calcium (Dajas-Bailador et coll.,
2002).
54
Le calcium cytoplasmique, entrant directement par les nAChRs, ou bien
provenant des rservoirs intracellulaires, va agir sur plusieurs cascades de
phosphorylation, principalement via la protine kinase C, la calmoduline
kinase et les Mitogen Activated Proteins (MAP) kinases. Ces cascades modu-
lent ultimement la fonction de facteurs de transcription, notamment des
gnes de rponse rapide de type AP-1 (fos et jun B) ainsi que CREB. Par
exemple, les nAChRs activent CREB via les rservoirs intracellulaires de
calcium activant les voies MAP kinases et calmoduline kinase (Chang et
Berg, 2001).
Modulation de lexpression de plusieurs facteurs de transcription
par la nicotine
Laction des traitements par la nicotine sur lexpression des gnes de rponse
prcoce AP-1, et de c-fos en particulier, est la mieux documente. Linjection
locale de nicotine dans laire tegmentale ventrale (ATV) accrot lexpression
de la protine c-fos dans le noyau accumbens de rat (Panagis et coll., 1996),
cible des neurones dopaminergiques prsents dans lATV. Leffet de linjec-
tion systmique de nicotine sur lexpression de c-fos dans lATV elle-mme
est discute. Certains auteurs nont pas observ de modication (Ren et coll.,
1992), alors que dautres ont mis en vidence un accroissement (Pang et
Sagar, 1993). Lauto-administration intraveineuse de nicotine entrane
galement un accroissement de lexpression de c-fos dans les zones de projec-
tion de lATV, cest--dire le noyau accumbens et le cortex prfrontal
(Pagliusi et coll., 1996). Les consquences des traitements nicotiniques
varient selon les facteurs de transcription. Un traitement chronique la
nicotine accrot la rponse de c-fos une injection de nicotine mais au
contraire supprime la rponse de jun B (Nisell et coll., 1997). Les traitements
nicotiniques affectent galement lexpression et la phosphorylation de CREB
(Pandey et coll., 2001). En particulier, lactivit de CREB est accrue dans le
cortex prfrontal et diminue dans le noyau accumbens (Brunzell et coll.,
2003)
La nicotine agit sur lexpression de plusieurs autres gnes. Par exemple, des
injections aigus de nicotine provoquent une augmentation des ARN messa-
gers codant pour la tyrosine hydroxylase, enzyme initiale de la biosynthse
des catcholamines dans le locus cruleus, origine de linnervation noradr-
nergique ascendante (Mitchell et coll., 1993). Un traitement chronique avec
de la nicotine provoque un accroissement de la tyrosine hydroxylase dans le
cortex prfrontal, champ rcepteur de toutes les projections catcholaminer-
giques (Brunzell et coll., 2003).
Distribution des rcepteurs nicotiniques
partir des 16 sous-units humaines, et en prenant en compte les rgles
dassemblage les plus communment admises, on peut former plus de
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3 000 rcepteurs diffrents. Parmi toutes ces possibilits, seules quelques-unes
sont plausibles lorsque lon considre la distribution des sous-units, leur
niveau dexpression, et la pharmacologie observs in vivo.
Localisation des rcepteurs nicotiniques
hors du systme neuromusculaire
Avant de prsenter plus en dtail la distribution des rcepteurs nicotiniques
dans le systme nerveux, il nest pas inutile de rappeler que ces rcepteurs
sont prsents dans de nombreux autres tissus (Sharma et Vijayaraghavan,
2002). Bien que leur lieu dexpression principal soit les cellules excitables des
systmes nerveux et musculaire, on les trouve galement dans des types
cellulaires varis. En particulier, leur prsence est bien documente dans les
pithlia et les leucocytes. Via la modulation du calcium intracellulaire, les
nAChRs interviennent dans la diffrenciation des kratinocytes (Grando et
coll., 1996) en particulier, le rle da7 a t avanc (Arredondo et coll.,
2002) ainsi que dans leur adhsion et motilit (Grando et coll., 1995 ; Zia
et coll., 2000). Dans lpithlium bronchique (Klapproth et coll., 1998 ;
Maus et coll., 1998), leffet sur ladhsion et la motilit semble plutt passer
par des rcepteurs htromriques (Zia et coll., 1997). Dans le sang, les
rcepteurs sont prsents dans les lymphocytes (Toyabe et coll., 1997 ;
Battaglioli et coll., 1998 ; Benhammou et coll., 2000), les granulocytes
(Lebargy et coll., 1996) et les macrophages (Wang et coll., 2003), mais aussi
dans lendothlium vasculaire (Macklin et coll., 1998). Enn, la prsence de
rcepteurs nicotiniques a galement t rapporte dans lpithelium
thymique (Wakkach et coll., 1996 ; Navaneetham et coll., 1997) et les
cellules gliales (Rogers et coll., 2001).
Localisation des rcepteurs nicotiniques
au sein du systme neuromusculaire
Au niveau du systme neuromusculaire, la sparation en sous-units muscu-
laires et sous-units neuronales est globalement vrie. Cependant, la sgr-
gation nest pas totale puisquon trouve des sous-units neuronales dans
des tissus musculaires (Corriveau et coll., 1995 ; Romano et coll., 1997a et b)
et des sous-units musculaires dans certains neurones (Talib et coll.,
1993).
La distribution des rcepteurs nicotiniques dans le systme nerveux des
mammifres est cependant la fois tendue et complexe. Cette complexit
est la base de lextrme varit deffets documents de la nicotine, qui rend
problmatique ltude de la dpendance nicotinique. Les travaux srieux
concernant lhistologie des rcepteurs nicotiniques et de leurs sous-units ont
t principalement mens chez les rongeurs. Peu de tentatives ont t faites
an dtendre ces observations aux primates et en particulier lhomme.
Cependant, les quelques tudes disponibles montrent que si les distributions
56
sont globalement similaires, il existe quelques diffrences marquantes entre
les primates et les rongeurs. Des diffrences existent galement entre le rat et
la souris, diffrences pouvant expliquer bien des divergences entre les auteurs
tudiant la physiologie des rcepteurs nicotiniques dans ces espces.
Systme nerveux priphrique et systme nerveux central
Dans le systme nerveux priphrique, on peut distinguer les ganglions auto-
nomes moteurs dont les cellules portent des rcepteurs a3b4a5 ainsi que des
rcepteurs homomriques (7, et les ganglions somato-sensoriels (crniens et
ganglions des racines dorsales) qui expriment principalement les sous-units
a6, b2 et b3 (Zoli et coll., 1995 ; Le Novre et coll., 1996). De plus, il faut
noter limportance des rcepteurs nicotiniques dans les ganglions de la sensi-
bilit spciale, les ganglions cochlaires et vestibulaires (Zoli et coll., 1995 ;
Hiel et coll., 1996). En particulier ces derniers, impliqus dans le contrle de
lquilibre, pourraient intervenir dans les aspects aversifs de la prise de nico-
tine.
Dans le systme nerveux central, et en particulier dans le cerveau, on peut
distinguer deux types de distribution. Les neurones de la plupart des struc-
tures expriment un petit nombre de sous-units, des densits modestes. En
parallle, un nombre restreint de structures expriment un grand nombre de
sous-units nicotiniques des niveaux trs importants.
Rcepteurs majoritaires
Deux classes principales de sites de liaison ont t mises en vidence, les sites
de liaison haute affinit pour les agonistes (par exemple lactylcholine, la
nicotine ou lpibatidine) et les sites de liaison pour la bungarotoxine-a.
Les sites de liaison haute affinit pour la nicotine traduisent chez les
rongeurs la prsence de rcepteurs contenant les sous-units a4 et b2, parfois
co-assembles avec a5 (Whiting et coll., 1987 ; Flores et coll., 1992). Chez
les rongeurs, la distribution des ARN messagers codant pour ces sous-units,
tudie par hybridation in situ (Wada et coll., 1989 et 1990), et celle des
sous-units protiques, tudie par immunocytochimie (Hill et coll., 1993 ;
Rogers et coll., 1998), correspondent parfaitement la rpartition des sites de
liaison de la nicotine, rvle par autoradiographie (Clarke et coll., 1985).
De plus, des souris dont les gnes codant pour les sous-units a4 et a2 ont t
invalids ne prsentent plus ces sites de liaison haute affinit (Picciotto et
coll., 1995 ; Marubio et coll., 1999 ; Ross et coll., 2000). Ce type dexpres-
sion sobserve dans la plus grande partie du cerveau, et en particulier dans le
cortex et le thalamus. Si la sous-unit a2 est prsente dans tous les neurones,
a4 est absente (ou exprime de trs faibles niveaux) dans le striatum,
lhippocampe et le cervelet (Wada et coll., 1989). Il a t suggr rcemment
que chez les primates, les sites de liaison haute anit de la nicotine
pourraient correspondre la prsence de la sous-unit a2 et non a4. Alors
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que la sous-unit a2 est exprime de manire marginale dans le noyau inter-
pdonculaire et le bulbe olfactif des rongeurs (Wada et coll., 1989), elle est
exprime travers tout le cerveau du singe macaque (Han et coll., 2000), et
cette distribution correspond parfaitement avec les sites de liaison de la
nicotine, contrairement celle de la sous-unit a4 (Han et coll., 2003).
Les rcepteurs marqus par la bungarotoxine-a radioactive (Clarke et coll.,
1985) retent la prsence de rcepteurs homomriques a7. La distribution
du marquage ressemble globalement celle de lARN messager de la sous-
unit a7 (Sgula et coll., 1993). Ce marquage disparat totalement du
cerveau de souris portant un gne a7 invalid (Orr-Urtreger et coll., 1997).
Ces rcepteurs sont exprims en particulier dans les structures tlencphali-
ques (cortex, hippocampe, amygdale{) ainsi que dans lhypothalamus. La
distribution des sites de liaison de la bungarotoxine-a montre de grandes
diffrences interspciques. Elle est globalement plus tendue chez les
primates que chez les rongeurs (Han et coll., 2003), en particulier dans le
thalamus, ce qui rete lexpression de la sous-unit a7 (Rubboli et coll.,
1994, Han et coll., 2003). Ce nest cependant pas le cas dans le striatum, o
lon trouve des sites de liaison de la bungarotoxine-a chez la souris (Pauly et
coll., 1989), mais pas chez le rat (Clarke et coll., 1995 ; Harfstrand et coll.,
1988) ou chez les primates (Cimino et coll., 1992 ; Han et coll., 2003).
Structures particulirement riches en rcepteurs nicotiniques
Un nombre restreint de structures crbrales prsente une densit particuli-
rement leve de rcepteurs nicotiniques. Les neurones de ces structures
expriment, de plus, un grand nombre de sous-units diffrentes. La plupart
des sous-units sont exprimes dans la rtine, et en particulier dans les
cellules ganglionnaires (Hoover et Goldman, 1992). Les rcepteurs forms
restent dans la rtine ou migrent dans le colliculus suprieur ou tectum
(Henley et coll., 1986) ou bien dans le noyau genouill latral (Han et coll.,
2003). Lpithalamus, glande pinale et complexe de lhabnula, prsente
galement une grande richesse en sous-units (Wada et coll., 1989 ; Le
Novre et coll., 1996 ; Han et coll., 2000) qui donnent naissance des
rcepteurs locaux ou migrant dans le noyau interpdonculaire via le fasci-
culus rtroexus (Mulle et coll., 1991 ; Zoli et coll., 1998 ; Han et coll.,
2003).
Une zone particulirement importante dans le contexte des effets de ladmi-
nistration de nicotine est larea postrema. Cette structure est implique dans
les mcanismes mtiques et sa densit importante de sites de liaison nicoti-
nique pourrait participer au dclenchement de nauses entranes par la
nicotine (Zoli et coll., 1998).
Enn les noyaux catcholaminergiques du msencphale, qui jouent un rle
central dans les effets renforants des drogues accoutumance, et de la
nicotine en particulier, sont des structures particulirement riches en rcep-
teurs nicotiniques.
58
Rcepteurs nicotiniques dans les noyaux catcholaminergiques
La dpendance la nicotine passe en grande partie par un circuit crbral
particulier, la voie dopaminergique msostrie (Corrigall et coll., 1992 et
1994). Ce circuit est compos des cellules dopaminergiques du msencphale
appartenant la substance noire et lATV qui projettent aux structures
tlencphaliques, notamment au striatum et au cortex prfrontal
(Groenewegen et coll., 1991 ; Gerfen, 1992). La partie ventrale, forme des
neurones de lATV projetant au noyau accumbens et aux structures limbi-
ques, semble particulirement importante (Self et Nestler, 1995 ; Picciotto et
Corrigall, 2002). Les neurones de lATV, neurones de projection dopaminer-
giques et interneurones GABA, expriment une grande quantit de sous-
units des rcepteurs nicotiniques (Le Novre et coll., 1996 ; Klink et coll.,
2001). Les ARN messagers codant pour les sous-units a4, a5, a6, b2 et b3
sont abondamment prsents dans les neurones dopaminergiques.
Lidentication de la composition exacte in vivo des diffrents rcepteurs
impliqus dans les aspects renforants de la nicotine a bnci de la dispo-
nibilit des souris mutantes porteuses de sous-units invalides, mais gale-
ment damliorations rcentes dans les techniques dimmunopurication. Le
domaine est en pleine volution et le panorama prsent ici (gure 4.5) nest
certainement pas dnitif.
Les neurones dopaminergiques portent de grandes quantits de rcepteurs
nicotiniques la fois sur leurs terminaisons axonales (50 % a4b2, 50 %
Figure 4.5 : Localisation des rcepteurs nicotiniques identis dans les struc-
tures catcholaminergiques du msencphale
NE : noradrnaline ; DA : dopamine ; GABA : acide gamma-amino-butyrique ; GLU :
glutamate
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a4a6b2(b3) chez la souris) et sur leur compartiment somato-dendritique
(80 % a4b2, 20 % a4a6b2 chez la souris) (Zoli et coll., 2002 ; Champtiaux
et coll., 2003). Les deux populations ont t impliques dans la modulation
par la nicotine de la libration de dopamine (Champtiaux et coll., 2003). De
nombreuses donnes convergent pour dire que leffet dune injection aigu de
nicotine sur la libration de dopamine passe par les rcepteurs localiss sur les
compartiments somato-dendritiques des neurones dopaminergiques, princi-
palement du type a4(a5)b2. Toutefois, les effets dinjections rptes de
nicotine nont pas t tudis. La seule donne relativement solide concerne
lauto-administration de nicotine, totalement supprime chez des souris
portant une sous-unit a2 invalide (Picciotto et coll., 1998). De plus, linva-
lidation in vivo de la sous-unit a6 par des oligonuclotides antisens affecte
les proprits stimulantes de la nicotine sur lactivit locomotrice (Le Novre
et coll., 1999).
En supplment des rcepteurs localiss sur les neurones dopaminergiques,
certains auteurs ont propos lintervention de rcepteurs nicotiniques a7
(Schilstrom et coll., 1998) situs sur les terminaisons glutamatergiques en
provenance du cortex contactant les neurones dopaminergiques, ainsi que sur
des interneurones GABAergiques (Mansvelder et coll., 2002). En revanche,
certaines tudes excluent totalement limplication da7 (Grottick et coll.,
2000). Il convient toutefois de noter que, contrairement aux tudes portant
sur les neurones dopaminergiques, les rcepteurs a7 nont pas t identis
par purication mais sur la base darguments indirects. En particulier, lanta-
goniste mthyllycaconitine (MLA) est gnralement utilis (Markou et
Paterson, 2001 ; Wooltorton et coll., 2003). Cependant, il a t montr que
le MLA ntait pas totalement spcique des rcepteurs portant a7, mais
pouvait aussi affecter les rcepteurs possdant a6 (Klink et coll., 2001).
Enn, les neurones du locus cruleus expriment de nombreuses sous-units,
comme a3, a4, b2 (Wada et coll., 1989), b3 (Deneris et coll., 1989), b4
(Dineley-Miller et Patrick, 1992), a6 (Le Novre et coll., 1996). Les rcep-
teurs nicotiniques a6b2a3 et/ou a6b2a3a4 localiss sur les terminaisons en
provenance du locus cruleus et contrlant la libration de noradrnaline au
niveau du cortex prfrontal (Lna et coll., 1999) pourraient tre impliqus
dans le contrle de la libration de dopamine par la nicotine.
En conclusion, la diversit des effets observs de la prise de nicotine ne fait
que reter la complexit du substrat neurobiologique sous-jacent. Il existe
un trs grand nombre de rcepteurs nicotiniques, possdant des caractristi-
ques cintiques, lectrophysiologiques et pharmacologiques varies. La distri-
bution des rcepteurs est cible dans diffrents sous-compartiments
membranaires des neurones. Par ailleurs, les motifs spatio-temporels dexpres-
sion spciques des sous-units nicotiniques introduisent un niveau de
richesse supplmentaire. Ce constat rete les progrs normes qua connu le
domaine durant la dernire dcennie. De plus, ces progrs vont aller en
60
sacclrant avec louverture dune nouvelle re grce la possibilit diden-
tier des rcepteurs nicotiniques particuliers, et dapprocher leur structure au
niveau atomique. On peut dsormais envisager srieusement dtablir des
pharmacopes ciblant simultanment et diffrentiellement plusieurs rcep-
teurs nicotiniques, plus efficaces comme thrapie substitutive que la nicotine
elle-mme.
BIBLIOGRAPHIE
ALKONDON M, ROCHA ES, MAELICKE A, ALBUQUERQUE EX. Diversity of nicotinic
acetylcholine receptors in rat brain. V. a-bungarotoxin-sensitive nicotinic receptors
in olfactory bulb neurons and presynaptic modulation of glutamate release. J Phar-
macol Exp Ther 1996, 278 : 1460-1471
ALKONDON M, PEREIRA EF, ALBUQUERQUE EX. Alpha-bungarotoxin- and
methyllycaconitine-sensitive nicotinic receptors mediate fast synaptic transmission
in interneurons of rat hippocampal slices. Brain Res 1998, 810 : 257-263
ARAMAKIS VB, METHERATE R. Nicotine selectively enhances NMDA mediated
synaptic transmission during postnatal development in sensory neocortex. J Neurosci
1998, 18 : 8485-8495
ARQUEROS L, NAQUIRA D, ZUNINO E. Nicotine-induced release of catecholamines
from rat hippocampus and striatum. Biochem Pharmacol 1978, 27 : 2667-2674
ARREDONDO J, NGUYEN VT, CHERNYAVSKY AI, BERCOVICH D, ORR-URTREGER A, et
coll. Central role of alpha7 nicotinic receptor in differentiation of the stratied
squamous epithelium. J Cell Biol 2002, 159 : 325-336
BATTAGLIOLI E, GOTTI C, TERZANO S, FLORA A, CLEMENTI F, FORNASARI D. Expression
and transcriptional regulation of the human alpha3 neuronal nicotinic receptor
subunit in T lymphocyte. J Neurochem 1998, 71 : 1261-1270
BENHAMMOU K, LEE M, STROOK M, SULLIVAN B, LOGEL J et coll. [(3)H]Nicotine
binding in peripheral blood cells of smokers is correlated with the number of ciga-
rettes smoked per day. Neuropharmacology 2000, 39 : 2818-2829
BERRIDGE MJ. Neuronal calcium signaling. Neuron 1998, 21 : 13-26
BLANCHET C, EROSTEGUI C, SUGASAWA M, DULON D. Acetylcholine-induced potas-
sium current of guinea pig outer hair cells : its dependence on a calcium inux
through nicotinic-like receptors. J Neurosci 1996, 16 : 2574-2584
BORDEY A, FELZ P, TROUSLARD J. Patch-clamp characterization of nicotinic receptors
in a subpopulation of lamina X neurons in rat spinal cord slices. J Physiol 1996, 490 :
673-678
BRADAIA A, TROUSLARD J. Fast synaptic transmission mediated by alpha-
bungarotoxin-sensitive nicotinic acetylcholine receptors in lamina X neurones of
neonatal rat spinal cord. J Physiol 2002, 544 : 727-739
BRAIN KL, TROUT SJ, JACKSON VM, DASS N, CUNNANE TC. Nicotine induces calcium
spikes in single nerve terminal varicosities : a role for intracellular calcium stores.
Neuroscience 2001, 106 : 395-403
61
A
N
A
L
Y
S
E
BREJC K, VAN DIJK WJ, KLAASSEN RV, SCHUURMANS M, VAN DER OOST J et coll. Crystal
structure of an ACh-binding protein reveals the ligand-binding domain of nicotinic
receptors. Nature 2001, 411 : 269-276
BRUNZELL DH, RUSSELL DS, PICCIOTTO MR. In vivo nicotine treatment regulates meso-
corticolimbic CREB and ERK signaling in C57Bl/6J mice. J Neurochem 2003, 84 :
1431-1441
CARTAUD J, BENEDITTI L, COHEN JB, MEUNIER JC, CHANGEUX JP. Presence of a lattice
structure in membrane fragments rich in nicotinic receptor protein from the electric
organ of Torpedo marmorata. FEBS Lett 1973, 33 : 109-113
CHAMPTIAUX N, GOTTI C, CORDERO-ERAUSQUIN M, DAVID DJ, PRZYBYLSKI C, et coll.
Subunit composition of functional nicotinic receptors in dopaminergic neurons
investigated with knockout mice. J Neurosci 2003, 23 : 7820-7829
CHANG K, BERG DK. Nicotinic acetylcholine receptors containing subunits are
required for reliable synaptic transmission in situ. J Neurosci 1999, 19 : 3701-3710
CHANG K, BERG DK. Voltage-gated channels block nicotinic regulation of CREB
phosphorylation and gene expression in neurons. Neuron 2001, 32 : 855-865
CHANG K, BERG DK. Nicotinic acetylcholine receptors containing subunits are
required for reliable synaptic transmission in situ. J Neurosci 1999, 19 : 3701-3710
CHANGEUX JP, KASAI M, HUCHET M, MEUNIER JC. Extraction partir du tissu lec-
trique de gymnote dune protine prsentant plusieurs proprits caractristiques du
rcepteur physiologique de lactylcholine. Cte Ren Acad Sci Paris 1970, 270D :
2864-2867
CHANGEUX JP. Functional architecture and dynamics of the nicotinic acetylcholine
receptor : an allosteric ligand-gated ion channel. Fidia Res Found Neurosci Award
Lect1990, 4 : 21-168
CHANGEUX JP, EDELSTEIN S. Allosteric receptors after 30 years. Neuron 1981, 21 :
959-980
CHAVEZ-NORIEGA LE, CRONA JH, WASHBURN MS, URRUTIA A, ELLIOTT KJ, JOHNSON
EC. Pharmacological characterization of recombinant human neuronal nicotinic
acetylcholine receptors ha2b2, ha2b4, ha3b2, ha3b4, ha4b2, ha4b4, ha7 expressed
in Xenopus oocytes. J Pharm Exp Ther 1997, 280 : 346-356
CIMINO M, MARINI P, FORNASARI D, CATTABENI F, CLEMENTI F. Distribution of nico-
tinic receptors in cynomolgus monkey brain and ganglia : localization of alpha3
subunit messenger RNA, alpha-bungarotoxin and nicotine binding sites. Neuro-
science 1992, 51 : 77-86.
CLARKE P, SCHWARTZ RD, PAUL S, PERT C, PERT A. Nicotinic binding in rat brain :
autoradiographic comparison of [
3
H]-ACh, [
3
H]-nicotine and [
125
I]-a-bungarotoxin.
J Neurosci 1985, 5 : 1307-1313
COLQUHOUN LM, PATRICK JW. Alpha3, beta2, and beta4 form heteromeric neuronal
nicotinic acetylcholine receptors in Xenopus oocytes. J Neurochem 1997, 69 : 2355-
2362
CONTI-TRONCONI BM, DUNN SM, BARNARD EA, DOLLY JO, LAI FA et coll. Brain and
muscle nicotinic acetylcholine receptors are different but homologous proteins. Proc
Natl Acad Sci USA 1985, 82 : 5208-5212
62
system is implicated in the reinforcing effects of nicotine. Psychopharmacology 1992,
107 : 285-289
CORRIGALL WA, COEN KM, ADAMSON KL. Self-administered nicotine activates the
mesolimbic dopamine system through the ventral tegmental area. Brain Res 1994,
653 : 278-284
CORRINGER PJ, BERTRAND S, GALZI JL, DEVILLERS-THIRY A, CHANGEUX JP, BERTRAND
D. Mutational analysis of the charge selectivity lter of the alpha7 nicotinic acetyl-
choline receptor. Neuron 1999, 22 : 831-843
CORRINGER PJ, LE NOVRE N, CHANGEUX JP. Nicotinic receptors at the amino acid
level. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2000, 40 : 431-458
CORRIVEAU R, ROMANO SJ, CONROY W, OLIVA L, BERG DK. Expression of neuronal
acetylcholine receptor genes in vertebrate skeletal muscle during development. J
Neurosci 1995, 15 : 1372-1383
DAJAS-BAILADOR FA, MOGG AJ, WONNACOTT S. Intracellular Ca
2 +
signals evoked by
stimulation of nicotinic acetylcholine receptors in SH-SY5Y cells : contribution of
voltage-operated Ca
2+
channels and Ca
2+
stores. J Neurochem 2002, 81 : 606-614
DANI JA, HEINEMANN S. Molecular and cellular aspects of nicotine abuse. Neuron
1996, 16 : 905-908
DE BIASI M. Nicotinic mechanisms in the autonomic control of organ systems. J
Neurobiol 2002, 53 : 568-579
DENERIS ES, BOULTER J, SWANSON LW, PATRICK J, HEINEMANN S. Beta3 : a new
member of nicotinic acetylcholine receptor gene family is expressed in brain. J Biol
Chem 1989, 264 : 6268-6272
DESCARRIES L, GISIGER V, STERIADE M. Diffuse transmission by acetylcholine in the
CNS. Prog Neurobiol 1997, 53 : 603-625
DINELEY-MILLER K, PATRICK J. Gene transcripts for the nicotinic acetylcholine
receptor subunit, beta4, are distributed in multiple areas of the rat central nervous
system. Mol Brain Res 1992, 16 : 339-344
DINELEY KT, BELL KA, BUI D, SWEATT JD. Beta-amyloid peptide activates alpha7 nico-
tinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes. J Biol Chem 2002, 277 :
25056-25061
DOURADO M, SARGENT PB. Properties of nicotinic receptors underlying Renshaw cell
excitation by alpha-motor neurons in neonatal rat spinal cord. J Neurophysiol 2002,
87 : 3117-3125
EDELSTEIN SJ, SCHAAD O, HENRY E, BERTRAND D, CHANGEUX JP. Akinetic mechanism
for nicotinic acetylcholine receptors based on multiple allosteric transitions. Biol
Cybern 1996, 75 : 361-379
EDELSTEIN SJ, CHANGEUX JP. Allosteric transitions of the acetylcholine receptor. Adv
Protein Chem 1998, 51 : 121-184
FERRARI R, LE NOVRE N, PICCIOTTO MR, CHANGEUX JP, ZOLI M. Acute and long-term
changes in the mesolimbic dopamine pathway after systemic or local single nicotine
injections. Eur J Neurosci 2002, 15 : 1810-1818
63
A
N
A
L
Y
S
E
FLORES C, ROGERS S, PABREZA L, WOLFE B, KELLAR K. A subtype of nicotinic cholin-
ergic receptor in rat brain is composed of alpha4-subunit and beta2-subunit and is
up-regulated by chronic nicotine treatment. Mol Pharmacol 1992, 41 : 31-37
FRAZIER CJ, BUHLER AV, WEINER JL, DUNWIDDIE TV. Synaptic potentials mediated via
alpha-bungarotoxin-sensitive nicotinic acetylcholine receptors in rat hippocampal
interneurons. J Neurosci 1998, 18 : 8228-8235
FUCILE S, MATTER JM, ERKMAN L, RAGOZZINO D, BARABINO B et coll. The neuronal
alpha6 subunit forms functional heteromeric acetylcholine receptors in human
transfected cells. Eur J Neurosci 1998, 10 : 172-178
FUTAMI T, TAKAKUSAKI K, KITAI S. Glutamatergic and cholinergic inputs from the
pedunculopontine tegmental nucleus to dopamine neurons in the substantia nigra
pars compacta. Neurosci Res 1995, 21 : 331-342
FUXE K, AGNATI FL. Two principal modes of electrochemical communication in the
brain : volume versus wiring transmission. In : Volume transmission in the brain :
novel mechanisms for neural transmission. FUXE K, AGNATI LF eds Raven Press, New
York, 1991
GALZI JL, DEVILLERS-THIRY A, HUSSY N, BERTRAND S, CHANGEUX JP, BERTRAND D.
Mutations in the channel domain of a neuronal nicotinic receptor convert ion
selectivity from cationic to anionic. Nature 1992, 359 : 500-505
GALZI JL, CHANGEUX JP. Neurotransmitter-gated ion channels as unconventional
allosteric proteins. Curr Opin Struct Biol 1994, 4 : 554-565
GALZI JL, BERTRAND S, CORRINGER PJ, CHANGEUX JP, BERTRAND D. Identication of
calcium binding sites that regulate potentiation of a neuronal nicotinic acetylcho-
line receptor. EMBO J 1996, 15 : 5824-5832
GERFEN C. The neostriatal mosaic : multiple levels of compartmental organization in
the basal ganglia. Annu Rev Neurosci 1992, 15 : 285-320
GERZANICH V, KURYATOV A, ANAND R, LINDSTROM J. Orphan a6 nicotinic AChR
subunit can form a functional heteromeric acetylcholine receptor. Mol Pharmacol
1997, 51 : 320-327
GERZANICH V, WANG F, KURYATOV A, LINDSTROM J. a5 Subunit alters desensitization,
pharmacology, Ca
++
permeability and Ca
++
modulation of human neuronal a3
nicotinic receptors. J Pharm Exp Ther 1998, 286 : 311-320
GIRAUDAT J, DENNIS M, HEIDMANN T, CHANG J, CHANGEUX JP. Structure of the high-
affinity binding site for noncompetitive blockers of the acetylcholine receptor :
serine-262 of the delta subunit is labeled by [3H]chlorpromazine. Proc Natl Acad Sci
USA 1986, 83 : 2719-2723
GIORGUIEFF MF, LE FLOCH ML, WESTFALL TC, GLOWINSKI J, BESSON MJ. Nicotinic
effect of acetylcholine on the release of newly synthesized (3H)dopamine in rat
striatal slices and cat caudate nucleus. Brain Res 1976, 106 : 117-131
GRADY SR, MEINERZ NM, CAO J, REYNOLDS AM, PICCIOTTO MR, et coll. Nicotinic
agonists stimulates acetylcholine release from mouse interpeduncular nucleus : a
function mediated by a different nAChR than dopamine release from striatum. J
Neurochem 2001, 76 : 258-268
64
GRANDO SA, HORTON RM, PEREIRA EF, DIETHELM-OKITA BM, GEORGE PM, et coll. A
nicotinic acetylcholine receptor regulating cell adhesion and motility is expressed in
human keratinocytes. J Invest Dermatol 1995, 105 : 774-781
GRANDO S, HORTON RM, MAURO T, KIST D, LEE T, DAHL M. Activation of keratinocyte
nicotinic cholinergic receptors stimulates calcium inux and enhances cell differen-
tiation. J Invest Dermatol 1996, 107 : 412-418
GRAY R, RAJAN AS, RADCLIFFE KA, YAKEHIRO M, DANI JA. Hippocampal synaptic trans-
mission enhanced by low concentrations of nicotine. Nature 1996, 383 : 713-716
GROENEWEGEN H, BERENDSE H, MEREDITH S, HABER S, VOORN P, et coll. Functional
anatomy of the ventral, limbic system-innervated striatum. In : The mesolimbic
dopamine system : from motivation to action. WILLNER P, SCHEEL-KRGER J. eds.
Progress in Brain Research, vol. 79 Wiley & sons, Chichester 1991
GROTTICK AJ, TRUBE G, CORRIGALL WA, HUWYLER J, MALHERBE P, et coll. Evidence
that nicotinic a7 receptors are not involved in the hyperlocomotor and rewarding
effects of nicotine. J Pharmacol Exp Ther 2000, 294 : 1112-1119
HALL G, TURNER D. Effects of nicotine on the release of 3H-noradrenaline from the
hypothalamus. Biochem Pharmacol 1972, 21 : 1829-1838
HALVORSEN SW, BERG DK. Identication of a nicotinic acetylcholine receptor on
neurons using an alpha-neurotoxin that blocks receptor function. J Neurosci 1986,
6 : 3405-3412
HALVORSEN SW, BERG DK. Subunit composition of nicotinic acetylcholine receptors
from chick ciliary ganglia. J Neurosci 1990, 10 : 1711-1718
HAN ZY, LE NOVRE N, ZOLI M, CHAMPTIAUX N, HILL JA, CHANGEUX JP. localization of
nAChR subunit mRNAs in the brain of Macaca mulatta. Eur J Neurosci 2000, 12 :
3664-3674
HAN ZY, ZOLI M, CARDONA A, BOURGEOIS JP, CHANGEUX JP, LE NOVRE N. Localiza-
tion of [
3
H]-nicotine, [
3
H]-cytisine, [
3
H]-epibatidine and [
125
I]-a-bungarotoxin
binding sites in the brain of Macaca mulatta. J Comp Neurol 2003, 461 : 49-60
HARFSTRAND A, ADEM A, FUXE K, AGNATI L, ANDERSSON K, NORDBERG A. Distribu-
tion of nicotinic cholinergic receptors in the rat tel- and diencephalon : a quantita-
tive receptor autoradiographical study using [3H]-acetylcholine, [alpha-
125I]bungarotoxin and [3H]nicotine. Acta Physiol Scand 1988, 132 : 1-14
HATTON GI, YANG QZ. Synaptic potentials mediated by alpha7 nicotinic acetylcho-
line receptors in supraoptic nucleus. J Neurosci 2002, 22 : 29-37
HEFFT S, HULO S, BERTRAND D, MULLER D. Synaptic transmission at nicotinic acetyl-
choline receptors in rat hippocampal organotypic cultures and slices. J Physiol 1999,
515 : 769-776
HENLEY JM, LINDSTROM JM, OSWALD RE. Acetylcholine receptor synthesis in retina
and transport to optic tectum in goldsh. Science 1986, 232 : 1627-1629
HEVERS W, LDDENS H. The diversity of GABA
A
receptors. Mol Neurobiol 1998, 18 :
35-86
65
A
N
A
L
Y
S
E
HIEL H, ELGOYHEN AB, DRESCHER DG, MORLEY BJ. Expression of nicotinic acetylcho-
line receptor mRNA in the adult rat peripheral vestibular system. Brain Res 1996,
738 : 347-352
HILL J, ZOLI M, BOURGEOIS JP, CHANGEUX JP. Immunocytochemical localization of a
neuronal nicotinic receptor : the beta-2-subunit. J Neurosci 1993, 13 : 1551-1568
HOOVER F, GOLDMAN D. Temporally correlated expression of nAChR genes during
development of the mammalian retina. Exp Eye Res 1992, 54 : 561-571
HUCHO F, OBERTHUR W, LOTTSPEICH F. The ion channel of the nicotinic acetylcho-
line receptor is formed by the homologous helices MII of the receptor subunits. FEBS
Lett 1986, 205 : 137-142
HUGANIR RL, GREENGARD P. Regulation of neurotransmitter receptor desensitization
by protein phosphorylation. Neuron 1990, 5 : 555-567
IBAEZ-TALLON I, MIWA JM, WANG HL, ADAMS NC, CRABTREE GW, et coll. Novel
modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors by association with the
endogenous prototoxin lynx1. Neuron 2002, 33 : 893-903
IMOTO K, METHFESSEL C, SAKMANN B, MISHINA M, MORI Y, et coll. Location of a
delta-subunit region determining ion transport through the acetylcholine receptor
channel. Nature 1986, 324 : 670-674
IMPERATO A, MULAS A, DI CHIARA G. Nicotine preferentially stimulates dopamine
release in the limbic system of freely moving rats. Eur J Pharmacol 1986, 132 :
337-338
JACOB MH, BERG DK. The ultrastructural localization of alpha-bungarotoxin binding
sites in relation to synapses on chick ciliary ganglion neurons. J Neurosci 1983, 3 :
260-271
KAYADJANIAN N, RTAUX S, MENTREY A, BESSON MJ. Stimulation by nicotine of the
spontaneous release of [3H]gamma aminobutiric acid in the substantia nigra and in
the globus pallidus of the rat. Brain Res 1994, 649 : 129-135
KAO P, DWORK A, KALDANY R, SILVER M, WIDEMAN J, et coll. Identication of the
a-subunit half-cystine specically labeled by an affinity reagent for the acetylcholine
receptor binding site. J Biol Chem 1984, 259 : 11662-11665
KARLIN A. Emerging structure of the nicotinic acetylcholine receptors. Nat Rev
Neurosci 2002, 3 : 102-114
KISTLER J, STROUD RM. Crystalline arrays of membrane-bound acetylcholine receptor.
Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78 : 3678-3682
KLAPPROTH H, RACKE K, WESSLER I. Acetylcholine and nicotine stimulate the release
of granulocyte-macrophage colony stimulating factor from cultured human bronchial
epithelial cells. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1998, 357 : 472-475
KLINK R, DE KERCHOVE DEXAERDE A, ZOLI M, CHANGEUX JP. Molecular and physi-
ological diversity of nicotinic acetylcholine receptors in the midbrain dopaminergic
nuclei. J Neurosci 2001, 21 : 1452-1463
KRAUSE R, BUISSON B, BERTRAND S, CORRINGER P, GALZI JL, et coll. Ivermectin : a
positive allosteric effector of the a7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor. Mol
Pharmacol 1998, 53 : 283-294
66
KULAK JM, MCINTOSH JM, YOSHIKAMI D, OLIVERA BM. Nicotine-evoked transmitter
release from synaptosomes : functional association of specic presynaptic acetylcho-
line receptors and voltage-gated calcium channels. J Neurochem 2001, 77 : 1581-
1589
LAMBE EK, PICCIOTTO MR, AGHAJANIAN GK. Nicotine induces glutamate release from
thalamocortical terminals in prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 2003, 28 :
216-225
LEBARGY F, BENHAMMOU K, MORIN D, ZINI R, URIEN S, et coll. Tobacco smoking
induces expression of very-high-affinity nicotine binding sites on blood polymorpho-
nuclear cells. Am J Resp Crit Care Med 1996, 153 : 1056-1063
LNA C, CHANGEUX JP. Allosteric modulations of the nicotinic acetylcholine
receptor. Trends Neurosci 1993, 16 : 181-186
LNA C, CHANGEUX JP, MULLE C. Evidence for preterminal nicotinic receptors on
GABAergic axons in the rat interpeduncular nucleus. J Neurosci 1993, 13 : 2680-
2688
LNA C, CHANGEUX JP. Role of Ca
2+
ions in nicotinic facilitation of GABA release in
mouse thalamus. J Neurosci 1997, 15 : 576-585
LNA C, DE KERCHOVE DEXAERDE A, CORDERO-ERAUSQUIN M, LE NOVRE N, ARROYO-
JIMENEZ MM, CHANGEUX JP. Diversity and distribution of nicotinic acetylcholine
receptors in the locus ceruleus neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96 : 12127-
12131
LE NOVRE N, CHANGEUX JP. Molecular evolution of the nicotinic acetylcholine
receptor subunit family : an example of multigene family in excitable cells. J Mol
Evol 1995, 40 : 155-172
LE NOVRE N, ZOLI M, CHANGEUX JP. Neuronal nicotinic receptor a6 subunit mRNA
is selectively concentrated in catecholaminergic nuclei of the rat brain. Eur J
Neurosci 1996, 8 : 2428-2439
LE NOVRE N, CORRINGER PJ, CHANGEUX JP. Improved secondary structure predictions
for a nicotinic receptor subunit. Incorporation of solvent accessibility and experi-
mental data into a 2D representation. Biophys J 1999, 76 : 2329-2345
LE NOVRE N, ZOLI M, LNA C, FERRARI R, PICCIOTTO MR, et coll. Involvement of a6
nicotinic receptor subunit in nicotine-elicited locomotion, demonstrated by in vivo
antisense oligonucleotide infusion. NeuroReport 1999c, 10 : 2497-2401
LE NOVRE N, CHANGEUX JP. The Ligand Gated Ion Channel database. Nucleic Acids
Res 1999, 27 : 340-342
LE NOVRE N, GRUTTER T, CHANGEUX J-P. Models of the extracellular domain of the
nicotinic receptors and of agonist and Ca
++
binding sites. Proc Natl Acad Sci USA
2002a, 99 : 3210-3215
LE NOVRE N, CORRINGER PJ, CHANGEUX J-P. The diversity of subunit composition in
nAChRs : evolutionary origins, physiological and pharmacological consequences. J
Neurobiol 2002b, 53 : 447-456
LORING RH, DAHM L, ZIGMOND R. Localization of a-bungarotoxin binding sites in the
ciliary ganglion of the embryonic chick : an autoradiographic study at the light and
electron microscopic level. Neuroscience 1985 14 : 645-660
67
A
N
A
L
Y
S
E
LORING RH, ZIGMOND RE. Ultrastructural distribution of 125I-toxin F binding sites on
chick ciliary neurons : synaptic localization of a toxin that blocks ganglionic nico-
tinic receptors. J Neurosci 1987, 7 : 2153-2162
LUETJE C, PATRICK J. Both a and b subunits contribute to the agonist sensitivity of
neuronal nicotinic acetylcholine receptors. J Neurosci 1991, 11 : 837-845
MACDERMOTT AB, ROLE LW, SIEGELBAUM SA. Presynaptic ionotropic receptors and
the control of neurotransmitter release. Annu Rev Neurosci 1999, 22 : 443-485
MACHOVA E, EMLIKOVA V, DOLEAL V. Nicotine indirectly increases acetylcholine
release in rat striatum. J Neurochem 2003, 85 : 16
MACKLIN KD, MAUS AD, PEREIRA EF, ALBUQUERQUE EX, CONTI-FINE BM. Human
vascular endothelial cells express functional nicotinic acetylcholine receptors. J
Pharmacol Exp Ther 1998, 287 : 435-439
MAGGI L, SHER E, CHERUBINI E. Regulation of GABA release by nicotinic acetylcho-
line receptors in the neonatal rat hippocampus. J Physiol (Lond) 2001, 536 : 89-100
MANSVELDER HD, MCGEHEE DS. Long-term potentiation of excitatory inputs to brain
reward areas by nicotine. Neuron 2000, 27 : 349-357
MANSVELDER HD, KEATH JR, MCGEHEE DS. Synaptic mechanisms underlie nicotine-
induced excitability of brain reward areas. Neuron 2002, 33 : 905-919
MARCHI M, RISSO F, VIOLA C, CAVAZZANI P, RAITERI M. Direct evidence that release-
stimulating alpha7* nicotinic cholinergic receptors are localized on human and rat
brain glutamatergic axon terminals. J Neurochem 2002, 80 : 1071-1078
MARKOU A, PATERSON NE. The nicotinic antagonist methyllycaconitine has differen-
tial effects on nicotine self-administration and nicotine withdrawal in the rat. Nico-
tine Tob Res 2001, 3 : 361-373
MARUBIO LM, ARROYO-JIMENEZ MM, CORDERO-ERAUSQUIN M, LNA C, LE NOVRE N,
et coll. Reduced antinociception in mice lacking neuronal nicotinic receptor
subunits. Nature 1999, 398 : 805-810
MAUS AD, PEREIRA EF, KARACHUNSKI PI, HORTON RM, NAVANEETHAM D, et coll.
Human and rodent bronchial epithelial cells express functional nicotinic acetylcho-
line receptors. Mol Pharmacol 1998, 54 : 779-788
MCCORMICK DA, PRINCE DA. Acetylcholine causes rapid nicotinic excitation in the
medial habenular nucleus of guinea pig, in vitro. J Neurosci 1987a, 7 : 742-752
MCCORMICK DA, PRINCE DA. Actions of acetylcholine in the guinea-pig and cat
medial and lateral geniculate nuclei, in vitro. J Physiol 1987b, 392 : 147-165
MCGEHEE DS, HEATH MJS, GELBER S, DEVAY P, ROLE LW. Nicotine enhancement of fast
excitatory synaptic transmission in CNS by presynaptic receptors. Science 1995,
269 : 1692-1696
MITCHELL SN, SMITH KM, JOSEPH MH, GRAY JA. Increases in tyrosine hydroxylase
messenger RNA in the locus cruleus after a single dose of nicotine are followed by
time-dependant increases in enzyme activity and noradrenaline release. Neuroscience
1993, 56 : 989-997
68
MIWA JM, IBAEZ-TALLON I, CRABTREE GW, SNCHEZ R, S{ALI A, et coll. Lynx1, an
endogenous toxin-like modulator of nicotinic acetylcholine receptors in the
mammalian CNS. Neuron 1999, 23 : 105-114
MIYAZAWA A, FUJIYOSHI Y, STOWELL M, UNWIN N. Nicotinic acetylcholine receptor at
4.6 resolution : transverse tunnels in the channel wall. J Mol Biol 1999, 288 :
765-786
MIYAZAWA A, FUJIYOSHI Y, UNWIN N. Structure and gating mechanism of the acetyl-
choline receptor pore. Nature 2003, 423 : 949-955
MULLE C, VIDAL C, BENOIT P, CHANGEUX JP. Existence of different subtypes of nico-
tinic acetylcholine receptors in rat habenulo-interpeduncuncular system. J Neurosci
1991, 11 : 2588-2597
MULLE C, CHOQUET D, KORN H, CHANGEUX JP. Calcium inux through nicotinic
receptor in rat central neurons : its relevance to cellular regulation. Neuron 1992, 8 :
135-143
NAVANEETHAM D, PENN A, HOWARD J, CONTIFINE BM. Expression of the alpha7
subunit of the nicotinic acetylcholine receptor in normal and myasthenic human
thymuses. Cell Mol Biol 1997, 43 : 433-442
NISELL M, NOMIKOS GG, CHERGUI K, GRILLNER P, SVENSSON TH. Chronic nicotine
enhances basal and nicotine-induced Fos immunoreactivity preferentially in the
medial prefrontal cortex of the rat. Neuropsychopharmacology 1997, 17 : 151-161
NOSE I, HIGASHI H, INOKUCHI H, NISHI S. Synaptic responses of guinea pig and rat
central amygdala neurons in vitro. J Neurophysiol 1991, 65 : 1227-1241
ORR-URTREGER A, GLDNER FM, SAEKI M, LORENZO I, GOLDBERG L, et coll. Mice de-
cient in the a7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor lack a-bungarotoxin
binding sites and hippocampal fast nicotinic currents. J Neurosci 1997, 17 : 9165-
9171
ORTELLS MO, LUNT GG. Evolutionary history of the ligand-gated ion-channel super-
family of receptors. Trends Neurosci 1995, 18 : 121-126
PAGLIUSI SR, TESSARI M, DEVEVEY S, CHIAMULERA C, PICH EM. The reinforcing prop-
erties of nicotine are associated with a specic patterning of c-fos expression in the
rat brain. Eur J Neurosci 1996, 8 : 2247-2256
PANAGIS G, NISELL M, NOMIKOS GG, CHERGUI K, SVENSSON TH. Nicotine injections
into the ventral tegmental area increase locomotion and Fos-like immunoreactivity
in the nucleus accumbens of the rat. Brain Res 1996, 19 : 133-142
PANG Y, KIBA H, JAYARAMAN A. Acute nicotine injections induce c-fos mostly in
non-dopaminergic neurons of the midbrain of the rat. Brain Res Mol Brain Res 1993,
20 : 162-170
PANDEY SC, ROY A, XU T, MITTAL N. Effects of protracted nicotine exposure and
withdrawal on the expression and phosphorylation of the CREB gene transcription
factor in rat brain. J Neurochem 2001, 77 : 943-952
PAULY JR, STITZEL JA, MARKS MJ, COLLINS AC. An autoradiographic analysis of cholin-
ergic receptors in mouse brain. Brain Res Bull 1989, 22 : 453-459
69
A
N
A
L
Y
S
E
PETTIT DL, SHAO Z, YAKEL JL. b-Amyloid
1-42
peptide directly modulates nicotinic
receptors in the rat hippocampal slice. J Neurosci 2001, 21(RC120) : 1-5
PICCIOTTO MR, ZOLI M, LNA C, BESSIS A, LALLEMAND Y, et coll. Abnormal avoidance
learning in mice lacking functional high-affinity nicotine receptor in the brain.
Nature 1995, 374 : 65-67
PICCIOTTO MR, ZOLI M, RIMONDINI R, LNA C, MARUBIO LM, et coll. Acetylcholine
receptors containing the b2 subunit are involved in the reinforcing properties of
nicotine. Nature 1998, 391 : 173-177
PICCIOTTO MR, CORRIGALL WA. Neuronal systems underlying behaviors related to
nicotine addiction : neural circuits and molecular genetics. J Neurosci 2002, 22 :
3338-3341
PONTIERI FE, TANDA G, ORZI F, DI CHIARA G. Effects of nicotine on the nucleus
accumbens and similarity to those of addictive drugs. Nature 1996, 382 : 255-257
RAMIREZ-LATORRE J, YU C, QU X, PERIN F, KARLIN A, ROLE L. Functional contributions
of a5 subunit to neuronal acetylcholine receptor channels. Nature 1996, 380 :
347-351
REN T, SAGAR SM. Induction of c-fos immunostaining in the rat brain after the
systemic administration of nicotine. Brain Res Bull 1992, 29 : 589-597
ROERIG B, NELSON DA, KATZ LC. Fast synaptic signaling by nicotinic acetylcholine
and serotonin 5-HT
3
receptors in developing visual cortex. J Neurosci 1997, 17 :
8353-8862
ROGERS SW, GAHRING LC, COLLINS AC, MARKS M. Age-related changes in neuronal
nicotinic acetylcholine receptor subunit a4 expression are modied by long-term
nicotine administration. J Neurosci 1998, 18 : 4825-4832
ROGERS SW, GREGORI NZ, CARLSON N, GAHRING LC, NOBLE M. Neuronal nicotinic
acetylcholine receptor expression by O2A/oligodendrocyte progenitor cells. Glia
2001, 33 : 306-313
ROLE LW, BERG DK. Nicotinic receptors in the development and modulation of CNS
synapses. Neuron 1996, 16 : 1077-1095
ROMANO DJ, CORRIVEAU RA, SCHWARTZ RL, BERG DK. Expression of the nicotinic
receptor alpha7 gene in tendon and periosteum during early development. J Neuro-
chem 1997a, 68 : 640-648
ROMANO SJ, PUGH PC, MCINTOSH JM, BERG DK. Neuronal-type acetylcholine receptors
and regulation of a7 gene expression in vertebrate skeletal muscle. J Neurobiol
1997b, 32 : 69-80
ROSS SA, WONG JY, CLIFFORD JJ, KINSELLA A, MASSALAS JS, et coll. Phenotypic charac-
terization of an alpha 4 neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit knock-out
mouse. J Neurosci 2000, 20 : 6431-6441
ROWELL PP, WINKLER DL. Nicotinic stimulation of [3H]acetylcholine release from
mouse cerebral cortical synatosomes. J Neurochem 1984, 43 : 1593-1598
RUBBOLI F, COURT J, SALA C, MORRIS C, CHINI B, PERRY E, CLEMENTI F. Distribution of
nicotinic receptors in the human hippocampus and thalamus. Eur J Neurosci 1994,
6 : 1596-1604
70
SANDS SB, BARISH ME. Calcium permeability of neuronal nicotinic acetylcholine-
receptor channels in PC12 cells. Brain Research 1991, 560 : 38-42
SANDS SB, BARISH ME. Neuronal nicotinic acetylcholine receptor currents in phaeo-
chromocytoma (PC12) cells : dual mechanisms of rectication. J Physiol Lond 1992,
447 : 467-487
SCHILSTROM B, SVENSSON HM, SVENSSON TH, NOMIKOS GG. Nicotine and food
induced dopamine release in the nucleus accumbens of the rat : putative role of
alpha7 nicotinic receptors in the ventral tegmental area. Neuroscience 1998, 85 :
1005-1009
SGULA P, WADICHE J, DINELEY-MILLER K, DANI JA, PATRICK JW. Molecular cloning,
functional properties, and distribution of rat brain-a7 : a nicotinic cation channel
highly permeable to calcium. J Neurosci 1993, 13 : 596-604
SCHAPIRA M, ABAGYAN R, TOTROV M. Structural model of nicotinic acetylcholine
receptor isotypes bound to acetylcholine and nicotine. BMC Struct Biol 2002, 2 : 1
(http ://www.biomedcentral.com/1472-6807/2/1)
SELF DW, NESTLER EJ. Molecular mechanisms of drug reinforcement and addiction.
Ann Rev Neurosci 1995, 18 : 463-495
SERSHEN H, BALLA A, LAJTHA A, VIZI ES. Characterization of nicotinic receptors
involved in the release of noradrenaline from the hippocampus. Neuroscience 1997,
77 : 121-130
SHARMA G, VIJAYARAGHAVAN S. Nicotinic receptor signaling in nonexcitable cells. J
Neurobiol 2002, 53 : 524-534
SHOOP R, MARTONE ME, YAMADA N, ELLISMAN MH, BERG DK. Neuronal acetylcholine
receptors with a7 subunits are concentrated on somatic spines for synaptic signaling
in embryonic chick ciliary ganglia. J Neurosci 1999, 19 : 692-704
SHOOP RD, ESQUENAZI E, YAMADA N, ELLISMAN MH, BERG DK. Ultrastructure of a
somatic spine mat for nicotinic signaling in neurons. J Neurosci 2002, 22 : 748 756
SINE SM. The nicotinic receptor ligand binding domain. J Neurobiol 2002, 53 :
431-446
SINE SM, WANG HL, BREN N. Lysine scanning mutagenesis delineates structural model
of the nicotinic receptor ligand binding domain. J Biol Chem 2002, 277 : 29210-
29223
SORENSON E, SHIROYAMA T, KITAI S. Postsynaptic nicotinic receptors on dopamin-
ergic neurons in the substantia nigra pars compacta of the rat. Neuroscience 1998,
87 : 659-673
SUGIYAMA H, CHANGEUX JP. Interconversion between different states of affinity for
acetylcholine of the cholinergic receptor protein from Torpedo marmorata. Eur J
Biochem 1975, 55 : 505-515
SUMMERS KL, GIACOBINI E. Effects of local and repeated systemic administration of
(-)nicotine on extracellular levels of acetylcholine, norepinephrine, dopamine, and
serotonin in rat cortex. Neurochem Res 1995, 20 : 753-759
71
A
N
A
L
Y
S
E
TALIB S, OKARMA TB, LEBKOWSKI JS. Differential expression of human nicotinic
acetylcholine receptor a subunit variants in muscle and non-muscle tissues. Nucleic
Acids Res 1993, 21 : 233-237
TEICHBERG VI, SOBEL A, CHANGEUX JP. In vitro phosphorylation of acetylcholine
receptor. Nature 1977, 267 : 540-542
TOYABE S, IIAI T, FUKUDA M, KAWAMURA T, SUSUKI S, et coll. Identication of nico-
tinic acetylcholine receptors on lymphocytes in the periphery as well as thymus in
mice. Immunology 1997, 92 : 201-205
UNWIN N. Acetylcholine receptor channel imaged in the open state. Nature 1995,
373 : 37-43
UNWIN N. The Croonian Lecture 2000. Nicotinic acetylcholine receptor and the
structural basis of fast synaptic transmission. Phil Trans R Soc Lond Biol Sci 2000,
355 : 1813-1829
VALERA S, BALLIVET M, BERTRAND D. Progesterone modulates a neuronal nicotinic
acetylcholine receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1992, 89 : 9949-9953
VERNALLIS A, CONROY W, BERG DK. Neurons assemble acetylcholine receptors with as
many as three kinds of subunits while maintaining subunit segregation among
receptor subtypes. Neuron 1993, 8 : 127-134
VERNINO S, AMADOR M, LUETJE CW, PATRICK J, DANI JA. Calcium modulation and
high calcium permeability of neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuron
1992, 8 : 127-134
VIDAL C, CHANGEUX JP. Nicotinic and muscarinic modulations of excitatory synaptic
transmission in the rat prefrontal cortex in vitro. Neuroscience 1993, 56 : 23-32
WADA E, WADA K, BOULTER J, DENERIS E, HEINEMANN S, PATRICK J, SWANSON LW.
Distribution of Alpha2, Alpha3, Alpha4, and Beta2 neuronal nicotinic subunit
mRNAs in the central nervous system : a hybridization histochemical study in rat. J
Comp Neurol 1989, 284 : 314-335
WADA E, MCKINNON D, HEINEMANN S, PATRICK J, SWANSON LW. The distribution of
mRNA encoded by a new member of the neuronal nicotinic acetylcholine receptor
gene family (a5) in the rat central nervous system. Brain Res 1990, 526 : 45-53
WAKKACH A, GUYON T, BRUAND C, TZARTOS S, COHENKAMINSKY S, BERRIHAKNIN S.
Expression of acetylcholine receptor genes in human thymic epithelial cells - Impli-
cations for myasthenia gravis. J Immunol 1996, 157 : 3752-3760
WANG F, GERZANICH V, WELLS GB, ANAND R, PENG X. Assembly of human neuronal
nicotinic receptor a5 subunits with a3, b2 and b4. J Biol Chem 1996, 271 : 17656-
17665
WANG H, YU M, OCHANI M, AMELLA CA, TANOVIC M, et coll. Nicotinic acetylcholine
receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inammation. Nature 2003, 421 :
384-388
WANG Y, NEUMAN R, BIEGER D. Nicotinic cholinoceptor-mediated excitation in
ambigual motoneurons of the rat. Neuroscience 1991, 40 : 759-767
WEILL CL, MCNAMEE MG, KARLIN A. Affinity-labeling of puried acetylcholine
receptor from Torpedo Californica. Biochem Biophys Res Comm 1974, 61 : 997-1003
72
WESTFALL T. Effect of nicotine and other drugs on the release of [
3
H]norepinephrine
and [
14
C]dopamine in rat brain striatum and hypothalamus slices. Neuropharmacology
1974, 13 : 1025-1032
WHITING P, ESCH F, SHIMASAKI S, LINDSTROM J. Neuronal nicotinic acetylcholine
receptor b-subunit is coded for by the cDNA clone a4. FEBS Lett 1987, 219 :
459-463
WILSON GG, KARLIN A. The location of the gate in the acetylcholine receptor
channel. Neuron 1998, 20 : 1269-1281
WILSON GG, KARLIN A. Acetylcholine receptor channel structure in the resting,
open, and desensitized states probed with the substituted-cysteine-accessibility
method. Neuron 2001, 98 : 1241-1248
WILSON HORCH HL, SARGENT PB. Perisynaptic surface distribution of multiple classes
of nicotinic acetylcoline receptors on neurons in the chicken ciliary ganglion. J
Neurosci 1995, 15 : 7778-7795
WONG LA, GALLAGHER JP. A direct nicotinic receptor-mediated inhibition recorded
intracellularly in vitro. Nature 1989, 341 : 439-442
WONNACOTT S. Presynaptic nicotinic ACh receptors. Trends Neurosci 1997, 20 :
92-98
WOOLTORTON JRA, PIPPDOPLICHKO I, BROIDE RS, DANI JA. Differential desensibiliza-
tion and distribution of nicotinic acetylcholine receptro subtypes in midbrain
dopamine areas. J Neurosci 2003, 23 : 3176-3185
ZHANG M, WANG Y, VYAS D, NEUMAN R, BIEGER D. Nicotinic cholinocepto-mediated
excitatory postsynaptic potentials in rat nucleus ambiguus. Exp Brain Res 1993, 96 :
83-88
ZHANG ZW, COGGAN JS, BERG DK. Synaptic currents generated by neuronal acetylcho-
line receptors sensitive to alpha-bungarotoxin. Neuron 1996, 17 : 1231-1240
ZIA S, NDOYE A, NGUYEN VT, GRANDO SA. Nicotine enhances expression of the
alpha3, alpha4, alpha5, and alpha7 nicotinic receptors modulating calcium metabo-
lism and regulating adhesion and motility of respiratory epithelial cells. Res Commun
Mol Pathol Pharmacol 1997, 97 : 243-262
ZIA S, NDOYE A, LEE TX, WEBBER RJ, GRANDO SA. Receptor-mediated inhibition of
keratinocyte migration by nicotine involves modulations of calcium inux and intra-
cellular concentration. J Pharmacol Exp Ther 2000 293 : 973-981
ZOLI M, LE NOVRE N, HILL JA, CHANGEUX JP. Developmental regulation of nicotinic
ACh receptor subunit mRNAs in the rat central and peripheral nervous systems. J
Neurosci 1995, 15 : 1912-1939
ZOLI M, AGNATI LF. Wiring and volume transmission in the central nervous system :
The concept of closed and open synapses. Prog Neurobiol 1996, 49 : 363-380
ZOLI M, LNA C, PICCIOTTO MR, CHANGEUX JP. Identication of four classes of brain
nicotinic receptors using b2 mutant mice. J Neurosci 1998, 18 : 4461-4472
ZOLI M, MORETTI M, ZANARDI A, MCINTOSH JM, CLEMENTI F, GOTTI C. Identication of
the nicotinic receptor subtypes expressed on dopaminergic terminals in the rat
striatum. J Neurosci 2002, 22 : 8785-8789
73
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5
Effets de la nicotine
sur la neurotransmission crbrale
Des donnes rcentes de la neurobiologie ont permis de montrer que tous les
produits qui dclenchent une dpendance chez lhomme (amphtamine,
cocane, morphine, hrone, cannabis, nicotine{) augmentent la libration
de dopamine dans une structure sous-corticale, le noyau accumbens. Ce
noyau fait partie dun ensemble de structures crbrales qui comprend le
septum, lamygdale et le cortex prfrontal et nomm circuit de la rcom-
pense (gure 5.1) car il dnit chaque instant ltat de satisfaction
physique et psychique dans lequel se trouve lanimal ou le sujet. Toutes ces
structures reoivent une innervation dopaminergique issue dune mme
structure msencphalique, laire tegmentale ventrale (ATV). Les substances
psychoactives, en modiant la cintique et lamplitude de la production de
dopamine, stimulent les structures du circuit de la rcompense et induisent
ainsi une sensation de satisfaction.
Dans les conditions physiologiques (en labsence de traitement pharmacolo-
gique), lactivit des neurones dopaminergiques augmente loccasion de
rcompenses naturelles (nourriture, boisson, sexualit{). Lapprentissage
conduit ce que ce ne soit plus la rcompense qui active les neurones
dopaminergiques mais les signaux annonant larrive de cette rcompense.
Au cours de son dveloppement, chaque individu se constitue donc un
ensemble de signaux qui lui sont propres et dont la perception lui permet
danticiper une satisfaction et de sadapter son obtention. Un signal non
suivi de rcompense dclenche une frustration. La prise de substances
psychoactives, en activant les systmes dopaminergiques de faon intense,
conduit lindividu mmoriser des vnements qui nont pas de ralit
physiologique mais qui, parce quils sont associs la prise du produit, len
rendent dpendant.
Mme si la conception dopaminergique des processus de dpendance repr-
sente une avance considrable dans notre comprhension de la toxico-
manie, la dopamine nest vraisemblablement que le dernier maillon dune
chane neuronale impliquant, entre autres, des neuromodulateurs tels que la
noradrnaline, la srotonine et lactylcholine. En particulier, les neurones
noradrnergiques du locus cruleus sont extrmement sensibles aux percep-
tions sensorielles externes et la dmonstration rcente dun couplage puissant 75
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entre les neurones noradrnergiques et dopaminergiques doit nous inciter
prendre en compte lensemble des systmes de modulation. Cela parat parti-
culirement vrai pour la nicotine dont leffet sur les neurones dopaminergi-
ques pourrait ntre que marginal dans son activit addictive.
Organisation du systme nerveux central
Le cerveau est un ensemble complexe de circuits neuronaux qui sorganisent
en rseaux pour traiter les entres sensorielles, les relayer jusquau cortex,
puis les traduire en sorties comportementales ou psychiques. La grande
varit des rponses comportementales ncessite que certains rseaux, et par
Figure 5.1 : Circuit crbral de la rcompense
Ce circuit peut tre considr comme constitu de plusieurs structures corticales et
sous-corticales (en orange) qui sont relies entre elles par des cellules effectrices
(cf. texte). Les neurones dopaminergiques, modulateurs (en rouge), innervent toutes ces
structures de faon divergente partir de laire tegmentale ventrale (ATV) et la substance
noire (SN). Lensemble des informations traites par les neurones du circuit de la rcom-
pense converge vers lhypothalamus (en vert) qui lui-mme interagit avec les neurones
dopaminergiques du msencphale (ATV/SN). Il est noter quaucune information issue
de lenvironnement extrieur natteint lhypothalamus sans avoir t pralablement
traite par une au moins des structures qui constituent le circuit de la rcompense.
DA = dopamine, Sep/Acc = septum / noyau accumbens, double che = interaction
entre systme effecteur et systme modulateur.
76
consquent certaines structures crbrales, soient slectionns en fonction de
chaque situation vcue par le sujet. Cette slection serait ralise par un
autre ensemble de neurones, modulateurs, superpos aux rseaux neuronaux
effecteurs chargs de percevoir, de traiter et de traduire en actes moteurs les
entres sensorielles.
Les neurotransmetteurs synthtiss et librs par les neurones effecteurs, qui
constituent la trs grande majorit des cellules du systme nerveux central,
sont lacide gamma-aminobutyrique (GABA), lacide glutamique, lacide
aspartique, ventuellement lactylcholine ou un neuropeptide.
Les neurones modulateurs qui librent les monoamines primaires (noradrna-
line, dopamine, srotonine) ont leurs corps cellulaires rassembls dans le
msencphale et envoient des projections divergentes vers lensemble du
cerveau antrieur et postrieur. La divergence anatomique de ces neurones
laisse penser quils agissent en parallle avec les voies qui permettent
linformation dtre traite successivement par les diffrents nuds fonction-
nels que reprsente chaque structure crbrale. Bien que ces neurones modu-
lateurs, noradrnergiques, srotoninergiques et dopaminergiques, soient trs
minoritaires puisquils ne reprsentent que moins de un pour cent des cent
milliards de cellules prsentes dans le cerveau, leurs transmissions sont les
cibles privilgies de la plupart des produits psychotropes (antidpresseurs,
neuroleptiques, drogues toxicomanognes{). Dans ce circuit, la dopamine
tiendrait vraisemblablement le rle de modulateur nal des sorties motrices
ou psychiques. Ainsi, une atteinte du systme dopaminergique peut se
traduire aussi bien par des troubles moteurs, comme dans le cas de la maladie
de Parkinson, que psychiques, comme dans certaines psychoses telles que la
schizophrnie.
Effets de la nicotine sur les systmes dopaminergiques :
de la libration de dopamine la rcompense crbrale
Les systmes dopaminergiques msolimbique et msocortical peuvent tre le
site dune auto-stimulation par lanimal (Olds et Milner, 1954) et lhomme
(Heath, 1960). Ce systme neuronal qui est activ par la prsentation de
renforateurs naturels, comme lalimentation et lactivit sexuelle, semble
permettre dattribuer une valeur hdonique des activits ncessaires la
survie de lespce. Toutes les substances psychoactives (cocane, amphta-
mine, alcool, opiacs) provoquent une augmentation des taux extracellu-
laires de dopamine dans le noyau accumbens (Di Chiara et Imperato, 1988 ;
Tanda et coll., 1997). Cette activation anormale et excessive du systme de
rcompense crbrale pourrait tre lorigine de leur pouvoir toxicomano-
gne (Tassin, 1998). Une action similaire a t attribue la nicotine.
Effets de la nicotine sur la neurotransmission crbrale
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Implication des systmes dopaminergiques dans la dpendance
Les voies dopaminergiques sont classiquement regroupes en quatre
systmes : tubro-infundibulaire, nigrostriatal, msolimbique et msocortical.
Ne seront prsentes ici que les deux dernires voies qui sont impliques dans
les comportements motivationnels incluant lactivit lie au plaisir, et en
particulier dans les proprits renforantes positives des drogues (Koob,
1992 ; Di Chiara, 1995). La voie msolimbique est issue de laire tegmentale
ventrale, innerve le striatum ventral (noyau accumbens et tubercule olfactif)
et dautres rgions du systme limbique (septum, complexe amygdalode et
cortex piriforme). La voie msocorticale provient galement de laire
tegmentale ventrale, et se projette dans les cortex frontal, cingulaire et ento-
rhinal.
La dopamine agit par lintermdiaire de cinq rcepteurs, qui sont rpartis en
deux sous-familles, les rcepteurs de type D1 (sous-types D
1
et D
5
) qui stimu-
lent lactivit de ladnylyl cyclase et les rcepteurs de type D2 (sous-types
D
2
, D
3
, D
4
) ngativement coupls ladnylyl cyclase (Schwartz et coll.,
1992 ; Sokoloff et coll., 2001). La prise de neuroleptiques, qui bloquent les
rcepteurs de la dopamine (Carlsson et Lindqvist, 1963), entrane non seule-
ment un tat danhdonie et une diminution des effets renforants des
drogues, mais galement une diminution de lenvie de prise de drogue
suscite par des stimuli environnementaux (Berger et coll., 1996). Chez
lhomme, la prise dhalopridol, un antagoniste dopaminergique de type D2,
provoque une augmentation de la consommation de tabac, alors quun
agoniste de ces mmes rcepteurs en diminue la consommation (Dawe et
coll., 1995 ; McEvoy et coll., 1995 ; Caskey et coll., 1999 ; Caskey et coll.,
2002). Ces donnes suggrent que leffet rcompensant du tabac est mdi
par des rcepteurs dopaminergiques. Limplication de la nicotine dans ce
processus est admise, mais dbattue (Brauer et coll., 2001). Des souris
mutantes et des agents pharmacologiques slectifs (Xu et coll., 1994 ;
Maldonado et coll., 1997 ; Pilla et coll., 1999) ont permis dimpliquer les
rcepteurs D
1
, D
2
et D
3
de la dopamine dans la dpendance aux drogues. Ces
rcepteurs sont exprims dans le noyau accumbens, contrairement aux rcep-
teurs D
4
et D
5
qui ne sont pas ou pratiquement pas exprims dans cette
structure (Defagot et coll., 2000 ; Rivera et coll., 2002). Il nexiste, ce jour,
que peu dtudes valuant de faon slective le rle des rcepteurs D
1
, D
2
et
D
3
de la dopamine dans les effets renforants de la nicotine (Le Foll et coll.,
2003a et b).
Ladministration de 6-hydroxydopamine (une neurotoxine dtruisant les
neurones dopaminergiques) dans le noyau accumbens du rat provoque une
diminution de lauto-administration de nicotine (Corrigall et coll., 1992).
Cette diminution saccompagne galement dune rduction de lactivit
locomotrice de lanimal, mais un degr moindre. On ne peut donc pas
carter, dans cette tude, un effet non spcique sur la locomotion. Leffet sur
la prise de nicotine est cohrent avec des tudes similaires ralises avec des
78
psychostimulants (Lyness et coll., 1979 ; Roberts et coll., 1980 ; Pettit et
coll., 1984). En revanche, ladministration dantagonistes dopaminergiques
de type D
1
et D
2
diminue lauto-administration de nicotine (Corrigall et
Coen, 1991). Or classiquement, ladministration par voie systmique de
faibles doses dantagonistes dopaminergiques augmente lauto-administration
de cocane (Davis et Smith, 1975 ; Yokel et Wise, 1975 et 1976 ; Ettenberg et
coll., 1982), ce qui suggre une diminution de leffet renforant de la cocane
dans ces conditions. Les rats semblent compenser cette diminution deffet
renforant par une augmentation de lauto-administration de cocane (ou
une diminution de lintervalle entre deux injections) ; cette rponse est
galement obtenue lorsquon diminue la dose unitaire de cocane que
lanimal sauto-administre. Ces rsultats suggrent quun blocage partiel des
rcepteurs dopaminergiques produit un blocage partiel de leffet renforant de
la cocane. Des doses plus fortes dantagonistes dopaminergiques provoquent
frquemment, mais pas toujours, un arrt du comportement dauto-
administration aprs une priode transitoire daugmentation de ce comporte-
ment (Yokel et Wise, 1975 ; De Wit et Wise, 1977). Ainsi, leffet obtenu par
les antagonistes peut sembler paradoxal. Toutefois, puisque la nicotine
prsente un effet renforant plus limit que les psychostimulants chez le rat
(il est plus difficile dobtenir une prfrence spatiale conditionne ou une
auto-administration avec la nicotine quavec la cocane), il est naturel que
les antagonistes dopaminergiques bloquent plus facilement les effets renfor-
ants de la nicotine. Ainsi, beaucoup dauteurs semblent tenir pour acquis
limplication des voies dopaminergiques dans les effets renforants de la
nicotine (Dani et Heinemann, 1996 ; Di Chiara, 2000 ; Dani et De Biasi,
2001). Les travaux de Schultz montrent galement que les neurones dopami-
nergiques participent une forme dapprentissage (Mirenowicz et Schultz,
1996 ; Schultz et coll., 1997 ; Fiorillo et coll., 2003), la dpendance pouvant
correspondre une perturbation de ces systmes dapprentissage. Linuence
de la nicotine sur ces processus na pas encore t value.
La plupart des auteurs reconnaissent linuence majeure des systmes dopa-
minergiques dans la dpendance la nicotine (Pich et coll., 1997 ; Balfour et
coll., 2000 ; Di Chiara, 2000). Cependant, la nicotine, lorsquelle est admi-
nistre directement dans laire tegmentale ventrale, provoque un effet rcom-
pensant ou aversif en fonction des doses utilises (Laviolette et Van der
Kooy, 2003a) et le blocage de la transmission dopaminergique dans laire
tegmentale ventrale provoque une augmentation de la sensibilit aux effets
rcompensants de la nicotine (Laviolette et Van der Kooy, 2003b). Sur ces
arguments, lquipe de Van der Kooy propose que des systmes neuronaux
distincts pourraient mdier les effets rcompensants et aversifs. Selon cette
thorie, les effets aversifs seraient relis au systme dopaminergique, tandis
que les effets rcompensants seraient indpendants de la transmission dopa-
minergique (Laviolette et coll., 2002 ; Laviolette et Van der Kooy, 2003a et
b). Ces auteurs proposent que les effets renforants de la nicotine soient
mdis par le noyau tegmental pdonculo-pontin. La lsion de ce noyau
79
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attnue lauto-administration de nicotine (Lanca et coll., 2000a) et bloque
les effets rcompensants de la nicotine injecte directement dans laire
tegmentale ventrale (Corrigall et coll., 2002 ; Laviolette et coll., 2002). ce
jour, les arguments exprimentaux impliquant les neurones dopaminergiques
dans les effets aversifs de la nicotine nont pas t reproduits par un autre
laboratoire et surtout ils ne reposent que sur deux types de modle (condi-
tionnement de prfrence spatiale et conditionnement aversif). Ces rsultats
doivent donc tre conrms par un modle plus pertinent comme lauto-
administration de nicotine. Toutefois, ces donnes rcentes suggrent que
dautres rgions crbrales sont impliques dans la dpendance la nicotine.
Le circuit neurobiologique qui sous-tend les effets renforants de la nicotine
reste dterminer.
quel niveau agit la nicotine sur les systmes dopaminergiques ?
La nicotine provoque, comme les autres drogues, une augmentation des taux
extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens chez le rongeur
(Imperato et Di Chiara, 1986 ; Schilstrom et coll., 1998b ; Di Chiara, 2000).
Elle produit cet effet lors dune administration systmique, mais galement
aprs administration directe dans laire tegmentale ventrale et dans le noyau
accumbens. Bien que les rcepteurs nicotiniques de lactylcholine
(nAChRs) soient exprims dans lensemble du systme nerveux central, ce
sont ceux qui sont prsents dans laire tegmentale ventrale qui semblent
contribuer aux effets rcompensants de la nicotine (Corrigall et coll., 1994 ;
Nisell et coll., 1994a et b). Ladministration de mcamylamine, un antago-
niste des rcepteurs nicotiniques, dans laire tegmentale ventrale bloque la
libration de dopamine dans le noyau accumbens induite par la nicotine,
alors que la mcamylamine injecte dans le noyau accumbens na pas deffet.
En accord avec ces observations, lactivit lectrique des neurones dopami-
nergiques est augmente par la nicotine (Grenhoff et coll., 1986 ; Mereu et
coll., 1987 ; Grenhoff et Svensson, 1988). La nicotine, comme les autres
drogues dabus, augmente la libration de dopamine dans lcorce du noyau
accumbens (Pontieri et coll., 1995). Ce rsultat a t conrm dans de
nombreuses tudes (Pagliusi et coll., 1996 ; Pich et coll., 1998 ; Salminen et
coll., 1999 ; Valjent et coll., 2002).
Mcanismes par lesquels la nicotine produit une libration de dopamine
dans le noyau accumbens
Une administration aigu de nicotine provoque une augmentation de la
libration de dopamine dans le noyau accumbens qui persiste plus dune
heure in vivo (Imperato et Di Chiara, 1986 ; Di Chiara et Imperato, 1988 ;
Schilstrom et coll., 1998b). Toutefois, les rcepteurs nicotiniques de lactyl-
choline prsents sur les neurones dopaminergiques se dsensibilisent en quel-
ques secondes, voire quelques minutes (Pidoplichko et coll., 1997 ; Dani et
coll., 2000), ce qui a conduit proposer que la libration prolonge de
dopamine faisait intervenir dautres mcanismes plus complexes in vivo.
80
Ladministration dans laire tegmentale ventrale de substances modulant la
libration de glutamate ou de GABA, respectivement acide amin excitateur
ou inhibiteur, module la libration de dopamine dans le noyau accumbens.
La libration de ces neurotransmetteurs est sous le contrle de rcepteurs
nicotiniques prsynaptiques se projetant sur les corps cellulaires des neurones
dopaminergiques (Mansvelder et coll., 2002). La nicotine provoque une
augmentation transitoire de la transmission gabaergique dans le
msencphale, cet effet tant suivi dune inhibition persistante de la trans-
mission gabaergique due la dsensibilisation des rcepteurs nicotiniques
lactylcholine.
Un modle permettant dexpliquer la libration prolonge de dopamine a t
propos (Mansvelder et McGehee, 2000 ; Mansvelder et coll., 2002). Ce
modle repose sur la constatation quil existe de nombreuses sous-units
constituant les rcepteurs nicotiniques et quen fonction de leur composition
en diffrentes sous-units, ces rcepteurs prsentent des cintiques de dsen-
sibilisation variables. Les rcepteurs nicotiniques prsents sur les neurones
dopaminergiques comprennent les sous-units a4 et a2. Les rcepteurs nico-
tiniques prsents sur les terminaisons prsynaptiques des bres glutamatergi-
ques comprennent les sous-units a7 (Mansvelder et McGehee, 2000),
tandis que les rcepteurs prsents sur les terminaisons prsynaptiques des
bres gabaergiques possdent essentiellement les sous-units a4 et b2
(Pidoplichko et coll., 1997 ; Charpantier et coll., 1998). Dans un premier
temps, la nicotine agirait de faon immdiate sur les neurones dopaminergi-
ques par lintermdiaire de rcepteurs nicotiniques comprenant notamment
la sous-unit b2 (Pidoplichko et coll., 1997). La dpolarisation des neurones
dopaminergiques qui en rsulte provoque des potentiels daction et une lib-
ration de dopamine dans le noyau accumbens (Pidoplichko et coll., 1997).
La nicotine agit galement sur les neurones gabaergiques qui sactivent et se
dsensibilisent rapidement. La dpolarisation des neurones dopaminergiques
par les rcepteurs somatiques lactylcholine concide avec laugmentation
de la transmission synaptique gabaergique. Il se produit galement, une
augmentation de la transmission glutamatergique mdie par les rcepteurs
contenant les sous-units a7. Ces rcepteurs se dsensibilisent de faon beau-
coup moins rapide et lorsque le neurone dopaminergique est suffisamment
dpolaris, laugmentation de la transmission glutamatergique peut induire
une potentialisation de la rponse (Mansvelder et McGehee, 2000). La rcu-
pration de la transmission gabaergique ncessite environ une heure, ce qui
est en accord avec la libration prolonge de dopamine observe in vivo
(Imperato et Di Chiara, 1986 ; Di Chiara et Imperato, 1988 ; Schilstrom et
coll., 1998b). Par ce systme excitateur/inhibiteur, il semble possible de
moduler la libration de dopamine induite par la nicotine dans le noyau
accumbens (Schiffer et coll., 2001). Toutefois, certains auteurs proposent une
hypothse alternative (Buisson et Bertrand, 2002). En effet, il existe dans le
cerveau des fumeurs une augmentation ractionnelle (up-regulation) du
nombre des rcepteurs nicotiniques (Perry et coll., 1999). Les consquences
81
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fonctionnelles de cette up-regulation ne sont pas dtermines, mais il semble
quaprs exposition prolonge la nicotine, certaines rponses puissent tre
accrues (Buisson et Bertrand, 2001). Ainsi, si une telle rgulation fonction-
nelle avait lieu in vivo (ce qui nest pas encore montr), les rcepteurs
comprenant les sous-units a4 et b2 pourraient tre up-rguls dans un
tat de haute affinit conductance leve, pouvant augmenter la dpolari-
sation prsynaptique et favoriser la libration de dopamine (Buisson et
Bertrand, 2002).
Existe-t-il une libration de dopamine induite par la nicotine chez lhomme ?
Les donnes cohrentes obtenues chez le rongeur contrastent avec le peu
dinformations concernant les primates. Deux tudes rapportent une diminu-
tion de la liaison crbrale de raclopride[
11
C] par tomographie mission de
positons chez le singe (Dewey et coll., 1999 ; Tsukada et coll., 2002), ce qui
semble indiquer une libration de dopamine (qui dplace le radioligand par
comptition). Toutefois, dans ces deux tudes, cette diminution tait
observe alors que les singes taient anesthsis, une situation connue pour
interfrer avec la liaison de nombreux agents pharmacologiques in vivo
(Onoe et coll., 1994 ; Tsukada et coll., 1999, 2000a et b). Or, la nicotine,
contrairement lamphtamine faible dose, ne semble pas dplacer ce
radioligand chez le singe vigile (Tsukada et coll., 2002), ce qui indiquerait
labsence de libration de dopamine induite par la nicotine chez le singe. De
plus, des rsultats prliminaires semblent indiquer que la consommation de 5
6 cigarettes ne produit pas de dplacement de la liaison de raclopride[
11
C]
chez le fumeur aprs une nuit dabstinence (Barrett, 2001). Il nexiste aucune
tude valuant chez lhomme leffet de ladministration de nicotine par voie
intraveineuse sur la liaison de raclopride[
11
C]. Ainsi, alors quil existe de
nombreuses donnes exprimentales chez le rongeur, rien ne permet lheure
actuelle dassurer que la nicotine provoque une libration de dopamine dans
le striatum chez lHomme ou le singe. Il faut en outre noter que les libra-
tions de dopamine induites par la nicotine chez le rongeur sont faibles.
Neuro-adaptations induites par la nicotine
dans le systme dopaminergique
Plusieurs quipes ont recherch les altrations induites par la prise de nico-
tine chez lanimal an didentier le substratum neurobiologique de la dpen-
dance. Une seule administration de nicotine peut entraner des modications
de lexpression de neuropeptides ou de rcepteurs dopaminergiques (Dhatt et
coll., 1995 ; Li et coll., 1995 ; Houdi et coll., 1998 ; Le Foll et coll., 2003a).
Des changements sont galement observs au niveau de lexpression des
ARNm codant pour la tyrosine hydroxylase et les rcepteurs glutamatergi-
ques dans le msencphale (Ferrari et coll., 2002). Cest dailleurs dans cette
structure quune application aigu de nicotine induit un phnomne de
82
potentialisation long terme dpendant des rcepteurs NMDA (N-mthyl-
D-aspartate) dans les neurones dopaminergiques (Mansvelder et McGehee,
2000). Un des rsultats les plus marquants de ces dernires annes repose sur
la constatation que la nicotine, comme les psychostimulants, la morphine et
lthanol, facilite lexcitabilit synaptique en modiant lquilibre entre les
inuences excitatrices et inhibitrices au niveau des neurones dopaminergi-
ques du msencphale (Saal et coll., 2003). Cet effet nest pas observ avec
des substances qui nentranent pas de dpendance, comme la uoxetine et la
carbamazepine (Saal et coll., 2003). Il est important de noter que cette tude
lectrophysiologique a t conduite avec uniquement des administrations
aigus de nicotine et on ne connat pas ce jour linuence dun traitement
chronique sur ce processus. Nanmoins, il est possible que cette potentialisa-
tion soit un phnomne commun toutes les drogues, quelle puisse faciliter
linitiation de la dpendance.
Ladministration chronique de nicotine produit des altrations morphologi-
ques des neurones de laire tegmentale ventrale (Sbarbati et coll., 2002).
Plusieurs tudes ont recherch les neuro-adaptations rsultant dune exposi-
tion chronique la nicotine. Lors de ladministration rpte de drogue, les
animaux dveloppent progressivement une rponse exacerbe ladministra-
tion dune dose pourtant identique de cette mme drogue : cest la sensibili-
sation comportementale (Tatum et Seevers, 1929 ; Downs et Eddy, 1932).
Cette sensibilisation comportementale a t dcrite chez le rat pour la
cocane, lamphtamine, la nicotine, les opiacs et mme lalcool (Robinson
et Berridge, 2001). Les neuro-adaptations observes lors de la sensibilisation
comportementale pourraient reter les altrations induites par les prises
rptes de drogue sur le systme motivationnel qui contrle la prise de
drogue (Robinson et Berridge, 1993 et 2001). Une augmentation de la lib-
ration de dopamine a t propose par certains auteurs comme un mcanisme
expliquant la sensibilisation comportementale la nicotine (Schiffer et coll.,
2001 ; Shim et coll., 2001) ; toutefois, cette augmentation na pas t cons-
tamment retrouve (Nisell et coll., 1996 ; Birrell et Balfour, 1998 ; Cadoni et
Di Chiara, 2000). Une hypersensibilit des neurones dopaminergiques post-
synaptiques pourrait participer cette sensibilisation comportementale
(Le Foll et coll., 2003a). Cette hypersensibilit pourrait tre relie une
augmentation de lexpression du rcepteur D
3
de la dopamine dans le noyau
accumbens, puisque aucun changement de lexpression des rcepteurs D
1
ou
D
2
de la dopamine na t observ dans cette situation (Le Foll et coll.,
2003a). Une induction de lexpression du rcepteur D
3
de la dopamine est
note galement dans le noyau accumbens danimaux conditionns la
nicotine (Le Foll et coll., 2003b). Des ligands slectifs de ce rcepteur pour-
raient, en normalisant la transmission dopaminergique, prsenter une aide
dans larrt du tabac (Le Foll et coll., 2003b), comme cela a t propos dans
le cas de la dpendance la cocane (Pilla et coll., 1999 ; Le Foll et coll.,
2000).
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Les modles animaux ont permis didentier diffrents facteurs de rechute
aprs le sevrage. Parmi ceux-ci, ladministration de drogue, les stimuli stres-
sants et les facteurs environnementaux semblent les mieux caractriss (voir
Shalev et coll., 2002, pour revue). Il apparat que ces phnomnes de rechute
impliquent des mcanismes neurobiologiques diffrents (Shaham et coll.,
2003). Ces modles animaux ont surtout t dvelopps pour tudier la
rechute aux psychostimulants et aux opiacs, mais ils semblent galement
pertinents dans le cas du tabagisme (Brandon et coll., 1986). En effet, dans
une population de fumeurs abstinents, la prise dune cigarette provoque une
rechute chez une majorit dentre eux, la moiti retournant un tabagisme
rgulier en moins de 24 heures (Brandon et coll., 1986). Les stimuli stressants
sont frquemment voqus chez le fumeur pour expliquer la rechute
(Shiffman et coll., 1986) et linuence des stimuli environnementaux semble
plus importante que les symptmes physiques du sevrage qui ne sont que
transitoires et qui nexpliquent quune faible proportion des rechutes au tabac
(Marlatt et Gordon, 1985). Ces stimuli environnementaux sont particulire-
ment importants chez le fumeur, qui a dvelopp durant des annes de
multiples associations entre certaines situations et le fait de fumer (OBrien
et coll., 1992 et 1998). La prsentation de ces stimuli peut induire une
pulsion irrpressible consommer du tabac et reprsenter une cause de
rechute (Stewart et coll., 1984 ; Johanson et Fischman, 1989 ; Gawin, 1991).
Avec les progrs de limagerie crbrale, il est dsormais possible dexplorer
les structures crbrales impliques dans la ractivit aux stimuli condition-
nels directement chez lhomme, avec notamment la technique dimagerie
fonctionnelle par rsonance magntique (IRMf). La prsentation de ces
stimuli conditionnels provoque une activation dun rseau neuronal qui
comprend notamment laire tegmentale ventrale, ce qui suggre que les
neurones dopaminergiques sont activs lors de la prsentation de stimuli
conditionnels associs au tabagisme (Due et coll., 2002). Le noyau accum-
bens est une structure de faible dimension et difficilement aborde par ces
tudes. Nanmoins, une tude ralise chez lanimal montre que la prsenta-
tion dun environnement associ aux effets de la nicotine induit une activit
neuronale dans le noyau accumbens (Schroeder et coll., 2001). Or la libra-
tion de dopamine dans le noyau accumbens facilite le comportement de
recherche de drogue chez lanimal (Phillips et coll., 2003). Ainsi, lexposi-
tion la nicotine induit des neuro-adaptations au niveau de laire tegmentale
ventrale et du noyau accumbens qui semblent induire une facilitation de
lexcitabilit neuronale au niveau du noyau accumbens. Mais, alors que de
nombreuses tudes ont t conduites sur les mcanismes neurobiologiques de
la rechute (Sutton et coll., 2003) ou des pulsions consommer de la cocane
ou des opiacs (Grimm et coll., 2003), il existe beaucoup moins dtudes
concernant la nicotine.
84
Effet du sevrage sur le systme de rcompense
La technique dauto-stimulation intracrbrale permet dvaluer le seuil de
rcompense dun animal. Lanimal porte une lectrode implante dans une
aire crbrale spcique par lintermdiaire de laquelle il a la possibilit de
sadministrer un courant de faible intensit, par exemple en appuyant sur un
levier ou en introduisant le museau dans un orice pratiqu dans lune des
parois de la cage dexprience (Kornetsky et coll., 1979). Le taux de rponse
et le seuil dauto-stimulation (intensit minimale de courant qui induit le
comportement dauto-stimulation) permettent une valuation de la valeur
rcompensante de la stimulation perue par lanimal. Une augmentation de
cette valeur rcompensante se manifeste soit par une augmentation du taux
de rponse, soit par une diminution du seuil dauto-stimulation. Cette tech-
nique prsente lavantage de stimuler directement le systme de rcompense
et limine ainsi les effets non spciques des tests de consommation spon-
tane. Lorsquon provoque un sevrage en nicotine chez un rat qui a t au
pralable trait en chronique par de la nicotine, on observe une augmenta-
tion du seuil de rcompense, un effet qui sinterprte comme une plus grande
difficult de lanimal ressentir du plaisir (Epping-Jordan et coll., 1998).
Larrt du tabac saccompagne galement dune augmentation du risque de
dpression chez le fumeur (Glassman et coll., 2001). Il est tentant de relier
les deux phnomnes, car les neurones dopaminergiques appartiennent ce
systme de rcompense et un dysfonctionnement des neurones dopaminergi-
ques a t propos dans la dpression (Willner, 1997). Ainsi, il est possible
que la nicotine puisse chez certains sujets possder un effet antidpresseur,
comme le suggre une tude clinique (Salin-Pascual et coll., 1996). Cette
proprit pourrait faciliter la dpendance la nicotine chez des sujets prdis-
poss (Balfour et Ridley, 2000).
Effets de la nicotine sur les neurones noradrnergiques
La trs grande majorit des bres noradrnergiques ascendantes provient du
locus cruleus, un noyau du msencphale. Nanmoins, dautres bres
ascendantes qui natteignent pas le cortex crbral proviennent de noyaux
noradrnergiques encore plus profonds situs dans le bulbe et le pont.
Tous les auteurs saccordent pour considrer que la nicotine augmente la
libration et la synthse de noradrnaline. Les augmentations de libration
sont obtenues aussi bien partir de coupes de cerveau (hypothalamus,
cervelet, cortex crbral, hippocampe) (Hall et Turner, 1972 ; Goodman,
1974 ; Arqueros et coll., 1978 ; Snell et Johnson, 1989 ; Sacaan et coll.,
1995 ; Sershen et coll., 1997) que de synaptosomes, reconstitution in vitro de
terminaisons synaptiques (Yoshida et coll., 1980 ; Clarke et Reuben, 1996)
ou mme in vivo (Fu et coll., 2001). Cette libration est bloque par la
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ttrodotoxine sur les coupes dhippocampe, ce qui signie quil sagit dune
libration dpendante du potentiel daction (Sacaan et coll., 1995).
La synthse de noradrnaline est augmente par linjection systmique de
nicotine dans diffrents sites de projection noradrnergique tels que lhippo-
campe et lhypothalamus (Mitchell et coll., 1989) et cet effet disparat aprs
lsion du faisceau dorsal noradrnergique alors que la lsion du faisceau
ventral est sans effet, ce qui suggre que les neurones noradrnergiques impli-
qus proviennent du locus cruleus (Mitchell et coll., 1990).
Ladministration chronique de nicotine des rats augmente la synthse de
tyrosine hydroxylase, la premire enzyme de synthse de la noradrnaline,
dans le locus cruleus pendant environ une semaine alors quau niveau des
sites de projection (hippocampe, hypothalamus, cortex, cervelet) laugmen-
tation persiste jusqu 3 semaines (Mitchell et coll., 1991 ; Smith et coll.,
1991). Une forte dose de nicotine (0,8 mg/kg) augmente la synthse de
lARN messager codant pour la tyrosine hydroxylase dans le locus cruleus
au cours dune priode qui se maintient un peu moins dune semaine ; les
taux denzyme sont augments dans les corps cellulaires au bout dune
semaine et aprs trois semaines dans les terminaisons de lhippocampe et de
lhypothalamus.
Chez des animaux anesthsis, la nicotine augmente de faon immdiate et
intense lactivit des neurones noradrnergiques du locus cruleus de faon
dose-dpendante (Engberg et Svensson, 1980 ; Svensson et Engberg, 1980).
Ces auteurs ont propos que cette activation provienne daffrences senso-
rielles priphriques (Hajos et Engberg, 1988 ; Chen et Engberg, 1989 ;
Engberg, 1989) plutt que deffets directs sur les neurones du locus cruleus.
Cette activation serait due des affrences glutamatergiques en provenance
du noyau paragigantocellulaire (Engberg, 1989). Nanmoins, ladministra-
tion systmique de nicotine libre la noradrnaline dans lhippocampe selon
un processus sensible la mcamylamine, un bloqueur central du canal
nicotinique, indiquant que cette libration est due lactivation de rcep-
teurs nicotiniques centraux (Mitchell, 1993). Dautre part, ladministration
dhexamthonium, un bloquant des rcepteurs nicotiniques priphriques,
peut bloquer leffet de la nicotine systmique sur les neurones du locus cru-
leus chez des animaux anesthsis (Hajos et Engberg, 1988) mais pas la
libration de noradrnaline dans lhippocampe danimaux conscients
(Mitchell et coll., 1989 ; Brazell et coll., 1991). Enn, des expriences
dinjections locales (hippocampe, locus cruleus) de mcamylamine ont
indiqu que la nicotine pouvait librer de la noradrnaline lors de la stimula-
tion de rcepteurs nicotiniques hippocampiques mais que leffet sur la libra-
tion de noradrnaline obtenue lors dinjections systmiques ncessitait la
stimulation de rcepteurs nicotiniques du locus cruleus (Mitchell, 1993).
En rsum, la nicotine en injection systmique aigu semble entraner une
activation immdiate, brve et indirecte des neurones du locus cruleus due
la stimulation de rcepteurs nicotiniques priphriques et une activation de
86
ces mmes neurones moins intense, plus durable et directe qui pourrait tre
responsable de laugmentation de la libration de noradrnaline dans les sites
de projection.
Diffrentes expriences ont essay de caractriser les sous-units des rcep-
teurs nicotiniques responsables des effets de la nicotine sur les neurones
noradrnergiques. Ces tudes ont t ralises partir de toxines ou de
composs pharmacologiques (a-bungarotoxine, methyllycaconitine [MLA],
di-hydro--erythrodine (DHbE {) considrs comme antagonistes spci-
ques de certaines sous-units du rcepteur nicotinique (Fu et coll., 1999 ;
Mitchell, 1993). Dune faon gnrale, la libration de noradrnaline semble
due la stimulation de rcepteurs composs de sous-units non-a7 prsents
proximit du locus cruleus et de rcepteurs a7 situs distance de ce
noyau (Fu et coll., 1999). De faon plus prcise, Lna et coll. (1999) ont
montr que tous les neurones du locus cruleus portaient une sous-unit b2
alors que seulement 3 % contenaient une sous-unit a2. Deux sous-
populations, A et B, ont t dnies selon des critres lectrophysiologiques
et en lien avec leur contenu en ARN messager. Les cellules A sont petites et
contiennent des sous-units a3 et b4 (avec la prsence de sous-units a6, b3,
a5 et a4) et les cellules B, plus grosses, portent des sous-units a6 et b3 et
ventuellement a4 mais jamais a3 et b4. Compte tenu des sensibilits diff-
rentes de ces cellules la nicotine et la cytisine, il a pu tre dmontr que
les terminaisons noradrnergiques de lhippocampe proviennent des cellules
B et que ces terminaisons contiennent des sous-units b3. En rsum,
lhtro-oligomre a6b3b2(a4) est le rcepteur majoritaire de la voie locus
cruleus-hippocampe (Lena et coll., 1999).
Comme nous lavons dj mentionn, le locus cruleus envoie des projec-
tions noradrnergiques vers lensemble de laxe crbral antrieur et semble
jouer un rle dans les processus dveil et de vigilance en rponse aux stimuli
sensoriels et environnementaux (Foote et coll., 1983). Il sert aussi de relais
aux informations issues du systme priphrique autonome destines au
cerveau (Svensson, 1987). Par ailleurs, les cellules du locus cruleus
semblent tre les premires cibles de nombreuses substances psychotropes
telles que les antidpresseurs tricycliques et les drogues dabus (Olpe et coll.,
1983 ; Svensson, 1987). Enn, si lon ajoute quil a t montr rcemment
que les neurones noradrnergiques sont coupls aux neurones dopaminergi-
ques par lintermdiaire de rcepteurs a1b-adrnergiques et quils jouent par
consquent un rle permissif dans les effets psychostimulants, moteurs et
renforants des drogues dabus (Darracq et coll., 1998 ; Drouin et coll.,
2002), il semble logique de considrer leffet de la nicotine sur les cellules
noradrnergiques comme un lment primordial dans la comprhension des
mcanismes toxicomanognes du tabac.
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Effets de la nicotine sur les neurones srotoninergiques
Bien que la nicotine induise souvent la libration de neurotransmetteurs lors
de la stimulation de ses rcepteurs prsynaptiques (Wonnacott, 1997), elle
modie la libration de srotonine (5-HT) sans que lon ait pu mettre en
vidence de rcepteurs nicotiniques sur les terminaisons srotoninergiques.
Ainsi dans le cortex, la nicotine ou un agoniste des rcepteurs a4b2 (le
RJR-2403) augmente la libration de srotonine chez des rats libres de leurs
mouvements (Summers et Giacobini, 1995 ; Summers et coll., 1996) sans
que soit dmontre la prsence de rcepteurs nicotiniques sur des axones
srotoninergiques (Schwartz et coll., 1984). Des tudes immunocytochimi-
ques en microscopie confocale suggrent que le rcepteur a4 est co-localis
avec le rcepteur 5-HT3 sur des terminaisons axonales (Nayak et coll.,
2000). Dans le striatum, au mme titre que dans lhippocampe, les librations
de srotonine induites par des agonistes nicotiniques nont t jusqu
prsent observes que in vitro sur des coupes ou des synaptosomes (Lendvai et
coll., 1996 ; Reuben et Clarke, 2000). Cest sans doute au niveau du raph
dorsal, une des principales localisations des corps cellulaires des neurones
srotoninergiques ascendants, que les rsultats sont les plus clairs. La nicotine
augmente dans un premier temps lactivit lectrique des neurones srotoni-
nergiques, ce qui augmente la libration de srotonine et bloque lactivit
lectrique des neurones du raph la suite de la stimulation des rcepteurs
5-HT1A somato-dendritiques (Li et coll., 1998 ; Mihailescu et coll., 1998 ;
Engberg et coll., 2000). Ces effets de la nicotine sur lactivit des neurones du
raph dorsal ont t rapprochs de leffet anxiolytique de la nicotine (Cheeta
et coll., 2001a). Ce dernier est aboli par la DHbE, un antagoniste des rcep-
teurs a4b2 (Cheeta et coll., 2001b).
A priori, un rle de la transmission srotoninergique dans les proprits
renforantes de la nicotine apparatrait peu probable si lon sen tenait
simplement au fait que les produits qui modient la transmission srotoniner-
gique ne changent pas lauto-administration de nicotine chez lanimal. Ces
expriences ont utilis soit des antagonistes des rcepteurs 5-HT3 comme
londansetron, le MDL72222 ou lICS205-930 (Montgomery et coll., 1993 ;
Corrigal et Coen, 1994), soit la sertraline qui est, entre autres, un inhibiteur
de la recapture de srotonine (Arnold et coll., 1995). Dautres auteurs
(Carboni et coll., 1989) ont cependant montr que les antagonistes du rcep-
teur 5-HT3 bloquaient les effets stimulants dopaminergiques et de prfrence
de place de la nicotine et quils rduisaient la raction de sursaut induite par
le sevrage la nicotine (Costall et coll., 1990 ; Suzuki et coll., 1997). Une
rduction de la raction de sursaut au sevrage de la nicotine a galement t
observe lors de ladministration dantagonistes du rcepteur 5-HT1A
(Rasmussen et Czachura, 1997). Dautres expriences pharmacologiques ont
montr une baisse de lactivit locomotrice et des effets renforants de la
nicotine lors de ladministration dun agoniste du rcepteur 5-HT2C, le
Ro-60-0175 (Grottick et coll., 2001). Enn, plusieurs articles issus de la
88
mme quipe (Olausson et coll., 1999, 2001a et b, 2002) se sont intresss
aux relations entre les effets de la nicotine et la transmission srotoniner-
gique. De toute vidence, la srotonine intervient dans les processus dinhi-
bition comportementale et la modication de cette transmission est
susceptible dinuer sur les ractions comportementales la nicotine. Ainsi,
un traitement au citalopram, un bloquant de la recapture de srotonine, ou
ladministration dun agoniste du rcepteur 5-HT2, le DOI, bloque lexpres-
sion de la sensibilisation comportementale la nicotine mais nen bloque pas
linduction, cest--dire nempche pas la sensibilisation comportementale de
se dvelopper lors de la rptition des prises de nicotine (Olausson et coll.,
1999 et 2001b).
Il serait trop long de dcrire toutes les interactions qui ont t conrmes ou
inrmes entre la transmission srotoninergique et la nicotine. Deux revues
rcentes (Olausson et coll., 2002 ; Seth et coll., 2002) montrent sans ambi-
gut que la srotonine a un rle dans les processus de dpendance induits par
la nicotine, mme si les mcanismes intimes de cette relation sont encore
mal connus. Deux lments rcents ont sans doute contribu rendre ces
tudes complexes : dune part, il semble que deux sous-types des rcepteurs
5-HT2, le 5-HT2A et le 5-HT2C, ont des effets opposs sur la modulation
dopaminergique (Lucas et Spampinato, 2000), dautre part, il semble quil
existe des phnomnes de compensation entre les transmissions noradrner-
gique et srotoninergique tels que le blocage de lune peut tre compens par
lautre (Auclair et coll., 2003).
Interactions de la nicotine avec les systmes effecteurs
Comme nous lavons voqu, les cellules effectrices, GABAergiques et gluta-
matergiques, reprsentent lessentiel des neurones du systme nerveux
central. Dautre part, la dopamine a pris une place prpondrante dans toutes
les tudes sintressant laddiction. Il est donc logique que la majeure partie
des tudes sur les interactions entre la nicotine et les systmes effecteurs aient
en fait analys limpact de la nicotine dans la relation cellules effectrices-
dopamine. Ces cellules dopaminergiques se trouvant dans laire tegmentale
ventrale, beaucoup dtudes se sont focalises sur cette structure.
Nicotine et GABA
La stimulation des rcepteurs prsynaptiques nicotiniques semble provoquer
la libration du neurotransmetteur contenu dans la terminaison correspon-
dante et les neurones GABAergiques ne drogent pas cette rgle, bien que
certaines controverses aient eu lieu an de savoir si leffet de la nicotine tait
direct ou indirect (Bianchi et coll., 1995 ; Kayadjanian et coll., 1994). Mme
si leffet indirect est probable, leffet direct est clair puisquil a t dmontr
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sur des synaptosomes issus de plusieurs rgions crbrales (Lu et coll., 1998).
Diffrentes expriences pharmacologiques ou utilisant des mutants dpourvus
de la sous-unit b2 du rcepteur nicotinique indiquent que le rcepteur qui
permet laugmentation prsynaptique de la libration de GABA est du type
a4b2 (Lu et coll., 1998). En fait, les neurones GABAergiques rpartis dans
lensemble du systme nerveux central possdent des rcepteurs nicotiniques
dont la stimulation augmente lactivit lectrique des neurones GABAergi-
ques et la libration de GABA (Alkondon et coll., 1999 et 2001 ; Lna et
Changeux, 1997). Dans le cas de laire tegmentale ventrale, les neurones
dopaminergiques reoivent leurs affrences GABAergiques dinterneurones
locaux et de bres provenant du noyau accumbens et du pallidum ventral
(Walaas et Fonnum, 1980 ; Kalivas et coll., 1993).
Le noyau pdonculo-pontin du tegmentum fait partie de lensemble neuronal
activ par lauto-administration de nicotine. Les neurones cholinergiques de
ce noyau envoient une projection importante vers les neurones dopaminergi-
ques du msencphale. Il existe plusieurs indications anatomiques qui sugg-
rent cependant que les premiers sites daction de la nicotine se trouvent sur
des neurones non cholinergiques, en particulier GABAergiques et glutama-
tergiques (Clements et Grant, 1990 ; Ford et coll., 1995 ; Lanca et coll.,
2000b). Linjection dagonistes GABAergiques dans le noyau pdonculo-
pontin diminue lauto-administration de nicotine dans un protocole de
renforcement avec un rapport xe (FR5), alors que dans les mmes condi-
tions exprimentales, lauto-administration de cocane nest pas affecte
(Corrigall et coll., 2001). De faon intressante, dans un protocole de renfor-
cement rapport progressif, lauto-administration de nicotine nest pas modi-
e par linjection dagoniste GABAergique dans ce noyau. La mme quipe
a montr que linjection dagoniste GABAergique dans laire tegmentale
ventrale diminue lauto-administration de nicotine de faon importante alors
que linjection locale dagoniste opiac (DAMGO) est sans effet, contraire-
ment ce qui se passe lors de lauto-administration de cocane (Corrigall et
coll., 2000). Enn, lorsque le DAMGO ou un agoniste muscarinique est
inject dans le noyau pdonculo-pontin, il diminue lauto-administration de
nicotine et de cocane (Corrigall et coll., 2002). Ces expriences, difficiles
interprter de faon claire, indiquent cependant le rle important du noyau
pdonculo-pontin dans lauto-administration de nicotine et de cocane, mais
aussi que les mcanismes qui prsident lauto-administation de nicotine
sont malgr tout diffrents de ceux qui interviennent pour les produits toxi-
comanognes classiques comme les opiacs et les psychostimulants.
Ainsi, le noyau pdonculo-pontin joue un rle dans lauto-administration de
substances psychoactives au mme titre que lATV. Les rgles qui prsident
lauto-administration dopiacs et de psychostimulants (cocane) ne peuvent
pas tre extrapoles la nicotine.
90
Nicotine et glutamate
Initialement, cest McGehee et coll. (1995) qui ont montr que la nicotine
peut librer du glutamate partir de la stimulation de rcepteurs prsynapti-
ques situs dans le noyau interpdonculaire, un noyau trs proche de laire
tegmentale ventrale. Depuis, lexception de certaines tudes concernant le
rle de la nicotine dans la libration de glutamate dans lamygdale (Barazangi
et Role, 2001), la trs grande majorit des travaux ayant trait la relation
nicotine-glutamate sest concentre sur laire tegmentale ventrale qui
contient les corps cellulaires dopaminergiques. Ainsi, Schilstrom et coll.
(1998a) ont montr que le glutamate de laire tegmentale ventrale participe
lexcitation des cellules dopaminergiques induite par la nicotine et ont
propos que cet effet soit mdi par des rcepteurs nicotiniques faible
affinit de type a7 (Schilstrom et coll., 1998b). Plus rcemment, Mansvelder
et McGehee (2000) ont montr quune seule injection de nicotine suffit
crer une potentialisation long terme des neurones glutamatergiques qui se
projettent dans laire tegmentale ventrale. Ces affrences glutamatergiques
proviendraient du cortex prfrontal (Nomikos et coll., 2000) qui est
lui-mme sous le contrle des affrences dopaminergiques de laire tegmen-
tale ventrale (Vzina et coll., 1992) et de la stimulation des rcepteurs
a1b-adrnergiques (Drouin et coll., 2002). Dune faon gnrale, les rcep-
teurs nicotiniques de type a7 de laire tegmentale ventrale ainsi que la
projection cholinergique issue des noyaux pedonculo-pontin et latro-dorsal
du tegmentum reprsentent des composants essentiels du circuit neuronal
reli au systme dopaminergique msolimbique de rcompense.
Nicotine, GABA, glutamate
et activit lectrique des neurones dopaminergiques
Les observations que nous venons de dcrire ont t rapproches des rsultats
obtenus en lectrophysiologie lors de lenregistrement de lactivit de
neurones dopaminergiques aprs administration de nicotine chez lanimal
anesthsi (Erhardt et coll., 2002). En fait, les neurones dopaminergiques
prsentent dabord une inhibition de courte dure suivie dune excitation.
Ces effets peuvent tre bloqus par des inhibiteurs respectifs des transmis-
sions GABAergique et glutamatergique et, bien que ces effets soient enregis-
trs chez des animaux anesthsis, ce qui ncessite une certaine prudence
dans linterprtation des rsultats, il semble que laction de la nicotine sur
lactivation lectrique des neurones dopaminergiques de laire tegmentale
ventrale ne passe pas par les rcepteurs a4b2 que portent ces derniers. Ces
donnes ont conduit Mansvelder et coll. (2002) proposer un mcanisme
explicatif des effets de la nicotine sur les neurones dopaminergiques : linhi-
bition de lactivit des neurones dopaminergiques disparatrait rapidement
la suite de la dsensibilisation des rcepteurs nicotiniques de type a4b2
ports par les bres GABAergiques (Pidoplichko et coll., 1997 ; Charpantier
et coll., 1998), la dsensibilisation des rcepteurs nicotiniques de type a7
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ports par les neurones glutamatergiques tant plus lente, ces dernires sous-
units tant supposes moins sensibles la dsensibilisation (Kawai et Berg,
2001 ; Wooltorton et coll., 2003). Notons ce sujet que dans le systme
nerveux central, les rcepteurs nicotiniques de type a7 sont trs souvent
trouvs sur des neurones GABAergiques (Kawai et Berg, 2001), en particu-
lier dans lhippocampe (Kawai et coll., 2002). Dautre part, des arguments
indirects montrent que les rcepteurs nicotiniques de type a7 ne sont pas
seuls responsables des effets activateurs de la nicotine, les souris dpourvues
de rcepteurs de type a7 tant aussi sensibles aux effets convulsivants de la
nicotine que les souris sauvages (Franceschini et coll., 2002).
En fait, ce problme de la relation entre laction de la nicotine sur les
systmes effecteurs et lactivit lectrique des neurones dopaminergiques
mrite dtre approfondi. La partie de ce chapitre qui traite de laction de la
nicotine sur les neurones dopaminergiques dcrit essentiellement lactivation
des neurones dopaminergiques partir de laugmentation des taux extracellu-
laires de dopamine dans le noyau accumbens. Cest effectivement ce type de
donnes qui est gnralement utilis pour valuer laction dun produit toxi-
comanogne. Il faut cependant noter que linjection bilatrale de nicotine
dans le noyau accumbens augmente de faon importante les taux extracellu-
laires de dopamine sans modier la rponse locomotrice (Ferrari et coll.,
2002). Cet effet local de la nicotine est vraisemblablement d la stimula-
tion des rcepteurs prsynaptiques situs sur des terminaisons glutamatergi-
ques (Marchi et coll., 2002) ou dopaminergiques (Giorguieff-Chesselet et
coll., 1979 ; Sorenson et coll., 1998). Des observations identiques ont t
faites partir dinjections locales damphtamine dans le noyau accumbens
qui conduisent la libration de la dopamine mais nont aucun effet compor-
temental (Darracq et coll., 1998). Cela signie sans doute que pour obtenir
une rponse comportementale, et donc une action fonctionnelle de la dopa-
mine, il est ncessaire non pas de librer la dopamine par une action prsy-
naptique mais plutt de la librer en obtenant une activation lectrique des
neurones dopaminergiques. Or, si cette activation lectrique des neurones
dopaminergiques nest pas discute lors dune prise aigu de nicotine, il
nexiste aucun lment dans la littrature qui permette de savoir si la nico-
tine en prises rptes active effectivement les neurones dopaminergiques.
Nous verrons plus loin que la possibilit dabsence dactivation lectrique des
neurones dopaminergiques lors de prises rptes de nicotine pourrait bien
expliquer certaines particularits de la nicotine en tant que substance toxico-
manogne.
Nicotine et hormones
Les effets de la nicotine sur laxe hypothalamo-hypophysaire (HPA) ont t
initialement dcrits par Balfour (1989) qui a montr que la nicotine en
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modiait lactivit, principalement en augmentant la libration dACTH
(adrenocorticotrophic hormone). Plus rcemment, il a t montr que la
nicotine libre la prolactine (Matta et coll., 1998) et la b-endorphine
(Pomerleau, 1998). La nicotine agit toujours par lintermdiaire de ses rcep-
teurs nicotiniques mais selon des voies multiples dans lesquelles intervien-
nent les neurones modulateurs, noradrnergiques, dopaminergiques et
srotoninergiques. Une des hypothses est que la nicotine agirait par linter-
mdiaire de la libration de CRF (corticotropin releasing factor), intervenant
ainsi de faon analogue un vnement stressant.
Les effets de la nicotine sur laxe HPA apparaissent environ 7 minutes aprs
sa prise et la cytisine, qui est aussi puissante que la nicotine au plan priph-
rique mais ne passe pas la barrire hmato-encphalique, est sans effet sur
laxe HPA (Matta et coll., 1987). De plus, les effets de la nicotine sur la
libration dACTH sont bloqus par un antagoniste nicotinique central, la
mcamylamine, mais pas par lhexamthonium, une amine quaternaire qui
ne passe pas la barrire hmato-encphalique (Matta et coll., 1990). Enn, la
nicotine stimule les neurones qui contiennent du CRF dans lhypothalamus
(Matta et coll., 1998 ; Karanth et coll., 1999), conrmant ainsi lhypothse
de lorigine hypothalamique des effets hormonaux centraux de la nicotine.
Des tudes chez lhomme ont montr que la fume de cigarette peut lever les
niveaux plasmatiques dACTH et de cortisol (Wilkins et coll., 1982 ; Seyler
et coll., 1984), mais il faut au moins deux cigarettes de force standard (1 mg
nicotine /cigarette) pour obtenir un effet signicatif.
Effets peu tudis de la nicotine
Il est clair que la nicotine, qui possde des rcepteurs dans lensemble du
systme nerveux central, est potentiellement susceptible dintervenir sur tous
les types de neurotransmission. Nous prendrons trois exemples qui correspon-
dent des observations qui, mme si elles nont pas donn lieu un nombre
de publications aussi important que dans les cas prcdents, mritent dtre
soulignes.
La stimulation des rcepteurs nicotiniques augmente la synthse et la libra-
tion de la met-enkphaline dans le striatum de souris (Dhatt et coll., 1995) et
une augmentation de lARN messager de la prproenkphaline dans le
striatum et lhippocampe de rat a t rapporte aprs un traitement aigu la
nicotine et loccasion dun sevrage de la nicotine (Houdi et coll., 1998). De
plus, les opiacs endognes ont t impliqus dans le maintien de la consom-
mation de tabac parce que ladministration dantagonistes opiacs module le
plaisir associ cette consommation (Karras et Kane, 1980 ; Wewers et coll.,
1998). Chez des souris dpourvues de rcepteurs -opiacs, les effets antino-
ciceptifs et renforants de la nicotine sont attnus (Berrendero et coll.,
2002). Nanmoins, la rptition dinjections de nicotine ne sensibilise pas les
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animaux la morphine et les activations dopaminergiques entranes par les
injections rptes de chacun des deux produits sont clairement diffrentes
(Vzina et coll., 1992). Enn, il est intressant de signaler que le blocage
dun sous-type de rcepteur nicotinique a3b4 a t propos comme thrapeu-
tique contre lutilisation compulsive dopiacs (Glick et coll., 2002).
Dans ce mme ordre dides, il existe actuellement des recherches qui tentent
dutiliser le blocage de rcepteurs aux cannabinodes, qui participent une
neurotransmission connue pour intervenir sur les processus de rcompense,
an de faciliter le sevrage au tabac (Cohen et coll., 2002). Effectivement, il
existe des donnes indiquant que la prise rpte de nicotine augmente, dans
les structures limbiques, les taux darachidonoylthanolamide (AEA), un
ligand endogne des rcepteurs aux cannabinodes (Gonzalez et coll., 2002).
Citons enn le rle possible du NO (oxyde nitrique) dans les processus
daddiction au tabac. La fume de cigarette contient du NO et la nicotine
augmente la libration de NO lorsquelle atteint le cerveau. Ces augmenta-
tions brutales diminuent la synthse de NO endogne au niveau crbral et il
est vraisemblable que les fumeurs passent par des priodes de constriction de
leurs voies ariennes, le NO intervenant sur leur dilatation. Pendant la
consommation de tabac, laugmentation du NO participe laugmentation
de la diffusion de la nicotine et la diminution des symptmes de stress. Ceci
pourrait tre d au fait que la nicotine rduit lactivit du systme sympa-
thique (Vleeming et coll., 2002). En accord avec un rle possible du NO
dans laddiction au tabac, les inhibiteurs de la NO synthase attnuent les
symptmes de sevrage de la nicotine (Malin et coll., 1998).
Nicotine, tabac et monoamine oxydases
Bien que la nicotine soit considre comme le compos du tabac expliquant
la dpendance, il est intressant de constater que les individus dpendants de
la nicotine pure nexistent pas. Qui plus est, les prises de nicotine sous forme
de patch ou de gomme namliorent que de faon trs incomplte les symp-
tmes de sevrage au tabac et nempchent pas quil subsiste un taux lev de
rechute (Pierce et Gilpin, 2002). Enn, des cigarettes dnicotinises se sont
avres capables de rduire les symptmes de craving et de sevrage, suggrant
fortement que dautres facteurs que la nicotine sont impliqus dans la dpen-
dance au tabac (Pickworth et coll., 1999).
En fait, il existe un certain nombre darguments qui indiquent que la nicotine
pourrait agir diffremment des autres substances psychoactives. Par exemple,
bien que les opiacs et les psychostimulants augmentent lactivit locomo-
trice chez le rat et la souris, la nicotine na que peu deffet chez la plupart des
souches de souris (Marks et coll., 1983). Lactivation des neurones dopami-
nergiques par la nicotine est encore controverse (Vzina et coll., 1994 ;
Boye et coll., 2001) et, en tout tat de cause, les prises rptes de nicotine
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nactivent pas les neurones dopaminergiques comme le font les autres subs-
tances psychoactives comme les opiacs et les psychostimulants.
De faon trs intressante, plusieurs auteurs ont trouv que les consomma-
teurs de tabac avaient des taux de monoamine oxydases qui peuvent tre
diminus jusqu 40 % par rapport ceux des non-fumeurs (Oreland et coll.,
1981 ; Yu et Boulton, 1987 ; Berlin et coll., 1995 ; Fowler et coll., 1996). La
fume du tabac possde effectivement des proprits inhibitrices des monoa-
mine oxydases qui ne sont pas en lien avec la nicotine (Carr et Basham,
1991) et qui pourraient tre dues des produits, comme lharmane, le norhar-
mane ou simplement lactaldhyde, qui existent aussi dans dautres plantes
psychotropes (Uebelhack et coll., 1998 ; Rommelspacher et coll., 2002).
Cette hypothse du rle important des inhibiteurs des monoamine oxydases
(IMAO) prsents dans la fume du tabac vient dtre conrme par Villgier
et coll. (2003) qui ont montr que la sensibilisation comportementale la
nicotine ntait, contrairement ce qui est observ avec les psychostimulants
et les opiacs, que transitoire, mais quelle devenait persistante lorsque les
animaux recevaient un inhibiteur des monoamine oxydases en mme temps
que la nicotine. Ces auteurs proposent que ce blocage des monoamines
oxydases entre en synergie avec la nicotine pour activer les diffrents neuro-
modulateurs et, in ne, les systmes dopaminergiques responsables de la sensi-
bilisation comportementale long terme.
En conclusion, la plupart des drogues produisent leur effet renforant par une
interaction avec les systmes dopaminergiques. La dopamine libre dans le
noyau accumbens participe aux effets renforants des drogues et pourrait
favoriser le comportement de recherche de ces substances. Bien quil soit
dsormais clair que la nicotine provoque une augmentation des taux extra-
cellulaires de dopamine dans le noyau accumbens chez le rongeur, il nexiste
pas de preuve dune telle libration chez le singe ou lhomme. Le site daction
de la nicotine se trouve chez le rongeur dans laire tegmentale ventrale. la
suite dune administration aigu, la nicotine se xe sur les rcepteurs nicoti-
niques prsents sur les neurones dopaminergiques pour conduire la libra-
tion de dopamine, mais la dsensibilisation rapide des rcepteurs ne peut pas
expliquer la persistence de la libration observe. Laction directe de la nico-
tine sur les rcepteurs prsents sur les neurones GABAergiques et glutamater-
giques de laire tegmentale ventrale permet une activation prolonge de la
transmission dopaminergique. Trs peu dtudes ont t conduites sur les
neuro-adaptations induites par des administrations rptes de nicotine en
utilisant des modles pertinents dans le cadre de la dpendance. Il semble
que llvation des taux de dopamine participe aux effets renforants de la
nicotine, mais les donnes exprimentales sont faibles. linverse, une dimi-
nution de la transmission dopaminergique lors du sevrage tabagique pourrait
participer la dpression et ltat danhdonie qui peuvent survenir suite
larrt du tabac. Des tudes complmentaires sont ncessaires pour clarier
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ces schmas thoriques. Dautres structures crbrales pourraient participer
aux effets renforants de la nicotine ; les tudes rcentes dimagerie crbrale
conrment limplication du noyau accumbens dans la dpendance. Il semble
nanmoins crucial didentier les circuits neurobiologiques et les modica-
tions neuronales responsables de la dpendance la nicotine ou au tabac.
Par ailleurs, la nicotine augmente la libration de srotonine dans diffrentes
structures du cerveau antrieur. De mme, la nicotine active de faon intense
les neurones noradrnergiques du locus cruleus, entre autres par linterm-
diaire de la stimulation des rcepteurs nicotiniques priphriques et des bres
sensorielles, et on ne peut exclure quil ne sagisse l dun des effets prdomi-
nants de la nicotine dans le systme nerveux central. Il est possible que les
inhibiteurs des monoamine oxydases contenus dans la fume du tabac dimi-
nuent la dgradation des neuromodulateurs librs par la nicotine. Cette
hypothse pourrait expliquer que le bupropion, un antidpresseur qui bloque
la recapture de noradrnaline et de dopamine, savre une aide larrt de la
consommation de tabac aussi efficace que la nicotine seule. Notons enn
quun produit comme celui que nous venons de citer est aussi un antagoniste
non comptitif des rcepteurs nicotiniques (Slemmer et coll., 2000) et on
comprend mal comment ce dernier pourrait ne pas exacerber le syndrome de
manque si la nicotine tait effectivement le seul compos responsable des
effets addictifs du tabac.
BIBLIOGRAPHIE
ALKONDON M, PEREIRA EF, EISENBERG HM, ALBUQUERQUE EX. Choline and selective
antagonists identify two subtypes of nicotinic acetylcholine receptors that modulate
GABA release from CA1 interneurons in rat hippocampal slices. J Neurosci 1999,
19 : 2693-2705
ALKONDON M, ALBUQUERQUE EX. Nicotine acetylcholine receptors a7 and a4b2
subtypes differentially control GABAergic input to CA1 neurons in rat hippoc-
ampus. J Neurophysiol 2001, 86 : 3043-3055
ARNOLD B, ALLISON K, IVANOVA S, PAETSCH PR, PASLAWSKI T, GREENSHAW AJ.
5-HT3 receptor antagonists do not block nicotine induced hyperactivity in rats.
Psychopharmacology (Berl) 1995, 119 : 213-221
ARQUEROS L, NAQUIRA D, ZUNINO E. Nicotine-induced release of catecholamines
from rat hippocampus and striatum. Biochem Pharmacol 1978, 27 : 2667-2674
AUCLAIR A, DROUIN C, COTECCHIA S, GLOWINSKI J, TASSIN JP. 5-HT
2A
and
a1b-adrenergic receptors entirely mediate locomotor response and behavioral sensi-
tization to opiates and psychostimulants. 2003, soumis pour publication
BALFOUR DJ. Inuence of nicotine on the release of monoamines in the brain. Prog
Brain Res 1989, 79 : 165-172
BALFOUR DJ, RIDLEY DL. The effects of nicotine on neural pathways implicated in
depression : a factor in nicotine addiction ? Pharmacol Biochem Behav 2000, 66 :
79-85
96
BALFOUR DJ, WRIGHT AE, BENWELL ME, BIRRELL CE. The putative role of extra-
synaptic mesolimbic dopamine in the neurobiology of nicotine dependence. Behav
Brain Res 2000, 113 : 73-83
BARAZANGI N, ROLE LW. Nicotine-induced enhancement of glutamatergic and
GABAergic synaptic transmission in the mouse amygdala. J Neurophysiol 2001, 86 :
463-474
BARRETT SP. [11C]Raplocride PET technique used to assess the dopaminergic response
to acute tobacco smoking in humans. Proceedings, Society on Research on nicotine
and tobacco, 7
th
Annual meeting, Seattle, 2001
BERGER SP, HALL S, MICKALIAN JD, REID MS, CRAWFORD CA et coll. Haloperidol
antagonism of cue-elicited cocaine craving. Lancet 1996, 347 : 504-508
BERLIN I, SAID S, SPREUX-VAROQUAUX O, OLIVARES R, LAUNAY JM, PUECH AJ.
Monoamine oxidase A and B activities in heavy smokers. Biol Psychiatry 1995, 38 :
756-761
BERRENDERO F, KIEFFER B, MALDONADO R. Attenuation of nicotine-induced antinoci-
ception, rewarding effects, and dependence in -opioid receptor knock-out mice. J
Neurosci 2002, 22 : 10935-10940
BIANCHI C, FERRARO L, TANGANELLI S, MORARI M, SPALLUTO G, et coll. 5-hydroxy-
tryptamine-mediated effects of nicotine on endogenous GABA efflux from
guinea-pig cortical slices. Br J Pharmacol 1995, 116 : 2724-2728
BIRRELL CE, BALFOUR DJ. The inuence of nicotine pretreatment on mesoaccumbens
dopamine overow and locomotor responses to D-amphetamine. Psychopharmacology
(Berl) 1998, 140 : 142-149
BOYE SM, GRANT RJ, CLARKE PB. Disruption of dopaminergic neurotransmission in
nucleus accumbens core inhibits the locomotor stimulant effects of nicotine and
D-amphetamine in rats. Neuropharmacology 2001, 40 : 792-805
BRANDON TH, TIFFANY ST, BAKER TB. The process of smoking relapse. NIDA Res
Monogr 1986, 72 : 104-117
BRAUER LH, CRAMBLETT MJ, PAXTON DA, ROSE JE. Haloperidol reduces smoking of
both nicotine-containing and denicotinized cigarettes. Psychopharmacology (Berl)
2001, 159 : 31-37
BRAZELL MP, MITCHELL SN, GRAY JA. Effect of acute nicotine administration on in
vivo noradrenaline release in the hippocampus of freely moving rats : a dose response
and antagonist study. Neuropharmacology 1991, 30 : 823-833
BUISSON B, BERTRAND D. Chronic exposure to nicotine upregulates the human
(alpha)4((beta)2 nicotinic acetylcholine receptor function. J Neurosci 2001, 21 :
1819-1829
BUISSON B, BERTRAND D. Nicotine addiction : the possible role of functional upregu-
lation. Trends Pharmacol Sci 2002, 23 : 130-136
CADONI C, DI CHIARA G. Differential changes in accumbens shell and core dopamine
in behavioral sensitization to nicotine. Eur J Pharmacol 2000, 387 : R23-25
97
A
N
A
L
Y
S
E
CARBONI E, ACQUAS E, LEONE P, DI CHIARA G. 5-HT3 receptor antagonists block
morphine- and nicotine- but not amphetamine-induced reward. Psychopharmacology
(Berl) 1989, 97 :175-178
CARLSSON A, LINDQVIST M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of
3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol toxicol
1963, 20 : 140-144
CARR LA, BASHAM, JK. Effects of tobacco smoke constituents on MPTP-induced
toxicity and monoamine oxidase activity in the mouse brain. Life Sci 1991, 48 :
1173-1177
CASKEY NH, JARVIK ME,WIRSHING WC. The effects of dopaminergic D2 stimulation
and blockade on smoking behavior. Exp Clin Psychopharmacol 1999, 7 : 72-78
CASKEY NH, JARVIK ME, WIRSHING WC, MADSEN DC, IWAMOTO-SCHAAP PN et coll.
Modulating tobacco smoking rates by dopaminergic stimulation and blockade. Nico-
tine Tob Res 2002, 4 : 259-266
CHARPANTIER E, BARNEOUD P, MOSER P, BESNARD F, SGARD F. Nicotinic acetylcho-
line subunit mRNA expression in dopaminergic neurons of the rat substantia nigra
and ventral tegmental area. Neuroreport 1998, 9 : 3097-3101
CHEETA S, IRVINE EE, KENNY PJ, FILE SE. The dorsal raphe nucleus is a crucial structure
mediating nicotines anxiolytic effects and the development of tolerance and with-
drawal responses. Psychopharmacology (berl) 2001a, 155 : 78-85
CHEETA S, TUCCI, FILE SE. Antagonism of the anxiolytic effect of nicotine in the
dorsal raphe nucleus by dihydro-b-erythroidine. Pharmacol Biochem Behav 2001b,
70 : 491-496
CHEN Z, ENGBERG G. The rat nucleus paragigantocellularis as a relay station to
mediate peripherally induced central effects of nicotine. Neurosci Lett 1989, 101 :
67-71
CLARKE PBS, REUBEN M. Release of 3H-noradrenaline from rat hippocampal synapto-
somes by nicotine : mediation by different nicotinic receptor subtypes from striatal
3H-dopamine release. Br J Pharmacol 1996, 117 : 595-606
CLEMENTS JR, GRANT S. Glutamate-like immunoreactivity in neurons of the latero-
dorsal tegmental and pedunculopontine nuclei in the rat. Neurosci Lett 1990, 120 :
70-73
COHEN C, PERRAULT G, VOLTZ C, STEINBERG R, SOUBRIE P. SR141716, a central
cannabinoid (CB(1)) receptor antagonist, blocks the motivational and dopamine-
releasing effects of nicotine in rats. Behav Pharmacol 2002, 13 : 451-463
CORRIGALL WA, COEN KM. Selective dopamine antagonists reduce nicotine self-
administration. Psychopharmacology (Berl) 1991, 104 : 171-176
CORRIGALL WA, COEN KM. Nicotine self-administration and locomotor activity are
not modied by the 5-HT3 antagonists ICS 205-930 and MDL 72222. Pharmacol
biochem Behav 1994, 49 : 67-71
system is implicated in the reinforcing effects of nicotine. Psychopharmacology (Berl)
1992, 107 : 285-289
98
CORRIGALL WA, COEN KM, ADAMSON KL. Self-administered nicotine activates the
mesolimbic dopamine system through the ventral tegmental area. Brain Res 1994,
653 : 278-284
CORRIGALL WA, COEN KM, ADAMSON KL, CHOW BL, ZHANG J. Response of nicotine
self-administration in the rat to manipulations of mu-opioid and gamma-
aminobutyric acid receptors in the ventral tegmental area. Psychopharmacology (berl)
2000, 149 : 107-114
CORRIGALL WA, COEN KM, ZHANG J, ADAMSON KL. GABA mechanisms in the pedun-
culopontine tegmental nucleus inuence particular aspects of nicotine self-
administration selectively in the rat. Psychopharmacology (berl) 2001, 158 : 190-197
CORRIGALL WA, COEN KM, ZHANG J, ADAMSON L. Pharmacological manipulations of
the pedunculopontine tegmental nucleus in the rat reduce self-administration of
both nicotine and cocaine. Psychopharmacology (berl) 2002, 160 : 198-205
COSTALL B, JONES BJ, KELLY ME, NAYLOR RJ, ONAIVI ES, TYERS MB. Ondansetron
inhibits a behavioural consequence of withdrawing from drugs of abuse. Pharmacol
Biochem Behav 1990, 36 : 97-104
DANI JA, HEINEMANN S. Molecular and cellular aspects of nicotine abuse. Neuron
1996, 16 : 905-908
DANI JA, DE BIASI M. Cellular mechanisms of nicotine addiction. Pharmacol Biochem
Behav 2001, 70 : 439-446
DANI JA, RADCLIFFE KA, PIDOPLICHKO VI. Variations in desensitization of nicotinic
acetylcholine receptors from hippocampus and midbrain dopamine areas. Eur J Phar-
macol 2000, 393 : 31-38
DARRACQ L, BLANC G, GLOWINSKI J, TASSIN JP. Importance of the noradrenaline-
dopamine coupling in the locomotor activating effects of D-amphetamine. J Neurosci
1998, 18 : 2729-2739
DAVIS WM, SMITH SG. Effect of haloperidol on (+)-amphetamine self-administration.
J Pharm Pharmacol 1975, 27 : 540-542
DAWE S, GERADA C, RUSSELL MA, GRAY JA. Nicotine intake in smokers increases
following a single dose of haloperidol. Psychopharmacology (Berl) 1995, 117 : 110-115
DEFAGOT MC, FALZONE TL, LOW MJ, GRANDY DK, RUBINSTEIN M et coll. Quantitative
analysis of the dopamine D4 receptor in the mouse brain. J Neurosci Res 2000, 59 :
202-208
DEWEY SL, BRODIE JD, GERASIMOV M, HORAN B, GARDNER EL et coll. A pharmacologic
strategy for the treatment of nicotine addiction. Synapse 1999, 31 : 76-86
DE WIT H, WISE RA. Blockade of cocaine reinforcement in rats with the dopamine
receptor blocker pimozide, but not with the noradrenergic blockers phentolamine or
phenoxybenzamine. Can J Psychol 1977, 31 : 195-203
DHATT RK, GUDEHITHLU KP, WEMLINGER TA, TEJWANI GA, NEFF NH et coll. Preproen-
kephalin mRNA and methionine-enkephalin content are increased in mouse
striatum after treatment with nicotine. J Neurochem 1995, 64 : 1878-1883
DI CHIARA G. The role of dopamine in drug abuse viewed from the perspective of its
role in motivation. Drug Alcohol Depend 1995, 38 : 95-137
99
A
N
A
L
Y
S
E
DI CHIARA G. Role of dopamine in the behavioural actions of nicotine related to
addiction. Eur J Pharmacol 2000, 393 : 295-314
DI CHIARA G, IMPERATO A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic
dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl
Acad Sci USA 1988, 85 : 5274-5278
DOWNS AW, EDDY NB. The effect of repeated doses of cocaine on the rat. J Pharmacol
Exp Ther 1932, 46 : 195-198
DROUIN C, DARRACQ L, TROVERO F, BLANC G, GLOWINSKI J, et coll. Alpha1b-
adrenergic receptors control locomotor and rewarding effects of psychostimulants
and opiates. J Neurosci 2002, 22 : 2873-2884
DUE DL, HUETTEL SA, HALL WG, RUBIN DC. Activation in mesolimbic and visuospatial
neural circuits elicited by smoking cues : evidence from functional magnetic reso-
nance imaging. Am J Psychiatry 2002, 159 : 954-960
ENGBERG G, ERHARDT S, SHARP T, HAJOS M. Nicotine inhibits ring activity of dorsal
raphe 5-HT neurones in vivo. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000, 362 :
41-45
ENGBERG G, SVENSSON TH. Pharmacological analysis of a cholinergic regulation of
brain norepinephrine neurons. J Neural Transm 1980, 49 : 137-150
ENGBERG G. Nicotine induced excitation of locus coeruleus neurons is mediated via
release of excitatory amino acids. Life Sci 1989, 44 : 1535-1540
EPPING-JORDAN MP, WATKINS SS, KOOB GF, MARKOU A. Dramatic decreases in brain
reward function during nicotine withdrawal. Nature 1998, 393 : 76-79
ERHARDT S, SCHWIELER L, ENGBERG G. Excitatory and inhibitory responses of
dopamine neurons in the ventral tegmental area to nicotine. Synapse 2002, 43 :
227-237
ETTENBERG A, PETTIT HO, BLOOM FE, KOOB GF. Heroin and cocaine intravenous self-
administration in rats : mediation by separate neural systems. Psychopharmacology
(Berl) 1982, 78 : 204-209
FERRARI R, LE NOVERE N, PICCIOTTO MR, CHANGEUX JP, ZOLI M. Acute and long-term
changes in the mesolimbic dopamine pathway after systemic or local single nicotine
injections. Eur J Neurosci 2002, 15 : 1810-1818
FIORILLO CD, TOBLER PN, SCHULTZ W. Discrete coding of reward probability and
uncertainty by dopamine neurons. Science 2003, 299 : 1898-1902
FOOTE SL, BLOOM FE, ASTON-JONES G. Nucleus locus ceruleus : new evidence of
anatomical and physiological specicity. Physiol Rev 1983, 63 : 844-914
FORD B, HOLMES CJ, MAINVILLE L, JONES BE. GABAergic neurons in the rat peduncu-
lopontine tegmentum : codistribution with cholinergic and other tegmental neurons
projecting to the posterior lateral hypothalamus. J Comp Neurol 1995, 363 : 177-196
FOWLER JS, VOLKOW ND, WANG GJ, PAPPAS N, LOGAN J, et coll. Inhibition of
monoamine oxidase B in the brain of smokers. Nature 1996, 379 : 733-736
FRANCESCHINI D, PAYLOR R, BROIDE R, SALAS R, BASSETTO L, et coll. Absence of
a7-containing neuronal nicotinic acetylcholine receptors does not prevent nicotine-
induced seizures. Brain Res Mol Brain Res 2002, 98 : 29-40
100
FU Y, MATTA SG, MCINTOSH JM, SHARP BM. Inhibition of nicotine-induced hippoc-
ampal norepinephrine release in rats by alpha-conotoxins MII and AuIB microin-
jected into the locus coeruleus Neurosci Lett 1999, 266 : 113-116
FU Y, MATTA SG, BROWER VG, SHARP BM. Norepinephrine secretion in the hypotha-
lamic paraventricular nucleus of rats during unlimited access to self-administered
nicotine : an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001, 21 : 8979-8989
GAWIN FH. Cocaine addiction : psychology and neurophysiology. Science 1991, 251 :
1580-1586
GIORGUIEFF-CHESSELET MF, KEMEL ML, WANDSCHEER D, GLOWINSKI J. Regulation of
dopamine release by presynaptic nicotine receptors in rat striatal slices : effect of
nicotine in a low concentration. Life Sci 1979, 25 :1257-1262
GLASSMAN AH, COVEY LS, STETNER F, RIVELLI S. Smoking cessation and the course of
major depression : a follow-up study. Lancet 2001, 357 : 1929-1932
GLICK SD, MAISONNEUVE IM, KITCHEN BA, FLECK MW. Antagonism of a3b4 nicotinic
recptors as a strategy to reduce opioid and stimulant self-administration. Eur J Phar-
macol 2002, 438 : 99-105
GONZALEZ S, GRAZIA CASCIO M, FERNANDEZ-RUIZ J, FEZZA F, DI MARZO V, RAMOS JA.
Changes in endocannabinoid contents in the brain of rats chronically exposed to
nicotine, ethanol or cocaine. Brain Res 2002, 954 : 73-81
GOODMAN FR. Effects of nicotine on distribution and release of 14C-norepinephrine
and 14C-dopamine in rat brain striatum and hypothalamus slices. Neuropharma-
cology 1974, 3 : 1025-1032
GRENHOFF J, ASTON-JONES G, SVENSSON TH. Nicotinic effects on the ring pattern of
midbrain dopamine neurons. Acta Physiol Scand 1986, 128 : 351-358
GRENHOFF J, SVENSSON TH. Selective stimulation of limbic dopamine activity by
nicotine. Acta Physiol Scand 1988, 133 : 595-596
GRIMM JW, LU L, HAYASHI T, HOPE BT, SU TP et coll. Time-dependent increases in
brain-derived neurotrophic factor protein levels within the mesolimbic dopamine
system after withdrawal from cocaine : implications for incubation of cocaine
craving. J Neurosci 2003, 23 : 742-747
GROTTICK AJ, CORRIGALL WA, HIGGINS GA. Activation of 5-HT(2C) receptors
reduces the locomotor and rewarding effects of nicotine. Psychopharmacology (berl)
2001, 157 : 292-298
HAJOS M, ENGBERG G. Role of primary sensory neurons in the central effects of
nicotine. Psychopharmacology (berl) 1988, 94 : 468-470
HALL GH, TURNER DM. Effects of nicotine on the release of 3H-noradrenaline from
the hypothalamus. Biochem Pharmacol 1972, 21 : 1829-1838
HEATH RG. Seven years experience with depth electrode studies. In : Electrical
studies on the unanesthetizes brain. RAMEY ER, ODOHERTY DS. eds, Hoeber Paul B,
New York, 1960 : 217-230
HOUDI AA, DASGUPTA R, KINDY MS. Effect of nicotine use and withdrawal on brain
preproenkephalin A mRNA. Brain Res 1998, 799 : 257-263
101
A
N
A
L
Y
S
E
IMPERATO A, DI CHIARA G. Preferential stimulation of dopamine release in the
nucleus accumbens of freely moving rats by ethanol. J Pharmacol Exp Ther 1986,
239 : 219-228
JOHANSON CE, FISCHMAN MW. The pharmacology of cocaine related to its abuse.
Pharmacol Rev 1989, 41 : 3-52
KALIVAS PW, CHURCHILL L, KLITENICK MA. GABA and enkephalin projection from
the nucleus accumbens and ventral pallidum to the ventral tegmental area. Neuro-
science 1993, 57 : 1047-1060
KARANTH S, LYSON K, MCCANN SM. Effects of cholinergic agonists and antagonists on
interleukine-2-induced corticotropin-releasing hormon-binding protein-decient
mice. Neuroimmunomodulation 1999, 6 : 168-174
KARRAS A, KANE JM. Naloxone reduces cigarette smoking. Life Sci 1980, 27 : 1541-
1545
KAWAI H, BERG DK. Nicotinic acetylcholine receptor containing a7 subunits on rat
cortical neurons do not undergo long-lasting inactivation even when up-regulated by
chronic nicotine exposure. J Neurochem 2001, 78 : 1367-1378
KAWAI H, ZAGO W, BERG DK. Nicotinic alpha 7 receptor clusters on hippocampal
GABAergic neurons : regulation by synaptic activity and neurotrophins. J Neurosci
2002, 22 : 7903-7912
KAYADJANIAN N, RETAUX S, MENETREY A, BESSON MJ. Stimulation by nicotine of the
spontaneous release of [3H]-c-amino-butyric acid in the substantia nigra and in the
globus pallidus of the rat. Brain Res 1994, 649 : 129-135
KOOB GF. Dopamine, addiction and reward. Sem Neurosci 1992, 4 : 139-148
KORNETSKY C, ESPOSITO RU, MCLEAN S, JACOBSON JO. Intracranial self-stimulation
thresholds : a model for the hedonic effects of drugs of abuse. Arch Gen Psychiatry
1979, 36 : 289-292
LANCA AJ, ADAMSON KL, COEN KM, CHOW BL, CORRIGALL WA. The pedunculopon-
tine tegmental nucleus and the role of cholinergic neurons in nicotine self-
administration in the rat : a correlative neuroanatomical and behavioral study.
Neuroscience 2000a, 96 : 735-742
LANCA AJ, SANELLI TR, CORRIGALL WA. Nicotine-induced fos expression in the
pedunculopontine mesencephalic tegmentum in the rat. Neuropharmacology 2000b,
39 : 2808-2817
LAVIOLETTE SR, VAN DER KOOY D. The motivational valence of nicotine in the rat
ventral tegmental area is switched from rewarding to aversive following blockade of
the alpha7-subunit-containing nicotinic acetylcholine receptor. Psychopharmacology
(Berl) 2003a, 166 : 306-313
LAVIOLETTE SR, VAN DER KOOY D. Blockade of mesolimbic dopamine transmission
dramatically increases sensitivity to the rewarding effects of nicotine in the ventral
tegmental area. Mol Psychiatry 2003b, 8 : 50-59
LAVIOLETTE SR, ALEXSON TO, VAN DER KOOY D. Lesions of the tegmental peduncu-
lopontine nucleus block the rewarding effects and reveal the aversive effects of
nicotine in the ventral tegmental area. J Neurosci 2002, 22 : 8653-8660
102
LE FOLL B, SCHWARTZ JC, SOKOLOFF P. Dopamine D3 receptor agents as potential new
medications for drug addiction. Eur Psychiatry 2000, 15 : 140-146
LE FOLL B, DIAZ J, SOKOLOFF P. Increased dopamine D3 receptor expression accompa-
nying behavioural sensitization to nicotine in rats. Synapse 2003a, 47 : 176-183
LE FOLL B, SCHWARTZ JC, SOKOLOFF P. Disruption of nicotine conditioning by
dopamine D3 receptor ligands. Molecular Psychiatry 2003b, 8 : 225-230
LENA C, CHANGEUX JP. Role of Ca
++
ions in the facilitation of GABA release in
mouse thalamus. J Neurosci 1997, 17 : 567-585
LENA C, DE KERCHOVE DEXAERDE A, CORDERO-ERAUSQUIN M, LE NOVERE N, DEL MAR
ARROYO-JIMENEZ M, CHANGEUX JP. Diversity and distribution of nicotinic acetylcho-
line receptors in the locus ceruleus neurons. Proc Natl Acad Sci (USA)1999, 12 :
12126-12131
LENDVAI B, SERSHEN H, LAJTHA A, SANTHA E, BARANYI M, VIZI ES. Differential mecha-
nisms involved in the effect of nicotinic agonists DMPP and lobeline to release
[3H]5-HT from rat hippocampal slices. Neuropharmacology 1996, 35 : 1769-1777
LI XM, ZOLI M, FINNMAN UB, LE NOVERE N, CHANGEUX JP et coll. A single (-)-nicotine
injection causes change with a time delay in the affinity of striatal D2 receptors for
antagonist, but not for agonist, nor in the D2 receptor mRNA levels in the rat
substantia nigra. Brain Res 1995, 679 : 157-167
LI X, RAINNIE DG, MCCARLEY RW, GREENE RW. Presynaptic nicotinic receptors facili-
tate monoaminergic transmission. J Neurosci 1998, 18 : 1904-1912
LU Y, GRADY S, MARKS MJ, PICCIOTTO M, CHANGEUX JP, COLLINS A. Pharmacological
characterization of nicotinic receptor-stimulated GABA release from mouse brain
synaptosomes. J Pharmacol Exp Ther 1998, 287 : 648-657
LUCAS G, SPAMPINATO U. Role of striatal serotonin2A and serotonin2C receptor
subtypes in the control of in vivo dopamine outow in the rat striatum. J Neurochem
2000, 74 : 693-701
LYNESS WH, FRIEDLE NM, MOORE KE. Destruction of dopaminergic nerve terminals in
nucleus accumbens : effect on D-amphetamine self-administration. Pharmacol
Biochem Behav 1979, 11 : 553-556
MALDONADO R, SAIARDI A, VALVERDE O, SAMAD TA, ROQUES BP et coll. Absence of
opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature 1997, 388 :
586-589
MALIN DH. Nicotine dependence : studies with a laboratory model. Pharmacol
Biochem Behav 2001, 70 : 551-559
MALIN DH, LAKE JR, SHENOI M, UPCHURCH TP, JOHNSON SC, et coll. The nitric oxide
synthesis inhibitor nitro-L-arginine (L-NNA) attenuates nicotine abstinence
syndrome in the rat. Psychopharmacology (Berl) 1998, 140 : 371-377
MANSVELDER HD, KEATH JR, MCGEHEE DS. Synaptic mechanisms underlie nicotine-
induced excitability of brain reward areas. Neuron 2002, 33 : 905-919
103
A
N
A
L
Y
S
E
MARCHI M, RISSO F, VIOLA C, CAVAZZANI P, RAITERI M. Direct evidence that release-
stimulating alpha7* nicotinic cholinergic receptors are localized on human and rat
brain glutamatergic axon terminals. J Neurochem 2002, 80 : 1071-1078
MARKS MJ, BURCH JB, COLLINS AC. Genetics of nicotine response in four inbred
strains of mice. J Pharmacol Exp Ther 1983, 226 : 291-302
MARLATT GA, GORDON JR. Relapse prevention : maintenance strategies in the treat-
ment of addictive behaviors. Guilford press, New York 1985
MATTA SG, BEYER HS, MCALLEN KM, SHARP BM. Nicotine elevates rat plasma ACTH
by a central mechanism. J Pharmacol Exp Ther 1987, 243 : 217-226
MATTA SG, MCALLEN KM, SHARP BM. Role of the fourth cerebroventricule in medi-
ating rat plasma ACTH responses to intravenous nicotine. J Pharmacol Exp Ther
1990, 252 : 623-630
MATTA SG, FU Y, VALENTINE JD, SHARP BM. Response of the hypothalamo-pituitary-
adrenal axis to nicotine. Psychoneuroendocrinology 1998, 23 : 103-113
MCEVOY JP, FREUDENREICH O, LEVIN ED, ROSE JE. Haloperidol increases smoking in
patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1995, 119 : 124-126
MCGEHEE DS, HEATH MJ, GELBER S, DEVAY P, ROLE LW. Nicotine enhancement of fast
excitatory synaptic transmission in CNS by presynaptic receptors. Science 1995,
269 : 1692-1696
MEREU G, YOON KW, BOI V, GESSA GL, NAES L et coll. Preferential stimulation of
ventral tegmental area dopaminergic neurons by nicotine. Eur J Pharmacol 1987,
141 : 395-399
MIHAILESCU S, PALOMERO-RIVERO M, MEADE-HUERTA P, MAZA-FLORES A, DRUCKER-
COLIN R. Effects of nicotine and mecamylamine on rat dorsal raphe neurons. Eur J
Pharmacol 1998, 360 : 31-36
MIRENOWICZ J, SCHULTZ W. Preferential activation of midbrain dopamine neurons by
appetitive rather than aversive stimuli. Nature 1996, 379 : 449-451
MITCHELL SN. Role of the locus coeruleus in the noradrenergic response to a systemic
administration of nicotine. Neuropharmacology 1993, 32 : 937-949
MITCHELL SN, BRAZELL MP, JOSEPH MH, ALAVIJEH MS, GRAY JA. Regionally specic
effects of acute and chronic nicotine on rates of catecholamine and
5-hydroxytryptamine synthesis in rat brain. Eur J Pharmacol 1989, 167 : 311-322
MITCHELL SN, BRAZELL MP, SCHUGENS MM, GRAY JA. Nicotine-induced catechola-
mine synthesis after lesions to the dorsal or ventral noradrenergic bundle. Eur J
Pharmacol 1990, 179 : 383-391
MITCHELL SN, GRIGORYAN GA, SMITH KM, JOSEPH MH, SINDEN J, GRAY JA. Induction of
tyrosine hydroxylase by single dose of nicotine is followed by increases in noradren-
ergic function in the hippocampus. Eur J Neurosci 1991, 4 (Suppl) : 3324
MONTGOMERY AM, ROSE IC, HERBERG LJ. The effect of a 5-HT3 receptor antagonist,
ondansetron, on brain stimulation reward, and its interaction with direct and indi-
rect stimulants of central dopaminergic transmission. J Neural Transm Gen Sect 1993,
91 : 1-11
104
NAYAK SV, RONDE P, SPIER AD, LUMMIS SC, NICHOLS RA. Nicotinic receptors
co-localize with 5-HT3 serotonin receptors on striatal nerve terminals. Neurophar-
macology 2000, 39 : 2681-2690
NISELL M, NOMIKOS GG, SVENSSON TH. Infusion of nicotine in the ventral tegmental
area or the nucleus accumbens of the rat differentially affects accumbal dopamine
release. Pharmacol Toxicol 1994a, 75 : 348-352
NISELL M, NOMIKOS GG, SVENSSON TH. Systemic nicotine-induced dopamine release
in the rat nucleus accumbens is regulated by nicotinic receptors in the ventral
tegmental area. Synapse 1994b, 16 : 36-44
NISELL M, NOMIKOS GG, HERTEL P, PANAGIS G, SVENSSON TH. Condition-independent
sensitization of locomotor stimulation and mesocortical dopamine release following
chronic nicotine treatment in the rat. Synapse 1996, 22 : 369-381
NOMIKOS GG, SCHILSTROM B, HILDEBRAND BE, PANAGIS G, GRENHOFF J, SVENSSON
TH. Role of alpha7 nicotinic receptors in nicotine dependence and implications for
psychiatric illness. Behav Brain Res 2000, 113 : 97-103
OBRIEN CP, CHILDRESS AR, MCMELLAN AT, EHRMAN RA. A learning model of addic-
tion. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1992, 70 : 157-177
OBRIEN CP, CHILDRESS AR, EHRMAN R, ROBBINS SJ. Conditioning factors in drug
abuse : can they explain compulsion. J Psychopharmacol 1998, 12 : 15-22
OLAUSSON P, ENGEL JA, SDERPALM B. Behavioral sensitization to nicotine is associ-
ated with behavioral disinhibition : counteraction by citalopram. Psychopharmacology
(Berl) 1999, 142 : 111-119
OLAUSSON P, AKESSON P, PETERSSON A, ENGEL JA, SODERPALM B. Behavioral and
neurochemical consequences of repeated nicotine treatment in the serotonin-
depleted rat. Psychopharmacology (Berl) 2001a, 155 : 348-361
OLAUSSON P, ERICSON M, LOF E, ENGEL JA, SODERPALM B. Nicotine-induced behav-
ioral disinhibition and ethanol preference correlate after repeated nicotine treat-
ment. Eur J Pharmacol 2001b, 417 : 117-123
OLAUSSON P, ENGEL JA, SDERPALM B. Involvement of serotonin in nicotine depen-
dence : processes relevant to positive and negative regulation of drug intake. Phar-
macol Biochem Behav 2002, 71 : 757-771
OLDS J, MILNER P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal
area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psych 1954, 47 : 265
OLPE HR, JONES RS, STEINMANN MW. The locus coeruleus : actions of psychoactive
drugs. Experientia 1983, 39 : 242-249
ONOE H, INOUE O, SUZUKI K, TSUKADA H, ITOH T et coll. Ketamine increases the
striatal N-[11C]methylspiperone binding in vivo : positron emission tomography
study using conscious rhesus monkey. Brain Res 1994, 663 : 191-198
ORELAND L, FOWLER CJ, SCHALLING D. Low platelet monoamine oxidase activity in
cigarette smokers. Life Sci 1981, 29 : 2511-2518
PAGLIUSI SR, TESSARI M, DEVEVEY S, CHIAMULERA C, PICH EM. The reinforcing prop-
erties of nicotine are associated with a specic patterning of c-fos expression in the
rat brain. Eur J Neurosci 1996, 8 : 2247-2256
105
A
N
A
L
Y
S
E
PERRY DC, DAVILA-GARCIA MI, STOCKMEIER CA, KELLAR KJ. Increased nicotinic recep-
tors in brains from smokers : membrane binding and autoradiography studies. J
Pharmacol Exp Ther 1999, 289 : 1545-1552
PETTIT HO, ETTENBERG A, BLOOM FE, KOOB GF. Destruction of dopamine in the
nucleus accumbens selectively attenuates cocaine but not heroin self-administration
in rats. Psychopharmacology (Berl) 1984, 84 : 167-173
PHILLIPS PE, STUBER GD, HEIEN ML, WIGHTMAN RM, CARELLI RM. Subsecond dopamine
release promotes cocaine seeking. Nature 2003, 422 : 614-618
PICH EM, PAGLIUSI SR, TESSARI M, TALABOT-AYER D, HOOFT VAN HUIJSDUIJNEN R et
coll. Common neural substrates for the addictive properties of nicotine and cocaine.
Science 1997, 275 : 83-86
PICH EM, CHIAMULERA C, TESSARI M. Neural substrate of nicotine addiction as
dened by functional brain maps of gene expression. J Physiol Paris 1998, 92 :
225-228
PICKWORTH WB, FANT RV, NELSON RA, ROHRER MS, HENNNINGFIELD JE. Pharmacody-
namic effects of new de-nicotinized cigarettes. Nicotine Tob Res 1999, 1 : 357-364
PIDOPLICHKO VI, DEBIASI M, WILLIAMS JT, DANI JA. Nicotine activates and desensitizes
midbrain dopamine neurons. Nature 1997, 390 : 401-404
PIERCE JP, GILPIN EA. Impact of over-the-counter sales on effectiveness of pharmaceu-
tical aids for smoking cessation. JAMA 2002, 288 : 1260-1264
PILLA M, PERACHON S, SAUTEL F, GARRIDO F, MANN A et coll. Selective inhibition of
cocaine-seeking behaviour by a partial dopamine D3 receptor agonist. Nature 1999,
400 : 371-375 (erratum in Nature 1999, 401 : 403)
POMERLEAU OF. Endogenous opioids and smoking : a review of progress and prob-
lems. Psychoneuroendocrinology 1998, 23 : 115-130
PONTIERI FE, TANDA G, DI CHIARA G. Intravenous cocaine, morphine, and amphet-
amine preferentially increase extracellular dopamine in the shell as compared
with the core of the rat nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92 :
12304-12308
RASMUSSEN K, CZACHURA JF. Nicotine withdrawal leads to increased sensitivity of
serotonergic neurons to the 5-HT1A agonist 8-OH-DPAT. Psychopharmacology (Berl)
1997, 133 : 343-346
REUBEN M, CLARKE PBS. Nicotine-evoked [3H]5-hydroxytryptamine release from rat
striatal striosomes. Neuropharmacology 2000, 39 : 290-299
RIVERA A, CUELLAR B, GIRON FJ, GRANDY DK, DE LA CALLE A et coll. Dopamine D4
receptors are heterogeneously distributed in the striosomes/matrix compartments of
the striatum. J Neurochem 2002, 80 : 219-229
ROBERTS DC, KOOB GF, KLONOFF P, FIBIGER HC. Extinction and recovery of cocaine
self-administration following 6-hydroxydopamine lesions of the nucleus accumbens.
Pharmacol Biochem Behav 1980, 12 : 781-787
ROBINSON TE, BERRIDGE KC. The neural basis of drug craving : an incentive-
sensitization theory of addiction. Brain Research Reviews 1993, 18 : 247-291
106
ROBINSON TE, BERRIDGE KC. Incentive-sensitization and addiction. Addiction 2001,
96 : 103-114
ROMMELSPACHER H, MEIER-HENCO M, SMOLKA M, KLOFT C. The levels of norharman
are high enough after smoking to affect monoamine oxidase B in platelets. Eur J
Pharmacol 2002, 441 : 115-125
SAAL D, DONG Y, BONCI A, MALENKA RC. Drugs of abuse and stress trigger a common
synaptic adaptation in dopamine neurons. Neuron 2003, 37 : 577-582
SACAAN AI, DUNLOP JL, LLOYD GK. Pharmacological characterization of neuronal
acetylcholine gated ion channel receptor-mediated hippocampal norepinephrine
and striatal dopamine release from rat brain slices. J Pharmacol Exp Ther 1995, 274 :
224-230
SALIN-PASCUAL RJ, ROSAS M, JIMENEZ-GENCHI A, RIVERA-MEZA BL, DELGADO-PARRA
V. Antidepressant effect of transdermal nicotine patches in nonsmoking patients
with major depression. J Clin Psychiatry 1996, 57 : 387-389
SALMINEN O, SEPPA T, GADDNAS H, AHTEE L. The effects of acute nicotine on the
metabolism of dopamine and the expression of Fos protein in striatal and limbic
brain areas of rats during chronic nicotine infusion and its withdrawal. J Neurosci
1999, 19 : 8145-8151
SBARBATI A, BUNNEMANN B, CRISTOFORI P, TERRON A, CHIAMULERA C et coll.
Chronic nicotine treatment changes the axonal distribution of 68 kDa neurola-
ments in the rat ventral tegmental area. Eur J Neurosci 2002, 16 : 877-882
SCHIFFER WK, GERASIMOV MR, MARSTELLER DA, GEIGER J, BARNETT C et coll. Topira-
mate selectively attenuates nicotine-induced increases in monoamine release.
Synapse 2001, 42 : 196-198
SCHILSTROM B, NOMIKOS GG, NISELL M, HERTEL P, SVENSSON TH. N-methyl-D-
aspartate receptor antagonism in the ventral tegmental area diminishes the systemic
nicotine-induced dopamine release in the nucleus accumbens. Neuroscience 1998a,
82 : 781-789
SCHILSTROM B, SVENSSON HM, SVENSSON TH, NOMIKOS GG. Nicotine and food
induced dopamine release in the nucleus accumbens of the rat : putative role of
alpha7 nicotinic receptors in the ventral tegmental area. Neuroscience 1998b, 85 :
1005-1009
SCHROEDER BE, BINZAK JM, KELLEY AE. A common prole of prefrontal cortical acti-
vation following exposure to nicotine- or chocolate-associated contextual cues.
Neuroscience 2001, 105 : 535-545
SCHULTZ W, DAYAN P, MONTAGUE PR. A neural substrate of prediction and reward.
Science 1997, 275 : 1593-1599
SCHWARTZ JC, GIROS B, MARTRES MP, SOKOLOFF P. The dopamine receptor family :
molecular biology and pharmacology. Sem Neurosci 1992, 4 : 99-108
SCHWARTZ RD, LEHMANN J, KELLAR KJ. Presynaptic nicotinic cholinergic receptors
labelled by [3H]acetylcholine on catecholamine and serotonin axons in brain. J
Neurochem 1984, 42 : 1495-1498
107
A
N
A
L
Y
S
E
SERSHEN H, BALLA A, LAJTHA A, VIZI ES. Characterization of nicotinic receptors
involved in the release of noradrenaline from the hippocampus. Neuroscience 1997,
77 : 121-130
SETH P, CHEETA S, TUCCI S, FILE SE. Nicotinic-serotonergic interactions in brain and
behaviour. Pharmacol Biochem Behav 2002, 71 : 795-805
SEYLER LE, FERTIG JB, POMERLEAU OF, HUNT D, PARKER K. The effects of smoking on
ACTH and cortisol secretion. Life Sci 1984, 34 : 57-65
SHAHAM Y, SHALEV U, LU L, DE WIT H, STEWART J. The reinstatement model of drug
relapse : history, methodology and major ndings. Psychopharmacology (Berl) 2003,
168 : 3-20
SHALEV U, GRIMM JW, SHAHAM Y. Neurobiology of relapse to heroin and cocaine
seeking : a review. Pharmacol Rev 2002, 54 : 1-42
SHIFFMAN S, SHUMAKER SA, ABRAMS DB, COHEN S, GARVEY A et coll. Models of
smoking relapse. Health Psychol 1986, 5 Suppl : 13-27
SHIM I, JAVAID JI, WIRTSHAFTER D, JANG SY, SHIN KH et coll. Nicotine-induced behav-
ioral sensitization is associated with extracellular dopamine release and expression of
c-Fos in the striatum and nucleus accumbens of the rat. Behav Brain Res 2001, 121 :
137-147
SLEMMER JE, MARTIN BR, DAMAJ MI. Bupropion is a nicotinic antagonist. J Pharmacol
Exp Ther 2000, 295 : 321-327
SMITH KM, MITCHELL SN, JOSEPH MH. Effects of chronic and subchronic nicotine on
tyrosine hydroxylase activity in noradrenergic and dopaminergic neurons in the rat
brain. J Neurochem 1991, 5 : 1750-1756
SNELL LD, JOHNSON KM. Effects of nicotinic agonists and antagonists on NMDA-
induced 3H-norepinephrine release and 3H-(1-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]-
piperidine) binding in rat hippocampus. Synapse 1989, 3 : 129-135
SOKOLOFF P, LE FOLL B, PERACHON S, BORDET R, RIDRAY S et coll. The dopamine D3
receptor and drug addiction. Neurotox Res 2001, 3 : 433-441
SORENSON EM, SHIROYAMA T, KITAI ST. Postsynaptic nicotinic receptors on dopam-
inergic neurons in the substantia nigra pars compacta of the rat. Neuroscience 1998,
87 : 659-673
STEWART J, DE WIT H, EIKELBOOM R. Role of unconditioned and conditioned drug
effects in the self-administration of opiates and stimulants. Psychol Rev 1984, 91 :
251-268
SUMMERS KL, GIACOBINI E. Effects of local and repeated systemic administration of
(-)nicotine on extracellular levels of acetylcholine, norepinephrine, dopamine, and
serotonin in rat cortex. Neurochem Res 1995, 20 : 753-759
SUMMERS KL, LIPPIELLO P, GIACOBINI E. A microdialysis study of the effects of the
nicotinic agonist RJR-2403 on cortical release of acetylcholine and biogenic amines.
Neurochem Res 1996, 21 : 1181-1186
SUTTON MA, SCHMIDT EF, CHOI KH, SCHAD CA, WHISLER K et coll. Extinction-
induced upregulation in AMPA receptors reduces cocaine-seeking behaviour. Nature
2003, 421 : 70-75
108
SUZUKI Y, MORI T, MISAWA M. Attenuation of mecamylamine-precipitated nicotine-
withdrawal aversion by the 5-HT3 antagonist ondansetron. Life Sci 1997, 61 :
PL249-254
SVENSSON TH. Peripheral, autonomic regulation of locus coeruleus noradrenergic
neurons in brain : putative implications for psychiatry and psychopharmacology.
SVENSSON TH, ENGBERG G. Effect of nicotine on single cell activity in the noradren-
ergic nucleus locus coeruleus. Acta Physiol Scand Suppl 1980, 479 : 31-34
TANDA G, PONTIERI FE, DI CHIARA G. Cannabinoid and heroin activation of
mesolimbic dopamine transmission by a common mu1 opioid receptor mechanism.
Science 1997, 276 : 2048-2050
TASSIN JP. Drogues, dpendance et dopamine. La recherche 1998, 306 : 48-53
TATUM AL, SEEVERS MH. Experimental cocaine addiction. J Pharmacol Exp Ther 1929,
36 : 401-410
TSUKADA H, NISHIYAMA S, KAKIUCHI T, OHBA H, SATO K et coll. Isourane anesthesia
enhances the inhibitory effects of cocaine and GBR12909 on dopamine transporter :
PET studies in combination with microdialysis in the monkey brain. Brain Res 1999,
849 : 85-96
TSUKADA H, HARADA N, NISHIYAMA S, OHBA H, SATO K et coll. Ketamine decreased
striatal [(11)C]raclopride binding with no alterations in static dopamine concentra-
tions in the striatal extracellular uid in the monkey brain : multiparametric PET
studies combined with microdialysis analysis. Synapse 2000a, 37 : 95-103
TSUKADA H, HARADA N, NISHIYAMA S, OHBA H, KAKIUCHI T. Cholinergic neuronal
modulation alters dopamine D2 receptor availability in vivo by regulating receptor
affinity induced by facilitated synaptic dopamine turnover : positron emission
tomography studies with microdialysis in the conscious monkey brain. J Neurosci
2000b, 20 : 7067-7073
TSUKADA H, MIYASATO K, KAKIUCHI T, NISHIYAMA S, HARADA N et coll. Compara-
tive effects of methamphetamine and nicotine on the striatal [(11)C]raclopride
binding in unanesthetized monkeys. Synapse 2002, 45 : 207-212
UEBELHACK R, FRANKE L, SCHEWE HJ. Inhibition of platelet MAO-B by kava pyrone-
enriched extract from Piper methysticum foster (kava-kava). Pharmacopsychiatry
1998, 31 : 187-192
VALJENT E, MITCHELL JM, BESSON MJ, CABOCHE J, MALDONADO R. Behavioural and
biochemical evidence for interactions between Delta 9-tetrahydrocannabinol and
nicotine. Br J Pharmacol 2002, 135 : 564-578
VEZINA P, BLANC G, GLOWINSKI J, TASSIN JP. Nicotine and morphine differentially
activate brain dopamine prefrontocortical and subcortical terminal elds : effects of
acute and repeated injections. J Pharmacol Exp Ther 1992, 261 : 484-490
VEZINA P, HERVE D, GLOWINSKI J, TASSIN, JP. Injections of 6-hydroxydopamine into
the ventral tegmental area destroy mesolimbic dopamine neurons but spare the
locomotor activating effects of nicotine in the rat. Neurosci Lett 1994, 168 : 111-114
109
A
N
A
L
Y
S
E
VILLGIER AS, BLANC G, GLOWINSKI J, TASSIN JP. Transient behavioral sensitization to
nicotine becomes long-lasting with monoamine oxidases inhibitors. Pharmacol
Biochem Behav 2003, 76 : 267-274
VLEEMING W, RAMBALI B, OPPERHUIZEN A. The role of nitric oxide in cigarette
smoking and nicotine addiction. Nicotine Tob Res 2002, 4 : 341-348
WALAAS I, FONNUM F. Biochemical evidence for gamma-aminobutyrate containing
bres from the nucleus accumbens to the substantia nigra and ventral tegmental area
in the rat. Neuroscience 1980, 5 : 63-72
WEWERS ME, DHATT R, TEJWANI GA. Naltrexone administration affects ad libitum
smoking behavior. Psychopharmacology (Berl) 1998, 140 : 185-190
WILKINS JN, CARLSON HE, VAN VUNAKIS H, HILL MA, GRITZ E, JARVIK ME. Nicotine
from cigarette smoking increases circulating levels of cortisol, growth hormone, and
prolactine in male chronic smokers. Psychopharmacology 198, 78 : 305-308
WILLNER P. The mesolimbic dopamine system as a target for rapid antidepressant
action. Int Clin Psychopharmacology 1997, 12 (Suppl. 3) : S7-S14
WONNACOTT S. Presynaptic nicotinic ACh receptors. Trends Neurosci 1997, 20 :
92-98
WOOLTORTON JRA, PIDOPLICHKO VI, BROIDE RS, DANI JA. Differential desensitization
and distribution of nicotinic acetylcholine receptor subtypes in midbrain dopamine
areas. J Neurosci 2003, 23 : 3176-3185
XU M, HU XT, COOPER DC, MORATALLA R, GRAYBIEL AM, WHITE FJ et coll. Elimination
of cocaine-induced hyperactivity and dopamine-mediated neurophysiological effects
in dopamine D1 receptor mutant mice. Cell 1994, 79 : 729-742
YOKEL RA, WISE RA. Increased lever pressing for amphetamine after pimozide in rats :
implications for a dopamine theory of reward. Science 1975, 187 : 547-549
YOKEL RA, WISE RA. Attenuation of intravenous amphetamine reinforcement by
central dopamine blockade in rats. Psychopharmacology (Berl) 1976, 48 : 311-318
YOSHIDA K, KATO Y, IMURA H. Nicotine-induced release of noradrenaline from hypo-
thalamic synaptosomes. Brain Res 1980, 27 : 361-368
YU PH, BOULTON AA. Irreversible inhibition of monoamine oxidase by some compo-
nents of cigarette smoke. Life Sci 1987, 41 : 675-682
110
6
sur la neuroplasticit crbrale
Trois thories principales ont t mises pour rendre compte de laddiction.
La thorie allostasique propose que la souffrance occasionne par labstinen-
ce ou tat allostasique ngatif incite le sujet dpendant consommer des
drogues (Koob et Le Moal, 1997 et 2001). La thorie de la sensibilisation
postule, contrairement la prcdente, que la recherche de plaisir sans cesse
accru est lorigine du maintien de la dpendance (Robinson et Berridge,
1993 et 2001). La dernire thorie, rcemment dveloppe, propose que la
dpendance aux drogues est une forme aberrante dapprentissage. Cet
apprentissage pathologique rsulterait de modications mal adaptes
au sein de certains systmes neuronaux de la mmoire, notamment la forma-
tion hippocampique (FH), une structure classiquement implique dans la
constitution de mmoires temporo-spatiales (Berke et Hyman, 2000 ;
Nestler, 2001 ; Everitt et Wolfe, 2002 ; Robbins et Everitt, 2002 ; White,
1996). En effet, le dveloppement dune toxicomanie repose pour une large
part sur un apprentissage associatif au cours duquel stablit une association
entre le contexte (lenvironnement ou ltat interne du sujet) et la consom-
mation de drogue. Les traces laisses constitueraient donc une mmoire
long terme lorigine des phnomnes de rechute.
Des donnes de la littrature tayent lhypothse selon laquelle la FH est
implique dans la dpendance aux drogues. Dune part, une atrophie et des
anormalits structurales ont t observes dans la FH des patients alcooliques
(Agartz et coll., 1999 ; De Bellis et coll., 2000 ; McLardy et Path, 1975 ;
Sullivan et coll., 1995) et des sujets dpendants de psychostimulants
(Bartzokis et coll., 2000). Des modications structurales apparaissent aussi
chez lanimal (Riley et Walker, 1978 ; Lescaudron et coll., 1989 ; Paula-
Barbosa et coll., 1993 ; Robinson et Kolb, 1997) ainsi quune perte cellulaire
(Walker et coll., 1980) et une altration de la plasticit synaptique, classique-
ment considre comme une forme de mmoire (Grover et Frye, 1996 ;
Davies et coll., 2002 ; Pu et coll., 2002). De plus, linhibition de lactivit
dune protine kinase dans la FH bloque le conditionnement (Lu et coll.,
2000 ; Tan, 2002) et attnue la dpendance et la rechute la morphine
(Lu et coll., 2000). Finalement, la stimulation dune voie de sortie de la FH 111
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(le subiculum ventral) provoque une rechute chez des sujets cocano-
dpendants en sevrage (Vorel et coll., 2001).
Lobjectif de ce chapitre est danalyser les donnes relatives linuence de
traitements chroniques de nicotine sur des paramtres de plasticit structu-
rale (neurognse, arborisation dendritique) et synaptique au sein de la FH et
de structures cls dans la pharmacodpendance.
Plasticit structurale
La neuroplasticit est un processus qui, tout au long de la vie, gouverne les
ractions structurales et fonctionnelles des corps cellulaires, des axones, des
dendrites et des synapses en rponse aux multiples interactions de lenviron-
nement. En dpit de lexistence de cette plasticit neuronale, on a longtemps
considr que les cellules neuronales ne se reproduisaient pas et taient
irremplaables. Des observations datant du XIX
e
sicle avaient suggr que
certaines rgions du cerveau adulte taient capables de gnrer de nouveaux
neurones (Altman, 1962), mais il a fallu attendre lavancement des techno-
logies de biologie cellulaire et molculaire, et un changement notable de la
pense scientique, pour que ces observations longtemps controverses
soient enn considres et que ce champ dinvestigation prenne un vritable
essor (voir pour revue Gross, 2000). Le vieux dogme de limmuabilit du
cerveau adulte tait dnitivement battu en brche et un concept nouveau
mergeait : ladaptation du sujet dans son environnement impliquerait non
seulement le remodelage de rseaux pr-tablis mais galement la formation
de no-rseaux distincts.
Neurognse hippocampique
Lune des rgions du cerveau adulte dite neurogne est le gyrus dent (GD)
de la FH pour lequel une no-neurognse (ou neurognse secondaire) a t
dcrite chez de nombreux mammifres, y compris lhomme (Eriksson et coll.,
1998). lissue de la division de cellules souches rsidant linterface de la
couche granulaire et du hile du GD, une partie des cellules noformes survit,
se diffrencie en neurones granulaires, reoit des affrences et projette sur le
champ CA3 de la corne dAmmon. Au cours de leur migration, ces cellules
expriment la forme embryonnaire dune molcule dadhrence cellulaire, la
PSA-NCAM (Kiss et Rougon, 1997 ; Gross, 2000). Cette no-neurognse a
t implique dans ltablissement de traces mnsiques (Kempermann et
coll., 1997 ; Gould et coll., 1999 ; Lemaire et coll., 2000 ; Shors et coll.,
2001).
An danalyser les relations entre neurognse hippocampique et dpen-
dance la nicotine, deux stratgies ont t utilises. La premire a consist
tudier limpact de lauto-administration de nicotine. La seconde a eu pour
112
objectif de comparer la neurognse chez des sujets vulnrables au dvelop-
pement dune dpendance la nicotine.
Inuence dun traitement chronique de nicotine sur la neurognse
La prolifration cellulaire, lexpression de PSA-NCAM et la mort cellulaire
ont t tudies chez des animaux sauto-administrant de la nicotine (0,02 ou
0,04 ou 0,08 mg/kg/infusion) ou son solvant pendant 42 jours (Abrous et
coll., 2002). Lauto-administration de nicotine diminue la prolifration cellu-
laire dans le GD de faon dose dpendante. Cette diminution de la neurog-
nse ne rsulte pas dune modication du mtabolisme crbral en rponse
aux proprits vasoconstrictrices de la nicotine. En effet, lauto-
administration de nicotine est sans effet sur la prolifration cellulaire au sein
dune autre zone neurogne connue, la couche sub-pendymale qui borde le
ventricule latral. Les cellules nouvellement formes se diffrencient en
neurones. Lexpression de PSA-NCAM est diminue par lauto-
administration de nicotine toutes les doses testes. Une augmentation de la
mort cellulaire est observe pour les doses les plus leves de nicotine
(Abrous et coll., 2002). Par ailleurs, ladministration impose de nicotine
(une injection journalire la dose de 1 mg/kg pendant 3 jours) diminue la
prolifration cellulaire dans le GD, un effet accompagn dune augmentation
du nombre de cellules en dgnrescence (Jang et coll., 2002a). Il est impor-
tant de souligner que ladministration conjointe dalcool et de nicotine
modie de faon plus importante la prolifration cellulaire et la mort cellu-
laire en comparaison des effets observs avec lune ou lautre de ces drogues
(Jang et coll., 2002a). Ces rsultats suggrent que la neurognse pourrait
constituer lun des substrats de linteraction alcool-nicotine. Ces observa-
tions sont rapprocher des donnes de la littrature consacres la pharma-
codpendance montrant que les opiacs et les endocanabinodes diminuent
la neurognse hippocampique (Eisch et coll., 2000 ; Rueda et coll., 2002).
Les mcanismes par lesquels la nicotine modie la neurognse hippocam-
pique sont largement mconnus, mais plusieurs acteurs tels que la corticost-
rone, la srotonine, les catcholamines ou encore le systme
endocannabinode pourraient tre impliqus.
Une modication de laxe corticotrope a t incrimine car la corticostrone
inhibe la neurognse hippocampique (Gould et coll., 1992) et exerce un
rle important dans la pharmacodpendance aux psychostimulants. En effet,
les psychostimulants ont les effets suivants :
ils augmentent la scrtion de corticostrone ;
la corticostrone a des proprits renforantes ;
des situations environnementales gnratrices de stress et connues pour
accrotre la scrtion de corticostrone augmentent les proprits renfor-
antes des psychostimulants et provoquent la rechute (Marinelli et Piazza,
2002).
Effets de la nicotine sur la neuroplasticit crbrale
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Dans le cadre des tudes ralises sur la nicotine (voir pour revue Caggiula et
coll., 1998 ; Matta et coll., 1998 ; Sarnyai et coll., 2001), il a t montr que
son administration aigu augmente les scrtions de corticotropine (ACTH)
(Cam et coll., 1979 ; Andersson et coll., 1983) et de corticostrone (Balfour
et coll., 1975 ; Balfour et coll., 1986
1
et pour revue Matta et coll., 1998).
Ladministration chronique impose de nicotine (Fuxe et coll., 1989 ; Morse,
1989 ; Pomerleau et Rosecrans, 1989 ; Pauly et coll., 1992 ; Rasmussen,
1998) et son auto-administration (Caggiula et coll., 1998) augmentent les
taux de base de corticostrone qui demeureraient levs plusieurs jours aprs
cessation du traitement (Benwell et Balfour, 1982a ; Rasmussen, 1998).
Cependant, une attnuation de lactivit de laxe corticotrope au cours de
traitements chroniques de nicotine a galement t observe (Pauly et coll.,
1992). Chez les fumeurs, les taux de cortisol augmentent aprs ingestion
de nicotine (Kirschbaum et coll., 1992 ; voir aussi discussion de Rasmussen,
1998), et lactivation de laxe corticotrope aprs un stress psychologique est
attnue (Kirschbaum et coll., 1993) en comparaison de non-fumeurs. Si ces
rsultats indiquent lexistence dune drgulation de lactivit de laxe corti-
cotrope chez les fumeurs, une analyse plus mitige a t propose par
Pickworth et Fant (1998).
Des tudes comportementales tayent galement lhypothse selon laquelle
la scrtion de corticostrone serait importante dans la dpendance la
nicotine car :
la scrtion de corticostrone est ncessaire pour la sensibilisation de
lactivit locomotrice provoque par administration impose de nicotine
(Johnson et coll., 1995) ;
un stress psychosocial ou un stress prnatal augmente les effets psychomo-
teurs de la nicotine (Kita et coll., 1999 ; Koehl et coll., 2000) ;
la corticostrone module lactivit locomotrice et lactivit de la voie
dopaminergique du mso-accumbens en rponse ladministration de nico-
tine (Shoaib et Shippenberg, 1996) ;
les animaux prsentant un axe corticotrope hyperactif, et donc une hyper-
scrtion de corticostrone, sont vulnrables au dveloppement du compor-
tement dauto-administration de nicotine (Suto et coll., 2001). Il est
cependant noter que les corticostrodes diminueraient la rponse la
nicotine (voir pour revue Caggiula et coll., 1998).
Il a t propos que la srotonine sous-tend en partie les effets de la nicotine
sur la neurognse car :
elle stimule la neurognse hippocampique (Banasr et coll., 2001 ; Brezun
et Daszuta, 1999, 2000a et 2000b) ;
de nombreuses donnes comportementales indiquent que les effets de la
nicotine impliquent le systme srotoninergique (Seth et coll., 2002) ;
1. Ces auteurs ne trouvent pas de modication de corticostrone aprs traitements chroniques
114
il existe une forte comorbidit entre dpendance la nicotine et tats
dpressifs (Balfour et Ridley, 2000) ;
les antidpresseurs agissant sur la recapture de srotonine (uoxtine)
augmentent la neurognse (Malberg et coll., 2000).
Cependant, les donnes de la littrature sur linuence de traitements chro-
niques de nicotine sur le mtabolisme srotoninergique sont contradictoires.
Ainsi, des traitements chroniques de nicotine chez lanimal diminuent les
taux de srotonine, de son transporteur, et de son mtabolite le
5-hydroxyindole acide actique (5-HIAA) dans la FH (Benwell et Balfour,
1979 et 1982b ; Balfour et Ridley, 2000). Dautres tudes ont mis en vidence
soit une activation (Takada et coll., 1995) soit une absence de modication
(Mitchell et coll., 1989) du systme srotoninergique, ce qui pourrait tre li
au dveloppement dune tolrance (Kenny et coll., 2001). Lorsque ces traite-
ments sont raliss chez des rats adolescents , le nombre de neurones
srotoninergiques du raph est diminu en quelques jours de faon dose-
dpendante ; ce phnomne, lorigine dune hyposrotoninergie, rsulterait
dune inhibition de lenzyme de synthse de la srotonine, la tryptophane
hydroxylase (Jang et coll., 2002b). Il est important de noter que laugmenta-
tion de srotonine en rponse un stress est diminue chez les rats dpen-
dants la nicotine (Takada et coll., 1995). Chez les fumeurs, une
hyposrotoninergie associe une augmentation du nombre des rcepteurs
5-HT1A a t dcrite (Benwell et coll., 1990).
En ce qui concerne les catcholamines, une augmentation du mtabolite
DOPA a t observe lors dun traitement chronique de nicotine et lors du
sevrage (Mitchell et coll., 1989). Cependant, les donnes relatives la trans-
mission dopaminergique et noradrnergique sont contradictoires, des
augmentations (Smith et coll., 1991 ; Benwell et Balfour, 1997) ou des dimi-
nutions (Pawlak et coll., 2000 ; Jacobs et coll., 2002) ayant t rapportes.
Les modications de neurognse provoques par la nicotine pourraient enn
impliquer le systme endocannabinode (Davies et coll., 2002 ; Maldonado,
2002) car certains des effets de la nicotine tels que le conditionnement de
place, la modication de la transmission dopaminergique mso-accumbens,
ainsi que lauto-administration de nicotine feraient intervenir les rcepteurs
cannabinodes de type I (CB1) (Cossu et coll., 2001 ; Castane et coll., 2002 ;
Cohen et coll., 2002 ; Valjent et coll., 2002). Des traitements chroniques de
nicotine modient le systme endocannabinode (Gonzalez et coll., 2002).
Lactivation des rcepteurs CB1 par lanandamide ou leur blocage par le
SR141716 respectivement diminue et augmente la neurognse hippocam-
pique (Rueda et coll., 2002).
En rsum, lanalyse des donnes relatives linuence de traitements chro-
niques de nicotine sur diffrents systmes de neurotransmission intra-
hippocampique rvle de nombreuses contradictions certainement lies au
faible nombre de publications. Il est noter que lon ne dispose daucune
115
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tude portant sur les acides amins excitateurs ou inhibiteurs intervenant
dans la plasticit synaptique.
Vulnrabilit la dpendance la nicotine et neurognse
La vulnrabilit aux effets renforants des drogues est un des facteurs essen-
tiels ltablissement et au maintien de la toxicomanie. Dans le cadre des
recherches sur les bases psychobiologiques de la prdisposition individuelle
dvelopper une pharmacodpendance, la neurognse a t tudie.
Concernant la vulnrabilit spontane la nicotine, il existe une grande
variabilit entre les individus qui sexprime dans de nombreuses modalits du
fonctionnement de lorganisme. Ces diffrences interindividuelles ne sont
pas indpendantes les unes des autres mais sorganisent selon une vritable
structure psychobiologique. Ainsi, au sein dune population de rats de
souches non consanguines, il existe des variations importantes dans la racti-
vit comportementale lors de lexposition un environnement nouveau qui
reprsente une situation de stress. Les animaux prsentant une rponse loco-
motrice leve ont t nomms HR pour high reactive, les animaux prsentant
une faible ractivit ont t nomms LR pour low reactive (Piazza et coll.,
1989). Ce trait comportemental a t mis en relation avec lactivit de laxe
corticotrope qui joue un rle important dans la pharmacodpendance
(Marinelli et Piazza, 2002). Ainsi, les rats HR sont caractriss par une
hyperactivit de laxe corticotrope en comparaison des rats LR (Piazza et
coll., 1991).
Certaines constitutions psychobiologiques, dnissant des phnotypes vuln-
rables (ou risque), sont donc sources de dsadaptation, la survie de lindi-
vidu dans les meilleures conditions dintgrit tant mise en cause. Il a t
montr que les animaux ayant un prol HR dveloppent un comportement
dauto-administration de psychostimulants (Piazza et coll., 1989 et 2000) et
de nicotine (Suto et coll., 2001) en comparaison des animaux LR. Cette
vulnrabilit des rats HR pourrait tre lie des capacits de neuro-
adaptation moindres. Il a t en effet montr que les rats HR ont des niveaux
plus faibles de neurognse hippocampique en comparaison des rats LR
(Lemaire et coll., 1999), lesquels ne dveloppent pas de dpendance la
nicotine. Ces diffrences de neurognse se rpercutent sur le nombre de
cellules granulaires et seraient lies des diffrences de fonctionnement de
laxe corticotrope, les rats HR tant caractriss par une hypercorticostro-
nmie (Lemaire et coll., 1999).
propos de la vulnrabilit la nicotine provoque par un stress prnatal, de
nombreux travaux ont mis en vidence le rle essentiel de lenvironnement
sur la construction et le fonctionnement du cerveau. La priode prinatale,
caractrise par une prolifration neuronale intense, par le dveloppement
des rseaux neuronaux et par une dpendance absolue lenvironnement
116
parental, constitue une priode particulirement sensible aux effets dvne-
ments de vie dltres. Ainsi, des traumatismes de natures diverses pour-
raient altrer les processus sous-tendant la diffrenciation structurale du
systme nerveux central, plaant les individus dans des tats de vulnrabilit
pouvant dboucher sur des affections psychopathologiques.
Chez lanimal, diffrents modles exprimentaux ont conrm quun stress de
la mre au cours de la gestation a des consquences nfastes sur le devenir de
la progniture. Ce stress maternel, dnomm galement stress prnatal
2
,
provoque chez la descendance des drgulations au niveau des systmes
neuroendocriniens (notamment laxe corticotrope) et des systmes de neuro-
transmission (srotoninergique...) (Koehl et coll., 2002). Au niveau compor-
temental, il accrot la vulnrabilit dvelopper un comportement
daddiction. Ainsi, les rats ayant subi un stress prnatal dveloppent un
comportement dauto-administration damphtamine (Deminire et coll.,
1992) et prsentent une plus grande sensibilit aux effets psychostimulants de
la nicotine (Koehl et coll., 2000) et de lamphtamine (Henry et coll., 1995).
Cette vulnrabilit a t mise en relation avec des capacits de neuro-
adaptation plus faibles. En effet, le stress prnatal diminue de 50 % la neuro-
gnse au sein du GD tout au long de la vie des individus, un effet
accompagn dune rduction du nombre de cellules granulaires (Lemaire et
coll., 2000). Lhyperactivit chronique de laxe corticotrope des rats ayant
subi un stress prnatal (ou une hyposrotoninergie) pourrait tre lorigine
de cette altration de la neurognse.
En rsum, une relation entre neurognse et vulnrabilit aux drogues, et en
particulier la nicotine, a t mise en vidence chez des sujets naturelle-
ment vulnrables (les rats HR) et des sujets chez lesquels cette vulnrabilit a
t induite par un stress prnatal. Ces animaux vulnrables sont galement
caractriss par une grande ractivit bio-comportementale au stress, ce qui
suggre lexistence dun axe physiopathologique corticostrone-neurognse-
toxicomanie.
La diminution de neurognse observe aprs auto-administration de nico-
tine pourrait tre lorigine des dcits cognitifs, impliquant au moins en
partie la FH, qui apparaissent au cours du sevrage (Snyder et Henningeld,
1989 ; Snyder et coll., 1989 ; Dani et coll., 2001). Elle pourrait aussi jouer un
rle dans le maintien du comportement de pharmacodpendance en partici-
pant la drgulation du systme de rcompense (Nestler et Aghajanian,
1997 ; Koob et Le Moal, 2001), observe lors dune pharmacodpendance
la nicotine. cet gard, il convient de noter que la stimulation du subiculum
ventral (voie de sortie de la FH) provoque une rechute chez des rats cocano-
dpendants en sevrage (Vorel et coll., 2001). Ces rsultats suggrent que
lorsquun sujet dpendant est plac tandis quil est en abstinence dans un
2. Cette procdure consiste soumettre des femelles gestantes un stress dimmobilisation
rpt pendant la dernire semaine de gestation
117
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contexte associ la consommation de drogue
3
, la FH serait active (restitu-
tion des mmoires hippocampiques lies la drogue), ce qui conduirait
lanimal reprendre de la drogue via une drgulation du systme dopa-
minergique mso-accumbens. Ce contrle du systme dopaminergique pour-
rait se faire deux niveaux. Les effrences glutamatergiques de la FH
pourraient moduler dune part linformation au sein du noyau accumbens en
contrlant limpact des affrences corticales sur la transmission dopaminer-
gique (ODonnell et Grace, 1995 ; Goto et ODonnell, 2001) et dautre part,
lactivit des neurones dopaminergiques msencphaliques de laire tegmen-
tale ventrale, directement (par une voie neuronale qui na pas t mise en
vidence) ou indirectement (via le cortex frontal, lamygdale ou le noyau du
lit de la strie terminale). Ainsi, la stimulation du subiculum ventral
augmente lactivit lectrique des neurones dopaminergiques (Blaha et coll.,
1997) et la libration du neurotransmetteur dans le noyau accumbens
(Legault et coll., 2000). Chez les sujets vulnrables, la nicotine administre
serait dautant plus efficace quelle agirait chez des sujets caractriss par une
neurognse faible et un axe corticotrope hyperactif, lesquels augmenteraient
de concert la transmission dopaminergique mso-accumbens.
Morphologie dendritique
Linuence de la sensibilisation la nicotine a t tudie sur larborisation
dendritique (Brown et Kolb, 2001). Deux semaines aprs la dernire injec-
tion de nicotine chez le rat, la longueur des dendrites et la densit des pines
sont diminues dans deux rgions impliques dans les proprits renforantes
des drogues : lcorce du noyau accumbens et le cortex frontal (aire cingulaire
3). Ces modications font certainement intervenir le systme dopaminer-
gique car la morphologie des cellules du cortex parital, dpourvu daff-
rences dopaminergiques, reste inchange. Ces rsultats sont comparables
ceux obtenus aprs traitement chronique de morphine (Robinson et Kolb,
1999b et 2002) et sopposent ceux dcrits pour lamphtamine (Robinson
et Kolb, 1997 ; Robinson et Kolb, 1999a). De telles modications pourraient
altrer les proprits des neurones du noyau accumbens et du cortex frontal
et conduire ltablissement dune sensibilisation comportementale.
Facteurs trophiques impliqus
Il a t propos que les rarrangements structuraux provoqus par la dpen-
dance la nicotine impliquent une modication des niveaux en facteurs
3. Diverses tudes ralises chez lanimal ont mis en vidence le rle prpondrant de
lenvironnement sur ltablissement dune dpendance la nicotine et sur la rechute (Caggiula
et coll., 1993, 2001, 2002a et b ; Gross, 2000)
118
trophiques, connus pour contrler la neurognse, la survie cellulaire et
lextension neuritique. Ainsi, des traitements aigus intermittents de nicotine
(4 injections de 0,1 2 mg/kg 30 minutes dintervalle) augmentent, de
faon dose-dpendante, les taux du FGF-2 (broblast growth factor-2) dans la
FH, le complexe striatal, le cortex et le msencphale (Belluardo et coll.,
1998). Lexpression des FGF-1, -3 et celle du BDNF (brain-derived growth
factor) nest en revanche pas modie. De la mme faon, ladministration
(aigu) dun agoniste des rcepteurs nicotiniques, lpibatidine, augmente de
faon dose-dpendante le taux de FGF-2 dans ces mmes rgions crbrales,
tandis que les taux de BDNF et de GDNF (glial-derived growth factor) restent
inchangs (Belluardo et coll., 1999 et pour revue Belluardo et coll., 2000).
Dautres expriences rvlent que ladministration aigu de nicotine diminue
(Kenny et coll., 2000) ou naffecte pas (French et coll., 1999) lexpression du
BDNF dans la FH, tandis que des traitements chroniques augmentent sa
production (Kenny et coll., 2000). La synthse des rcepteurs de type trkB
(mais pas trkC), sur lesquels se xe le BDNF, est augmente aprs administra-
tion aigu (locale) de nicotine (French et coll., 1999). Ladministration aigu
(intra-hippocampique) (French et coll., 1999) ou rpte (priphrique) de
nicotine augmente les taux de NGF (nerve growth factor). Cette activation
ferait intervenir les rcepteurs haute affinit du NGF (trkA) dont lexpres-
sion est augmente par un traitement chronique de nicotine (par voie i.v.)
pendant 24 heures (Jonnala et coll., 2002). Elle impliquerait, au moins en
partie, la transmission glutamatergique (French et coll., 1999).
Ainsi, lexpression du FGF-2 et celle du NGF semblent particulirement
sensibles limprgnation nicotinique. Ces effets sont difficilement concilia-
bles avec une diminution de neurognse et une atrophie neuronale. Ils
sont certainement plus pertinents pour rendre compte de certaines proprits
neuroprotectrices de la nicotine.
Consquences dune exposition prnatale la nicotine
De nombreuses donnes chez lhomme rapportent des effets dltres dune
exposition prnatale la nicotine sur le dveloppement du ftus. Les tudes
exprimentales chez lanimal sont rares (et le fait dune seule quipe) mais
concourent toutes montrer des effets long terme (voir pour revue Slotkin,
1998). Il a t mis en vidence que des traitements chroniques de la rate
gestante entranent au cours de la neurulation du ftus une mort cellulaire
(Roy et coll., 1998) qui serait lie la mort par apoptose des cellules souches
(Krous et coll., 1981 ; Berger et coll., 1998). Pendant les premires semaines
de vie, ces traitements augmentent lactivit de lornithine dcarboxylase (un
marqueur de souffrance cellulaire) et diminuent le contenu en ADN (un
index de prolifration cellulaire) dans le cerveau antrieur et le cervelet
(Slotkin et coll., 1986 ; Navarro et coll., 1989).
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Enn, une exposition prnatale la nicotine perturbe lorganisation architec-
turale du cerveau des sujets devenus adolescents (ou adultes). Dans la FH,
Slotkin et coll. (1987) rapportent une hypoplasie, tandis que Roy et Sabhe-
rwal (1998) dcrivent une diminution de la taille des cellules pyramidales des
champs CA1 et CA3 de la corne dAmmon, une hyperplasie dans le GD et
dans le champ CA1, et une rduction de larborisation des dendrites distales
des cellules granulaires et des cellules pyramidales de CA1 et CA3 qui est
compense par une augmentation de larborisation des dendrites proximales.
Dans une tude ultrieure, reposant sur ladministration par pompe osmo-
tique de nicotine la femelle gestante, une atrophie des cellules granulaires
du GD et des cellules pyramidales du champ CA3 (contrebalance par une
augmentation des densits cellulaires) a t dcrite (Roy et coll., 2002) ; il
est noter que dans ces conditions exprimentales, les cellules du champ
CA1 sont moins affectes par lexposition prnatale la nicotine. Dans le
cortex somato-sensoriel, la proportion de cellules pyramidales pineuses
de taille moyenne (certainement des cellules glutamatergiques) et celle de
petites cellules non pyramidales (probablement les interneurones GABAer-
giques) sont respectivement diminues et augmentes (Roy et coll., 2002).
Des changements structuraux plus importants ont t dcrits dans cette
structure aprs injections de nicotine des femelles gestantes (Roy et
Sabherwal, 1994), donnes ayant t interprtes comme rsultant de
lischmie et/ou hypoxie induites spciquement par ce mode dadministra-
tion (Slotkin, 1998). Dans lensemble des rgions tudies, le nombre de
cellules gliales est augment (Roy et coll., 2002). Enn, une altration des
processus de neurotransmission chez les sujets exposs la nicotine in utero a
t documente. Ainsi, sont rapportes une hypoactivit du systme choli-
nergique septo-hippocampique, une hypo-noradrnergie, une hypo-
dopaminergie (voir pour revue Slotkin, 1998) et une hypo-srotoninergie
(Xu et coll., 2001).
En rsum, des effets durables de limprgnation prnatale de nicotine sur
lorganisation crbrale sont systmatiquement dcrits. Il a t propos que
ces remodelages des rseaux neuronaux seraient lorigine des dcits cogni-
tifs observs chez les sujets adultes ayant t exposs in utero la nicotine
(Slotkin, 1998).
Plasticit synaptique
La plasticit synaptique, ou modication durable de lefficacit de la trans-
mission synaptique, est considre comme un processus de stockage de
linformation (Bliss et Lomo, 1973 ; Martin et Morris, 2002). Il a t propos
quelle jouerait un rle majeur dans ltablissement de mmoires lies la
pharmacodpendance la nicotine en particulier (Dani et coll., 2001). De
plus, les modications long terme des rseaux par lactivit neuronale sont
pertinentes pour expliquer les phnomnes de rechute.
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Les effets de la nicotine ont essentiellement t tudis sur les modications
des intensits des liaisons synaptiques perdurant sur de relativement longues
priodes et qui constituent le phnomne de potentialisation long terme
(PLT). Ladministration aigu ou chronique de nicotine augmente la PLT
dans les champs CA3 (Gray et coll., 1996) et CA1 (Fujii et coll., 1999) de la
corne dAmmon et dans le GD (Hamid et coll., 1997). Linduction de cette
plasticit de la transmission glutamatergique (pour revue de limportance des
acides amins excitateurs dans la dpendance, voir Pulvirenti et Diana,
2001) peut tre prvenue par application dun antagoniste des rcepteurs
nicotiniques (mcamylamine) ou dun antagoniste des rcepteurs bta-
adrnergiques (propranolol) ; ces traitements sont cependant inefficaces une
fois la potentialisation tablie (Hamid et coll., 1997). La nicotine inuence-
rait, en fait, diffrentes formes de plasticit synaptique en fonction de la
localisation et de lactivit des rcepteurs cholinergiques cibles (Ji et coll.,
2001). Ainsi, outre la dsinhibition des cellules pyramidales glutamatergi-
ques, linhibition des interneurones GABAergiques participerait la facilita-
tion de la PLT (Fujii et coll., 2000 ; Ji et coll., 2001).
La nicotine est aussi capable dinuencer la plasticit synaptique au sein du
systme dopaminergique msolimbique. Dans laire tegmentale ventrale
une structure implique dans linitiation des phnomnes de sensibilisation
et de dpendance lactivation des rcepteurs nicotiniques contenant la
sous-unit a7 et situs sur les affrences glutamatergiques prsynaptiques
(provenant du cortex frontal, de la FH, de lamygdale ou du bed nucleus de la
stria terminalis) initie la PLT en augmentant la libration de glutamate. Ce
phnomne, coupl une dpolarisation post-synaptique, lve linhibition
des rcepteurs glutamatergiques de type NMDA exerce par le magnsium,
entranant une PLT des affrences glutamatergiques sur les neurones dopami-
nergiques (Mansvelder et McGehee, 2000). Cette PLT rendrait compte de la
libration prolonge de dopamine en dpit dune dsensibilisation rapide des
rcepteurs nicotiniques localiss sur les corps cellulaires dopaminergiques.
Dans le striatum, une structure implique dans lapprentissage dhabitude
(habit learning), la nicotine contribue linduction dune autre forme de
plasticit synaptique, la dpression long terme (Partridge et coll., 2002).
Ainsi, la nicotine, tout comme dautres drogues dabus (Grover et Frye,
1996 ; Thomas et coll., 2001 ; Harrison et coll., 2002 ; Pu et coll., 2002 ;
Robbe et coll., 2002 ; Thompson et coll., 2002), modie la plasticit synap-
tique long terme. La participation de ces altrations aux phnomnes
daddiction reste lucider.
En conclusion, la dpendance la nicotine modie la neurognse et la
potentialisation long terme au sein de la formaion hippocampique, une
structure implique dans les processus mnsiques, ainsi que la PLT et larbo-
risation dendritique au sein de rgions crbrales classiquement impliques
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dans la pharmacodpendance. Il est vraisemblable que des expriences stres-
santes (dautant plus dltres quelles interviennent prcocement dans la vie
de lindividu) qui sont lorigine de constitutions psychobiologiques particu-
lires (sujets HR, stress prnatal) se rapprochant dun type dindividu visant
la recherche de sensation , dterminent des phnotypes vulnrables
lapptence pour la nicotine. La recherche de priodes critiques (notamment
ladolescence) nous apparat donc importante dans ce contexte. Une drgu-
lation de laxe corticotrope serait un lment important (bien que les
donnes doivent tre toffes) de la relation existant entre, dune part, toxi-
comanie et plaisir (systme dopaminergique) et, dautre part, toxicomanie et
apprentissage pathologique (formation hippocampique). La relation entre
dpendance la nicotine et dpression apparat galement intressante au vu
des effets des antidpresseurs quand ils sont employs pour un sevrage de la
nicotine et de limplication frquemment invoque de la plasticit hippo-
campique (notamment la neurognse) dans cette pathologie (Duman,
2002).
BIBLIOGRAPHIE
ABROUS DN, ADRIANI W, MONTARON MF, AUROUSSEAU C, ROUGON G et coll. Nico-
tine self-administration impairs hippocampal plasticity. J Neurosci 2002, 22 : 3656-
3662
AGARTZ I, MOMENAN R, RAWLINGS RR, KERICH MJ, HOMMER DW. Hippocampal
volume in patients with alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1999, 56 : 356-363
ALTMAN J. Are new neurones formed in the brains of adult mammals ? Science 1962,
135 : 1127-1128
ANDERSSON K, SIEGEL R, FUXE K, ENEROTH P. Intravenous injections of nicotine
induce very rapid and discrete reductions of hypothalamic catecholamine levels
associated with increases of ACTH, vasopressin and prolactin secretion. Acta Physiol
Scand 1983, 118 : 35-40
BALFOUR DJ, KHULLAR AK, LONGDEN A. Effects of nicotine on plasma corticosterone
and brain amines in stressed and unstressed rats. Pharmacol Biochem Behav 1975, 3 :
179-184
BALFOUR DJ, BENWELL ME, GRAHAM CA, VALE AL. Behavioural and adrenocortical
responses to nicotine measured in rats with selective lesions of the
5-hydroxytryptaminergic bres innervating the hippocampus. Br J Pharmacol 1986,
89 : 341-347
BALFOUR DJ, RIDLEY DL. The effects of nicotine on neural pathways implicated in
depression : a factor in nicotine addiction ? Pharmacol Biochem Behav 2000, 66 :
79-85
BANASR M, HERY M, BREZUN JM, DASZUTA A. Serotonin mediates oestrogen stimula-
tion of cell proliferation in the adult dentate gyrus. Eur J Neurosci 2001, 14 : 1417-
1424
122
BARTZOKIS G, BECKSON M, LU PH, EDWARDS N, RAPOPORT R et coll. Age-related brain
volume reductions in amphetamine and cocaine addicts and normal controls : impli-
cations for addiction research. Psychiatry Res 2000, 98 : 93-102
BELLUARDO N, BLUM M, MUDO G, ANDBJER B, FUXE K. Acute intermittent nicotine
treatment produces regional increases of basic broblast growth factor messenger
RNA and protein in the tel- and diencephalon of the rat. Neuroscience 1998, 83 :
723-740
BELLUARDO N, MUDO G, BLUM M, CHENG Q, CANIGLIA G et coll. The nicotinic acetyl-
choline receptor agonist (+ /-)-epibatidine increases FGF-2 mRNA and protein
levels in the rat brain. Brain Res Mol Brain Res 1999, 74 : 98-110
BELLUARDO N, MUDO G, BLUM M, FUXE K. Central nicotinic receptors, neurotrophic
factors and neuroprotection. Behav Brain Res 2000, 113 : 21-34
BENWELL ME, BALFOUR DJ. Effects of nicotine administration and its withdrawal on
plasma corticosterone and brain 5-hydroxyindoles. Psychopharmacology (Berl) 1979,
63 : 7-11
BENWELL ME, BALFOUR DJ. Effects of chronic nicotine administration on the response
and adaptation to stress. Psychopharmacology (Berl) 1982a, 76 : 160-162
BENWELL ME, BALFOUR DJ. The effects of nicotine administration on 5-HT uptake
and biosynthesis in rat brain. Eur J Pharmacol 1982b, 84 : 71-77
BENWELL ME, BALFOUR DJ, ANDERSON JM. Smoking-associated changes in the sero-
tonergic systems of discrete regions of human brain. Psychopharmacology (Berl) 1990,
102 : 68-72
BENWELL ME, BALFOUR DJ. Regional variation in the effects of nicotine on catechola-
mine overow in rat brain. Eur J Pharmacol 1997, 325 : 13-20
BERGER F, GAGE FH, VIJAYARAGHAVAN S. Nicotinic receptor-induced apoptotic cell
death of hippocampal progenitor cells. J Neurosci 1998, 18 : 6871-6881
BERKE JD, HYMAN SE. Addiction, dopamine, and the molecular mechanisms of
memory. Neuron 2000, 25 : 515-532
BLAHA CD, YANG CR, FLORESCO SB, BARR AM, HILLIPS AG. Stimulation of the ventral
subiculum of the hippocampus evokes glutamate receptor-mediated changes in
dopamine efflux in the rat nucleus accumbens. Eur J Neurosci 1997, 9 : 902-911
BLISS TV, LOMO T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate
area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol
1973, 232 : 331-356
BREZUN JM, DASZUTA A. Depletion in serotonin decreases neurogenesis in the
dentate gyrus and the subventricular zone of adult rats. Neuroscience 1999, 89 :
999-1002
BREZUN JM, DASZUTA A. Serotonergic reinnervation reverses lesion-induced
decreases in PSA-NCAM labeling and proliferation of hippocampal cells in adult
rats. Hippocampus 2000a, 10 : 37-46
BREZUN JM, DASZUTA A. Serotonin may stimulate granule cell proliferation in the
adult hippocampus, as observed in rats grafted with foetal raphe neurons. Eur J
Neurosci 2000b, 12 : 391-396
123
A
N
A
L
Y
S
E
BROWN RW, KOLB B. Nicotine sensitization increases dendritic length and spine
density in the nucleus accumbens and cingulate cortex. Brain Res 2001, 899 : 94-100
CAGGIULA AR, EPSTEIN LH, ANTELMAN SM, SAYLOR S, KNOPF S et coll. Acute stress or
corticosterone administration reduces responsiveness to nicotine : implications for a
mechanism of conditioned tolerance. Psychopharmacology (Berl) 1993, 111 : 499-507
CAGGIULA AR, DONNY EC, EPSTEIN LH, SVED AF, KNOPF S et coll. The role of corticos-
teroids in nicotines physiological and behavioral effects. Psychoneuroendocrinology
1998, 23 : 143-159
CAGGIULA AR, DONNY EC, WHITE AR, CHAUDHRI N, BOOTH S et coll. Cue dependency
of nicotine self-administration and smoking. Pharmacol Biochem Behav 2001, 70 :
515-530
CAGGIULA AR, DONNY EC, CHAUDHRI N, PERKINS KA, EVANS-MARTIN FF, SVED AF.
Importance of nonpharmacological factors in nicotine self-administration. Physiol
Behav 2002a, 77 : 683-687
CAGGIULA AR, DONNY EC, WHITE AR, CHAUDHRI N, BOOTH S et coll. Environmental
stimuli promote the acquisition of nicotine self-administration in rats. Psychopharma-
cology (Berl) 2002b, 163 : 230-237
CAM GR, BASSETT JR, CAIRNCROSS KD. The action of nicotine on the pituitary-
adrenal cortical axis. Arch Int Pharmacodyn Ther 1979, 237 : 49-66
CASTANE A, VALJENT E, LEDENT C, PARMENTIER M, MALDONADO R, VALVERDE O. Lack
of CB1 cannabinoid receptors modies nicotine behavioural responses, but not nico-
tine abstinence. Neuropharmacology 2002, 43 : 857-867
cannabinoid (CB(1)) receptor antagonist, blocks the motivational and dopamine-
COSSU G, LEDENT C, FATTORE L, IMPERATO A, BOHME GA et coll. Cannabinoid CB1
receptor knockout mice fail to self-administer morphine but not other drugs of abuse.
Behav Brain Res 2001, 118 : 61-65
DANI JA, JI D, ZHOU FM. Synaptic plasticity and nicotine addiction. Neuron 2001, 31 :
349-352
DAVIES SN, PERTWEE RG, RIEDEL G. Functions of cannabinoid receptors in the hippoc-
ampus. Neuropharmacology 2002, 42 : 993-1007
DE BELLIS MD, CLARK DB, BEERS SR, SOLOFF PH, BORING AM et coll. Hippocampal
volume in adolescent-onset alcohol use disorders. Am J Psychiatry 2000, 157 :
737-744
DEMINIRE JM, PIAZZA PV, GUEGAN G, ABROUS N, MACCARI S et coll. Increased loco-
motor response to novelty and propensity to intravenous amphetamine self-
administration in adult offspring of stressed mothers. Brain Res 1992, 586 : 135-139
DUMAN RS. Antidepressants and neuroplasticity. Bipolar Disord 2002, 4 : 183-194
EISCH AJ, BARROT M, SCHAD CA, SELF DW, NESTLER EJ. Opiates inhibit neurogenesis in
the adult rat hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97 : 7579-7584
ERIKSSON PS, PERFILIEVA E, BJORK-ERIKSSON T, ALBORN AM, NORDBORG C et coll.
Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998, 4 : 1313-1317
124
EVERITT BJ, WOLFE ME. Psychomotor stimulant addiction : a neural systems perspec-
tive. J Neurosci 2002, 22 : 3312-3320
FRENCH SJ, HUMBY T, HORNER CH, SOFRONIEW MV, RATTRAY M. Hippocampal
neurotrophin and trk receptor mRNA levels are altered by local administration of
nicotine, carbachol and pilocarpine. Brain Res Mol Brain Res 1999, 67 : 124-136
FUJII S, JI Z, MORITA N, SUMIKAWA K. Acute and chronic nicotine exposure differen-
tially facilitate the induction of LTP. Brain Res 1999, 846 : 137-143
FUJII S, JIA Y, YANG A, SUMIKAWA K. Nicotine reverses GABAergic inhibition of
long-term potentiation induction in the hippocampal CA1 region. Brain Res 2000,
863 : 259-265
FUXE K, ANDERSSON K, ENEROTH P, HARFSTRAND A, AGNATI LF. Neuroendocrine
actions of nicotine and of exposure to cigarette smoke : medical implications.
Psychoneuroendocrinology 1989, 14 : 19-41
GONZALEZ S, CASCIO MG, FERNANDEZ-RUIZ J, FEZZA F, DI MV, RAMOS JA. Changes in
endocannabinoid contents in the brain of rats chronically exposed to nicotine,
ethanol or cocaine. Brain Res 2002, 954 : 73-81
GOTO Y, ODONNELL P. Synchronous activity in the hippocampus and nucleus accum-
bens in vivo. J Neurosci 2001, 21 : RC131
GOULD E, CAMERON HA, DANIELS DC, WOOLLEY CS, MCEWEN BS. Adrenal hormones
suppress cell division in the adult rat dentate gyrus. J Neurosci 1992, 12 : 3642-3650
GOULD E, BEYLIN A, TANAPAT P, REEVES A, SHORS TJ. Learning enhances adult neuro-
genesis in the hippocampal formation. Nat Neurosci 1999, 2 : 260-265
GRAY R, RAJAN AS, RADCLIFFE KA, YAKEHIRO M, DANI JA. Hippocampal synaptic
transmission enhanced by low concentrations of nicotine. Nature 1996, 383 :
713-716
GROSS CG. Neurogenesis in the adult brain : death of a dogma. Nat Rev Neurosci
2000, 1 : 67-73
GROVER CA, FRYE GD. Ethanol effects on synaptic neurotransmission and tetanus-
induced synaptic plasticity in hippocampal slices of chronic in vivo lead-exposed
adult rats. Brain Res 1996, 734 : 61-71
HAMID S, DAWE GS, GRAY JA, STEPHENSON JD. Nicotine induces long-lasting poten-
tiation in the dentate gyrus of nicotine-primed rats. Neurosci Res 1997, 29 : 81-85
HARRISON JM, ALLEN RG, PELLEGRINO MJ, WILLIAMS JT, MANZONI OJ. Chronic
morphine treatment alters endogenous opioid control of hippocampal mossy ber
synaptic transmission. J Neurophysiol 2002, 87 : 2464-2470
HENRY C, GUEGANT G, CADOR M, ARNAULD E, ARSAUT J et coll. Prenatal stress in rats
facilitates amphetamine-induced sensitization and induces long-lasting changes in
dopamine receptors in the nucleus accumbens. Brain Res 1995, 685 : 179-186
JACOBS I, ANDERSON DJ, SUROWY CS, PUTTFARCKEN PS. Differential regulation of
nicotinic receptor-mediated neurotransmitter release following chronic (-)-nicotine
administration. Neuropharmacology 2002, 43 : 847-856
125
A
N
A
L
Y
S
E
JANG MH, SHIN MC, JUNG SB, LEE TH, BAHN GH et coll. Alcohol and nicotine reduce
cell proliferation and enhance apoptosis in dentate gyrus. Neuroreport 2002a, 13 :
1509-1513
JANG MH, SHIN MC, LEE TH, KIM YP, JUNG SB et coll. Alcohol and nicotine administra-
tion inhibits serotonin synthesis and tryptophan hydroxylase expression in dorsal
and median raphe of young rats. Neurosci Lett 2002b, 329 : 141-144
JI D, LAPE R, DANI JA. Timing and location of nicotinic activity enhances or depresses
hippocampal synaptic plasticity. Neuron 2001, 31 : 131-141
JOHNSON DH, SVENSSON AI, ENGEL JA, SODERPALM B. Induction but not expression of
behavioural sensitization to nicotine in the rat is dependent on glucocorticoids. Eur J
Pharmacol 1995, 276 : 155-164
JONNALA RR, TERRY AV Jr, BUCCAFUSCO JJ. Nicotine increases the expression of high
affinity nerve growth factor receptors in both in vitro and in vivo. Life Sci 2000, 70 :
1543-1554
KEMPERMANN G, KUHN HG, GAGE FH. More hippocampal neurons in adult mice
living in an enriched environment. Nature 1997, 386 : 493-495
KENNY PJ, FILE SE, RATTRAY M. Acute nicotine decreases, and chronic nicotine
increases the expression of brain-derived neurotrophic factor mRNA in rat hippoc-
ampus. Brain Res Mol Brain Res 2000, 85 : 234-238
KENNY PJ, FILE SE, RATTRAY M. Nicotine regulates 5-HT(1A) receptor gene expres-
sion in the cerebral cortex and dorsal hippocampus. Eur J Neurosci 2001, 13 :
1267-1271
KIRSCHBAUM C, WUST S, STRASBURGER CJ. Normal cigarette smoking increases
free cortisol in habitual smokers. Life Sci 1992, 50 : 435-442
KIRSCHBAUM C, STRASBURGER CJ, LANGKRAR J. Attenuated cortisol response to
psychological stress but not to CRH or ergometry in young habitual smokers. Phar-
macol Biochem Behav 1993, 44 : 527-531
KISS JZ, ROUGON G. Cell biology of polysialic acid. Curr Opin Neurobiol 1997, 7 :
640-646
KITA T, OKAMOTO M, KUBO K, TANAKA T, NAKASHIMA T. Enhancement of sensitiza-
tion to nicotine-induced ambulatory stimulation by psychological stress in rats. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999, 23 : 893-903
KOEHL M, BJIJOU Y, LE MOAL M, CADOR M. Nicotine-induced locomotor activity is
increased by preexposure of rats to prenatal stress. Brain Res 2000, 882 : 196-200
KOEHL M, LEMAIRE V, MAYO W, ABROUS DN, MACCARI S et coll. Individual vulner-
ability to substance abuse and affective disorders : role of early environmental inu-
ences. Neurotoxicity Res 2002, 4 : 281-296
KOOB GF, LE MOAL M. Drug abuse : hedonic homeostatic dysregulation. Science 1997,
278 : 52-58
KOOB GF, LE MOAL M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neurop-
sychopharm 2001, 24 : 97-129
126
KROUS HF, CAMPBELL GA, FOWLER MW, CATRON AC, FARBER JP. Maternal nicotine
administration and fetal brain stem damage : a rat model with implications for
sudden infant death syndrome. Am J Obstet Gynecol 1981, 140 : 743-746
LEGAULT M, ROMPRE PP, WISE RA. Chemical stimulation of the ventral hippocampus
elevates nucleus accumbens dopamine by activating dopaminergic neurons of the
ventral tegmental area. J Neurosci 2000, 20 : 1635-1642
LEMAIRE V, AUROUSSEAU C, LE MOAL M, ABROUS DN. Behavioural trait of reactivity
to novelty is related to hippocampal neurogenesis. Eur J Neurosci 1999, 11 : 4006-
4014
LEMAIRE V, KOEHL M, LE MOAL M, ABROUS DN. Prenatal stress produces learning
decits associated with an inhibition of neurogenesis in the hippocampus. Proc Natl
Acad Sci USA 2000, 97 : 11032-11037
LESCAUDRON L, JAFFARD R, VERNA A. Modications in number and morphology of
dendritic spines resulting from chronic ethanol consumption and withdrawal : a
golgi study in the mouse anterior and posterior hippocampus. Exp Neurol 1989, 106 :
156-163
LU L, ZENG S, LIU D, CENG X. Inhibition of the amygdala and hippocampal
calcium/calmodulin-dependent protein kinase II attenuates the dependence and
relapse to morphine differently in rats. Neurosci Lett 2000, 291 : 191-195
MALBERG JE, EISCH AJ, NESTLER EJ, DUMAN RS. Chronic antidepressant treatment
increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci 2000, 20 : 9104-9110
MALDONADO R. Study of cannabinoid dependence in animals. Pharmacol Ther 2002,
95 : 153-164
MARINELLI M, PIAZZA PV. Interaction between glucocorticoid hormones, stress and
psychostimulant drugs. Eur J Neurosci 2002, 16 : 387-394
MARTIN SJ, MORRIS RG. New life in an old idea : the synaptic plasticity and memory
hypothesis revisited. Hippocampus 2002, 12 : 609-636
MATTA SG, FU Y, VALENTINE JD, SHARP BM. Response of the hypothalamo-pituitary-
adrenal axis to nicotine. Psychoneuroendocrinology 1998, 23 : 103-113
MCLARDY T, PATH FRC. Hippocampal zinc and structural decit in brains from
chronic alcoholics and some schizophrenics. J Orthomolecular Psychiatry 1975, 4 :
32-36
MITCHELL SN, BRAZELL MP, JOSEPH MH, ALAVIJEH MS, GRAY JA. Regionally specic
effects of acute and chronic nicotine on rates of catecholamine and
5-hydroxytryptamine synthesis in rat brain. Eur J Pharmacol 1989, 167 : 311-322
MORSE DE. Neuroendocrine responses to nicotine and stress : enhancement of
peripheral stress responses by the administration of nicotine. Psychopharmacology
(Berl) 1989, 98 : 539-543
NAVARRO HA, SEIDLER FJ, SCHWARTZ RD, BAKER FE, DOBBINS SS, SLOTKIN TA.
Prenatal exposure to nicotine impairs nervous system development at a dose which
does not affect viability or growth. Brain Res Bull 1989, 23 : 187-192
127
A
N
A
L
Y
S
E
NESTLER EJ. Molecular neurobiology of addiction. Am J Addict 2001, 10 : 201-217
NESTLER EJ, AGHAJANIAN GK. Molecular and cellular basis of addiction. Science 1997,
278 : 58-63
ODONNELL P, GRACE AA. Synaptic interactions ammong excitatory afferents to
nucleus accumbens neurons : hippocampal gating of prefrontal cortical input. J
Neurosci 1995, 15 : 3622-3639
PARTRIDGE JG, APPARSUNDARAM S, GERHARDT GA, RONESI J, LOVINGER DM. Nico-
tinic acetylcholine receptors interact with dopamine in induction of striatal long-
term depression. J Neurosci 2002, 22 : 2541-2549
PAULA-BARBOSA MM, BRANDAO F, MADEIRA MD, CADETE-LEITE A. Structural changes
in the hippocampal formation after long-term alcohol consumption and withdrawal
in the rat. Addiction 1993, 88 : 237-247
PAULY JR, GRUN EU, COLLINS AC. Tolerance to nicotine following chronic treatment
by injections : a potential role for corticosterone. Psychopharmacology (berl) 1992,
108 : 33-39
PAWLAK R, TAKADA Y, TAKAHASHI H, URANO T, IHARA H et coll. Differential effects
of nicotine against stress-induced changes in dopaminergic system in rat striatum
and hippocampus. Eur J Pharmacol 2000, 387 : 171-177
PIAZZA PV, DEMINIERE JM, LE MOAL M, SIMON H. Factors that predict individual
vulnerability to amphetamine self-administration. Science 1989, 245 : 1511-1513
PIAZZA PV, MACCARI S, DEMINIERE JM, LE MOAL M, MORMEDE P, SIMON H. Corticos-
terone levels determine individual vulnerability to amphetamine self-
administration. Proc Natl Acad Sci USA 1991, 88 : 2088-2092
PIAZZA PV, DEROCHE-GAMMONENT V, ROUGE-PONT F, LE MOAL M. Vertical shifts in
self-administration dose-response functions predict a drug-vulnerable phenotype
predisposed to addiction. J Neurosci 2000, 20 : 4226-4232
PICKWORTH WB, FANT RV. Endocrine effects of nicotine administration, tobacco and
other drug withdrawal in humans. Psychoneuroendocrinology 1998, 23 : 131-141
POMERLEAU OF, ROSECRANS J. Neuroregulatory effects of nicotine. Psychoneuroendo-
crinology 1989, 14 : 407-423
PU L, BAO GB, XU NJ, MA L, PEI G. Hippocampal long-term potentiation is reduced by
chronic opiate treatment and can be restored by re-exposure to opiates. J Neurosci
2002, 22 : 1914-1921
PULVIRENTI L, DIANA M. Drug dependence as a disorder of neural plasticity : focus on
dopamine and glutamate. Rev Neurosci 2001, 12 : 141-158
RASMUSSEN DD. Effects of chronic nicotine treatment and withdrawal on hypotha-
lamic proopiomelanocortin gene expression and neuroendocrine regulation. Psycho-
neuroendocrinology 1998, 23 : 245-259
RILEY JN, WALKER DW. Morphological alterations in hippocampus after long-term
alcohol consumption in mice. Science 1978, 201 : 646-648
ROBBE D, BOCKAERT J, MANZONI OJ. Metabotropic glutamate receptor 2/3-dependent
long-term depression in the nucleus accumbens is blocked in morphine withdrawn
mice. Eur J Neurosci 2002, 16 : 2231-2235
128
ROBBINS TW, EVERITT BJ. Limbic-striatal memory systems and drug addiction. Neuro-
biol Learn Memory 2002, 78 : 625-636
ROBINSON TE, BERRIDGE KC. The neural basis of drug craving : an incentive-
sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev 1993, 18 : 247-291
ROBINSON TE, KOLB B. Persistent structural modications in nucleus accumbens and
prefrontal cortex neurons produced by previous experience with amphetamine. J
Neurosci 1997, 17 : 8491-8497
ROBINSON TE, KOLB B. Alterations in the morphology of dendrites and dendritic
spines in the nucleus accumbens and prefrontal cortex following repeated treatment
with amphetamine or cocaine. Eur J Neurosci 1999a, 11 : 1598-1604
ROBINSON TE, KOLB B. Morphine alters the structure of neurons in the nucleus
accumbens and neocortex of rats. Synapse 1999b, 33 : 160-162
ROBINSON TE, BERRIDGE KC. Incentive-sensitization and addiction. Addiction 2001,
96 : 103-114
ROBINSON TE, GORNY G, SAVAGE VR, KOLB B. Widespread but regionally specic
effects of experimenter- versus self-administered morphine on dendritic spines in the
nucleus accumbens, hippocampus, and neocortex of adult rats. Synapse 2002, 46 :
271-279
ROY TS, SABHERWAL U. Effects of prenatal nicotine exposure on the morphogenesis of
somatosensory cortex. Neurotoxicol Teratol 1994, 16 : 411-421
ROY TS, SABHERWAL U. Effects of gestational nicotine exposure on hippocampal
morphology. Neurotoxicol Teratol 1998, 20 : 465-473
ROY TS, ANDREWS JE, SEIDLER FJ, SLOTKIN TA. Nicotine evokes cell death in embry-
onic rat brain during neurulation. J Pharmacol Exp Ther 1998, 287 : 1136-1144
ROY TS, SEIDLER FJ, SLOTKIN TA. Prenatal nicotine exposure evokes alterations of cell
structure in hippocampus and somatosensory cortex. J Pharmacol Exp Ther 2002,
300 : 124-133
RUEDA D, NAVARROS B, MARTINEZ-SERRANO A, GUZMAN M, GAVE-ROPERH I. The
endocannabinoid anandamide inhibits neuronal progenitor cell differentiation
through attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK pathway. J Biol Chem 2002, 277 :
46645-46650
SARNYAI Z, SHAHAM Y, HEINRICHS SC. The role of corticotropin-releasing factor in
drug addiction. Pharmacol Rev 2001, 53 : 209-243
SETH P, CHEETA S, TUCCI S, FILE SE. Nicotinic--serotonergic interactions in brain and
behaviour. Pharmacol Biochem Behav 2002, 71 : 795-805
SHOAIB M, SHIPPENBERG TS. Adrenalectomy attenuates nicotine-induced dopamine
release and locomotor activity in rats. Psychopharmacology (Berl) 1996, 128 : 343-350
SHORS TJ, MIESEGAES G, BEYLIN A, ZHAO M, RYDEL T, GOULD E. Neurogenesis in the
adult is involved in the formation of trace memories. Nature 2001, 410 : 372-376
SLOTKIN TA. Fetal nicotine or cocaine exposure : which one is worse ? J Pharmacol
Exp Ther 1998, 285 : 931-945
129
A
N
A
L
Y
S
E
SLOTKIN TA, GREER N, FAUST J, CHO H, SEIDLER FJ. Effects of maternal nicotine injec-
tions on brain development in the rat : ornithine decarboxylase activity, nucleic
acids and proteins in discrete brain regions. Brain Res Bull 1986, 17 : 41-50
SLOTKIN TA, ORBAND-MILLER L, QUEEN KL, WHITMORE WL, SEIDLER FJ. Effects of
prenatal nicotine exposure on biochemical development of rat brain regions :
maternal drug infusions via osmotic minipumps. J Pharmacol Exp Ther 1987, 240 :
602-611
SMITH KM, MITCHELL SN, JOSEPH MH. Effects of chronic and subchronic nicotine on
tyrosine hydroxylase activity in noradrenergic and dopaminergic neurones in the rat
brain. J Neurochem 1991, 57 : 1750-1756
SNYDER FR, HENNINGFIELD JE. Effects of nicotine administration following 12 h of
tobacco deprivation : assessment on computerized performance tasks. Psychopharma-
cology (Berl) 2002, 97 : 17-22
SNYDER FR, DAVIS FC, HENNINGFIELD JE. The tobacco withdrawal syndrome : perfor-
mance decrements assessed on a computerized test battery. Drug Alcohol Depend
1989, 23 : 259-266
SULLIVAN EV, MARSH L, MATHALON DH, LIM KO, PFEFFERBAUM A. Anterior hippoc-
ampal volume decits in nonamnesic, aging chronic alcoholics. Alcohol Clin Exp Res
1995, 19 : 110-122
SUTO N, AUSTIN JD, VEZINA P. Locomotor response to novelty predicts a rats propen-
sity to self-administer nicotine. Psychopharmacology (Berl) 2001, 158 : 175-180
TAKADA Y, URANO T, IHARA H, TAKADA A. Changes in the central and peripheral
serotonergic system in rats exposed to water-immersion restrained stress and nicotine
administration. Neurosci Res 1995, 23 : 305-311
TAN SE. Impairing the amphetamine conditioning in rats through the inhibition of
hippocampal calcium/calmodulin-dependent protein kinase II activity. Neurophar-
macol 2002, 42 : 540-547
THOMAS MJ, BEURRIER C, BONCI A, MALENKA RC. Long-term depression in the
nucleus accumbens : a neural correlate of behavioral sensitization to cocaine. Nat
Neurosci 2001, 4 : 1217-1223
THOMPSON AM, GOSNELL BA, WAGNER JJ. Enhancement of long-term potentiation in
the rat hippocampus following cocaine exposure. Neuropharmacology 2002, 42 :
1039-1042
VOREL SR, LIU X, HAYES RJ, SPECTOR JA, GARDNER EL. Relapse to cocaine-seeking after
hippocampal theta burst stimulation. Science 2001, 292 : 1175-1178
WALKER DW, BARNES DE, ZORNETZER SF, HUNTER BE, KUBANIS P. Neuronal loss in
hippocampus induced by prolonged ethanol consumption in rats. Science 1980, 209 :
711-713
WHITE NM. Addictive drugs as reinforcers : multiple partial actions on memory
systems. Addiction 1996, 91 : 921-949
130
XU Z, SEIDLER FJ, ALI SF, SLIKKER WJr, SLOTKIN TA. Fetal and adolescent nicotine
administration : effects on CNS serotonergic systems. Brain Res 2001, 914 : 166-178
131
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Effets comportementaux
de la nicotine chez lanimal
Ladministration rpte de nicotine, damphtamine, de cocane ou
dhrone provoque une augmentation progressive des effets psychostimu-
lants de ces substances. Cest le phnomne de sensibilisation comportemen-
tale. Par ailleurs, lorsquun animal est sensibilis aux effets de la nicotine, il
lest galement vis--vis des autres drogues. Un autre aspect important de la
sensibilisation comportementale est quelle se manifeste de faon prfren-
tielle dans lenvironnement qui a t associ ladministration du toxique
(sensibilisation conditionne au contexte). Ces effets conditionns sont des
facteurs essentiels qui conduisent la rechute.
La capacit de la nicotine agir comme un renforateur positif et maintenir
un comportement de prise de drogue a t dmontre dans de nombreuses
espces animales. Mais, comme nous le verrons, la difficult pour mettre en
vidence chez lanimal les effets renforateurs de la nicotine contraste avec la
puissance addictive du tabac. Par ailleurs, la nicotine ne dclenche que trs
partiellement les phnomnes comportementaux et neurochimiques induits
chez lanimal par les autres substances toxicomanognes comme les psychos-
timulants (cocane, amphtamine) ou les opiacs (hrone, morphine). Il est
peu probable que la nicotine soit la seule substance implique dans la dpen-
dance au tabac.
Les domaines de recherche qui sont abords par les diffrentes approches
neurobiologiques sont les suivants :
dtermination des substrats neurobiologiques qui conduisent aux effets
apptitifs des drogues ;
mise en vidence de diffrences interindividuelles intrinsques ou engen-
dres par des facteurs externes comme le stress ou lexposition pralable des
drogues ;
analyse des effets long terme des premires expriences avec la drogue
(phnomne de sensibilisation) ou conscutifs sa prise compulsive (tat de
dpendance) ;
analyse des consquences du sevrage chez le sujet dpendant ;
analyse des effets conditionns des drogues.
Nous savons maintenant que certaines situations environnementales sont
capables de dclencher, par leur seule prsence, un besoin imprieux de 133
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drogue (craving) qui va entraner la rechute du sujet, mme si celui-ci est
abstinent depuis plusieurs semaines ou plusieurs mois. Il sagit de situations
contextuelles qui ont t dans le pass associes aux effets agrables de la
drogue ou au contraire aux effets aversifs de ltat de manque.
Effets aigus de la nicotine
Nous distinguerons ici les effets de ladministration aigu de nicotine (injec-
tion unique) des effets observs aprs un traitement chronique. En effet,
comme nous le verrons, ladministration rpte de nicotine va induire des
processus neuro-adaptatifs qui vont modier les effets de ladministration
ultrieure de nicotine.
Effets psychostimulants
Comme lamphtamine, la cocane et lhrone, la nicotine est un psychosti-
mulant qui produit chez le rat des modications mesurables du comporte-
ment. Leffet psychostimulant peut tre dtect trs facilement en plaant
lanimal dans une cage munie de cellules photolectriques. Le nombre de
coupures des faisceaux permet de quantier les effets de la drogue.
Alors que chez le rat ladministration damphtamine ou de cocane modie
considrablement lactivit exploratoire ainsi que lactivit des neurones
dopaminergiques, une injection de nicotine a des effets relativement faibles
dont lintensit dpend de la dose (Vzina et coll., 1992 ; Olausson et coll.,
2001a). Les effets psychomoteurs de la nicotine sont inhibs par la mcamy-
lamine, un antagoniste non comptitif des rcepteurs nicotiniques (Ericson
et coll., 2000b). De plus, contrairement ce qui est observ avec les autres
drogues, la fourchette de doses efficaces de nicotine est relativement
restreinte. Cela est d lapparition, pour des doses plus leves, deffets qui
sont vcus comme dsagrables par lanimal. Par ailleurs, les effets locomo-
teurs de la nicotine sont plus importants chez le rat adolescent que chez le rat
adulte (Slawecki et Ehlers, 2002).
Effets anxiolytiques
Le test classiquement utilis pour la mesure des effets anxiolytiques dune
substance est celui du labyrinthe en croix surlev, qui se compose de deux
bras opposs protgs par des parois latrales verticales (bras ferms) et de
deux bras ouverts qui ne sont composs que dun plancher (Cheeta et coll.,
2001 ; Irvine et coll., 2001).
Introduits dans ce labyrinthe, les rats tmoins vont viter les bras ouverts et
passer la majorit du temps dans les bras ferms qui constituent une zone de
scurit. Comme le ferait ladministration de nimporte quel anxiolytique
134
(une benzodiazpine par exemple), linjection aigu ou sub-chronique de
nicotine augmente le temps pass par le rat dans les bras ouverts. Pour
certains auteurs, les effets anxiolytiques de la nicotine sont dorigine priph-
rique (Ericson et coll., 2000b). Pour dautres, les neurones srotoninergiques
du noyau du raph sont essentiels, puisque leffet anxiolytique de la nicotine
est inhib par des antagonistes srotoninergiques et que linjection intracr-
brale de nicotine au niveau des neurones srotoninergiques dans le noyau du
raph dorsal produit un effet anxiolytique semblable celui obtenu par
linjection priphrique de nicotine (Cheeta et coll., 2001).
Administration rpte de nicotine
et sensibilisation comportementale
Des modications du milieu extrieur, survenant de faon rpte, peuvent
tre lorigine de neuro-adaptations et de modications long terme du
fonctionnement du systme nerveux. Ce phnomne de plasticit neuronale
joue un rle essentiel dans ladaptation comportementale puisquil permet
lorganisme de modier son comportement en fonction des expriences
passes. Nanmoins, dans certains cas o les capacits dajustement de lorga-
nisme sont dpasses (stress, prise de drogue), il peut tre la source de dsa-
daptations.
La sensibilisation comportementale induite par la nicotine est un bon
exemple de ces phnomnes de dsadaptation. Une dizaine dinjections de
nicotine suffisent pour modier long terme le comportement des rats. Cette
sensibilisation comportementale dpend de lactivation des rcepteurs nico-
tiniques a2b4. Elle se traduit par laugmentation des effets psychostimulants
et des effets dsinhibiteurs (anxiolytiques) de la nicotine (Ericson et coll.,
2000b ; Kempsill et Pratt, 2000). Pour certains, la sensibilisation serait la
consquence dune tolrance aux effets dpresseurs de la nicotine (Domino,
2001). La sensibilisation comportementale serait associe des modications
morphologiques et laltration long terme de lactivit de diffrentes voies
dopaminergiques innervant la fois le cur (core) et lcorce (shell) du noyau
accumbens et certains territoires corticaux, comme le cortex prfrontal et le
cortex cingulaire (Vzina et coll., 1992 ; Cadoni et Di Chiara, 2000 ; Brown
et Kolb, 2001 ; Shim et coll., 2001). Des mcanismes glutamatergiques et
srotoninergiques seraient responsables de laltration de lactivit des
neurones dopaminergiques (Shoaib et coll., 1994 ; Trujillo et Akil, 1995 ;
Olausson et coll., 2001b ; Kelsey et coll., 2002).
Lintensit de la sensibilisation comportementale dpend de facteurs intrins-
ques, comme la souche (Iyaniwura et coll., 2001) ou le sexe (les rates sont
plus sensibles que les mles) (Booze et coll., 1999), et de facteurs environne-
mentaux comme le stress (Kita et coll., 1999). Enn, linactivation des rcep-
teurs nicotiniques a2b4 empche les effets comportementaux de la nicotine,
Effets comportementaux de la nicotine chez lanimal
135
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mais aussi la sensibilisation comportementale induite par la cocane ou
lamphtamine (Zachariou et coll., 2001 ; Schoffelmeer et coll., 2002).
Un autre aspect essentiel de ces tudes est que les effets de la nicotine sont
conditionns au contexte. La sensibilisation comportementale ne sexpri-
mera que dans le contexte o lanimal a lhabitude de recevoir la nicotine.
Ces rsultats montrent que les animaux sont conditionns aux signaux asso-
cis la procdure dinjection. En effet, la seule injection de solvant produit
une activation comportementale chez des rats placs dans un contexte o ils
ont pralablement reu la nicotine de faon rpte (effet placebo).
En ce qui concerne laugmentation des effets anxiolytiques, il semble quelle
dpende de lactivit des neurones srotoninergiques puisquun antagoniste
srotoninergique inhibe spciquement cette augmentation (Cheeta et coll.,
2001 ; Olausson et coll., 2001a). Enn, ladministration chronique de fortes
doses de nicotine semble tre anxiogne (Irvine et coll., 2001 ; Picciotto et
coll., 2002).
Interactions entre nicotine, alcool et cannabis
Chez le rat, ladministration aigu ou intermittente de nicotine augmente les
effets renforants et lactivation des neurones dopaminergiques induits par
lalcool (Sderpalm et coll., 2000 ; Clark et coll., 2001 ; Tizabi et coll.,
2002). Les effets dsinhibiteurs de la nicotine seraient responsables de
laugmentation de la consommation dalcool (Olausson et coll., 2001b).
Laugmentation de lapptence pour lalcool serait due des effets priphri-
ques de la nicotine (Ericson et coll., 2000a). Chez la souris, un traitement
post-natal par la nicotine augmente les effets psychostimulants de lalcool
lge adulte (Fredriksson et coll., 2000). Par ailleurs, lexposition chronique
lalcool facilite chez la souris la sensibilisation comportementale induite par
ladministration rpte de nicotine, mais cet effet nest observ que si
lanimal est plac dans lenvironnement o il a consomm lalcool, souli-
gnant ainsi limportance des effets conditionns lenvironnement (Watson
et Little, 1999).
Chez la souris, la nicotine potentialise de nombreux effets du delta
9-ttrahydrocannabinol (cannabis), comme lanalgsie, lhypothermie, ainsi
que les effets anxiolytiques et renforants (Valjent et coll., 2002). linverse,
ladministration dun antagoniste des rcepteurs cannabinodes chez le rat et
la dltion des rcepteurs CB1 cannabinodes chez la souris, font disparatre
les effets renforants et lactivation dopaminergique induite par la nicotine,
sans modier le syndrome de sevrage la nicotine (Castane et coll., 2002 ;
Cohen et coll., 2002).
136
Effets subjectifs de la nicotine et proprits discriminatives
Les effets subjectifs dune substance sont de nature sensorielle et donnent
accs la perception consciente. Les effets subjectifs dune drogue jouent un
rle essentiel dans laddiction.
La mthode utilise en pharmacologie clinique pour dterminer les effets
subjectifs dune substance consiste associer dans un premier temps deux
rponses comportementales aux effets subjectifs dune substance de rfrence
(rponse A) et de son placebo (rponse B), puis dans un deuxime temps,
exposer le sujet la substance tester. Si leffet subjectif sapparente celui
de la substance de rfrence, le sujet rpondra A ; sil est diffrent il rpondra
B. Le contexte peut jouer un rle dterminant (effets conditionns). En effet,
des doses faibles de nicotine produisent des effets subjectifs analogues la
dose de nicotine dentranement condition que le test se fasse en prsence
de la musique utilise pendant la phase dentranement (Duka et coll., 2002).
Chez lanimal, le protocole gnralement utilis est le suivant : le rat est
introduit dans une cage munie de deux leviers (A et B) quil peut actionner
pour obtenir de la nourriture, de leau ou une solution sucre. Quand la
substance de rfrence est injecte avant la sance, seul le levier A est actif.
Quand le solvant est inject, cest le levier B qui est actif. Le rat apprend peu
peu associer son tat interne (drogue ou placebo) la rponse approprie
(A ou B). Au cours de la phase dentranement, on va augmenter le travail
demand lanimal en passant graduellement dun FR1 (xed ratio,
1 appui = 1 rcompense) un FR10 (10 appuis = 1 rcompense). Quand le
comportement du rat est stabilis, on procde la sance test.
Le test est trs court. Les deux leviers inactivs, lanimal reoit le produit
tester ; il est introduit dans la cage et on attend quil ait appuy 10 fois sur
lun des deux leviers. Si sa prfrence va vers le levier A, cela indiquera que
la substance tester a des effets subjectifs analogues ceux de la drogue de
rfrence (on dit alors que lanimal a gnralis par rapport la substance
dentranement). Si sa prfrence va vers le levier B, il sera conclu que les
effets sont semblables ceux produits par le placebo. Enn, sils sont autres,
lanimal rpondra au hasard. Les jours suivants, lanimal sera nouveau
entran et sera prt pour un nouveau test (autre molcule ou autre dose).
Il a t montr que quand on compare les effets subjectifs dune dose dentra-
nement de nicotine (0,6 mg/kg) ceux produits par dautres doses, lidentit
des effets subjectifs nest atteinte que pour la dose quivalente celle
dentranement. Des doses de nicotine suprieures ou infrieures provoquent
une gnralisation partielle (Shoaib et coll., 2002). Chez des souris, linjec-
tion dun antagoniste des rcepteurs nicotiniques ou la dltion des rcep-
teurs nicotiniques de type b2 fait disparatre les effets subjectifs de la nicotine
(Stolerman et coll. 1999 et 2002 ; Shoaib et coll., 2002). Les effets subjectifs
de lamphtamine sont diffrents de ceux produits par la nicotine et la norni-
cotine (Bardo et coll., 1997 ; Cohen et coll., 2002). Linjection intracrbrale
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de nicotine dans le cortex frontal et le noyau accumbens (sites de projection
des neurones dopaminergiques) produit des effets subjectifs semblables ceux
de linjection priphrique de nicotine (Miyata et coll., 2002). Par ailleurs, le
bupropion (utilis dans le sevrage tabagique) a les mmes effets subjectifs que
la nicotine (Young et Glennon, 2002). Les effets subjectifs de la nicotine sont
diffrents de ceux des autres psychostimulants. Les stimuli de lenvironne-
ment pralablement associs la prise de nicotine sont capables daugmenter
les effets de la nicotine.
Effets renforants de la nicotine
Lun des paradoxes de laddiction au tabac est lintensit de la dpendance au
regard du faible effet addictif de la nicotine. Deux approches exprimentales
permettent dvaluer ces effets. Dune part, la prfrence de place condi-
tionne et, dautre part, lauto-administration intraveineuse.
Prfrence de place conditionne
Parmi les diverses approches utilises pour valuer les effets apptitifs dune
drogue, la procdure de conditionnement ou de prfrence de place est lune
des plus intressantes. Il ne sagit pas proprement parler dun modle de
toxicomanie car il nest pas donn lanimal la possibilit de sauto-
administrer une drogue, mais il permet dvaluer lintensit de la valeur
hdonique, du souvenir que les effets dune substance laissent lanimal.
Dans ces expriences, le rat est plac dans une cage qui comporte plusieurs
compartiments quil peut distinguer par la couleur des parois, la texture du sol
et par diffrentes odeurs. Au cours dune premire sance, lanimal va
explorer ces divers compartiments de faon quivalente. Dans une deuxime
tape, lanimal sera conn dans un compartiment aprs ladministration de
la drogue et le lendemain dans un autre compartiment aprs administration
du solvant. Le but de cette phase de conditionnement est dassocier les effets
introceptifs de la drogue un contexte particulier. Par la suite, au cours de la
troisime phase, lanimal sera r-introduit dans la cage avec libre accs aux
diffrents compartiments. Au cours de cette phase dite de test, lanimal ne
recevra aucune injection. La modication de sa prfrence pour les divers
compartiments rvlera la valeur renforante (hdonique) de la substance
teste. Si lanimal prfre le compartiment associ linjection de la drogue,
celle-ci sera qualie de renforante. Cest le cas en particulier de lamphta-
mine, la cocane, lhrone, lecstasy et du cannabis. En revanche, si un rat est
conn dans un compartiment quand il est en manque de drogue, par la suite
il vitera cet environnement. Ce protocole exprimental permet en outre de
tester un animal longtemps aprs la phase de conditionnement. Cest ainsi
quun rat reviendra de faon prfrentielle dans le compartiment o il a reu
138
une drogue (psychostimulant ou opiac) plusieurs mois aprs son administra-
tion, rvlant lintensit des effets et du souvenir laiss par la drogue (Koob,
1995).
Avec la nicotine, les rsultats semblent dpendre de lge du sujet (Horan et
coll., 2001 ; Faraday et coll., 2001). Cest ainsi que chez le rat jeune (adoles-
cent), on observe une prfrence importante pour le compartiment qui a t
associ linjection de nicotine, des effets psychomoteurs robustes lors de
ladministration aigu de nicotine et une sensibilisation intense lors de son
application intermittente. Au contraire, chez le rat g (post-adolescent), la
prfrence de place nest pas observe et linjection de nicotine a tendance
engendrer des effets dpressifs et pas de sensibilisation comportementale lors
de ladministration rpte. Une seconde tude portant sur des rats jeunes et
gs des deux sexes traits en chronique avec la nicotine dmontre une perte
de poids et une diminution de la consommation alimentaire chez les rats
adultes des deux sexes et chez les jeunes mles, les jeunes femelles ntant pas
affectes, et une sensibilit accrue aux effets psychostimulants chez les jeunes
mles par rapport aux adultes des deux sexes et aux jeunes femelles (Faraday
et coll., 2001). Ces rsultats indiqueraient une vulnrabilit accrue chez les
jeunes, ce qui pourrait expliquer, au moins en partie, lentre prcoce dans la
dpendance au tabac (Colby et coll., 2000). Mais la conclusion de ces tudes
est que les effets renforants de la nicotine sont faibles.
Auto-administration intraveineuse (AAIV) de nicotine
La capacit de la nicotine agir comme un renforateur positif et maintenir
un comportement de prise de drogue a t dmontre dans de nombreuses
espces telles que le primate non-humain (Goldberg et coll., 1981 ; Wakasa
et coll., 1995), le rat (Corrigall et Coen, 1989 ; Corrigall et coll., 1992 ;
Donny et coll., 1995 et 1998 ; Tessari et coll., 1995 ; Shoaib et coll., 1997) et
la souris (Martellotta et coll., 1995).
Le modle exprimental dauto-administration intraveineuse (AAIV) de
drogues prend en considration une variable mesurable qui sapparente la
prise compulsive de drogue chez le toxicomane. Ces tudes concernent les
proprits renforantes des drogues qui se manifestent par un comportement
actif de lanimal en vue de se procurer la drogue. En gnral, les drogues sont
introduites par voie intraveineuse laide dun cathter intracardiaque qui
est implant demeure et introduit par la veine jugulaire externe. Aprs
rtablissement post-opratoire, lanimal est plac dans une cage dexprience
et reli un systme dinjection quil dclenchera volont par lappui sur un
levier. Dans chaque cage, deux leviers sont accessibles ; lappui sur le levier
actif dclenchera linjection de la drogue (rponse renforce), lappui sur
lautre levier sera sans effet (rponse non renforce). Toute injection de
drogue est suivie dune priode rfractaire (20 60 secondes) au cours de
laquelle le levier actif est neutralis pour viter tout surdosage. Au cours des
premires sances, lanimal activera fortuitement le levier actif et recevra une
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injection de drogue. Si leffet de la drogue est agrable, le rat va augmenter
ses rponses sur le levier actif an de sinjecter de plus en plus de drogue et
ngligera le second levier (rponse non renforce) (Koob, 1995).
En gnral, la rponse qui dclenche linjection de la drogue est associe la
prsentation dun stimulus spcique (lumire pendant 20 secondes). Ainsi
ce stimulus, initialement neutre, va acqurir une valeur prdictive de linjec-
tion de la drogue. Il sera utilis ultrieurement pour tudier les processus de
rechute. Aprs extinction du comportement dAAIV (introduction rpte
des animaux dans les cages en absence de drogue et du stimulus prdictif), la
seule prsentation de la lumire va dclencher un comportement compulsif
dappui sur le levier, signant ainsi le besoin imprieux de drogue (craving) et
donc la rechute.
LAAIV permet galement de mesurer la valeur hdonique de la drogue.
Dans cette situation exprimentale particulire, le nombre dappuis sur le
levier ncessaire pour dclencher linjection de la drogue va augmenter au
cours de la sance (1, 2, 4, 8, 15, 30, 60, 90, 120{). Un rat est capable
dappuyer plusieurs centaines de fois pour obtenir certaines drogues comme la
cocane, lamphtamine ou lhrone. Des diffrences inter-individuelles
considrables sont observes (Caine et coll., 1993).
Le modle animal dAAIV permet de rechercher les supports neuro-
anatomiques et les systmes de neurotransmission impliqus dans les effets
renforants des drogues et dtudier la vulnrabilit aux drogues. Comme
chez lhomme, il existe dimportantes diffrences inter-individuelles quant
ltablissement de la dpendance. Ltude de lacquisition du comportement
dauto-administration a permis de faire ressortir chez lanimal des variations
de vulnrabilit la drogue. Ce modle tente de dgager des caractristiques
neurobiologiques propres aux animaux potentiellement toxicomanes, et den
dduire dventuels facteurs prdictifs (Deminire et coll., 1989 ; Piazza et
coll., 1989 et 1990).
LAAIV de nicotine a t dmontre chez de nombreuses espces
(Stolerman, 1999) : chez le rat (Corrigal et Cohen, 1989 ; Corrigall et coll.
1992 ; Donny et coll., 1995 et 1998 ; Tessari et coll. 1995 ; Donny et coll.,
1995 ; Shoaib et coll., 1997 ; Valentine et coll., 1997 ; Shoaib et Stolerman,
1999 ; Green et coll., 2000 ; Caggiula et coll., 2001 ; Malin, 2001 ; Suto et
coll., 2001 ; Brower et coll., 2002 ; Cagguila et coll., 2002 ; Lesage et coll.,
2002), chez la souris (Martellotta et coll., 1995 ; Picciotto et coll. 1998 ;
Rasmussen et Swedberg, 1998 ; Stolerman et coll., 1999) et chez le singe
(Goldberg et coll., 1981 ; Spealman et Goldberg, 1982 ; Wakasa et coll.,
1995). Quand un rat a le choix entre une rponse renforce et une rponse
non renforce, le rapport de discrimination est de lordre de 70 %, ce qui
indique une prise volontaire et contrle de nicotine.
Comme pour lobtention des effets psychostimulants, la fourchette de doses
efficaces est relativement restreinte. Chez le rat, la dose communment
140
utilise est de 30 g/kg par injection (5 10 injections par heure), correspon-
dant celles mesures chez le fumeur (Valentine et coll., 1997 ; Shoaib et
Stolerman, 1999).
Les protocoles exprimentaux utiliss sont trs variables. Toutefois, lanalyse
de la littrature permet de dgager certains facteurs extrinsques qui facili-
tent la prise de nicotine par lanimal : la vitesse dinjection doit tre rapide (1
3 secondes), mimant ainsi larrive rapide de la nicotine dans le cerveau
lors de linhalation de la fume (Wakasa et coll., 1995). Chez les rongeurs
(rat, souris), la phase dactivit nocturne est plus favorable lAAIV de
nicotine (Corrigal et Cohen, 1989 ; Donny et coll., 1995 et 1998 ; Suto et
coll., 2001 ; Caggiula et coll., 2002). Une alimentation restreinte, par
exemple en donnant au rat sa ration journalire 1 2 heures aprs chaque
sance, facilite lAAIV. Il est souhaitable dutiliser une rponse comporte-
mentale proche du rpertoire naturel de lanimal. Ainsi, lacquisition de
lAAIV de nicotine est facilite si la rponse oprante demande au rat est
dintroduire son museau dans un trou perc dans la paroi de la cage (activa-
tion dune cellule photolectrique) au lieu dappuyer sur un levier (Shoaib et
coll., 1997). La prsence de stimuli associs linjection de nicotine facilite
normment lacquisition et le maintien de lAAIV de nicotine. Aprs
extinction du comportement dAAIV, la seule prsence des stimuli pralable-
ment associs linjection de nicotine dclenche des rponses compulsives
sur le levier qui dlivrait la nicotine (Caggiula et coll., 2001 et 2002).
Certaines souches de rats consomment plus la nicotine que dautres (Shoaib
et coll., 1997 ; Stolerman, 1999). Mais il existe des diffrences individuelles
importantes. Les animaux qui prsentent un comportement exploratoire
lev sont ceux qui consomment le plus de nicotine (Suto et coll., 2001).
Ainsi, la mesure de lactivit locomotrice de rats placs dans un contexte
nouveau serait un bon moyen pour slectionner des rats consommateurs de
nicotine. Des rsultats semblables ont t obtenus avec lamphtamine
(Deminire et coll., 1989 ; Piazza et coll., 1989). Par ailleurs, cette augmen-
tation de la vulnrabilit la drogue serait associe lhyperactivit de laxe
corticotrope et celle des neurones dopaminergiques. Cette vulnrabilit
accrue peut tre aussi induite de faon exprimentale par des stress in utero ou
appliqus lanimal adulte (Piazza et coll., 1990 ; Deminire et coll., 1992 ;
Ahmed et coll., 1993 et 1995 ; Henry et coll., 1995 ; Piazza et coll., 1996 ;
Deroche et coll., 1997).
Toutefois, comme le montre le test de la prfrence de place conditionne,
les effets renforants de la nicotine sont relativement faibles. LAAIV de
nicotine nest pas un comportement trs intense et reste relativement fragile
au regard des effets des autres drogues. Quand il a le choix, le rat prfre la
cocane la nicotine (Manzardo et coll., 2002).
Si lanimal est plac en situation dAAIV o leffort demand pour obtenir la
drogue augmente, le rat sarrtera de travailler pour lobtention de nicotine
quand leffort fournir sera suprieur 15 rponses pour une injection (Suto
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et coll., 2001). Lorsquil sagit de cocane, le rat peut aller jusqu plusieurs
centaines de rponses pour obtenir une dose et dans le cas de lhrone, le
singe peut raliser plusieurs milliers de rponses (Caine et coll., 1993).
Nicotine et modication du seuil dexcitabilit
des circuits de rcompense
Chez tous les mammifres, homme inclus, la stimulation de certaines struc-
tures crbrales (reward system ou systme de rcompense), produit un plaisir
intense. Elles correspondent en grande partie lanatomie des neurones
dopaminergiques DA-A10. Le seuil dexcitabilit des systmes de rcom-
pense peut tre facilement dtermin. Une diminution du seuil dexcitabilit
(rponse plus prcoce) indiquera une sensibilit accrue aux stimulations posi-
tives de lenvironnement (euphorie). Au contraire, une augmentation du
seuil dexcitabilit indiquera un tat dysphorique, dpressif, qui est observ
en particulier lors de ltat de manque de drogue.
Alors que les substances comme lamphtamine et la cocane diminuent
intensment le seuil dexcitabilit des systmes de rcompense (euphorie
importante), des effets trs discrets sont obtenus avec la nicotine et la
cafine. Contrairement aux effets psychomoteurs et dsinhibiteurs, cet effet
nest pas ampli lors de ladministration intermittente de nicotine (Bozarth
et coll., 1998).
Pouvoir addictif du tabac
Comme cela a t voqu prcdemment, le faible pouvoir addictif de la
nicotine contraste avec les proprits addictives leves du tabac.
Consquences de la nicotine ou effets synergiques
avec dautres composs ?
Il est vraisemblable que la nicotine nest pas la seule substance mise en jeu
dans les processus addictifs du tabac. Des substances accompagnantes,
quelles soient prsentes dans le tabac ou produites par pyrosynthse, pour-
raient amplier les effets propres de la nicotine. Par exemple, la fume de
cigarette contient des inhibiteurs des monoamine oxydases de type A
(IMAO-A) et B (IMAO-B). Il a t montr que les fumeurs rguliers prsen-
tent une forte rduction de lactivit des MAO qui peut atteindre 40 %
(Berlin et coll., 1995 ; Fowler et coll., 1996a et b, 1998a et b, 1999 ; Berlin et
coll., 2000 ; Berlin et Anthenelli, 2001 ; Rose et coll., 2001). Il est donc
vraisemblable que cette activit IMAO, susceptible daugmenter les taux
142
extracellulaires de dopamine, noradrnaline et srotonine, intervienne dans
les processus de dpendance. Cette hypothse reste vrier exprimentale-
ment.
Tabac : un mode de consommation particulier ?
La spcicit de la consommation de tabac pourrait, au moins en partie,
expliquer le paradoxe entre leffet renforant faible de la nicotine et linten-
sit de laddiction au tabac. Lutilit dun modle animal dpend de sa capa-
cit prendre en compte les caractristiques essentielles des comportements
humains qui seront modliss de faon permettre linvestigation systma-
tique de ces caractristiques. En effet, la dpendance au tabac est lie non
seulement la valeur renforante de la nicotine, mais aussi la frquence des
prises. Aucune drogue toxicomanogne nest consomme la frquence du
tabac. Chez le fumeur qui consomme un paquet de cigarettes par jour, la
frquence journalire dinhalation est denviron 400 (soit 11 200 inhalations
par mois). Il convient donc de dvelopper un modle exprimental de dpen-
dance la nicotine mimant la consommation de tabac dun fumeur dpen-
dant, par exemple en donnant accs la nicotine au cours de sances
dAAIV de 10 heures pendant lesquelles lanimal pourra se nourrir et boire.
Syndrome de sevrage de la nicotine
Le syndrome de sevrage la nicotine peut tre valu par diffrentes appro-
ches comportementales, neurochimiques et lectrophysiologiques, en mesu-
rant les symptmes somatiques, les modications de lexcitabilit des
systmes de rcompense ou de la libration de dopamine dans divers terri-
toires crbraux.
Induction de la dpendance et sevrage nicotinique
Chez le rat, la dpendance de la nicotine peut tre induite soit par linjection
de nicotine plusieurs fois par jour, pendant 14 jours, soit par implantation
sous-cutane de mini-pompes remplies dune solution de tartrate de nicotine
dlivrant en continu la solution pendant 14 jours au rythme de 3 mg/kg/jour
de nicotine base. Ltat de manque peut tre induit soit par linterruption des
injections ou le retrait des mini-pompes, soit par linjection dun antagoniste
des rcepteurs nicotiniques (mcamylamine).
Dans tous les cas, on observe un syndrome de manque physique dont linten-
sit dpend de la dose dantagoniste nicotinique administre (mcamyla-
mine). Il se caractrise par de nombreux symptmes spciques,
comportementaux et somatiques, dont la comptabilisation permet dtablir
un score global de sevrage (Watkins et coll., 2000). Le syndrome somatique
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de manque de la nicotine est d en partie des effets priphriques et en
partie des effets dorigine centrale (Watkins et coll., 2000). Le syndrome de
sevrage de la nicotine saccompagne galement dune longue priode dhyper-
esthsie (Schmidt et coll., 2001).
Excitabilit des systmes de rcompense au cours du sevrage
Comme nous lavons expliqu prcdemment, le seuil dexcitabilit des
systmes de rcompense est considrablement rduit (tat euphorique) lors
de ladministration de cocane ou dhrone (Markou et Koob, 1991), alors
que ces effets sont trs faibles aprs ladministration de nicotine. Lors du
sevrage, on observe au contraire une lvation trs marque de ce seuil
dexcitabilit, indiquant un tat dysphorique (anhdonie). Ceci est obtenu
avec la mme intensit quelle que soit la substance toxicomanogne consi-
dre, nicotine incluse (Epping-Jordan et coll., 1998 ; Watkins et coll.,
2000 ; Kenny et Markou, 2001). Cet tat dysphorique persiste pendant les
quatre jours qui suivent le retrait des pompes nicotine (Epping-Jordan et
coll., 1998). Ltat motivationnel ngatif induit par linjection dun antago-
niste des rcepteurs nicotinique (mcamylamine) est galement rvl par
laversion de place qui apparat quand on associe ltat de manque de nico-
tine un contexte particulier (Watkins et coll., 2000). Lanhdonie qui
accompagne ltat de manque de nicotine est uniquement dorigine centrale
(Watkins et coll., 2000 ; Kenny et Markou, 2001). Un traitement par un
agoniste srotoninergique est capable de rverser lanhdonie induite par le
sevrage nicotinique (Harrison et coll., 2001).
Anxit et sevrage nicotinique
Le syndrome de sevrage de nicotine saccompagne galement de laugmenta-
tion de la concentration de la corticostrone plasmatique et dun tat
danxit (Benwell et Balfour, 1979). Les effets anxiolytiques de ladministra-
tion aigu de nicotine, la tolrance aux effets observs lors de ladministra-
tion rpte de nicotine et lanxit induite par le sevrage nicotinique
seraient sous la dpendance de lactivit des neurones srotoninergiques du
raph dorsal (Cheeta et coll., 2001).
Dpression de lactivit des neurones dopaminergiques
au cours du sevrage nicotinique
Lactivit de lensemble des systmes monoaminergiques du cerveau semble
affecte par ltat de manque de nicotine (Gaddnas et coll., 2000).
Paralllement ces effets motivationnels ngatifs et somatiques, on observe
une dpression de la libration de dopamine dans le noyau accumbens au
cours du sevrage de nicotine (Hildebrand et coll., 1999 ; Nomikos et coll.,
1999 ; Gaddnas et coll., 2002). Ces rsultats ont t valids par des approches
danatomie fonctionnelle (expression de c-Fos) (Salminen et coll., 1999). La
144
rduction de la libration de dopamine galement enregistre dans le noyau
central de lamygdale pourrait participer lanxit et langoisse engendres
par ltat de manque de nicotine (Panagis et coll., 2000). On pense actuelle-
ment que cette dpression de lactivit dopaminergique est responsable de
ltat dysphorique associ ltat de manque, et quelle serait suffisante pour
provoquer la rechute chez le sujet abstinent.
En conclusion, la toxicomanie est la consquence dinteractions rciproques
entre au moins trois facteurs essentiels : lindividu, la substance et le
contexte. Comme nous venons de le voir, certaines de ces interactions
peuvent tre modlises et tudies chez lanimal. Les effets renforants de la
nicotine sont de faible intensit par rapport ceux produits par les autres
substances addictives. Cette observation contraste avec lintensit de la
dpendance tabagique. Cela pourrait sexpliquer par plusieurs facteurs :
la frquence de la consommation de tabac est considrable par rapport
celle des autres drogues. Les modles animaux actuels ne prennent pas en
compte ce facteur ;
il est vraisemblable que dautres substances addictives ou potentialisant les
effets de la nicotine sont prsentes dans la fume de tabac (IMAO{). Seules
quelques rares tudes explorent ce domaine ;
les contextes associs lusage du tabac facilitent et entretiennent la
consommation compulsive de tabac ;
les sujets jeunes sont plus vulnrables ;
de nombreux facteurs affectifs, relationnels et psychologiques poussent
lindividu la consommation de tabac, mais ces facteurs sont difficilement
modlisables chez lanimal.
Bien que des traitements pharmacologiques ne puissent pas eux seuls
permettre le sevrage tabagique et le maintien de ltat dabstinence, ils
peuvent cependant aider le sujet rester abstinent. Des modles animaux
appropris permettraient de tester lefficacit de ces traitements.
Lutilit dun modle animal dpend de sa capacit prendre en compte les
caractristiques essentielles des comportements humains qui seront modliss
de faon permettre linvestigation systmatique de ces caractristiques. Si
lauto-administration intraveineuse de nicotine est un bon modle pour
dmontrer le caractre addictif de la nicotine, beaucoup reste faire pour
trouver chez lanimal un mode de consommation de la nicotine qui sappa-
rente la frquence de lusage du tabac chez lhomme.
145
A
N
A
L
Y
S
E
BIBLIOGRAPHIE
AHMED S, STINUS L, LE MOAL M, CADOR M. Controlling interindividual differences in
the unconditioned response to amphetamine in the study of environmental-specic
sensitization. Behav Pharmacol 1993, 4 : 355-360
AHMED S, STINUS L, LE MOAL M, CADOR M. Social deprivation enhances the vulner-
ability of male wistar rats to stressor- and amphetamine-induced behavioral sensiti-
zation. Psychopharmacology 1995, 117 : 116-124
BARDO MT, BEVINS RA, KLEBAUR JE, CROOKS PA, DWOSKIN LP. (-)-Nornicotine
partially substitutes for (+)-amphetamine in a drug discrimination paradigm in rats.
Pharmacol Biochem Behav 1997, 58 : 1083-1087
BENWELL ME, BALFOUR DJ. Effects of nicotine administration and its withdrawal on
plasma corticosterone and brain 5-hydroxyindoles. Psychopharmacology (berl) 1979,
63 : 7-11
BERLIN I, SAID S, SPREUX-VAROQUAUX O, LAUNAY JM, OLIVARES R, et coll. A revers-
ible monoamine oxidase A inhibitor (moclobemide) facilitates smoking cessation
and abstinence in heavy, dependent smokers. Clin Pharmacol Ther 1995, 58 :
444-452
BERLIN I, SPREUX-VAROQUAUX O, LAUNAY JM. Platelet monoamine oxidase B activity
is inversely associated with plasma cotinine concentration. Nicotine Tob Res 2000, 2 :
243-246
BERLIN I, ANTHENELLI RM. Monoamine oxidases and tobacco smoking. Int J Neurop-
sychopharmacol 2001, 4 : 33-42
BOOZE RM, WELCH MA, WOOD ML, BILLINGS KA, APPLE SR, MACTUTUS CF. Behavioral
sensitization following repeated intravenous nicotine administration : gender differ-
ences and gonadal hormones. Pharmacol Biochem Behav 1999, 64 : 827-839
BOZARTH MA, PUDIAK CM, KUOLEE R. Effect of chronic nicotine on brain stimulation
reward. I. Effect of daily injections. Behav Brain Res 1998, 96 : 185-194
BROWER VG, FU Y, MATTA SG, SHARP BM. Rat strain differences in nicotine self-
administration using an unlimited access paradigm. Brain Res 2002, 930 : 12-20
BROWN RW, KOLB B. Nicotine sensitization increases dendritic length and spine
density in the nucleus accumbens and cingulate cortex. Brain Res 2001, 899 : 94-100
CADONI C, DI CHIARA G. Differential changes in accumbens shell and core dopamine
in behavioral sensitization to nicotine. Eur J Pharmacol 2000, 387 : R23-R25
CAGGIULA AR, DONNY EC, WHITE AR, CHAUDHRI N, BOOTH S, et coll. Cue depen-
dency of nicotine self-administration and smoking. Pharmacol Biochem Behav 2001,
70 : 515-530
CAGGIULA AR, DONNY EC, WHITE AR, CHAUDHRI N, BOOTH S, et coll. Environmental
stimuli promote the acquisition of nicotine self-administration in rats. Psychopharma-
cology (berl) 2002, 163 : 230-237
CAINE K, LINTZ R, KOOB GF. Intraveinous drug self-administration technics in animals.
In : Behavioural neuroscience : a practical approach. Vol II. SAHGAL A ed, Oxford
University Press, Oxford 1993 : 117-143
146
CASTANE A, VALJENT E, LEDENT C, PARMENTIER M, MALDONADO R, VALVERDE O. Lack
of CB1 cannabinoid receptors modies nicotine behavioural responses, but not nico-
tine abstinence. Neuropharmacology 2002, 43 : 857
CHEETA S, IRVINE EE, KENNY PJ, FILE SE. The dorsal raphe nucleus is a crucial structure
mediating nicotines anxiolytic effects and the development of tolerance and with-
drawal responses. Psychopharmacology (berl) 2001, 155 : 78-85
CLARK A, LINDGREN S, BROOKS SP, WATSON WP, LITTLE HJ. Chronic infusion of nico-
tine can increase operant self-administration of alcohol. Neuropharmacology 2001,
41 : 108-117
cannabinoid (CB1) receptor antagonist, blocks the motivational and dopamine-
COLBY SM, TIFFANY ST, SHIFFMAN S, NIAURA RS. Are adolescent smokers dependent
on nicotine ? A review of the evidence. Drug Alcohol Depend 2000, 59 (Suppl. 1) :
S83-95
CORRIGALL WA, COEN KM. Nicotine maintains robust self-administration in rats on a
limited-access schedule. Psychopharmacology (berl) 1989, 99 : 473-478
system is implicated in the reinforcing effects of nicotine. Psychopharmacology (berl)
1992, 107 : 285-289
DEMINIERE JM, PIAZZA PV, GUEGAN G, ABROUS N, MACCARI S, et coll. Increased loco-
motor response to novelty and propensity to intravenous amphetamine self-
administration in adult offspring of stressed mothers. Brain Res 1992, 586 : 135-139
DEMINIERE JM, PIAZZA PV, LE MOAL M, SIMON H. Experimental approach to individual
vulnerability to psychostimulant addiction. Neurosci Biobehav Rev 1989, 13 :
141-147
DEROCHE V, MARINELLI M, LE MOAL M, PIAZZA PV. Glucocorticoids and behavioral
effects of psychostimulants II : cocane intraveinous self-administration and einstate-
ment depend on glucocorticoid levels. J Pharmacol Exp Ther 1997, 281 : 1401-1407
DOMINO EF. Tobacco smoking and nicotine neuropsychopharmacology : some future
research directions. Neuropsychopharmacology 1998, 18 : 456-468
DOMINO EF. Nicotine induced behavioral locomotor sensitization. Prog Neuropsy-
chopharmacol Biol Psychiatry 2001, 25 : 59-71
DONNY EC, CAGGIULA AR, KNOPF S, BROWN C. Nicotine self-administration in rats.
Psychopharmacology (berl) 1995, 122 : 390-394
DONNY EC, CAGGIULA AR, MIELKE MM, JACOBS KS, ROSE C, SVED AF. Acquisition of
nicotine self-administration in rats : the effects of dose, feeding schedule, and drug
contingency. Psychopharmacology (berl) 1998, 136 : 83-90
DUKA T, SEISS E, TASKER R. The effects of extrinsic context on nicotine discrimina-
tion. Behav Pharmacol 2002, 13 : 39-47
EPPING-JORDAN MP, WATKINS SS, KOOB GF, MARKOU A. Dramatic decreases in brain
reward function during nicotine withdrawal. Nature 1998, 393 : 76-79
147
A
N
A
L
Y
S
E
ERICSON M, ENGEL JA, SODERPALM B. Peripheral involvement in nicotine-induced
enhancement of ethanol intake. Alcohol 2000a, 21 : 37-47
ERICSON M, OLAUSSON P, ENGEL JA, SODERPALM B. Nicotine induces disinhibitory
behavior in the rat after subchronic peripheral nicotinic acetylcholine receptor
blockade. Eur J Pharmacol 2000b, 397 : 103-111
FARADAY MM, ELLIOTT BM, GRUNBERG NE. Adult vs adolescent rats differ in biobe-
havioral responses to chronic nicotine administration. Pharmacol Biochem Behav
2001, 70 : 475-489
FOWLER JS, VOLKOW ND, WANG GJ, PAPPAS N, LOGAN J, et coll. Inhibition of
monoamine oxidase B in the brains of smokers. Nature 1996a, 379 : 733-736
FOWLER JS, VOLKOW ND, WANG GJ, PAPPAS N, LOGAN J, et coll. Brain monoamine
oxidase A inhibition in cigarette smokers. Proc Natl Acad Sci USA 1996b, 93 :
14065-14069
FOWLER JS, VOLKOW ND, LOGAN J, PAPPAS N, KING P, et coll. An acute dose of
nicotine does not inhibit MAO B in baboon brain in vivo. Life Sci 1998a, 63 :
PL19-PL23
FOWLER JS, VOLKOW ND, WANG GJ, PAPPAS N, LOGAN J, et coll. Neuropharmaco-
logical actions of cigarette smoke : brain monoamine oxidase B (MAO B) inhibi-
tion. J Addict Dis 1998b, 17 : 23-34
FOWLER JS, WANG GJ, VOLKOW ND, FRANCESCHI D, LOGAN J, et coll. Smoking a single
cigarette does not produce a measurable reduction in brain MAO B in non-smokers.
Nicotine Tob Res 1999, 1 : 325-329
FREDRIKSSON A, ERIKSSON P, ANKARBERG E, PALOMO T, ARCHER T. Neonatal nicotine
administration inuences ethanol-induced behaviors. Alcohol 2000, 21 : 107-115
GADDNAS H, PIETILA K, AHTEE L. Effects of chronic oral nicotine treatment and its
withdrawal on locomotor activity and brain monoamines in mice. Behav Brain Res
2000, 113 : 65-72
GADDNAS H, PIEPPONEN T, AHTEE L. Mecamylamine decreases accumbal dopamine
output in mice treated chronically with nicotine. Neurosci Lett 2002, 330 : 219
GOLDBERG SR, SPEALMAN RD, GOLDBERG DM. Persistent behavior at high rates main-
tained by intravenous self-administration of nicotine. Science 1981, 214 : 573-575
GREEN TA, PHILLIPS SB, CROOKS PA, DWOSKIN LP, BARDO MT. Nornicotine pretreat-
ment decreases intravenous nicotine self-administration in rats. Psychopharmacology
(berl) 2000, 152 : 289-294
HARRISON AA, LIEM YT, MARKOU A. Fluoxetine combined with a serotonin-1A
receptor antagonist reversed reward decits observed during nicotine and amphet-
amine withdrawal in rats. Neuropsychopharmacology 2001, 25 : 55-71
HENRY C, GUEGANT G, CADOR M, ARNAUD E, ARSAULT E, et coll. Prenatal stress in
rats facilitates amphetamine-induced sensitization and induces long-lasting changes
in dopamine receptors in the nucleus accumbens. Brain Res 1995, 685 : 179-186
148
HILDEBRAND BE, PANAGIS G, SVENSSON TH, NOMIKOS GG. Behavioral and
biochemical manifestations of mecamylamine-precipitated nicotine withdrawal in
the rat : role of nicotinic receptors in the ventral tegmental area. Neuropsychophar-
macology 1999, 21 : 560-574
HORAN B, GARDNER EL, DEWEY SL, BRODIE JD, ASHBY CRJr. The selective sigma(1)
receptor agonist, 1-(3,4-dimethoxyphenethyl)-4-(phenylpropyl)piperazine (SA4503),
blocks the acquisition of the conditioned place preference response to (-)-nicotine in
rats. Eur J Pharmacol 2001, 426 : R1-R2
IRVINE EE, BAGNALASTA M, MARCON C, MOTTA C, TESSARI M, et coll. Nicotine self-
administration and withdrawal : modulation of anxiety in the social interaction test
in rats. Psychopharmacology (berl) 2001, 153 : 315-320
IYANIWURA TT, WRIGHT AE, BALFOUR DJ. Evidence that mesoaccumbens dopamine
and locomotor responses to nicotine in the rat are inuenced by pretreatment dose
and strain. Psychopharmacology (berl) 2001, 158 : 73-79
KELSEY JE, BEER T, LEE E, WAGNER A. Low doses of dizocilpine block the development
and subsequent expression of locomotor sensitization to nicotine in rats. Psychophar-
macol (Berl) 2002, 161 : 370-378
KEMPSILL FE, PRATT JA. Mecamylamine but not the alpha7 receptor antagonist alpha-
bungarotoxin blocks sensitization to the locomotor stimulant effects of nicotine. Br J
Pharmacol 2000, 131 : 997-1003
KENNY PJ, MARKOU A. Neurobiology of the nicotine withdrawal syndrome. Pharmacol
Biochem Behav 2001, 70 : 531-549
KITA T, OKAMOTO M, KUBO K, TANAKA T, NAKASHIMA T. Enhancement of sensitiza-
tion to nicotine-induced ambulatory stimulation by psychological stress in rats. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999, 23 : 893-903
KOOB GF. Drug of abuse : anatomy, pharmacology and function of reward pathways.
Trends Pharmacol Sci 1992a, 13 : 177-184
KOOB GF. Neural mechanisms of drug reinforcement. Ann N Y Acad Sci 1992b, 654 :
171-191
KOOB GF. Animal model of drug addiction. In : Psychopharmacology : The fourth
generation in progress. BLOOM FE, KUPFER DJ eds, Raven Press, New York 1995 :
759-772
LESAGE MG, KEYLER DE, SHOEMAN D, RAPHAEL D, COLLINS G, PENTEL PR. Continuous
nicotine infusion reduces nicotine self-administration in rats with 23-h/day access to
nicotine. Pharmacol Biochem Behav 2002, 72 : 279-289
MALIN DH. Nicotine dependence : studies with a laboratory model. Pharmacol
Biochem Behav 2001, 70 : 551-559
MANZARDO AM, STEIN L, BELLUZZI JD. Rats prefer cocaine over nicotine in a two-lever
self-administration choice test. Brain Res 2002, 924 : 10-19
MARKOU A, KOOG GF. Postcocaine anhedonia. An animal model of cocaine with-
drawal. Neuropsychopharmacol 1991, 4 : 17-26
149
A
N
A
L
Y
S
E
MARTELLOTTA MC, KUZMIN A, ZVARTAU E, COSSU G, GESSA GL, FRATTA W. Isradipine
inhibits nicotine intravenous self-administration in drug-naive mice. Pharmacol
Biochem Behav 1995, 52 : 271-274
MIYATA H, ANDO K, YANAGITA T. Brain regions mediating the discriminative
stimulus effects of nicotine in rats. Ann N Y Acad Sci 2002, 965 : 354-363
NOMIKOS GG, HILDEBRAND BE, PANAGIS G, SVENSSON TH. Nicotine withdrawal in the
rat : role of alpha7 nicotinic receptors in the ventral tegmental area. NeuroReport
1999, 10 : 697-702
OLAUSSON P, AKESSON P, PETERSSON A, ENGEL JA, SODERPALM B. Behavioral and
neurochemical consequences of repeated nicotine treatment in the serotonin-
depleted rat. Psychopharmacology (berl) 2001a, 155 : 348-361
OLAUSSON P, ERICSON M, LOF E, ENGEL JA, SODERPALM B. Nicotine-induced behav-
ioral disinhibition and ethanol preference correlate after repeated nicotine treat-
ment. Eur J Pharmacol 2001b, 417 : 117-123
PANAGIS G, HILDEBRAND BE, SVENSSON TH, NOMIKOS GG. Elective c-fos induction
and decreased dopamine release in the central nucleus of amygdala in rats displaying
a mecamylamine-precipitated nicotine withdrawal syndrome. Synapse 2000, 35 :
15-25
PIAZZA PV, DEMINIERE JM, LE MOAL M, SIMON H. Factors that predict individual
vulnerability to amphetamine self-administration. Science 1989, 145 : 1511-1513
PIAZZA PV, DEMINIERE JM, LE MOAL M, SIMON H. Stress- and pharmacologically-
induced behavioral sensitization increases vulnerability to acquisition of amphet-
amine self-administration. Brain Res 1990, 514 : 22-26
PIAZZA PV, MARINELLI M, ROUGE-PONT F, DEROCHE V, MACCARI S, et coll. Stress,
glucocorticoids and mesencephalic dopaminergic neurons : a pathophysiological
chain determining vulnerability to psychostimulant abuse. NIDA Res Monogr 1996,
163 : 277-299
PICCIOTTO MR, ZOLI M, RIMONDINI R, LENA C, MARUBIO LM, et coll. Acetylcholine
receptors containing the beta2 subunit are involved in the reinforcing properties of
nicotine. Nature 1998, 391 : 173-177
PICCIOTTO MR, BRUNZELL DH, CALDARONE BJ. Effect of nicotine and nicotinic recep-
tors on anxiety and depression. Neuroreport 2002, 13 : 1097-1106
RASMUSSEN T, SWEDBERG MD. Reinforcing effects of nicotinic compounds : intrave-
nous self-administration in drug-naive mice. Pharmacol Biochem Behav 1998, 60 :
567-573
ROSE JE, BEHM FM, RAMSEY C, RITCHIE JCJr. Platelet monoamine oxidase, smoking
cessation, and tobacco withdrawal symptoms. Nicotine Tob Res 2001, 3 : 383-390
SALMINEN O, SEPPA T, GADDNAS H, AHTEE L. The effects of acute nicotine on the
metabolism of dopamine and the expression of Fos protein in striatal and limbic
brain areas of rats during chronic nicotine infusion and its withdrawal. J Neurosci
1999, 19 : 8145-8151
SCHMIDT BL, TAMBELI CH, GEAR RW, LEVINE JD. Nicotine withdrawal hyperalgesia and
opioid-mediated analgesia depend on nicotine receptors in nucleus accumbens.
Neuroscience 2001, 106 : 129-136
150
SCHOFFELMEER AN, DE VRIES TJ, WARDEH G, VAN DE VEN HW, VANDERSCHUREN LJ.
Psychostimulant-induced behavioral sensitization depends on nicotinic receptor
activation. J Neurosci 2002, 22 : 3269-3276
SHIM I, JAVAID JI, WIRTSHAFTER D, JANG SY, SHIN KH, et coll. Nicotine-induced
behavioral sensitization is associated with extracellular dopamine release and expres-
sion of c-Fos in the striatum and nucleus accumbens of the rat. Behav Brain Res 2001,
121 : 137-147
SHOAIB M, BENWELL ME, AKBAR MT, STOLERMAN IP, BALFOUR DJ. Behavioural and
neurochemical adaptations to nicotine in rat : inuence of NMDA antagonists. Br J
Pharmacol 1994, 111 : 1073-1080
SHOAIB M, SCHINDLER CW, GOLDBERG SR. Nicotine self-administration in rats : strain
and nicotine pre-exposure effects on acquisition. Psychopharmacology (berl) 1997,
129 : 35-43
SHOAIB M, STOLERMAN IP. Plasma nicotine and cotinine levels following intravenous
nicotine self-administration in rats. Psychopharmacology (berl) 1999, 143 : 318-321
SHOAIB M, GOMMANS J, MORLEY A, STOLERMAN IP, GRAILHE R, CHANGEUX JP. The
role of nicotinic receptor beta-2 subunits in nicotine discrimination and conditioned
taste aversion. Neuropharmacology 2002, 42 : 530-539
SLAWECKI CJ, EHLERS CL. Lasting effects of adolescent nicotine exposure on the
electroencephalogram, event related potentials, and locomotor activity in the rat.
Brain Res Dev Brain Res 2002, 138 : 15-25
SODERPALM B, ERICSON M, OLAUSSON P, BLOMQVIST O, ENGEL JA. Nicotinic mecha-
nisms involved in the dopamine activating and reinforcing properties of ethanol.
Behav Brain Res 2000, 113 : 85-96
SPEALMAN RD, GOLDBERG SR. Maintenance of schedule-controlled behavior by intra-
venous injections of nicotine in squirrel monkeys. J Pharmacol Exp Ther 1982, 223 :
402-408
STOLERMAN IP. Inter-species consistency in the behavioural pharmacology of nico-
tine dependence. Behav Pharmacol 1999, 10 : 559-580
STOLERMAN IP, NAYLOR C, ELMER GI, GOLDBERG SR. Discrimination and self-
administration of nicotine by inbred strains of mice. Psychopharmacology (berl) 1999,
141 : 297-306
STOLERMAN IP, CHILDS E, HAHN B, MORLEY A. Drug trace discrimination with nico-
tine and morphine in rats. Behav Pharmacol 2002, 13 : 49-58
SUTO N, AUSTIN JD, VEZINA P. Locomotor response to novelty predicts a rats propen-
sity to self-administer nicotine. Psychopharmacology (berl) 2001, 158 : 175-180
TESSARI M, VALERIO E, CHIAMULERA C, BEARDSLEY PM. Nicotine reinforcement in
rats with histories of cocaine self-administration. Psychopharmacology (berl) 1995,
121 : 282-283
TIZABI Y, COPELAND RLJr, LOUIS VA, TAYLOR RE. Effects of combined systemic alcohol
and central nicotine administration into ventral tegmental area on dopamine release
in the nucleus accumbens. Alcohol Clin Exp Res 2002, 26 : 394-399
151
A
N
A
L
Y
S
E
TRUJILLO KA, AKIL H. Excitatory amino acids and drugs of abuse : a role for N-methyl-
D-aspartate receptors in drug tolerance, sensitization and physical dependence. Drug
Alcohol Depend 1995, 38 : 139-154
VALENTINE JD, HOKANSON JS, MATTA SG, SHARP BM. Self-administration in rats
allowed unlimited access to nicotine. Psychopharmacology (berl) 1997, 133 : 300-304
VEZINA P, BLANC G, GLOWINSKI J, TASSIN JP. Nicotine and morphine differentially
activate brain dopamine in prefrontocortical and subcortical terminal elds : effects
of acute and repeated injections. J Pharmacol Exp Ther 1992, 261 : 484-490
WAKASA Y, TAKADA K, YANAGITA T. Reinforcing effect as a function of infusion
speed in intravenous self-administration of nicotine in rhesus monkeys. Nihon
Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 1995, 15 : 53-59
WATKINS SS, STINUS L, KOOB GF, MARKOU A. Reward and somatic changes during
precipitated nicotine withdrawal in rats : centrally and peripherally mediated effects.
J Pharmacol Exp Ther 2000, 292 : 1053-1064
WATSON WP, LITTLE HJ. Prolonged effects of chronic ethanol treatment on responses
to repeated nicotine administration : interactions with environmental cues. Neurop-
harmacology 1999, 38 : 587-595
YOUNG R, GLENNON RA. Nicotine and bupropion share a similar discriminative
stimulus effect. Eur J Pharmacol 2002, 443 : 113-118
ZACHARIOU V, CALDARONE BJ, WEATHERS-LOWIN A, GEORGE TP, ELSWORTH JD, et
coll. Nicotine receptor inactivation decreases sensitivity to cocaine. Neuropsychop-
harmacology 2001, 24 : 576-589
152
8
Effets sensoriels de la cigarette
Il est largement accept que la principale substance responsable de la dpen-
dance tabagique est la nicotine. Or, si la nicotine est administre sous ses
formes pharmaceutiques ou par voie intraveineuse, ses effets sont moins
renforants que ceux du tabac. La nicotine, administre comme traitement
substitutif nicotinique (TSN : gomme mcher, dispositif transdermique,
inhaleur, comprim sublingual ou comprim sucer), facilite larrt de la
consommation du tabac (des cigarettes) mais son efficacit est limite.
Plusieurs hypothses peuvent tre voques pour expliquer cette limitation
dans lefficacit du traitement substitutif :
la dose de nicotine est insuffisante ;
les intervalles dadministration sont mal adapts aux intervalles dutilisa-
tion des cigarettes ;
la biodisponibilit des TSN est infrieure celle des cigarettes ;
la pharmacocintique des TSN imite mal la pharmacocintique de la
nicotine dlivre par les cigarettes ;
la consommation des cigarettes est associe des comportements spci-
ques (automatismes, gestuelle, situations dclenchant la consommation) qui
ne sont pas reproduits par les TSN ;
les cigarettes produisent des effets sensoriels non reproduits par les TSN :
sensation de chaleur, gots, odeurs, sensations particulires dans les voies
respiratoires hautes qui peuvent tre de type irritatif, le plaisir que procure
linhalation de la fume{
Ce chapitre a pour objectif de faire le point sur les donnes existant sur le
rle des effets sensoriels du tabac dans la dpendance tabagique. Cette
analyse concerne les rsultats sur les effets sensoriels priphriques de la
cigarette puisquil ny a pas dtudes sur dautres types de tabac.
Les effets sensoriels de la cigarette peuvent tre dus la nicotine, la fume
de la cigarette et au menthol pour les cigarettes mentholes. Il nest pas exclu
que dautres substances prsentes dans la fume du tabac, pour linstant
inconnues ou non tudies, puissent galement avoir des effets sensoriels.
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Effets sensoriels de la nicotine
La nicotine possde des proprits sensorielles. Aux concentrations faibles,
elle dclenche la sensation dodeurs ; aux concentrations leves, son admi-
nistration nasale entrane des sensations de brlure et de picotement. Cet
effet irritant est probablement mdi par des rcepteurs cholinergiques nico-
tiniques priphriques exprims sur les bres affrentes du trijumeau. La
perception de leffet irritant de la nicotine est dose-dpendante et lie au
stroisomre S(-)-nicotine (Thuerauf et coll., 1999), isomre principal de la
nicotine dans la fume du tabac.
Une tude rcente visait dterminer si les fumeurs et les non-fumeurs
taient capables de discriminer les nantiomres R(+) et S(-)-nicotine et si
lvaluation hdonique de la nicotine tait similaire ou non dans les deux
catgories de sujets (Thuerauf et coll., 2000). Des concentrations croissantes
de R(+) et S(-)-nicotine ont t administres sur la muqueuse nasale de
15 fumeurs et 15 non-fumeurs selon un plan exprimental quilibr et crois.
Les non-fumeurs comme les fumeurs ont t capables de diffrencier les deux
nantiomres au niveau de lodeur et des sensations dirritation locale. Les
fumeurs ont trouv les deux nantiomres de nicotine plus plaisants que les
non-fumeurs. Les concentrations irritantes ont t considres par les
fumeurs comme moins dsagrables, par comparaison aux non-fumeurs, mais
seulement avec la S(-)-nicotine, ce qui suggre le dveloppement dune
tolrance chez les fumeurs vis--vis des concentrations relativement leves
de S(-)-nicotine.
En accord avec ces dernires conclusions, il a t montr que les fumeurs, en
tat tabagique, avaient un seuil dolfaction pour la nicotine plus lev que les
non-fumeurs. Cette diffrence de seuil tait indpendante de la menthola-
tion des cigarettes ; le seuil olfactif diminuait aprs une vingtaine dheures
dabstinence pour sapprocher de celui des non-fumeurs (Rosenblatt et coll.,
1998). Ces observations suggrent que les rcepteurs olfactifs pour la nicotine
subissent une dsensibilisation lorigine dune tolrance rversible.
Effets sensoriels de la cigarette non attribuables
la nicotine
Rose et coll. (1993) ont valu les effets de linhalation de diffrents types de
fume, savoir :
des bouffes riches en nicotine, effets sensoriels forts contenant 7/8
e
des
substances de la fume tire dune cigarette Winston 85 mm ;
des bouffes faibles en nicotine, effets sensoriels faibles pour lesquelles
lappareillage utilis ne laissait passer que 1/8
e
des substances contenues dans
la fume dune cigarette Winston 85 mm ;
154
des bouffes de cigarette Winston 85 mm faibles en nicotine, effets
sensoriels forts contenant seulement 0,006 mg de nicotine (1/5
e
de la dose
de nicotine contenue dans une bouffe habituelle) dans un volume moyen
des bouffes de 40 ml, avec des concentrations de la fume en gaz et en CO
similaires aux bouffes riches en nicotine, effets sensoriels fort .
Les sujets inhalaient plus de bouffes dans la condition faible en nicotine,
effets sensoriels faibles mais inhalaient la fume de la mme manire dans
la condition faible en nicotine, effets sensoriels forts que dans la condi-
tion riche en nicotine, effets sensoriels forts . Ces rsultats suggrent forte-
ment que les fumeurs rgulent leur consommation tabagique en fonction des
sensations priphriques plutt que du contenu des bouffes en nicotine. Les
conditions riche en nicotine, effets sensoriels forts et faible en nicotine,
effets sensoriels forts rduisaient davantage, et de manire signicative,
lenvie de fumer que la solution de fume pauvre en gaz propulseurs et faible
en nicotine.
Limportance, pour les fumeurs, des sensations priphriques est dmontre
par les tudes suivantes. Aprs une nuit dabstinence, des fumeurs dpen-
dants recevaient, selon un plan exprimental crois, une perfusion i.v.
continue de nicotine ou une perfusion i.v. de nicotine en bolus ; ces perfu-
sions taient associes ou non linhalation dune cigarette dpourvue de
nicotine (cigarette dnicotinise). Les conditions exprimentales contrles
taient la perfusion de srum physiologique et la cigarette habituelle des
fumeurs. (Westman et coll., 1996).
Les perfusions de nicotine, en continu ou en bolus, assurant une concentra-
tion plasmatique similaire ce que les fumeurs obtiennent avec les cigarettes,
nentranaient pas de satisfaction et diminuaient moins lenvie de fumer ou
lirritabilit que les cigarettes, avec ou sans nicotine. En revanche, le fait
davoir fum une cigarette sans nicotine, associ ou non ladministration
i.v. de lalcalode, augmentait la satisfaction et rduisait autant lenvie de
fumer et lirritabilit que la cigarette habituelle. La nicotine i.v. nentranait
aucune sensation priphrique, contrairement aux cigarettes avec ou sans
nicotine. Cette tude prliminaire a t reproduite avec des effectifs plus
levs et en utilisant le mme plan et les mmes conditions exprimentales
(Rose et coll., 2000) (gure 8.1). Les rsultats ont conrm ce qui avait t
observ dans ltude prcdente (Westman et coll., 1996), savoir :
la combinaison de nicotine i.v. et de cigarettes dnicotinises produisait les
mmes effets que les cigarettes habituelles ;
les cigarettes sans nicotine associes une perfusion de srum physiolo-
gique diminuaient lenvie de fumer dans les mmes proportions que les ciga-
rettes habituelles et taient considres comme aussi satisfaisantes que celles-
ci ;
les perfusions de nicotine sans cigarette associe diminuaient modestement
lenvie de fumer, et les fumeurs demeuraient insatisfaits.
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Figure 8.1 : Scores moyens dvaluation pour les trois types de perfusion et les
diffrents types de cigarette (daprs Rose et coll., 2000)
Soixante fumeurs ont reu, selon un plan exprimental en groupe parallle
(n = 20/groupe) et en double aveugle, une perfusion de srum physiologique (placebo)
ou de nicotine (0,01 %) administre dune faon continue ou en bolus, rsultant en des
concentrations plasmatiques de nicotine similaires celles observes aprs avoir fum
des cigarettes. Pendant les perfusions, les sujets fumaient une cigarette sans nicotine
(nicotine < 0,1 mg, goudron < 9 mg) ou ne fumaient pas. La situation contrle consistait
en la perfusion de srum physiologique, associe la consommation par les sujets de
leur cigarette habituelle. Le degr de satisfaction procur par la consommation de
cigarette, la rduction de lenvie de fumer qui sensuivait et le plaisir des sensations au
niveau des voies respiratoires taient signicativement plus levs avec la cigarette
habituelle et la cigarette sans nicotine, indpendamment de ladministration i.v. de
nicotine ou de srum physiologique.
156
Il est intressant de remarquer que ladministration i.v. de nicotine en bolus
entranait des sensations plus fortes au niveau des voies respiratoires que la
perfusion continue ou le srum physiologique, conrmant ainsi que la nico-
tine elle-mme possde des effets sensoriels, ncessitant vraisemblablement
une oscillation des concentrations plasmatiques de nicotine.
Ces rsultats montrent limportance des sensations induites par les cigarettes
dans les voies ariennes. Par ailleurs, ils nexcluent pas la possibilit que les
effets sensoriels des cigarettes soient dus des substances autres que la nico-
tine dont leffet central est associ aux effets priphriques sensoriels, comme
le suggre limpact positif chez le fumeur des cigarettes dnicotinises.
Si les effets sensoriels priphriques des cigarettes jouent un rle dans la
dpendance tabagique, ils sont susceptibles dtre au moins partiellement
reproduits par un agent irritant. La capsacine, substance irritante du poivre
chilien, a t ajoute raison de 2 g de solution de capsacine 0,01 % pour
1 g de tabac des cigarettes faibles en goudron (1 mg) et en nicotine
(0,1 mg). Leffet de ces cigarettes a t compar celui des cigarettes faibles
en goudron et en nicotine mais ne contenant pas de capsacine, ainsi qu
celui des cigarettes commerciales contenu habituel en nicotine (1,1 mg) et
en goudron (17 mg).
Au cours des 4 heures que durait ltude, les fumeurs inhalaient signicative-
ment moins de bouffes de cigarettes contenant de la capsacine ou de ciga-
rettes commerciales que de cigarettes faibles en goudron et en nicotine. Les
cigarettes capsacine diminuaient autant lenvie de fumer que les cigarettes
commerciales, mais laffect ngatif tait plus lev avec ces cigarettes
capsacine faibles en nicotine et goudron en comparaison avec les cigarettes
contenu habituel en nicotine et en goudron (Behm et Rose, 1994). Il semble
donc que les effets priphriques sensoriels participent la suppression de
lenvie de fumer, mais les effets centraux de la cigarette (comme les effets sur
lhumeur) apparaissent lis la nicotine.
Une autre manire dtudier les effets sensoriels priphriques des cigarettes
est dvaluer si la rduction de lenvie de fumer engendre par linhalation
dune cigarette est affecte par une anesthsie locale des voies ariennes.
Pour cela, huit fumeurs ont reu par voie inhale de la lidocane (4 %) ou un
placebo (srum physiologique). Les sujets ont dabord fum via un appareil
qui dlivrait la fume dune cigarette de faon contrle concernant le
nombre et le volume des bouffes, puis ils ont eu la possibilit de fumer ad
libitum pendant 15 minutes. La diminution de lenvie de fumer sous anes-
thsie locale tait signicativement plus faible quen absence danesthsie
pendant la priode de tabagisme contrl. Pendant la priode ad libitum, il ny
avait plus de diffrence signicative entre lanesthsie et le placebo, vraisem-
blablement parce que leffet anesthsiant de la lidocane stait dissip (Rose
et coll., 1985).
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Perkins et coll. (2001) ont cherch savoir si leffet renforateur des stimuli
visuels et olfactifs des cigarettes est identique chez les fumeurs des deux sexes.
Dans une premire tude, les auteurs ont valu les consquences dun
blocage sensoriel : les individus fumaient deux cigarettes en portant des
lunettes de natation trs fonces et un pince-nez fermant les narines. Dans les
conditions contrles, ils portaient des lunettes de natation transparentes et
un pince-nez qui nobstruait pas les narines. Dans le cas du blocage visuel et
olfactif, les cigarettes taient juges signicativement moins satisfaisantes
que dans les conditions contrles. De plus, le nombre de bouffes inhales
tait signicativement plus faible chez les femmes que chez les hommes.
Dans une seconde tude, le travail a t enrichi par un plan exprimental
crois qui incluait une session de blocage visuel et olfactif, de blocage unique-
ment visuel ou olfactif ainsi quune session en absence de tout blocage senso-
riel. Les rsultats ont montr que le degr de satisfaction associ la cigarette
tait plus faible chez les femmes que chez les hommes lorsque les stimuli
olfactifs taient exclus, cette diffrence entre les hommes et les femmes
ntant pas observe lorsque les seuls stimuli visuels taient bannis.
Ce travail souligne limportance des stimuli visuels et olfactifs dans lappr-
ciation de la cigarette et le fait que les femmes sont probablement plus
sensibles aux effets sensoriels de la cigarette que les hommes.
Effets sensoriels de la mentholation
Ltude des effets sensoriels de la mentholation des cigarettes est pertinente
parce que 70-80 % des fumeurs noirs amricains dorigine africaine consom-
ment de prfrence des cigarettes mentholes (Cummings et coll.1987).
Il est bien tabli que, pour le mme niveau de dpendance tabagique, les
Amricains dorigine africaine fument moins de cigarettes par jour que les
Amricains dorigine europenne (Prez-Stable et coll., 1998). Entre autres
hypothses, il a t voqu que la mentholation contribuerait la dpen-
dance tabagique par son effet sur le mtabolisme hpatique de la nicotine et
de la cotinine (Sellers, 1998) et/ou par ses effets sensoriels (Pickworth et
coll., 2002).
Pickworth et coll. (2002) ont examin, dans une tude croise et en double
aveugle, les effets des cigarettes mentholes compars ceux des cigarettes
non mentholes. La teneur en nicotine des deux types de cigarette tait soit
faible (0,2 mg), soit forte (2,5 mg).
Les cigarettes dose leve de nicotine, comme attendu, augmentaient la
frquence cardiaque et la pression artrielle systolique en comparaison des
cigarettes dose faible en nicotine. La mentholation navait pas dimpact sur
les variables cardiovasculaires. Le nombre de bouffes par cigarette ainsi que
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les effets sensoriels de la cigarette (voir annexe 1 : chelle de lvaluation des
effets de la cigarette) ou lapprciation de la cigarette (voir annexe 2 :
chelle dvaluation sensorielle des bouffes de cigarette) ntaient pas non
plus inuencs par la mentholation. En revanche, les participants taient
davantage satisfaits avec les cigarettes dose de nicotine leve quavec
celles dose faible, et prfraient les premires. De mme, les sensations
priphriques taient plus intenses avec les cigarettes dose leve de nico-
tine, indpendamment de la mentholation.
La mentholation des cigarettes ninuence probablement pas le seuil olfactif
(Rosenblatt et coll., 1998).
En conclusion, les effets sensoriels priphriques de la cigarette semblent
jouer un rle renforateur positif non ngligeable dans la dpendance au
tabac. Cette proprit est due en grande partie, et de manire dose-
dpendante, la nicotine prsente dans la fume du tabac. Cependant, la
nicotine administre par voie gnrale ne possde pas, ou peu, cet effet
priphrique, ce qui suggre que les effets sensoriels propres de la nicotine
sont lis la stimulation des rcepteurs nicotiniques priphriques directe-
ment activs par la nicotine contenue dans la fume du tabac.
Lensemble des stimuli sensoriels peut faire partie du renforcement condi-
tionn du fumeur et, associ un comportement rptitif et compulsif, peut
tablir des circuits renforateurs positifs et contribuer au maintien de la
dpendance tabagique.
Il semble par ailleurs que la mentholation nait pas deffet sensoriel priph-
rique.
Enn, il convient de noter que les diffrentes tudes cites ont toutes t
ralises en aigu et ne rpondent pas un certain nombre de questions :
Les effets sensoriels priphriques perptuent-ils la consommation de
tabac ?
Existe-t-il des variations damplitude des effets priphriques sensoriels des
cigarettes en fonction du temps ? Autrement dit, existe-t-il des variations de
sensibilisation et de tolrance au niveau sensoriel et quel est le rle de ces
variations dans le maintien de la dpendance au tabac ?
Quelle est la participation des substances, autres que la nicotine et le
menthol, et galement contenues dans la fume du tabac, dans les effets
sensoriels priphriques de la fume du tabac ?
Quelle est la part des effets sensoriels priphriques dans le besoin de fumer
aprs larrt des cigarettes ?
Le tabac sans fume a-t-il des proprits sensorielles ?
Les traitements substitutifs nicotiniques, et en particulier ceux administrs
par voie buccale (gommes, comprims sucer, comprims sublinguaux),
ont-ils des effets sensoriels priphriques et, le cas chant, ces effets
contribuent-ils leur efficacit thrapeutique ?
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E
BIBLIOGRAPHIE
BEHM FM, ROSE JE. Reducing craving for cigarettes while decreasing smoke intake
using capsaicin-enhanced low tar cigarettes. Exp Clin Psychopharmacol 1994, 2 :
143-153
CUMMINGS KM, GIOVINO G, MENDICINO AJ. Cigarette advertising and black-white
differences in brand preference. Public Health Rep 1987, 102 : 698-701
PEREZ-STABLE EJ, HERRERA B, JACOB PI, BENOWITZ NL. Nicotine metabolism and
intake in black and white smokers. JAMA 1998, 208 : 152-156
PERKINS KA, GERLACH D, VENDER J, GROBE J, MEEKER J, HUTCHINSON S. Sex differences
in the subjective and reinforcing effects of visual and olfactory cigarette smoke
stimuli. Nicotine Tob Res 2001, 3 : 141-150
PICKWORTH WB, MOOLCHAN ET, BERLIN I, MURTY R. Sensory and physiologic effects
of menthol and nonmenthol cigarettes with differing nicotine delivery. Pharmacol
ROSE JE, TASHKIN DP, ERTLE A, ZINSER MC, LAFER R. Sensory blockade of smoking
satisfaction. Pharmacol Biochem Behav 1985, 23 : 289-293
ROSE JD, BEHM FM, LEVIN ED. Role of nicotine dose and sensory cues in the regulation
of smoke intake. Pharmacol Biochem Behav 1993, 44 : 891-900
ROSE JD, BEHM FM, WESTMAN EC, JOHNSON M. Dissociating nicotine and nonnicotine
components of cigarette smoking. Pharmacol Biochem Behav 2000, 67 : 71-81
ROSENBLATT MR, OLSMSTEAD RE, IWAMOTO-SCHAAP PN, JARVIK ME. Olfactory
thresholds for nicotine and menthol in smokers (abstinent and nonabstinent) and
nonsmokers. Physiol Behav 1998, 65 : 575-579
SELLERS EM. Pharmacogenetics and ethnoracial differences in smoking. JAMA 1998,
280 : 179-180
THUERAUF N, KAEGLER M, DIETZ R, BAROCKA A, KOBAL G. Dose-dependent stereose-
lective activation of the trigemina sensory system by nicotine in man. Psychopharma-
cology (Berl) 1999, 142 : 236-243
THUERAUF N, KAEGLER M, RENNER B, BAROCKA A, KOBAL G. Specic sensory detec-
tion, discrimination, and hedonic estimation of nicotine enantiomers in smokers and
nonsmokers : are there limitations in replacing the sensory components of nicotine ?
J Clin Psychopharmacol 2000, 20 : 472-478
WESTMAN EC, BEHM FM, ROSE JD. Dissociating the nicotine and airway sensory effects
of smoking. Pharmacol Biochem Behav 1996, 53 : 309-315
160
9
Effets de la nicotine ou du tabac
sur les processus cognitifs
Les fumeurs ont diffrentes motivations pour fumer, mais la plupart dentre
eux prtendent que cela produit la fois une stimulation intellectuelle,
principalement avec les premires cigarettes de la journe, et un effet
relaxant, particulirement dans les situations stressantes (McKennell, 1970 ;
Russell et coll., 1974 ; Gilbert, 1979). Depuis prs de trente ans, la majorit
des tudes se sont focalises sur les effets de la nicotine car elle reprsente
lalcalode principal du tabac et ses effets physiologiques sont connus depuis
longtemps (Langley, 1905). Cest dailleurs partir de ses travaux sur la
nicotine que Langley proposa le premier le concept de rcepteur pharmaco-
logique (Langley, 1907). Il est nanmoins rducteur dassimiler les effets du
tabac ceux de la nicotine, mais les tudes sur les autres composs de la
fume de tabac sont quasi inexistantes. Cependant, il semble clair que la
nicotine joue un rle majeur dans la dpendance au tabac. Les cigarettes
dnicotinises, mises sur le march plusieurs reprises, nont jamais remport
de rel succs auprs des fumeurs. Dautre part, la substitution nicotinique est
reconnue comme efficace dans le cadre du sevrage tabagique, mme si leffi-
cacit long terme peut sembler modeste. Les mta-analyses montrent que le
traitement substitutif nicotinique permet de doubler les chances darrt par
rapport un placebo (Silagy et coll., 2003).
Les effets de la nicotine sur les processus cognitifs sont particulirement
intressants, car ils sont probablement renforateurs du comportement taba-
gique (Le Houezec et Benowitz, 1991 ; Le Houezec, 1998). La dpendance au
tabac pourrait tre entretenue par une association deffets positifs sur les
fonctions cognitives (Wesnes et Warburton, 1984 ; Warburton, 1987) et dun
vitement des effets ngatifs du sevrage (Henningeld et coll., 1990 ; Hughes
et coll., 1990). Les effets positifs de la nicotine sur la cognition ont souvent
t expliqus partir de la courbe classique de vigilance en U invers . Sur
cette courbe, les extrmes (hypo- et hypervigilance) sont associs une faible
performance, alors quun niveau optimal entre ces extrmes permet une
bonne performance. Des effets diffrentiels peuvent tre observs en fonction
de la difficult de la tche. Les tudes sur les performances humaines ont
montr que la performance dans des tches simples est amliore par un haut
niveau dveil (arousal), mais que la performance dans des tches complexes 161
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est altre par un haut niveau dveil. Le niveau dveil semble rsulter dun
quilibre dynamique entre deux systmes (Routtenberg, 1968) : le systme
rticul activateur ascendant, qui active de faon tonique le cortex, et le
systme limbique, qui focalise lattention sur les stimulations pertinentes.
Une efficacit comportementale maximale, quelles que soient les circons-
tances, ncessite un quilibre optimal de lactivit de ces deux systmes. De
plus, il semble que lobtention dun niveau optimal dveil soit renforateur
comme peuvent ltre dautres comportements de recherche (Ashton et
Golding, 1989). Les substances psychoactives ou les comportements qui faci-
litent lobtention dun niveau dveil optimal pourraient donc stimuler le
systme de rcompense. Il semble que la nicotine soit capable de moduler
ainsi le niveau dveil, et que lacte de fumer puisse tre considr comme un
moyen efficace de faire varier son niveau dveil de faon obtenir un
fonctionnement mental optimal et comme une aide pour faire face aux
besoins changeants de la vie quotidienne.
Malgr les critiques portant sur linterprtation de la notion dveil dans le
domaine de la vigilance, certains chercheurs suggrent que les variations
dveil cortical induites par la nicotine sont lorigine des effets bnques
de la consommation de cigarettes dans des tches dattention soutenue.
Cependant, la pertinence de cette interprtation a t remise en question en
soulignant quil tait difficile de concevoir que les effets du tabac, ou de la
nicotine, sur la performance ne puissent tre expliqus quavec un concept
aussi simple que lveil cortical ou la vigilance (Vanderwolf et Robinson,
1981 ; Church, 1989 ; Knott, 1989 ; Kassel, 1997). On ne peut pas expliquer
ces effets de la nicotine par lactivation dun processus unique, car les signes
lectroencphalographiques dactivation ne sont quun indice de lveil
cortical. De plus, les tudes cognitives utilisant llectroencphalographie
(EEG) conduisent souvent leurs investigateurs vers des hypothses qui nces-
siteraient dtre testes dans le cadre de tches cognitives. Il est cependant
souvent difficile de traduire des concepts physiologiques en hypothses cogni-
tives testables (Le Houezec et coll., 1994).
Il reste une question en suspens concernant les effets de la nicotine sur les
performances cognitives, qui est cruciale pour comprendre pourquoi les indi-
vidus fument. Il sagit de savoir si lamlioration des performances cognitives
observe aprs consommation de cigarette est principalement due au soulage-
ment de la dtrioration de performance cause par labstinence ou une
facilitation directe des performances (USDHHS, 1988 ; Pritchard et
Robinson, 2000). Il est clair que le sevrage de nicotine provoque des change-
ments pnibles de lhumeur et du comportement, qui peuvent dcourager les
fumeurs de tenter un sevrage ou provoquer une rechute chez un fumeur
abstinent (Gilbert, 1979 ; Hughes et coll., 1990). Nombre dtudes ont
montr que la nicotine amliore les performances dans un large ventail de
tches testant lattention slective ou soutenue, la distraction, lapprentissage
et la mmoire, ainsi que le contrle moteur (USDHHS, 1988). Cependant,
162
lutilit des rsultats de ces tudes est limite par des problmes mthodologi-
ques (Le Houezec et Benowitz, 1991 ; Heishman et coll. 1994).
Heishman et coll. (1994) ont pass en revue 101 tudes et ont conclu que la
plupart des travaux publis nont pas permis de mettre en vidence un effet
damlioration des performances cognitives, et que la majorit de ceux qui
ont montr un tel effet ont test seulement des fumeurs abstinents. En effet,
peu dtudes ont inclus des fumeurs non abstinents ou des non-fumeurs
comme groupe contrle. Quun fumeur qui fume soit plus performant quun
fumeur abstinent ne permet pas de savoir si fumer amliore les performances
au-del dune ligne de base, soulage les effets dltres de labstinence sur la
performance, ou si les deux phnomnes coexistent. Cette revue a aussi mis
en vidence dautres problmes mthodologiques et a dress une liste de
recommandations pour les tudes futures. Parmi celles-ci, citons : ladminis-
tration de nicotine et de placebo en conditions de double aveugle, lutilisa-
tion dune forme dadministration permettant un contrle de la dose, le
contrle de celle-ci par la mesure de nicotinmie, lutilisation dun groupe
contrle de non-fumeurs et la mise en uvre dune varit de tests cognitifs
qui valuent un large ventail de capacits intellectuelles. Ainsi, alors que le
rle de la nicotine est toujours mis en avant, il a rarement fait lobjet dune
investigation directe. La plupart des tudes de laboratoire ont manipul
exprimentalement le type de cigarettes fumes (tenant compte des taux de
nicotine et de goudron dtermins par une machine fumer), ou leur
nombre, mesures qui ne prennent pas en compte la trs grande variabilit
interindividuelle du comportement tabagique et de labsorption de nicotine.
Dans la plupart des tudes cherchant valuer les effets de la consommation
de cigarettes sur la performance, ni la quantit de nicotine effectivement
absorbe, ni la nicotinmie (retant cette dernire) ne sont mesures ou
contrles. Souvent mme, la consommation rcente des sujets, retant la
dure dabstinence, nest pas standardise ni/ou indpendamment contrle.
Enn, la psychologie cognitive a montr que la performance, quelle que soit
la tche, peut tre dcompose en un certain nombre dtapes sous-jacentes
de traitements spcialiss. Mme en supposant que les effets de la nicotine
soient directs, il nest pas possible de savoir si lamlioration de la perfor-
mance associe la prise de nicotine est due des changements intervenant
sur des tapes spciques du traitement de linformation ou un effet plus
global sur lensemble des processus mentaux. Comme Church (1989) le
suggre dans sa revue sur les effets du tabac sur lEEG, il est important
dtudier ces effets dans des situations ralistes o les sujets doivent raliser
une tche. Les paramtres comportementaux (temps de raction, nombre
derreurs...) ou lectrophysiologiques (EEG, rponse lectrodermale) sont
limits car ils ne reprsentent que laboutissement dun grand nombre de
processus sous-jacents et de leurs interactions. Par exemple, il a t montr
que les potentiels voqus cognitifs (event-related potentials ou ERP), extraits
et moyenns partir dune fentre temporelle dEEG lie lapparition dun
Effets de la nicotine ou du tabac sur les processus cognitifs
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stimulus ou dune rponse, reprsentent un outil beaucoup plus puissant pour
lanalyse des processus perceptivo-cognitifs (Donchin, 1979 ; Donchin et
coll., 1986). Les ERP retent des vnements neuronaux qui sont lis dans
le temps des vnements transitoires sensoriels, cognitifs et/ou moteurs lis
la ralisation dune tche. Ils donnent une information sur diffrents
aspects de la cognition, comme lattention, lvaluation du stimulus, ou
encore la prparation et lexcution de la rponse, et peuvent aider
comprendre les effets de substances pharmacologiques ou de pathologies sur
les performances cognitives. La latence de londe P3 (= P300) des ERP, qui
apparat entre 300 et 600 millisecondes (ms) post-stimulus et qui est maxi-
male au niveau des lectrodes paritales (Pz), varie avec la manipulation de
facteurs affectant le stimulus, mais pas ceux affectant la rponse. Ainsi, cette
composante des ERP permet de diffrencier les effets de la nicotine soit sur le
stimulus (en faisant varier les paramtres de celui-ci), soit sur la rponse
mesure par le temps de raction (en faisant varier la difficult de la rponse,
par exemple par un choix simple entre deux boutons ou un choix complexe
entre un plus grand nombre de boutons de rponse) (McCarthy et Donchin,
1981).
Bilan des tudes ralises entre 1970 et 1993
Dans leur revue, Heishman et coll. (1994) ont slectionn 101 tudes
(faisant tat de 129 expriences) et analys les rsultats en fonction du
domaine comportemental test : performances sensorielles, motrices, atten-
tionnelles et cognitives. Compte tenu des problmes mthodologiques
voqus ci-dessus, une seconde analyse, ne tenant compte que des tudes
considres comme rigoureuses, a t ralise sur un sous-groupe de 25 tudes
(31 expriences). Toutes ces tudes taient contrles contre placebo, et
toutes sauf deux dans des conditions de simple insu (le sujet ne sait pas sil
reoit le produit actif ou un placebo) ou de double insu (lexprimentateur et
le sujet ne sont pas informs de la nature du traitement). Elles ont aussi
inclus des non-fumeurs ou des fumeurs non abstinents (18 expriences), et
administr la nicotine sous une autre forme que la cigarette (spray nasal,
gomme ou comprim la nicotine) (24 expriences).
Cette seconde analyse conclu que chez les fumeurs non abstinents ou chez les
non-fumeurs, la nicotine semble indiscutablement amliorer les effets
moteurs (nger-tapping, et rponse motrice dans les tests dattention focalise
ou divise). De faon moins probante, elle permet une rponse motrice plus
rapide dans la tche de mmoire de Sternberg, et elle permet linversion de la
perte de vigilance dans un test dattention soutenue. Cependant, aucune
tude na montr deffet positif absolu sur les performances sensorielles, le
contrle du tremblement (hand-steadiness), lattention slective ou soutenue,
lapprentissage ou les autres performances cognitives. En conclusion, la prise
164
de nicotine ou la consommation de cigarettes namliore que les perfor-
mances motrices, en particulier celles en rponse des stimuli visuels dans les
tests dattention courts. Selon les auteurs, ces effets ne semblent pas tre
suffisamment gnralisables ou dune magnitude suffisante pour expliquer
pourquoi les effets des cigarettes sont perus comme hautement renforateurs
pendant la phase dinitiation au tabagisme.
Chez les fumeurs abstinents, la distinction entre effets positifs absolus et
soulagement des effets dltres induits par labstinence sur les performances
se heurte un problme mthodologique. Une seule tude rigoureuse peut
tre retenue par type de performance teste (sensoriel, moteur, attention et
autres performances cognitives). Environ la moiti des tudes testant latten-
tion soutenue et la mmoire ont rapport des effets positifs de la nicotine.
Cependant, les effets taient limits seulement certains sujets ou un
aspect de la performance.
Toujours selon Heishman et ses collaborateurs (1994), ces donnes suggrent
que labstinence est une condition qui contrle le maintien du comporte-
ment tabagique chez les fumeurs dpendants, et que lun des mcanismes de
ce contrle est d au fait que la nicotine restaure les dcits induits par
labstinence.
Rsum des tudes postrieures 1993
Dans le cadre de ces travaux, nous distinguerons les effets de la consomma-
tion de cigarettes de ceux dun traitement par la nicotine.
Effets de la consommation de cigarettes
Sur les 13 tudes recenses dans le tableau 9.I, 2 seulement ont t conduites
en double aveugle. Houlihan et coll. (2001) ont test des fumeurs non
abstinents dans une tche de mmoire court terme de Sternberg modie,
associe lenregistrement de potentiels voqus cognitifs. Dans cette tche,
on prsente au sujet pendant 250 ms une liste de 2, 3 ou 4 consonnes,
appele le memory set. Aprs 1 s, on propose une consonne au sujet (pendant
250 ms) qui doit rpondre le plus rapidement possible si elle fait partie
(positive probe) ou non (negative probe) du memory set. Ceci constitue un
essai ; les essais sont rpts toutes les 5 s, et au total deux blocs de 150 essais
sont prsents. Les fumeurs fumaient dabord une de leurs cigarettes ad libitum
(sans mesure de performance), puis toujours ad libitum (sans contrle expri-
mental), une cigarette dlivrant 1,1 mg de nicotine (selon la machine
fumer) et une autre dlivrant 0,05 mg de nicotine (cigarette dnicotinise),
dans un ordre contrebalanc, 70 min dintervalle. La tche tait ralise
avant et aprs chacune des 2 cigarettes exprimentales. La cigarette 1,1 mg
de nicotine a diminu le temps de rponse (TR) de 63 ms, soit de faon
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signicative par rapport la cigarette dnicotinise ( 13 ms), mais la vitesse
de scanning de la mmoire na pas t affecte (en fonction de la taille du
memory set, le TR tait modi de la mme faon par les 2 cigarettes), ni le
nombre derreurs. La cigarette 1,1 mg de nicotine a rduit la latence de
londe N200 des potentiels voqus cognitifs (memory set + negative probe), a
augment lamplitude de la N200 aux negative probes, et de la P300 aux
negative et positive probes. Mais les effets sur les ERP ont t moindres,
compars ceux sur le TR, indiquant une stimulation prfrentielle des
processus de rponse par la nicotine.
Warburton et coll. (2001) ont utilis une tche de mmoire testant soit les
processus smantiques (diffrencier des noms dtres vivants ou de choses),
soit les processus phonologiques (diffrencier les mots en fonction du nombre
de syllabes, 1 ou 2). Aprs chaque prsentation de mot (en blanc sur fond
noir), un autre mot (associ ou non smantiquement au mot prcdent et
color en rouge, vert, jaune ou bleu) tait prsent et le sujet devait dire de
quelle couleur il tait crit. la n de la tche un rappel libre, non attendu,
tait ralis. Les fumeurs (aprs abstinence dune heure) taient rpartis en
4 groupes en fonction de la tche (smantique ou phonologique) et du type
de cigarette fume (normale ou dnicotinise). Un groupe de non-fumeurs
servait de comparaison. La cigarette normale a produit des TR plus courts,
la fois pour la tche de dcision (smantique et phonologique) et pour la
reconnaissance de la couleur. Elle a aussi augment le nombre de mots
rappels lors du rappel libre, mais seulement dans la tche smantique. La
cigarette dnicotinise a produit des TR similaires ceux des non-fumeurs.
Les auteurs concluent que le traitement de linformation dans les tches
demandant un effort (effortful) ncessite la mdiation du systme choliner-
gique nicotinique, et que ce dernier est utilis dans les performances atten-
tionnelles comme le traitement associatif ncessaire lencodage mnsique.
Plusieurs expriences en ouvert (cest--dire en absence de simple ou
double aveugle) ont test les effets dune cigarette normale par rapport
une non consommation ou une consommation de cigarette dnicotinise.
Baldinger et coll. (1995) ont utilis une tche de traitement rapide de linfor-
mation visuelle (RVIP ou Rapid visual information processing) souvent utilise
dans le pass pour montrer les effets de la nicotine. Des sries de chiffres (1
8) sont prsents aux sujets la vitesse de 100 par minute. Les sujets doivent
rpondre en appuyant sur un bouton lorsquils dtectent des squences cibles
de 3 chiffres pairs ou de 3 chiffres impairs conscutifs. La performance est
mesure par le temps de raction, la sensibilit au stimulus et les erreurs. Ils
ont test deux versions de RVIP, lune dans laquelle lintervalle inter-stimulus
est xe et une autre dans laquelle lintervalle inter-stimulus est dpendant de
la performance du sujet. Dans la version classique de la RVIP, la cigarette
normale a produit une diminution signicative du TR par rapport la ciga-
rette dnicotinise, alors que dans la version modie, cest le nombre de
rponses correctes qui a t amlior avec la cigarette normale par rapport
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la cigarette dnicotinise. Ces deux versions de la tche valuent donc des
aspects diffrents du traitement de linformation, ce qui plaide en faveur de
lhypothse selon laquelle la nicotine pourrait amliorer les fonctions cogni-
tives dans un grand nombre de tches. Bates et coll. (1995) ont utilis une
tche de temps de raction de choix, en faisant varier la difficult (2 ou 4
stimuli, proches ou loigns), et en mesurant le temps de dcision (TD) et le
temps moteur (TM). Les fumeurs taient faiblement abstinents (2 heures) et
ont fum 5 bouffes dune cigarette normale ou dune cigarette dnicotinise.
Quelle que soit la condition exprimentale, la consommation de la cigarette
normale a rduit signicativement le TD, mais pas le TM, par rapport la
consommation dune cigarette dnicotinise, ce qui semble compatible avec
lhypothse selon laquelle le systme cholinergique nicotinique agit sur
lattention, la vitesse de traitement de linformation et la mmoire.
Pineda et coll. (1998) ont utilis une tche de temps de raction de choix,
impliquant une reconnaissance de mots appris auparavant, en mesurant le
temps de raction (TR) et londe P300 des potentiels voqus cognitifs. Les
fumeurs taient abstinents depuis 12 heures et taient tests deux fois, dont
une aprs consommation dune cigarette (0,9 mg de nicotine), et ils taient
compars un groupe de non-fumeurs. Les non-fumeurs avaient une
meilleure performance en termes de nombre de bonnes rponses, mais
lorsque les erreurs taient prises en compte (mesure de sensibilit), ctait les
fumeurs non abstinents, puis les fumeurs abstinents qui avaient de meilleures
performances que les non-fumeurs. Leurs TR taient aussi plus courts que
ceux des non-fumeurs. Lamplitude de londe P300 tait signicativement
plus grande pour les mots de la liste la fois chez les fumeurs non abstinents
et les non-fumeurs ; ce ntait pas le cas chez les fumeurs abstinents. Les
fumeurs prsentaient des latences donde P300 signicativement plus courtes
que celles des fumeurs abstinents, celles des non-fumeurs taient interm-
diaires. Ces rsultats montrent un effet positif de la consommation de ciga-
rette sur la mmoire et lattention, bien que leffet sur la mmoire puisse tre
simplement d lamlioration de lattention. Ils montrent aussi un effet
diffrentiel entre processus perceptuels (indexs par la P300 et amliors) et
processus moteurs (TR). Les autres tudes sont rsumes dans le tableau 9.I.
Ainsi, certaines de ces tudes conrment que labstinence altre la perfor-
mance dans un grand nombre de tches (Parkin et coll., 1998 ; Tait et coll.
2000). Des rsultats contradictoires subsistent dans cette littrature sur leffet
de la consommation de cigarette(s) (Sakurai et Kanazawa, 2002). Larticle de
Pineda et coll. (1998) montre que les fumeurs (abstinents ou non) prsentent
des temps de rponse plus courts que les non-fumeurs, ce qui est contredit par
les rsultats de ltude de Tait et coll. (2000). Il faut retenir que seules deux
tudes ont t faites en conditions de double aveugle, et que les reproches
mthodologiques mentionns en introduction nont pas t suffisamment pris
en compte dans ce domaine de recherche. Cependant, il semble, au vu des
tudes les mieux conduites, que la consommation de cigarettes a rellement
172
un retentissement sur les fonctions cognitives. La question de savoir sil sagit
dun effet direct, dun effet indirect d au comblement du dcit introduit par
labstinence, ou un mlange des deux, nest pas encore rsolue.
Sur les 16 tudes recenses dans le tableau 9.II, 11 ont t conduites en
double aveugle, et 2 en simple aveugle. Plusieurs tudes ont utilis le systme
transdermique ou patch (5 mg, 7 mg ou 21 mg) pour administrer la nico-
tine et ont rapport des effets assez faibles (Warburton et Mancuso, 1998 ;
Mancuso et coll., 1999 ; Min et coll., 2001 ; Davranche et Audiffren, 2002 ;
Lawrence et coll., 2002 ; Thompson et coll., 2002). La plupart des tudes ont
test les effets aprs quelques heures dapplication correspondant au pic de
nicotinmie attendu avec le systme transdermique. Il est ncessaire de
signaler que ce mode dadministration nest sans doute pas le plus adapt,
compte tenu de la faible vitesse dabsorption (il est utilis dans le sevrage
tabagique pour obtenir une nicotinmie relativement constante au cours du
traitement, lors dapplications rptes quotidiennement).
Activation crbrale
Llectroencphalogramme (EEG) est un signal complexe compos de diff-
rentes ondes. Lanalyse de puissance spectrale est souvent utilise chez
lhomme pour quantier lEEG en fonction de la distribution et de lampli-
tude des ondes crbrales de diffrentes frquences. Trois rythmes principaux
sont modis par la nicotine : les rythmes alpha (8-13 Hz), bta (13-20 Hz)
et thta (4-7 Hz). La nicotine produit une activation corticale avec dsyn-
chronisation de lEEG, habituellement associe lveil (Knott et Venables,
1977 ; Kumar et coll., 1977). La nicotine diminue lamplitude (ou puissance)
des rythmes alpha et thta, et augmente la frquence des rythmes alpha et
bta. Ces effets ressemblent ceux produits par une stimulation lectrique du
systme rticul activateur ascendant msencphalique (Hobson et Brasier,
1980), induisant une activation nocorticale et hippocampique (Domino,
2001). Une libration dactylcholine induite par la nicotine pourrait tre
responsable de la dsynchronisation de lEEG observe (Armitage et coll.,
1969). Bien que les fumeurs prtendent fumer la fois pour se stimuler et
pour se relaxer (McKennell, 1970 ; Russell et coll., 1974), il ny a jamais eu
de mise en vidence dun effet sdatif sur lEEG dans les conditions normales.
Cependant, dans la plupart des tudes sur lEEG, lenregistrement sest fait
dans des conditions dveil faible (yeux ferms), conduisant la conclusion
que fumer augmente, plutt que diminue, lveil cortical. Il est hautement
probable que dans de telles conditions rduites dveil, nimporte quelle
activit mentale ou physique puisse avoir des effets similaires sur lEEG
(Church, 1989), mettant en vidence limportance du contexte comporte-
mental (sujet impliqu ou non dans une tche).
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Deux tudes rcentes ont test leffet de la nicotine (Lindgren et coll., 1999)
et dun antagoniste nicotinique, la mcamylamine (Pickworth et coll., 1997).
La premire est une tude en simple aveugle testant leffet dinjections i.v.
(injections sur 10 minutes) de 4 doses de nicotine et dun placebo (solution
saline) chez des fumeurs abstinents depuis 12 heures. Les auteurs ont constat
une diminution dose-dpendante des puissances des rythmes delta et thta, et
une augmentation de la puissance du rythme alpha2 et du pic de frquence
alpha dominante, par rapport la condition placebo. Les rythmes alpha1 et
bta nont pas t affects. Ces rsultats conrment une augmentation de
lveil cortical par la nicotine. La seconde tude (Pickworth et coll., 1997)
est une tude en double aveugle testant leffet de 3 doses de mcamylamine et
dune dose placebo chez des fumeurs non abstinents et des non-fumeurs. Elle
montre une diminution dose-dpendante de la frquence alpha et une
augmentation de la frquence delta. Une diminution de la frquence bta est
observe la dose de 20 mg, mais pas aux doses de 5 et 10 mg, o une
augmentation est au contraire observe. Les effets similaires chez les sujets
fumeurs et non fumeurs suggrent une action pharmacologique directe plutt
quun effet d labstinence.
Il semble en revanche que les tudes rcentes conrment labsence deffet de
la nicotine sur le seuil de fusion critique (critical icker fusion ou CFF),
retant lactivation corticale (Foulds et coll., 1996 ; Davranche et Audif-
fren, 2002).
Deux tudes en double aveugle ont test lactivation crbrale par la nicotine
(Domino et coll., 2000 ; Ernst et coll., 2001b). Domino et coll. ont mesur le
mtabolisme du glucose par TEP (tomographie par mission de positrons)
chez des fumeurs abstinents depuis 10 heures, aprs administration de nico-
tine par spray nasal. Ils ont observ une faible rduction du mtabolisme
global, mais aprs normalisation des donnes, certaines structures prsen-
taient une augmentation de lactivit (gyrus frontal infrieur, gyrus cingulaire
postrieur gauche, thalamus droit, cortex visuel), dautres montrant une
rduction (insula gauche, gyrus occipital infrieur). Ils ont conclu que la
nicotine affecte le systme visuel de faon importante. Cependant, il ny a,
dans cette tude, aucun groupe contrle. Ernst et coll. (2001b) ont mesur le
ux sanguin crbral par TEP au cours dune tche de mmoire court terme
chez des fumeurs abstinents depuis 12 heures et des ex-fumeurs, aprs absorp-
tion de gomme 4 mg de nicotine ou de placebo. Dans la condition placebo,
lactivation prdomine dans lhmisphre gauche chez les ex-fumeurs, alors
que cest dans lhmisphre droit que les effets se manifestent chez les
fumeurs. Aprs absorption de nicotine, lactivation a t rduite chez les
fumeurs, mais augmente chez les ex-fumeurs. Les auteurs en concluent que
la nicotine chronique pourrait affecter diffremment les systmes de neuro-
transmetteurs ncessaires la mmoire de travail, et que labsence dactiva-
tion chez les fumeurs aprs absorption de nicotine suggre une tolrance. Les
nicotinmies atteintes ont t de 6,2 ng/ml chez les ex-fumeurs et de
180
8,9 ng/ml chez les fumeurs. Ici encore, il manque un groupe de fumeurs non
abstinents et un groupe de non-fumeurs, comme contrles.
Dans une tude en simple aveugle, Lawrence et coll. (2002) ont test leffet
dun patch 21 mg de nicotine ou dun patch placebo chez des fumeurs non
abstinents sur lactivation crbrale par IRM fonctionnelle (imagerie par
rsonance magntique) au cours dune tche de traitement rapide de linfor-
mation visuelle (RVIP), et les rsultats ont t compars avec un groupe de
non fumeurs non traits. Ladministration de nicotine chez les fumeurs a
augment lactivation de faon bilatrale dans les rgions lies lattention
(cortex parital et occipital, thalamus, noyau caud). Paralllement, elle a
augment la dsactivation de certaines rgions normalement dsactives par
la tche RVIP, suggrant que la nicotine facilite la focalisation des ressources
attentionnelles dans les tches difficiles. Elle a aussi diminu les changements
dhumeur observs chez les fumeurs recevant le placebo (abstinence de
2 h 30). Les auteurs concluent que la nicotine amliore lattention chez les
fumeurs en augmentant lactivation dans des rgions associes lattention
visuelle, lveil et lactivation motrice.
Deux autres tudes en ouvert suggrent aussi des effets positifs de la nicotine.
Ghatan et coll. (1998) ont observ des effets de la nicotine (administre par
injection i.v.) sur le ux sanguin crbral dans des rgions impliques dans la
rgulation de lhumeur et de lattention, et dans des structures visuelles
suprieures, tant chez des fumeurs abstinents (24 h) que chez des
non-fumeurs. Stein et coll. (1998), chez des fumeurs non abstinents, ont
montr un effet dose-dpendant sur la stimulation de rgions crbrales
(noyau accumbens, amygdale, cortex cingulaire et lobes frontaux) en relation
avec les effets renforateurs, cognitifs et sur lhumeur associs au tabagisme.
Performance et attention
Lune des meilleures tudes testant les effets de la nicotine sur les fonctions
cognitives est celle de Foulds et coll. (1996) ; il y manque malheureusement
un groupe contrle de fumeurs non abstinents. La nicotine a t administre
en double aveugle 2 doses (0,3 et 0,6 mg par voie sous-cutane) et une
solution saline a t utilise comme placebo. Deux tches, le raisonnement
logique et la tche RVIP, ont permis de montrer des effets positifs de la
nicotine, la fois chez les fumeurs et chez les non-fumeurs, ce qui tendrait
indiquer un effet direct de la nicotine. Cependant, les fumeurs (abstinents)
avaient une moins bonne performance que les non-fumeurs avant nicotine,
ce qui plaide en faveur dune perturbation lie labstinence. Ces rsultats
semblent indiquer en outre que les fumeurs ne dveloppent pas de tolrance
aux effets de la nicotine, lamlioration observe tant du mme ordre de
grandeur dans les deux groupes.
Ernst et coll. (2001a) nont pas observ deffets positifs sur le raisonnement
logique (gomme 4 mg chez des fumeurs abstinents, des ex-fumeurs et des
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non-fumeurs), mais ont trouv un effet positif de la nicotine dans une tche
dattention visuelle dans les trois groupes.
Heishman et Henningeld (2000) nont pas mis en vidence deffets positifs
chez des non-fumeurs tests pendant 8 jours conscutifs des doses crois-
santes et cumules quotidiennes (0, 2, 4 puis 8 mg par gomme de nicotine,
dans cet ordre et rpt tous les jours), et nont pas constat linstallation
dune tolrance. Cependant, les doses utilises (et cumules) ont pu avoir
une inuence nfaste chez des non-fumeurs (surtout laprs-midi, o les doses
de 4 mg et 8 mg taient spares de 90 minutes seulement), les 8 jours
ntant probablement pas suffisants pour linstallation dune tolrance aux
effets ngatifs.
Ltude de Lawrence et coll. (2002) a test leffet de la nicotine (patch
21 mg et placebo) dans la tche RVIP, chez des fumeurs non abstinents et
compar leurs performances celles de non-fumeurs non traits. Ils ont
observ un effet diffrentiel, selon que les fumeurs avaient reu le patch
nicotine lors de la premire sance ou lors de la seconde, leffet signicatif sur
la performance ntant apparu que dans le groupe ayant reu la nicotine lors
de la seconde sance (premire sance sous placebo). Une telle rponse
diffrentielle aux effets de la nicotine sur la performance (TR) a aussi t
observe dans ltude de Le Houezec et coll. (1994), ralise chez des
non-fumeurs (0,8 mg de nicotine, s.c.). Le mme effet dordre dadministra-
tion de la nicotine a t observ sur le TR, seuls les sujets ayant reu la
nicotine lors de la seconde sance ont eu des TR signicativement plus
courts que ceux sous placebo. Cependant dans cette tude, lenregistrement
de potentiels voqus cognitifs (onde P300), au cours dune tche de TR de
choix, a permis de montrer que leffet dune faible dose de nicotine amliore
lattention ou le traitement du stimulus chez des non-fumeurs, particulire-
ment lorsque la tche devient difficile. Ces deux tudes manquent malheu-
reusement de groupes tmoins.
Ltude de Lindgren et coll. (1999) conrme que seules les tches visuelles
semblent tre amliores par la nicotine. Ils nont pas trouv deffet sur londe
P300 dans une tche auditive.
Apprentissage et mmoire
Les deux tudes de Ernst et coll. (2001a et b) montrent quil est important de
tester plus avant les effets chroniques de la nicotine. Selon ces auteurs, la
nicotine chronique pourrait affecter diffremment les systmes de neurotrans-
metteurs ncessaires la mmoire de travail, et labsence dactivation chez les
fumeurs aprs absorption de nicotine suggre une tolrance. Cela montre
aussi limportance de tester, dans une mme tude, la fois des fumeurs
abstinents et non abstinents, ainsi que des non-fumeurs et des ex-fumeurs (ou
des fumeurs occasionnels, non dpendants).
Ltude de Foulds et coll. (1996) na pas dmontr deffet sur les tches de
mmoire (rappel immdiat et diffr, et tche de Sternberg). Ernst et coll.
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(2001a) ont trouv une moindre performance chez les fumeurs compars aux
non-fumeurs (2-back et 3-back memory task). Les nicotinmies atteintes
(environ 8 ng/ml) sont sensiblement les mmes dans les deux tudes malgr
la diffrence de mode dadministration (voie sous-cutane dans ltude de
Foulds et coll. et gomme de nicotine 4 mg dans celle de Ernst et coll.), mais
sont plus faibles quavec la consommation dune cigarette (environ 15 ng/ml)
et dabsorption plus lente (avec une cigarette, le pic de nicotinmie est
atteint environ 10 min aprs le dbut de consommation, alors quil est atteint
20 min aprs la prise dune gomme de nicotine), ce qui pourrait expliquer les
diffrences observes entre les tudes utilisant la cigarette comme mode
dadministration et celles utilisant une forme de nicotine pure. De ce point
de vue, ltude de Heishman et Henningeld (2000) montre aussi la difficult
dutiliser des doses de nicotine optimales chez les non-fumeurs. Si les doses
sont trop leves (gomme 4 mg puis 8 mg, 90 minutes dintervalle dans
cette tude), les modications subjectives et les effets indsirables (nauses)
peuvent facilement inuer sur les performances cognitives. Ainsi, dans
ltude de Min et coll. (2001), chez des non-fumeurs et ex-fumeurs gs de 60
69 ans, une faible dose de nicotine (patch 5 mg, avec test 5 h 30 aprs
lapplication rvlant une nicotinmie moyenne de 6,7 ng/ml) a produit un
effet signicatif sur lapprentissage verbal dans une tche de mmoire audi-
tive (Rey-Kim), qui tait corrl la nicotinmie (amlioration plus impor-
tante chez les sujets ayant une nicotinmie leve). linverse, la
mcamylamine (antagoniste nicotinique) a produit un ralentissement des TR
lors du rappel diffr dans une tche dapprentissage associatif de mots la
fois chez les fumeurs et les non-fumeurs (Pickworth et coll., 1997).
Warburton et Mancuso (1998) ont trouv des effets mitigs aprs administra-
tion dun patch 21 mg chez des fumeurs abstinents (12 h). Dans une tche
dapprentissage dune liste de mots, seul le rappel immdiat (pas diffr) tait
amlior, mais pas chez tous les sujets. Il manque malheureusement un
groupe contrle de fumeurs non abstinents, car les sujets ont t tests 6 h
aprs lapplication du patch (pic de nicotinmie entre 6 et 8 h) et pouvaient
encore tre perturbs par labstinence.
Cette partie de la littrature a mieux pris en compte les problmes mthodo-
logiques voqus plus haut, ce qui est attest par le nombre dtudes ralises
en double aveugle. Il reste cependant trouver le mode et la dose optimale
de nicotine utiliser, ainsi que les tches cognitives adaptes, an de clarier
les effets de la nicotine sur les fonctions cognitives. Ces contraintes imposent
des tudes coteuses, car il faudrait tester dans la mme exprience les diff-
rents groupes (fumeurs abstinents et non abstinents, non-fumeurs,
ex-fumeurs, fumeurs occasionnels) et les diffrents modes dadministration
(cigarettes et nicotine pure chez les fumeurs, forme et dose optimale de
nicotine chez les non-fumeurs et ex-fumeurs). Le manque dintrt des
sources de subventions pour ce type dtudes est aussi probablement une
cause de cet tat de la littrature dans ce domaine.
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Effets de la nicotine dans des populations particulires
Sur les 11 tudes recenses dans le tableau 9.III, 8 ont t conduites en
double aveugle et 2 en simple aveugle. Bernert et coll. (2001) ont test leffet
dun patch de nicotine (5 mg) port seulement pendant 2 h (pic de nicoti-
nmie atteint en 6-8 h) chez 8 patients non fumeurs atteints de trisomie 21
(syndrome de Down). Malgr une dose trs faible, ils ont pu mettre en
vidence des effets positifs chez certains sujets (P300 et attention). Une autre
tude dans une population semblable, mais avec un groupe contrle (Seidl et
coll., 2000) a montr des rsultats similaires. Cependant, l encore, la dose
(5 mg) et surtout la dure de traitement (2 h) ntaient probablement pas
optimales. Georges et coll. (2002) ont test leffet du sevrage tabagique chez
des patients schizophrnes (compars des patients non fumeurs et des
fumeurs et non fumeurs sains). Dans une tche de mmoire de travail visuo-
spatiale, ils ont constat que le sevrage provoque un plus grand dcit de
performance chez les schizophrnes au contraire des contrles qui samlio-
rent au cours du sevrage et ont conclu que le fait de fumer amliore la
mmoire visuo-spatiale, seulement chez les schizophrnes. Cependant, un
certain nombre de facteurs confondants nont pas t bien pris en compte
(voir tableau 9.III).
Howe et Price (2001) ont test 102 non-fumeurs (ge moyen 63 ans), parents
de patients atteints de maladie dAlzheimer, de Parkinson ou de trisomie 21.
Un traitement par patch de nicotine (7 et 14 mg et placebo) pendant
6 semaines a produit des effets signicatifs sur lapprentissage et la mmoire.
Les auteurs concluent que les rsultats offrent un support partiel lhypothse
que des modications sub-cliniques des performances cognitives induites par
une perte defficacit des rcepteurs nicotiniques peuvent tre amliores par
un apport de nicotine. Malheureusement cette tude a t ralise en ouvert.
Knott et coll. (2002) ont test leffet de la prise dune gomme nicotine 2 mg
chez des patients atteints de maladie dAlzheimer dans des tches visuelles et
auditives (RVIP et RAIP) en enregistrant les potentiels voqus cognitifs.
Les rsultats sont modestes, mais suggrent une augmentation de lattention
visuelle, sans effet dans la tche auditive. Levin et coll. (1996) ont trait par
patch de nicotine (7 mg, 14 mg et 21 mg) ou placebo des fumeurs schizoph-
rnes abstinents depuis 12 h. Lanalyse des rsultats sest faite en fonction de
la dose dhalopridol utilise en traitement (faible, moyenne ou forte). Dans
une batterie de tests, ils ont montr que lhalopridol avait des effets dltres
(dose-dpendants) sur certaines performances (moins de bonnes rponses,
TR plus longs), et que la nicotine supprimait cet effet dltre de faon
dose-dpendante. Potter et coll. (1999) ont test un nouvel agoniste nicoti-
nique (ABT-418) administr par patch (6 mg, 12 mg et 23 mg et placebo)
pendant 6 heures, chez 6 patients Alzheimer non fumeurs. laide dune
batterie de tests cognitifs, ils ont pu montrer une amlioration signicative
du rappel (total du nombre de mots rappels), et une diminution des checs
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(mots non rappels) dans une tche dapprentissage verbal, et une amliora-
tion similaire dans une tche dapprentissage non verbal. Ils nont pas not
deffets signicatifs comportementaux, physiologiques ou indsirables. Ces
rsultats suggrent que des agents cholinergiques nicotiniques slectifs pour-
raient avoir un rle dans le traitement des dmences. Cependant, le dvelop-
pement de ce produit a t abandonn.
Silver et coll. (2001) ont test leffet dun traitement par patch de nicotine
(7 mg pendant 19 jours) dans une population de jeunes patients (ge moyen
11 ans) atteints de la maladie de Gilles de la Tourette. La dose dhalopridol
utilise pour le traitement de leurs symptmes a t rduite de moiti aprs
5 jours de patch. La nicotine a permis damliorer les symptmes comporte-
mentaux la fois lors de lutilisation de la dose optimale dhalopridol, mais
aussi lors dune rduction de la dose de 50 %, et lors de larrt du patch (aprs
2 semaines). Ces rsultats conrment plusieurs tudes antrieures ralises en
ouvert (dont une montrant une amlioration cliniquement signicative
pendant 4 semaines aprs seulement 2 jours de traitement par patch)
(Dursun et coll., 1994). Smith et coll. (2002) ont test les effets dune
cigarette normale (1,9 mg de nicotine), dune cigarette dnicotinise (0,1 mg
de nicotine) et dun spray nasal de nicotine (1 mg chez lensemble des sujets,
et 2 mg dans un sous-groupe) chez des patients schizophrnes abstinents
(10-12 h). Leurs rsultats sont difficiles interprter (voir ci-dessous), mais il
semble que seule la cigarette normale agisse sur les symptmes ngatifs et que
seul le spray nasal de nicotine (en particuliers forte dose) amliore certains
aspects des fonctions cognitives.
White et Levin (1999) ont test leffet dun traitement par patch de nicotine
(5 mg pendant 1 semaine, puis 10 mg pendant 2 semaines, et 5 mg pendant
1 semaine) ou placebo chez 8 patients Alzheimer non fumeurs. Ils ont
observ une amlioration soutenue (pendant les 4 semaines de traitement)
de lattention, mais pas deffet sur des chelles permettant dvaluer limpact
clinique ni dans les tches de temps de raction ou de mmoire. Les auteurs
concluent que la dose de nicotine ntait peut-tre pas suffisante. Dans une
autre tude chez des patients Alzheimer (Wilson et coll., 1995), une dose
plus forte de nicotine a t utilise (22 mg), mais seulement pendant 8 jours.
Une amlioration des performances dapprentissage a t observe pendant la
phase de traitement, mais aussi pendant la phase post-traitement (washout).
Cependant, la mmoire, le comportement et la cognition globale nont pas
t affects, et des perturbations du sommeil ont t observes. Les auteurs
concluent que lutilisation de patch de nicotine fournit une piste pour initier
une tude plus approfondie de limplication du systme cholinergique nicoti-
nique dans la maladie dAlzheimer, et pourrait apporter une certaine amlio-
ration symptomatique chez ces patients car la tolrance est relativement
bonne (excepts les troubles du sommeil). Sur ce point, ladministration de
patch seulement au cours de la journe (sur 16 h), comme dans ltude de
White et Levin (1999), devrait rduire ces effets indsirables.
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Bien quil soit trop tt pour envisager la nicotine comme un agent thrapeu-
tique dans les maladies neurologiques ou psychiatriques, elle peut tre consi-
dre comme un outil de choix pour tudier ces maladies (Newhouse et coll.,
1997 ; Levin et Rezvani, 2000). Les effets rapports dans les tudes cites
ci-dessus, bien quaucune tude ne permette de conclure dnitivement,
semblent conrmer que la nicotine joue un rle dans les fonctions cognitives
car elles ont en majorit t ralises chez des non-fumeurs. De plus, la
maladie dAlzheimer se caractrise par une perte importante de neurones
cholinergiques nicotiniques (Whitehouse et coll., 1986), ce qui suggre que
les rcepteurs nicotiniques pourraient avoir un rle majeur dans le fonction-
nement cognitif de lindividu sain (Levin, 2002).
Par ailleurs, la plupart des enqutes pidmiologiques ont montr une rela-
tion inverse entre la consommation de cigarettes et le risque de dvelopper
une maladie de Parkinson. Des tudes chez lanimal ont montr que la
nicotine induisait une augmentation de la libration de dopamine dans les
structures striatales et la substance noire, et augmentait la stimulation
motrice (du moins aprs exposition prolonge). De tels effets pourraient tre
bnques pour des parkinsoniens, chez qui il y a une dcience de libration
de dopamine. Il reste cependant dterminer la concentration de nicotine
Figure 9.1. Modle dallocation de lattention du rle renforateur de la nico-
tine, indiquant les mcanismes hypothtiques par lesquels la nicotine amliore
de faon diffrentielle lattention focalise, soutenue et divise (daprs Kassel,
1997)
190
ncessaire pour moduler les mcanismes dopaminergiques, car la plupart des
tudes ont montr des effets des concentrations trs au-dessus de ce qui est
observ dans le tabagisme. Un rsultat intressant est que la nicotine semble
protger les neurones dopaminergiques de la dgnrescence induite par des
lsions exprimentales dans le cerveau du rat (Janson et coll., 1986 et 1988).
En ce qui concerne linterprtation des tudes publies, ltude de Smith et
coll. (2002) est une bonne illustration de la difficult de raliser des tudes de
bonne qualit. Malgr de nombreuses prcautions (double aveugle, compa-
raison dune cigarette normale, dune cigarette dnicotinise et dun spray
nasal de nicotine), il est difficile de tirer des conclusions claires de cette
tude. Par exemple, la cigarette dnicotinise ( 0,1 mg de nicotine et non
pas 0,05 mg comme habituellement utilise dans les autres tudes), a produit
des nicotinmies similaires la dose de spray utilise chez tous les sujets.
Dans les tches cognitives, le spray nasal a produit des effets suprieurs la
cigarette, ce qui semble surprenant, et dans une tche de TR de choix, la
faible dose de spray nasal a eu des effets suprieurs la forte dose, alors que le
contraire est observ dans la tche dorientation spatiale. Les auteurs mettent
en garde aussi sur linterprtation des rsultats, car les effets signicatifs ne le
sont plus lorsquils prennent des critres statistiques plus rigoureux.
En conclusion, au vu de la littrature, il semble bien que la nicotine ait des
effets positifs sur les fonctions cognitives, lattention et la mmoire, mme si
aucune tude ne permet de clore le dbat. Les problmes mthodologiques
inhrents ces tudes sont considrables, en particulier en ce qui concerne le
mode dadministration de la nicotine an de reproduire au mieux les param-
tres pharmacocintiques de la cigarette (absorption pulmonaire permettant
une arrive trs rapide de la nicotine au niveau crbral). Il faut de plus
souligner que lon ne peut pas rduire le tabagisme la seule nicotine, et que
dautres composs de la fume de tabac pourraient tre impliqus. Ceci justi-
erait que lon tudie de faon trs dtaille le comportement tabagique
lui-mme, ce qui a t fait de faon imparfaite dans la littrature scientique.
Lutilisation de cigarettes dnicotinises, ou de cigarettes dont on pourrait
faire varier le rendement de certains composs, devrait tre fortement recom-
mande. Malheureusement, en dehors de lindustrie du tabac, qui ne peut
collaborer ce type de recherches, nous ne disposons pas en France de
ressources pour dvelopper et obtenir ces outils.
La revue de cette littrature suggre que le niveau de difficult des tches
cognitives values est un facteur important pour rvler les effets de la
cigarette ou de la nicotine. En effet, les tudes les plus concluantes ont utilis
des tches dune complexit plus leve. Lamlioration rapporte chez des
patients dcitaires (maladie dAlzheimer, de Parkinson...) semble aller dans
ce sens.
Le dbat sur les effets directs de la nicotine, par rapport aux effets indirects de
recouvrement des dcits induits par labstinence, reste quant lui toujours
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ouvert. Il est fort probable que les deux coexistent. Si les effets de labsti-
nence sont clairement impliqus dans le maintien de la dpendance au tabac
(sans oublier les autres facteurs psychologiques, sociaux ou culturels), il reste
dterminer si des effets positifs directs sont susceptibles davoir un rle
majeur dans linitiation au tabagisme et le dveloppement de la dpendance.
Beaucoup dtudes semblent indiquer que lamlioration de lattention par la
nicotine puisse avoir un rle cl dans son pouvoir renforateur. Cet effet est
souvent li un possible effet de ltration de linformation li la nicotine,
celle-ci permettant au fumeur de focaliser son attention sur les seuls stimuli
pertinents, et de ngliger les stimuli non pertinents. Une revue de la question
par Kassel (1997) propose une hypothse alternative au simple modle de
ltration de linformation : le modle dallocation de lattention. Ce modle
propose une piste de recherche qui implique non seulement le systme choli-
nergique, mais aussi le systme noradrnergique, et qui prend aussi en compte
laugmentation des capacits de traitement de linformation et non pas seule-
ment la focalisation de lattention (gure 7.1). Cette hypothse ncessiterait
dtre teste dans les futurs axes de recherche sur la dpendance au tabac.
Les tudes chez lhomme sont complexes et certaines questions ne peuvent
tre abordes que par des tudes animales (par exemple les problmes lis
linitiation au tabagisme). Sil est difficile de trouver des rponses dnitives
dans la littrature sur le comportement humain, un grand nombre dtudes
animales semblent conrmer les rsultats positifs partiels (Stevens et Wear,
1997 ; Levin et Simon, 1998 ; Prendergast et coll., 1998 ; Buccafusco et coll.,
1999 ; Rezvani et Levin, 2001 ; Hahn et Stolerman, 2002 ; Levin, 2002), en
particulier en ce qui concerne limplication de la dopamine (Hahn et coll.,
2002 ; Laviolette et van der Kooy, 2003) ou dautres neurotransmetteurs,
comme la noradrnaline (Fu et coll., 2001).
Les effets pharmacodynamiques de la nicotine devraient tre pris en compte
dans les projets dtude de son inuence sur les performances humaines, car
on ne sait pas encore si les effets aigus observs sont ou non soumis
tolrance. La facilitation de la performance, perue comme un renforcement,
pourrait smousser au cours de la journe comme dautres effets de la nico-
tine. Des tudes de la tolrance chronique sur les effets comportementaux de
la nicotine sont ncessaires, et pour cela la comparaison de fumeurs rguliers
et occasionnels pourrait tre utile (Perkins et coll., 1997, 1999, 2001a et b),
de mme que des tudes sur le rle possible de la dsensibilisation des rcep-
teurs nicotiniques dans les mcanismes de tolrance (Buisson et Bertrand,
2002).
Finalement, il faut considrer que les effets prdominants de la nicotine chez
les individus peuvent tre diffrents, car les fumeurs ne fument pas tous pour
les mmes raisons, et que les motivations (rcompenses) fumer peuvent
varier en fonction des situations.
192
BIBLIOGRAPHIE
ANOKHIN AP, VEDENIAPIN AB, SIREVAAG EJ, BAUER LO, OCONNOR SJ et coll. The
P300 brain potential is reduced in smokers. Psychopharmacology (Berl) 2000, 149 :
409-413
ARMITAGE AK, HALL GH, SELLERS CM. Effects of nicotine on electrocortical activity
and acetylcholine release from the cat cerebral cortex. Br J Pharm 1969, 35 : 152-160
ASHTON H, GOLDING JF. Smoking : motivation and models. In : Smoking and human
behavior. NEY T, GALE A eds, John Wiley and Sons Ltd, New York 1989 : 21-56
BALDINGER B, HASENFRATZ M, BATTIG K. Comparison of the effects of nicotine on a
xed rate and a subject-paced version of the rapid information processing task.
BATES T, MANGAN G, STOUGH C, CORBALLIS P. Smoking, processing speed and atten-
tion in a choice reaction time task. Psychopharmacology (Berl) 1995, 120 : 209-212
BERNERT G, SUSTROVA M, SOVCIKOVA E, SEIDL R, LUBEC G. Effects of a single trans-
dermal nicotine dose on cognitive performance in adults with Down syndrome. J
Neural Transm Suppl 2001, 61 : 237-245
BUCCAFUSCO JJ, JACKSON WJ, JONNALA RR, TERRY AV Jr. Differential improvement in
memory-related task performance with nicotine by aged male and female rhesus
monkeys. Behav Pharmacol 1999, 10 : 681-690
BUISSON B, BERTRAND D. Nicotine addiction : the possible role of functional upregu-
lation. Trends Pharmacol Sci 2002, 23 : 130-136
CHURCH RE. Smoking and the human EEG. In : Smoking and human behavior. NEY
T, GALE A eds, John Wiley and Sons Ltd, New York 1989 : 115-140
DAVRANCHE K, AUDIFFREN M. Effects of a low dose of transdermal nicotine on
information processing. Nicotine Tob Res 2002, 4 : 275-285
DOMINO EF, MINOSHIMA S, GUTHRIE SK, OHL L, NI L et coll. Effects of nicotine on
regional cerebral glucose metabolism in awake resting tobacco smokers. Neuroscience
2000, 101 : 277-282
DOMINO EF. Nicotine and tobacco dependence : normalization or stimulation ?
Alcohol 2001, 24 : 83-86
DONCHIN E. Event-related brain potentials : a tool in the study of human information
processing. In : Evoked potentials and behavior. BEGLEITER H ed, Plenum, New York
1979 : 13-75
DONCHIN E, KARIS D, BASHORE T, COLES M, GRATTON G. Cognitive psychophysiology
and human information processing. In : Psychophysiology : Systems, processes and
applications. COLES M, DONCHIN E, PORGES S eds, Guilford, New York 1986 : 244-267
DURSUN SM, REVELEY MA, BIRD R, STIRTON F. Long lasting improvement of Tourettes
syndrome with transdermal nicotine. Lancet 1994, 344 : 1577
ERNST M, HEISHMAN SJ, SPURGEON L, LONDON ED. Smoking history and nicotine
effects on cognitive performance. Neuropsychopharmacology 2001a, 25 : 313-319
193
A
N
A
L
Y
S
E
ERNST M, MATOCHIK JA, HEISHMAN SJ, VAN HORN JD, JONS PH et coll. Effect of
nicotine on brain activation during performance of a working memory task. Proc
Natl Acad Sci USA 2001b, 98 : 4728-4733
FOULDS J, STAPLETON J, SWETTENHAM J, BELL N, MCSORLEY K, RUSSELL MA. Cognitive
performance effects of subcutaneous nicotine in smokers and never-smokers.
FRIEDMAN A, STANTON JP, GNJIDIC M, FANT RV, PICKWORTH WB. Delayed auditory
feedback during smoking cessation. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1998, 20 :
147-153
FU Y, MATTA SG, BROWER VG, SHARP BM. Norepinephrine secretion in the hypotha-
lamic paraventricular nucleus of rats during unlimited access to self-administered
nicotine : an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001, 21 : 8979-8989
GEORGE TP, VESSICCHIO JC, TERMINE A, SAHADY DM, HEAD CA et coll. Effects of
smoking abstinence on visuospatial working memory function in schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 2002, 26 : 75-85
GHATAN PH, INGVAR M, ERIKSSON L, STONE-ELANDER S, SERRANDER M et coll. Cere-
bral effects of nicotine during cognition in smokers and non-smokers. Psychopharma-
cology (Berl) 1998, 136 : 179-189
GILBERT DG. Paradoxical tranquilizing and emotion-reducing effects of nicotine.
Psychol Bull 1979, 86 : 643-661
HAHN B, SHOAIB M, STOLERMAN IP. Nicotine-induced enhancement of attention in
the ve-choice serial reaction time task : the inuence of task demands. Psychophar-
macology (Berl) 2002, 162 : 129-137
HAHN B, STOLERMAN IP. Nicotine-induced attentional enhancement in rats - effects
of chronic exposure to nicotine. Neuropsychopharmacology 2002, 27 : 712-722
HEISHMAN SJ, TAYLOR RC, HENNINGFIELD JE. Nicotine and smoking : A review of
effects on human performance. Exp Clin Psychopharmacol 1994, 2 : 345-395
HEISHMAN SJ, HENNINGFIELD JE. Tolerance to repeated nicotine administration on
performance, subjective, and physiological responses in nonsmokers. Psychopharma-
cology (Berl) 2000, 152 : 321-333
HENNINGFIELD JE, LONDON E, BENOWITZ NL. Arterial-venous differences in plasma
concentrations of nicotine after cigarette smoking. JAMA 1990, 263 : 2049-2050
HOBSON J, BRASIER M. The reticular formation revisited. Raven Press, New York
1980.
HOULIHAN ME, PRITCHARD WS, ROBINSON JH. Effects of smoking/nicotine on perfor-
mance and event-related potentials during a short-term memory scanning task.
HOWE MN, PRICE IR. Effects of transdermal nicotine on learning, memory, verbal
uency, concentration, and general health in a healthy sample at risk for dementia.
Int Psychogeriatr 2001, 13 : 465-475
194
HUGHES JR, HIGGINS ST, HATSUKAMI D. Effects of abstinence from tobacco : a critical
review. In : Research advances in alcohol and drug problems, Vol. 10. KOZLOWSKI LT,
ANNIS HM, CAPPELL HD, GLASER FB, GOODSTADT MS et coll. eds, Plenum Publishing
Corporation, New York 1990 : 317-398
ILAN AB, POLICH J. Tobacco smoking and memory scanning : behavioral and event-
related potential effects. Nicotine Tob Res 1999, 1 : 233-240
JANSON AM, FUXE K, KITAYAMA I, HARFSTRAND A, AGNATI LF. Morphometric studies
on the protective action of nicotine on the substantia nigra dopamine nerve cells
after partial hemitransection in the male rat. Neurosci Lett 1986, Suppl 26 : S88
JANSON AM, FUXE K, AGNATI LF, KITAYAMA I, HARFSTRAND A, ANDERSON K, GOLD-
STEIN M. Chronic nicotine treatment counteracts the disappearance of tyrosine-
hydroxylase-immunoreactive nerve cell bodies, dendrites and terminals in the
mesostriatal dopamine system of the male rat after partial hemitransection. Brain Res
1988, 455 : 332-345
KASSEL JD. Smoking and attention : a review and reformulation of the stimulus-lter
hypothesis. Clin Psychol Rev 1997, 17 : 451-478
KNOTT VJ. Brain event-related potentials (ERPs) in smoking performance research.
In : Smoking and human behavior. NEY T, GALE A eds, John Wiley and Sons Ltd,
New York 1989 : 93-114
KNOTT VJ, VENABLES PH. EEG alpha correlates of non-smokers smoking, and smoking
deprivation. Psychophysiology 1977, 14 : 150-156
KNOTT V, MOHR E, MAHONEY C, ENGELAND C, ILIVITSKY V. Effects of acute nicotine
administration on cognitive event-related potentials in tacrine-treated and
non-treated patients with Alzheimers disease. Neuropsychobiology 2002, 45 :
156-160
KUMAR R, COOKE EC, LADER MH, RUSSELL MAH. Is nicotine important in tobacco
smoking ? Clin Pharmacol Ther 1977, 21 : 520-529
LANGLEY JN. On the reaction of cells and of nerve-endings to certain poisons, chiey
as regards the reaction of striated muscle to nicotine and to curari. J Physiol 1905,
33 : 374-413
LANGLEY JN. On the contraction of muscle, chiey in relation to the presence of
receptive substances. J Physiol 1907, 36 : 347-384
LAVIOLETTE SR, VAN DER KOOY D. Blockade of mesolimbic dopamine transmission
dramatically increases sensitivity to the rewarding effects of nicotine in the ventral
tegmental area. Mol Psychiatry 2003, 8 : 50-59
LAWRENCE NS, ROSS TJ, STEIN EA. Cognitive mechanisms of nicotine on visual atten-
tion. Neuron 2002, 36 : 539-548
LE HOUEZEC J. Nicotine : abused substance and therapeutic agent. J Psychiatry
Neurosci 1998, 23 : 95-108
LE HOUEZEC J, BENOWITZ NL. Basic and clinical psychopharmacology of nicotine. Clin
Chest Med 1991, 12 : 681-699
195
A
N
A
L
Y
S
E
LE HOUEZEC J, HALLIDAY R, BENOWITZ NL, CALLAWAY E, NAYLOR H, HERZIG K. A low
dose of subcutaneous nicotine improves information processing in non-smokers.
LEVIN ED. Nicotinic receptor subtypes and cognitive function. J Neurobiol 2002, 53 :
633-640
LEVIN ED, WILSON W, ROSE JE, MCEVOY J. Nicotine-haloperidol interactions and
cognitive performance in schizophrenics. Neuropsychopharmacology 1996, 15 :
429-436
LEVIN ED, SIMON BB. Nicotinic acetylcholine involvement in cognitive function in
animals. Psychopharmacology (Berl) 1998, 138 : 217-230
LEVIN ED, REZVANI AH. Development of nicotinic drug therapy for cognitive disor-
ders. Eur J Pharmacol 2000, 393 : 141-146
LINDGREN M, MOLANDER L, VERBAAN C, LUNELL E, ROSEN I. Electroencephalographic
effects of intravenous nicotine-a dose-response study. Psychopharmacology (Berl)
1999, 145 : 342-350
MANCUSO G, WARBURTON DM, MELEN M, SHERWOOD N, TIRELLI E. Selective effects of
nicotine on attentional processes. Psychopharmacology (Berl) 1999, 146 : 199-204
MCCARTHY G, DONCHIN E. A metric for thought : a comparison of P300 latency and
reaction time. Science 1981, 211 : 77-80
MCDONOUGH BE, WARREN CA. Effects of 12-h tobacco deprivation on event-related
potentials elicited by visual smoking cues. Psychopharmacology (Berl) 2001, 154 :
282-291
MCKENNELL AC. Smoking motivation factors. Br J Soc Clin Psychol 1970, 9 : 8-22
MIN SK, MOON IW, KO RW, SHIN HS. Effects of transdermal nicotine on attention and
memory in healthy elderly non-smokers. Psychopharmacology (Berl) 2001, 159 :
83-88
NEWHOUSE PA, POTTER A, LEVIN ED. Nicotinic system involvement in Alzheimers
and Parkinsons diseases. Implications for therapeutics. Drugs Aging 1997, 11 :
206-228
PARKIN C, FAIRWEATHER DB, SHAMSI Z, STANLEY N, HINDMARCH I. The effects of
cigarette smoking on overnight performance. Psychopharmacology (Berl) 1998, 136 :
172-178
PERKINS KA, SANDERS M, DAMICO D, WILSON A. Nicotine discrimination and self-
administration as a function of smoking status. Psychopharmacology (Berl) 1997, 131 :
361-370
PERKINS KA, SANDERS M, FONTE C, WILSON AS, WHITE W et coll. Effects of central and
peripheral nicotinic blockade on human nicotine discrimination. Psychopharma-
cology (Berl) 1999, 142 : 158-164
PERKINS KA, GERLACH D, BROGE M, GROBE JE, SANDERS M et coll. Dissociation of
nicotine tolerance from tobacco dependence in humans. J Pharmacol Exp Ther
2001a, 296 : 849-856
196
PERKINS KA, GERLACH D, BROGE M, SANDERS M, GROBE J et coll. Quitting cigarette
smoking produces minimal loss of chronic tolerance to nicotine. Psychopharmacology
(Berl) 2001b, 158 : 7-17
PICKWORTH WB, FANT RV, BUTSCHKY MF, HENNINGFIELD JE. Effects of mecamylamine
on spontaneous EEG and performance in smokers and non-smokers. Pharmacol
Biochem Behav 1997, 56 : 181-187
PINEDA JA, HERRERA C, KANG C, SANDLER A. Effects of cigarette smoking and 12-h
abstention on working memory during a serial-probe recognition task. Psychopharma-
cology (Berl) 1998, 139 : 311-321
POTTER A, CORWIN J, LANG J, PIASECKI M, LENOX R, NEWHOUSE PA. Acute effects of
the selective cholinergic channel activator (nicotinic agonist) ABT-418 in Alzhe-
imers disease. Psychopharmacology (Berl) 1999, 142 : 334-342
PRENDERGAST MA, JACKSON WJ, TERRY AV Jr, DECKER MW, ARNERIC SP, BUCCAFUSCO
JJ. Central nicotinic receptor agonists ABT-418, ABT-089, and (-)-nicotine reduce
distractibility in adult monkeys. Psychopharmacology (Berl) 1998, 136 : 50-58
PRITCHARD WS, ROBINSON JH. Distinguishing withdrawal relief from absolute facili-
tation : commentary on Bell et al. Nicotine Tob Res 2000, 2 : 217-222
REZVANI AH, LEVIN ED. Cognitive effects of nicotine. Biol Psychiatry 2001, 49 :
258-267
ROUTTENBERG A. The two-arousal hypothesis : reticular formation and limbic
system. Psychol Rev 1968, 75 : 51-80
RUSSELL MAH, PETO J, PATEL UA. The classication of smoking by factorial structure
of motives. J R Stat Soc [Ser A] 1974, 137 : 313-346
SAKURAI Y, KANAZAWA I. Acute effects of cigarettes in non-deprived smokers on
memory, calculation and executive functions. Hum Psychopharmacol 2002, 17 :
369-373
SEIDL R, TIEFENTHALER M, HAUSER E, LUBEC G. Effects of transdermal nicotine on
cognitive performance in Downs syndrome. Lancet 2000, 356 : 1409-1410
SILAGY C, LANCASTER T, STEAD L, MANT D, FOWLER G. Nicotine replacement therapy
for smoking cessation (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Issue 2, 2003.
Oxford : Update Software (http ://www.update-software.com/cochrane/)
SILVER AA, SHYTLE RD, PHILIPP MK, WILKINSON BJ, MCCONVILLE B, SANBERG PR. Trans-
dermal nicotine and haloperidol in Tourettes disorder : a double-blind placebo-
controlled study. J Clin Psychiatry 2001, 62 : 707-714
SMITH RC, SINGH A, INFANTE M, KHANDAT A, KLOOS A. Effects of cigarette smoking
and nicotine nasal spray on psychiatric symptoms and cognition in schizophrenia.
STEIN EA, PANKIEWICZ J, HARSCH HH, CHO JK, FULLER SA et coll. Nicotine-induced
limbic cortical activation in the human brain : a functional MRI study. Am J
Psychiatry 1998, 155 : 1009-1015
STEVENS KE, WEAR KD. Normalizing effects of nicotine and a novel nicotinic agonist
on hippocampal auditory gating in two animal models. Pharmacol Biochem Behav
1997, 57 : 869-874
197
A
N
A
L
Y
S
E
STOUGH C, MANGAN G, BATES T, FRANK N, KERKIN B, PELLETT O. Effects of nicotine
on perceptual speed. Psychopharmacology (Berl) 1995, 119 : 305-310
TAIT R, MARTIN-IVERSON M, MICHIE PT, DUSCI L. The effects of cigarette consumption
on the Sternberg visual memory search paradigm. Addiction 2000, 95 : 437-446
THOMPSON JC, WILBY G, STOUGH C. The effects of transdermal nicotine on inspec-
tion time. Hum Psychopharmacol 2002, 17 : 157-161
USDHHS (US DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES) The health conse-
quences of smoking. Nicotine addiction. A report of the Surgeon General. US
Department of Health and Human Services, Public Health Services, Office on
smoking and health. DHHS Publication No(CDC) 88-8406, 1988 : 643p
VANDERWOLF CH, ROBINSON TE. Reticulo-cortical activity and behavior : A new
critique of the arousal theory and a new synthesis. Behav Brain Sci 1981, 4 : 459-514
WARBURTON DM. The functions of smoking. In : Tobacco smoke and nicotine.
MARTIN WR, VAN LOON GR, IWAMOTO ET, DAVIS L eds, Plenum Press, New York
1987 : 51-61
WARBURTON DM, MANCUSO G. Evaluation of the information processing and mood
effects of a transdermal nicotine patch. Psychopharmacology (Berl) 1998, 135 :
305-310
WARBURTON DM, SKINNER A, MARTIN CD. Improved incidental memory with nico-
tine after semantic processing, but not after phonological processing. Psychopharma-
cology (Berl) 2001, 153 : 258-263
WESNES K, WARBURTON DM. Smoking, nicotine and human performance. In : Nico-
tine and the tobacco smoking habit. BALFOUR DJK ed, Pergamon Press, Oxford 1984 :
133-152
WHITE HK, LEVIN ED. Four-week nicotine skin patch treatment effects on cognitive
performance in Alzheimers disease. Psychopharmacology (Berl) 1999, 143 : 158-165
WHITEHOUSE PJ, MARTINO AM, ANTUONO PG, LOWENSTEIN PR, COYLE JT et coll.
Nicotinic acetylcholine binding in Alzheimers disease. Brain Res 1986, 371 :
146-151
WILSON AL, LANGLEY LK, MONLEY J, BAUER T, ROTTUNDA S et coll. Nicotine patches
in Alzheimers disease : pilot study on learning, memory, and safety. Pharmacol
Biochem Behav 1995, 51 : 509-514
198
10
Contribution
des facteurs gntiques
Laddiction aux substances psychoactives est un processus complexe impli-
quant des effets combins lis la pharmacologie des produits concerns, aux
inuences de la famille et des pairs, la personnalit, lexistence de troubles
psychiatriques, au cot et la disponibilit des produits, linuence des
mdias (publicit...), ainsi qu dautres facteurs. Lintervention de facteurs
gntiques est documente de faon varie selon le type de substance.
Comme pour les autres produits toxicomanognes, les individus ne sont pas
gaux face aux dangers du tabagisme. ce titre, la sensibilit aux effets
aversifs de la nicotine varie dun sujet lautre ; lors de la premire exposi-
tion, certains sujets peuvent tre moins ractifs aux effets nfastes de la
nicotine et/ou peuvent tre plus sensibles aux effets renforants et devenir
plus rapidement tolrants. Certains sujets arrivent grer une consommation
ponctuelle, alors que dautres deviennent rapidement des fumeurs rguliers.
De plus, certains individus dpendants au tabac peuvent sarrter et main-
tenir une abstinence, alors quil sagit dune tche insurmontable pour
dautres.
Les articles de Fisher parus en 1958 dans la revue Nature qui montraient, par
la comparaison de la concordance entre jumeaux monozygotes et entre
jumeaux dizygotes, que la propension fumer tait en partie hrite, sugg-
raient galement que certains gnes pouvaient tre lis la fois cette
propension fumer et au risque de cancer. Ainsi, lide que le tabagisme ne
provoquait pas le cancer mais tait une simple corrlation fut trs contro-
verse lpoque et jeta probablement un certain discrdit sur les approches
gntiques. Mais elle a tout de mme eu le mrite de susciter de nombreuses
tudes en Scandinavie, aux tats-Unis puis en Australie.
Quarante trois tudes et revues comprenant des tudes de jumeaux, des
tudes familiales et des tudes dadoption ont abord le risque de dpen-
dance, en fonction du genre et de lge des sujets. Des mta-analyses rcentes
de plusieurs tudes de jumeaux et dadoption ont fait le bilan, pour la dpen-
dance au tabac, des rles respectifs des facteurs environnementaux et des
facteurs gntiques qui se dgagent des diffrentes tudes (Heath et coll.,
2002 ; Li et coll., 2003). 199
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Ces travaux ont examin diffrents aspects de la dpendance et montr que
la part, et la nature, des facteurs gntiques ntaient pas ncessairement les
mmes selon que lon sadressait linitiation, la persistance et la capacit
de sarrter, lge des sujets lors de ces diffrents stades, leur genre, et
lge des cohortes puisquil existe des diffrences importantes selon la gnra-
tion laquelle les sujets appartiennent. Chez les femmes, depuis 1940,
limpact des facteurs gntiques a augment dans les cohortes les plus
rcentes, suggrant que les inuences gntiques ont pris de plus en plus
dimportance au fur et mesure que les freins sociaux disparaissaient et qu
ct de variables sociodmographiques, les terrains gntiques favorisant
certaines dimensions de la personnalit doivent tre pris en compte. Il ressort
de ces tudes que, globalement, le risque dtre un fumeur rgulier dpend, en
moyenne, pour les hommes, de facteurs gntiques hauteur de 61 %, et de
facteurs environnementaux hauteur de 39 %. Ces donnes sont trs
proches pour les femmes, avec 63 % et 37 %, respectivement.
Dans une optique de prvention, il faut galement retenir le rle trs impor-
tant des facteurs environnementaux (qui participent pour environ 40 %), et
ceci est particulirement vrai dans le cas des adolescents garons pour qui le
poids des facteurs environnementaux dans linitiation est beaucoup plus
important (environ 70 %) que dans le cas des adolescentes. Ces donnes
nous renseignent donc bien sur ce qui doit tre cibl en matire de prven-
tion selon que lon sadresse linitiation chez ladolescent (facteurs environ-
nementaux surtout) ou aux tentatives darrt de ladulte (facteurs gntiques
plutt). Des tudes sur les co-dpendances montrent indniablement des
mcanismes communs avec la dpendance lalcool, au cannabis..., avec des
facteurs gntiques partags par les addictions aux diffrentes substances mais
aussi des facteurs gntiques diffrents (mais non encore identis).
Ces tudes pidmiologiques napportent cependant aucune indication quant
la nature des facteurs gntiques impliqus. Il est clair que les diffrentes
composantes du tabagisme et de ses comorbidits reposent sur des assorti-
ments de gnes la fois communs et diffrents. Pourtant, le nombre de gnes
impliqus dans chaque assortiment et leur poids relatif nest pas connu, mais
il est raisonnable de penser que des polymorphismes (variants) de plusieurs
dizaines de gnes contribuent la variance.
Si la contribution polygnique des facteurs gntiques, bien que trs variable
selon les situations, lge, le genre et le pays, ne fait plus aucun doute,
lidentication de gnes impliqus dans les diffrents processus est beaucoup
plus rcente et encore parcellaire.
Il faut aussi dsormais tenir compte des nouvelles connaissances sur le
gnome, de sa squence et de son organisation, et des quelques tudes
rcentes qui commencent exploiter les nouvelles donnes concernant les
haplotypes (distribution des diffrents allles de diffrents SNP single
nucleotide polymorphism sur un mme chromosome pour un gne ou une
200
rgion chromosomique). Il est maintenant reconnu que le gnome est orga-
nis en blocs de faible diversit haplotypique spars par des blocs de forte
diversit haplotypique, mais lutilit de tels blocs pour identier les gnes
inuenant des traits gntiques complexes nest pas encore connue et doit
tre teste par lanalyse de vritables donnes.
Trois grandes classes de facteurs gntiques de vulnrabilit sont maintenant
reconnues. Ces classes sont partiellement chevauchantes, regroupent des
facteurs communs ou diffrents pour les diffrents stades, en fonction de
diffrents traits de personnalit et diffrents ges de la vie, en relation avec
dautres addictions (comorbidit) ou certains troubles neuropsychiatriques
(comorbidit), et y contribuent avec un poids variable.
Il en est ainsi des gnes impliqus dans le mtabolisme et la biodisponibilit
des substances addictives du tabac (nicotine et surtout dautres substances
identier) ; sur le plan pharmacocintique et pharmacogntique, diffrentes
tudes ont principalement port sur la recherche et ltude des gnes du
mtabolisme de la nicotine et de ses mtabolites pouvant expliquer la varia-
bilit interindividuelle et interethnique de la rapidit mtaboliser la nico-
tine et la cotinine. Il est maintenant reconnu que le cytochrome P450 2A6
(CYP2A6) est la voie principale (80 %) doxydation de la nicotine, de la
cotinine et dautres mtabolites, avec CYP2E1, et UGT (UDP-glucuronosyl
tranfrase) pour une part beaucoup plus faible. Les sujets mtaboliseurs lents
pour cette enzyme fument moins, dveloppent moins de cancer du poumon,
et sarrtent plus facilement de fumer. Cependant, malgr plus de 50 articles
et en raison dimportantes diffrences ethniques dans la frquence des allles
dltres ou dupliqus, le rle protecteur du dcit en CYP2A6 reste contro-
vers.
Les gnes impliqus dans le mcanisme daction des substances addictives du
tabac comprennent des rcepteurs de neurotransmetteurs (cholinergiques
nicotiniques), ainsi que les rseaux de gnes impliqus dans le systme de
rcompense crbrale (voie dopaminergique) ou ceux qui la modulent (voies
srotoninergique, glutamatergique, GABAergique, adrnergique et rcep-
teurs aux opiacs, aux cannabinodes...), de mme que les gnes qui sous-
tendent les diffrents traits de personnalit (recherche de la nouveaut,
vitement de la douleur, dpendance la rcompense...). Certaines recher-
ches ont abord la gntique du tabagisme par le biais de ltude des cofac-
teurs psychiatriques (Kendler et coll., 1993 ; Lerman et coll., 1998a ; Hu et
coll., 2000), alors que dautres se sont intresses la rgulation de la voie
dopaminergique du systme de rcompense (Spitz et coll., 1998 ; Lerman et
coll., 1999 ; Sabol et coll., 1999).
De trs nombreux autres rseaux de gnes peuvent tre impliqus de manire
directe ou indirecte. Ces rseaux comprennent des axes trs diversis
comme celui de la variabilit de la rponse au stress : CRH1 (alcool), CRH2
(dpression), ou aux gots, aux odeurs, ou celui de la susceptibilit
lobsit : CCK (dpendance)...
Contribution des facteurs gntiques
201
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Une meilleure connaissance des aspects du tabagisme, plus particulirement
de ceux lis linuence de facteurs gntiques, pourrait permettre didenti-
er les enfants risque lorsque les parents sont eux-mmes fumeurs. Des
messages prventifs pourraient tre mieux adapts ces individus. Une
meilleure connaissance des facteurs environnementaux aggravants mais aussi
protecteurs qui interagissent avec les facteurs gntiques en fonction du
genre est ncessaire. La possibilit de reconnatre diffrents sous-types de
fumeurs (gntiques, sociaux) pourrait aussi permettre de concevoir des stra-
tgies de communication et des interventions thrapeutiques mieux cibles,
et donc plus efficaces pour aider les fumeurs sarrter (Walton et coll.,
2001).
Poids respectifs des facteurs gntiques
et environnementaux
Les facteurs environnementaux interviennent en interagissant avec les
facteurs gntiques lis la vulnrabilit au risque de devenir fumeur et de le
rester.
Interactions gnes-environnement
ct dautres facteurs tels que laccs au produit, son cot, la tolrance de
la population..., les facteurs environnementaux participent la capacit
maintenir un sevrage prolong chez le sujet dpendant la nicotine. Le
tabagisme est tout au long de la vie associ de multiples situations (repas,
travail, dtente...). Le fumeur associe involontairement des situations, des
lieux, voire des objets initialement neutres au fait de fumer. Par la suite,
lexposition ces stimuli environnementaux (cues) dclenche des pulsions
fumer, qui persistent malgr lutilisation dune substitution nicotinique dose
adapte, et reprsentent une cause majeure de rechute (OBrien et coll.,
1992).
La variabilit de la rponse entre individus est la rsultante :
de lexposition lenvironnement (xnobiotiques, mdicaments, polluants
et aliments)
des comportements (exercice physique...) propres aux individus ;
de la variabilit de rponse lie aux pratiques (tabac, alcool, type dalimen-
tation) ;
de la variabilit de rponse en fonction du terrain gntique ;
de la variabilit lie lge, au genre, au chromosome X (MAO A et B
monoamine oxydases A et B ), au statut hormonal et au statut physio-
pathologique.
202
Au niveau du gne (gure 10.1), lenvironnement et les comportements
peuvent en moduler lexpression en jouant sur linduction ou linhibition de
la transcription, la stabilit de lARN, ou lpissage, (CYP 2B, 2C, 3A ,
UGT, ALDH). Au niveau de la protine, lenvironnement et les comporte-
ments peuvent aboutir une activation, une inhibition, une inuence sur la
stabilit, ou des modications post-traductionnelles. Enn, au niveau chro-
mosomique, certaines substances peuvent former des adduits avec lADN,
entraner des modications pigntiques capables de gnrer des cassures,
des translocations, se traduisant par une instabilit, une perte ou un gain
dallles.
Toujours en interaction avec lenvironnement et les comportements, des
polymorphismes de la squence des gnes peuvent entraner, outre des modi-
cations du niveau dexpression lies une variation de linductibilit
(CYP1A1, AhR arylhydrocarbon receptor ) ou une variation du nombre
de copies des gnes (CYP2A6), des variations qualitatives de Km altrant la
fonction (affinit pour les diffrents ligands, par exemple nicotine et couma-
rine), ou des variations de Vmax (CYP2A6, 2E1). Enn, des variables lies
Figure 10.1 : Interactions gnes-environnement (daprs Sullivan et Kendler,
1999 ; Swan, 1999)
203
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lindividu (ge, genre, hormones, statut physiopathologique) peuvent inter-
frer avec lensemble.
Les gnes capables de confrer une vulnrabilit linitiation, la persistance,
lincapacit sarrter ou la rechute, ou de favoriser labstinence sont proba-
blement trs nombreux et agissent vraisemblablement de manire trs diver-
sie, directe ou indirecte. Les mcanismes molculaires impliqus
pourraient tre les mmes ou compltement diffrents de ceux emprunts par
la nicotine ou dautres substances addictives du tabac.
Plusieurs tudes pidmiologiques ralises chez ladulte ont montr une
association entre le tabagisme et certains troubles psychiatriques tels que
schizophrnie, maladie de Gilles de la Tourette, syndrome dhyperactivit,
dpression, anxit et abus dautres substances. Par consquent, il ne serait
pas tonnant que les gnes majeurs ou mineurs de prdisposition ou de
susceptibilit ou des gnes modicateurs impliqus dans ces affections ou
dans la rponse leurs traitements soient galement impliqus dans le taba-
gisme ou participent aux mmes voies de neurotransmission.
Par ailleurs, la nicotine renforce la satit, bien quil semble quelle soit
nanmoins associe une plus grande consommation de graisses et de sucre.
Il nest donc pas impossible que les diktats de la mode et la crainte de prendre
du poids contribuent dissuader de sarrter de fumer certaines femmes
montrant certains comportements alimentaires et une propension prendre
du poids, voire dvelopper une obsit. Les gnes impliqus dans ces
processus physiopathologiques pourraient concourir renforcer la dpen-
dance sans toutefois tre directement lis aux processus biologiques des
mcanismes daction des substances addictives. De la mme faon, certains
facteurs de lenvironnement comme des problmes familiaux, des vne-
ments graves de la vie, la difficult rsoudre un problme scolaire ou social
pourraient interagir avec des variants de gnes confrant une certaine racti-
vit au stress, ou bien lis des troubles cognitifs, ou participant au mtabo-
lisme et la sensibilit la nicotine (et dautres substances du tabac) ou
bien encore certaines des dimensions de la personnalit (recherche de
sensations), et pourraient ainsi contribuer de manire directe ou indirecte
certains aspects de la vulnrabilit la dpendance.
Dans le cas du tabagisme, il est peu probable que lon ait affaire, sauf dans de
rares cas, des gnes majeurs comme dans les formes monogniques de
certaines maladies hrditaires. Les diffrents types de terrains gntiques
capables de confrer une vulnrabilit de manire directe ou indirecte et
aussi de manire variable au cours de la vie entire dun individu rpondent
beaucoup plus vraisemblablement des modles polygniques. Dans un tel
contexte, le poids respectif de chaque gne sera important considrer. Il
est vraisemblable que la majorit des gnes impliqus ne contribueront que
pour une faible part la totalit de la variance observe et que quelques gnes
seulement auront une contribution signicative. Si des variants de 25 gnes
204
expliquent la variance, on peut estimer quun individu sera phnotypique-
ment atteint sil possde 7 8 de ces variants (Comings, 1998).
De plus, il est difficile de parler de limpact de chaque gne en le considrant
comme une entit unique (gure 10.2). Cet impact dpend :
pour une affection monognique, de la nature de chaque mutation consi-
dre (ainsi, pour le rcepteur aux LDL low density lipoproteins plus de
800 mutations diffrentes ont t rpertories travers le monde), mais aussi
de linuence de gnes modicateurs, protecteurs ou aggravants, et du carac-
tre dominant ou rcessif de la mutation considre ;
pour une affection multignique ou multifactorielle, des variations sur
lensemble du (des) gne(s) qui constituent des haplotypes aux effets souvent
diffrents de ceux des simples SNP : dans une population donne, une varia-
tion aux consquences fonctionnelles avres in vitro et in vivo ne sera pas
dans le mme environnement molculaire (haplotypes) chez tous les indi-
vidus. La part respective de diffrents variants protecteurs ou aggravants sera
donc diffrente au sein de familles diffrentes, mais aussi chez les sujets dune
mme famille chez lesquels la susceptibilit dpendra aussi dassortiments de
gnes assez proches (mais tout de mme diffrents), chaque individu ayant
hrit dun lot de gnes paternels et dun lot de gnes maternels sensiblement
diffrents au sein dune mme fratrie ;
de lenvironnement, cest--dire du mode de vie et des pratiques alimen-
taires, mais aussi de facteurs psychologiques protecteurs ou aggravants qui
interagissent entre eux et avec le terrain gntique de lindividu.
Figure 10.2 : Poids respectif de chaque gne
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tudes familiales
Dj en 1958, Fisher, recherchant des facteurs gntiques impliqus dans le
tabagisme, notait que la concordance entre des jumeaux monozygotes (MZ)
tait signicativement suprieure celle des jumeaux dizygotes (DZ).
Comme certains de ces jumeaux navaient pas t levs ensemble, la ressem-
blance entre les jumeaux ne pouvait pas tre attribue uniquement
linuence de facteurs environnementaux (Fisher, 1958a et b). Ces observa-
tions ont t largement rpliques par la suite. Il existe ainsi une vulnrabi-
lit gntique vis--vis du tabagisme, qui a t mise en vidence de
multiples reprises par des tudes familiales, de jumeaux et dadoption
(Hughes, 1986 ; Carmelli et coll., 1992 ; Swan et coll., 1994).
Une tude gntique du comportement fumeur a t ralise partir de
493 familles comportant trois gnrations (Western collaborative group study).
Les proposants taient des hommes dge moyen de 71,6 ans en 1986-1988.
La dmonstration de la transmission gntique a t obtenue par rejet des
modles la fois environnementaux et sporadiques, en faveur dun modle
gntique mendlien avec des effets rsiduels familiaux provenant des
pouses et des deux parents. Le modle le plus adapt tait celui dun gne
dominant majeur avec une frquence estime faible et des corrlations fami-
liales rsiduelles. Cette tude est la premire, et demeure lunique ce jour,
qui permette de modliser la transmission familiale du comportement fumeur
dans des familles sur trois gnrations (Cheng et coll., 2000).
Par des tudes de sgrgation dans des familles, il a t montr que la dpen-
dance lalcool, la marijuana, la cocane et le tabagisme sont tous
familiaux et quil existe des facteurs addictifs la fois communs et spciques
transmis dans les familles (Bierut et coll., 1998).
La comparaison de la concordance pour un trait donn entre des jumeaux
monozygotes et des jumeaux dizygotes permet la quantication de la hauteur
des effets gntiques et des effets environnementaux. La variance de la
propension fumer peut tre divise en trois composantes :
les effets gntiques additifs (A) ou hritabilit ;
les effets environnementaux partags par les deux membres dune paire de
jumeaux (C) ;
les effets environnementaux spciques un individu (E).
Limportance du rle des facteurs gntiques par rapport aux facteurs envi-
ronnementaux dans la dpendance tabagique est conrme par ltude des
jumeaux selon laquelle la concordance chez les monozygotes est le double de
celle observe chez les dizygotes (Maes et coll., 1999).
tudes dadoption et de jumeaux levs sparment
Linterprtation des tudes de jumeaux reste limite du fait mme que les
facteurs environnementaux sont supposs identiques chez les MZ et les DZ.
206
Ainsi, si les jumeaux MZ interagissent davantage et sinuencent mutuelle-
ment plus que les jumeaux DZ, les estimations de lhritabilit (A) peuvent
tre surestimes. Les tudes dadoption reprsentent donc une exprience
naturelle au cours de laquelle un enfant est spar assez tt et lev par
dautres parents (non apparents) que ses parents biologiques qui continuent
dlever les autres germains ou jumeaux du proposant. Les effets gntiques
sont rvls par le degr de ressemblance entre les adopts et leurs parents
biologiques, alors que les effets environnementaux sont rvls par la ressem-
blance entre les adopts et leurs parents adoptifs.
Une premire tude ralise en 1980 a montr que la ressemblance entre les
adopts et leurs parents biologiques (r = + 0,21) tait suprieure la ressem-
blance (r = + 0,02) entre les adopts et leurs parents adoptifs. De plus, les
apparents biologiques taient positivement corrls (r = + 0,30 pour les DZ
et r = + 0,11 pour les non jumeaux) (Eaves et Eysenck, 1980 ; Kendler et
coll., 2000). Pour la mme gnration, on observait une plus grande ressem-
blance entre les frres biologiques (Osler et coll., 2001). Ltude mene en
Sude et en Finlande, bien quayant un effectif relativement petit, montre
des chiffres quivalents pour des jumeaux levs ensemble et des jumeaux
levs sparment, rvlant quil nexiste pas dimpact particulier de la vie en
commun sur la propension au tabagisme (Kaprio et coll., 1982). Une revue
rcente de la littrature fait tat de quatre tude de jumeaux levs spar-
ment (une tude au Danemark, une en Finlande et deux en Angleterre)
totalisant 147 paires de jumeaux MZ et 95 paires de jumeaux DZ (Sullivan et
Kendler, 1999).
tudes de jumeaux adultes
En 1986, Hughes identiait 18 tudes de jumeaux dans lesquelles les taux de
concordance taient systmatiquement plus grands pour les jumeaux MZ que
pour les jumeaux DZ, avec une estimation moyenne de lhritabilit pour
lusage du tabac de 53 % (comprise entre 28 % et 84 %) (Hughes, 1986).
Dautres tudes portant sur des jumeaux adultes ont montr que des facteurs
gntiques contribuent non seulement linitiation (Eaves et Eysenck 1980 ;
Hannah et coll., 1985), mais inuencent galement lge auquel le sujet
devient fumeur rgulier et le nombre de cigarettes fumes par jour (Heath et
Martin, 1993), de mme que la persistance et son intensit, avec une contri-
bution gntique statistiquement signicative pour les gros et les petits
fumeurs mais non signicative pour les fumeurs intermdiaires (Carmelli et
coll., 1992 ; Heath et Martin, 1993). Il existe galement une plus grande
concordance signicative pour les jumeaux MZ pour le fait dtre non-fumeur
ou ex-fumeur et pour la capacit sarrter de fumer (Carmelli et coll., 1992).
Dans une tude sur des jumeaux australiens, il a t montr que les effets
gntiques sur la vulnrabilit la persistance taient diffrents de ceux sur
linitiation (Heath et Martin, 1993). Dans une tude de 434 paires de
jumelles du Kaiser permanent women twins study, Edwards et coll. ont montr
207
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linuence de facteurs gntiques la fois chez les ex-fumeurs et les fumeurs
actuels, aussi bien au dbut de ltude que lors du suivi aprs 10 ans.
Laugmentation de la concordance restait signicative aprs ajustement pour
lge, lducation et la frquence des contacts entre les jumeaux (Edwards et
coll., 1995).
Une autre tude a permis lanalyse conjointe de 14 cohortes (12 tudes) pour
mesurer la concordance chez les DZ et les MZ. Elle a estim globalement la
part de lhritabilit 56 %, celle des facteurs environnementaux communs
24 % et celle des facteurs environnementaux non partags 20 % pour
linitiation. Lanalyse de 9 cohortes (9 tudes) a mesur la concordance chez
les DZ et les MZ : globalement, pour la dpendance la nicotine, la part de
lhritabilit a t estime 67 %, celle des facteurs environnementaux
communs 2 % et celle des facteurs environnementaux non partags 31 %
(Sullivan et Kendler 1999).
Heath et coll. ont rcemment ranalys les donnes de diffrentes tudes
(Heath et Madden, 1995 ; Kendler et coll., 1999 ; Madden et coll., 1999 ;
Heath et coll., 2002). Des facteurs gntiques interviennent aussi bien dans
linitiation au tabagisme que dans le risque de devenir fumeur persistant une
fois devenu fumeur rgulier ( persistance ) (Bergen et Caporaso, 1999).
Plusieurs tudes de grande ampleur ont estim lhritabilit de linitiation au
tabagisme entre 46 % et 84 %, alors que la contribution gntique la
persistance du tabagisme (passage laddiction) se situe entre 58 % et 74 %
(Carmelli et coll., 1992 ; Heath et Madden, 1995 ; True et coll., 1999).
Dans une cohorte australienne, une part substantielle de lhritabilit pour la
persistance (42 %) montre un lger chevauchement avec les facteurs gnti-
ques impliqus dans linitiation, qui dcrot avec lge (Madden et coll.,
1999 ; Heath et coll., 2002). Lhritabilit de la persistance varie entre 27 %
et 70 %. Les fumeurs rguliers ne montrant pas de dpendance la nicotine,
mais ayant un terrain familial de persistance moyen ou lev, avaient un
risque accru de persistance (respectivement, odds ratio OR = 4,2 et 7,0).
La dpendance la nicotine ne semble pas tre directement implique dans
la susceptibilit familiale fumer mais interviendrait au cours du passage de
linitiation la persistance. Le niveau dducation modierait aussi cette
vulnrabilit. Enn, la quantit de cigarettes fumes est imputable pour une
large part (86 %) des facteurs gntiques (Heath et coll., 1999 ; Koopmans
et coll., 1999 ; Sullivan et Kendler 1999 ; Swan, 1999 ; Johnson et coll.,
2002 ; Li et coll., 2003).
Diffrences selon le genre
Des diffrences importantes selon le genre ont t rapportes dans des
cohortes australiennes et amricaines (Heath et coll., 1993), mais nont pas
t retrouves dans des cohortes nlandaises et sudoises (Kaprio et coll.,
1982). Chez les femmes (Sude), limpact des facteurs gntiques a augment
dans les cohortes les plus rcentes, suggrant que les inuences gntiques
208
ont pris de plus en plus dimportance au fur et mesure que les freins sociaux
disparaissaient (Kendler et coll., 2000). Une inuence gntique sur linitia-
tion beaucoup plus accentue, avec une part plus faible pour les facteurs
environnementaux partags, a t mise en vidence pour les femmes par
rapport aux hommes, alors que linuence gntique pour la persistance tait
du mme ordre de grandeur pour les deux genres (Heath et coll., 2002).
Une mta-analyse rcente a tudi les donnes concernant linitiation
(SI = smoking initiation), provenant de 6 articles, et la persistance
(SP = smoking persistence), provenant de 10 articles (Li et coll., 2003).
Concernant linitiation pour les hommes adultes, les paramtres A, C et E
sont respectivement de 0,37 0,04, 0,49 0,04 et 0,17 0,03, et pour les
femmes adultes de 0,55 0,04, 0,24 0,06 et 0,16 0,01. Concernant la
persistance, pour les hommes adultes les paramtres A, C et E sont respecti-
vement de 0,59 0,02, 0,08 0,04, et de 0,37 0,03 et pour les femmes
adultes de 0,46 0,12, 0,28 0,08, et de 0,24 0,07. Ces donnes indiquent
que les facteurs gntiques jouent un rle plus important pour linitiation que
pour la persistance chez les femmes adultes par rapport aux hommes adultes.
Il existe galement des diffrences importantes pour les facteurs environne-
mentaux partags, aussi bien pour linitiation que pour la persistance. Ces
donnes obtenues partir de 17 cohortes (8 M + 9 F), et conrmes par des
tudes sur lhomme et lanimal, soulignent limportance de mener des tudes
permettant de dterminer des diffrences de genre au cours des diffrents
stades de lacquisition du tabagisme (Perkins, 1999b ; Perkins et coll., 2001a ;
Perkins et coll., 2002). Si les facteurs gntiques impliqus dans linitiation
ne chevauchent que partiellement les facteurs gntiques impliqus dans la
persistance, il est galement possible que des diffrences qualitatives entre les
genres existent et que les mmes gnes ne soient pas impliqus de la mme
faon dans les deux genres (Perkins et coll., 1999).
Diffrences en fonction de lge
Les tudes de jumeaux adultes ont montr que lhritabilit tait gnrale-
ment plus forte chez les hommes que chez les femmes. Cependant, ces rsul-
tats ne semblent pas superposables lorsquil sagit dadolescents. Ce qui
dtermine qui est risque de devenir fumeur est diffrent de ce qui dtermine
lge auquel ceux qui sont risque vont commencer fumer. Parmi des
adolescents hollandais, 59 % de la variance pour linitiation taient attribua-
bles des facteurs environnementaux partags (C) et 31 % des facteurs
gntiques (Boomsma et coll., 1994). Une autre tude pratique sur des
adolescents australiens a montr un odds ratio suprieur chez des jumeaux DZ
par rapport des jumeaux MZ (Hopper et coll., 1992). Une tude portant sur
327 paires de jumeaux MZ (amricains dorigine caucasienne du Minnesota)
et 174 paires de jumeaux DZ de mme sexe a permis de montrer que les
facteurs environnementaux partags (C) exeraient une forte inuence
ladolescence, et plus particulirement chez les lles (Han C., 1999).
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De plus, ce rle prdominant des facteurs environnementaux changeait au
cours de ladolescence (Han C. et coll., 1999). Dans ltude mene rcem-
ment sur un chantillon de 626 paires de jumeaux lles et garons (amri-
cains caucasiens, Virginie), il a t montr que lhritabilit de lusage et de
labus de substances illicites (marijuana, amphtamines) tait modeste (25 %
ou moins) alors que lhritabilit de lusage du tabac et de la dpendance la
nicotine tait importante (40 % 60 %). Ces rsultats sont en accord avec
les tudes prcdentes (Maes et coll., 1999 ; McGue et coll., 2000), mais
contrastent avec les rsultats dune tude chez ladulte qui montrait une plus
forte hritabilit (Kendler et coll., 1999). Ces donnes indiquent donc une
volution au cours du temps. La comparaison des diffrentes donnes montre
quil existe des disparits entre les tudes concernant lge, le genre et le pays.
Dans certaines tudes, le rle de lhritabilit dans la dpendance ntait pas
vident avant lge de 17 ans chez les garons et de 15 ans chez les lles
(Koopmans et coll., 1997).
La sensibilit particulire des adolescents pourrait trouver une explication
dans lhyperdveloppement du cortex pendant la pradolescence, favorisant
lapposition dune empreinte qui persisterait au cours de la vie adulte. Lge
de la pubert pour les lles semble galement jouer un rle primordial, la
prcocit de la pubert pouvant tre associe des troubles psychologiques,
dpression et anxit, et des comportements sociaux particuliers pouvant
accompagner ou contribuer un risque plus grand de commencer fumer
plus jeune (Dick et coll., 2000).
Facteurs communs au tabagisme et labus dautres substances
Lexistence de facteurs gntiques communs au tabagisme et des dsordres
psychopathologiques ou dautres conduites addictives, comme lalcoolisme,
a t bien documente. Par une tude de 1 566 jumelles, une association a
t mise en vidence entre le fait de fumer et le dveloppement dune
dpression majeure, suggrant lexistence de facteurs communs (Kendler et
coll., 1993). Du fait de lusage conjoint dalcool et de caf, Carmelli, Swan et
leurs collaborateurs ont recalcul lhritabilit du tabagisme en prenant en
considration ces comportements. Avant ajustement, la part de la contribu-
tion gntique la variance pour lusage de tabac, dalcool et de caf tait
respectivement de 53 %, 36 % et 45 % ; aprs ajustement, les valeurs corres-
pondantes ntaient plus que de 35 %, 29 % et 36 %, mais demeuraient
hautement signicatives (Carmelli et coll., 1990 ; Swan et coll., 1994).
Une autre tude a port sur 1 212 sujets et 2 755 apparents qui remplissaient
les critres de dpendance lalcool et dalcoolisme de la Collaborative study
on the genetics of alcoholism. Les taux de consommation dalcool, marijuana,
cocane et tabac taient augments chez les frres (49,3 % 50,1 %) et les
surs (22,4 % 25 %) des proposants alcoolodpendants. Les apparents des
sujets dpendants la marijuana avaient un risque relatif (RR) de 1,78 dtre
galement dpendants la marijuana ; les apparents des sujets dpendants
210
la cocane avaient un RR de 1,71 dtre galement dpendants vis--vis de
cette substance, et les apparents des sujets fumeurs rguliers avaient un RR
de 1,77 dtre galement dpendants au tabac (Bierut et coll., 1998). Les
dpendances lalcool, la marijuana, la cocane et au tabac sont toutes
familiales et il existe des facteurs addictifs communs et dautres spciques
transmis dans les familles (Swan et coll., 1996). Cette spcicit suggre aussi
des facteurs causals indpendants pour le dveloppement de la dpendance
chaque type de substance. Pour les substances illicites, les frres avaient
peut-tre en commun davoir un accs plus facile ces produits. Les groupes
les plus jeunes avaient un risque nettement suprieur de dvelopper une
dpendance lalcool, la marijuana et la cocane : ces drogues sont de plus
en plus disponibles et acceptes. Inversement, les plus jeunes avaient un
risque plus faible de devenir dpendants au tabac. Les hommes avaient un
risque plus grand que les femmes pour la dpendance la fois lalcool et la
marijuana, mais il ny avait pas de diffrence pour la dpendance la cocane.
Ces donnes suggrent que des facteurs indpendants peuvent tre impliqus
dans lapparition dune dpendance ces diffrentes substances. La taille de
lchantillon et le mode de recrutement nont pas permis dtudier un
nombre suffisant de sujets dpendants des drogues sans codpendance
lalcool ni dtudier des alcooliques non traits. Dans une cohorte hollan-
daise, les mmes facteurs gntiques (pour les 12-16 ans) et environnemen-
taux (pour les 17-25 ans) inuenant lusage du tabac et de lalcool se
chevauchaient quel que soit lge (Koopmans et coll., 1997).
Une autre tude ralise partir de 1 412 jumeaux DZ et MZ, lles et garons
gs de 8 16 ans (amricains caucasiens de Virginie), fait tat dune hrita-
bilit de 84 et 82 % pour la propension fumer au cours de sa vie. La
contribution des facteurs gntiques augmentait et celle des facteurs environ-
nementaux diminuait avec la svrit de lalcoolisme (Kaprio et coll., 1982 ;
Koopmans et coll., 1997 ; Maes et coll., 1999 ; Stallings et coll., 1999 ; True
et coll., 1999 ; Hopfer et coll., 2001 ; Taylor et coll., 2002).
Bien que les tudes de jumeaux apportent de multiples arguments en faveur
du rle de gnes dans le tabagisme, aucune nindique quels sont les gnes
spciques qui pourraient tre impliqus. De plus, les tudes de jumeaux
comportent des lacunes. Aucune dentre elles ne mentionne si les jumeaux
tudis taient mono- ou dichorioniques, si leur poids de naissance tait
diffrent et si lge de la pubert tait diffrent. En effet, pour les lles, ce
dernier point peut jouer un rle primordial, la prcocit de la pubert tant
associe un risque plus lev de commencer fumer plus jeune (Dick et
coll., 2000). Selon les tudes, il existe une certaine disparit quant la
mention de lge de survenue de la dpendance, lge de sparation des
jumeaux, les critres pour dnir de manire homogne la quantit de ciga-
rettes fumes (taux de nicotine absorb/nombre de cigarettes, mesure du CO,
de la cotinine urinaire), les pratiques diffrentes (comme lusage des ciga-
rettes mentholes chez les Afro-Amricains). De plus, les termes ever/never
211
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ne sont pas toujours explicitement dnis. On sait que les jumeaux MZ ont
gnralement plus damis communs. Un point trs important doit tre
soulign : chez les jumeaux discordants, la recherche de facteurs environne-
mentaux pouvant expliquer cette discordance na pas t mene. La validit
des dclarations des sujets (dires des sujets uniquement, dans un cadre fami-
lial ou non) nest pas toujours comparable dune tude lautre. La taille de
lchantillon est souvent trop faible dans la plupart des tudes. Enn,
lensemble des tudes tait pratiqu sur des populations dorigine caucasienne
(Rossing, 1998 ; Koopmans et coll., 1999 ; Sullivan et Kendler, 1999 ; Swan,
1999 ; Dick et coll., 2000 ; Johnson et coll., 2002 ; Li et coll., 2003).
Gnes et rgions chromosomiques candidats :
tudes dassociation
Lidentication de gnes impliqus dans les formes communes complexes que
sont les affections polygniques et surtout multifactorielles demeure difficile.
En effet, les rgles que lon a pu appliquer aux affections monogniques ont
rapidement trouv leurs limites dans le cas des affections polygniques du fait
de diffrences fondamentales entre les deux types de transmission :
le nombre de gnes impliqus (de 5 plusieurs dizaines) ;
la frquence des individus porteurs de formes variantes ;
la frquence de laffection ;
la nature et leffet souvent mineur de la mutation ;
le mode didentication par analyse de liaison (affections monogniques)
ou par tudes dassociation (affections polygniques) ;
le type de sujets tudis, de grandes familles (affections monogniques) de
cas et de tmoins (affections polygniques) ;
la proportion de la variance explique : 1 5 % (affections polygniques),
ou 100 % (affections monogniques) ;
la spcicit stricte (affections monogniques) ou stendant un large
spectre daffections (affections polygniques).
Si chaque gne impliqu dans une forme polygnique nexplique que 1 5 %
de la variance et si 50 % des comportements sont lis des facteurs gnti-
ques, environ 25 gnes diffrents pourraient tre impliqus dans une affection
multifactorielle. Or il est maintenant clairement admis quune analyse de
liaison, par manque de puissance, peut aboutir des rsultats ngatifs si plus
de 6 gnes sont en cause.
Des tudes rapportent des analyses du gnome par analyse familiale. Une
premire relate, au travers dun rsum, la recherche de loci qui prdisposent
au tabagisme (Wang et coll., 1997). Dans une deuxime, un tour du gnome
(genome scan) a t ralis sur 200 paires de germains no-zlandais affects,
puis rpliqu indpendamment sur un autre chantillon de Virginie. Ces
tudes suggrent, sans preuves formelles, lexistence de loci de susceptibilit
212
sur plusieurs rgions chromosomiques (Straub et coll., 1999). Cependant, les
techniques danalyse familiale (LOD Score ou analyse de paires de germains)
nont gnralement pas la puissance ncessaire pour apprhender le rle de
gnes ne participant que pour une faible part au phnotype tudi dans un
contexte multignique.
Les tudes dassociation peuvent mettre en vidence de tels effets (gure
10.3). Cest pourquoi la description, en cours, de millions de SNP dans le
gnome et des haplotypes de tous les gnes (projet HapMap) permet
desprer tester non seulement les gnes candidats mais galement dautres
rgions chromosomiques contenant dautres gnes dont limplication dans
laddiction est encore insouponne. Cependant, la description encore
partielle de ces polymorphismes et le cot de ces techniques et de ltude de
millions de SNP les rendent pour le moment inaccessibles. Cest pourquoi la
plupart des travaux publis dans la littrature rapportent des rsultats concer-
nant un trs petit nombre de gnes. La disparit entre les cohortes et les
mthodologies ne permet pas encore dexaminer leffet cumul de plusieurs
gnes.
Alors quil existe une importante littrature concernant la gntique de
laddiction lalcool, la recherche de facteurs de risque gntique lis
laddiction au tabac et dautres substances psychotropes reste limite et ne
concerne en gnral quun petit nombre de gnes (< 2 ou 3). Une seule tude
Figure 10.3 : tudes dassociation ralises pour des gnes candidats
213
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(Comings et coll., 2001a) a test 31 gnes appartenant aux voies de la dopa-
mine, srotonine, noradrnaline, GABA acide gamma-aminobutyrique
et autres ; elle a t ralise dans le cadre du jeu pathologique (gure 10.4).
La mme quipe a galement tudi 59 gnes dans les dfauts du systme de
rcompense (Comings et coll., 2000c). Ces tudes constituent un excellent
exemple de ce qui pourrait tre ralis pour la dpendance au tabac. Pour le
jeu pathologique, il a t montr que la voie dopaminergique est certes
implique (9 % de la variance), mais que les autres voies (srotoninergique et
adrnergique) concourent galement avec, au total, pour 7 gnes (DRD2,
DRD4, DAT1, TPH, ADRA2C, NMDA1 et PS1), 26 % de la variance.
La faon dont les cas (et les tmoins) sont dnis et les critres choisis est
primordiale. Un problme frquemment rencontr est celui de la taille de
lchantillon. Pour pouvoir dtecter un odds ratio de 4, un minimum de
200 patients et de 400 tmoins est requis. Pour dterminer un OR compris
entre 2 et 4, et surtout si la frquence de lallle associ est infrieure 0,2,
400 cas et 800 tmoins sont ncessaires. Lassociation avec le polymorphisme
peut tre considre cliniquement pertinente au-del du seuil de 2.
Des rsultats positifs peuvent tre dus un effet direct du SNP en question,
un dsquilibre de liaison avec un allle fonctionnel proche, mais aussi une
stratication de la population, avec une association fortuite due des diff-
rences de frquences allliques entre des cas et des tmoins mal apparis, et
Figure 10.4 : Hritabilit, voies impliques, jeu pathologique (daprs Comings
et coll., 2001a)
Fraction de la variance attribue aux 5 groupes de gnes tests pour la recherche
dassociation avec le jeu pathologique : 9 % pour la voie dopaminergique, 6,4 % pour
la voie srotoninergique, 6,5 % pour la voie catcholaminergique, 1,5 % pour la voie
GABAergique, 4,4 % pour les autres gnes. Une large part de variance de 74 % (en noir)
est due des variations dans des gnes encore inconnus.
214
ventuellement des diffrences ethniques. Un critre supplmentaire est la
vrication de lquilibre de Hardy-Weinberg pour les marqueurs tudis
dans le groupe tmoins. Enn, la rplication des tudes est indispensable.
Cependant, compte tenu des diffrences de frquences allliques/
haplotypiques entre populations diffrentes, lassociation nest pas ncessaire-
ment retrouve, sans pour autant exclure limplication du gne.
Une tude portant sur 1 004 sujets et 1 494 SNP a permis de reprer des
marqueurs permettant de distinguer des individus dpendants des sujets
contrles. Des marqueurs positifs ont identi le gne ADH (gne de lalcool
dshydrognase), ou taient proches du gne BDNF (brain derived neurotro-
phic factor), ou marquaient plusieurs rgions dj impliques dans la vulnra-
bilit au tabagisme ou lalcoolisme (Uhl et coll., 2001).
Classiquement, on peut distinguer deux catgories de gnes impliqus dans
laddiction une substance. Dune part, les gnes intervenant dans le mta-
bolisme de la substance en question, et, dautre part, selon lhypothse dopa-
minergique de la dpendance qui repose sur la dcouverte que toutes les
drogues interagissent sur un systme crbral de rcompense , les gnes
impliqus directement ou indirectement dans ces processus (Koob, 1992).
Dans le cas de laddiction lalcool, ltude de gnes impliqus dans le
mtabolisme (gnes de laldhyde dshydrognase, de lalcool dshydrog-
nase et du cytochrome P450 2E1) a permis de mettre en vidence certains
polymorphismes, plus ou moins frquents selon lorigine ethnique des sujets,
associs une rsistance lalcoolisme. Cette rsistance est en grande partie
lie laccumulation dactaldhyde, responsable des effets dsagrables et
toxiques de lalcool, do un effet dissuasif. Inversement, il existe un
syndrome associ une forme dalcoolisme (alcoolisme de type II) survenant
chez les hommes avant 25 ans et associ une tolrance lalcool et des
symptmes svres en cas de sevrage.
Gnes impliqus dans le mtabolisme de la nicotine
Le rle des gnes impliqus dans le mtabolisme de la nicotine a t explor
an de rechercher une corrlation entre certains polymorphismes, la variabi-
lit interindividuelle de lexcrtion urinaire de la cotinine, principal mtabo-
lite de la nicotine, et le nombre de cigarettes fumes.
Les principales enzymes du mtabolisme de la nicotine sont des cytochromes
P450 agissant principalement au niveau hpatique (gure 10.5). Cependant,
le mtabolisme des substances actives (nicotine et autres substances addic-
tives et cancrignes) devrait tre galement explor dans dautres tissus
(cerveau, pithlium bronchique/pulmonaire, parois vasculaires...).
Environ 70 80 % de la nicotine sont mtaboliss en cotinine dans un
processus deux tapes. La premire tape consiste en la conversion de la
nicotine via les cytochromes P450, en particulier CYP2A6 (Benowitz et
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coll., 1996 ; Benowitz, 1996). Il existe une forte variabilit interindividuelle
vis--vis de la mtabolisation de la nicotine : une diffrence de formation de
cotinine pouvant tre 30 fois plus leve a t rapporte dans des microsomes
de foie humain (Messina et coll., 1997). Une absence de CYP2A6 rduit la
formation de cotinine mais ne rduit pas entirement celle de trans-3-
hydroxycotinine. Il existe donc une autre activit encore inconnue de
3-hydroxylation, distincte de CYP2A6, chez lhomme (Zhang et coll.,
2002). Des rsultats discordants dtudes portant sur le seul gne CYP2A6
ont t rapports (Pianezza et coll., 1998).
Dautres enzymes de la famille des cytochromes P450, telles que CYP2E1,
CYP1A1 et CYP2D6, pourraient tre galement impliques. De nombreuses
tudes sur diffrents groupes ethniques ont tent de dmontrer une associa-
tion du tabagisme avec les gnes CYP1A1, CYP1B1, CYP2A6, CYP2D6,
ALDH2 et CYP2E1. Une tude rcente, ralise chez des fumeurs japonais, a
montr limplication des polymorphismes des gnes CYP2A6 et CYP2E1,
alors que les polymorphismes de CYP1A1 ou de ALDH2 et la consommation
dalcool, de caf ou de th ntaient pas associs au taux de cotinine urinaire
(Yang et coll., 2001).
La relation entre les enzymes du mtabolisme des xnobiotiques (mdica-
ments) et la personnalit a t suggre par une tude de Bertilsson
Nicotine-N-1-oxyde
7,6%
Nicotine
14,1%
Nicotine-N-1-
-glucuronide
4,0%
Cotinine-N-1-
-glucuronide
18,1%
Cotinine
9,8%
Cotinine-N-1-
oxyde
2,6%
5-hydroxycotinine
1,6%
Cotinine
Nicotine
Nornicotine
0,7%
Norcotinine
2,4%
Trans-3-
Hydroxycotinine-O- -
D-glucuronide
11,3%
Trans-3-
hydroxycotinine
27,8%
Trans-3-
hydroxycotinine
CYP2A6 CYP2E1
UGT
UGT
CY2PA6
?
UGT
CYP2A6
FMO3
N-dmthylation
Figure 10.5 : Mtabolisme de la nicotine (daprs Tricker, 2003)
216
(Bertilsson et coll., 1989). Ces auteurs ont montr que les mtaboliseurs lents
de la dbrisoquine (dcients en cytochrome P45O 2D6, CYP2D6) avaient
une plus forte tendance montrer certains traits spciques de personnalit
que les mtaboliseurs rapides. Ces rsultats semblent cohrents dans la
mesure o il a t montr que les enzymes CYP sont capables de mtaboliser
non seulement de nombreux xnobiotiques de lenvironnement comme la
nicotine et dautres substances du tabac, comme les inhibiteurs de MAO,
mais aussi des composs endognes comme les neurostrodes (Baulieu et
coll., 2001), des amines (tyramine) ou des prcurseurs damines
(methoxytryptamine par exemple) (Guengerich et coll., 2002 ; Miller coll.,
2001 ; Yu et coll., 2003). Il a galement t dmontr que les CYP et dautres
enzymes du mtabolisme des xnobiotiques comme les UGT et les GST
taient prsents dans le cerveau et que leur expression pouvait varier (Myksis
et Tyndale, 2002 ; Martinasevic et coll., 1998 ; Sawicki et coll., 2001).
CYP2C18 et CYP2C8 inductible par le phenobarbital sont aussi exprims
dans le cerveau (Klose et coll., 1999). CYP2C9 est impliqu dans le mtabo-
lisme des mdicaments psychoactifs et le fait que les composs endognes
comme les indoleamines, la srotonine (5-HT) et ladrnaline, modulent
lactivit de CYP2C9, suggre quune activit crbrale hypothtique de
CYP2C9 pourrait faire lobjet de mcanismes rgulatoires (Gervasini et coll.,
2001). CYP2E1 a galement t observe dans diffrentes rgions du cerveau.
De plus, une induction diffrentielle a t observe dans diffrentes rgions
du cerveau de rat soumis un traitement chronique par lalcool (Upadhya et
coll., 2000). CYP3A5 est exprim dans la glande hypophyse humaine et a t
localis par immunohistochimie dans les cellules de lhypophyse antrieure
qui contiennent de lhormone de croissance pouvant ainsi jouer un rle dans
la rgulation du processus de scrtion de lhormone (Murray et coll., 1995).
Lexpression de lARNm de CYP1A1 est retrouve dans toutes les rgions du
cerveau, de nombreux neurones et astrocytes, mEH et CYP1A1 ainsi que
dautres CYPs. Lexpression de CYP2E1 et CYP1A2 tait similaire (Farin et
coll., 1993).
Le systme nerveux central est donc une importante cible potentielle pour
certaines protoxines environnementales, mais on connat relativement peu
de chose propos de lexpression cerveau-spcique des enzymes des systmes
de biotransformation. La dtection de lexpression de ces gnes dans diff-
rentes rgions du SNC suggre que des vnements de biotransformation
localiss pourraient rendre compte de toxicits gnres par exposition
certains toxiques environnementaux chimiques. Il est donc justi dtudier
les variations gntiques et leurs consquences sur les traits de personnalit.
Gne du cytochrome P450 2A6 (CYP2A6)
Depuis dix ans, plus de 80 articles sur le gne CYP2A6 et ses variants ont t
publis. Ils dcrivent des polymorphismes (plus de 12 variants ce jour) et
leurs relations avec le comportement vis--vis du tabac (initiation, mainte-
nance, arrt, abstinence, rechute). Si, du fait dun mtabolisme dfaillant li
217
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des dfauts dans le gne CYP2A6, les effets aversifs du tabac duraient plus
longtemps et taient plus accentus que chez les sujets mtabolisme normal,
on pouvait sattendre trouver certaines relations entre certains polymor-
phismes et les caractristiques des fumeurs. Les caractristiques tudies
taient la dpendance la nicotine, le nombre de cigarettes fumes, la
capacit sarrter, le risque associ de cancer du poumon et les effets de
ladministration dun inhibiteur de la nicotine (Sellers, 1998 ; Nakajima et
coll., 2002a).
La variabilit de lactivit du CYP2A6 a t tudie dans une population
chinoise compose de 120 sujets volontaires en bonne sant (63 hommes et
57 femmes). Lactivit du CYP2A6 a t mesure en utilisant le rapport de
lexcrtion urinaire de 7-hydroxycoumarine (7-OHC) 8 h aprs administra-
tion dune dose de coumarine. Dans cette population, une variabilit interin-
dividuelle de 300 fois a t observe. Le coefficient de variation de lactivit
CYP2A6 tait de 27,2 %. On observe une distribution non normale bimo-
dale de lactivit CYP2A6 (p < 0,001). Le pourcentage de mtaboliseurs
lents (PMs) tait de 13,3 % (Xu et coll., 2002c).
ce jour, on dnombre 12 variants dans le gne CYP2A6. Les premiers
travaux portant sur la variabilit gntique de ce gne ont montr que
lexcrtion de cotinine tait rduite 1/7 de sa valeur chez les sujets homo-
zygotes pour lallle dlt. Le variant CYP2A6*1 est caractris par le chan-
gement dun T en A impliquant le changement dune leucine en histidine en
position 160. Le variant CYP2A6*2 est caractris par le changement dun C
en A situ dans lexon 3 du gne, diminuant lactivit de lenzyme
(Fernandez-Salguero et coll., 1995). Les individus porteurs des allles dl-
tres sont rsistants la dpendance au tabac. Ces sujets fument moins de
cigarettes et arrtent plus facilement de fumer. Les frquences allliques de
ces deux polymorphismes varient considrablement dun groupe ethnique
lautre, lun dentre eux tant beaucoup plus frquent chez les Asiatiques
(15-20 %) que chez les Caucasiens, chez lesquels la faible frquence de
lallle dcient limite la porte de ces tudes (5 %). Cependant, il est
noter que de nombreux rsultats contradictoires ont t rapports (Pianezza
et coll., 1998 ; London et coll., 1999).
Par la suite, une mutation a t mise en vidence dans le promoteur du gne.
La frquence de ce nouveau variant, CYP2A6*9, qui se traduit par une
activit de lenzyme diminue de moiti, est de 5-7 % chez les Caucasiens
(Pitarque et coll., 2001).
Une tude plus rcente a gnotyp des sujets japonais pour les variants
suivants : CYP2A6*1A, CYP2A6*1B, (allles sauvages) CYP2A6*2,
CYP2A6*3, CYP2A6*4A, CYP2A6*4B (Ariyoshi et coll., 2002a),
CYP2A6*5, CYP2A6*6 (R128Q) (Kitagawa et coll., 2001), CYP2A6*7
(I471T), et CYP2A6*8 (R485L). Les cinq mtaboliseurs lents identis
prsentaient les allles CYP2A6*7/CYP2A6*4, suggrant que le SNP I471T
218
diminue le mtabolisme de la nicotine in vivo. Les sujets prsentant simulta-
nment les allles CYP2A6*7 et CYP2A6*8 montraient une activit trs
diminue, alors que, seul, lallle CYP2A6*8 navait aucun effet sur lactivit
de lenzyme (Xu et coll., 2002b). Le nouvel allle correspondant lhaplo-
type 7-8 est lallle CYP2A6*10. Lallle CYP2A6*1x2 na t trouv que
chez un seul Coren (0,5 %) dont la capacit mtabolique de la nicotine
ntait pas trs leve (Yoshida et coll., 2002). Dans une autre population
japonaise, il ny avait pas dassociation (Zhang et coll., 2001).
Un autre nouveau mutant (CYP2A6*11) associ un changement en posi-
tion T670C Ser224Pro prsentait une activit diminue de moiti, bien que
la valeur du Km ne soit pas modie (Daigo et coll., 2002). Un nouvel allle
(CYP2A6*12) hybride CYP2A7/CYP2A6 responsable dune diminution de
lactivit enzymatique est retrouv avec une frquence alllique de 2,2 %
chez les Espagnols, mais pas chez les Chinois (Oscarson et coll., 2002).
CYP2A6*12 rsulte dun crossing-over ingal entre les gnes CYP2A6 et
CYP2A7 dans lintron 2. Ceci aboutit un allle hybride dans lequel la
rgion rgulatrice en 5 et les exons 1-2 proviennent de CYP2A7 et les exons
3-9 de CYP2A6, avec 10 substitutions dacides amins compars lallle
CYP2A6(*)1.
La fume de cigarette contient plusieurs nitrosamines cancrignes spci-
ques du tabac : N-nitrosodithylamine, 4-(mthylnitrosamino)-1-(3-
pyridyl)-1-butanone (NNK), et N-nitrosonornicotine (NNN). Ces
composs correspondent des pr- ou procancrignes puisquils sont trans-
forms en cancrignes par lorganisme. CYP2A6 active spciquement le
NNN et le NNK via une tape dhydroxylation (Crespi et coll., 1990 ;
Yamazaki et coll., 1992 ; Patten et coll., 1997) ; ainsi, les individus porteurs
dallles nuls de CYP2A6 doivent activer moins efficacement les procarcino-
gnes alors que les sujets avec duplication du gne devraient tre plus effica-
ces. Ceci est particulirement important du fait des variations ethniques des
frquences des allles des variants de CYP2A6 (Fernandez-Salguero et coll.,
1995 ; Nowak et coll., 1998 ; Yokoi et Kamataki, 1998), ce qui pourrait
expliquer les diffrences dincidence et dhistologie du cancer du poumon
dans les diffrentes ethnies (Groeger et coll., 1997).
Les tudes conduites chez les sujets japonais suggrent que les individus
prsentant le gnotype mtaboliseur lent CYP2A6 ont une cintique du
mtabolisme de la nicotine altre, ce qui pourrait diminuer les quantits
ncessaires de cigarettes fumes pour quapparaisse un cancer du poumon,
alors que des tudes similaires dans des populations caucasiennes nont pas
mis en vidence dassociation entre les gnotypes variants de CYP2A6 et les
comportements vis--vis du tabac ou la prdisposition au cancer du poumon
(Tricker et coll., 2003 ; Su et coll., 2000 ; Kwon et coll., 2001 ; Messina et
coll., 1997 ; Xu et coll., 2002a). Dans une tude pratique sur des Japonais,
un odds ratio de 0,23 ajust pour le risque de cancer du poumon a t trouv
pour le groupe de sujets prsentant la dltion ltat homozygote (*4/*4), le
219
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groupe prsentant le gnotype sauvage (*1A/*1A) tant dni par lodds ratio
de 1,00 par rgression logistique. Une consommation journalire de tabac
signicativement plus faible a t enregistre chez les fumeurs prsentant le
gnotype *4/*4, suggrant que labsence complte de CYP2A6 affecte le
comportement vis--vis de la cigarette. Ces donnes indiquent que les
hommes prsentant le gnotype *1A/*1A ont un risque plus grand de cancer
du poumon associ la consommation de cigarettes (Ariyoshi et coll.,
2002b). La frquence de lallle dlt CYP2A6*4C tait signicativement
plus faible chez des sujets japonais avec cancer du poumon que chez les
volontaires sains, suggrant que les sujets porteurs de lallle CYP2A6*4C
sont rsistants la carcinogense provoque par les N-nitrosamines du fait de
la plus faible capacit dactivation du procarcinogne (Kamataki et coll.,
2002).
Inversement, dans une tude chinoise, une augmentation (x 2) du risque de
cancer du poumon a t associe aux allles dlts (Tan et coll., 2001). Dans
une population du Sri Lanka, la dltion du gne CYP2A6 rduit le risque de
cancer buccal chez 286 consommateurs de noix de btel et 135 tmoins. La
frquence des homozygotes CYP2A6*4C tait signicativement plus basse
chez ces consommateurs que chez les tmoins. Lodds ratio du groupe homo-
zygote pour la dltion tait de 0,14 (IC 95 % [0,03-0,72]) (Topcu et coll.,
2002).
Lexamen des articles portant sur ltude des polymorphismes du gne
CYP2A6 montre que les discordances apparentes entre les diffrentes tudes
sont dues des problmes techniques, des diffrences importantes de
frquences allliques selon les ethnies et un dfaut dvaluation relle du
mtabolisme. Par ailleurs, la dnition de la dpendance ou des catgories de
fumeurs tudies varie dune tude lautre (Tricker, 2003).
La frquence des diffrents allles variait considrablement dune population
lautre, lallle dlt tant nettement plus frquent chez les Asiatiques
(atteignant 20 %). La frquence des mutations ponctuelles tait faible dans
toutes les populations tudies (< 3 %). Des frquences allliques de 0,003
(2/610) pour CYP2A6*2 et de 0 (0/610) pour CYP2A6*3 ont t trouves
dans une population de 305 Afro-Amricains, par comparaison des
frquences allliques de respectivement 0,014 (4/290) et 0 (0/290) obtenues
chez 145 Caucasiens (Zabetian et coll., 2000 ; Paschke et coll., 2001). Les
diffrences ethniques dans la capacit de formation de la cotinine pourraient
tre dues aussi bien des facteurs environnementaux diffrents, comme le
rgime alimentaire, qu des facteurs gntiques. Les tudes pharmacognti-
ques sur le gne CYP2A6 sont le reet typique des lacunes en matire de
gnotypage : il nexiste pas dtude de dsquilibre de liaison dans le gne et
dans le cluster, ni dtude du caractre fonctionnel des haplotypes, ni dtude
de plusieurs autres gnes chez les mmes sujets. Les mmes remarques sappli-
quent pour les gnes concernant la susceptibilit (autre que le mtabolisme).
220
Gne du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1)
Le polymorphisme de la rgion 5-anquante du gne CYP2E1 est signicati-
vement associ aux niveaux de cotinine urinaire chez des sujets CYP2A6*1,
mais uniquement chez les fumeurs intermdiaires (fumant 11-20
cigarettes/jour ; p < 0,01) (Yang et coll., 2001).
Gne du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6)
Le gne CYP2D6 a t associ aux traits de personnalit et il pourrait affecter
les processus de neurotransmission par son effet sur le mtabolisme des
amines ; le CYP2D6 convertit la tyramine en dopamine. Le gne est connu
pour tre particulirement polymorphe. Il est inactif dans 5 10 % de la
population caucasienne (Sachse et coll., 1997). Les individus sont classs
selon leur gnotype en mtaboliseurs lents ou rapides.
Il a t suggr que ce gne pourrait tre impliqu dans le mtabolisme de la
nicotine (Cholerton et coll., 1994 ; Benowitz et coll., 1996). Une tude
pratique sur 261 sujets qui suivaient un traitement pour arrter de fumer a
montr quil ny avait pas de relation entre les quantits fumes et les taux de
mtabolites de la nicotine. En revanche, les ultramtaboliseurs montraient
une diminution du rapport nicotine/(cotinine + trans-hydroxycotinine). Ces
donnes semblent montrer que CYP2D6 ne contribue pas de faon signica-
tive au mtabolisme de la nicotine, sauf chez les rares sujets ultramtaboli-
seurs (Caporaso et coll., 2001).
Gne du cytochrome P450 1A1 (CYP1A1)
Les donnes associant le tabagisme et dautres enzymes cytochromes P450
sont trs limites. Cependant, une relation a t mise en vidence avec le
gnotype CYP1A1 (MspI) en association avec GSTM1 nul pour le risque de
cancer du poumon, multipli par 2 (Garcia-Closas et coll., 1997).
Gnes de la N-glucuronidation et de la O-glucuronidation
De faon gnrale, les tentatives darrts sont plus frquentes dans la popula-
tion noire, mais avec un taux de succs infrieur, tandis que les taux de
cancer du poumon sont plus levs (Caraballo et coll., 1998). Chez ces
individus, la demi-vie de la cotinine est plus longue et pourrait sexpliquer, au
moins en partie, par une glucuronidation plus lente, les Noirs excrtant
moins de cotinine N-glucuronide, alors que les taux de nicotine
O-glucuronide sont inchangs (Prez-Stable et coll., 1998 ; Benowitz et
coll., 1999 ; Ghosheh et Hawes 2002 ; Nakajima et coll., 2002b). Ainsi, pour
un mme nombre de cigarettes fumes, le taux de cotinine srique est plus
lev chez les Noirs amricains que chez les Blancs et les Mexicains. Il a t
montr par la mesure du thiocyanate que la quantit de fume absorbe tait
la mme. Sagit-il du reet de comportements spciques aux groupes ? La
quasi-totalit des Noirs amricains fument des cigarettes mentholes, mais il
na pas t clairement dmontr que cela puisse interfrer avec la quantit de
221
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nicotine inhale par bouffe (30 % suprieure), ou avec la pharmacocin-
tique de la nicotine. Il existe galement une relation entre la demi-vie de la
cotinine et la masse maigre (Ahijevych et coll., 2002).
Plusieurs UDP-glucuronosyl transfrases (UGT) humaines recombinantes
exprimes dans un systme de cellules infectes par baculovirus ou dans des
lignes lymphoblastodes humaines ont t testes. Parmi les isoformes
testes (UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et 2B15),
aucune ne montrait la formation de drivs N-glucuronides. Cependant, en
mettant prot linhibition comptitive vis--vis de substrats de UGT1A1,
A9 et A4, les rsultats obtenus suggrent que ces gnes pourraient tre
impliqus. Bien que plusieurs enzymes soient utilises, la mme isoforme est
utilise pour la N-glucuronidation de la nicotine et de la cotinine (Nakajima
et coll., 2002b). Il existe dimportantes diffrences en fonction de lorigine
ethnique (13-17 fois) et du genre.
Glutathion S-transfrase A1 (GSTA1)
Le gne de la glutathion S-transfrase A1 (GSTA1) catalyse la rduction de
drivs cancrignes N-actoxy en drivs amins. Un polymorphisme au
niveau du promoteur du gne GSTA1 a t dcrit ; lallle (GSTA1*B)
diminue signicativement lexpression du gne. Dans une tude cas-tmoins,
le gnotype GSTA1*B/*B tait associ un risque accru de cancer colorectal,
particulirement chez les sujets mangeurs de viande bien cuite (Sweeney et
coll., 2002).
Gnes impliqus dans les mcanismes daction de la nicotine
Quils concernent les rcepteurs nicotiniques ou les diffrents partenaires du
systme crbral de rcompense, de nombreux gnes sont susceptibles
dinuencer le comportement tabagique de certaines populations.
Des diffrences gntiques dans lactivit des rcepteurs nicotiniques
(CHRNB2-4, CHRNA2-7, CHRND, CHRNE) et muscariniques (CHRM2)
prsents dans le systme nerveux central pourraient participer la dpen-
dance. Au moins dix types de rcepteurs nicotiniques sont exprims dans le
cerveau. Ces rcepteurs nicotiniques sont composs de sous-units a et b. Les
sous-units a2-a7, a9 et b2-b4 sassemblent pour former des complexes
pentamriques htromriques comme a4b4 2(2a4,3b2) ou des pentamres
homomriques (comme a7) qui rgulent les ux de Na+, Ca2+ et K+ quand
ils sont activs par la xation dun ligand. Les sous-units les plus abondantes
sont les sous-units a4 et b2 (Picciotto et coll., 1998).
Chez la souris, des polymorphismes ont t mis en vidence dans les diff-
rents gnes a. Un polymorphisme a4 expliquerait la diffrence de comporte-
ment lectrophysiologique des rcepteurs correspondants chez les souris Long
sleep et Short sleep (Stitzel et coll., 2001).
222
Le gne codant la sous-unit CHRNA2 est localis en 8p21, celui de
CHRNA4 en 20q13.2, celui de CHRNA6 en 15q24, celui de CHRNA7 en
15q14, celui de CHRNB2 en 1q21 et celui de CHRNB3 en 8p11.2. Les gnes
CHRNA5, CHRNA3 et CHRNB4 sont localiss en 15q24 et des polymor-
phismes intragniques ont t identis dans le cluster (Duga et coll., 2001).
Rcepteur nicotinique CHRNA4
Des tudes chez le rat et le singe suggrent que la nicotine pourrait tre
implique dans les systmes dattention et lactivit locomotrice. La nicotine
stimule la scrtion de dopamine et permet damliorer lattention chez les
hommes adultes prsentant un ADHD (attention decit hyperactivity disorder),
chez les fumeurs et les non-fumeurs. LADHD est un facteur de risque pour
linitiation du tabagisme chez les enfants et le fait que la mre fume est un
facteur de risque pour lADHD chez les enfants. Enn, un agoniste nicoti-
nique central, lABT-418, amliore lattention la fois chez les singes et chez
les adultes ADHD (Kent et coll., 2001). Le rcepteur cod par CHRNA4 est
un des sites daction de lABT-418. Des polymorphismes du gne codant la
sous-unit a4 ont t dcrits chez la souris et chez lhomme. Chez la souris, le
polymorphisme Ala529Thr inuence la sensibilit initiale lalcool (Butt et
coll., 2003).
Le polymorphisme Cfo1 a t test chez 70 trios parents-enfant o lenfant
prsente un ADHD. Le TDT (transmission disequilibrium test ou test de trans-
mission biaise) na pas permis de dmontrer une association. La petite taille
de lchantillon ne permet nanmoins pas dexclure une implication de ce
gne, en interaction avec dautres gnes tester (Kent et coll., 2001). Plus
rcemment, une tude ralise chez des individus prsentant deux sous-types
dADHD a montr par TDT une association signicative entre le polymor-
phisme de lintron 2 et de svres problmes dinattention. La taille de leffet,
4,95 %, est importante (Todd et coll., 2003). Une association entre la
maladie dAlzheimer (AD) et des polymorphismes silencieux ou introniques
des gnes CHRNA3 et CHRNA4 a t montre. Deux nouvelles mutations
ponctuelles faux-sens, Ser413Leu dans le gne CHRNA4 et Gln397Pro dans
le gne CHRNB2, ont t identies chez deux patients mais nont pas t
retrouves dans dautres cas, ni chez les tmoins (Kawamata et Shimohama,
2002).
Des troubles anxieux ont t associs au LVEEG (low-voltage EEG). Un tiers
des cas montre une liaison gntique avec la rgion 20q13.2q13.3 qui
comprend CHRNA4. Il na pas t retrouv dassociation entre trois poly-
morphismes et les attaques de panique (panic disorder) (Steinlein et coll.,
1997).
Des polymorphismes aboutissant une diminution de la liaison de la nico-
tine, cruciale dans le dysfonctionnement cognitif de lAD, ont t recher-
chs. Des polymorphismes de CHRNA4, dont aucun naboutissait un
changement dacide amin dans la squence, ont t trouvs chez trois
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patients AD. Bien que dautres rcepteurs doivent tre explors, la rduction
des sites de xation pour la nicotine nest pas due des altrations gnomi-
ques (Steinlein et coll., 1999). Des rcepteurs nicotiniques dont CHRNA4
sont associs aux formes communes dpilepsie idiopathiques IGE (idiopathic
generalized epilepsies) (Steinlein et coll., 1997).
Dautres sous-units composant les rcepteurs nicotiniques, comme notam-
ment la sous-unit a6, pourraient tre impliques dans la dpendance au
tabac et reprsenter des cibles futures explorer, comme le montrent des
tudes chez la souris (Tritto et coll., 2002).
La sous-unit a7 est fortement exprime dans lhippocampe. Cependant,
ltude des souris knock-out (KO : gne CHRNA7 inactiv) a montr que
a7 ntait pas implique dans les mcanismes de mmorisation et dapprentis-
sage dpendants de lhippocampe (Mohammed, 2000). Ces rcepteurs nico-
tiniques pourraient tre impliqus dans la schizophrnie en relation avec la
forte rduction de CHRNA7 dans lhippocampe des schizophrnes. La
liaison de la nicotine-[
3
H] est galement diminue et naugmente pas en
rponse la consommation de tabac, contrairement aux tmoins (Leonard et
coll., 1998). Il a t montr que la nicotine est capable de normaliser un
dcit de potentiel voqu caractristique de la schizophrnie. Des antago-
nistes ou des agonistes du rcepteur CHRNA7 sont capables de rguler le
ltrage de linformation auditive la fois chez lhomme et chez lanimal Un
polymorphisme de rptition dun dinuclotide a t utilis par lquipe de R.
Freedman qui a trouv par analyse de liaison un locus associ la schizoph-
rnie li au gne CHRNA7 (Freedman et coll., 1997). En revanche, une
tude dassociation avec le polymorphisme dans lexon 6 ( 2 pb) na pas
montr dassociation avec la schizophrnie (Lai et coll., 2001). Plus rcem-
ment, une recombinaison chez un sujet schizophrne na pas permis dexclure
CHRNA7 en 15q14, et ltude de variants (dans le promoteur) associs une
diminution de lexpression a permis de montrer une association entre les
allles de CHRNA7 et un dcit dinhibition de P50 dans la schizophrnie
dans 166 familles de schizophrnes et 165 tmoins (Leonard et coll., 2002 ;
Leonard et Freedman, 2003).
Rcepteur nicotinique CHRNB2
Les souris KO pour la sous-unit b2 du rcepteur a4b2 ne montrent pas de
comportement dpendant de la nicotine, ni de rponses cellulaires provo-
ques par la nicotine. Les polymorphismes du gne codant la sous-unit b2
pourraient galement tre impliqus dans la dpendance au tabac, bien que
les premires tudes portant sur linitiation et la dpendance la nicotine ne
montrent pas de rsultat signicatif avec 4 polymorphismes et les haplotypes
correspondants (Silverman et coll., 2000). Ce gne reprsente cependant
224
une piste trs intressante vis--vis de la consommation tabagique, compte
tenu de limplication de cette sous-unit dans le phnomne addictif et dans
la tolrance la nicotine. Une mutation V287M du gne CHRNB2 a t
trouve dans lADNFLE (Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy)
dans une famille cossaise (Lueders et coll., 2002).
Rcepteur muscarinique CHRM2
Le polymorphisme A1890T est signicativement associ la dpression
majeure chez les femmes uniquement (Comings et coll., 2002).
Rcepteurs et transporteurs dopaminergiques
La nicotine induit, entre autres, la libration de la dopamine qui agit sur le
comportement et sur le phnomne de la dpendance. La nicotine stimule la
scrtion de dopamine, permettant ainsi daugmenter les taux synaptiques de
dopamine et dactiver le mcanisme de rcompense. La gure 10.6 prsente
le circuit crbral de la rcompense et les gnes candidats.
Des tudes de liaison ont montr que plusieurs loci de gnes lis la neuro-
transmission taient associs au tabagisme. Parmi eux gurent les gnes des
rcepteurs la dopamine D1, D2, et D4, des transporteurs de la dopamine et
des transporteurs de la srotonine (Arinami et coll., 2000).
Figure 10.6 : Circuit crbral de la rcompense et gnes candidats (daprs
Comings et Blum, 2000)
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Rcepteur D1 de la dopamine (DRD1)
Quatre sites polymorphes du gne DRD1 ont t initialement identis.
Deux sites sont dans la rgion 5, un autre au niveau du codon 421 et un
dernier dans la rgion 3 (Cichon et coll., 1994). Une tude dassociation a
retrouv un lien entre lhomozygotie pour lallle 48G ou lallle 48A du
polymorphisme DdeI ( 48A/G) et le tabagisme et le nombre de cigarettes
consommes chez des sujets recruts dans un centre de tabacologie. Un effet
additif a t trouv pour les gnes DRD1 et DRD2 (Comings et coll., 1997a).
Une tude de liaison (LOD Score = 3,2) a rvl que la rgion 5qter qui
comprend le gne DRD1 tait associe au tabagisme (Duggirala et coll.,
1999).
Les souris invalides pour le gne du rcepteur D2 (DRD2) montrent une
rponse de type rcompense la morphine qui est diminue (Maldonado et
coll., 1997). Le gne DRD2 humain prsente plusieurs sites polymorphes
TaqIA dans le dernier exon (A1 et A2) et TaqIB dans le deuxime exon (B1
et B2). Le polymorphisme TaqI C32806T a t le plus tudi. Les rles
dautres polymorphismes, comme les polymorphismes Ser311Cys (Itokawa et
coll., 1993 ; Cravchik et coll., 1996), 141C Ins/Del (Arinami et coll.,
1997), Val96Ala et Pro310Ser, demeurent tudier dans le cadre du taba-
gisme. Un polymorphisme de dltion de 1pb dans le promoteur est associ
une diminution de lexpression du rcepteur (Gejman et coll., 1994 ; Crav-
chik et coll., 1996). Bien quil ne semble pas fonctionnel par lui-mme,
lallle DRD2 TaqIA1 est associ une diminution de la densit des rcep-
teurs D2 de la dopamine dans le striatum (Jonsson et coll., 1999). Cet allle
est galement associ des comportements addictifs et compulsifs.
Lallle DRD2-A1 est retrouv deux fois plus souvent chez les fumeurs ou
ex-fumeurs que chez les tmoins (OR = 2,15) (Brodkin et coll., 1998). Une
association signicative et inverse a t obtenue entre la prvalence de cet
allle et lge du dbut du tabagisme et la priode maximale de temps que
peuvent tenir les fumeurs sans fumer (Comings et coll., 1996). linverse,
cest lallle A2 qui est retrouv plus frquemment associ au tabagisme
(OR = 2,32) chez les hommes japonais, mais pas chez les femmes (Hamajima
et coll., 2002).
Lallle DRD2-B1 est galement retrouv plus frquemment chez les fumeurs
(Pastorelli et coll., 2001). Il a t observ que les individus avec les allles
DRD2-A1 et DRD2-B1 avaient le plus souvent commenc fumer plus tt,
plus de 100 cigarettes dans leur vie, et quils avaient eu plus de difficults
arrter que ceux ne portant pas ces allles (Spitz et coll., 1998).
Une association entre lallle DRD2-A1, qui est fortement associ lalcoo-
lisme svre, et le trait de personnalit de recherche de nouveaut a t
dcrite (Noble et coll., 1998). Les fumeurs prsentent des scores de recherche
de nouveaut plus levs que la population gnrale. Le tabagisme et lallle
226
DRD2-A1 ont un effet synergique et rduisent lamplitude du potentiel
voqu P300 (Brain event-related potentials). Lamplitude de P300 est gale-
ment diminue dans lalcoolisme. Leffet du tabagisme napparat quen
prsence de lallle A1 de DRD2. Lallle A2 est en effet associ ngative-
ment au tabagisme, suggrant un effet protecteur vis--vis de linitiation. La
variation neurocognitive P300 pourrait modrer lassociation entre DRD2 et
le tabagisme. Le gnotype DRD2 pourrait moduler limpact long terme de la
nicotine sur le fonctionnement neurocognitif (Anokhin et coll., 1999).
Lattitude vis--vis du tabac de 167 Corens schizophrnes a t tudie par
rapport leurs gnotypes. Les hommes htrozygotes fumaient beaucoup plus
frquemment que les sujets A1A1 et A2A2. La situation inverse tait
observe pour les femmes : il y avait plus dhtrozygotes chez les femmes non
fumeuses. La dviation par rapport lquilibre de Hardy-Weinberg montrait
des prols radicalement opposs chez les hommes et chez les femmes, et la
diffrence tait hautement signicative pour la frquence des htrozygotes
(p = 0,00003). La relation en sens inverse selon le genre na pas encore pu
tre explique (Lee et coll., 2002).
Toutefois, le rle de ce polymorphisme DRD2-A a t remis en cause par des
tudes sur des familles par utilisation de la transmission biaise (TDT) qui
permet de saffranchir des biais lis une stratication de populations, en
tudiant les parents (Bierut et coll., 2000). Chez les Japonais, contrairement
ce qui a t trouv chez des sujets amricains, le gnotype A2A2 tait
signicativement associ au fait dtre fumeur (OR = 3,68). En revanche,
cette association ntait pas retrouve avec le polymorphisme 141C Ins/Del
(Yoshida et coll., 2001). Ltude des haplotypes permettrait peut-tre de
rsoudre les apparentes incohrences puisque dimportantes diffrences
raciales (Noirs/Caucasiens) ont t dcrites (OHara et coll., 1993).
Deux revues sur les associations entre les polymorphismes de DRD2, laddic-
tion et le processus de rcompense rassemblent les donnes de la littrature et
discutent le rle de lallle A1 responsable dune inefficacit du systme
dopaminergique et lorigine dun abus de substances psychotropes qui
permet daugmenter les niveaux de dopamine dans le cerveau an dactiver le
systme de rcompense (Noble, 2000 et 2003).
Le gne DRD3 est slectivement exprim dans les rgions du systme mso-
limbique qui semblent jouer un rle crucial dans les effets des drogues et
notamment dans le noyau accumbens, la fois chez lanimal (Diaz et coll.,
1995) et chez lhomme (Hall et coll., 1996). Il est impliqu dans la ractivit
aux stimulations environnementales associes la drogue. Lhomozygotie
pour lallle Bal I 1-1 est associe labus de substances psychoactives, la
dpendance aux opiacs (Duaux et coll., 1998) et labus de drogue chez les
sujets schizophrnes (Dubertret et coll., 1998 ; Krebs et coll., 1998), mais pas
lalcoolisme (Gorwood et coll., 1995), ni lADHD (Muglia et coll., 2002).
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ce jour, aucune tude na port sur le gne DRD3 et la dpendance la
nicotine.
Ce gne prsente de nombreux polymorphismes. Le plus tudi est un poly-
morphisme VNTR (variable number of tandem repeats) de 48 pb dans le troi-
sime exon. Il sagit dune rptition dun fragment codant pour 16 acides
amins formant un domaine riche en proline. Les variants des rcepteurs
clons prsentent des proprits qui diffrent selon la forme longue (7 rpti-
tions, allle L) et les formes courtes (2 et 4 rptitions, allle S) (Van Tol et
coll., 1992). Lallle L pourrait rduire laffinit pour la dopamine, bien que
cela ne soit pas clair. Une interaction signicative entre le polymorphisme
des allles courts du VNTR de lexon 3, la dpression et le tabagisme a
galement t dcrite (Lerman et coll., 1998a).
Une association entre le tabagisme et lallle L a t rapporte dans une
population afro-amricaine. Aprs une recommandation darrt du tabac,
aucun des sujets porteurs de lallle L ntait abstinent deux mois, compara-
tivement 35 % des sujets homozygotes pour lallle S (Shields et coll.,
1998). Cette association na pas t retrouve dans une population cauca-
sienne. Une association entre le gnotype LL et une plus grande ractivit
aux stimuli environnementaux et au besoin de tabac (craving) a t dmon-
tre (Hutchinson et coll., 2002).
Une association a t dcrite entre lallle L et le trait de personnalit de
recherche de nouveaut (novelty seeking) (Ebstein et coll., 1996). Une
transmission biaise (TDT) de lallle 7 rptitions entre les parents et leurs
enfants prsentant un ADHD a t observe, conrmant limplication du
gne DRD4 dans lADHD (Sunohara et coll., 2000). Le fait dtre porteur
dallles comportant 5 8 rptitions tait signicativement associ au jeu
pathologique, la maladie de Gilles de la Tourette, lADHD et labus de
drogues. De plus, comme pour le gne DRD2, une augmentation signicative
de la frquence des htrozygotes par rapport la frquence des homozygotes
a t observe pour le jeu pathologique et pour la totalit du groupe
(707 sujets). Ces donnes suggrent que lhtrosis pourrait jouer un rle
(Comings et coll., 1999). Lensemble de ces rsultats doit pourtant tre
interprt avec prcautions puisquune publication rcente montre quil ny a
pas de diffrences pharmacologiques et fonctionnelles entre les allles les plus
courts (2) et les plus longs (7) (Jovanovic et coll., 1999).
Un polymorphisme fonctionnel a t dcrit dans la rgion promotrice du
gne DRD4 chez des sujets japonais et une association est suggre entre ce
polymorphisme et le trait de personnalit de recherche de nouveaut. Une
quelconque association entre ce polymorphisme et le tabagisme na pas
encore t explore.
228
Six polymorphismes ont t identis dans le gne du rcepteur D5 de la
dopamine et pourraient avoir une implication fonctionnelle (Sobell et coll.,
1995 ; Cravchik et Gejman, 1999). Une association a t dcrite entre un
marqueur microsatellite de ce gne et labus de substance (Vanyukov et coll.,
1998). Lassociation de 4 polymorphismes du gne DRD5 a t teste chez
900 sujets. Il ny avait pas dassociation signicative entre les quatre polymor-
phismes (en dsquilibre de liaison) et linitiation ; cependant, un haplotype
confrait une protection contre linitiation. Aucune association na pu tre
mise en vidence pour la progression (Sullivan et coll., 2001).
Enzyme de conversion de langiotensine I (ACE)
Un autre modulateur potentiel du signal dopaminergique est la rgulation de
la transmission de la dopamine par le systme rnine-angiotensine (RAS).
LACE (angiotensin I converting enzyme), retrouve principalement dans le
plasma mais aussi dans le cerveau, joue un rle cl dans le RAS, mais son rle
dans le plasma nest pas clair, bien que lACE mtabolise certains neuropep-
tides. Le polymorphisme dinsertion-dltion (I/D) se traduit par une
augmentation de lexpression du gne (x 2) chez les sujets homozygotes D/D.
Ce polymorphisme est impliqu dans le risque cardiovasculaire et la restnose
ainsi que dans la maladie dAlzheimer. Une tude portant sur 302 sujets
fumeurs, anciens fumeurs et non-fumeurs a permis de rechercher la relation
entre ce polymorphisme, le statut de fumeur et le nombre de cigarettes
fumes. Alors quil ny avait pas de diffrence entre les trois groupes, une
relation signicative a t trouve pour le nombre de cigarettes. Les homo-
zygotes I/I sont gntiquement prdisposs fumer davantage de cigarettes
(147 8 versus 123 7 et 106 7) que les sujets porteurs de lallle D (I/D
et D/D) (Hubacek et coll., 2001).
Transporteur de la dopamine (SLC6A3 ou DAT1)
SLC6A3 rgule le taux de dopamine synaptique en codant une protine de la
recapture (DAT1). En relation avec la diminution de la recapture et la plus
grande disponibilit de la dopamine synaptique, lallle 9 du VNTR 3
expression diminue est associ la paranoa induite par la cocane. Une
tude du polymorphisme de longueur de SLC6A3-9 chez des Caucasiens
(444) et des Afro-Amricains (78) a permis de montrer que lallle
SLC6A3-9 tait moins frquent chez les Afro-Amricains et plus frquent
chez les non-fumeurs. Les sujets porteurs de lallle SLCA63-9 avaient un
risque de fumer qui tait rduit de 50 %, tandis que linitiation tait plus
tardive (ge dinitiation OR = 0,58). La dure des arrts tait galement plus
importante (priode darrt OR > 0,48) (Lerman et coll., 1999). Lassocia-
tion a t conrme par la suite et il a t montr que leffet de lallle tait
particulirement important pour la capacit sarrter. Cet allle a par
ailleurs t associ des scores diminus pour le trait de personnalit
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recherche de nouveaut . Les individus porteurs de lallle SLCA63-9
prsentent une modication de la transmission dopaminergique, ce qui rduit
leur besoin de recherche de nouveaut et de rcompense par des stimuli
extrieurs, y compris par les cigarettes (Lerman et coll., 1999 ; Sabol et coll.,
1999). Ces rsultats nont pas toujours t reproduits (Jorm et coll., 2000).
Interaction gne-gne : rcepteur dopaminergique DRD2
et transporteur de la dopamine SLC6A3
Une tude cas-tmoins chez 289 fumeurs et 233 tmoins non fumeurs a
permis de rvler une interaction gne-gne signicative entre les gnotypes
SLC6A3-9 et DRD2-A2. Les individus porteurs de ces allles avaient un
risque diminu dtre fumeurs (Lerman et coll., 1999).
Interaction gne-gne : rcepteur dopaminergique DRD2
et monoamine oxydase B (MAO B)
Une tude cas-tmoins chez 152 patients atteints de maladie de Parkinson et
231 tmoins a permis de montrer une interaction (quoique non signicative)
entre les gnotypes de DRD2 et le polymorphisme de lintron 13 de la
MAO B chez les fumeurs (Costa-Mallen et coll., 2000a).
Interaction gne-gne : dopamine bta-hydroxylase (DBH)
et monoamine oxydase A (MAO A)
Les fumeurs homozygotes pour lallle G du polymorphisme DBH A1368G
consommaient moins de cigarettes ( 2,9) et cet effet tait particulirement
marqu pour les femmes ( 3,8) et pour les Caucasiens ( 3,8) (RR = 3,2).
Les fumeurs porteurs de lallle T du polymorphisme MAO a C1460T
consommaient plus de cigarettes (+ 2,9) que les sujets CC/CT/CO et cet
effet tait plus marqu pour les hommes et chez les sujets prsentant un
indice de masse corporelle plus lev (IMC = poids en kg divis par le
carr de la taille en m ). Les sujets gros fumeurs portaient moins souvent
lallle MAO a 1460C (RR = 0,3) (McKinney et coll., 2000).
Gnes modulant lactivit du systme crbral de rcompense
Le systme dopaminergique, et en particulier le rcepteur dopaminergique
D2, a t impliqu dans les mcanismes de rcompense. Quand la dopamine
est libre au niveau de la synapse, elle stimule les rcepteurs (D1-D5), ce qui
se traduit par une sensation de bien-tre et une sensation de rduction du
stress. Les gnes impliqus dans cette cascade sont donc dimportants gnes
candidats.
Gnes des rcepteurs et transporteur srotoninergiques
Le systme srotoninergique est impliqu dans la rgulation de lhumeur et
les troubles anxieux. Ladministration de nicotine provoque une augmenta-
tion des taux de srotonine crbrale, alors que le sevrage en nicotine produit
230
leffet inverse (Ribeiro et coll., 1993 ; Mihailescu et coll., 1998). Le systme
srotoninergique pourrait galement participer des traits de personnalit.
Le neuroticisme semble augmenter le risque de tabagisme, notamment par la
difficult accrue sarrter (Hu et coll., 2000).
Gne du rcepteur srotoninergique 5-HT1B
La nicotine module la libration de srotonine dans lhippocampe de rat.
Dans cette structure crbrale, le tabagisme diminue la densit des sites de
liaison sur les rcepteurs srotoninergiques. Les souris invalides pour le gne
du rcepteur 5-HT1B montrent une rponse exacerbe la cocane et
lalcool, avec une auto-administration accrue par rapport aux souris sauvages
(Crabbe et coll., 1996 ; Rocha et coll., 1998). Ltude systmatique de la
squence du gne a permis didentier 12 polymorphismes et les principaux
haplotypes qui pourraient affecter la rponse aux ligands ou linteraction avec
les protines G, et donc altrer la rponse aux mdicaments/aliments
(Sanders et coll., 2002).
Dix-huit tudes ont montr une association entre le polymorphisme G861C
et lalcoolisme antisocial chez les Finlandais, lalcoolisme en prsence dald-
hyde dshydrognase-2 inactive chez les Japonais, une tentative de suicide
chez des patients amricains et europens montrant des troubles de la person-
nalit, un IMC minimum chez des patientes canadiennes atteintes de
boulimie nerveuse, et des troubles obsessionnels compulsifs (Sanders et coll.,
2002).
Gnes des rcepteurs srotoninergiques 5-HT2C et 5-HT2A
Plusieurs sous-types de rcepteurs srotoninergiques ont t valus dans
lalcoolisme sans rsultat signicatif : le polymorphisme Cys23Ser du gne
5-HT2C et le polymorphisme fonctionnel His452Tyr du gne 5-HT2A. Une
analyse TDT a rvl une transmission prfrentielle de lallle 452Tyr avec
lADHD (Quist et coll., 2000). Il ny a pas encore de donnes concernant le
tabagisme.
Gne du transporteur de la srotonine
Il existe deux polymorphismes VNTR dans le gne SLC6A4 du transporteur
de la srotonine. Le premier est situ en amont de la rgion codante dans une
rgion qui contrle la transcription (5-hydroxytryptamine transporter-linked
polymorphic region = 5-HTTLPR) et le second est situ dans le deuxime
intron. Les deux allles du polymorphisme 5-HTTLPR sont une insertion de
44 pb (type L) et une dltion (type S). Lallle S induit une diminution de
lactivit de transcription par rapport lallle L, ce qui induit une fonction
diminue du gnotype S/S par rapport aux gnotypes L/S et L/L (Heils et
coll., 1996).
Une association entre lhomozygotie (10/10) et une addiction prcoce aux
opiacs ainsi quune protection avec le gnotype 12/10 ont t dcrites
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(Galeeva et coll., 2002). Une association a t rapporte entre le tabagisme
et lallle L du 5-HTTLPR (Ishikawa et coll., 1999) dans une population
japonaise, mais cette association na pas t retrouve dans une population
caucasienne et afro-amricaine. Il existe dimportantes diffrences de distri-
bution des gnotypes 5-HTT entre les groupes raciaux ; les Caucasiens sont
plus frquemment porteurs de lallle court (Lerman et coll., 1998b). Le
polymorphisme 5-HTTLPR en interaction avec le neuroticisme tait statisti-
quement signicatif pour la prise de nicotine, la dpendance la nicotine, et
les motivations fumer, chez les fumeurs possdant les gnotypes S/S et S/L.
Les sujets avec neuroticisme et le gnotype S/S avaient beaucoup plus de
difficults sarrter (Hu et coll., 2000). Le gnotypage de 5-HTTLPR pour-
rait permettre didentier les fumeurs qui rpondraient mieux des mdica-
tions psychotropes comme les inhibiteurs de recapture de la srotonine
(SSRI) (Lerman et coll., 2002). Les sujets porteurs dun ou deux allles S
prsentaient une activit crbrale suprieure face des images inspirant la
frayeur. Cette tude montre une association entre un transporteur de la
srotonine moins performant et une augmentation de lanxit (Hariri et
coll., 2002).
Gnes des enzymes qui interviennent dans la synthse
des neurotransmetteurs
Lexpression des deux enzymes limitantes de la voie de la biosynthse de la
L-DOPA et des catcholamines la tyrosine hydroxylase et de la voie de
biosynthse de la srotonine la tryptophane hydroxylase est respective-
ment induite et inhibe par une injection de nicotine. Des polymorphismes
dans les gnes de ces enzymes pourraient donc expliquer une part de la
variabilit.
Gne de la tyrosine hydroxylase
La tyrosine hydroxylase (TH) est lenzyme limitante qui permet lhydroxyla-
tion de la L-tyrosine en L-DOPA. Des souris transgniques qui surexpriment
le gne de la TH semblent moins sensibles la nicotine que des animaux
contrles (Hiremagalur et coll., 1993). Le gne humain de la TH prsente
plusieurs polymorphismes : deux faux-sens (Ludecke et Bartholome, 1995 ;
Ishiguro et coll., 1998), un SNP dans la rgion 5 (Ishiguro et coll., 1998) et
une rptition variable dans le premier intron (TCAT)n (HUMTH01-
VNTR polymorphism) (Polymeropoulos et coll., 1991). Ce dernier pourrait
modier la concentration de HVA (un mtabolite de la dopamine) dans le
liquide cphalorachidien (Jonsson et coll., 1996) ; toutefois, il na pas t
retrouv dassociation avec le tabagisme (Lerman et coll., 1997).
Gne de la tryptophane hydroxylase
La tryptophane hydroxylase (TPH) est lenzyme limitante de la synthse de
srotonine. Plusieurs polymorphismes de son gne ont t dcrits dans des
232
rgions non codantes (Ishiguro et coll., 1999) et dans le codon 365 (Han L et
coll., 1999). Dans une tude ralise sur des fumeurs caucasiens, il ny avait
pas dassociation avec le fait de fumer. En revanche, apparaissait une associa-
tion avec lge du dbut de la consommation de tabac, soit 15,6 ans pour le
gnotype AA et 17,3 ans pour les autres gnotypes, en accord avec lassocia-
tion de cet allle avec les conduites impulsives (Lerman et coll., 2001). Le
gnotypage des polymorphismes TPH C218A et C779A, en dsquilibre de
liaison, a t ralis chez 780 sujets caucasiens. Les frquences allliques,
gnotypiques et haplotypiques estimes taient trs signicativement diff-
rentes pour linitiation (p = 0,0004) mais ntaient pas diffrentes pour la
progression (Sullivan et coll., 2001).
Gne de la dopamine bta-hydroxylase
La dopamine bta-hydroxylase (DBH) catalyse la conversion de la dopamine
en noradrnaline dans les cellules noradrnergiques. Des taux diminus de
DBH sont associs la dpendance aux drogues (Gabel et coll., 1995). Une
tude a montr que les fumeurs homozygotes pour lallle G du polymor-
phisme DBH A1368G consommaient moins de cigarettes ( 2,9) et cet effet
tait particulirement marqu pour les femmes ( 3,8) et pour les Caucasiens
( 3,8) (RR = 3,2) (McKinney et coll., 2000). Un polymorphisme C1021T
a t rcemment dcrit. Il sagit dun marqueur gntique pour la variabilit
des taux plasmatiques de lactivit DBH important valuer pour un certain
nombre daffections neuropsychiatriques et labus de drogues (Zabetian et
coll., 2001).
Gne de la phnylthanolamine N-mthyltransfrase
Lenzyme terminale de la voie de biosynthse des catcholamines, la phny-
lthanolamine N-mthyltransfrase (PNMT), catalyse la conversion de
noradrnaline en adrnaline. Son activit est diminue dans les rgions
subcorticales qui subissent une neurodgnrescence dans la maladie
dAlzheimer. Les polymorphismes G353A et G148A de la PNMT sont asso-
cis aux formes prcoces de maladie dAlzheimer (Mann et coll., 2001).
Gnes des enzymes impliques dans le mtabolisme
de neurotransmetteurs (noradrnaline et autres monoamines)
Les principales enzymes du mtabolisme impliques dans la dgradation des
neurotransmetteurs monoaminergiques sont la catchol-O-mthyltransferase
(COMT) et les MAO A et B.
Gne de la catchol-O-mthyltransferase
Un polymorphisme fonctionnel bialllique commun est prsent dans le gne
de la COMT ayant pour consquence une diffrence dactivit enzymatique
entre les deux variants. Lactivit enzymatique varie de trois quatre fois en
raison de la transition dun G en A dans lexon 4 du gne COMT, modiant
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un rsidu valine en mthionine au codon 158 de la forme membranaire
(Lachman et coll., 1996). Il est possible que labus de substance soit associ
au gnotype correspondant une activit enzymatique leve de COMT
(Uhl et coll., 1997). Concernant le tabagisme, le polymorphisme A1947G
nest pas associ linitiation, la persistance ou larrt (David et coll., 2002).
Gnes des monoamine oxydases
Les gnes codant les MAO sont fortement lis et sont localiss sur le chro-
mosome X. Des niveaux anormaux dactivit de ces enzymes ont t associs
diverses conditions, incluant le tabagisme (Fowler et coll., 1996 ; Whiteld
et coll., 2000). En 1996, Fowler et coll. ont montr que le tabagisme mne
galement linhibition efficace (40 %) des deux types (A et B) doxydase de
monoamine. Ceci suggre que linhibition de MAO par des composs
prsents dans le tabac ou la fume de tabac peut renforcer les effets de la
nicotine. Partant de ce concept, des stratgies plus pertinentes contre le
tabagisme peuvent tre dveloppes.
Plusieurs polymorphismes des MAO A et B ont t identis ; trois polymor-
phismes du gne de la MAO A sont associs des variations de son activit
enzymatique, bien quils ne saccompagnent pas dun changement dacide
amin (Hotamisligil et Breakeeld, 1991). En ce qui concerne lenzyme
MAO B, un changement de base (A ou G) situ dans lintron 13 de son gne
a t associ dans des tudes cas-tmoins la maladie de Parkinson (PD) et
la schizophrnie (Kurth et coll., 1993). Dans la PD, il existe une forte
association chez les hommes fumeurs, par rapport des hommes qui nont
jamais fum, avec le gnotype G (OR = 0,27) et le gnotype A (OR = 1,26)
du polymorphisme G A de lintron 13 (MAO B). Cet effet protecteur de
lallle G na pas t retrouv chez les femmes (Kelada et coll., 2002).
Les fumeurs porteurs de lallle T du polymorphisme MAO A C1460T
consommaient plus de cigarettes (+ 2,9) que les sujets CC/CT/CO et cet
effet tait plus marqu pour les hommes et chez les sujets prsentant un IMC
plus lev. Les sujets gros fumeurs avaient moins souvent lallle MAO A
1460C (RR = 0,3) (McKinney et coll., 2000).
Les gnotypes MAO A VNTR et MAO B A644G ont t tudis chez
504 patients japonais. Parmi les hommes, il ny avait pas dassociation entre
lhabitude de fumer et ces polymorphismes. Le score pour le test de Fagers-
trm (FTND) tait signicativement plus lev chez les fumeurs porteurs de
lallle MAO a 4 rptitions (5,8/4,7). LOR du FTND = 6 versus
FTND < 6 tait de 2,72 pour les hommes avec lallle MAO A 4 rpti-
tions. Chez les femmes porteuses de lallle MAO A 4 rptitions, le risque
dtre fumeur tait diminu (OR = 0,49). Ce polymorphisme inuence donc
le fait dtre fumeur pour les femmes et la dpendance la nicotine et
linitiation chez les hommes (Ito et coll., 2003).
234
Gnes des rcepteurs adrnergiques
La relation entre divers variants de ces gnes et le fait de fumer a t tudie
en fonction de diverses caractristiques des sujets : affections cardiovascu-
laires, indice de masse corporelle (IMC), asthme, et en relation avec lacti-
vit physique et lalimentation. Laugmentation du risque dasthme est
importante chez les fumeurs Arg16/Arg16 pour le polymorphisme ADRB2
Gly16Arg, mais pas pour le variant Gly27Glu (OR = 7,81), et cette augmen-
tation est lie la quantit de cigarettes fumes (Wang et coll., 2001). La
relation entre le gne ADRA2C et le jeu pathologique est hautement signi-
cative (Comings et coll., 2001a). Toutefois, ce jour, la relation avec le
tabagisme na pas t tudie.
Au lieu dexaminer un syndrome dans son intgralit, le groupe de D. E.
Comings a opt pour une approche line item qui recherche une associa-
tion entre un allle et un symptme particulier entrant dans la composition
dun syndrome, lui-mme constitu dun ensemble de symptmes. Les allles
C1291G du gne ADRA2A sont associs des symptmes diffrents de
diffrents types daffection. Lallle 1 est prsent dans des groupes ayant des
symptmes dinternalisation avec anxit, des symptmes affectifs, schizodes
et de somatisation. Lallle 2 est prsent dans des groupes ayant des symp-
tmes dexternalisation avec un diagnostic dADHD et de trouble opposi-
tionnel avec provocation (oppositional deant conduct disorder). Cette
approche a de multiples avantages puisquelle permet didentier des clusters
de symptmes (associs chaque type dallle) travers les banques de
donnes (Comings et coll., 2003a).
Gne du human norepinephrine transporter (hNET)
Le transporteur de la noradrnaline (norepinephrine) est un membre de la
famille des transporteurs de neurotransmetteurs Na + et Cl dpendants qui
comprend galement le transporteur de la dopamine (DAT1 ou SLC643) et
le transporteur de la srotonine (SERT, HTT ou SLC6A4). Le principal rle
de hNET est de capter la noradrnaline libre au niveau de la synapse et de
la circulation pulmonaire. Cinq mutations faux-sens ont t identies au
niveau de la squence de hNET mais aucune ntait associe avec des trou-
bles psychiatriques et seul un variant, Gly478Ser, montrait un changement
dactivit pharmacologique (Runkel et coll., 2000).
Gnes affectant de multiples neurotransmetteurs
Dautres neurotransmetteurs impliqus dans le conditionnement aux drogues,
la sensibilisation comportementale, ou la satit reprsentent galement de
bons candidats pour expliquer en partie la dpendance au tabac.
Gnes de la famille des neurotrophines
Le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) a t impliqu dans le condition-
nement aux drogues et la sensibilisation comportementale. Son implication
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dans la dpendance semble relie au contrle de lexpression du rcepteur D3
de la dopamine dans le noyau accumbens (Guillin et coll., 2001). Les souris
invalides pour les gnes codant certains facteurs de type neurotrophine
montrent des rponses anormales la cocane et aux opiacs : les souris ayant
de faibles taux de neuropeptide Y (NPY) boivent plus dalcool, linverse de
celles ayant des taux levs, qui sabstiennent plutt (Thiele et coll., 1998 ;
Murtra et coll., 2000) ; les souris KO pour BDNF ont une rponse diminue,
alors que les souris KO pour GDNF (glial-derived neurotrophic factor)
montrent une rponse augmente (Horger et coll., 1999 ; Messer et coll.,
2000). Un site polymorphe dinuclotidique, situ 1 kb en amont du site
dinitiation de la transcription, a t dcrit (Proschel et coll., 1992). Ce
polymorphisme na pas t tudi dans le cadre du tabagisme.
Gnes des rcepteurs aux opiacs
Les opiacs sont des substances dabus qui agissent galement sur les neurones
dopaminergiques. Un polymorphisme SNP a t identi dans la rgion
codante du gne OPRM1 (rcepteur opiac mu) (Bond et coll., 1998). Le
polymorphisme A118G semble tre un facteur de risque modr pour la
dpendance aux drogues, sans tre spcique dune substance particulire
(Schinka et coll., 2002), et conditionne leffet constricteur de la pupille par
le M6G (morphine-6-glucuronide) (Ltsch et coll., 2002). Le gne codant la
proenkphaline (PENK) est associ la dpendance aux opiacs (Comings et
coll., 1999a).
Gnes des rcepteurs cannabinodes
Le rcepteur CB1 mdie une grande part des activits pharmacologiques du
cannabis, mais il a t rcemment impliqu dans la rechute de prise de
psychostimulants, des substances qui ninteragissent pourtant pas directe-
ment avec ce rcepteur (De Vries et coll., 2001). Les souris invalides pour le
gne CB1 montrent une rponse de type rcompense diminue la morphine
(Ledent et coll., 1999). Un polymorphisme frquent a t dcrit dans un
exon codant CB1 (Gadzicki et coll., 1999). Le polymorphisme microsatellite
(AAT)n qui comprend 9 allles a t tudi chez 92 sujets traits pour addic-
tion diverses substances et 114 tmoins. Les gnotypes ont t rpartis en
2 groupes : = 5 rptitions et < 5 rptitions. Le nombre dinjection i.v. de
drogues tait signicativement plus grand chez les sujets porteurs dun
gnotype = 5 rptitions par rapport au sujets porteurs de celui < 5 rpti-
tions (p = 0,005) (Comings et coll., 1997b). Ainsi, on peut penser quun rle
modulateur des rcepteurs cannabinodes peut galement tre impliqu dans
la rechute au tabac, voire directement dans les effets renforants du tabac.
Un SNP (Pro129Thr), ltat homozygote dans le gne codant la fatty acid
amide hydrolase (FAAT), la principale enzyme de dgradation des endocanna-
binodes, confre lenzyme une plus grande sensibilit la dgradation
protolytique et est associ de svres problmes lis la consommation de
drogues et dalcool (Sipe et coll., 2002).
236
Gnes des rcepteurs au GABA et au glutamate
Lacide gamma-aminobutyrique et le glutamate sont les neurotransmetteurs
les plus exprims dans le systme nerveux central. Ils sont respectivement
inhibiteur et excitateur de lactivit neuronale. Les neurones du noyau
accumbens sont GABAergiques (Scheel-Kruger, 1986). Ces derniers reoi-
vent de nombreuses affrences glutamatergiques, notamment en provenance
des structures corticales (Cornish et Kalivas, 2000 ; Park et coll., 2002). Ces
neurotransmetteurs ont t impliqus dans la dpendance. Ainsi, une subs-
tance qui modie le taux de GABA est active dans un modle de dpendance
la nicotine (Bevins et coll., 2001). Par ailleurs, le rle du glutamate est
essentiel dans la dpendance aux psychostimulants. Son rle dans la dpen-
dance la nicotine a t peu tudi ce jour. Diffrents polymorphismes des
rcepteurs de ces neurotransmetteurs ont t identis (Chen et coll., 1996 ;
Nishiguchi et coll., 2000 ; Sakurai et coll., 2000 ; Hong et coll., 2001 ;
Ohtsuki et coll., 2001 ; Shibata et coll., 2001 ; Begni et coll., 2002 ; Li et
coll., 2002 ; Tsai et coll., 2002 ; Williams et coll., 2002).
Gne de la cholcystokinine (CCK)
La CCK est un neuropeptide impliqu dans la satit. Des tudes chez
lanimal ont montr que lexposition aigu ou chronique la nicotine se
traduisait par une perte de poids associe une augmentation de la CCK dans
lhypothalamus et que les antagonistes de la CCK amlioraient les symp-
tmes du sevrage la nicotine. Lallle T du polymorphisme C 45T de la
rgion de xation de Sp1 du promoteur du gne de la CCK a t trouv
associ au tabagisme dans deux groupes dindividus.
Chez 191 femmes caucasiennes participant une tude sur lobsit,
lallle T tait prsent chez 15 % des non-fumeuses, 20 % des ex-fumeuses et
58 % des fumeuses actuelles (26,8 % des fumeuses). Il ny avait pas dassocia-
tion avec lIMC. Chez 725 parents de jumeaux de ltude du Minnesota twin
and family study of drug abuse, la dpendance la nicotine tait associe
lallle T, au genre (hommes > femmes), mais pas lIMC. Les variants de la
CCK reprsentent donc un facteur de risque pour le tabagisme (Comings et
coll., 2001b).
Gnes qui rgulent les rponses endocrines au stress
Des polymorphismes communs dans les gnes qui rgulent le systme de
rponse comportementale au stress pourraient tre impliqus (corticotropin-
releasing factor et neuropeptide Y). Compte tenu du rle potentiel du stress et
de lanxit dans la persistance de lusage du tabac, des variations dans ces
gnes pourraient contribuer aux difficults sarrter.
Gnes des rcepteurs de la corticotropin-releasing hormone (CRH1 et CRH2)
Linactivation des gnes des rcepteurs de la corticotropin-releasing hormone est
associe une drgulation de laxe hypothalamo-hypophysaire, systme de
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rponse au stress. Linactivation du gne du rcepteur CRH2 chez la souris est
associe un phnotype de sensibilit au stress et danxit. Linactivation du
gne du rcepteur CRH1 chez la souris est associe une augmentation de la
prise dalcool (Sillaber et coll., 2002). La mise en vidence de plusieurs
polymorphismes chez lhomme a permis de rechercher une relation chez des
patients prsentant diffrents troubles affectifs unipolaires et bipolaires. Une
association a t mise en vidence dans une srie de patients mais na pu tre
rplique (Villafuerte et coll., 2002). Le stress est un facteur modulateur de
lassociation entre DRD2 et lalcoolisme, les scores des sujets A1A1 tant
considrablement augments en cas dexposition pralable au stress (Madrid
et coll., 2001).
Gnes et traits de personnalit,
variables sociodmographiques et dattitude
Il est de plus en plus probable que le comportement fumeur est un phnotype
polygnique li la personnalit. Ds 1987, Cloninger a propos trois dimen-
sions de personnalit de base pour le temprament : une tendance activatrice
rechercher la nouveaut (novelty seeking), une tendance inhibitrice viter
tout dommage ou dsagrment ou frustration, viter la douleur (harm avoi-
dance), et une tendance dpendre des rcompenses ou renforcements qui
participeraient au maintien du comportement (reward dependence). La
recherche de nouveaut de mme que lvitement du danger utilisent princi-
palement les voies dopaminergiques et la dpendance la rcompense
sappuie sur les voies mdies par la noradrnaline. Par la suite, une nouvelle
dimension du temprament, la persistance, puis trois nouvelles dimensions
du caractre, ont t ajoutes pour former l inventaire du temprament et
du caractre ou TCI (Temperament and character inventory) (Cloninger,
1987).
En accord avec le rle attribu aux systmes dopaminergiques dans la dpen-
dance la nicotine, plusieurs tudes dassociation gntique ont recherch
limplication des gnes codant des rcepteurs dopaminergiques et le transpor-
teur de la dopamine. Ainsi le gne DRD4 est associ la recherche de
nouveaut (Benjamin et coll., 1996 ; Ebstein et Belmaker 1997 ; Ebstein et
coll., 1997 ; Ono et coll., 1997 ; Noble et coll., 1998). Les gnes DRD2 et
DAT1 ont t associs la recherche de nouveaut, au comportement schi-
zode dvitement du danger (Blum et coll., 1997) et diffrents gnes lis la
srotonine ont t associs plusieurs traits (Ebstein et coll., 1997 ; Manuck
et coll., 1999 ; Mazzanti et coll., 1998). Une analyse de rgression multiva-
rie a t utilise pour tudier le rle de 59 gnes candidats par rapport aux
sept traits du TCI et pour tester lhypothse selon laquelle des traits spci-
ques de personnalit sont associs des gnes particuliers. Une association
entre le polymorphisme VNTR < 4 ou > 4 de DRD4 et les scores pour la
transcendance spirituelle (TCI), avec un effet maximal pour lattirance spiri-
tuelle, a t mise en vidence (Comings et coll., 2000d). Alors quune
238
certaine tendance allant dans le sens de lhypothse de Cloninger a t
retrouve, ce qui prdominait tait plutt la tendance limplication de
diffrents rapports de groupes de gnes lis sur le plan fonctionnel et de
diffrents gnotypes des mmes gnes pour diffrents traits (Comings et coll.,
2000d).
Cependant, comme on peut le constater le plus souvent pour les traits poly-
gniques complexes, dans le cas des rsultats concernant un seul gne ou un
petit nombre de gnes, il existe galement un grand nombre de rapports
ngatifs et apparemment contradictoires. Ceci nest pas surprenant quand on
sait que chaque gne ne rend compte que dune part limite, et surtout
variable dun groupe ethnique lautre, de la variance totale dans un
contexte dhtrognit gntique. Compte tenu de lhtrognit gn-
tique, on peut penser que les variations de gnes lis sur le plan fonctionnel
peuvent se substituer les unes aux autres. La mthode la plus efficace est donc
dexaminer les effets additifs de plusieurs gnes candidats et surtout de diff-
rents groupes de gnes lis sur le plan fonctionnel (Comings et coll., 2000c).
Contrairement aux tudes sur lalcoolisme, il existe peu de recherches
concernant la relation entre les traits de personnalit et la vulnrabilit au
tabagisme. Les rponses aux questionnaires Tridimensional personality question-
naire et Eysenck personality questionnaire (recherche de nouveaut, vitement
de la douleur, besoin de rcompense) et des variables sociodmographiques
ou dattitude (conformisme et conservatisme social, religieux, politique,
niveau dducation, implication religieuse) ont t analyses dans trois
cohortes scandinaves et australiennes an de rechercher dventuelles corr-
lations entre des traits de personnalit et linitiation, la persistance, et le fait
dtre un gros fumeur. Des associations signicatives ont t mises en
vidence mais taient trop modestes pour contribuer de faon notable la
variance gntique (Heath et coll., 1995). Trois hypothses sont actuelle-
ment proposes :
les troubles psychopathologiques ou la vulnrabilit psychologique mne-
raient au tabagisme ;
le tabagisme favoriserait le dveloppement de troubles psychopathologi-
ques ;
des facteurs de risque communs et corrls seraient lorigine des deux.
Autres gnes
Dautres gnes associs des traits de personnalit ou des troubles psycho-
pathologiques comme la dpression sont galement de bons candidats.
Deux tudes ont respectivement examin le rle de 59 et de 42 gnes candi-
dats, pour sept traits de personnalit, lADHD, le trouble oppositionnel avec
provocation et le trouble des conduites. Alors que certains gnes taient
effectivement associs des traits particuliers (MME et ESR1 avec lanxit ;
NAT1 lent avec labus de substance), la tendance la plus importante tait
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limplication de diffrents rapports de gnes relis sur le plan fonctionnel et
de diffrents gnotypes des mmes gnes pour diffrents traits. Alors que la
voie noradrnergique joue un rle plus important que les voies srotoniner-
gique et dopaminergique dans lADHD, les gnes codant des neuropeptides
ou modulant laction des hormones sont plus fortement impliqus dans le
trouble oppositionnel avec provocation (gnes CCK, CYP19, ESR1, AR et
INS) (Comings et coll., 2000a et c ; Comings et Blum, 2000).
Les protines tyrosine phosphatases sont impliques dans le rgulation des
activits srotoninergiques et dopaminergiques du systme nerveux central.
Lhomozygotie pour lallle ACP1*A est associe la dpression majeure chez
les hommes. Parmi des sujets atteints de la maladie de Gilles de la Tourette
(TS), lallle nonA tait signicativement associ des comorbidits comme
lADHD et le trouble des conduites mais pas la TS elle-mme (Bottini et
coll., 2002b). Par ailleurs, lallle ACP1*A du gne de la phosphatase acide,
associ aux taux de triglycrides chez la femme obse, confre une protection
contre lhypertriglycridmie (Bottini et coll., 2002a).
Des tudes portant sur les effets sensoriels visuels, olfactifs et gustatifs de la
nicotine et de la fume (chaleur) de la cigarette indiquent que les stimuli
olfactifs et gustatifs conditionns de la fume de cigarette peuvent inuencer
la classication hdonique et le renforcement lis au fait de fumer. Les
femmes y seraient plus sensibles que les hommes (Perkins et coll., 2001a). On
commence dcrire les gnes des rcepteurs olfactifs et on en dnombre
aujourdhui plus de 330. Les gnes des rcepteurs aux gots sont moins
nombreux : on connat aujourdhui 12 gnes codant les sous-units T2R et
3 gnes codant les sous-units T1R1-3, et chez la souris un gne de rcepteur
une phromone, V1RL1. Des polymorphismes chez lhomme et chez la
souris dans un gne T2R confrent une sensibilit diffrente au got sucr et
certains acides amins (Nelson et coll., 2001).
Le tableau 10.I rassemble les rsultats sur les gnes pouvant tre impliqus
dans les associations entre tabagisme, traits de personnalit, troubles psychia-
triques et polyconsommation.
Rponse aux traitements
Ltude de la variabilit de la rponse individuelle aux mdicaments, ou
pharmacogntique, prend un essor considrable et les donnes concernant
la rponse aux diffrents types de traitements du tabagisme devraient
permettre denvisager des traitements personnaliss plus efficaces. Quelques
exemples illustrant les diffrentes possibilits sont dcrits ci-dessous.
240
Tableau 10.I : Associations entre tabagisme, traits de personnalit, troubles
psychiatriques et polyconsommation
Symbole Gne Dpendance au tabac Traits de personnalit
Troubles psychiatriques
Polyconsommation
Mtabolisme de la nicotine
CYP2A6 Cytochrome P450 2A6 Quantit de cigarettes,
capacit sarrter,
cancer du poumon.
Importantes variations
ethniques
(13 polymorphismes)
CYP2E1 Cytochrome P450 2E1 Taux de cotinine
urinaire (fumeurs
intermdiaires)
CYP2D6 Cytochrome P450 2D6 Arrt : pas de relation
sauf ultramtaboliseurs
Mtaboliseurs lents : traits de personnalit
CYP1A1 Cytochrome P450 1A1 Cancer du poumon
avec GSTM1 nul
UGT N-glucuronidation
O-glucuronidation
Polymorphisme du taux
de cotinine srique
chez les Noirs
GSTA1 Glutathion
S-transfrase A
Risque de cancer
colorectal
Rcepteurs cholinergiques nicotiniques
CHRNA4 Nicotinic acetylcholine
receptor alpha 4 subunit
Pas dADHD (polymorphisme Cfo1), mais
problme dinattention (SNP intron 5),
jeu pathologique, alcool, IGE
Alzheimer : avec CHRNA3
CHRNA7 Nicotinic acetylcholine
receptor alpha 7 subunit
Schizophrnie : analyse de liaison 15q14,
analyse dassociation, inhibition P50
(variants du promoteur)
CHRNB2 Nicotinic acetylcholine
receptor beta 2 subunit
Pas dinitiation, pas de
progression vers la
dpendance la
nicotine
(4 polymorphismes et
haplotypes)
Dpression
pas dIGE
ADNFLE (Autosomal dominant nocturnal
frontal lobe epilepsy)
CHRM2 Cholinergic
muscarinic 2 receptor
Non sensible la
nicotine
Cognition, dpression majeure (femmes)
(A1890T 1/1)
Voie dopaminergique
TH Tyrosine hydroxylase Pas de tabagisme Bipolaire
DRD1 Dopamine receptor D1 Quantit de cigarettes
(effet additif de DRD1
et DRD2)
TS, alcool, comportement sexuel,
polyconsommation, bipolaire (liaison).
Jeu pathologique
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psychiatriques et polyconsommation (suite)
Polyconsommation
DRD2 Dopamine receptor D2 Quantit de cigarettes,
ge tabagisme,
DRD2-A2 : moins
fumeurs DRD2-A1 :
amplitude de
P300 diminue chez
fumeurs Ethnie ;
analyse de liaison
ngative
SCZD, P300, alcool, polyconsommation, jeu
pathologique, ADHD, comportement sexuel,
diminution du mtabolisme crbral du
glucose (A1), glucose bingeing,
schizode/vitant, comportement antisocial,
alcoolisme stress dpendant (A1/A1),
rcompense, recherche de nouveaut,
extravagance.
Interaction avec leptine et IMC, troubles
psychiatriques (femmes), anovulation,
fcondit, obsit, taille
DRD3 Dopamine receptor D3 Cocane, drogue et schizophrnie
(homozygotes pour lallle Bal I), recherche
de sensations
DRD4 Dopamine receptor D4 Tabagisme, cues,
craving, sevrage,
rponse aux TSN
(VNTR > 7 allles)
Tabagisme maternel
facteur de risque pour
ADHD
Abus de drogues, transcendance spirituelle,
jeu pathologique, impulsivit, compulsivit,
conduites addictives, TS, AHDH, recherche
de nouveaut (VNTR 48 pb > 7 allles)
DRD5 Dopamine receptor D5 Initiation du tabagisme
(4 polymorphismes),
pas de progression
ADHD
DBH Dopamine beta
hydroxylase
Quantit de cigarettes
(1368A, plus)
ADHD, TS. Effets additifs et soustractifs :
DRD2, DBH, DAT1
SLC6A3/
DAT1
Dopamine transporter VNTR SLC6A3-9 :
moins fumeurs, ge
tabagisme, longueur
des arrts
ADHD (rponse traitement), comportements
schizode/vitant, jeu pathologique
Recherche de nouveaut, de rcompense
(VNTR SLC6A3-9)
ACE Angiotensin converting
enzyme
Quantit de cigarettes
(I/I, plus leve)
BDNF Brain derived
neurotrophic factor
Tour du gnome : rponse thrapeutique
SCZD
Polyconsommation (172-176 allles
protecteurs)
Voie srotoninergique
TPH Tryptophane
hydroxylase
Tabagisme ge (TPH
C779A AA plus tt),
initiation, pas de
progression
Impulsivit, hostilit, suicide, jeu
pathologique
HTR1A 5 hydroxytryptamine
receptor 1A
ADHD (C1018G), pas de jeu pathologique
HTR1B 5 hydroxytryptamine
receptor 1B
Agressivit (souris knock-out), alcoolisme
antisocial. Pas de schizophrnie
(14 polymorphismes). Migraine
(sumatriptan). Pas de jeu pathologique.
Tentatives de suicide, TOC
242
Polyconsommation
HTR2C 5 hydroxytryptamine
receptor 2C
Pas dalcoolisme. Jeu pathologique
Cys23Ser
HTR2A 5 hydroxytryptamine
receptor 2Ar
Pas de jeu pathologique
ADHD (allle His452Tyr)
SLC6A4/
5-HTTLPR
Transporteur de
srotonine
Tabagisme (5-HTTLPR
L), ge, initiation,
persistance, arrt (S/S
plus difficile) addiction
prcoce (10/10)
Neuroticisme, anxit, dpendance alcool
(allle S), ADHD, opiodes (hommes), degr
dmotivit (S). Jeu pathologique
TDO2 Tryptophane
2,3-dioxygnase
ADHD, TS, polyconsommation
Voie adrnergique
COMT Catchol
O-mthyltransfrase
Pas de tabagisme
1947A/G
ADHD, hrone
MAO a Monoamine oxydase A Quantit de cigarettes
(MAO a 1460C)
(moins), tabagisme
(femmes), initiation
(hommes), FTND
(= 6/ < 6) plus lev
avec 4 rptitions
ADHD (voie adrnergique > voies
srotoninergique, dopaminergique)
Neuroticisme, TS, polyconsommation,
Protection Parkinson (allle G, hommes)
MAO B Monoamine oxydase B Quantit de cigarettes Parkinson + tabac, genre
ADRA2C Adrenergic receptor
alpha 2 C
ADHD Jeu pathologique, lecture (TS), effets
additifs : ADRA2A + ADRA2C + DBH
ADRB2 Adrenergic receptor
beta 2
Quantit de cigarettes Tabagisme (Arg 16) augmente le risque
dasthme, susceptibilit au gain de poids
avec LEPR et interaction avec exercice
ADRA2A Adrenergic receptor
alpha 2A
ADHD, TS, irritabilit, hostilit, impulsivit,
mmoire, symptmes externalisants
(allle 2), anxit, affectivit, schizode,
somatisation, symptmes internalisants
(allle 1)
PNMT Phnylthanolamine
N-mthyltransfrase
(G148A) perte de poids, Alzheimer prcoce
(G148A, G353A)
NET Transporteur de
norpinephrine
ADHD (Ala457Pro)
Rcepteurs opiodes, cannabinodes
OPRM1 Opioid receptor mu Polyconsommation non spcique (A118)
MME Membrane
metalloendopeptidase
(= neutral
endopeptidase,
= enkephalinase)
Anxit, P300 diminue (si allles faible
nombre rptitions (GT)n)
PENK Proenkephalin Dpendance aux opiacs (allle = 81 pb)
243
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Traitement par les substituts nicotiniques (DRD4 et CYP2A6)
Les fumeurs dprims homozygotes pour les allles courts du gne du rcep-
teur D4 de la dopamine (DRD4) sont meilleurs rpondeurs aux traitements
substitutifs la nicotine que ceux possdant les allles longs (Lerman et coll.,
1998a).
Polyconsommation
CNR1 Cannabinoid receptor P300, polyconsommation plus leve si
(AAT)n = 5
FAAH Fatty acid amide
hydrolase
Polyconsommation, alcool (A/A C385A)
Autres
CRH1 Corticotropin releasing
hormone receptor
Alcool (souris)
NMDR1 N-methyl-D-aspartate
receptor
Jeu pathologique
GABAR3 GABA receptor 3 ADHD
NAT1 N-actyltransfrase 1 Abus de drogues modr svre
(NAT1*10)
PS1 Presenilin 1 Jeu pathologique
ACP1 Acid phosphatase 1,
Protein tyrosin
phosphatase
Dpression, ADHD TS (nonA/nonA),
Protecteur contre hypertriglycridmie
(ACP1*A)
CYP19 Aromatase
Cytochrome P450 19
Troubles du comportement
ESR1 Estrogen receptor Troubles du comportement, anxit
(SS, LS, LL)
AR Androgen receptor ADHD, agression, impulsivit, sexualit
prcoce, troubles du comportement
INS Insuline Troubles du comportement
CCK Cholcystokinine Dpendance nicotine
(allle T C-45T)
Troubles du comportement
LEP Leptine Obsit et dsordres psychiatriques
associs, ge de la pubert, interaction
avec DRD2
ALDH2 Aldhyde
dshydrogenase
ALDH2*2 protecteur/alcoolisme
ADH Alcool dshydrogenase Tour du gnome : polyconsommation
ADHD : attention decit hyperactivity disorder ; IGE : idiopathic generalized epilepsies ; ADNFLE : Autosomal
dominant nocturnal frontal lobe epilepsy ; SNP : single nucleotide polymorphism ; SCZD : syndrome schizode ;
IMC : indice de masse corporelle ; TSN : traitement de substitution nicotinique ; TS : maladie de Gilles de la
Tourette ; VNTR : variable number of tandem repeats ; TOC : troubles obsessionnels compulsifs ; FTND :
Fagerstrm Test for Nicotine Dependence ; LEPR : rcepteur de la leptine
244
Linhibition de CYP2A6 pourrait tre utilise pour rduire la consommation
de tabac et lapparition des substances cancrignes drives du tabac. En
effet, lutilisation par voie orale dinhibiteurs (tranylcypromine, methox-
salen) rduit la consommation de tabac comme cela a t observ chez les
sujets porteurs dallles dfectifs. De plus, les sujets porteurs dallles dupli-
qus pourraient galement bncier de cet effet inhibiteur (Sellers et
Tyndale, 2000 ; Tyndale et coll., 2001).
Vulnrabilit aux symptmes de labstinence, bupropion et CYP2B6
Le bupropion est un antidpresseur qui inhibe la recapture de la noradrna-
line et de la dopamine. Le gne CYP2B6 a t impliqu la fois dans la
pharmacocintique du bupropion et dans le mtabolisme de la nicotine. La
nicotine, fortes concentrations, est mtabolise par CYP2B6 dans le foie,
induit CYP2B6 dans le cerveau de rat et est associe des taux levs de
CYP2B6 dans le cerveau chez lhomme. Lallle 1459T du polymorphisme
C1459T associ une activit diminue est prsent chez 30 % des Cauca-
siens. Il est donc possible que des variations dans ce gne affectent la variabi-
lit de rponse au bupropion. Au cours dune tude (gure 10.7), 426 sujets
fumeurs dorigine caucasienne europenne consultant pour sarrter de fumer
ont reu du bupropion ou un placebo. Les fumeurs porteurs de lallle d-
cient prsentaient des symptmes de craving plus accentus et montraient
plus de rechutes (x 1,5 femmes). Ces effets taient modis par une interac-
tion genre x gnotype x traitement, le bupropion attnuant les effets du
craving lis au gnotype plus accentus chez les femmes porteuses de lallle
mut (19 % dabstinence avec placebo versus 54 % dabstinence avec bupro-
pion). Leffet sur larrt ne semble pas li aux niveaux plasmatiques de
lhydroxybupropion. Si ces travaux sont conrms, le gnotypage de CYP2B6
(et dautres gnes comme SLC6A4, DAP1, SLC6A3) pourrait permettre un
traitement plus adapt au terrain gntique de lindividu (Lerman et coll.,
2002).
Sevrage alcoolique, traitement par le tiapride, nmonapride et DRD2
Le tiapride est un antagoniste des rcepteurs DRD2. Le variant E8AA du
polymorphisme A G exon 8 du gne DRD2 est associ la dpression,
lanxit, le suicide, la svrit du sevrage alcoolique et la diminution de la
rponse aprs apomorphine (scrtion dhormone de croissance GH). Les
sujets porteurs du variant E8AA ncessitaient des doses augmentes de
tiapride et montraient des scores danxit et de dpression suprieurs au
dbut du traitement et aprs 2 semaines de sevrage alcoolique (Lucht et coll.,
2001).
De mme, lallle DRD2A1 du variant TaqIA est associ la rponse au
nmonapride, un antagoniste slectif de la dopamine dans la schizophrnie.
245
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Les agonistes de la dopamine exagrent les symptmes de la schizophrnie
(Suzuki et coll., 2000).
En conclusion, daprs les tudes ralises ce jour, on peut considrer que
les gnes impliqus dans la dpendance au tabac se subdivisent en groupes de
gnes participant respectivement la vulnrabilit linitiation, la tolrance,
la persistance, larrt et labstinence. Les diffrents aspects de la dpendance
montrent de surcrot des diffrences importantes selon lethnie, lge et le
genre. On commence identier les loci de susceptibilit gntique pour la
dpendance la nicotine, sur les chromosomes 2, 4, 5, 10, 16, 17 et 18 par
des analyses familiales, avec les limites inhrentes ces approches dans le cas
daffections polygniques (Straub et coll., 1999). Mais ce sont surtout les
tudes dassociation avec, dans un petit nombre de cas, des tests de type TDT
appliqus des gnes candidats qui rvlent peu peu limplication dun
certain nombre de gnes, dix-huit ce jour.
Les notions dassortiment de gnes, dhaplotype et de proportion de la
variance explique nont pas encore t abordes dans le cas du tabagisme
(Comings, 2003 ; Junien, 2003). Alors que tant de voies comprenant
plusieurs gnes peuvent tre impliques simultanment, chacune des tudes
na port que sur un trs petit nombre de gnes (1 3) et, dans la majorit des
cas, la part de la variance ainsi explique na pas t estime ou bien reste
Figure 10.7 : Vulnrabilit aux symptmes de labstinence, bupropion, gno-
type CYP2B6, genre (daprs Lerman et coll., 2002)
246
modeste (0,4 2 %). Les ensembles constitus par ces facteurs de vulnrabi-
lit se chevauchent trs vraisemblablement tout en interagissant avec des
facteurs environnementaux communs et/ou propres chaque individu.
Une trs petite partie des gnes/voies candidat(e)s possibles a t explore et
seulement trois exemples dinteractions gne-gne ont t dcrits ; ils concer-
nent respectivement les interactions entre DRD2 et SCL6A3, DRD2 et
MAO B, DBH et MAO A. Celles-ci pourraient avoir un impact notable dans
le cadre de la dpendance au tabac en augmentant considrablement le
risque global par rapport au risque li chaque facteur pris isolment. Du fait
du dialogue permanent entre des facteurs gntiques et des facteurs environ-
nementaux variables et des interactions possibles entre diffrents variants de
diffrents gnes, des tudes portant sur plusieurs dizaines, voire centaines, de
gnes sont indispensables. Les approches devront tre pangnomiques.
Puisque plusieurs marqueurs, situs lintrieur dun gne ou de plusieurs
gnes appartenant un mme cluster peuvent tre en dsquilibre de liaison,
il est important didentier les haplotypes prsents dans la population tudie
et dutiliser des programmes informatiques appropris pour dduire la con-
guration haplotypique la plus probable partir dun gnotype donn.
Sil existe des tudes portant sur le rle des variants de gnes impliqus dans
les mcanismes daction de la nicotine et dautres substances addictives, elles
ne portent en gnral que sur un seul gne la fois et ne tiennent aucun
compte des haplotypes. Elles montrent une relation positive entre un poly-
morphisme dun gne et diffrents aspects de la dpendance, avec des diff-
rences selon lethnie, lge, et le genre. Il ressort que le gne du cytochrome
P450 CYP2A6 est le principal responsable du mtabolisme (80 %), (avec
CYP2E1 et CYP2D6 ultrarapides pour une part beaucoup plus faible). Des
variants de CYP2A6 ont t identis et leur rapport avec la variabilit de la
dpendance na pu tre dmontr que dans les populations (asiatiques) dans
lesquelles ces variants sont suffisamment frquents. Compte tenu de limpor-
tance des diffrences entre populations, ltude des haplotypes pourrait
permettre de rsoudre certaines controverses.
Cependant, le gne CYP2A6 nest pas le seul expliquer les diffrences
interethniques et interindividuelles de comportement vis--vis du tabac.
Dautres gnes sont impliqus dans la variabilit, tels CYP2E1 et des gnes
dUGT (non encore identis) qui semblent expliquer la variabilit chez les
Noirs. Ces autres gnes constituent autant de pistes intressantes pour inter-
venir au niveau du mtabolisme de la nicotine.
Linhibition de CYP2A6 pourrait tre utilise pour rduire la consommation
de tabac et lapparition de substances cancrignes drives du tabac. En
effet, lutilisation par voie orale dinhibiteurs (tranylcypromine, methox-
salen) rduit la consommation de tabac et aide les patients sarrter comme
cela a t observ chez les sujets porteurs dallles dfectifs.
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Un polymorphisme au niveau de CYP2B6, qui mtabolise dans le cerveau la
nicotine et le bupropion, permet de discriminer par un test gntique les
femmes susceptibles de bncier dun traitement par cet antidpresseur. En
effet, un allle (C1459T) associ une activit diminue de cette enzyme, et
qui est prsent chez 30 % des Caucasiens, est associ des symptmes de
sevrage plus svres chez les hommes et surtout chez les femmes. Or ce sont
essentiellement les femmes porteuses de cet allle qui bncient le plus du
traitement par le bupropion. Ceci nest certes quun dbut, mais il est clair
quavec lidentication dautres polymorphismes dans dautres gnes, on
devrait tre capable dadapter les traitements au terrain gntique du patient
et de traiter plus efficacement.
La quantit de cigarettes fumes, bien quelle ne soit pas toujours le reet de
la quantit de substance addictive absorbe et biodisponible, est la variable
qui montre la plus forte hritabilit. On estime que 85 % de la variance est
attribuable des facteurs gntiques et cette hritabilit a t, ce jour,
associe des variants de sept gnes diffrents.
Il est possible desprer que des prols multigniques (comme par exemple
pour le jeu pathologique) expliquant, ensemble, une fraction substantielle de
la variance offriront la possibilit de classer les patients en diffrents sous-
types qui dpendront de ltiologie molculaire de leur comportement
vis--vis du tabac. Il sera alors possible, grce la dnition de jeux appro-
pris des marqueurs gntiques tudier, de :
dtecter les enfants haut risque de devenir dpendants dans le cadre dun
contexte familial suggrant une forte vulnrabilit gntique ;
mieux planier larrt et une abstinence durable ;
soulager les patients des symptmes du sevrage en proposant des stratgies
plus efficaces ;
prescrire en premire intention la meilleure approche mdicamenteuse
et/ou psychologique pour aider les patients fumeurs prsentant une comorbi-
dit ;
concevoir des stratgies de communication plus personnalises destines
amliorer et mieux cibler les messages sur les dangers du tabac pour des
sous-types reconnus de fumeurs (fond gntique, stade, ge, genre, groupe
ethnique, traits de personnalit, troubles cognitifs...) et de proposer des stra-
tgies de remplacement adaptes pour compenser un dfaut mtabolique ou
la dpendance la rcompense (sport...).
Les modes de raisonnement pour de tels modles multigniques nont par
consquent rien voir avec ceux que lon a utiliss jusqu prsent pour les
affections rares monogniques (Comings, 1998). Il est tout fait vraisem-
blable quau-del dun certain seuil (7 8) dallles dltres de gnes, le
risque dun individu deviendra cohrent. Il est donc hautement souhaitable
didentier un plus grand nombre de facteurs de vulnrabilit an didentier
les individus ayant un risque accru (tabagisme passif, adolescents haut
risque de dpendance...).
248
En revanche, et quand bien mme certains tests gntiques plutt favora-
bles le suggreraient, il ressort de ces diffrentes considrations que lespoir,
thiquement insupportable, de cigarette sre (safe) est surtout scienti-
quement aberrant.
BIBLIOGRAPHIE
AHIJEVYCH KL, TYNDALE RF, DHATT RK, WEED HG, BROWNING KK. Factors inuencing
cotinine half-life during smoking abstinence in African American and Caucasian
women. Nicotine Tob Res 2002, 4 : 423-431
ANOKHIN AP, TODOROV AA, MADDEN PA, GRANT JD, HEATH AC. Brain event-
related potentials, dopamine D2 receptor gene polymorphism, and smoking.
Genet Epidemiol 1999, 17 (Suppl. 1) : S37-S42
ARINAMI T, GAO M, HAMAGUCHI H, TORU M. A functional polymorphism in the
promoter region of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia.
Hum Mol Genet 1997, 6 : 577-582
ARINAMI T, ISHIGURO H, ONAIVI ES. Polymorphisms in genes involved in neurotrans-
mission in relation to smoking. Eur J Pharmacol 2000, 410 : 215-226
ARIYOSHI N, SEKINE H, SAITO K, KAMATAKI T. Characterization of a genotype previ-
ously designated as CYP2A6 D-type : CYP2A6*4B, another entire gene deletion
allele of the CYP2A6 gene in Japanese. Pharmacogenetics 2002a, 2 : 501-504
ARIYOSHI N, MIYAMOTO M, UMETSU Y, KUNITOH H, DOSAKA-AKITA H et coll. Genetic
polymorphism of CYP2A6 gene and tobacco-induced lung cancer risk in male
smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002b, 11 : 890-894
BAULIEU EE, ROBEL P, SCHUMACHER M. Neurosteroids : beginning of the story. Int Rev
Neurobiol 2001, 46 : 1-32
BEGNI S, POPOLI M, MORASCHI S, BIGNOTTI S, TURA GB, GENNARELLI M. Association
between the ionotropic glutamate receptor kainate 3 (GRIK3) Ser310Ala polymor-
phism and schizophrenia. Mol Psychiatry 2002, 7 : 416-418
BENJAMIN J, LI L, PATTERSON C, GREENBERG BD, MURPHY DL, HAMER DH. Population
and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of
novelty Seeking. Nat Genet 1996, 12 : 81-84
BENOWITZ NL. Pharmacology of nicotine : addiction and therapeutics. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 1996, 36 : 597-613
BENOWITZ NL, JACOB P 3rd, PEREZ-STABLE E. CYP2D6 phenotype and the metabolism
of nicotine and cotinine. Pharmacogenetics 1996, 6 : 239-242
BENOWITZ NL, PEREZ-STABLE EJ, FONG I, MODIN G, HERRARA B, JACOB P 3rd. Ethnic
differences in N-glucuronidation of nicotine and cotinine. J Pharmacol Exp Ther
1999, 291 : 1196-1203
BERGEN AW, CAPORASO N. Cigarette smoking. J Natl Cancer Inst 1999, 91 : 1365-
1375
BERTILSSON L, ALM C, DELAS CARRERAS C, WIDEN J, EDMAN G, SCHALLING D. Debriso-
quine polymorphism and personality. Lancet 1989 : 555
249
A
N
A
L
Y
S
E
BEVINS RA, BESHEER J, PICKETT KS. Nicotine-conditioned locomotor activity in rats :
dopaminergic and GABAergic inuences on conditioned expression. Pharmacol
Biochem Behav 2001, 68 : 135-145
BIERUT LJ, DINWIDDIE SH, BEGLEITER H, CROWE RR, HESSELBROCK V et coll. Familial
transmission of substance dependence : alcohol, marijuana, cocaine, and habitual
smoking : a report from the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism.
Arch Gen Psychiatry 1998, 55 : 982-988
BIERUT LJ, RICE JP, EDENBERG HJ, GOATE A, FOROUD T et coll. Family-based study of
the association of the dopamine D2 receptor gene (DRD2) with habitual smoking.
Am J Med Genet 2000, 90 : 299-302
BLUM K, BRAVERMAN ER, WU S, CULL JG, CHEN TJ et coll. Association of polymor-
phisms of dopamine D2 receptor (DRD2), and dopamine transporter (DAT1) genes
with schizoid/avoidant behaviors (SAB). Mol Psychiatry 1997, 2 : 239-246
BOND C, LAFORGE KS, TIAN M, MELIA D, ZHANG S et coll. Single-nucleotide polymor-
phism in the human mu opioid receptor gene alters beta-endorphin binding and
activity : possible implications for opiate addiction. Proc Natl Acad Sci USA 1998,
95 : 9608-9613
BOOMSMA DI, KOOPMANS JR, VAN DOORNEN LJP, ORLEBEKE JF. Genetic and social
inuences on starting to smoke : a study of Dutch adolescent twins and their parents.
Addiction 1994, 89 : 219-226
BOTTINI N, MACMURRAY J, PETERS W, ROSTAMKHANI M, COMINGS DE. Association of
the acid phosphatase (ACP1) gene with triglyceride levels in obese women. Mol
Genet Metab 2002a, 77 : 226-229
BOTTINI N, MACMURRAY J, ROSTAMKANI M, MCGUE M, IACONO WG, COMING DE.
Association between the low molecular weight cytosolic acid phosphatase gene
ACP1*A and comorbid features of Tourette syndrome. Neurosci Lett 2002b, 330 :
198-200
BRODKIN ES, CARLEZON WA Jr, HAILE CN, KOSTEN TA, HENINGER GR, NESTLER EJ.
Genetic analysis of behavioral, neuroendocrine, and biochemical parameters in
inbred rodents : initial studies in Lewis and Fischer 344 rats and in A/J and
C57BL/6J mice. Brain Res 1998, 805 : 55-68
BUTT CM, HUTTON SR, STITZEL JA, BALOGH SA, OWENS JC, COLLINS AC. A polymor-
phism in the alpha4 nicotinic receptor gene (Chrna4) modulates enhancement of
nicotinic receptor function by ethanol. Alcohol Clin Exp Res 2003, 27 : 733-742
CARABALLO RS, GIOVINO GA, PECHACEK TF, MOWERY PD, RICHTER PA et coll. Racial
and ethnic differences in serum cotinine levels of cigarette smokers : Third National
Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. JAMA 1998, 280 : 135-139
CARMELLI D, SWAN GE, ROBINETTE D, FABSITZ R. Genetic inuence on smoking--a
study of male twins. N Engl J Med 1992, 327 : 829-833
CARMELLI D, SWAN GE, ROBINETTE D, FABSITZ MA. Heritability of substance use in the
NAS-NRTC twin registry. Acta Gen Med Gemellol 1990, 39 : 91-98
CAPORASO NE, LERMAN C, AUDRAIN J, BOYD NR, MAIN D et coll. Nicotine metabolism
and CYP2D6 phenotype in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001, 10 :
261-223
250
CHEN AC, KALSI G, BRYNJOLFSSON J, SIGMUNDSSON T, CURTIS D et coll. Lack of
evidence for close linkage of the glutamate GluR6 receptor gene with schizophrenia.
Am J Psychiatry 1996, 153 : 1634-1636
CHOLERTON S, ARPANAHI A, MCCRACKEN N, BOUSTEAD C, TABER H et coll. Poor
metabolisers of nicotine and CYP2D6 polymorphism. Lancet 1994, 343 : 62-63
CHENG LS, SWAN GE, CARMELLI D. A genetic analysis of smoking behavior in family
members of older adult males. Addiction 2000, 95 : 427-435
CICHON S, NOTHEN MM, ERDMANN J, PROPPING P. Detection of four polymorphic sites
in the human dopamine D1 receptor gene (DRD1). Hum Mol Genet 1994, 3 : 209
CLONINGER C. Neurogenetic adaptive mechanisms in alcoholism. Science 1987, 236 :
410-416
COLLINS FS. Positional cloning moves from perditional to traditional. Nature Genetics
1995, 9 : 347-350
COMINGS DE. Why different rules are required for polygenic inheritance : lessons
from studies of the DRD2 gene. Alcohol 1998, 16 : 61-70
COMINGS DE. The real problem in association studies. Am J Med Genet 2003, 116B :
102
COMINGS DE, FERRY L, BRADSHAW-ROBINSON S, BURCHETTE R, CHIU C, MUHLEMAN D.
The dopamine D2 receptor (DRD2) gene : a genetic risk factor in smoking. Pharma-
cogenetics 1996, 6 : 73-79
COMINGS DE, GADE R, WU S, CHIU C, DIETZ G et coll. Studies of the potential role of
the dopamine D1 receptor gene in addictive behaviors. Mol Psychiatry 1997a 2 :
44-56
COMINGS DE, MUHLEMAN D, GADE R, JOHNSON P, VERDE R et coll. Cannabinoid
receptor gene (CNR1) : association with i.v. drug use. Mol Psychiatry 1997b 2 :
161-168
COMINGS DE, BLAKE H, DIETZ G, GADE-ANDAVOLU R, LEGRO RS et coll. The proen-
kephalin gene (PENK) and opioid dependence. Neuroreport 1999a, 10 : 1133-1135
COMINGS DE, GONZALES N, WU S, GADE R, MUHLEMAN D et coll. Studies of the 48 bp
repeat polymorphism of the DRD4 gene in impulsive, compulsive, addictive behav-
iors : Tourette syndrome, ADHD, pathological gambling, and substance abuse. Am J
Med Genet 1999b, 88 : 358-368
COMINGS DE, BLUM K. Reward deciency syndrome : genetic aspects of behavioral
disorders. Prog Brain Res 2000, 126 : 325-341
COMINGS DE, GADE-ANDAVOLU R, GONZALEZ N, WU S, MUHLEMAN D et coll.
Comparison of the role of dopamine, serotonin, and noradrenaline genes in ADHD,
ODD and conduct disorder : multivariate regression analysis of 20 genes. Clin Genet
2000a, 57 : 178-196
COMINGS DE, GADE-ANDAVOLU R, GONZALEZ N, WU S, MUHLEMAN D et coll. Multi-
variate analysis of associations of 42 genes in ADHD, ODD and conduct disorder.
Clin Genet 2000b, 58 : 31-40
251
A
N
A
L
Y
S
E
COMINGS DE, GADE-ANDAVOLU R, GONZALEZ N, WU S, MUHLEMAN D et coll. A multi-
variate analysis of 59 candidate genes in personality traits : the temperament and
character inventory. Clin Genet 2000c, 58 : 375-385
COMINGS DE, GONZALES N, SAUCIER G, JOHNSON JP, MACMURRAY JP. The DRD4 gene
and the spiritual transcendence scale of the character temperament index. Psychiatr
Genet 2000d, 10 : 185-189
COMINGS DE, GADE-ANDAVOLU R, GONZALEZ N, WU S, MUHLEMAN D et coll. The
additive effect of neurotransmitter genes in pathological gambling. Clin Genet 2001a,
60 : 107-116
COMINGS DE, WU S, GONZALEZ N, IACONO WG, MCGUE M et coll. Cholecystokinin
(CCK) gene as a possible risk factor for smoking : a replication in two independent
samples. Mol Genet Metab 2001b, 73 : 349-353
COMINGS DE, WU S, ROSTAMKHANI M, MCGUE M, IACONO WG, MACMURRAY JP. Asso-
ciation of the muscarinic cholinergic 2 receptor (CHRM2) gene with major depres-
sion in women. Am J Med Genet 2002, 114 : 527-529
COMINGS DE, GONZALEZ NS, CHENG LI SC, MACMURRAY J. A line item approach to
the identication of genes involved in polygenic behavioral disorders : the adren-
ergic alpha2A (ADRA2A) gene. Am J Med Genet 2003a, 118B : 110-114
COMINGS DE, GADE-ANDAVOLU R, CONE LA, MUHLEMAN D, MACMURRAY JP. A multi-
gene test for the risk of sporadic breast carcinoma. Cancer 2003b, 97 : 2160-2170
CORNISH JL, KALIVAS PW. Glutamate transmission in the nucleus accumbens medi-
ates relapse in cocaine addiction. J Neurosci 2000, 20 : RC89
COSTA-MALLEN P, COSTA LG, SMITH-WELLER T, FRANKLIN GM, SWANSON PD,
CHECKOWAY H. Genetic polymorphism of dopamine D2 receptors in Parkinsons
disease and interactions with cigarette smoking and MAO-B intron 13 polymor-
phism. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000a, 69 : 535-537
COSTA-MALLEN P, CHECKOWAY H, FISHEL M, COHEN AW, SMITH-WELLER T et coll. The
EcoRV genetic polymorphism of human monoamine oxidase type A is not associated
with Parkinsons disease and does not modify the effect of smoking on Parkinsons
disease. Neurosci Lett 2000b, 278 : 33-36
CRABBE JC, PHILLIPS TJ, ELLER DJ, HEN R, WENGER CD et coll. Elevated alcohol
consumption in null mutant mice lacking 5-HT1B serotonin receptors. Nat Genet
1996, 14 : 98-101
CRAVCHIK A, SIBLEY DR, GEJMAN PV. Functional analysis of the human D2 dopamine
receptor missense variants. J Biol Chem 1996, 271 : 26013-26017
CRAVCHIK A, GEJMAN PV. Functional analysis of the human D5 dopamine receptor
missense and nonsense variants : differences in dopamine binding affinities. Pharma-
cogenetics 1999, 9 : 199-206
CRESPI CL, LANGENBACH R, PENMAN BW. Human cell lines, derived from AHH-1
TK+/- human lymphoblasts, genetically engineered for expression of cytochromes
P450. Toxicology 1993, 82 : 89-104
DAIGO S, TAKAHASHI Y, FUJIEDA M, ARIYOSHI N, YAMAZAKI H et coll. A novel mutant
allele of the CYP2A6 gene (CYP2A6*11) found in a cancer patient who showed
poor metabolic phenotype towards tegafur. Pharmacogenetics 2002, 12 : 299-306
252
DAVID SP, JOHNSTONE E, GRIFFITHS SE, MURPHY M, YUDKIN P et coll. No association
between functional catechol O-methyl transferase 1947A > G polymorphism and
smoking initiation, persistent smoking or smoking cessation. Pharmacogenetics 2002,
12 : 265-268
DE VRIES TJ, SHAHAM Y, HOMBERG JR, CROMBAG H, SCHUURMAN K et coll. A cannab-
inoid mechanism in relapse to cocaine seeking. Nat Med 2001, 7 : 1151-1154
DIAZ J, LVESQUE D, LAMMERS CH, GRIFFON N, MARTRES MP et coll. Phenotypical
characterization of neurons expressing the dopamine D
3
receptor in the rat brain.
Neuroscience 1995, 65 : 731-745
DICK DM, ROSE RJ, VIKEN RJ, KAPRIO J. Pubertal timing and substance use : associations
between and within families across late adolescence. Dev Psychol 2000, 36 : 180-189
DUAUX E, GRIFFON N, GORWOOD P, SAUTEL F, SOKOLOFF P et coll. A polymorphism of
the dopamine D
3
receptor gene associated with opiate dependence. Mol Psychiatry
1998, 3 : 333-336
DUBERTRET C, GORWOOD P, ADES J, FEINGOLD J, SCHWARTZ JC, SOKOLOFF P. Meta-
analysis of DRD3 gene and schizophrenia : ethnic heterogeneity and signicant
association in Caucasians. Am J Med Genet 1998, 81 : 318-322
DUGA S, SOLDA G, ASSELTA R, BONATI MT, DALPRA L et coll. Characterization of the
genomic structure of the human neuronal nicotinic acetylcholine receptor
CHRNA5/A3/B4 gene cluster and identication of novel intragenic polymorphisms.
J Hum Genet 2001, 46 : 640-648
DUGGIRALA R, ALMASY L, BLANGERO J. Smoking behavior is under the inuence of a
major quantitative trait locus on human chromosome 5q. Genet epidemiol 1999, 17
(Suppl. 1) : S139-S144
EAVES LJ, EYSENCK HJ. New approaches to the analysis of twin data and their applica-
tion to the smoking behavior. In : The causes and effects of smoking. EYSENCK HJ ed,
Maurice Temple Smith, London 1980 : 140-314
EBSTEIN RP, NOVICK O, UMANSKY R, PRIEL B, OSHER Y et coll. Dopamine D4 receptor
(D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of
Novelty Seeking. Nat Genet 1996, 12 : 78-80
EBSTEIN RP, BELMAKER RH. Saga of an adventure gene : novelty seeking, substance
abuse and the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism. Mol
Psychiatry 1997, 2 : 381-384
EBSTEIN RP, SEGMAN R, BENJAMIN J, OSHER Y, NEMANOV L, BELMAKER RH. 5-HT2C
(HTR2C) serotonin receptor gene polymorphism associated with the human person-
ality trait of reward dependence : interaction with dopamine D4 receptor (D4DR)
and dopamine D3 receptor (D3DR) polymorphisms. Am J Med Genet 1997, 74 :
65-72
EDWARDS KL, AUSTIN MA, JARVIK GP. Evidence for genetic inuence on smoking in
adult women twins. Clin Genet 1995, 47 : 236-244
FARIN FM, OMIECINSKI CJ. Regionspecic expression of cytochrome P-450s and
microsomal epoxide hydrolase in human brain tissue. J Toxicol Environ Health 1993,
40 : 317-335
253
A
N
A
L
Y
S
E
FERNANDEZ-SALGUERO P, HOFFMAN SM, CHOLERTON S, MOHRENWEISER H, RAUNIO H
et coll. A genetic polymorphism in coumarin 7-hydroxylation : sequence of the
human CYP2A genes and identication of variant CYP2A6 alleles. Am J Hum Genet
1995, 57 : 651-660
FISHER RA. Lung cancer and cigarettes. Nature 1958a, 182 : 108
FISHER RA. Cancer and smoking. Nature 1958b, 182 : 596
FOWLER JS, VOLKOW ND, WANG GJ, PAPPAS N, LOGAN J et coll. Brain monoamine
oxidase A inhibition in cigarette smokers. Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93 :
14065-14069
FREEDMAN R, COON H, MYLES-WORSLEY M, ORR-URTREGER A, OLINCY A et coll.
Linkage of a neurophysiological decit in schizophrenia to a chromosome 15 locus.
Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94 : 587-592
GABEL S, STADLER J, BJORN J, SHINDLEDECKER R. Homovanillic acid and dopamine-
beta-hydroxylase in male youth : relationships with paternal substance abuse and
antisocial behavior. Am J Drug Alcohol Abuse 1995, 21 : 363-378
GADZICKI D, MULLER-VAHL K, STUHRMANN M. A frequent polymorphism in the
coding exon of the human cannabinoid receptor (CNR1) gene. Mol Cell Probes
1999, 13 : 321-323
GALEEVA AR, GAREEVA AE, IUREV EB, KHUSNUTDINOVA EK. VNTR polymorphisms
of the serotonin transporter and dopamine transporter genes in male opiate addicts.
Mol Biol (Mosk) 2002, 36 : 593-598
GARCIA-CLOSAS M, KELSEY KT, WIENCKE JK, XU X, WAIN JC, CHRISTIANI DC. A case-
control study of cytochrome P450 1A1, glutathione S-transferase M1, cigarette
smoking and lung cancer susceptibility (Massachusetts, United States). Cancer
Causes Control 1997, 8 : 544-553
GEJMAN PV, RAM A, GELERNTER J, FRIEDMAN E, CAO Q et coll. No structural mutation
in the dopamine D2 receptor gene in alcoholism or schizophrenia. Analysis using
denaturing gradient gel electrophoresis. JAMA 1994, 271 : 204-208
GERVASINI G, MARTINEZ C, AGUNDEZ JA, GARCIA-GAMITO FJ, BENITEZ Inhibition of
cytochrome P450 2C9 activity in vitro by 5-hydroxytryptamine and adrenaline. J
Pharmacogenetics 2001, 11 : 29-37
GHOSHEH O, HAWES EM. Microsomal N-glucuronidation of nicotine and cotinine :
human hepatic interindividual, human intertissue, and interspecies hepatic varia-
tion. Drug Metab Dispos 2002, 30 : 1478-1483
GUENGERICH FP, MILLER GP, HANNA IH, SATO H, MARTIN MV. Oxidation of methox-
yphenethylamines by cytochrome P450 2D6. Analysis of rate-limiting steps. J Biol
Chem 2002, 277 :33711-33719
GORWOOD P, MARTRES MP, ADES J, SOKOLOFF P, NOBLE EP et coll. Lack of association
between alcohol-dependence and D
3
dopamine receptor gene in three independent
samples. Am J Med Genet 1995, 60 : 529-531
GROEGER AM, MUELLER MR, ODOCHA O, DEKAN G, SALAT A et coll. Ethnic variations
in lung cancer. Anticancer Res 1997, 17 : 2849-2857
254
GUILLIN O, DIAZ J, CARROLL P, GRIFFON N, SCHWARTZ JC, SOKOLOFF P. BDNF controls
dopamine D3 receptor expression and triggers behavioural sensitization. Nature
2001, 411 : 86-89
HALL H, HALLDIN C, DIJKSTRA D, WIKSTROM H, WISE LD et coll. Autoradiographic
localisation of D
3
-dopamine receptors in the human brain using the selective
D
3
-dopamine receptor agonist (+)-[3H]PD 128907. Psychopharmacology (Berl) 1996,
128 : 240-247
HAMAJIMA N, ITO H, MATSUO K, SAITO T, TAJIMA K et coll. Association between
smoking habits and dopamine receptor D2 taqI A A2 allele in Japanese males : a
conrmatory study. J Epidemiol 2002, 12 : 297-304
HAN C, MCGUE MK, IACONO WG. Lifetime tobacco, alcohol and other substance use
in adolescent Minnesota twins : univariate and multivariate behavioral genetic
analyses. Addiction 1999, 94 : 981-993
HAN L, NIELSEN DA, ROSENTHAL NE, JEFFERSON K, KAYE W et coll. No coding variant
of the tryptophan hydroxylase gene detected in seasonal affective disorder, obsessive-
compulsive disorder, anorexia nervosa, and alcoholism. Biol Psychiatry 1999, 45 :
615-619
HANNAH MC, HOPPER JL, MATHEWS JD. Twin concordance for a binary trait. II.
Nested analysis of ever-smoking and ex-smoking traits and unnested analysis of a
committed-smoking trait. Am J Hum Genet 1985, 37 : 153-165
HARIRI AR, MATTAY VS, TESSITORE A, KOLACHANA B, FERA F et coll. Serotonin trans-
porter genetic variation and the response of the human amygdala. Science 2002,
297 : 400-403
HEATH AC, MARTIN NG. Genetic models for the natural history of smoking : evidence
for a genetic inuence on smoking persistence. Addict Behav 1993, 18 : 19-34
HEATH AC, MADDEN PAF. Genetic inuences on smoking behavior. Behavior genetic
approches. In : Behavioral Medicine. TURNER JR, CARDON LR, HEWITT JK eds, Plenum
Press, New York 1995 : 45-66
HEATH AC, MADDEN PA, SLUTSKE WS, MARTIN NG. Personality and the inheritance of
smoking behavior : a genetic perspective. Behav Genet 1995, 25 : 103-117
HEATH AC, KIRK KM, MEYER JM, MARTIN NG. Genetic and social determinants of
initiation and age at onset of smoking in Australian twins. Behav Genet 1999, 29 :
395-407
HEATH AC, MARTIN NG, LYNSKEY MT, TODOROV AA, MADDEN PA. Estimating
two-stage models for genetic inuences on alcohol, tobacco or drug use initiation
and dependence vulnerability in twin and family data. Twin Res 2002, 5 : 113-124
HEILS A, TEUFEL A, PETRI S, STOBER G, RIEDERER P et coll. Allelic variation of human
serotonin transporter gene expression. J Neurochem 1996, 66 : 2621-2624
HIREMAGALUR B, NANKOVA B, NITAHARA J, ZEMAN R, SABBAN EL. Nicotine increases
expression of tyrosine hydroxylase gene. Involvement of protein kinase A-mediated
pathway. J Biol Chem 1993, 268 : 23704-23711
HONG CJ, YU YW, LIN CH, CHENG CY, TSAI SJ. Association analysis for NMDA receptor
subunit 2B (GRIN2B) genetic variants and psychopathology and clozapine response
in schizophrenia. Psychiatr Genet 2001, 11 : 219-222
255
A
N
A
L
Y
S
E
HOPFER CJ, STALLINGS MC, HEWITT JK. Common genetic and environmental vulner-
ability for alcohol and tobacco use in a volunteer sample of older female twins. J Stud
Alcohol 2001, 62 : 717-723
HOPPER JL, WHITE VM, MACASKILL GT, HILL DJ, CLIFFORD CA. Alcohol use, smoking
habits and the Adult Eysenck Personality Questionnaire in adolescent Australian
twins [corrected]. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1992, 41 : 311-324. Erratum in :
Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1993, 42 : 185
HORGER BA, IYASERE CA, BERHOW MT, MESSER CJ, NESTLER EJ, TAYLOR JR. Enhance-
ment of locomotor activity and conditioned reward to cocaine by brain-derived
neurotrophic factor. J Neurosci 1999, 19 : 4110-4122
HOTAMISLIGIL GS, BREAKEFIELD XO. Human monoamine oxidase A gene determines
levels of enzyme activity. Am J Hum Genet 1991, 49 : 383-392
HU S, BRODY CL, FISHER C, GUNZERATH L, NELSON ML et coll. Interaction between the
serotonin transporter gene and neuroticism in cigarette smoking behavior. Mol
Psychiatry 2000, 5 : 181-188
HUBACEK JA, PITHA J, SKODOVA Z, POLEDNE R. Angiotensin converting enzyme gene-
a candidate gene for addiction to smoking. Atherosclerosis 2001, 159 : 237-238
HUGHES JR. Genetics of smoking : a brief review. Behav Ther 1986, 17 : 335-345
HUTCHISON KE, LACHANCE H, NIAURA R, BRYAN A, SMOLEN A. The DRD4 VNTR
polymorphism inuences reactivity to smoking cues. J Abnorm Psychol 2002, 111 :
134-143
ISHIGURO H, ARINAMI T, SAITO T, AKAZAWA S, ENOMOTO M et coll. Systematic
search for variations in the tyrosine hydroxylase gene and their associations with
schizophrenia, affective disorders, and alcoholism. Am J Med Genet 1998, 81 :
388-396
ISHIGURO H, SAITO T, SHIBUYA H, TORU M, ARINAMI T. The 5 region of the tryp-
tophan hydroxylase gene : mutation search and association study with alcoholism. J
Neural Transm 1999, 106 : 1017-1025
ISHIKAWA H, OHTSUKI T, ISHIGURO H, YAMAKAWA-KOBAYASHI K, ENDO K et coll.
Association between serotonin transporter gene polymorphism and smoking among
Japanese males. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999, 8 : 831-833
ITO H, HAMAJIMA N, MATSUO K, OKUMA K, SATO S et coll. Monoamine oxidase
polymorphism and smoking behaviour in Japanese. Pharmacogenetics 2003, 13 :
73-79
ITOKAWA M, ARINAMI T, FUTAMURA N, HAMAGUCHI H, TORU M. A structural poly-
morphism of human dopamine D2 receptor, D2(Ser311-- > Cys). Biochem Biophys
Res Commun 1993, 196 : 1369-1375
JOHNSON EO, CHASE GA, BRESLAU N. Persistence of cigarette smoking : familial
liability and the role of nicotine dependence. Addiction 2002, 97 : 1063-1070
JONSSON E, SEDVALL G, BRENE S, GUSTAVSSON JP, GEIJER T et coll. Dopamine-related
genes and their relationships to monoamine metabolites in CSF. Biol Psychiatry 1996,
40 : 1032-1043
256
JONSSON EG, NOTHEN MM, GRUNHAGE F, FARDE L, NAKASHIMA Y et coll. Polymor-
phisms in the dopamine D2 receptor gene and their relationships to striatal
dopamine receptor density of healthy volunteers. Mol Psychiatry 1999, 4 : 290-296
JORM AF, HENDERSON AS, JACOMB PA, CHRISTENSEN H, KORTEN AE et coll. Associa-
tion of smoking and personality with a polymorphism of the dopamine transporter
gene : results from a community survey. Am J Med Genet 2000, 96 : 331-334
JOVANOVIC V, GUAN HC, VAN TOL HH. Comparative pharmacological and functional
analysis of the human dopamine D4.2 and D4.10 receptor variants. Pharmacogenetics
1999, 9 : 561-568
JUNIEN C. Nutrigntique du risque cardiovasculaire : terrains gntiques et nutri-
tion. Edition Tec et Doc Lavoisier, Paris 2003
KAMATAKI T, FUJITA K, NAKAYAMA K, YAMAZAKI Y, MIYAMOTO M, ARIYOSHI N. Role
of human cytochrome P450 (CYP) in the metabolic activation of nitrosamine
derivatives : application of genetically engineered Salmonella expressing human
CYP. Drug Metab Rev 2002, 34 : 667-676
KAPRIO J, HAMMAR N, KOSKENVUO M, FLODERUS-MYRHED B, LANGINVAINIO H,
SARNA S. Cigarette smoking and alcohol use in Finland and Sweden : a cross-
national twin study. Int J Epidemiol 1982, 11 : 378-386
KAWAMATA J, SHIMOHAMA S. Association of novel and established polymorphisms
in neuronal nicotinic acetylcholine receptors with sporadic Alzheimers disease J
Alzheimers Dis 2002, 4 : 71-76
KELADA SN, COSTA-MALLEN P, COSTA LG, SMITH-WELLER T, FRANKLIN GM et coll.
Gender difference in the interaction of smoking and monoamine oxidase B intron 13
genotype in Parkinsons disease. Neurotoxicology 2002, 23 : 515-519
KENDLER KS, NEALE MC, MACLEAN CJ, HEATH AC, EAVES LJ, KESSLER RC. Smoking and
major depression. A causal analysis. Arch Gen Psychiatry 1993, 50 : 36-43
KENDLER KS, NEALE MC, SULLIVAN P, COREY LA, GARDNER CO, PRESCOTT CA. A
population-based twin study in women of smoking initiation and nicotine depen-
dence. Psychol Med 1999, 29 : 299-308
KENDLER KS, THORNTON LM, PEDERSEN NL. Tobacco consumption in Swedish twins
reared apart and reared together. Arch Gen Psychiatry 2000, 57 : 886-892
KENT L, MIDDLE F, HAWI Z, FITZGERALD M, GILL M et coll. Nicotinic acetylcholine
receptor alpha4 subunit gene polymorphism and attention decit hyperactivity
disorder. Psychiatr Genet 2001, 11 : 37-40
KITAGAWA K, KUNUGITA N, KITAGAWA M, KAWAMOTO T. CYP2A6*6, a novel poly-
morphism in cytochrome p450 2A6, has a single amino acid substitution (R128Q)
that inactivates enzymatic activity. J Biol Chem 2001, 276 : 17830-17835
KLOSE TS, BLAISDELL JA, GOLDSTEIN JA. Gene structure of CYP2C8 and extrahepatic
distribution of the human CYP2Cs. J Biochem Mol Toxicol. 1999, 13 : 289-295
KOOB GF. Dopamine, addiction and reward. Semin Neurosci 1992, 4 : 139-148
KOOPMANS JR, VAN DOORNEN LJ, BOOMSMA DI. Association between alcohol use and
smoking in adolescent and young adult twins : a bivariate genetic analysis. Alcohol
Clin Exp Res 1997, 21 : 537-546
257
A
N
A
L
Y
S
E
KOOPMANS JR, SLUTSKE WS, HEATH AC, NEALE MC, BOOMSMA DI. The genetics of
smoking initiation and quantity smoked in Dutch adolescent and young adult twins.
Behav Genet 1999, 29 : 383-393
KREBS MO, SAUTEL F, BOURDEL MC, SOKOLOFF P, SCHWARTZ JC et coll. Dopamine D
3
receptor gene variants and substance abuse in schizophrenia. Mol Psychiatry 1998, 3 :
337-341
KURTH JH, KURTH MC, PODUSLO SE, SCHWANKHAUS JD. Association of a monoamine
oxidase B allele with Parkinsons disease. Ann Neurol 1993, 33 : 368-372
KWON JT, NAKAJIMA M, CHAI S, YOM YK, KIM HK et coll. Nicotine metabolism and
CYP2A6 allele frequencies in Koreans. Pharmacogenetics 2001, 11 : 317-323
LACHMAN HM, PAPOLOS DF, SAITO T, YU YM, SZUMLANSKI CL, WEINSHILBOUM RM.
Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics : description of a functional
polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmaco-
genetics 1996, 6 : 243-250
LAI IC, HONG CJ, TSAI SJ. Association study of a nicotinic receptor variant with
schizophrenic disorders. Neuropsychobiology 2001, 43 : 15-18
LEDENT C, VALVERDE O, COSSU G, PETITET F, AUBERT JF et coll. Unresponsiveness to
cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1 receptor knockout
mice. Science 1999, 283 : 401-404
LEE HS, KIM SH, LEE HJ, KIM L, LEE SK et coll. Gender-specic molecular heterosis of
dopamine D2 receptor gene (DRD2) for smoking in schizophrenia. Am J Med Genet
2002, 114 : 593-597
LEONARD S, GAULT J, ADAMS C, BREESE CR, ROLLINS Y et coll. Nicotinic receptors,
smoking and schizophrenia. Restor Neurol Neurosci 1998, 12 : 195-201
LEONARD S, GAULT J, HOPKINS J, LOGEL J, VIANZON R et coll. Association of promoter
variants in the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subunit gene with an inhibi-
tory decit found in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002, 59 : 1085-1096
LEONARD S, FREEDMAN R. Recombination in a schizophrenic proband fails to exclude
CHRNA7 at chromosome 15q14. Mol Psychiatry 2003, 8 : 145-146
LERMAN C, SHIELDS PG, MAIN D, AUDRAIN J, ROTH J et coll. Lack of association of
tyrosine hydroxylase genetic polymorphism with cigarette smoking. Pharmacogenetics
1997, 7 : 521-524
LERMAN C, CAPORASO N, MAIN D, AUDRAIN J, BOYD NR et coll. Depression and
self-medication with nicotine : the modifying inuence of the dopamine D4 receptor
gene. Health Psychol 1998a, 17 : 56-62
LERMAN C, SHIELDS PG, AUDRAIN J, MAIN D, COBB B et coll. The role of the serotonin
transporter gene in cigarette smoking. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998b, 7 :
253-255
LERMAN C, CAPORASO NE, AUDRAIN J, MAIN D, BOWMAN ED et coll. Evidence
suggesting the role of specic genetic factors in cigarette smoking. Health Psychol
1999, 18 : 14-20
258
LERMAN C, CAPORASO NE, BUSH A, ZHENG YL, AUDRAIN J et coll. Tryptophan
hydroxylase gene variant and smoking behavior. Am J Med Genet 2001, 105 :
518-520
LERMAN C, SWAN GE. Non-replication of genetic association studies : is DAT all,
folks ? Nicotine Tob Res 2002, 4 : 247-249. Comment on : Nicotine Tob Res 2002, 4 :
251-252, Nicotine Tob Res 2002, 4 : 333-340
LERMAN C, SHIELDS PG, WILEYTO EP, AUDRAIN J, PINTO A et coll. Pharmacogenetic
investigation of smoking cessation treatment. Pharmacogenetics 2002, 12 : 627-634
LI T, LIU X, ZHAO J, HU X, BALL DM et coll. Allelic association analysis of the dopamine
D2, D3, 5-HT2A, and GABA(A)gamma2 receptors and serotonin transporter genes
with heroin abuse in Chinese subjects. Am J Med Genet 2002, 114 : 329-335
LI MD, CHENG R, MA JZ, SWAN GE. A meta-analysis of estimated genetic and environ-
mental effects on smoking behavior in male and female adult twins. Addiction 2003,
98 : 23-31
LONDON SJ, IDLE JR, DALY AK, COETZEE GA. Genetic variation of CYP2A6, smoking,
and risk of cancer. Lancet 1999, 353 : 898-899
LOTSCH J, SKARKE C, GROSCH S, DARIMONT J, SCHMIDT H, GEISSLINGER G. The poly-
morphism A118G of the human mu-opioid receptor gene decreases the pupil
constrictory effect of morphine-6-glucuronide but not that of morphine Pharmacoge-
netics 2002, 12 : 3-9
LUCHT MJ, KUEHN KU, SCHROEDER W, ARMBRUSTER J, ABRAHAM G et coll. Inuence
of the dopamine D2 receptor (DRD2) exon 8 genotype on efficacy of tiapride and
clinical outcome of alcohol withdrawal. Pharmacogenetics 2001, 11 : 647-653
LUDECKE B, BARTHOLOME K. Frequent sequence variant in the human tyrosine
hydroxylase gene. Hum Genet 1995, 11 : 647-653
LUEDERS KK, HU S, MCHUGH L, MYAKISHEV MV, SIROTA LA, HAMER DH. Genetic and
functional analysis of single nucleotide polymorphisms in the beta2-neuronal nico-
tinic acetylcholine receptor gene (CHRNB2). Nicotine Tob Res 2002, 4 : 115-125
MADDEN PA, HEATH AC, PEDERSEN NL, KAPRIO J, KOSKENVUO MJ, MARTIN NG. The
genetics of smoking persistence in men and women : a multicultural study. Behav
Genet 1999, 29 : 423-431
MADRID GA, MACMURRAY J, LEE JW, ANDERSON BA, COMINGS DE. Stress as a medi-
ating factor in the association between the DRD2 TaqI polymorphism and alco-
holism. Alcohol 2001, 23 : 117-122
MAES HH, WOODARD CE, MURRELLE L, MEYER JM, SILBERG JL et coll. Tobacco, alcohol
and drug use in eight- to sixteen-year-old twins : the Virginia Twin Study of Adoles-
cent Behavioral Development. J Stud Alcohol 1999, 60 : 293-305
MALDONADO R, SAIARDI A, VALVERDE O, SAMAD TA, ROQUES BP, BORRELLI E.
Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature
1997, 388 : 586-589
MANN MB, WU S, ROSTAMKHANI M, TOURTELLOTTE W, MACMURRAY J, COMINGS DE.
Phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT) gene and early-onset Alzheimer
disease. Am J Med Genet 2001, 105 : 312-316
259
A
N
A
L
Y
S
E
MARTINASEVIC MK, KING CD, RIOS GR, TEPHLY TR. Immunohistochemical localization
of UDP-glucuronosyltransferases in rat brain during early development. Drug Metab
Dispos 1998, 26 : 1039-1041
MANUCK SB, FLORY JD, FERRELL RE, DENT KM, MANN JJ, MULDOON MF. Aggression and
anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase
gene. Biol Psychiatry 1999, 45 : 603-614
MAZZANTI C, LAPPALAINEN J, NAUKKARINEN H et coll. Sib-pair linkage and associa-
tion analysis of the serotonin transporter promoter polymorphism and TPQ person-
ality traits. Am J Med Genet (Neuropsych Genet) 1998, 81 : 487-488
MCGUE M, ELKINS I, IACONO WG. Genetic and environmental inuences on adoles-
cent substance use and abuse. Am J Med Genet 2000, 96 : 671-677
MCKINNEY EF, WALTON RT, YUDKIN P, FULLER A, HALDAR NA et coll. Association
between polymorphisms in dopamine metabolic enzymes and tobacco consumption
in smokers. Pharmacogenetics 2000, 10 : 483-491
MESSER CJ, EISCH AJ, CARLEZON WA Jr, WHISLER K, SHEN L et coll. Role for GDNF in
biochemical and behavioral adaptations to drugs of abuse. Neuron, 2000, 26 :
247-257
MESSINA ES, TYNDALE RF, SELLERS EM. A major role for CYP2A6 in nicotine
C-oxidation by human liver microsomes. J Pharmacol Exp Ther 1997, 282 : 1608-
1614
MIHAILESCU S, PALOMERO-RIVERO M, MEADE-HUERTA P, MAZA-FLORES A, DRUCKER-
COLIN R. Effects of nicotine and mecamylamine on rat dorsal raphe neurons. Eur J
Pharmacol 1998, 360 : 31-36
MIKSYS SL, TYNDALE RF. Drug-metabolizing cytochrome P450s in the brain. J
Psychiatry Neurosci. 2002, 27 : 406-415
MILLER GP, HANNA IH, NISHIMURA Y, GUENGERICH FP. Oxidation of phenethylamine
derivatives by cytochrome P450 2D6 : the issue of substrate protonation in binding
and catalysis. Biochemistry 2001, 40 : 14215-14223
MOHAMMED AH. Genetic dissection of nicotine behavior : a review of animal studies.
Behav Brain Res 2000, 113 : 35-41
MUGLIA P, JAIN U, KENNEDY JL. A transmission disequilibrium test of the Ser9/Gly
dopamine D3 receptor gene polymorphism in adult attention-decit hyperactivity
disorder. Behav Brain Res 2002, 130 : 91-95
MURRAY GI, PRITCHARD S, MELVIN WT, BURKE MD. Cytochrome P450 CYP3A5 in the
human anterior pituitary gland. FEBS Lett 1995, 364 : 79-82
MURTRA P, SHEASBY AM, HUNT SP, DE FELIPE C. Rewarding effects of opiates are absent
in mice lacking the receptor for substance P. Nature 2000, 405 : 180-183
NAKAJIMA M, KUROIWA Y, YOKOI T. Interindividual differences in nicotine metabo-
lism and genetic polymorphisms of human CYP2A6. Drug Metab Rev 2002a, 34 :
865-877
NAKAJIMA M, TANAKA E, KWON JT, YOKOI T. Characterization of nicotine and coti-
nine N-glucuronidations in human liver microsomes. Drug Metab Dispos 2002b, 30 :
1484-1490
260
NELSON G, HOON MA, CHANDRASHEKAR J, ZHANG Y, RYBA NJ, ZUKER CS. Mammalian
sweet taste receptors. Cell 2001, 106 : 381-390
NISHIGUCHI N, SHIRAKAWA O, ONO H, HASHIMOTO T, MAEDA K. Novel polymor-
phism in the gene region encoding the carboxyl-terminal intracellular domain of the
NMDA receptor 2B subunit : analysis of association with schizophrenia. Am J
Psychiatry 2000, 157 : 1329-1331
NOBLE EP. Addiction and its reward process through polymorphisms of the D2
dopamine receptor gene : a review. Eur Psychiatry 2000, 15 : 79-89
NOBLE EP. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its
phenotypes. Am J Med Genet 2003, 116 B : 103-125
NOBLE EP, OZKARAGOZ TZ, RITCHIE TL, ZHANG X, BELIN TR, SPARKES RS. D2 and D4
dopamine receptor polymorphisms and personality. Am J Med Genet 1998, 81 :
257-267
NOWAK MP, SELLERS EM, TYNDALE RF. Canadian Native Indians exhibit unique
CYP2A6 and CYP2C19 mutant allele frequencies. Clin Pharmacol Ther 1998, 64 :
378-383
OBRIEN CP, CHILDRESS AR, MCMELLAN AT, EHRMAN RA. A learning model of addic-
tion. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1992, 70 : 157-177
OHARA BF, SMITH SS, BIRD G, PERSICO AM, SUAREZ BK et coll. Dopamine D2 receptor
RFLPs, haplotypes and their association with substance use in black and Caucasian
research volunteers. Hum Hered 1993, 43 : 209-218
OHTSUKI T, SAKURAI K, DOU H, TORU M, YAMAKAWA-KOBAYASHI K, ARINAMI T.
Mutation analysis of the NMDAR2B (GRIN2B) gene in schizophrenia. Mol
Psychiatry 2001, 6 : 211-216
ONO Y, MANKI H, YOSHIMURA K, MURAMATSU T, MIZUSHIMA H et coll. Association
between dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism and novelty seeking
in Japanese subjects. Am J Med Genet 1997, 74 : 501-503
OSCARSON M, GULLSTEN H, RAUTIO A, BERNAL ML, SINUES B et coll. Genotyping of
human cytochrome P4502A6 (CYPA6), nicotine C-oxidase. FEBS Letters 1998,
438 : 201-205
OSCARSON M, MCLELLAN RA, ASP V, LEDESMA, SINUES B et coll. Characterization of a
novel CYP2A7/CYP2A6 hybrid allele (CYP2A6*12) that causes reduced CYP2A6
activity. Hum Mutat 2002, 20 : 275-283
OSLER M, HOLST C, PRESCOTT E, SORENSEN TI. Inuence of genes and family environ-
ment on adult smoking behavior assessed in an adoption study. Genet Epidemiol 2001,
21 : 193-200
PARK WK, BARI AA, JEY AR, ANDERSON SM, SPEALMAN RD et coll. Cocaine adminis-
tered into the medial prefrontal cortex reinstates cocaine-seeking behavior by
increasing AMPA receptor-mediated glutamate transmission in the nucleus accum-
bens. J Neurosci 2002, 22 : 2916-2925
PASCHKE T, RIEFLER M, SCHULER-METZ A, WOLZ L, SCHERER G et coll. Comparison of
cytochrome P450 2A6 polymorphism frequencies in Caucasians and African-
Americans using a new one-step PCR-RFLP genotyping method. Toxicology 2001,
168 : 259-268
261
A
N
A
L
Y
S
E
PASTORELLI R, BARDAZZI G, SAIEVA C, CERRI A, GESTRI D et coll. Genetic determi-
nants of alcohol addiction and metabolism : a survey in Italy. Alcohol Clin Exp Res
2001, 25 : 221-227
PATTEN CJ, SMITH TJ, FRIESEN MJ, TYNES RE, YANG CS, MURPHY SE. Evidence for
cytochrome P450 2A6 and 3A4 as major catalysts for N-nitrosonornicotine alpha-
hydroxylation by human liver microsomes. Carcinogenesis 1997, 18 : 1623-1630
PEREZ-STABLE EJ, HERRERA B, JACOB P 3rd, BENOWITZ NL. Nicotine metabolism and
intake in black and white smokers. JAMA 1998, 280 : 152-156
PERKINS KA. Tobacco smoking is a dependence, not a habit. Nicotine Tob Res
1999a, 1 : 127-128
PERKINS KA. Nicotine discrimination in men and women. Pharmacol Biochem Behav
1999b, 64 : 295-299
PERKINS KA, DONNY E, CAGGIULA AR. Sex differences in nicotine effects and in
nicotine and self-administration : review of human and animal evidence. Nicotine
Tob Res 1999, 1 : 301-315
PERKINS KA, GERLACH D, VENDER J, GROBE J, MEEKER J, HUTCHISON S. Sex differences
in the subjective and reinforcing effects of visual and olfactory cigarette smoke
stimuli. Nicotine Tob Res 2001a, 3 : 141-150
PERKINS KA, FONTE C, ASHCOM J, BROGE M, WILSON A. Subjective responses to nico-
tine in smokers may be associated with responses to caffeine and to alcohol. Exp Clin
Psychopharmacol 2001b, 9 : 91-100
PERKINS KA, FONTE C, SANDERS M, MEEKER J, WILSON A. Threshold doses for nicotine
discrimination in smokers and non-smokers. Psychopharmacology (Berl) 2001c, 155 :
163-170
PERKINS KA, FONTE C, MEEKER J, WHITE W, WILSON A. The discriminative stimulus and
reinforcing effects of nicotine in humans following nicotine pretreatment. Behav
Pharmacol 2001d, 12 : 35-44
PERKINS KA, GERLACH D, BROGE M, SANDERS M, GROBE J et coll. Quitting cigarette
smoking produces minimal loss of chronic tolerance to nicotine. Psychopharmacology
(Berl) 2001e, 158 : 243-250
PERKINS KA, GERLACH D, BROGE M, FONTE C, WILSON A. Reinforcing effects of nico-
tine as a function of smoking status. Exp Clin Psychopharmacol 2001f, 9 : 243-250
PERKINS KA, GERLACH D, BROGE M, GROBE JE, SANDERS M et coll. Dissociation of
nicotine tolerance from tobacco dependence in humans. J Pharmacol Exp Ther
2001g, 296 : 849-856
PERKINS KA, JACOBS L, SANDERS M, CAGGIULA AR. Sex differences in the subjective
and reinforcing effects of cigarette nicotine dose. Psychopharmacology (Berl) 2002,
63 : 194-201
PETERS WR, MACMURRY JP, WALKER J, GIESE RJ Jr, COMINGS DE. Phenylethanolamine n
methyltransferase G-148A genetic variant and weight loss in obese women. Obes Res
2003, 11 : 415-419
PETRONIS A. The genes for major psychosis : aberrant sequence or regulation.
262
PIANEZZA ML, SELLERS EM, TYNDALE RF. Nicotine metabolism defect reduces smoking.
Nature 1998, 393 : 750
PICCIOTTO MR, ZOLI M, RIMONDINI R, LENA C, MARUBIO LM et coll. Acetylcholine
receptors containing the beta2 subunit are involved in the reinforcing properties of
nicotine. Nature 1998, 391 : 173-177
PITARQUE M, VON RICHTER O, OKE B, BERKKAN H, OSCARSON M, INGELMAN-
SUNDBERG M. Identication of a single nucleotide polymorphism in the TATA box of
the CYP2A6 gene : impairment of its promoter activity. Biochem Biophys Res
Commun 2001, 284 : 455-460
POLYMEROPOULOS MH, XIAO H, RATH DS, MERRIL CR. Tetranucleotide repeat poly-
morphism at the human tyrosine hydroxylase gene (TH). Nucleic Acids Res 1991,
19 : 3753
PONTIERI FE, TANDA G, ORZI F, DI CHIARA G. Effects of nicotine on the nucleus
accumbens and similarity to those of addictive drugs. Nature 1996, 382 : 255-257
PROSCHEL M, SAUNDERS A, ROSES AD, MULLER CR. Dinucleotide repeat polymorphism
at the human gene for the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Hum Mol
Genet 1992, 1 : 353
QUIST JF, BARR CL, SCHACHAR R, ROBERTS W, MALONE M et coll. Evidence for the
serotonin HTR2A receptor gene as a susceptibility factor in attention decit hyper-
activity disorder (ADHD). Mol Psychiatry 2000, 5 : 537-541
RIBEIRO EB, BETTIKER RL, BOGDANOV M, WURTMAN RJ. Effects of systemic nicotine on
serotonin release in rat brain. Brain Res 1993, 621 : 311-318
RUNKEL F, BRUSS M, NOTHEN MM, STOBER G, PROPPING P, BONISCH H. Pharmaco-
logical properties of naturally occurring variants of the human norepinephrine trans-
porter. Pharmacogenetics 2000, 10 : 397-405
ROCHA BA, SCEARCE-LEVIE K, LUCAS JJ, HIROI N, CASTANON N et coll. Increased
vulnerability to cocaine in mice lacking the serotonin-1B receptor. Nature 1998,
393 : 175-178
ROSSING MA. Genetic inuences on smoking : candidate genes. Envir Health Perspect
1998, 106 : 231-238
SABOL SZ, HAMER DH. An improved assay shows no association between the
CYP2A6 gene and cigarette smoking behavior. Behav Genet 1999, 29 : 257-261
SABOL SZ, NELSON ML, FISHER C, GUNZERATH L, BRODY CL et coll. A genetic associa-
tion for cigarette smoking behavior. Health Psychol 1999, 18 : 7-13
SACHSE C, BROCKMOLLER J, BAUER S, ROOTS I. Cytochrome P450 2D6 variants in a
Caucasian population : allele frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum
Genet 1997, 60 : 284-295
SAKURAI K, TORU M, YAMAKAWA-KOBAYASHI K, ARINAMI T. Mutation analysis of the
N-methyl-D-aspartate receptor NR1 subunit gene (GRIN1) in schizophrenia.
Neurosci Lett 2000, 296 : 168-170
SANDERS AR, CAO Q, TAYLOR J, LEVIN TE, BADNER JA et coll. Genetic diversity of the
human serotonin receptor 1B (HTR1B) gene. Genomics 2001, 72 : 1-14
263
A
N
A
L
Y
S
E
SANDERS AR, DUAN J, GEJMAN PV. DNA variation and psychopharmacology of the
human serotonin receptor 1B (HTR1B) gene. Pharmacogenomics 2002, 3 : 745-762
SAWICKI J, KUZMA M, BARANCZYK-KUZMA A. The effect of serotonin, its precursors
and metabolites on brain glutathione-S-transferase. Neurochem Res. 2001, 26 :
469-472
SCHEEL-KRUGER J. Dopamine-GABA interactions : evidence that GABA transmits,
modulates and mediates dopaminergic functions in the basal ganglia and the limbic
system. Acta Neurol Scand 1986, 73 : 1-54
SCHINKA JA, TOWN T, ABDULLAH L, CRAWFORD FC, ORDORICA PI et coll. Afunctional
polymorphism within the mu-opioid receptor gene and risk for abuse of alcohol and
other substances. Mol Psychiatry 2002, 7 : 224-228
SCHOFFELMEER AN, DE VRIES TJ, WARDEH G, VAN DE VEN HW, VANDERSCHUREN LJ.
Psychostimulant-induced behavioral sensitization depends on nicotinic receptor
activation. J Neurosci 2002, 22 : 3269-3276
SELLERS EM. Pharmacogenetics and ethnoracial differences in smoking. JAMA 1998,
280 : 179-180
SELLERS EM, TYNDALE RF. Mimicking gene defects to treat drug dependence. Ann N Y
Acad Sci 2000, 909 : 233-246
SHIBATA H, JOO A, FUJII Y, TANI A, MAKINO C et coll. Association study of polymor-
phisms in the GluR5 kainate receptor gene (GRIK1) with schizophrenia. Psychiatr
Genet 2001, 11 : 139-144
SHIELDS PG, LERMAN C, AUDRAIN J, BOWMAN ED, MAIN D et coll. Dopamine D4
receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998, 7 : 453-458
SILLABER I, RAMMES G, ZIMMERMANN S, MAHAL B, ZIEGLGANSBERGER W et coll.
Enhanced and delayed stress-induced alcohol drinking in mice lacking functional
CRH1 receptors. Science 2002, 296 : 931-933
SILVERMAN MA, NEALE MC, SULLIVAN PF, HARRIS-KERR C, WORMLEY B et coll. Haplo-
types of four novel single nucleotide polymorphisms in the nicotinic acetylcholine
receptor beta2-subunit (CHRNB2) gene show no association with smoking initia-
tion or nicotine dependence. Am J Med Genet 2000, 96 : 646-653
SIPE JC, CHIANG K, GERBER AL, BEUTLER E, CRAVATT BF. A missense mutation in
human fatty acid amide hydrolase associated with problem drug use. Proc Natl Acad
Sci USA 2002, 99 : 8394-8399
SOBELL JL, LIND TJ, SIGURDSON DC, ZALD DH, SNITZ BE et coll. The D5 dopamine
receptor gene in schizophrenia : identication of a nonsense change and multiple
missense changes but lack of association with disease. Hum Mol Genet 1995, 4 :
507-514
SPITZ MR, SHI H, YANG F, HUDMON KS, JIANG H et coll. Case-control study of the D2
dopamine receptor gene and smoking status in lung cancer patients. J Natl Cancer
Inst 1998, 90 : 358-363
STALLINGS MC, HEWITT JK, BERESFORD T, HEATH AC, EAVES LJ. A twin study of
drinking and smoking onset and latencies from rst use to regular use. Behav Genet
1999, 29 : 409-421
264
STEINLEIN OK, DECKERT J, NOTHEN MM, FRANKE P, MAIER W et coll. Neuronal nico-
tinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit (CHRNA4) and panic disorder : an
association study. Am J Med Genet 1997, 74 : 199-201
STEINLEIN OK, STOODT J, DE VOS RA, STEUR EN, WEVERS A et coll. Mutation screening
of the CHRNA4 and CHRNB2 nicotinic cholinergic receptor genes in Alzheimers
disease. Neuroreport 1999, 10 : 2919-2922
STITZEL JA, DOBELIS P, JIMENEZ M, COLLINS AC. Long sleep and short sleep mice differ
in nicotine-stimulated 86Rb + efflux and alpha4 nicotinic receptor subunit cDNA
sequence. Pharmacogenetics 2001, 11 : 331-339
STRAUB RE, SULLIVAN PF, MA Y, MYAKISHEV MV, HARRIS-KERR C et coll. Susceptibility
genes for nicotine dependence : a genome scan and followup in an independent
sample suggest that regions on chromosomes 2, 4, 10, 16, 17 and 18 merit further
study. Mol Psychiatry 1999, 4 : 129-144
SU T, BAO Z, ZHANG QY, SMITH TJ, HONG JY, DING X. Human cytochrome P450
CYP2A13 : predominant expression in the respiratory tract and its high efficiency
metabolic activation of a tobacco-specic carcinogen, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-
pyridyl)-1-butanone. Cancer Res 2000, 60 : 5074-5079
SUNOHARA GA, ROBERTS W, MALONE M, SCHACHAR RJ, TANNOCK R et coll. Linkage
of the dopamine D4 receptor gene and attention-decit/hyperactivity disorder. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 2000, 39 : 1537-1542
SULLIVAN PF, KENDLER KS. The genetic epidemiology of smoking. Nicotine Tob Res
1999, 1 (Suppl. 2) : S51-S57, discussion S69-S70
SULLIVAN PF, JIANG Y, NEALE MC, KENDLER KS, STRAUB RE. Association of the tryp-
tophan hydroxylase gene with smoking initiation but not progression to nicotine
dependence. Am J Med Genet 2001, 105 : 479-484
SUZUKI A, MIHARA K, KONDO T, TANAKA O, NAGASHIMA U et coll. The relationship
between dopamine D2 receptor polymorphism at the Taq1 a locus and therapeutic
response to nemonapride, a selective dopamine antagonist, in schizophrenic
patients. Pharmacogenetics 2000, 10 : 335-341
SWAN GE. Implications of genetic epidemiology for the prevention of tobacco use.
Nicotine Tob Res 1999, 1 (Suppl. 1) : S49-S56
SWAN GE, CARMELLI D, ROSENMAN RH. Smoking and alcohol consumption in adult
male twins : genetic heritability and shared environmental inuences. J Subst Abuse
1990, 2 : 39-50
SWAN GE, CARDON LR, CARMELLI D. The consumption of tobacco, alcohol, and
caffeine in male twins : A multivariate genetic analysis. Annals of Behavioral Mede-
cine 1994, 16 (Suppl.) : 5069
SWAN GE, CARMELLI D, CARDON LR. The consumption of tobacco, alcohol, and coffee
in Caucasian male twins : a multivariate genetic analysis. J Subst Abuse 1996, 8 :
19-31
SWEENEY C, COLES BF, NOWELL S, LANG NP, KADLUBAR FF. Novel markers of suscepti-
bility to carcinogens in diet : associations with colorectal cancer. Toxicology 2002,
181-182 : 83-87
265
A
N
A
L
Y
S
E
TAN W, CHEN GF, XING DY, SONG CY, KADLUBAR FF, LIN DX. Frequency of CYP2A6
gene deletion and its relation to risk of lung and esophageal cancer in the Chinese
population. Int J Cancer 2001, 95 : 96-101
TAYLOR J, MALONE S, IACONO WG, MCGUE M. Development of substance dependence
in two delinquency subgroups and nondelinquents from a male twin sample. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 2002, 41 : 386-393
THIELE TE, MARSH DJ, STE MARIE L, BERNSTEIN IL, PALMITER RD. Ethanol consumption
and resistance are inversely related to neuropeptide Y levels. Nature 1998, 396 :
366-369
TODD RD, LOBOS EA, SUN LW, NEUMAN RJ. Mutational analysis of the nicotinic acetyl-
choline receptor alpha 4 subunit gene in attention decit/hyperactivity disorder :
evidence for association of an intronic polymorphism with attention problems. Mol
Psychiatry 2003, 8 : 103-108
TOPCU Z, CHIBA I, FUJIEDA M, SHIBATA T, ARIYOSHI N et coll. CYP2A6 gene deletion
reduces oral cancer risk in betel quid chewers in Sri Lanka. Carcinogenesis 2002, 23 :
595-598
TRICKER AR. Nicotine metabolism, human drug metabolism polymorphisms, and
smoking behaviour. Toxicology 2003, 183 : 151-173
TRITTO T, STITZEL JA, MARKS MJ, ROMM E, COLLINS AC. Variability in response to
nicotine in the LSxSS RI strains : potential role of polymorphisms in alpha4 and
alpha6 nicotinic receptor genes. Pharmacogenetics 2002, 12 : 197-208
TRUE WR, HEATH AC, SCHERRER JF, WATERMAN B, GOLDBERG J et coll. Genetic and
environmental contributions to smoking. Addiction 1997, 92 : 1277-1287
TRUE WR, XIAN H, SCHERRER JF, MADDEN PA, BUCHOLZ KK et coll. Common genetic
vulnerability for nicotine and alcohol dependence in men. Arch Gen Psychiatry 1999,
56 : 655-661
TRUE WR, HEATH AC, SCHERRER JF, WATERMAN B, GOLDBERG J et coll. Association
analysis for the genetic variants of the NMDA receptor subunit 2b and Alzheimers
disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2002, 13 : 91-94
TSAI G, COYLE JT. Glutamatergic mechanisms in schizophrenia. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 2002, 42 : 165-179
TSAI SJ, YU YW, LIN CH, CHEN TJ, CHEN SP, HONG CJ. Dopamine D2 receptor and
N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit genetic variants and intelligence. Neuro-
psychobiology 2002, 45 : 128-130
TSUANG MT. Genetic and environmental contributions to smoking. Addiction 1997,
92 : 1277-1287
TYNDALE RF, SELLERS EM, UHL GR, GOLD LH, RISCH N. Variable CYP2A6-mediated
nicotine metabolism alters smoking behavior and risk. Drug Metab Dispos 2001, 29 :
548-552
UHL GR, GOLD LH, RISCH N. Genetic analyses of complex behavioral disorders. Proc
Natl Acad Sci USA 1997, 94 : 2785-2786
VAN TOL HHM, WU CM, GUAN HC, OHARA K, BUNZOW JR et coll. Multiple dopamine
D
4
receptor variants in the human population. Nature 1992, 358 : 149-152
266
VANYUKOV MM, MOSS HB, GIOIO AE, HUGHES HB, KAPLAN BB, TARTER RE. An associa-
tion between a microsatellite polymorphism at the DRD5 gene and the liability to
substance abuse : pilot study. Behav Genet 1998, 28 : 75-82
VILLAFUERTE SM, DEL-FAVERO J, ADOLFSSON R, SOUERY D, MASSAT I et coll. Gene-
based SNP genetic association study of the corticotropin-releasing hormone
receptor-2 (CRHR2) in major depression. Am J Med Genet 2002, 114 : 222-226
WALTON R, JOHNSTONE E, MUNAFO M, NEVILLE M, GRIFFITHS S. Genetic clues to the
molecular basis of tobacco addiction and progress towards personalized therapy.
Trends Mol Med 2001, 7 : 70-76
WANG YF, GILLANDERS JC, WANG S, SUN C, FREAS-LUTZ D et coll. Mapping genes
inuencing smoking behavior and IgG2 levels in early onset periodontitis families. J
Dent Res 1997, 76 : 429
WANG Z, CHEN C, NIU T, WU D, YANG J et coll. Association of asthma with beta(2)-
adrenergic receptor gene polymorphism and cigarette smoking. Am J Respir Crit Care
Med. 2001, 163 1404-1409. Erratum in : Am J Respir Crit Care Med 2002, 166 : 775
WHITFIELD JB, PANG D, BUCHOLZ KK, MADDEN PA, HEATH AC et coll. Monoamine
oxidase : associations with alcohol dependence, smoking and other measures of
psychopathology. Psychol Med 2000, 30 : 443-454
WILLIAMS NM, BOWEN T, SPURLOCK G, NORTON N, WILLIAMS HJ et coll. Determina-
tion of the genomic structure and mutation screening in schizophrenic individuals
for ve subunits of the N-methyl-D-aspartate glutamate receptor. Mol Psychiatry
2002, 7 : 508-514
XU C, GOODZ S, SELLERS EM, TYNDALE RF. CYP2A6 genetic variation and potential
consequences. Adv Drug Deliv Rev 2002a, 54 : 1245-1256
XU C, RAO YS, XU B, HOFFMANN E, JONES J et coll. An in vivo pilot study character-
izing the new CYP2A6*7, *8, and *10 alleles. Biochem Biophys Res Commun 2002b,
290 : 318-324
XU P, HUANG SL, ZHU RH, HAN XM, ZHOU HH. Phenotypic polymorphism of CYP2A6
activity in a Chinese population. Eur J Clin Pharmacol 2002c, 58 : 333-337
YAMAZAKI H, INUI Y, YUN CH, GUENGERICH FP, SHIMADA T. Cytochrome P450 2E1
and 2A6 enzymes as major catalysts for metabolic activation of N-nitrosodial-
kylamines and tobacco-related nitrosamines in human liver microsomes. Carcinogen-
esis 1992, 13 : 1789-1794
YAMAZAKI H, INOUE K, HASHIMOTO M, SHIMADA T. Roles of CYP2A6 and CYP2B6
in nicotine C-oxidation by human liver microsomes. Arch Toxicol 1999, 73 : 65-70
YANG M, KUNUGITA N, KITAGAWA K, KANG SH, COLES B et coll. Individual differences
in urinary cotinine levels in Japanese smokers : relation to genetic polymorphism of
drug-metabolizing enzymes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001, 10 : 589-593
YOKOI T, KAMATAKI T. Genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes : new
mutations in CYP2D6 and CYP2A6 gene s in Japanese. Nippon Yakurigaku Zasshi
1998, 112 : 5-14
YOSHIDA K, HAMAJIMA N, KOZAKI KI, SAITO H, MAENO K et coll. Association between
the dopamine D2 receptor A2/A2 genotype and smoking behavior in the Japanese.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001, 10 : 403-405
267
A
N
A
L
Y
S
E
YOSHIDA R, NAKAJIMA M, WATANABE Y, KWON JT, YOKOI T. Genetic polymorphisms
in human CYP2A6 gene causing impaired nicotine metabolism. Br J Clin Pharmacol
2002, 54 : 511-517
YU AM, IDLE JR, BYRD LG, KRAUSZ KW, KUPFER A, GONZALEZ FJ. Regeneration of sero-
tonin from 5-methoxytryptamine by polymorphic human CYP2D6. Pharmacogenetics
2003, 13 : 173-181
ZABETIAN CP, GELERNTER J, CUBELLS JF. Functional variants at CYP2A6 : new geno-
typing methods, population genetics, and relevance to studies of tobacco depen-
dence. Am J Med Genet 2000, 96 : 638-645
ZABETIAN CP, ANDERSON GM, BUXBAUM SG, ELSTON RC, ICHINOSE H et coll. A
quantitative-trait analysis of human plasma-dopamine beta-hydroxylase activity :
evidence for a major functional polymorphism at the DBH locus. Am J Hum Genet
2001, 68 : 515-522
ZACHARIOU V, CALDARONE BJ, WEATHERS-LOWIN A, GEORGE TP, ELSWORTH JD et
coll. Nicotine receptor inactivation decreases sensitivity to cocaine. Neuropsychop-
harmacology 2001, 24 : 576-589
ZHANG X, AMEMO K, AMENO S, IWAHASHI K, KINOSHITA H et coll. Lack of association
between smoking and CYP2A6 gene polymorphisms in A Japanese population.
Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi 2001, 36 : 486-490
ZHANG X, AMENO K, AMENO S, KINOSHITA H, KUBOTA T et coll. Effects of whole
deletion of CYP2A6 on nicotine metabolism in humans. Drug Chem Toxicol 2002,
25 : 203-213
268
11
Exposition prnatale au tabac
Depuis le dbut des annes 1970, la France a connu une augmentation
importante de lusage du tabac pendant la grossesse : en 1972, 10 % des
femmes enceintes taient fumeuses, en 1981 ce taux tait de 15 % et en
1995, il atteignait 25 % (Saurel-Cubizolles et Kaminski, 1984 ; Blondel et
coll., 1997). En revanche, le pourcentage sest stabilis dans les annes
rcentes, puisquen 1998 il tait toujours de 25 % (Blondel et coll., 2001).
Ces tendances sont le reet de celles du tabagisme des femmes lge de la
maternit (Kaminski et Guignon, 1996), car la proportion de fumeuses habi-
tuelles qui cessent de fumer lorsquelles sont enceintes est stable, 40 % depuis
les annes 1970 (Saurel-Cubizolles et Kaminski, 1984). Par ailleurs, les
femmes qui continuent fumer pendant leur grossesse diminuent presque
toutes la quantit de cigarettes, 60 % dentre elles fumant moins de 10 ciga-
rettes par jour (Blondel et coll., 2001).
Sur le plan de la sant publique, le nombre lev de fumeuses pendant la
grossesse justie de se poser la question de limpact de lexposition in utero
dans la constitution dune dpendance ultrieure au tabac. Les travaux
dexprimentation animale sont peu nombreux, mais suggrent que lexposi-
tion prnatale la nicotine pendant une priode critique du dveloppement
pourrait constituer un facteur de vulnrabilit vis--vis de la dpendance ; de
plus, on sait que la nicotine, comme dautres composants de la fume du
tabac, traverse la barrire placentaire, et le tabac pendant la grossesse a de
nombreux effets sur le dveloppement du ftus, y compris sur le cerveau.
Principaux effets du tabac pendant la grossesse
Il est bien tabli que le tabac fum pendant la grossesse peut affecter de
manire importante le droulement de la grossesse et le dveloppement
ftal, avec des consquences pour lenfant y compris long terme
(US Department of health and human services, 1980 ; Stillman et coll., 1986).
En premier lieu, le tabac altre la fertilit (Stillman et coll., 1986) et rduit
les chances de succs en cas de fcondation in vitro (Feichtinger et coll.,
1997). En dbut de grossesse, le tabac augmente le risque de grossesse extra-
utrine (Burguet et Agnani, 2003) et dans une moindre mesure davortement
spontan, surtout chez les grandes fumeuses (Hemminki et coll., 1990). Plus 269
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tardivement dans la grossesse, le tabac augmente les risques dun certain
nombre de complications, elles-mmes lorigine de morts ftales ou de
prmaturit, comme les hmatomes rtro-placentaires, les placenta praevia et
les ruptures prmatures des membranes (Eriksen et coll., 1991 ; Williams et
coll., 1991 et 1992). Par ces mcanismes ou dautres, le fait de fumer pendant
la grossesse est associ des risques plus levs de mort ftale et de prmatu-
rit (Shah et Bracken, 2000), en particulier pour la prmaturit la plus svre
(Burguet et Agnani, 2003).
Leffet le mieux connu de lusage du tabac au cours de la grossesse est le retard
de croissance intra-utrin (Sexton et Hebel, 1984), dont on sait depuis 1957
quil affecte le poids de naissance (Simpson, 1957) mais aussi la taille et le
primtre crnien de lenfant (Kaminski, 1997) ; ce retard de croissance est
visible lchographie assez tt dans la grossesse (Newnham et coll., 1990).
Ces effets sont limits au tabac fum pendant la grossesse, sans effet rsi-
duel pour les fumeuses habituelles qui cessent de fumer en dbut de gros-
sesse (US Department of health and human services, 1980 ; Stillman et coll.,
1986). Les mcanismes en jeu varient selon les complications considres ; ils
sont attribus principalement lhypoxie entrane par le monoxyde de
carbone, laction vasoconstrictrice de la nicotine, des effets de toxicit
directe de la nicotine ou dautres composants de la fume inhale, et des
mcanismes infectieux et inammatoires.
Un effet paradoxal du tabac pendant la grossesse est quil diminue le risque
dhypertension gravidique. Cependant, en cas dhypertension, le tabac
augmente le risque de complications comme la mort ftale ou le retard de
croissance intra-utrin (Zhang et coll., 1997).
Lexposition au tabac in utero est lorigine daltrations structurales et fonc-
tionnelles des poumons (Fauroux, 2003). Pour un certain nombre de patho-
logies de lenfant, il nest pas toujours possible de sparer les effets du tabac in
utero de ceux dune exposition postnatale au tabagisme des parents, exposi-
tion qui concerne plus de 50 % des nourrissons (Lelong et coll., 2001).
Globalement, lexposition pr- et/ou postnatale au tabac est associe une
augmentation de la pathologie respiratoire et du risque de mort subite inex-
plique du nourrisson (Golding, 1997 ; Chron et Timsit, 2003).
Lexposition pr- et/ou postnatale au tabac a aussi t mise en cause dans la
survenue des cancers de lenfant, mais les rsultats de la littrature ne sont
pas clairement en faveur dune telle relation (Sasco et Vaino, 1999). En
revanche, il est trs vraisemblable que le systme nerveux central en dvelop-
pement puisse tre atteint (Niaura et coll., 2001) quoique, l aussi, il ne soit
pas toujours trs facile de distinguer les effets de lexposition in utero et ceux
de lexposition postnatale, ni de sparer les effets propres du tabac des effets
inhrents aux caractristiques des fumeuses sur les plans psychologique et
social (Cnattingius et coll., 1992 ; Lelong et coll., 1995 ; Kaminski et
Guignon, 1996 ; Lelong et coll., 2001) tout comme de ceux lis lenviron-
nement postnatal de lenfant (Tong et McMichael, 1992 ; Larroque, 2003).
270
La littrature montre des relations entre lexposition in utero au tabac et des
troubles du comportement, en particulier lhyperactivit, chez lenfant ou le
jeune, sans toutefois que la nature causale de cette relation soit tablie de
manire indiscutable (Tong et McMichael, 1992 ; Eskenazi et Castorina,
1999 ; Cornelius et coll., 2001 ; Larroque, 2003). Il en va de mme pour ce
qui concerne le dveloppement psychomoteur et cognitif de lenfant (Tong
et McMichael, 1992 ; Kaminski, 1997 ; Eskenazi et Castorina, 1999 ;
Larroque, 2003). Des relations existent galement entre le fait dtre n
dune mre fumeuse et la pathologie psychiatrique dune part, et le compor-
tement antisocial ou la criminalit des jeunes ou des adultes dautre part,
mais linterprtation de telles associations est encore plus complexe et fait
lobjet de controverses (Koren, 1999 ; Wakschlag et coll., 2002).
Cet tat des connaissances sur les effets de lexposition au tabac in utero et
dans lenvironnement nonatal sur le dveloppement ftal et infantile
montre lintrt de la question dun rle ventuel de lexposition pr- et
nonatale au tabac dans la constitution ultrieure de la dpendance au tabac.
En labsence totale de donnes pidmiologiques sur le rle ventuel de
lexposition nonatale au tabac environnemental ou de lexposition la
nicotine par lintermdiaire de lallaitement maternel, la suite de ce chapitre
sera centre sur lusage du tabac pendant la grossesse.
Exposition in utero au tabac et risque de dpendance :
questions de mthode
La recherche de liens entre exposition in utero au tabac et dpendance
ultrieure au tabac de lenfant natre rencontre un certain nombre de
difficults mthodologiques quon peut classer en trois grandes catgories :
mesure de lexposition (cest--dire du tabagisme pendant la grossesse),
mesure de la dpendance au tabac de lenfant et mesure et interprtation de
la relation ventuelle entre exposition prnatale et dpendance ultrieure.
Mesure de lexposition
Dans le contexte franais, lusage du tabac au moment dune grossesse semble
bien rapport. En tmoignent laugmentation au cours des annes du taba-
gisme dclar avant et pendant la grossesse dans les enqutes nationales
prinatales (Blondel et coll., 1997 et 2001), dans les enqutes suivant
lvolution du tabagisme chez les femmes en population gnrale (Aliaga,
2001), les augmentations observes dans les dclarations des femmes
enceintes mme lors des campagnes anti-tabac (Kaminski et coll., 1995) ou
la comparaison des donnes biologiques (Burguet et coll., 2001). Si 40 %
des fumeuses habituelles cessent de fumer lorsquelles sont enceintes, cest en
gnral ds le 1
er
trimestre de la grossesse, et il y a peu de variations ensuite,
271
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mme si un petit nombre de femmes arrtent et reprennent plusieurs fois
pendant la dure de la grossesse (Pickett et coll., 2003). Globalement, pour la
plupart des issues de grossesse, il ny a pas de diffrence entre non-fumeuses
habituelles et fumeuses ayant arrt au moment de rfrence de lenqute
(US Department of health and human services, 1980).
Idalement, le recueil devrait se faire de manire prospective, pendant la
grossesse. Le recueil rtrospectif dans les jours qui suivent laccouchement
semble donner des informations de bonne qualit (Burguet et coll., 2001) ;
en revanche, un recueil rtrospectif beaucoup plus tardif pose la question de
la mmorisation, mais avec un risque derreur qui ne devrait pas dpendre du
statut fumeur ou non de lenfant. Toutefois, si le recueil se fait au moment o
lenfant est lui-mme lge dtre fumeur, la rponse maternelle peut tre
biaise par le statut fumeur ou non-fumeur de lenfant.
Mesure de la dpendance au tabac de lenfant
Lorsquon cherche valuer le statut de lenfant vis--vis du tabac, il est
difficile de distinguer la dpendance de lusage, ou mme de la simple expri-
mentation, lorsque la population tudie est compose denfants ou de jeunes
adolescents. Lidal serait dtudier des populations de jeunes adultes chez
lesquels les critres de dpendance habituellement admis ont un sens. Chez
les enfants et adolescents, leffet ge sur lexprimentation ou lusage rgulier
du tabac est trs fort : lexprimentation du tabac passe denviron 60 %
14 ans environ 80 % 18 ans chez les garons comme chez les lles ; pour
lusage rgulier dau moins une cigarette par jour, les taux passent de moins de
10 % 14 ans 40 % 18 ans (Choquet et coll., 2000). Les phnomnes
observs seront donc trs diffrents selon lge de la population, et loigns
des critres de dnition de la dpendance.
Mesure et interprtation de la relation
On appelle respectivement P
1
et P
0
les pourcentages denfants fumeurs selon
quils ont ou non t exposs au tabac in utero. On peut supposer que cette
exposition in utero peut modier le risque de dpendance ultrieure au tabac
de manire additive ou multiplicative (Rumeau-Rouquette et coll., 1993a).
Dans un modle additif, on mesurera la relation par la diffrence P
1
P
0
;
dans un modle multiplicatif, la mesure sera soit le risque relatif
(RR) = P
1
/P
0
, soit lodds ratio (OR) = [P
1
/(1 P
1
)]/[P
0
/(1 P
0
)].
En pratique, lodds ratio est trs utilis car le modle multiplicatif semble plus
adapt la modlisation des phnomnes biomdicaux que le modle
additif ; il peut tre utilis dans les diffrents types denqute, nest pas born
par la valeur de P
0
, au contraire du risque relatif, et il est facile modliser
avec la rgression logistique. Si le risque relatif est plus grand que 1, lodds
ratio est toujours plus grand que le risque relatif. Il sen rapproche si le
272
phnomne tudi est rare et si le risque relatif nest pas trop loign de 1
(Rumeau-Rouquette et coll., 1993a).
Si une relation entre un facteur dexposition (ici lexposition in utero au
tabac) et une maladie ou un tat (ici la dpendance au tabac) est mise en
vidence, on va chercher savoir si cette relation peut tre de nature causale
en considrant un certain nombre darguments, internes ltude ou
externes, en faveur de la causalit (Rumeau-Rouquette et coll., 1993c). Le
premier aspect est celui de la validit interne de ltude :
mesures non biaises de lexposition au tabac prnatal et de la dpendance
ou de lusage du tabac de lenfant, comme on la vu plus haut ;
enfants suffisamment gs pour que les proportions de ceux qui ont expri-
ment le tabac, sont devenus fumeurs rguliers ou dpendants, soient assez
grandes pour tre analyses ; il faut tenir compte des quelques annes nces-
saires au passage de lexprimentation la dpendance ventuelle ;
nombre et caractristiques des perdus de vue sil sagit dune tude de
cohorte ;
taille de lchantillon suffisante pour que la mesure de la relation soit faite
avec une bonne prcision ;
estimation non biaise de la relation, par prise en compte adapte des
facteurs de confusion, cest--dire ni sous-ajuste ni sur-ajuste (Hernan et
coll., 2002).
Les facteurs candidats tre potentiellement facteurs de confusion sont
les nombreux facteurs dont on sait quils caractrisent les enfants fumeurs par
rapport aux non-fumeurs ou quils interviennent dans le passage la dpen-
dance : facteurs psychologiques, familiaux, sociaux. Ces facteurs risquent
dautant plus dintervenir dans lexplication de la relation entre exposition
prnatale au tabac et dpendance ultrieure quils varient galement selon le
tabagisme maternel pendant la grossesse. Cependant, dans ltude dune rela-
tion entre une exposition et une maladie, schmatiquement, un facteur peut
tre un facteur de confusion, prendre en compte par des techniques appro-
pries dajustement (Rumeau-Rouquette et coll., 1993b), sil est la fois une
cause commune de lexposition et de la maladie : ceci suppose la fois que le
facteur de confusion prcde lexposition et la maladie (il ne peut donc pas
tre une consquence de la maladie) et quil ne soit pas un facteur interm-
diaire dans le mcanisme qui lie lexposition la maladie.
La gure 11.1 montre diffrents mcanismes supposs selon lesquels il sera ou
non justi dajuster pour la relation qui nous intresse.
Dans lexemple 1, le milieu social intervient la fois sur le fait que la femme
enceinte soit fumeuse et sur le fait que lenfant devienne fumeur. Pour
valuer le rle propre du tabac prnatal sur le tabagisme de lenfant, il faut
ajuster sur le milieu social.
Lexemple 2, qui concerne le tabac dans lenvironnement familial, est thori-
quement similaire et il serait lgitime dajuster. Cependant, les corrlations
273
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entre tabac dans lenvironnement familial et tabac prnatal peuvent tre trop
fortes pour le permettre techniquement (phnomne de colinarit). En
effet, lusage du tabac par la mre pendant la grossesse et dans lanne qui suit
la naissance de lenfant et lusage du tabac par le pre sont trs lis. Si 40 %
des fumeuses habituelles cessent de fumer pendant la grossesse, 5 6 mois
aprs la naissance 50 60 % dentre elles ont repris, alors que parmi celles qui
ont continu pendant la grossesse, seulement 8 10 % arrtent aprs la
naissance (Lelong et coll., 2001). De plus, le fait que le conjoint soit ou non
fumeur est un facteur dterminant (Nafstad et coll., 1996). En France,
lorsque le conjoint est fumeur, les femmes sont deux fois plus nombreuses
tre fumeuses habituelles ; quand elles sont fumeuses, elles sont 30 % moins
nombreuses sarrter pendant la grossesse, et si elles se sont arrtes pendant
la grossesse, elles sont 1,5 fois plus nombreuses reprendre dans la premire
anne (Lelong et coll., 2001). Ceci explique la difficult quil y a sparer les
effets ventuels du tabac prnatal de ceux du tabac environnemental post-
natal, ou les effets de lexposition due au pre des effets de lexposition due
la mre.
Dans lexemple 3, on peut penser que les difficults scolaires sont une cons-
quence du tabac prnatal et quelles sont un mcanisme intermdiaire dans la
Figure 11.1 : Associations entre exposition in utero au tabac, tabagisme ult-
rieur de lenfant et dautres facteurs
274
relation entre tabac prnatal et tabagisme de lenfant. Dans ce cas, ajuster sur
les difficults scolaires serait un sur-ajustement dans lvaluation de la rela-
tion entre exposition in utero au tabac et tabagisme ultrieur de lenfant.
Enn, lexemple 4 montre un modle un peu plus complexe : dpression
maternelle comme cause du tabagisme pendant la grossesse dune part, dun
mal-tre de lenfant dautre part, ce dernier lui-mme lorigine du tabagisme
de lenfant. Dans ce cas, pour valuer la relation tabac prnatal-tabagisme de
lenfant, il faut ajuster sur la dpression maternelle, mais pas sur le mal-tre
de lenfant.
En dehors de la validit interne de ltude, diffrents arguments sont
prendre en considration en faveur de la causalit, mme si tous ne sont pas
ncessaires :
une liaison forte, cest--dire un OR grand, avec un intervalle de conance
troit (aprs prise en considration des facteurs de confusion potentiels
connus), a plus de chance dtre de nature causale quune liaison plus faible,
peut-tre explicable par des facteurs de confusion inconnus ;
une relation dose-effet renforce galement lhypothse de causalit, de
mme si la suppression de leffet suit la suppression de lexposition ;
si une relation est causale, on sattend la retrouver dans diffrentes
populations ; on sattend galement une certaine cohrence dans les volu-
tions spatio-temporelles de lexposition et de leffet ;
enn, les arguments biologiques et physiopathologiques tayant les rela-
tions observes sont particulirement importants.
Exposition in utero au tabac et dpendance au tabac :
donnes de la littrature
Le premier article abordant la question du lien entre lexposition prnatale
au tabac et lusage du tabac par lenfant est paru en 1994 (Kandel et coll.,
1994). Il prsente les rsultats provenant de deux tudes diffrentes menes
aux tats-Unis, dont aucune navait t initialement mise en place dans cet
objectif, do un certain nombre de limites mthodologiques. La premire
tude est base sur la New York State (NYS) follow-up cohort. Lchantillon
dorigine a t tir au sort dans les lyces de ltat de New York en 1971-72,
et suivi pendant 19 ans. Les participants ont t rinterrogs en 1980, 1984
et 1990. En 1990, le taux de suivi tait de 72 % ; les enfants ans des
participants ont galement t interrogs sils avaient entre 9 et 17 ans, de
mme que les conjoints ; 90 % des ans ont particip. Au total, lchantillon
comprend 193 paires mre-enfant, les enfants avaient en moyenne 13 ans
lors de lentretien. Les enfants ont t interrogs sur leur consommation de
tabac, en gnral et au cours de lanne prcdant lenqute. Les mres ont
t interroges sur leur usage du tabac chaque interview, et en 1990, donc
275
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trs rtrospectivement, elles ont galement t interroges sur leur usage du
tabac quand elles taient enceintes de lenfant faisant partie de lenqute.
La seconde tude provient de la National longitudinal survey of the work expe-
rience of youth cohort (NLSY). Cette cohorte est base sur un chantillon
national reprsentatif des jeunes ns entre 1957 et 1963, tir au sort en 1979
et suivi annuellement ; le taux de participation initial est de 90 %, et le taux
de suivi de plus de 90 %. En 1990, les femmes ont t enqutes, ainsi que
leur enfant an sil tait g de 10 18 ans, et les donnes taient compltes
pour 796 paires mre-enfant. Les enfants avaient en moyenne 13 ans
lorsquils ont rpondu ; ils ont rempli un autoquestionnaire sur leur consom-
mation de tabac, en gnral et au cours des trois mois prcdents. Les
donnes sur le tabac pendant la grossesse ont t recueillies entre 1983 et
1986, donc trs postrieurement la grossesse.
Les deux tudes, analyses en parallle, ont donn des rsultats assez proches
(tableau 11.I) : une relation entre exposition prnatale au tabac et usage du
tabac un peu plus marque pour les lles que pour les garons, en particulier
pour lusage rcent ; mais les diffrences entre garons et lles nont pas t
testes. Ces rsultats subsistent aprs ajustement sur lge de lenfant, le
niveau dtudes maternel et la consommation actuelle de tabac de la mre. Il
ny a pas de vritable relation dose-effet avec la quantit fume pendant la
grossesse. Les limites de ce travail tiennent principalement la faible taille
Tableau 11.I : Usage du tabac des enfants en fonction de lusage du tabac par
la mre pendant la grossesse (daprs Kandel et coll., 1994)
Garons Filles
Tabac pendant la grossesse Non Oui p
1
(a)
p
2
(b)
Non Oui p
1
(a)
p
2
(b)
Tabagisme de lenfant
Cohorte NYS
(c)
71 38 43 41
au moins une fois 24 % 27 % ns ns 13 % 39 % < 0,01 ns
anne passe 15 % 20 % ns ns 4 % 26 % < 0,01 ns
persistance
(d)
61 % 75 % ns - 32 % 67 % ns -
Cohorte NLSY
(e)
251 148 249 148
au moins une fois 18 % 28 % < 0,05 ns 19 % 20 % ns ns
trois derniers mois 3 % 8 % < 0,05 ns 5 % 14 % < 0,01 < 0,05
persistance
(f)
17 % 28 % ns ns 26 % 72 % < 0,001 < 0,05
a) Comparaisons brutes
b) Comparaisons ajustes sur lge de lenfant, le niveau dtudes de la mre et la consommation actuelle de
tabac de la mre
c) New York State follow-up cohort
d) Pourcentage de ceux qui ont fum lanne passe rapport ceux qui ont fum au moins une fois dans leur
vie
e) National longitudinal survey of the work experience of youth cohort
f) Pourcentage de ceux qui ont fum au cours des trois derniers mois rapport ceux qui ont fum au moins une
fois dans leur vie
ns : non signicatif ; - : non test car effectifs insuffisants
276
des chantillons, au recueil rtrospectif trs tardif des donns sur le tabagisme
pendant la grossesse, et la grande tendue dge des enfants tudis, ainsi
qu leur faible ge moyen ; le jeune ge ne permet pas une tude de la
dpendance vis--vis du tabac, mais plutt de lexprimentation. Les donnes
de la premire tude ont t ranalyses (Griesler et coll., 1998), pour
examiner si les problmes de comportement de lenfant pouvaient intervenir
dans les relations entre lexposition prnatale et lusage ultrieur du tabac, et
expliquer les rsultats diffrents pour les garons et pour les lles. Les rsultats
montrent que lexposition prnatale au tabac garde un rle propre, mme
aprs prise en compte des problmes de comportement. Par ailleurs, linterac-
tion entre tabac prnatal et sexe de lenfant a ici t teste et est non
signicative, ce qui nest pas en faveur dun effet diffrentiel selon le sexe de
lenfant.
La mme quipe a malgr tout poursuivi ses travaux sous lhypothse dun
rle de lexposition prnatale limit aux lles, en supposant un effet anti-
strognique du tabac chez les femmes, entranant des taux de testostrone
plus levs pendant la grossesse chez les fumeuses et leur ftus lle. Ces taux
plus levs de testostrone ftale pourraient affecter le cerveau, induire des
modications hormonales plus long terme, et peut-tre inuer sur les
comportements. Ltude a port sur 227 lles nes entre 1960 et 1963
(Kandel et Udry, 1999). Leurs mres avaient t interroges pendant la
grossesse, des prlvements sanguins avaient t raliss galement pendant
la grossesse et congels. Les lles ont t interroges aux ges de 9-11 ans,
puis 15-17 ans et 27-30 ans. Cet chantillon rsulte de multiples slections.
Malgr le temps coul, les prlvements ont permis le dosage de la cotinine
et de la testostrone. Les rsultats montrent des corrlations signicatives du
tabagisme pendant la grossesse et, dans une moindre mesure, des taux de
testostrone pendant la grossesse avec la consommation de tabac ladoles-
cence, mais cette dernire nest pas corrle avec les taux de cotinine
pendant la grossesse. La mthode danalyse utilise est complexe, et les rsul-
tats, difficiles interprter, ncessitent conrmation. Une approche similaire
chez les garons serait ncessaire pour affirmer la spcicit du mcanisme
chez les lles.
En Nouvelle-Zlande, la Christchurch health and development study a suivi une
cohorte denviron 1 000 enfants ns Christchurch en 1977. 18 ans,
1 022 enfants (80 % de la cohorte initiale) ont fait lobjet dun suivi complet
permettant dtudier les relations entre lexposition prnatale au tabac et le
devenir en termes de sant mentale et de consommation de psychotropes
(Fergusson et coll., 1998). Cette tude est la premire sintresser spci-
quement la dpendance au tabac de ladolescent. Lindicateur retenu est le
nombre de signes de dpendance la nicotine dans la liste retenue par le
DSM-IV pour le diagnostic de dpendance la nicotine. Lanalyse ne
distingue pas garons et lles. Les donnes brutes montrent un score moyen
de dpendance la nicotine signicativement plus lev chez les enfants de
277
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fumeuses pendant la grossesse que chez ceux de non-fumeuses, avec une
relation dose-effet. Le score moyen passe de 0,41 chez les enfants de
non-fumeuses 0,83 chez les enfants dont les mres fumaient au moins
20 cigarettes par jour. Cependant, le niveau moyen des scores est trs faible,
indiquant que le nombre de dpendants dans lchantillon doit tre trs petit
et/ou le niveau de dpendance trs faible. Aprs ajustement sur lge de la
mre, son niveau dtudes, la notion de grossesse planie ou non et lexis-
tence dabus sexuel dans lenfance, il ny a plus de diffrence. On peut
sinterroger sur la signication de lajustement sur cette dernire variable, qui
peut dailleurs correspondre des vnements postrieurs la constitution de
la dpendance au tabac.
Une autre tude ralise aux tats-Unis (Cornelius et coll., 2000) sest int-
resse la question de lexposition prnatale au tabac comme facteur de
risque dexprimentation prcoce du tabac. Cette tude a port sur un chan-
tillon de 829 femmes recrutes dans une maternit en 1982-84. Lusage du
tabac pendant la grossesse a t recueilli lors de lentre dans lenqute ; les
enfants ont t interrogs 10 ans. Comme il y a eu des perdus de vue et des
refus secondaires, ltude na port que sur 589 paires mre-enfant. tant
donn le faible nombre denfants ayant fum, lindicateur retenu tait le fait
davoir essay la cigarette au moins une fois dans la vie, et seulement 6 % des
enfants taient dans ce cas. Les enfants de mre fumeuse pendant la grossesse
avaient un peu plus souvent que les autres expriment le tabac lge de
10 ans ; lusage actuel du tabac par la mre nintervenait pas. Le facteur de
loin le plus prdictif tait le fait davoir des amis consommateurs de tabac. Le
faible ge des enfants et le faible taux dexprimentateurs du tabac rendent
linterprtation difficile. De plus, dans cette tude comme dans la prcdente,
les rsultats descriptifs simples ne sont pas fournis et les donnes traites de
manire quantitative supposent des relations linaires ou au moins dose-effet
qui ne sont pas forcment le reet de la ralit.
La dernire tude identie provient aussi des tats-Unis ; elle porte sur un
sous-chantillon du National collaborative perinatal project, enqute multicen-
trique ayant recrut plusieurs milliers de femmes enceintes entre 1957 et
1966 (Buka et coll., 2003). Le travail prsent ici porte sur le site de Provi-
dence, o 3 089 femmes, ayant eu 4 140 grossesses pendant la priode
dtude, ont t incluses. Deux sous-chantillons ont t utiliss pour
ltude ; le premier, constitu en 1984, lorsque les enfants avaient entre 17 et
27 ans, sur-reprsentait les enfants ns aprs complications de la grossesse ou
de laccouchement ; il a inclus 995 enfants, dont 692 (70 %) ont effective-
ment t interrogs en 1984. Le second, constitu en 1996, lorsque les
enfants avaient entre 30 et 39 ans, sur-reprsentait les enfants avec difficults
dapprentissage lge de 7 ans ; il a inclus 1 057 enfants, dont 720 (68 %)
effectivement interrogs en 1996. Pour les 146 enfants interrogs aux deux
temps, cest lentretien de 1996 qui a t retenu. Les deux sous-chantillons
ont t runis pour ltude, donnant au total 1 266 dyades mre-enfant.
278
Lusage du tabac par la mre a t recueilli diffrents moments de la
grossesse, et les femmes ont t classes en trois groupes selon la quantit
maximale dclare : non-fumeuses, moins dun paquet par jour, et au moins
un paquet par jour. Les enfants ont t interrogs le plus souvent en face
face, de manire valuer leur usage du tabac tout au long de la vie, ainsi que
leur dpendance au tabac un moment quelconque de la vie, selon les
critres du DMS-III. Plus de 60 % des mres taient fumeuses pendant la
grossesse, et parmi elles, prs de 60 % fumaient au moins un paquet par jour.
On observe les mmes pourcentages de fumeurs rguliers un moment quel-
conque de la vie (62 %) et de dpendants la nicotine un moment quel-
conque de la vie (45 % de la population totale) dans les deux sous-
chantillons. Les relations entre tabac pendant la grossesse et tabagisme de
lenfant sont demble prsentes ajustes sur diffrentes caractristiques
sociodmographiques lors de la grossesse, le sexe et lge de lenfant linter-
view. Elles font apparatre une augmentation du risque de dpendance chez
les enfants de mre ayant fum au moins un paquet par jour pendant la
grossesse (OR 1,6 ; IC 95 % [1,2-2,1]), mais aucune diffrence entre enfants
de non-fumeuse et enfants de fumeuse de moins dun paquet par jour. Par
ailleurs, les rsultats obtenus sont identiques pour les garons et les lles. Ces
rsultats prsentent toutefois des difficults dinterprtation : les deux sous-
chantillons runis ont t recruts sur des critres diffrents, mais qui tous
deux sur-reprsentent les enfants avec des problmes directement ou indirec-
tement lis au tabac. Le taux de fumeuses pendant la grossesse est extrme-
ment lev, de mme que les quantits fumes. Les pourcentages de
dpendance chez les enfants sont aussi particulirement levs par rapport
aux donnes nationales amricaines (Anthony et coll., 1994) ; de plus, il est
surprenant que les taux ne varient pas avec lge. Il est donc trs difficile
dextrapoler ces rsultats la situation actuelle de lusage du tabac pendant la
grossesse en France, comme dans la plupart des pays.
Si lexposition prnatale au tabac tait un facteur dterminant dans le risque
de dpendance au tabac chez les enfants, le taux de fumeuses pendant la
grossesse ayant augment de manire documente depuis les annes 1960, on
aurait d observer une augmentation parallle, dcale dune vingtaine
dannes, du taux de fumeurs dans la population adulte masculine et fmi-
nine. Or chez les hommes autour de 25 ans, on observe une diminution
rgulire du tabagisme, de 70 % en 1953 45 % en 2000 (Hill, 1998 ; Aliaga,
2001) ; chez les femmes du mme ge, si 24 % taient fumeuses en 1953,
32 % en 1980 et 38 % en 1990, une diminution semble amorce ensuite,
avec 35 % en 2000 (Hill, 1998 ; Aliaga, 2001). Chez les adolescents, aprs
une dcennie marque par laugmentation du tabagisme (Choquet et coll.,
2000), les donnes les plus rcentes marquent une lgre tendance la baisse
chez les garons comme chez les lles (Beck et Legleye, 2003). Ces tendances
discordantes entre exposition prnatale et usage du tabac nexcluent pas pour
autant que lexposition prnatale puisse jouer un rle dans la dpendance,
mais montrent que dautres facteurs importants interviennent galement et
279
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ont vraisemblablement volu de manire oppose au cours des annes.
Lobservation selon laquelle le nombre de fumeurs et fumeuses adultes est
bien suprieur celui des individus exposs in utero va dans le mme sens.
Enn, nous navons pas dlments pour valuer la proportion de dpendants
parmi les fumeurs et fumeuses diffrentes priodes.
Implications en sant publique
En termes de sant publique, la question du rle de lexposition in utero au
tabac dans la constitution dune dpendance ultrieure au tabac demeure
importante, tant donne la frquence leve de cette exposition (25 %). En
effet, dans lanalyse du rle dun facteur dexposition dans une maladie,
lorsque lexposition est frquente, le risque de la maladie , ici la dpen-
dance au tabac, attribuable cette exposition peut tre relativement impor-
tant, mme si le risque relatif nest pas trs lev (Rumeau-Rouquette et coll.,
1993a). Par exemple, avec une frquence dexposition de 25 % et un risque
relatif de 1,5, si la relation est causale, on peut valuer environ 10 % les cas
de dpendance qui seraient attribuables cette exposition.
Si on peut attendre des lments de rponse la question pose grce
lexprimentation animale, la complexit des mcanismes daction de la
nicotine dans le cerveau, les nombreuses diffrences de ces mcanismes
daction entre lhomme et lanimal, en particulier les rongeurs, le nombre et
la nature des facteurs intervenant dans lusage du tabac chez lhomme, font
quil serait ncessaire de disposer denqutes bien faites sur des chantillons
de taille suffisante. De telles enqutes permettraient de dterminer limpact
de lexposition prnatale au tabac sur la dpendance au tabac, de quantier le
rle de ce facteur par rapport aux autres, et didentier les interactions
ventuelles de ce facteur avec les nombreux autres facteurs, psychologiques,
familiaux et sociaux intervenant dans lusage du tabac et la dpendance.
Le manque de connaissances solides sur les effets de lexposition prnatale au
tabac, et donc la nicotine, concerne aussi le rle ventuel des substituts
nicotiniques car on ne connat pas lefficacit ni les effets secondaires de ces
substituts pendant la grossesse (Dempsey et Benowitz, 2001). On sait toute-
fois que le mtabolisme de la nicotine et de la cotinine est acclr pendant
la grossesse (Dempsey et coll., 2002), ce qui veut dire que lefficacit exigerait
des doses plus leves quen dehors de la grossesse, doses dont les cons-
quences long terme ne sont pas connues. En revanche, dautres formes
dintervention non pharmacologiques savrent efficaces pour une partie des
femmes enceintes, sans quune approche particulire ait montr sa supriorit
sur les autres (Lumley et coll., 2003). Cette efficacit semble toutefois limite
la priode de la grossesse et des tout premiers mois aprs la naissance
(Sexton et coll., 1987).
280
En conclusion, des arguments lis la frquence de lusage du tabac pendant
la grossesse et aux effets tablis du tabac sur divers aspects du dveloppement
ftal justient dexplorer lhypothse dun rle de lexposition prnatale au
tabac dans le risque dune dpendance ultrieure. Bien que la littrature
semble montrer une augmentation du risque dusage du tabac en cas dexpo-
sition prnatale, elle est pour linstant trop limite en nombre et en qualit.
Des tudes pidmiologiques adaptes seraient ncessaires pour quantier ce
risque, sil existe, et savoir comment il interagit avec les nombreux autres
facteurs de dpendance au tabac.
BIBLIOGRAPHIE
ALIAGA C. Le tabac : vingt ans dusage et de consommation. Insee Premire 2001,
808
ANTHONY CJ, WARNER LA, KESSLER RC. Comparative epidemiology of dependence on
national comorbidity survey. Exp Clin Psychopharmacol 1994, 2 : 244-268
BECK F, LEGLEYE S. volutions rcentes des usages de drogues 17 ans : ESCAPAD
2000-2002. OFDT, Tendances 2003, 29
BLONDEL B, BREART G, DU MAZAUBRUN C, BADEYAN G, WCISLO M et coll. La situation
prinatale en France. volution entre 1981 et 1995. J Gynecol Obstet Biol Reprod
1997, 26 : 771-780
BLONDEL B, NORTON J, DU MAZAUBRUN C, BREART G. Pour la coordination nationale
des enqutes nationales prinatales. volution des principaux indicateurs de sant
prinatale en France mtropolitaine entre 1995 et 1998. Rsultats des enqutes
nationales prinatales. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2001, 30 : 552-564
BUKA SL, SHENASSA ED, NIAURA R. Elevated risk of tobacco dependence among
offspring of mothers who smoked during pregnancy : a 30-year prospective study. Am
J Psychatry 2003, 160 : 1978-1984
BURGUET A, BERARD M, WORONOFF AS, ROTH P, MENETRIER M et coll. Apprciation
du tabagisme maternel et nonatal par un dosage de la cotinine urinaire par chro-
matographie liquide haute performance. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2001, 30 :
166-173
BURGUET A, AGNANI G. Tabac, fertilit et grande prmaturit. J Gynecol Obstet Biol
Reprod 2003, 32 : S9-S16
CHERON G, TIMSIT S. Tabac et mort subite du nourrisson. J Gynecol Obstet Biol Reprod
2003, 32 : S33-S40
CHOQUET M, LEDOUX S, HASSLER C, BECK F, PERETTI-WATEL P. Consommation de
substances psychoactives chez les 14-18 ans scolariss : premiers rsultats de
lenqute ESPAD 1999, volution 1993-1999. OFDT, Tendances 2000, 6
CNATTINGIUS S, LINDMARK G, MEIRIK O. Who continues to smoke while pregnant ? J
Epidemiol Community Health 1992, 46 : 218-221
281
A
N
A
L
Y
S
E
CORNELIUS MD, LEECH SL, GOLDSCHMIDT L, DAY NL. Prenatal tobacco exposure : is it
a risk factor for early tobacco experimentation ? Nicotine Tob Res 2000, 2 : 45-52
CORNELIUS MD, RYAN CM, DAY NL, GOLDSCHMIDT L, WILLFORD JA. Prenatal tobacco
effects on neuropsychological outcomes among preadolescents. J Dev Behav Pediatr
2001, 22 : 217-225
DEMPSEY DA, BENOWITZ NL. Risks and benets of nicotine to aid smoking cessation in
pregnancy. Drug Saf 2001, 24 : 277-322
DEMPSEY DA, JACOB P, BENOWITZ NL. Accelerated metabolism of nicotine and coti-
nine in pregnant smokers. J Pharmacol Exp Ther 2002, 301 : 594-598
ERIKSEN G, WOHLERT M, ERSBAK V, HVIDMAN C, HEDEGAARD M, SKAJAA K. Placental
abruption : a case-control investigation. Br J Obstet Gynaecol 1991, 98 : 448-452
ESKENAZI B, CASTORINA R. Association of prenatal maternal or postnatal child envi-
ronmental tobacco smoke exposure and neurodevelopmental and behavioral prob-
lems in children. Environ Health Perspect 1999, 107 : 991-1000
FAUROUX B. Tabac, dveloppement pulmonaire ftal et pathologie pulmonaire de
lenfant. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2003, 32 : S17-S22
FEICHTINGER W, PAPALAMBROU K, POEHL M, KRISCHKER U, NEUMANN K. Smoking
and in vitro fertilization : a meta-analysis. J Assist Reprod Genet 1997, 14 : 596-599
FERGUSSON D, WOODWARD L, HORWOOD LJ. Maternal smoking during pregnancy and
psychiatric adjustement in late adolescence. Arch Gen Psychiatry 1998, 55 : 721-727
GOLDING J. Sudden infant death syndrome and parental smoking. A literature
review. Paediatr Perinat Epidemiol 1997, 11 : 67-77
GRIESLER PC, KANDEL DB, DAVIES M. Maternal smoking in pregnancy, child behavior
problems, and adolescent smoking. J Res Adolesc 1998, 8 : 159-185
HEMMINKI K, HEMMINKI E, LINDBOHM ML, TASKINEN H. Exogenous causes of sponta-
neous abortion. In : Early pregnancy failure. HUISJES HJ, LIND T eds, Churchill Living-
stone, Edinburgh 1990 : 177-195
HERNAN MA, HERNANDEZ-DIAZ S, WERLER MM, MITCHELL AA. Causal knowledge as a
prerequisite for confounding evaluation : an application to birth defects epidemi-
ology. Am J Epidemiol 2002, 155 : 176-184
HILL C. Trends in tobacco smoking and consequences on health in France. Prev Med
1998, 27 : 514-519
KAMINSKI M. Tabagisme actif et passif des femmes enceintes et risques pour
lenfant. Bull Acad Natle Md 1997, 181 : 754-763
KAMINSKI M, LELONG N, BEAN K, CHWALOW J, SUBTIL D. Change in alcohol, tobacco
and coffee consumption in pregnant women : evolution between 1988 to 1992 in an
area of high consumption. Europ J Obstet Gynecol Biol Reprod 1995, 60 : 121-128
KAMINSKI M, GUIGNON N. Consommation de tabac, dalcool, de drogues illicites et de
mdicaments psychotropes. Des comportements contrasts, une volution
contraste. In : La sant des femmes. SAUREL-CUBIZOLLES MJ, BLONDEL B eds, ditions
Flammarion Mdecine-Sciences, Paris 1996 : 350-369
KANDEL DB, WU P, DAVIES M. Maternal smoking during pregnancy and smoking by
adolescent daughters. Am J Public Health 1994, 84 : 1407-1413
282
KANDEL DB, UDRY JR. Prenatal effects of maternal smoking on daughters smoking :
nicotine or testosterone exposure ? Am J Public Health 1999, 89 : 1377-1383
KOREN G. The association between maternal cigarette smoking and psychiatric
diseases or criminal outcome in the offspring : a precautionous note about the
assumption of causation. Reprod Toxicol 1999, 13 : 345-346
LARROQUE B. Exposition prnatale au tabac et dveloppement cognitif : tudes
pidmiologiques. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2003, 32 : S23-S29
LELONG N, KAMINSKI M, CHWALOW J, BEAN K, SUBTIL D. Attitudes and behaviour of
pregnant women and health professionals towards alcohol and tobacco consump-
tion. Patient Educ Couns 1995, 25 : 39-49
LELONG N, KAMINSKI M, SAUREL-CUBIZOLLES MJ, BOUVIER-COLLE MH. Postpartum
return to smoking among usual smokers who quit during pregnancy. Europ J Publ
Health 2001, 11 : 334-339
LUMLEY J, OLVIER S, WATERS F. Interventions for promoting smoking cessation during
pregnancy (Cochrane Review). In : The Cochrane Library. Oxford : Update Soft-
ware 2003 : 2
NAFSTAD P, BOTTEN G, HAGEN J. Partners smoking : a major determinant for changes
in womens smoking behaviour during and after pregnancy. Public Health 1996, 110 :
379-385
NEWNHAM JP, PATTERSON L, JAMES I, REID SE. Effects of maternal cigarette smoking
on ultrasonic measurements of fetal growth and on Doppler ow velocity waveforms.
Early Human Dev 1990, 24 : 23-36
NIAURA R, BOCK B, LLOYD EE, BROWN R, LIPSITT LP, BUKA S. Maternal transmission of
nicotine dependence : psychiatric, neurocognitive and prenatal factors. Am J Addict
2001, 10 : 16-29
PICKETT KE, WAKSCHLAG LS, DAI L, LEVENTHAL BL. Fluctuations of maternal smoking
during pregnancy. Obstet Gynecol 2003, 101 : 140-147
RUMEAU-ROUQUETTE C, BLONDEL B, KAMINSKI M, BREART G. pidmiologie : mth-
odes et pratiques. Flammarion Mdecine-Sciences, Paris 1993a : 229-244
odes et pratiques. Flammarion Mdecine-Sciences, Paris 1993b : 245-257
odes et pratiques. Editions Flammarion Mdecine-Sciences, Paris 1993c : 259-265
SASCO AJ, VAINO H. From in utero and childhood exposure to parental smoking to
childhood cancer : a possible link and the need for action. Hum Exp Toxicol 1999, 8 :
192-201
SAUREL-CUBIZOLLES MJ, KAMINSKI M. volution du contexte social. In : Natre en
France ; 10 ans dvolution. RUMEAU-ROUQUETTE C, DU MAZAUBRUN C, RABARISON
Y eds, Grandes Enqutes, Inserm/Doin, Paris 1984 : 127-137
SEXTON M, HEBEL JR. A clinical trial of change in maternal smoking and its effects on
birthweight. JAMA 1984, 251 : 911-915
SEXTON M, HEBEL JR, FOX NL. Postpartum smoking. In : Smoking and reproductive
health. ROSENBERG MJ ed, PSG Publishing Company Inc, Littleton 1987 : 222-226
283
A
N
A
L
Y
S
E
SHAH NR, BRACKEN MB. A systematic review and meta-analysis of prospective studies
on the association between maternal cigarette smoking and preterm delivery. Am J
Obstet Gynecol 2000, 182 : 465-472
SIMPSON WS. A preliminary report on cigarette smoking and the incidence of prema-
turity. Am J Obstet Gynecol 1957, 73 : 808-815
STILLMAN RJ, ROSENBERG MJ, SACHS BP. Smoking and reproduction. Fertil Steril 1986,
46 : 545-566
TONG S, MCMICHAEL AJ. Maternal smoking and neuropsychological development in
childhood : a review of the evidence. Dev Med Child Neurol 1992, 34 : 191-197
US DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. The health consequences of
smoking for women : a report of the Surgeon General. US Government printing
office, Washington DC 1980 : 189-249
WAKSCHLAG LS, PICKETT KE, COOK E, BENOWITZ NL, LEVENTHAL BL. Maternal
smoking during pregnancy and antisocial behavior in offspring : a review. Am J Public
Health 2002, 92 : 966-974
WILLIAMS MA, MITTENDORF R, LIEBERMAN E, MONSON RR, SCHOENBAUM SC, GENEST
DR. Cigarette smoking during pregnancy in relation to placenta previa. Am J Obstet
Gynecol 1991, 165 : 28-32
WILLIAMS MA, MITTENDORF R, STUBBLEFIELD PG, LIBERMMAN E, SCHOENBAUM SC,
MONSON RR. Cigarettes, coffee and preterm premature rupture of the membranes.
Am J Epidemiol 1992, 135 : 895-903
ZHANG J, ZEISLER J, HATCH MC, BERKOWITZ G. Epidemiology of pregnancy induced
hypertension. Epidemiol Reviews 1997, 19 : 218-232
284
12
Exposition au tabac
chez les adolescents
Bien que les principales pathologies lies au tabagisme apparaissent chez
ladulte, elles trouvent souvent leur fondement dans le dveloppement de la
dpendance au tabac au cours de la priode juvnile, particulirement
ladolescence. Le tabagisme des jeunes nest pas seulement le dbut de la
chane dvnements qui mne aux futures maladies associes au tabagisme
des adultes, il est aussi un terrain favorisant lapparition prcoce de problmes
comme par exemple des problmes respiratoires. Par ailleurs, des associations
entre le tabagisme des jeunes et divers troubles psychiatriques (troubles du
comportement, trouble/dcit de lattention, hyperactivit, anxit, humeur
dpressive, abus et dpendance lalcool et diverses substances psychoac-
tives) ont t rapportes.
Il existe la fois des similitudes et des diffrences entre le tabagisme des
adolescents et celui des adultes. Les jeunes, principalement au stade de
lexprimentation, fument rarement quotidiennement ou de manire rgu-
lire. Ils fument notamment pour les bnces pharmacologiques immdiats
ressentis ou ventuellement dans le but de matriser leur poids (Boles et
Johnson, 2001). Les symptmes apparaissant lors de larrt sont similaires
chez les fumeurs adolescents ou adultes et interfrent avec lintention
darrter le tabagisme. Dautre part, les performances cognitives se dtrio-
rent de la mme manire dans les deux groupes dindividus pendant les
priodes dabstinence (Pbert et coll., 2003).
Les jeunes fumeurs sont moins enclins arrter de fumer que les adultes
(Prokhorov, 2001). Ils ne peroivent pas de la mme manire les risques du
tabagisme et ne sont pas toujours conscients du rle prpondrant que joue la
dpendance dans la difficult du sevrage.
Les individus qui ne commencent pas fumer pendant ladolescence prsen-
tent un risque plus faible de devenir fumeurs dpendants (Kessler, 1995).
Malgr les connaissances sur les effets nfastes du tabac sur la sant, beaucoup
dadolescents lexprimentent, et 30 50 % dentre eux deviennent des
fumeurs quotidiens dont une grande partie dveloppera une dpendance qui
contribuera les rendre rfractaires aux diffrentes interventions encoura-
geant cesser de fumer. Lusage du tabac lge de 15-16 ans apparat comme 285
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un facteur prdictif, lge de 25 ans, dun plus faible niveau dducation, de
lexistence de problmes respiratoires et dune humeur dpressive, mme si
une relation causale na pas t dmontre (Kandel, 1986). De plus, le
tabagisme ladolescence qui, dans la majorit des cas, est la premire dpen-
dance, est associ au dveloppement ultrieur dautres dpendances (alcool,
cannabis et autres substances) (Golub et Johnson, 2001 ; Brook et coll.,
2002). En effet, le tabagisme, probablement plus que la consommation
dalcool, est un terrain propice la consommation de drogues illicites
(Hanna et Grant, 1999 ; Brook et coll., 2002).
Daprs lenqute Escapad 2000-2002 (Beck et Legley 2003), 8 jeunes fran-
ais sur 10 dclaraient, 17 ans, avoir dj fum au moins une cigarette
(79 % des lles et 76 % des garons). A cet ge, 39 % des lles et 40 % des
garons fument quotidiennement et une proportion plus leve de garons
que de lles fument plus de 10 cigarettes par jour (cpj) (29 % versus 26 %).
Toujours selon la mme enqute, la premire cigarette a t fume en
moyenne lge de 13,6 ans chez les lles et 13,4 ans chez les garons. La
prvalence du tabagisme (occasionnel ou quotidien) tait de 47,8 % chez les
adolescents interrogs.
La gure 12.1 montre la trajectoire schmatique dun fumeur adolescent.
Parmi ceux qui fument de temps en temps, un certain nombre vont progres-
sivement rpter leur consommation et deviendront fumeurs rguliers, alors
que dautres resteront fumeurs occasionnels. Chez ceux qui fumeront rguli-
rement, le risque de dvelopper une dpendance au tabac est lev et le fait
de ressentir le besoin de fumer quotidiennement peut tre considr comme
les prmices de linstallation de la dpendance.
1
er
essai
Tabagisme
Tabagisme rgulier 1 cig/j
= installation de la dpendance
Non
fumeur
Non
fumeur
Fumeur
occasionnel
Fumeur
Figure 12.1 : Trajectoire schmatique dun fumeur adolescent
286
Le tabagisme est un comportement complexe, inuenc par des facteurs
multiples : dmographiques, dveloppementaux, psychosociaux, cognitifs,
psychiatriques, gntiques et des interventions du systme politico-
conomique (Moolchan et coll., 2000). Cette complexit ncessite une
recherche transversale, pluridisciplinaire qui doit aboutir des interventions
au niveau la fois de la prvention et du traitement.
Initiation au tabagisme
La prcocit de linitiation au tabagisme (le terme initiation dsignant,
selon les tudes, les premires bouffes inhales ou lge auquel la premire
cigarette a t fume) reprsente un souci majeur en sant publique. Plusieurs
tudes ont montr que le tabagisme en dbut dadolescence est prdicteur de
tabagisme lge ladulte (Chassin et coll., 1990 ; Taoli et Wydner, 1991). Le
simple fait de fumer seulement quelques cigarettes cet ge augmente la
probabilit de devenir dpendant au tabac et de devenir un adulte fumeur
(Chassin et coll., 1990). Plus le dbut du tabagisme est prcoce et plus le
nombre de cigarettes fumes chaque jour ladolescence (Robinson et coll.,
sous presse) et aussi lge adulte (Taoli et Wydner, 1991) est lev, plus
grand sera le risque de dvelopper par la suite des maladies lies au tabac
(USDHHS, 1989). Linitiation prcoce prdit une plus forte dpendance,
une plus faible capacit cesser de fumer et un risque plus lev de maladies
et dhospitalisations (Lando et coll., 1999).
Breslau (1993) a tudi la trajectoire tabagique dans un chantillon recrut
au hasard de jeunes adultes. Le nombre de cigarettes fumes par jour augmen-
tait de manire inverse avec lge auquel la premire cigarette avait t
consomme (tableau 12.I).
En dehors de lge de la premire cigarette, dautres prdicteurs potentiels du
nombre de cigarettes fumes chaque jour par les jeunes adultes ont galement
t valus. Le sexe masculin est associ une plus forte consommation
quotidienne. Une plus longue dure du tabagisme quotidien est associe
Tableau 12.I : Relation entre lge de la premire cigarette et la consommation
quotidienne de cigarettes chez les jeunes adultes (daprs Breslau, 1993)
Age de la premire cigarette
(annes)
Nombre de cigarettes par jour [moyennes (DS)]
chez les adultes jeunes (21-30 ans)
14 21 (10,2)
15-16 19 (9,6)
17-20 16,6 (9,2)
> 20 13,3 (8,7)
Exposition au tabac chez les adolescents
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une plus forte consommation quotidienne. Contrairement lge de la
premire cigarette, le dlai qui spare la premire cigarette fume et la
consommation quotidienne nest pas un prdicteur de la quantit de ciga-
rettes fumes chez les adultes jeunes. Le dbut du tabagisme avant lge de
8 ans double la prvalence dune forte consommation de tabac lge adulte
jeune (Everett et coll., 1999).
Lge de la premire cigarette a galement un effet majeur sur la capacit de
cesser sa consommation plus tard lge adulte. Les sujets ayant commenc
fumer avant lge de 16 ans ont une probabilit deux fois plus leve que
ceux qui ont commenc fumer aprs cet ge de demeurer fumeur lge de
60 ans. De mme, le nombre dannes dabstinence augmente progressive-
ment avec lge de linitiation. Commencer fumer aprs lge de 20 ans
favorise la capacit de rester abstinent plus longtemps que si linitiation est
intervenue plus prcocement (Khuder et coll., 1999).
Aux Etats-Unis, linitiation au tabac ladolescence est plus frquente chez
les Blancs que chez les adolescents dorigine africaine ou hispanique (respec-
tivement 23,8 %, 20,4 % et 16,6 %). Chez les Blancs, linitiation est plus
frquente chez les lles (28,9 %) que chez les garons (18,6 %), linverse
tant observ chez les Noirs (lles : 14,4 %, garons : 18,8 %) et les hispani-
ques (lles : 17,4 %, garons : 23,4 %). Dans tous les groupes ethniques
tudis, le tabagisme de la mre, les problmes comportementaux et la pres-
sion perue des pairs sont des facteurs associs une plus forte probabilit
dinitiation (Griesler et coll., 2002).
Un des facteurs importants susceptibles de favoriser linitiation au tabac est le
cinma. En effet, le nombre dapparitions de scnes de consommation de
tabac dans les lms est directement corrl au nombre dadolescents qui
exprimentent la cigarette, quils aient 9, 12, 13 ou 14-15 ans (Sargent et
coll., 2001). Une tude prospective rcente (Dalton et coll., 2003) apporte
des preuves indiscutables sur leffet de lexposition des adolescents aux scnes
cinmatographiques au cours desquelles il y a consommation de cigarettes.
Ainsi, 3 547 adolescents non-fumeurs gs de 10 14 ans ont t valus au
dbut de ltude, puis 13 26 mois plus tard (n = 2 603, 73 %). Chaque jeune
a t interrog pour savoir quel lm il (elle) a vu parmi les 50 lms slec-
tionns au hasard parmi les 601 lms les plus populaires entre 1988 et 1999.
Au cours du suivi, 10 % des sujets (259) ont commenc fumer. Ceux qui
ont t davantage exposs aux lms incluant des scnes tabagiques prsen-
taient un risque 2,7 (IC 95 % [1,7-4,2]) fois plus lev de commencer fumer
que les moins exposs (risque ajust sur tous les facteurs connus inuenant
linitiation au tabac). Lexposition des adolescents aux scnes cinmatogra-
phiques incluant une consommation de cigarettes tait associe de faon
dose-dpendante linitiation au tabac. Ainsi, selon les auteurs, 52 % des
initiations au tabac ont t attribues ce type dexposition.
288
Une tude rcente a valu si la facilit daccs reprsente un facteur de
risque vis--vis de lexprimentation du tabac ; 478 adolescents ont t inter-
rogs deux fois 1 an dintervalle. La proposition des amis ou camarades de
classe de prendre une cigarette tait associe une plus grande frquence
dinitiation dans les analyses transversales. Dans les analyses longitudinales,
la facilit dobtention des cigarettes auprs des parents ou le fait de se voir
offrir une cigarette par des adultes hors de la famille taient des prdicteurs
majeurs et indpendants de lexprimentation (Woodruff et coll., 2003). Ces
rsultats soulignent limportance et la responsabilit des adultes dans linitia-
tion au tabac.
Effets des facteurs psychopathologiques et familiaux
Le rle des vnements indsirables dans lenfance (EIE) sur la morbidit
et la mortalit est annuellement valu dans le cadre de ltude ACE
(Adverse childhood experience study, California). Concernant le tabagisme,
Anda et coll. (1999) ont spciquement tudi leffet des EIE sur linitiation
dans une tude rtrospective amricaine qui incluait 9 215 adultes
(55-58 ans). Ont t considrs comme EIE : abus verbal, abus physique,
abus sexuel, mre battue par le pre, utilisation de substances illicites au sein
du foyer familial, prsence dun malade mental dans la famille, sparation ou
divorce des parents, incarcration dun membre de la famille. Le tableau 12.II
montre le lien entre le nombre dEIE et linitiation au tabac avant lge de
14 ans et aprs lge de 18 ans. Chez les sujets qui ont commenc fumer
avant lge de 14 ans, la prvalence du tabagisme tait de 5,5 % en absence
dEIE. Cette prvalence augmente avec le nombre dEIE et elle est 5 fois plus
leve chez ceux qui ont subi au moins 5 EIE par rapport ceux qui nen ont
subi aucun. Linuence des EIE sur linitiation au tabac aprs lge de 18 ans
est nettement moindre : la prvalence naugmente pas de faon dose-
dpendante en fonction du nombre dEIE subis par ces individus (les inter-
valles de conance se chevauchent entre les catgories, voir tableau 12.II),
mais il existe une diffrence de prvalence signicative entre labsence et la
prsence dEIE.
Ces rsultats montrent dune faon vidente lexistence dun lien entre les
EIE et linitiation au tabac avant lge de 14 ans. Ils rvlent galement que
ce lien sestompe aprs lge de 18 ans.
Rohde et coll. (2003) ont tent de caractriser les facteurs psychiatriques et
familiaux qui contribuent linitiation au tabagisme dnie dans cette tude
comme 5 cigarettes fumes au cours de la vie entire. Neuf cent quarante et
un jeunes et les membres de leurs familles ont t interrogs par trois fois
jusqu lge de 24 ans. Linitiation au tabac tait particulirement frquente
chez les individus prsentant plusieurs troubles psychiatriques, et un lien a
t dcrit entre linitiation au tabagisme et la consommation de substances
illicites, le tabagisme rgulier de la mre, dun frre ou une sur, mais pas
avec le tabagisme paternel. Linitiation au tabac prcde le diagnostic
289
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dpisode de dpression majeure, dabus ou dpendance lalcool ou aux
drogues, de trouble de panique ou des troubles du comportement. La prva-
lence de linitiation augmentait progressivement en fonction du nombre de
facteurs de risque associs, de 32 % (en absence de facteur de risque) 44 %,
51 % et 57 %, respectivement en prsence de 1, 2 ou 3 facteurs de risque.
Dans tous les cas, linitiation au tabagisme sest rvle plus fortement asso-
cie aux diffrents facteurs de risque chez les jeunes femmes que chez les
hommes.
Goodman et Capitman (2000) ont suivi pendant un an 8 704 adolescents
(ge moyen de 15,5 ans) fumeurs ou non, non dprims selon lchelle
CES-D (Center for epidemiologic studies depression scale, version adapte aux
jeunes) et qui constituent le groupe absence de dpression , ainsi que
6 947 adolescents (ge moyen de 15,3 ans) qui nont pas fum du tout
pendant les 30 jours prcdant la premire valuation (groupe pas de taba-
gisme actuel ).
Dans le groupe absence de dpression , 6 % sont devenus dprims au
bout dun an. Dans ce groupe absence de dpression , 53 % nont jamais
fum, 20 % ont expriment les cigarettes et 15 % ont fum plus de
20 cigarettes/semaine. Aprs un an de suivi, 63 % nont pas chang leur
habitude tabagique, 16 % ont rduit leur consommation et 22 % ont au
contraire augment leur consommation de cigarettes. Parmi ces derniers, plus
dun tiers sont devenus de forts consommateurs dnis comme fumant
plus de 20 cigarettes/semaine. Dans le groupe absence de dpression , le
fait de changer de catgorie, cest--dire passer dans le groupe dpression ,
tait prdit par le fait dtre fumeur au dpart (OR : 3,9 ; IC 95 % ; [1,85-
8,2]). Dans cette tude, un score de dpression lev au dpart ntait pas
associ au fait de devenir par la suite un fort consommateur de tabac mais, en
revanche, le fait dtre un fort consommateur de cigarettes augmentait signi-
cativement le risque de prsenter un score de dpression lev aprs un an
Tableau 12.II : Prvalence du dbut du tabagisme avant lge de 14 ans et
aprs lge de 18 ans en fonction des vnements indsirables vcus dans
lenfance (daprs Anda et coll., 1999)
Evnements Indsirables
dans lEnfance (nombre)
Prvalence du dbut du tabagisme
avant lge de 14 ans
Prvalence du dbut du tabagisme
aprs lge de 18 ans
% OR* (95 % IC)# % OR* (95 % IC)#
0 5,5 1 25,4 1
1 8,7 1,6 (1,3-2) 27,8 1,2 (1-1,3)
2 11,5 2,2 (1,7-2,7 30 1,3 (1,1-1,6)
3 12,8 2,7 (2,1-3,4) 32,8 1,6 (1,3-2)
4 15,4 3,5 (2,6-4,6) 33,7 1,7 (1,3-2,2)
5 21,1 5,4 (4,1-7,1) 31,4 1,6 (1,2-2,2)
*Odds ratio ; # intervalle de conance 95 %
290
de suivi. Toutefois, il fallait non seulement tre fumeur, mais aussi avoir un
score de CES-D lev la premire valuation pour devenir plus tard
dprim .
La mme question se pose concernant lanxit. On peut envisager quun
adolescent commence fumer parce quil(elle) trouve un effet relaxant dans
cet acte ; linverse, on peut faire lhypothse que le tabagisme contribue au
dveloppement de troubles anxieux en raison des effets anxiognes docu-
ments de la nicotine. Les rsultats dune tude mene sur une cohorte suivie
pendant 6 ans (Johnson et coll., 2000) suggrent que le tabagisme tend
augmenter le risque de troubles anxieux chez les adolescents. Une forte
consommation de cigarettes (dnie ici comme 20 cpj) au cours de
ladolescence est associe un plus grand risque de dvelopper une agora-
phobie (OR : 6,76 ; IC 95 % [1,53-30,17]), un trouble anxieux gnralis
(OR : 5,53 ; IC 95 % [1,84-16,66]) ou encore un trouble de panique (OR :
15,58 ; IC 95 % [2,31-105,14]) chez les adultes jeunes. Dautre part, la
prsence de troubles anxieux au cours de ladolescence ntait pas associe
une plus forte consommation de cigarettes au dbut de lge adulte (Johnson
et coll., 2000).
Ces diffrents rsultats apparaissent en contradiction avec dautres tudes qui
suggrent quun niveau lev de dpression ou danxit, associ dautres
facteurs, favoriserait linitiation au tabac et/ou la progression vers une plus
forte consommation (Covey et Tam, 1990 ; Cicchetti et Toth, 1998 ; Rohde
et coll., 2003). Il est toutefois envisageable quun certain niveau de mal-
tre puisse favoriser linitiation au tabac et, en labsence dintervention, ce
mal-tre va progressivement atteindre des niveaux cliniquement dcela-
bles. Ainsi, linitiation au tabac en elle-mme devrait attirer lattention des
professionnels de sant pour approfondir les raisons de cette initiation. Ceci
est dautant plus important que les rgles familiales concernant le tabagisme
ont une inuence non ngligeable (mais pas exclusive) sur linitiation au
tabac. Il a ainsi t montr que la probabilit dexprimentation du tabac est
dautant plus basse que les rgles familiales ce sujet sont plus restrictives. Il
est noter toutefois que des rgles familiales restrictives ninuencent pas le
dveloppement du tabagisme rgulier chez les adolescents (Proescholdbell et
coll., 2000).
Les facteurs gntiques semblent galement jouer un rle important dans
linitiation et le maintien du tabagisme. Par exemple, chez des jumeaux
monozygotes, lge de la premire cigarette montre une corrlation de 0,44 ;
chez les dizygotes de mme sexe la corrlation est de 0,37. Lge du passage de
la premire cigarette la consommation rgulire est relativement bien
corrl chez les monozygotes (r = 0,26), mais pas chez les dizygotes (r = 0,05)
(Stallings et coll., 1999). Malgr ces concordances relativement leves chez
les monozygotes, les auteurs concluent que lanalyse de lensemble des
facteurs gntiques et environnementaux suggre que linitiation au tabac
(comme lalcool) est plutt inuence par des facteurs environnementaux,
291
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tandis que le passage de linitiation une consommation rgulire dpendrait
davantage des facteurs gntiques. Une autre tude rapporte que les facteurs
gntiques, associs des facteurs environnementaux non communs aux
jumeaux, ont un rle prpondrant dans linitiation au tabac et que les
facteurs environnementaux communs nont quun rle ngligeable (Heath et
coll., 1999). Selon une tude hollandaise portant sur 1 676 jumeaux adoles-
cents, linitiation serait inuence pour 39 % par des facteurs gntiques et
pour 54 % par des facteurs environnementaux communs. En revanche, le
nombre de cigarettes fumes serait dtermin majoritairement par des
facteurs gntiques (Koopmans et coll., 1999).
Rponse pharmacologique initiale la cigarette
Les premires cigarettes sont le plus souvent ressenties comme dplaisantes
par lexprimentateur. Toutefois, une tolrance pour les effets aversifs se
dveloppe rapidement. Chez les individus qui deviendront fumeurs, cet
inconfort initial va sestomper pour tre progressivement dpass par le bn-
ce dabord issu dun renforcement positif (effets positifs renforant la
consommation) puis, plus tard, galement dun renforcement ngatif (effets
ngatifs survenant au sevrage qui vont nalement renforcer la consommation
pour viter ces effets ngatifs) (Russell, 1971).
Trente 50 % de ceux qui exprimentent lusage des cigarettes deviennent
fumeurs rguliers (McNeill, 1991) et il est plausible que ces sujets prsentent
des rponses pharmacologiques positives la cigarette par comparaison
ceux qui ressentent principalement des effets ngatifs et ne seront pas
fumeurs rguliers par la suite. Pomerleau et coll. (1998) ont tudi de
manire rtrospective 80 femmes dont lge moyen tait de 36 ans. Le groupe
tait compos de fumeuses trs dpendantes avec un score au Fagerstrm
tolerance questionnaire (FTQ 7), de fumeuses moyennement dpendantes
(FTQ 6), dex-fumeuses et enn de femmes qui nont jamais t fumeuses
mais qui ont toutefois expriment les cigarettes. Il apparat que celles qui
sont devenues fumeuses prsentaient des rponses initiales la cigarette plus
plaisantes que celles qui nont plus fum par la suite. De mme, chez les
fumeuses, le rapport effets positifs / effets aversifs tait plus lev. Enn, plus
le niveau de dpendance au tabac tait important au moment de ltude, plus
les rponses subjectives aux cigarettes initiales taient leves.
Pour diminuer le biais de mmorisation, dfaut majeur des tudes rtrospec-
tives, les mmes auteurs se sont adresss une population de femmes plus
jeunes (ge moyen 19 ans) qui soit fumaient rgulirement (en moyenne
7,4 4 cpj, Fagerstrm test for nicotine dependence (FTND) = 1,2 1,6), soit
ont expriment lusage du tabac mais ne sont pas devenues fumeuses par la
suite. Les femmes qui taient fumeuses rgulires se sont inities plus tt et
rapportaient avoir ressenti davantage deffets la fois positifs et ngatifs lors
292
de leur exprimentation du tabac, suggrant que les sujets qui deviennent
fumeurs possdent une plus grande sensibilit individuelle aux effets des
premires cigarettes que ceux qui ne seront jamais fumeurs (Pomerleau et
coll., 1999).
Corrigall et coll. (2001) ont valu la fois les rponses physiologiques et
subjectives la consommation dune seule cigarette aprs une nuit dabsti-
nence dans deux groupes dadolescents (gs de 13 18 ans) qui taient soit
fumeurs quotidiens, soit fumeurs occasionnels. Le score de FTND tait plus
lev dans le premier groupe (3,1 2,6) que dans le second (0,6 1,2), et il
en tait de mme pour la concentration salivaire de cotinine. Alors que les
deux groupes fumaient de la mme faon (nombre de bouffes par cigarette,
volume moyen des bouffes, volume total des bouffes par cigarette), la
frquence cardiaque en rponse la cigarette tait signicativement plus
leve dans le groupe des fumeurs quotidiens. Les effets subjectifs de la
cigarette (cest--dire plaisir ressenti, dsir de fumer, anticipation de lallge-
ment du manque...) diminuaient dans les deux groupes aprs la consomma-
tion dune cigarette, mais cette baisse tait plus accentue dans le groupe des
fumeurs quotidiens, soulignant le fait que les personnes qui font rgulire-
ment usage du tabac tirent un plus grand bnce des effets pharmacologi-
ques immdiats de la cigarette.
Zack et coll. (2001) ont valu leffet de labstinence et celui de la consom-
mation dune cigarette chez 16 adolescents fumeurs dont la dure moyenne
de tabagisme tait de 39,8 16,8 mois. Ces adolescents fumaient plus rapide-
ment et tiraient des bouffes plus petites que les fumeurs adultes. Comme
chez ces derniers, labstinence a eu pour effet de diminuer chez les adoles-
cents la performance psychomotrice que la cigarette amliorait ensuite,
essentiellement en rduisant le nombre des rponses errones. Leffet
psychostimulant engendr par la consommation dune cigarette tait
dautant plus marqu que les adolescents fumaient un plus grand nombre de
cigarettes par jour.
Le rle de lapparition de la pubert et les modications hormonales comme
prdicteurs dinitiation ou de maintien du tabagisme nont fait lobjet que de
trs peu dtudes ce jour. Wilson et coll. (1994) ont suivi 1 463 tudiantes
avec lhypothse quune pubert plus prcoce par rapport une pubert plus
tardive ou quune volution rapide de la pubert par rapport une volution
lente pouvaient inuencer lge auquel les lles commencent consommer
de lalcool et/ou du tabac. Les lles chez qui la pubert est apparue avant
12,2 ans ont commen boire de lalcool 0,7 anne plus tt et fumer
0,6 anne plus tt que celles qui dbutaient leur pubert aprs cet ge.
Martin et coll. (2001) ont rapport une corrlation positive entre le nombre
de cigarettes fumes quotidiennement au cours des 30 derniers jours, le taux
de monoxyde de carbone (CO) dans lair expir et la testosteronmie
293
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(utilise comme indice hormonal indpendant de la prise de pilule contra-
ceptive). Une corrlation ngative a t trouve entre le nombre de ciga-
rettes quotidiennes et lge dapparition des rgles. Bien que ce domaine
demeure insuffisamment explor, on peut concevoir que les facteurs hormo-
naux lis la pubert pourraient inuencer linitiation et/ou le maintien du
tabagisme chez ladolescent.
En rsum, il est possible que les personnes qui deviennent des fumeurs
rguliers prsentent une plus grande sensibilit aux effets pharmacologiques
subjectifs ou objectifs de la cigarette, avec une augmentation progressive de
la tolrance pour ses effets indsirables, et donc une balance dplace vers les
effets positifs. Lusage du tabac, mme chez les adolescents, corrige la diminu-
tion des performances psychomotrices lie labstinence. Comme les
rponses pharmacologiques semblent jouer un rle prpondrant dans la vie
dun adolescent pour quil devienne fumeur rgulier, il apparat urgent de
mettre en place des tudes permettant didentier ces facteurs prdictifs.
De linitiation la dpendance
Il va de soi que tous les adolescents qui exprimentent les cigarettes ne
deviennent pas des fumeurs dpendants. Les adolescents dpendants du tabac
prouvent, comme les adultes, des difficults renoncer leur consommation
et prsentent un risque accru de dvelopper, lge adulte, des maladies lies
au tabac. Il est donc important de pouvoir caractriser les adolescents
fumeurs vis--vis de leur dpendance au tabac. Or, aucun outil dvaluation
gnralement accept ou valid ne permet daffirmer actuellement quel
adolescent fumeur est dpendant au tabac. De plus, les seuils de dpendance
ne sont pas transposables dun outil lautre. Par consquent, il est ncessaire
de dvelopper des outils dvaluation de la dpendance valids chez les
adolescents. Idalement, ces outils doivent avoir un pouvoir prdictif pour la
dpendance ultrieure lge adulte et pour le dveloppement de complica-
tions lies au tabagisme du moment (troubles comportementaux de ladoles-
cent, consommation dalcool et substances psychoactives) ainsi que des
maladies futures potentielles.
Patton et coll. (1998a et b) ont suivi pendant 3 ans une cohorte dadoles-
cents gs de 14 15 ans et ont valu leur humeur et leur niveau danxit.
Au moment de lentre dans la cohorte, 25 % des 1 688 jeunes fumaient et
9,7 % quotidiennement. Lorsque le jeune interrog avait des amis fumeurs, la
prvalence du tabagisme tait beaucoup plus leve la fois parmi les
fumeurs quotidiens et parmi les adolescents qui ne fumaient pas quotidienne-
ment mais taient exprimentateurs ou fumeurs occasionnels. Dans cette
tude, 14 % des sujets non-fumeurs le sont devenus chaque anne ; 8 % sont
passs de ltat de fumeur occasionnel celui de fumeur quotidien. Lhumeur
dpressive ou le fait davoir des amis fumeurs facilitaient le passage de la
294
simple exprimentation au fait de devenir fumeur quotidien. Le tabagisme
des parents navait aucun effet sur le tabagisme des adolescents suivis, et le
tabagisme des pairs navait aucun effet sur leur consommation dalcool. Le
score dhumeur dpressive et danxit (Clinical interview schedule) tait simi-
laire entre non-fumeurs et fumeurs occasionnels ; en revanche, il tait 3 fois
plus lev lorsque les pairs fumaient. Laugmentation des scores de dpression
et anxit tait plus importante dans le groupe des fumeurs quotidiens ; elle
tait dautant plus forte que le nombre damis fumeurs tait plus lev.
Breslau et coll. (2001) ont tudi une cohorte de 4 414 personnes ges de 15
54 ans. Lapparition du tabagisme quotidien a t dnie par lge partir
duquel la personne a fum quotidiennement pendant au moins un mois ;
lapparition de la dpendance au tabac a t dnie par lge auquel la
personne a satisfait aux critres DSM-III-R de dpendance la nicotine ; la
persistance (maintien) du tabagisme a t dnie par un tabagisme rgulier
au cours des 12 derniers mois. La prvalence vie entire du tabagisme quoti-
dien tait de 50 % et celle de la dpendance la nicotine de 24 %. Dans
cette tude, le tabagisme quotidien sinstalle trs rapidement entre lge de 13
et 20 ans ; il est proche de zro moins de 10 ans et avoisine 50 % 20 ans.
La dpendance la nicotine dbute vers 15 ans et, progressivement, un plus
grand nombre de personnes deviennent dpendantes ; cette volution de la
dpendance est constante entre 15 et 45 ans. Alors que les femmes ont un
risque plus faible que les hommes de devenir fumeuses quotidiennes, cette
diffrence entre les genres napparat pas pour la dpendance. Dans les diff-
rentes tranches dge, lincidence cumule du tabagisme quotidien est simi-
laire ; en revanche, celle de devenir dpendant la nicotine est la plus
importante chez les plus jeunes (15-24 ans). Dans cette tranche dge, il faut
environ 6 ans pour que presque tous les fumeurs quotidiens deviennent
dpendants. Parmi les fumeurs dpendants, le risque de persistance du taba-
gisme est le plus lev lorsque les fumeurs sont plus jeunes (15-24 ans), (OR :
6,1 ; IC 95 % [1,8-20,9]). Cette tude utilise les critres DSM- III-R pour
dnir la dpendance la nicotine. Or, les critres DSM de dpendance sont
difficilement applicables aux jeunes (voir infra) et cest la raison la plus
probable du temps de latence trs long rapport entre le tabagisme quotidien
et le dveloppement de la dpendance.
Une tude rcente a valu la trajectoire dadolescents (n = 432) candidats
un essai thrapeutique de sevrage tabagique. Lge moyen de consommation
de la premire cigarette tait de 12 ans, avec un tabagisme quotidien appa-
raissant moins dun an plus tard. Ceux qui commenaient fumer avant lge
de 14 ans avaient, au moment de lvaluation, un score de FTND plus lev
que ceux qui commenaient fumer plus tard ; en revanche, ces initiateurs
prcoces progressaient plus lentement vers le tabagisme quotidien (16 mois
contre 6 mois) (Robinson et coll., sous presse).
295
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Dpendance au tabac chez les adolescents
La dpendance au tabac et lapparition des symptmes de sevrage qui en
dcoule lors dune tentative darrt sont responsables dun maintien du taba-
gisme et reprsentent des obstacles majeurs pour cesser de fumer (Colby et
coll., 2000).
McNeill et coll. (1986) ont t les premiers rapporter que les jeunes
fumeurs peuvent prsenter des symptmes de sevrage larrt du tabac ; 74 %
des jeunes fumeurs quotidiens et 47 % des fumeurs occasionnels ont signal la
prsence de tels symptmes en cas darrt.
Rojas et coll. (1998) ont tudi 485 adolescents qui avaient fum au cours
des 30 derniers jours ; 249 ont essay darrter de fumer et prsentaient des
symptmes de sevrage (tableau 12.III). La dpendance au tabac a t value
laide du Fagerstrm tolerance questionnaire modi (mFTQ, 5 questions,
scores 5 25). Le score moyen de ceux qui ont tent darrter tait de 10,4 et
la concentration salivaire de cotinine tait de 24,3 ng/ml. Parmi les indi-
vidus, 41,4 % fumaient moins de 4 cpj. Le tableau 12.III montre la frquence
des symptmes de sevrage tabagique apparaissant larrt.
Dans cette tude, le nombre total des symptmes de sevrage tait corrl
positivement avec le niveau dhumeur dpressive (CES-D) et avec le mFTQ
qui reprsentait un prdicteur majeur du nombre de symptmes. Ainsi, les
adolescents fumeurs, malgr leur consommation trs modre et une concen-
tration salivaire de cotinine basse compare celle couramment observe
chez les adultes, peuvent manifester des symptmes de sevrage similaires
ceux dcrits chez ladulte. Ces donnes conrment lide dune plus grande
sensibilit des adolescents aux effets de la cigarette qui se traduit par une forte
symptomatologie larrt, en dpit dune consommation faible.
Lvaluation de la dpendance au tabac chez les jeunes, au dbut de leur
condition de fumeur, pose un problme quant sa mesure. Les critres de
dpendance la nicotine du DSM-IV sont bass sur les prmices dune
Tableau 12.III : Frquence des symptmes apparaissant larrt du tabac chez
les adolescents fumeurs (daprs Rojas et coll., 1998)
Besoin intense de fumer 45,1 %
Nervosit, tension 31,8 %
Incapacit de rester calme, fbrilit 29,4 %
Irritabilit 28,7 %
Augmentation de la faim 25,3 %
Incapacit de concentration 21,7 %
Sentiment dtre malheureux ou triste 15,3 %
Problmes de sommeil 12,8 %
296
utilisation prolonge qui ne peuvent pas tre applicables aux jeunes fumeurs.
Il est donc ncessaire de dvelopper dautres outils dvaluation de la dpen-
dance au tabac. Les jeunes fumeurs peuvent tre dpendants et prsenter des
symptmes de sevrage vidents, mme avec une faible consommation de
cigarettes (Rojas et coll., 1998 ; Colby et coll., 2000) ; linclusion du nombre
de cigarettes consommes quotidiennement dans les questionnaires de
dpendance au tabac fausse donc le rsultat. Le FTQ ou FTND sont des
questionnaires de type pharmacocintique ; les symptmes lists suivent
lvolution de la nicotinmie au cours du nycthmre. Certains de leurs items
sont difficiles concevoir et appliquer chez les adolescents : le fait de fumer
si le sujet est malade, lintervalle de temps entre le rveil et la premire
cigarette, labstinence dans les lieux dinterdiction. Leur application chez les
adolescents conduit une erreur de lvaluation de la dpendance
(Moolchan et coll., 2003).
Le critre principal de la dpendance est la perte de contrle ou la perte
dautonomie vis--vis de lutilisation dune substance. DiFranza et coll.
(2000) ont dvelopp un questionnaire dont la base thorique repose sur le
fait que la dpendance au tabac commence au moment o le sujet perd le
contrle de sa consommation. Ces auteurs ont dvelopp un questionnaire
(Hooked on nicotine checklist, Honc) qui teste de tels critres de perte de
contrle dans les situations adaptes aux jeunes ainsi que lapparition des
symptmes de sevrage. Une rponse positive sur un des items est associe
un chec de tentative darrt, au maintien du tabagisme et au tabagisme
quotidien. Une traduction de ce questionnaire est prsente en annexe 3.
Cette traduction correspond la version publie par DiFranza et coll.
(2002a) et OLoughlin et coll. (2002) qui inclut une onzime question sur
lhumeur dpressive, non prsente dans la version originale de DiFranza et
coll. (2000). Concernant les caractristiques psychomtriques de ce ques-
tionnaire, le lecteur doit consulter ces trois rfrences.
Le questionnaire Honc a t utilis dans ltude Dandy (Development and
assessment of nicotine dependence in youth), une tude de cohorte rtrospective/
prospective dont lobjectif tait dtudier lapparition des symptmes de
dpendance au tabac de faon prospective et dans laquelle 681 jeunes gs de
12 13 ans ont t suivis pendant un an. Les donnes ont t recueillies au
cours dentretiens individualiss. Quatre-vingt-quinze jeunes ont commenc
fumer occasionnellement durant cette priode ; 63 % de ceux-ci prsen-
taient un symptme ou plus de dpendance ; 62 % de ces derniers avaient
leur premier symptme de dpendance avant de devenir fumeurs quotidiens,
22 % prsentaient au moins un symptme de dpendance au tabac dans les
4 semaines qui ont suivi la consommation dau moins une cigarette par mois
(DiFranza et coll., 2000). Ainsi, selon ces rsultats qui ncessitent dtre
conrms, la dpendance sinstallerait avant mme la consommation quoti-
dienne de cigarettes.
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Les rsultats 30 mois de la mme tude Dandy montrent que le passage du
premier essai une consommation mensuelle est de 158 jours (mdiane),
tandis que le passage de la consommation mensuelle la consommation
quotidienne est de 70 jours (mdiane). Chez ceux qui ont fum au moins une
bouffe, 40 % ont dclar percevoir en moyenne 2,3 symptmes, le symp-
tme le plus frquemment signal tant le besoin imprieux de fumer. Le fait
de fumer 1 cigarette par jour ou moins ne modie pas le symptme, ce qui
semble signier que ce symptme serait prsent avant mme le passage
1 cigarette quotidienne. Linhalation de la fume allait de pair avec un plus
grand nombre de symptmes de dpendance perus ; lincidence cumule des
symptmes de dpendance est largement plus grande chez les lles que chez
les garons (DiFranza et coll., 2002b).
Arrt du tabac chez les adolescents
Deux tiers des adolescents fumeurs dclarent regretter davoir commenc
fumer malgr leur perception presque exclusive des effets subjectifs positifs
des cigarettes. Trois quart des adolescents fumeurs ont tent darrter de
fumer mais ont chou (Kessler, 1995). De ce fait, des programmes daide
larrt du tabac spciquement destins aux adolescents devraient tre mis en
place. Larrt du tabac peut survenir spontanment parmi les adolescents.
Une tude prospective a suivi pendant 3 ans 1 384 jeunes gs de 9 14 ans
dont 276 taient fumeurs linclusion. Parmi eux, 28,6 % ont dclar ne plus
fumer la n de ltude, 46,3 % des fumeurs occasionnels avaient russi
arrter et seulement 12,3 % de ceux qui fumaient 1 9 cpj, et 6,8 % de ceux
qui fumaient 10 cpj ou plus ont cess de fumer. Parmi ceux qui manifestaient
une intention ferme darrter le tabac, 92 % taient des fumeurs occasionnels
(Sargent et coll., 1998).
Les facteurs prdictifs de succs semblent diffrents chez les lles et les
garons. Les lles qui russissent cesser de fumer sont caractrises par le
fait davoir des parents qui napprouvent pas leur tabagisme, une situation
familiale intacte, des amis qui fument moins ; elles ne sont pas motives pour
continuer fumer, fument plus rarement que les autres de la marijuana,
changent plus rarement dcole, et se considrent en bonne sant. Ces asso-
ciations sont largement plus faibles chez les garons (Ellickson et coll., 2001).
Une des interventions possibles est laide mdicamenteuse larrt du tabac.
A ce titre, trs peu dtudes ont tent dimpliquer des adolescents fumeurs
dans les essais thrapeutiques de sevrage tabagique. La difficult de recrute-
ment, de maintenir les jeunes dans les essais, labsence de mesure biologique
dabstinence adapte aux adolescents et une certaine rticence thique
dinclure des adolescents dans les essais thrapeutiques sont les obstacles
majeurs pour la ralisation de tels essais thrapeutiques chez les adolescents
fumeurs (Moolchan et coll., 2000).
298
Smith et coll. (1996) ont administr, en ouvert, un timbre la nicotine
(22 mg/j pendant 8 semaines puis 11 mg/j pendant 2 semaines) 22 adoles-
cents gs de 13 17 ans fumant 20 35 cpj. Dix neuf sujets ont termin
ltude ; seulement 3 individus taient abstinents 8 semaines et 1 seul est
rest abstinent pendant 6 mois. Les effets indsirables taient relativement
frquents (maux de tte : 41 %, nauses/vomissements : 41 %, fatigue : 41 %,
erythme cutan sous le timbre : 55 %), probablement des consquences de
la dose initiale de nicotine qui tait relativement leve pour cette popula-
tion.
Une autre tude de la mme quipe a inclu 101 adolescents fumeurs raison
de 10 40 cpj. Les adolescents ont reu pendant 6 semaines un timbre la
nicotine dos 15 mg pendant 16 heures assorti de conseils individualiss.
Au terme des 6 semaines de traitement, 11 % des sujets taient abstinents et
seulement 5 % le sont rests 6 mois. Les adolescents ont rduit leur
consommation en moyenne de 18,2 2,5 cpj la n du traitement, mais la
consommation a raugment aprs suppression de la nicotine, atteignant 9,1
et 9,4 cpj respectivement 3 et 6 mois. Dans cette tude, le taux dapposi-
tion moyen du timbre tait de 85 %, variant de 4 100 %. Quant aux effets
indsirables, 43 % des adolescents se plaignaient de maux de tte, seulement
12 % avait des ractions cutanes au niveau du timbre, 13 % signalaient des
nauses/vomissements et 10 % rapportaient des troubles du sommeil (Hurt et
coll., 2000).
Hanson et coll. (2003) ont ralis la premire tude randomise et en double
aveugle comparant le timbre la nicotine un timbre placebo chez les
adolescents fumeurs. Cent jeunes, gs de 13 19 ans et fumant au moins
10 cpj depuis au moins 6 mois ont t inclus dans lessai. Dans le groupe
correspondant au traitement actif, les adolescents fumant au moins 15 cpj
ont reu un timbre de 21 mg de nicotine/24 h pendant 6 semaines, suivi dun
timbre de 14 mg/24 h puis de 7 mg/24 h, chacun pendant 2 semaines ; ceux
qui fumaient entre 10 et 14 cpj recevaient 14 mg de nicotine/24 h pendant
6 semaines puis 7 mg/24 h pendant 4 semaines. La pharmacothrapie a t
associe une intervention cognitivo-comportementale. Pour augmenter
leur motivation darrter de fumer, les adolescents se voyaient attribuer des
points chaque fois que leur taux de CO dans lair expir tait 8 ppm, le
nombre de points acquis chaque visite augmentant avec la dure dabsti-
nence. Chaque point valait 0,20 dollar US et le cumul des points pouvait
tre transform en bons-cadeaux.
Ni labstinence continue, ni labstinence ponctuelle value semaine par
semaine (point prvalence abstinence) ntaient diffrentes entre le patch
la nicotine et le patch placebo. A la n de la priode de traitement, 22 % des
adolescents taient abstinents dans le groupe nicotine et 26 % dans le groupe
placebo. Parmi les 100 adolescents, 47 sont sortis de ltude, dont 23 au cours
des deux premires semaines ; le nombre de sorties de lessai tait comparable
dans les deux groupes. Pendant les deux premires semaines de ltude, le
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score total des symptmes de sevrage et lenvie de fumer taient signicative-
ment plus faibles dans le groupe trait la nicotine. La frquence des effets
indsirables tait similaire dans les deux groupes, lexception des maux de
tte qui se sont avrs signicativement plus frquents chez ceux qui rece-
vaient le placebo (Hanson et coll., 2003). Malgr un bnce transitoire au
niveau de lenvie de fumer et des symptmes de sevrage, la nicotine ne
facilitait pas labstinence par comparaison au placebo, mais la puissance de
cette tude est largement insuffisante pour montrer une diffrence dans une
population ou` ladhsion au protocole est notoirement faible.
La ralisation dessais thrapeutiques de sevrage tabagique est ncessaire pour
valuer les traitements mdicamenteux chez les jeunes fumeurs. Ces essais
doivent tester des doses de nicotine probablement rduites par rapport aux
doses prconises chez les adultes et utiliser plus frquemment une adapta-
tion posologique individuelle pour diminuer les effets indsirables et, de ce
fait, augmenter lefficacit. Il est probable que le nombre dadolescents par
groupe doit tre plus lev que dans les essais chez les adultes parce que le
nombre de sorties dessai dans une population dadolescents est certainement
plus lev. Cela rendra le recrutement encore plus difficile.
En labsence de donnes, on ne peut que faire lhypothse quune interven-
tion prcoce est susceptible dabolir linstallation ou le maintien de la dpen-
dance au tabac chez les adolescents.
Une valuation rtrospective des soins cliniques pour adolescents (n = 96) a
fourni des rsultats qui semblent un peu plus satisfaisants que les essais avec la
nicotine. Lintervention consistait en un entretien individualis de
45 minutes avec une personne forme travailler avec des fumeurs pour les
aider arrter. Si ncessaire, et si ladolescent tait daccord, un traitement
par nicotine tait prescrit. Les jeunes ont t rgulirement contacts par
tlphone. Labstinence 6 mois tait de 18 % et de 7 % 1 an. Aprs
5,3 ans de suivi, 11,5 % de cette population taient toujours abstinents. Il est
noter que seulement 19 des 96 adolescents ne souffraient pas dune patho-
logie mdicale. Environ 20 % de cet chantillon avaient un problme bron-
chopulmonaire (asthme : 21 %, bronchite : 20 %) et une grande majorit
prsentait un problme psychiatrique (29 % de trouble dadaptation, 23 %
dabus ou de dpendance une drogue, 22 % dabus ou de dpendance
lalcool ...) (Patten et coll., 2001).
Les traitements substitutifs nicotiniques (TSN) sont en vente libre. Il serait
important de savoir si cette facilit daccs aboutit une plus forte utilisation
par les adolescents et si elle augmente les scores dabstinence chez les adoles-
cents fumeurs. Une enqute rcente (Klesges et coll., 2003), ralise chez
4 078 jeunes de moins de 18 ans aux Etats-Unis apporte des rponses la
premire question. La moiti de ces jeunes nont jamais fum, 26 % sont des
exprimentateurs, 13 % fument avec une certaine rgularit (1 6 cigarettes/
semaine), 6 % sont ex-fumeurs. Au sein de lchantillon, 5,3 % des individus
(soit 216) utilisent, ont utilis ou ont essay dutiliser les TSN (gomme ou
300
dispositif transdermique) ; 16,2 % des 216 jeunes utilisent des TSN tous les
jours, 19,9 % plusieurs fois par semaine et 63,9 % ont essay de les utiliser au
moins une fois. Enn, davantage de garons que de lles utilisent des TSN.
Le tableau 12.IV montre lutilisation des TSN chez les adolescents en fonc-
tion de ltat tabagique et le tableau 12.V en fonction des raisons de leur
utilisation.
Dans cette tude, moins de 1 % de ceux qui nont jamais fum (n = 2 239)
dclarent avoir utilis au moins une fois un TSN. Environ 15 % des
ex-fumeurs utilisent des TSN essentiellement pour arrter de fumer. Chez ces
Tableau 12.IV : Frquence de lutilisation des traitements substitutifs nicotini-
ques (TSN) en fonction de ltat tabagique chez les jeunes de moins de 18 ans
(daprs Klesges et coll., 2003)
Utilisation des TSN (%)
Nombre de
sujets
Jamais utilis A essay au
moins une fois
Utilise plusieurs
fois par
semaine
Utilise tous les
jours
Jamais fum 2239 98,3 1 0,5 0,3
Ex-fumeurs 242 85,5 9,9 2,5 2,1
Exprimentateurs
de cigarettes
1061 95,6 3 0,9 0,5
Fumeurs
< 1 cig./semaine 166 83,1 7,2 4,8 4,8
1-6 cig./semaine 112 86,6 5,4 4,5 3,6
1 cig./jour 258 79,8 16,3 1,6 2,3
Tableau 12.V : Caractristiques de lutilisation des traitements substitutifs
nicotiniques (TSN) chez les jeunes de moins de 18 ans (daprs Klesges et coll.,
2003)
Les raisons dutilisation des TSN (%)
Nombre de
sujets
Pour arrter de
fumer
Lorsquil est
impossible de fumer
Alterne TSN
et cigarettes
Total 170 28,2 22,4 29,4
Ex-fumeurs 33 39,4 24,2 30,3
Exprimentateurs
de cigarettes
45 22,2 13,3 24,4
Fumeurs
< 1 cig./semaine 27 29,6 11,1 44,4
1-6 cig./semaine 13 23,1 30,8 15,4
1 cig./jour 52 26,9 32,7 29,4
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adolescents fumeurs, parmi ceux qui sont les plus forts consommateurs,
16,3 % dclarent avoir essay au moins une fois un TSN ; en revanche, ils
reprsentent le groupe qui utilise un TSN le moins souvent dune faon
rpte. Il apparat que lutilisation rpte caractrise plutt ceux qui
fument peu, suggrant que le TSN peu contribuer la rduction de la
consommation (tableau 11.IV).
La consommation alterne (cigarette et TSN) est presque de 50 % chez les
petits fumeurs (< 1 cig./semaine), indiquant que ce groupe manifeste dj
une dpendance au tabac et tente de maintenir sa consommation de ciga-
rettes un niveau bas laide des TSN. Il en va de mme pour les ex-fumeurs
qui sont devenus ex-fumeurs peut-tre grce lutilisation des TSN (tableau
12.V).
Parmi les fumeurs de moins de 18 ans, 17 20 % ont dj utilis ou utilisent
les TSN dont la raison principale est une tentative darrt ou la diminution
de la consommation en cas dincapacit, ou en labsence dintention,
darrter de fumer. Cette rduction de consommation (rduction des risques)
laide des TSN a t relativement bien tudie chez les fumeurs adultes qui
ne parvenaient pas arrter. Dans le cas des adolescents, se pose avec encore
plus de pertinence la question de savoir si la rduction de la consommation
par les TSN tend plutt favoriser le maintien de la dpendance au tabac ou,
au contraire, aide se librer de cette dpendance.
La nicotine est faiblement addictive et, avant les travaux de Klesges et coll.
(2003), aucune donne navait t publie concernant lutilisation des TSN
chez ceux qui nont jamais fum (adultes ou adolescents). De mme, il
nexiste pas de donnes sur lutilisation combine de TSN et des drogues
illicites et aucune tude na pos la question de savoir si les TSN pouvaient
avoir un effet facilitant lutilisation dautres substances. Le fait rapport dans
ltude de Klesges et coll. (2003) quenviron 20 jeunes sur 2 000, qui nont
jamais fum, disent avoir utilis des TSN, doit inciter valuer lutilisation
des TSN et les raisons de cette utilisation chez les jeunes qui nont jamais
fum.
Les rsultats de cette enqute ainsi que ceux dun grand nombre dtudes
cites prcdemment ne sont pas ncessairement extrapolables aux adoles-
cents en France. Il est par consquent indispensable dinitier des tudes bien
conduites et adaptes la population des adolescents fumeurs en France.
En conclusion, lge de linitiation au tabac (cest--dire lexprimentation
correspondant aux premires bouffes, premires cigarettes fumes) est le
prdicteur majeur dune future dpendance au tabac : plus linitiation est
prcoce, plus le niveau de la dpendance est lev par la suite. La dpen-
dance au tabac se dveloppe rapidement (< 2 ans) aprs linitiation.
302
Linitiation au tabac est favorise par la pression perue des pairs, par les
vnements indsirables de lenfance, par la prsence de troubles psychiatri-
ques et par la consommation dalcool, de substances illicites ainsi que par la
facilit dobtention de la cigarette des parents ou dadultes.
Il est probable que ceux qui deviennent dpendants au tabac tirent un bn-
ce pharmacologique immdiat et plus important lors de lexprimentation
que ceux qui ne deviennent pas dpendants.
Chez ladolescent, les symptmes de sevrage tabagique sont les mmes que
chez ladulte et peuvent survenir mme dans le cas dune consommation
faible, irrgulire et occasionnelle. Labstinence tabagique diminue les perfor-
mances psychomotrices/cognitives de la mme manire que chez les adultes.
Le tabagisme et la dpendance au tabac de ladolescent sont caractriss par
une plus faible consommation de cigarettes par comparaison ladulte.
Lutilisation doutils dvaluation de la dpendance forte sensibilit et ind-
pendants de la consommation des cigarettes est donc conseille.
Puisquun grand nombre dadolescents fumeurs regrettent davoir commenc
fumer et expriment le souhait darrter, il est dune importance majeure
dlaborer et de proposer des interventions la fois mdicamenteuses et non
mdicamenteuses spciques ladolescent fumeur.
BIBLIOGRAPHIE
ANDA RF, CROFT JB, FELITTI VJ, NORDENBERG D, GILES WH, WILLIAMSON DF, GIOVINO
GA. Adverse childhood experiences and smoking during adolescence and adulthood.
JAMA 1999, 282 : 1652-1658
BECK F, LEGLEYE S. Evolutions rcentes des usages de drogues 17 ans : ESCAPAD
2000-2002. OFDT Tendances Mai 2003, 29
BOLES SM, JOHNSON PB. Gender, weight concerns, and adolescent smoking. J Addict
Dis 2001, 20 : 5-14
BRESLAU N. Daily cigarette consumption in early adulthood : age of smoking initia-
tion and duration of smoking. Drug Alcohol Dependence 1993, 33 : 287-291
BRESLAU N, JOHNSON EO, HIRIPI E, KESSLER R. Nicotine dependence in the United
States. Arch Gen Psychiatry 2001, 58 : 810-816
BROOK DW, BROOK JS, ZHANG C, COHEN P, WHITEMAN M. Drug use and the risk of
major depressive disorder, alcohol dependence, and substance use disorders. Arch
Gen Psychiatry 2002, 59 : 1039-1044
CHASSIN L, PRESSON CC, SHERMAN SJ, EDWARDS DA. The natural history of cigarette
smoking : predicting young-adult smoking outcomes from adolescent smoking
patterns. Health Psychol 1990, 9 : 701-716
CICCHETTI D, TOTH SL. The development of depression in children and adolescents.
Am Psychol 1998, 53 : 221-241
303
A
N
A
L
Y
S
E
COLBY SM, TIFFANY ST, SHIFFMAN S, NIAURA RS. Are adolescent smokers dependent
on nicotine ? A review of the evidence. Drug Alc Dependence 2000, 59 (Suppl. 1) :
S83-S95
CORRIGALL WA, ZACK M, EISSENBERG T, BELSITO L, SCHER R. Acute subjective and
physiological responses to smoking in adolescents. Addiction 2001, 96 : 1409-1417
COVEY LS, TAM D. (1990) Depressive mood, the single-parent home, and adolescent
cigarette smoking. Am J Public Health 1990, 80 : 1330-1333
DALTON MA, SARGENT JD, BEACH ML, TITUS-ERNSTOFF L, GIBSON JJ, AHRENS MB, et
coll. Effect of viewing smoking in movies on adolescent smoking intitiation : a
cohort study. Lancet 2003, 362 : 281-285
DIFRANZA JR, RIGOTTI NA, MCNEILL AD, OCKENE JK, SAVAGEAU JA, ST CYR D,
COLEMAN M. Initial symptoms of nicotine dependence in adolescents. Tobacco
Control 2000, 9 : 313-319
DIFRANZA JR, SAVAGEAU JA, FLETCHER K, OCKENE JK, RIGOTTI NA, MCNEILL AD, et
coll. Measuring the loss of autonomy over nicotine use in adolescents. Arch Pediatr
Adolesc Med 2002a, 156 : 397-403
DIFRANZA JR, SAVAGEAU JA, RIGOTTI NA, FLETCHER K, OCKENE JK, MCNEILL AD, et
coll. Development of symptoms of tobacco dependence in youths : 30 month follow
up data from the DANDY study. Tobacco Control 2002b,11 : 228-235
ELLICKSON PL, TUCKER JS, KLEIN DJ. Sex differences in predictors of adolescent
smoking cessation. Health Psychology 2001, 20 : 186-195
EVERETT SA, WARREN CW, SHARP D, KANN L, HUSTEN CG, CROSSETT L. Initiation of
cigarette smoking and subsequent smoking behavior among U.S. high school
students. Preventive Medicine 1999, 29 : 327-333
GILPIN E, CHOI W, BERRY C, PIERCE J. How many adolescents start smoking each day in
the United States ? J Adolesc Health 1999, 25 : 248-255
GLANTZ SA. Smoking in movies : a major problem and a real solution. Lancet 2003,
362 : 258-259
GOLUB A, JOHNSON BD. Variation in youthful risks of progression from alcohol and
tobacco to marijuana and to hard drugs across generations. Am J Public Health 2001,
91 : 225-232
GOODMAN E, CAPITMAN J. Depressive symptoms and cigarette smoking among teens.
Pediatrics 2000, 106 : 748-755
GRIESLER PC, KANDEL DB, DAVIES M. Ethnic differences in predictors of initiation and
persistence of adolescent cigarette smoking in the National Longitudinal Survey of
Youth. Nicotine & Tobacco Res 2002, 4 : 79-93
HANNA EZ, GRANT BF. Parallels to early onset alcohol use in the relationship of early
onset smoking with drug use and DSM-IV drug and depressive disorders : ndings
from the national longitudinal epidemiologic survey. Alcoholism Clin Exp Res 1999,
23 : 513-522
HANSON K, ALLEN S, JENSEN S, HATSUKAMI D. Treatment of adolescent smokers with
the nicotine patch. Nicotine & Tobacco Res. 2003, 4 : 515-526
304
HEATH AC, KIRK KM, MEYER JM, MARTIN NG. Genetic and social determinants of
initiation and age at onset of smoking in Australian twins. Behavioral Genetics 1999,
29 : 395-167
HURT RD, CROGHAN GA, BEEDE SD, WOLTER TD, CROGHAN IT, PATTEN CA. Nicotine
patch therapy in 101 adolescent smokers. Arch Pediatr Adolesc Med 2000, 154 :
31-37
JOHNSON JG, COHEN P, PINE DS, KLEIN DF, KASEN S, BROOK JS. Association between
cigarette smoking and anxiety disorders during adolescence and early adulthood.
JAMA 2000, 284 : 2348-2351
KANDEL DB, DAVIES M, KARUS D, YAMAGUCHI K. The consequences in young adult-
hood of adolescent drug involvement. Arch Gen Psychiatry 1986, 43 : 746-754
KESSLER DA. Nicotine addiction in young people. NEJM 1995, 333 : 186-189
KHUDER SA, DAYAL HH, MUTGI AN. Age at smoking onset and its effect on smoking
cessation. Addictive Behaviors 1999, 24 : 673-677
KLESGES LM, JOHNSON KC, SOMES G, ZBIKOWSKI S, ROBINSON L. Use of nicotine
replacement therapy in adolescent smokers and nonsmokers. Arch Pediatr Adolesc
Med. 2003, 157 : 517-22
KOOPMANS JR, SLUTSKE WS, HEATH AC, NEALE MC, BOOMSMA DI. The genetics of
smoking initiation and quantity smoked in Dutch adolescent and young adult twins.
Behavior Genetics 1999, 29 : 383-393
LANDO HA, THAI DT, MURRAY DM, ROBINSON LA, JEFFERY RW, SHERWOOD NE,
HENNRIKUS DJ. Age of initiation, smoking patterns, and risk in a population of
working adults. Preventive Medicine 1999, 29 : 590-598
MARTIN CA, LOGAN TK, PORTIS C, LEUKEFELD CG, LYNAM D, STATON M, BROGLI B,
FLORY K, CLAYTON RR. The association of testosterone with nicotine use in young
adult females. Addictive Behaviors 2001, 26 : 279-283
MCNEILL AD. The development of dependence on smoking in children. Br J Addiction
1991, 86 : 589-592
MCNEILL AD, WEST RJ, JARVIS MJ, JACKSON P, RUSSELL MAH. Cigarette withdrawal
symptoms in adolescent smokers. Psychopharmacology 1986, 90 : 533-536
MOOLCHAN E, BERLIN I, ROBINSON ML, CADET JL. Characteristics of African
American teen smokers who request cessation treatment : Implications for
addressing health disparities. Arch Pediatr Adolesc Med 2003, 157 : 533-528
MOOLCHAN ET, ERNST M, HENNINGFIELD JE. A review of tobacco smoking in adoles-
cents : treatment implications. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000, 39 :
682-693
OLOUGHLIN J, KISHCHUK N, DIFRANZA J, TREMBLAY M, PARADIS G. The hardest thing
is the habit : a qualitative investigation of adolescent smokers experience of nico-
tine dependence. Nicotine & Tobacco Res 2002, 4 : 201-209
PATTEN C, AMES SC, EBBERT JO, WALTER TD, HURT RD, GAUVIN TR. Tobacco use
outcomes of adolescents treated clinically for nicotine dependence. Arch Pediatr
Adolesc Med 2001, 155 : 831-837
305
A
N
A
L
Y
S
E
PATTON GC, CARLIN JB, COFFEY C, WOLFE R, HIBBERT M, BOWES G. Depression,
anxiety, and smoking initiation : a prospective study over 3 years. Am J Public Health
1998a, 88 : 1518-1522
PATTON GC, CARLIN JB, COFFEY C, WOLFE R, HIBBERT M, BOWES G. The course of early
smoking : a population-based cohort study over three years. Addiction 1998b, 93 :
1251-1260
PBERT L, MOOLCHAN ET, MURAMOTO M, WINICKOFF JP, CURRY S, LANDO H, et coll.
The state of office-based interventions for youth tobacco use. Pediatrics 2003, 11 :
e650-660
POMERLEAU CS, POMERLEAU OF, NAMENEK RJ, MARKS JL. Initial exposure to nicotine
in college-age women smokers and never-smokers : a replication and extension. J
Addictive Dis 1999, 18 : 13-19
POMERLEAU OF, POMERLEAU CS, NAMENEK RJ. Early experiences with tobacco among
women smokers, ex-smokers, and never-smokers. Addiction 1998, 93 : 595-599
PROESCHOLDBELL RJ, CHASSIN L, MACKINNON DP. Home smoking restrictions and
adolescent smoking. Nicotine and Tobacco Res 2000, 2 : 159-167
PROKHOROV AV. Theoretically sound approaches to prevention and cessation of
cigarette smoking among youths. Pediatr Pulmonol 2001 ; suppl 23 : 57 59
RESEARCH OF THE AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. The state of office-based
interventions for youth tobacco use. Pediatrics 2003, 111 : 650-660
ROBINSON M, BERLIN I, MOOLCHAN ET. Tobacco smoking trajectory and associated
ethnoracial differences among adolescent smokers seeking cessation treatment. J
Adolescent Health, in press
ROHDE P, LEWINSOHN PM, BROWN RA, GAU JM, KAHLER CW. Psychiatric disorders,
familial factors and cigarette smoking : I. Associations with smoking initiation.
Nicotine & Tobacco Research 2003, 5 : 85-98
ROJAS NL, KILLEN JD, HAYDEL KF, ROBINSON TN. Nicotine dependence among adoles-
cent smokers. Arch Pediatr Adolesc Med 1998, 152 : 151-156
RUSSELL MAH. Cigarette smoking : natural history of a dependence disorder. Br J med
Psychol 1971, 44 : 1-16
SARGENT JD, BEACH ML, DALTON MA, MOTT LA, TICKLE JJ, AHRENS MB, HEATHERTON
TF. Effect of seeing tobacco use in lms on trying smoking among adolescents : cross
sectional study. BMJ 2001, 323 : 1394-1397
SARGENT JD, MOTT LA, STEVENS M. Predictors of smoking cessation in adolescents.
Arch Pediatr Adolesc Med 1998, 152 : 388-393
SMITH TA, HOUSE RF Jr, CROGHAN IT, GAUVIN TR, COLLIGAN RC, OFFORD KP, GOMEZ-
DAHL LC, HURT RD. Nicotine patch therapy in adolescent smokers. Pediatrics 1996,
98 : 659-667
STALLINGS MC, HEWITT JK, BERESFORD T, HEATH AC, EAVES LJ. A twin study of
drinking and smoking onset and latencies from rst use to regular use. Behavior
Genetics 1999, 29 : 409-421
TAOLI E, WYDNER EL. Effect of age at which smoking begins on frequency of smoking
in adulthood. NEJM 1991, 325 : 968-969
306
US DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES (USDHHS). Reducing the health
consequences of smokin : 25 years of progress. Report of the surgeon general.
(DHHS Publication CDC 89-8411). Washington, DC : US Government printing
office, 1989
WILSON DM, KILLEN JD, HAYWARD C, ROBINSON TN, HAMMER LD, KRAEMER HC, et coll.
Arch Pediatr Adolesc Med 1994, 148 : 789-795
WOODRUFF, SI, CANDELARIA JI, LANIADO-LABORIN R, SALLIS JF, VILLASEOR A. Avail-
ability of cigarettes as a risk factor for trial smoking in adolescents. Am J Health Behav
2003, 27 : 84-88
ZACK M, BELSITO L, SCHER R, EISSENBERG T, CORRIGALLL WA. Effects of abstinence
and smoking on information processing in adolescent smokers. Psychopharmacology
(berl) 2001, 153 : 249-257
307
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13
Diagnostic et traitement
de la dpendance
Longtemps tenu en dehors du domaine des toxicomanies, le tabagisme actif
est considr aujourdhui comme lune des formes les plus graves de dpen-
dance. Ce changement dattitude vis--vis du tabagisme est li en partie aux
dcouvertes neurobiologiques rcentes sur la nicotine, lalcalode suppos
responsable des proprits toxicomanognes du tabac. La nicotine semble
produire sur le cerveau des effets similaires ceux provoqus par les drogues
dites dures.
La toxicomanie est une pathologie qui, une fois installe, persiste pendant
plusieurs annes. Elle se caractrise par lalternance dpisodes de dpen-
dance pendant lesquels le sujet consomme de faon compulsive la substance
psychoactive, et dpisodes de sevrage suivis de priodes dabstinence plus ou
moins longues. La rechute est un des aspects essentiels de la toxicomanie.
Pour cette raison, les toxicomanies sont considres comme des maladies
chroniques. Sil est relativement facile de devenir abstinent dune drogue
(licite ou illicite), le rester est plus difficile. Le taux de rechute 6 mois
(> 80 %) est identique quel que soit le toxique considr (amphtamine,
cocane, hrone, alcool ou nicotine). Cela laisse supposer des mcanismes en
partie communs toutes les pharmacodpendances.
Mesure de la dpendance
Les dnitions qui tiennent lieu aujourdhui de rfrence sont issues du
DSM-IV (American psychiatric association, 1994) et de la CIM-10 (World
health organization, 1991). Dans les deux cas, la dnition est non spcique
de la substance, et est issue de la description smiologique du syndrome de
dpendance lalcool propose par Edwards et Gross en 1976 (Edwards et
Gross, 1976). Ainsi, les critres utiliss pour la dnition de la dpendance
sont communs toutes les substances : alcool, amphtamines, cannabis,
cocane, hallucinognes, nicotine, opiacs, phencyclidine, sdatifs, hypnoti-
ques, anxiolytiques, solvants volatils. Il sagit dune dnition catgorielle,
on est dpendant ou on ne lest pas ne permettant pas de mesure dimen-
sionnelle on est plus ou moins dpendant. Cependant, certains auteurs ont 309
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propos de se rfrer au nombre de critres prsents comme mesure dimen-
sionnelle de la dpendance (Woody et coll., 1993). Les instruments utiliss
pour mesurer la dpendance tabagique sont le Fagerstrm test of nicotine
dependence, le Fagerstrm tolerance questionnaire (FTQ) (dpendance
physique), le DSM-III-R, le DSM-IV et la CIM-10 (dpendance psychique).
Critres du DSM-IV
Les critres de dpendance une substance selon le DSM-IV correspondent
un mode dutilisation inadapt dune substance conduisant une altration
du fonctionnement ou une souffrance, cliniquement signicative, caractris
par la prsence de trois (ou plus) des manifestations suivantes, un moment
quelconque dune priode continue de 12 mois.
Dpendance une substance selon le DSM-IV
La tolrance est dnie par lun des symptmes suivants :
besoin de quantits notablement plus fortes de la substance pour obtenir
une intoxication ou leffet dsir ;
effet notablement diminu en cas dutilisation continue dune mme quan-
tit de la substance.
Le sevrage est caractris par lune ou lautre des manifestations suivantes :
syndrome de sevrage caractristique de la substance (voir les critres A et
B des critres de sevrage une substance spcique) ;
la mme substance (ou une substance trs proche) est prise pour soulager
ou viter les symptmes de sevrage ;
la substance est souvent prise en quantit plus importante ou pendant une
priode plus prolonge que prvu ;
il y a un dsir persistant, ou des efforts infructueux, pour diminuer ou
contrler lutilisation de la substance ;
beaucoup de temps est pass des activits ncessaires pour obtenir la
substance (par exemple : consultation de nombreux mdecins ou dplace-
ment sur de longues distances), utiliser le produit (par exemple : fumer sans
discontinuer), ou rcuprer de ses effets ;
des activits sociales, professionnelles ou de loisirs importantes sont aban-
donnes ou rduites cause de lutilisation de la substance ;
lutilisation de la substance est poursuivie bien que la personne sache avoir
un problme psychologique ou physique persistant ou rcurrent susceptible
davoir t caus ou exacerb par la substance.
Critres selon la classication internationale des maladies
Le syndrome de dpendance selon la Classication internationale des mala-
dies, 10
e
version (CIM-10) (tableaux 13.Ia et 13.Ib), consiste en un
310
ensemble de phnomnes comportementaux, cognitifs et physiologiques dans
lesquels lutilisation dune substance psychoactive spcique ou dune cat-
gorie de substances entrane un dsinvestissement progressif vis--vis des
autres activits. La caractristique essentielle du syndrome de dpendance
correspond un dsir (souvent puissant, parfois compulsif) de boire de
lalcool, de fumer du tabac ou de prendre une autre substance psychoactive (y
compris un mdicament prescrit). Au cours des rechutes, cest--dire aprs
une priode dabstinence, le syndrome de dpendance peut se rinstaller
beaucoup plus rapidement quinitialement.
Tableau 13.Ib : Subdivisions utilises comme quatrime caractre avec les
rubriques F10-F19 (Troubles mentaux et du comportement) selon la CIM-10
CIM-10 Subdivisions
.0 Intoxication aigu
.1 Utilisation nocive pour la sant
.2 Syndrome de dpendance
.3 Syndrome de sevrage
.4 Syndrome de sevrage avec delirium
.5 Trouble psychotique
.6 Syndrome amnsique
.7 Trouble rsiduel ou psychotique de survenue tardive
.8 Autres troubles mentaux et du comportement
.9 Trouble mental ou du comportement, sans prcision
Tableau 13.Ia : Troubles mentaux et du comportement lis lutilisation de
diverses substances psychoactives (SPA) selon la CIM-10
CIM-10 Produits
F 10.- Alcool
F 11.- Opiacs
F 12.- drivs du Cannabis
F 13.- Sdatifs ou Hypnotiques
F 14.- Cocane
F 15.- autres Stimulants y compris la Cafine
F 16.- Hallucinognes
F 17.- Tabac
F 18.- Solvants volatils
F 19.- Drogues multiples et autres SPA
Diagnostic et traitement de la dpendance
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Dpendance selon la Classication internationale des maladies
Pour un diagnostic de certitude, au moins trois des manifestations suivantes
doivent habituellement avoir t prsentes en mme temps au cours de la
dernire anne :
dsir puissant ou compulsif dutiliser une substance psychoactive ;
difficults contrler lutilisation de la substance (dbut ou interruption de
la consommation ou niveaux dutilisation) ;
syndrome de sevrage physiologique (pour le tabac, code CIM F17.3) quand
le sujet diminue ou arrte la consommation dune substance psychoactive,
comme en tmoignent la survenue dun syndrome de sevrage caractristique
de la substance ou lutilisation de la mme substance (ou dune substance
apparente) pour soulager ou viter les symptmes de sevrage ;
mise en vidence dune tolrance aux effets de la substance psychoactive :
le sujet a besoin dune quantit plus importante de la substance pour obtenir
leffet dsir (certains sujets dpendants de lalcool ou des opiacs peuvent
consommer des doses quotidiennes qui seraient ltales ou incapacitantes chez
les sujets non dpendants) ;
abandon progressif dautres sources de plaisir et dintrts au prot de
lutilisation de la substance psychoactive, et augmentation du temps pass
se procurer la substance, la consommer, ou rcuprer de ses effets ;
poursuite de la consommation de la substance malgr la survenue de cons-
quences manifestement nocives (par ex. atteinte hpatique due des excs
alcooliques, pisode dpressif aprs une priode de consommation impor-
tante ou altration du fonctionnement cognitif lie la consommation dune
substance). On doit sefforcer de prciser si le sujet tait au courant, ou sil
aurait d tre au courant, de la nature et de la gravit des consquences
nocives.
La tolrance la nicotine se manifeste par labsence de nauses, dtourdisse-
ments et dautres symptmes caractristiques, malgr lutilisation de quan-
tits substantielles de nicotine, ou par une diminution des effets, alors que
lutilisation se poursuit avec des doses inchanges de nicotine. Larrt de
lutilisation de la nicotine produit un syndrome de sevrage, bien dni dans
le DSM-IV.
Critres diagnostiques du sevrage la nicotine : F17.3x (292.0)
Larrt brutal de lutilisation ou la rduction de la quantit de nicotine
utilise est suivi, dans les 24 heures, dau moins quatre des signes suivants :
humeur dysphorique ou dpressive ;
insomnie ;
irritabilit, frustration, colre ;
anxit ;
difficults de concentration ;
fbrilit ;
312
diminution du rythme cardiaque ;
augmentation de lapptit ou prise de poids.
Les symptmes dus larrt brutal causent une souffrance cliniquement signi-
cative ou une altration du fonctionnement social, professionnel, ou dans
dautres domaines importants.
Les symptmes ne sont pas dus une affection mdicale gnrale, et ne sont
pas mieux expliqus par un autre trouble mental.
De nombreux sujets utilisent la nicotine pour soulager ou viter les symp-
tmes de sevrage quand ils sveillent ou aprs stre trouvs dans une situa-
tion o lutilisation est limite (par exemple au travail ou dans un avion). Les
sujets qui fument utilisent leur rserve de cigarettes plus rapidement quils ne
le voudraient. Daprs le Baromtre sant 2000, environ 60 % des fumeurs de
15-75 ans dclarent avoir envie darrter de fumer et parmi ces derniers plus
de 80 % disent avoir dj arrt pendant au moins une semaine (Oddoux et
coll., 2001). Larrt volontaire est la mthode quils envisagent majoritaire-
ment pour cesser de fumer (50 % par un arrt radical et prs de 30 % par un
arrt progressif). Lutilisation dun traitement substitutif nicotinique (TSN)
est envisage par prs dun quart des volontaires larrt. Bien que plus de
80 % des sujets qui fument expriment le dsir de cesser de fumer, et bien que
35 % essaient darrter chaque anne, moins de 5 % y parviennent sils ne
sont pas aids dans leurs efforts (Work group on nicotine dependence, 1996). Le
meilleur exemple du fait de passer beaucoup de temps lutilisation de la
substance est de fumer cigarette sur cigarette. Dans la mesure o les sources
de nicotine sont disponibles facilement et lgalement, il est rare de passer
beaucoup de temps pour sen procurer. Renoncer dimportantes activits
sociales, professionnelles ou de loisirs peut se produire si un sujet abandonne
une activit parce quelle a lieu dans une zone o il est interdit de fumer. La
poursuite de lutilisation, malgr des problmes mdicaux associs, constitue
un problme de sant particulirement important (par exemple un sujet qui
continue fumer bien quil ait une affection mdicale gnrale induite par le
tabac, telle quune bronchite ou une bronchopneumopathie chronique
obstructive).
Il existe plusieurs instruments diagnostiques structurs permettant de dlivrer
le diagnostic de dpendance une substance, et en particulier la nicotine :
le CIDI-SAM (Composite international diagnostic interview-substance abuse
module) : cet instrument diagnostique permet de gnrer les diagnostics de
dpendance du DSM-III, du DSM-III-R, du DSM-IV et de la CIM-10
(Robins et coll., 1990) ;
Le MINI (Mini international neuropsychiatric interview) : cet instrument
simple et rapide permet de gnrer les diagnostics du DSM-IV (Sheehan et
coll., 1998) ;
le DIS (Diagnostic interview schedule) : cet instrument, ancien, permet de
gnrer les diagnostics du DSM-III (Robins et coll., 1990) ;
313
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le C-DISC (Computerized Diagnostic interview schedule for children) : cet
instrument diagnostique, adapt aux enfants, permet de gnrer les diagnos-
tics du DSM-IV (Shaffer et coll., 1993).
Il est important de noter que le diagnostic dabus (DSM-IV), qui fait rf-
rence aux complications socio-judiciaires de la consommation dautres subs-
tances psychoactives nexiste pas pour le tabac. En revanche, le diagnostic
dutilisation nocive pour la sant (CIM-10), qui fait rfrence lexistence
dune complication somatique ou psychologique, existe pour ce produit.
Limites des classications diagnostiques
Les systmes de classication du DSM-IV et de la CIM-10 prsupposent que
la dpendance la nicotine ou au tabac est une entit discrte : un individu
est ou nest pas dpendant. Ce systme diagnostique prsuppose galement
une homognit du trouble ; il est cependant vraisemblable quil existe
plusieurs composantes dans la dpendance la nicotine.
Le syndrome de sevrage bncie galement, dans le DSM-IV, dune dni-
tion catgorielle. Le dsir compulsif (en anglais, craving ou urges) est inclus
dans le syndrome de dpendance dans la CIM-10 mais pas dans le DSM-IV.
Le systme DSM avait inclus ce symptme dans le syndrome de sevrage, mais
il en a t retir dans sa version IV, en partie parce que sa structure tempo-
relle est diffrente de celle du reste du syndrome de sevrage.
Peu de donnes ont port sur la dpendance tabagique chez les jeunes. Il a t
montr que le Fagerstrm Tolerance Questionnaire (FTQ) corrle de faon
satisfaisante chez ladolescent dune part avec le taux de cotinine (mtabolite
de la nicotine) dans le sang (Rojas et coll., 1998) et dautre part avec
lintensit et la dure du tabagisme (donnes tablies avec des lves de
lyces amricains) (Prokhorov et coll., 1996), bien que les scores obtenus par
les adolescents soient infrieurs en valeur moyenne ceux des adultes
4
,
probablement parce que les jeunes fument moins de cigarettes par jour que
les adultes (Farrell et coll., 2001). La section du DSM-III-R constitue
linstrument le plus utilis pour apprcier la prvalence de la dpendance
dans la population gnrale juvnile. Ceci correspond au choix de prendre en
compte les aspects comportementaux et psychologiques du tabagisme sans
sintresser la dpendance physique.
Aucune tude na pour linstant tabli la dpendance au tabac qui est mch
ou pris, aucun instrument appropri nayant t dvelopp.
4. La dpendance au tabac est communment dnie par un score = 6 au FTQ (intervalle 0-11)
314
Mesures quantitatives de la dpendance
Plusieurs tests ont t proposs pour mesurer la dpendance tabagique.
Dautres mesurent des aspects spciques de la dpendance, comme le
syndrome de sevrage ou le dsir compulsif de fumer.
Plusieurs questionnaires de mesure de la dpendance sont issus du FTQ
(annexe 4). Ce test, en 8 questions, avait pour vocation de mesurer la dpen-
dance physique (Fagerstrm, 1978).
Un premier driv du FTQ est le Heaviness of smoking index, qui correspond
aux deux premires questions du FTQ (Fagerstrm et coll., 1989). Enn, le
Fagerstrm test for nicotine dependence (FTND) (Heatherton et coll., 1991)
fait aujourdhui rfrence (annexe 5).
Deux questions du FTQ, sans valeur diagnostique, ont t retires, et le
nombre de cigarettes et le dlai entre le lever et la premire cigarette ont reu
une pondration plus forte. Plusieurs tudes (pour revue, Colby et coll.,
2000) ont montr que le risque de rechute larrt du tabac est plus impor-
tant si les scores aux tests sont levs. Le problme de ces tests est quils ne
semblent mesurer quun seul aspect de la dpendance : la tolrance. En effet,
les scores ces tests sont trs corrls la simple consommation de ciga-
rettes ; les mesures dintoxication, comme le CO expir et la cotinine, expli-
quent une part importante de la variance de ces tests. Certains aspects
importants de la dpendance ne sont pas pris en compte : le syndrome de
sevrage, la perte de contrle, le dsir persistant ou lincapacit de rduire ou
darrter sa consommation (Etter et coll., 1999).
Autres outils de mesure de la dpendance
Dautres questionnaires ont t plus rcemment dvelopps pour mesurer la
dpendance la nicotine :
Cigarette dependence scale (CDS) (Etter et coll., 2003) : il existe deux
versions de cette chelle, en 5 ou 12 items. Cette chelle a t rcemment
valide ;
Nicotine dependence syndrome scale (NDSS) (Shiffman et Balabanis, 1995) :
cette chelle prend en compte plus de symptmes du DSM que la famille des
tests de Fagerstrm. Elle est en cours de validation ;
Hooked on nicotine checklist (HONC) (OLoughlin et coll., 2002) : cette
chelle a t valide pour la mesure de la dpendance nicotinique chez les
adolescents.
Syndrome de sevrage
De nombreuses chelles sont utilises pour valuer le syndrome de sevrage.
Lchelle de rfrence est aujourdhui la Minnesota nicotine withdrawal scale. Il
sagit dun autoquestionnaire permettant de coter de zro quatre les symp-
tmes de sevrage du DSM-IV. Cette chelle na pas t formellement valide
(Hughes et Hatsukami, 1998).
315
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Dsir compulsif
Le questionnaire le plus utilis est aujourdhui le Questionnaire of smoking
urges (QSU), en 32 items (Tiffany et Drobes, 1991), ou sa version abrge, le
Brief questionnaire for smoking urges (QSU Brief) en 10 items (Cox et coll.,
2001). Son analyse factorielle permet de dgager deux facteurs : les attentes
des effets positifs (plaisir) et les attentes de soulagement du syndrome de
sevrage et daffects ngatifs.
Pour conclure, nous manquons aujourdhui doutils universellement accepts
et possdant de bonnes qualits psychomtriques. Le Fagerstrm test for nico-
tine dependence et le Heaviness of smoking index ont de faibles qualits psycho-
mtriques, mais sont universellement utiliss.
Prvalence de la dpendance au tabac
Les donnes de prvalence de la dpendance au tabac sont essentiellement
issues de travaux amricains.
Donnes amricaines
La prvalence de la dpendance au tabac a t value dans les grandes
enqutes nationales amricaines : Epidemiologic catchment area (ECA),
National comorbidity survey (NCS), National household survey on drug abuse
(NHSDA). La prvalence est dtermine sur la base dautoquestionnaires
tablis daprs le DSM (proxy measure).
La prvalence-vie de la dpendance au tabac dans un chantillon reprsen-
tatif de la population amricaine ge de 15 54 ans (Anthony et coll.,
1994) est estime 24 % dans lchantillon total et 32 % parmi les
consommateurs. titre de comparaison, dans la mme enqute, la
prvalence-vie de la dpendance lalcool est de 14 % et de 15 % parmi les
usagers (tableau 13.II).
Tableau 13.II : Prvalence-vie de la consommation de tabac et dalcool et de la
dpendance ces substances dans un chantillon reprsentatif de la popula-
tion amricaine ge de 15 54 ans (daprs Anthony et coll., 1994)
Prvalence (% dviation standard)
Substance Consommation Dpendance dans
lchantillon total
Dpendance parmi
les usagers
Tabac 75,6 0,6 24,1 1,0 31,9
Alcool 91,5 0,5 14,1 0,7 15,4 0,7
316
Les hommes et les femmes sont galement affects par la dpendance taba-
gique, contrairement la dpendance lalcool qui se dveloppe majoritaire-
ment chez les hommes. La prvalence-vie de la dpendance tabagique est de
26 % chez les hommes (33 % parmi les consommateurs) et de 23 % chez les
femmes (31 % parmi les consommatrices) (tableau 13.III).
Les personnes sans emploi ont un risque 1,8 fois plus lev de prsenter une
dpendance au tabac que les personnes qui exercent une activit profession-
nelle (Anthony et coll., 1994). De mme, les personnes qui ont un niveau
dducation plus faible sont plus risque que celles ayant fait de longues
tudes. Les personnes vivant en couple ou qui sont veuves, spares ou divor-
ces sont galement davantage susceptibles de devenir dpendantes au tabac
que les personnes nayant jamais t maries. En revanche, le fait de vivre
chez les parents rduit le risque de dpendance (Anthony et coll., 1994).
Kandel et coll. (1997) ont rassembl trois grandes enqutes transversales de
1991, 1992 et 1993 (NHSDA) en population gnrale de plus de 12 ans
(n = 87 915). La prvalence sur les douze derniers mois pour la dpendance
au tabac (selon les critres DSM-IV par une mesure proxy) est de 8,6 %, celle
pour lalcool est de 3,4 % (tableau 13.IV). Globalement, dans cette tude, les
femmes apparaissent davantage dpendantes que les hommes (p < 0,05).
Le concept de syndrome de dpendance affect dun degr de svrit, issu du
travail effectu avec les consommateurs excessifs dalcool, puis avec les
fumeurs de tabac, a enn t gnralis toutes les substances (Woody et
coll., 1993). Un score retant la svrit de lusage est calcul pour tous les
sujets ayant utilis 6 fois ou plus chaque substance. Le tableau 13.V indique
que dans 23 % des cas une consommation leve de tabac est associe une
dpendance svre et dans 51 % des cas une dpendance modre.
En rsum, les tudes montrent que le risque de dvelopper une dpendance
aprs une ou plusieurs expositions est particulirement lev dans le cas du
tabac (Woody et coll., 1993 ; Anthony et coll., 1994 ; Kandel et coll., 1997).
Le risque de dpendance augmente avec la consommation (Kandel et Chen,
2000), fortement jusqu 10 cigarettes par jour, et assez peu au-del. La
Tableau 13.III : Prvalence-vie de la consommation et de la dpendance au
tabac selon le sexe, dans un chantillon reprsentatif de la population amri-
caine ge de 15 54 ans (daprs Anthony et coll., 1994)
Prvalence (% dviation standard)
Consommation Dpendance dans
lchantillon total
Dpendance parmi les
usagers
Hommes 78,3 0,8 25,6 1,4 32,7
Femmes 73,1 0,7 22,6 1,3 30,9
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dpendance sinstalle le plus souvent entre la premire anne du tabagisme
(5 %) et la seizime (Breslau et coll., 2001).
Donnes franaises
En France, la dpendance au tabac chez les jeunes a t mesure dans le
Baromtre sant avec le test de Fagerstrm simpli (mini-test)
5
. Parmi les
fumeurs rguliers, 22 % prsentent des signes de dpendance moyenne
(estime daprs le dlai entre le rveil et la premire cigarette et les quan-
tits fumes) et 5 % prsentent des signes de dpendance forte. Les garons
5. Le test de Fagerstrm, valid par la communaut internationale, comporte six questions.
Fagertrm a tabli un mini-test, conservant les deux questions les plus importantes, qui permet
dvaluer le degr de dpendance de lindividu.
Tableau 13.IV : Prvalence de la dpendance au tabac parmi les usagers au
cours des douze derniers mois selon lge et le sexe (daprs Kandel et coll.,
1997)
Prvalence (%) de dpendance au tabac
Tranches dge (ans) Total Hommes Femmes
12-17 19,9 1,1 20,8 1,6 18,9 1,5
18-25 26,4 0,9 24,4 1,2 28,5 1,2*
26-34 29,2 0,9 27,2 1,1 31,4 1,1**
35-49 32,7 1,2 30,6 1,5 35,1 1,7*
> 50 23,7 1,8 23,0 2,6 24,4 2,5
Total 28,0 0,7 26,5 0,9 29,5 1,0*
* p 0,05 ; ** p 0,01
Tableau 13.V : Svrit de la dpendance au tabac en fonction de la consom-
mation ; comparaison avec la dpendance lalcool et au cannabis (daprs
Woody et coll., 1993)
Rpartition (%) des sujets en fonction
du type de consommation
Basse Intermdiaire leve Total
Dpendance
(nombre de critres DSM-IV)
T A C T A C T A C T A C
Nulle (0-2) 18 88 85 14 45 53 5 8 35 13 47 59
Faible (3-4) 28 8 11 30 22 21 22 12 24 27 14 18
Modre (5-6) 34 3 2 39 15 14 51 19 23 40 12 13
Svre (7-9) 19 1 3 17 17 12 23 61 17 20 27 10
T : tabac ; A : alcool ; C : cannabis
318
sont plus nombreux prsenter des signes de dpendance moyenne que les
lles (26 % versus 17 %) (Oddoux et coll., 2001).
Comorbidits psychiatriques
Il existe un risque lev de prsenter une comorbidit psychiatrique (tout
diagnostic confondu) en cas de tabagisme : 22 % chez les fumeurs contre
12 % chez les non-fumeurs (Farrel et coll., 2001). Ce risque est plus faible
chez les fumeurs qui ont arrt (Lasser et coll., 2000).
Alcool
Il existe une corrlation positive entre les consommations dalcool et de
tabac dans la population gnrale (Bien et Burge, 1990 ; Friedman et coll.,
1991). Cette association est dose-dpendante : les gros fumeurs boivent plus
que les petits fumeurs et, inversement, les gros buveurs fument plus que les
petits buveurs. Enn, les anciens fumeurs ont une consommation alcoolique
intermdiaire entre les fumeurs et les non-fumeurs (Carmody et coll., 1985).
Cette relation entre lalcool et le tabac est beaucoup plus marque chez les
alcooliques en traitement, chez lesquels la prvalence du tabagisme se situe
gnralement au dessus de 80 % (Aubin et coll., 1999). Cette prvalence du
tabagisme est probablement plus faible chez les alcooliques de la population
gnrale (Hughes, 1995), qui sont peut-tre moins svrement atteints. Dans
la population gnrale des tats-Unis, la prvalence de la dpendance alcoo-
lique est multiplie par 2 chez les fumeurs de moins de 20 cigarettes par jour
et par 3 chez ceux qui fument plus de 20 cigarettes par jour (Hughes, 1995)
Ainsi, la prvalence de la dpendance alcoolique varie de 15 % (alcoolisme
actuel) 35 % (antcdent dalcoolisme) chez les gros fumeurs. Non seule-
ment la prvalence du tabagisme est plus leve chez les alcooliques, mais
leur consommation et leur degr de dpendance tabagiques sont plus impor-
tants (Hurt et coll., 1995, Marks et coll., 1997). Les alcooliques fumeurs ont
une dpendance lalcool plus marque que les non-fumeurs (Daeppen et
coll., 2000).
Le tabagisme des alcooliques prend un clairage dramatique quand on
analyse les causes de dcs des alcooliques qui ont eu recours, un moment
donn, des soins en alcoologie : dans une tude de suivi sur 10 20 ans, le
tabac a t responsable de 51 % des dcs, alors que 34 % des dcs ont t
attribus lalcool (Hurt et coll., 1996).
Dpression
Il existe une relation de comorbidit entre la dpendance tabagique et lexis-
tence dun antcdent dpressif chez les adultes (Glassman et coll., 1990 ;
319
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Breslau et coll., 1994 ; Breslau, 1995). Chez les adolescents, les fumeurs ont
des scores de dpression plus levs (Escobedo et coll., 1998). Lhumeur
dpressive est un des symptmes du syndrome de sevrage tabagique
(American psychiatric association, 1994). Sa prsence dans les suites de larrt
du tabac est associe une plus grande frquence de la reprise tabagique
(Covey et coll., 1990). Les fumeurs ayant un antcdent dpisode dpressif
majeur arrtent moins frquemment de fumer, prsentent un syndrome de
sevrage plus intense, et une plus grande frquence dchecs lors des tentatives
de sevrage que les fumeurs nayant jamais fait dpisode dpressif. Il existe un
risque augment de faire un pisode dpressif majeur dans les six mois qui
suivent larrt du tabac chez les fumeurs ayant un antcdent dpressif
(Covey et coll., 1998 ; Glassman et coll., 2001).
Cette relation de comorbidit entre la dpression et la dpendance tabagique
ne semble pas causale, mais plutt lie un partage de facteurs de risque
communs, essentiellement gntiques (Kendler et coll., 1993). Il existe des
antidpresseurs qui ont une certaine efficacit dans laide larrt du tabac.
Ce sont essentiellement des antidpresseurs inhibant prfrentiellement la
noradrnaline et la dopamine (nortriptyline, bupropion). Les inhibiteurs de
la recapture de la srotonine semblent inefficaces (Hurt et coll., 1997 ; Hall
et coll., 1998 ; Prochazka et coll., 1998 ; Jorenby et coll., 1999).
Troubles anxieux
La relation de comorbidit entre la dpendance tabagique et les troubles
anxieux a t moins tudie que celle relative la dpression. Il semble
cependant tabli que les fumeurs ont un risque accru de dvelopper une
agoraphobie, un trouble anxieux gnralis, un trouble panique et une
anxit sociale (Regier et coll., 1990 ; Amering et coll., 1999 ; Breslau et
Klein, 1999 ; Johnson et coll., 2000 ; Kandel et coll., 2001). Un tabagisme
important lors de ladolescence semble tre un facteur de risque de dve-
lopper des troubles anxieux comme lagoraphobie, le trouble anxieux gnra-
lis et le trouble panique (Johnson et coll., 2000). Inversement, lanxit
sociale semble tre un facteur de risque de dveloppement dune dpendance
tabagique (Sonntag et coll., 2000). Lanxit est un des critres du syndrome
de sevrage tabagique. Elle est prsente dans les jours ou les semaines qui
suivent larrt du tabac ; cependant, la dimension anxieuse semble tre
rduite quatre semaines aprs le sevrage par rapport au niveau danxit
prexistant larrt du tabac (West et Hajek, 1997).
Schizophrnie
Il ne semble pas exister de donnes issues de la population gnrale concer-
nant la relation de comorbidit entre schizophrnie et dpendance taba-
gique. La prvalence du tabagisme, mesure dans les services de soins, semble
particulirement leve chez les schizophrnes : 72 93 %, deux trois fois
320
suprieure la population gnrale (Hughes et coll., 1986 ; de Leon et coll.,
1995). Lintoxication nicotinique (mesure par le taux de cotinine) est plus
leve chez les fumeurs schizophrnes que chez les sujets tmoins. Le taba-
gisme augmente le mtabolisme de certains neuroleptiques (mtabolisme de
lhalopridol multipli par 2 7) (Dalack et coll., 1996 ; Batel, 2000). Les
schizophrnes fumeurs sont traits par des doses plus importantes de neuro-
leptiques que les non-fumeurs. Le tabagisme semble augmenter le risque de
dyskinsie tardive chez les patients schizophrnes (Yassa et coll., 1987), mais
diminuer les effets extrapyramidaux (Decina et coll., 1990 ; Goff et coll.,
1992 ; Sandyk et coll., 1993).
Suicide
Le risque suicidaire est augment chez les fumeurs. Cette relation entre
tabagisme et risque suicidaire semble plus forte chez les femmes que chez les
hommes et persiste aprs contrle de la comorbidit psychiatrique (Hawton
et Vislisel, 1999 ; Beratis et coll., 1997 ; Hemenway et coll., 1993 ; Smith et
coll., 1992 ; Tanskanen et coll., 1998).
Facteurs prdictifs de larrt du tabac
Les tudes montrant un lien entre certains paramtres et larrt du tabac sont
difficilement comparables compte tenu de la grande variabilit des approches
mthodologiques. Huit tudes longitudinales en population gnrale, sans
intervention tabacologique (Hennrikus et coll., 1995 ; Tillgren et coll.,
1995 ; Dalack et coll., 1996 ; Tillgren et coll., 1996 ; Hymowitz et coll.,
1997 ; Osler et coll., 1998 et 1999 ; Godtfredsen et coll., 2001 ; West et coll.,
2001) ont t slectionnes. Le tableau 13.VI rcapitule les facteurs prdic-
tifs de larrt du tabac recherchs dans ces tudes, la colonne + indique le
nombre dtudes retrouvant une liaison positive avec larrt du tabac, la
colonne le nombre dtudes retrouvant une liaison ngative, et la colonne 0
le nombre dtudes retrouvant une absence de relation. Le total des colonnes
peut tre infrieur 8 par ligne si le facteur na pas t rapport dans les
8 tudes.
Les facteurs les plus prdictifs darrt du tabac sont donc un haut niveau
dducation ou socio-conomique, une faible consommation de cigarettes,
labsence dentourage fumeur, une faible consommation dalcool, un ge de
dbut de tabagisme tardif, une dure de tabagisme brve, un long dlai entre
lveil et la premire cigarette, une forte motivation larrt. Des facteurs tels
que le sexe, lge, la vie en couple, un indice de masse corporelle lev ou
lexistence dune maladie lie au tabac ont une relation moins claire avec le
taux de succs. Enn, la connaissance des effets du tabagisme sur la sant ne
semble pas avoir de lien avec larrt du tabac.
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Stratgies thrapeutiques mdicamenteuses
et non mdicamenteuses de laide larrt du tabac
LAfssaps
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a rcemment tabli des recommandations de bonne pratique
concernant les stratgies thrapeutiques mdicamenteuses et non mdica-
menteuses de laide larrt du tabac. Les approches thrapeutiques mdica-
menteuses ayant fait la preuve scientique de leur efficacit comme aide
larrt du tabac et ayant obtenu une autorisation de mise sur le march
(AMM) en France sont les traitements substitutifs nicotiniques (TSN) et le
bupropion (Zyban
). Associes la prise en charge pharmacologique, des

interventions non mdicamenteuses dmontres efficaces sont le conseil
minimal donn par les professionnels de sant et les psychothrapies
cognitivo-comportementales. Les traitements actuels favorisent larrt
(induisent labstinence) mais ne sont pas censs prvenir les rechutes donc
favoriser le maintien de labstinence.
Traitements substitutifs nicotiniques (TSN)
Les substituts nicotiniques permettent de doubler le taux dabstinence taba-
gique. A un an 18 % des fumeurs ayant t trait par les TSN sont abstinents
6. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant ; le texte de largumentaire, des
recommandations de bonne pratique et la composition du groupe de travail sont consultables
sur le site internet de lAfssaps : http ://www.afssaps.sante.fr
Tableau : 13.VI : Facteurs prdictifs de larrt du tabac
Facteurs/succs + 0
ge 4 1 3
Hommes 3 0 2
ducation/Niveau socio-conomique 7 0 1
Couple 3 0 2
Entourage fumeur 0 2 0
Alcool 0 2 2
Indice de masse corporelle 2 0 1
Cigarettes/jour 0 7 1
ge dbut tabagisme 2 0 0
Dure tabagisme 0 2 0
Dure veil/premire cigarette 3 0 0
Arrt antrieur de tabac 2 1 1
Motivation 3 0 1
Connaissance des effets du tabac/sant 0 0 2
Maladie/tabac 0 1 2
322
contre 10 % dans le groupe placbo. Les TSN sont disponibles en France sous
forme de gomme mcher, de timbre transdermique, de comprims sublin-
guaux et sucer, et sous forme dinhaleur.
La gomme mcher existe en deux dosages : 2 et 4 mg. Le dosage indiqu
correspond la dose contenue dans la gomme, la dose dlivre est environ
50 % moindre. Lutilisation de la gomme doit tre vite lors de la prise de
caf ou de boissons acides (sodas) qui peuvent alors diminuer labsorption de
nicotine. Le risque de dpendance la gomme, sans tre nul, reste marginal.
Le timbre transdermique prsente une grande facilit dutilisation. Il assure
un taux sanguin de nicotine relativement constant pendant le nycthmre.
Des timbres transdermiques dlivrant la nicotine pendant 16 h ou 24 h sont
disponibles. Les timbres 24 h, contrairement aux timbres 16 h, assurent
une concentration plasmatique rsiduelle de nicotine le lendemain matin,
diminuant le manque et lenvie de fumer matinale assez caractristiques chez
les fumeurs fortement dpendants. Dans certains cas, an doptimiser la subs-
titution, il est possible daugmenter la dose de patch ou dassocier diffrents
TSN entre eux. Cette association apparat bien tolre.
Les pastilles sublinguales et les pastilles sucer prsentent une pharmacoci-
ntique trs proche de celle de la gomme la nicotine. Elles ont t conues
pour rpondre la demande des fumeurs auxquels lusage du timbre et de la
gomme ne convient pas. Labsorption de boisson acide (caf ou jus de fruits),
qui peut modier labsorption de nicotine au niveau buccal, est dconseille
dans les 15 minutes prcdant leur utilisation.
Linhalateur est galement disponible en France et semble rpondre la
demande de fumeurs pour lesquels la gestuelle est importante.
posologie gale, toutes les formes galniques de TSN ont une efficacit
similaire. Le choix entre les diffrentes formes galniques peut tre fond sur
la prfrence du patient et sur les prols deffets indsirables. Les fumeurs les
plus dpendants prsentent plus de succs avec la gomme dose 4 mg
quavec celle dose 2 mg.
La dure dadministration des substituts nicotiniques est variable selon les
patients : de 6 semaines 6 mois. Selon les AMM actuellement en vigueur, la
dure de traitement ne dpasse pas 6 mois.
Les effets indsirables sont relativement frquents mais mineurs (timbres :
irritation de la peau, prurit, eczma de contact ; gommes : brlures pharyn-
ges, brlures de lestomac, dcollement des prothses dentaires).
Bupropion LP (Zyban
)
Le bupropion, dlivr sur ordonnance mdicale (liste I), est un antidpres-
seur qui a obtenu lAMM en France seulement dans lindication aide au
sevrage tabagique . Son efficacit dans le sevrage tabagique, dmontre dans
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plusieurs essais thrapeutiques contrls chez des patients non dprims, est
comparable celle des TSN. Il nexiste pas de preuve ce jour que lassocia-
tion du bupropion LP et de TSN soit plus efficace que chacun des produits
utilis seul. La dure de traitement par bupropion est de 7 9 semaines. La
posologie initiale est de 150 mg par jour pendant les 6 premiers jours puis
300 mg par jour en deux prises.
Le bupropion ntant pas un traitement substitutif mais un antidpresseur
avec un prol deffets indsirables bien dni, il est indispensable que les
prescripteurs soient familiers de ses modalits de prescription et quils respec-
tent strictement les contre-indications : troubles convulsifs volutifs ; ant-
cdents de convulsions ; tumeur du systme nerveux central ; trouble
bipolaire (ex. : psychose maniaco-dpressive) ; sevrage alcoolique ; sevrage
en benzodiazpines ; traitement par IMAO ; anorexie et boulimie, actuelles
ou anciennes ; insuffisance hpatique svre.
Le bupropion LP a t dmontr efficace chez : des fumeurs chroniques gs
de plus de 18 ans, en bon tat de sant gnral ; des fumeurs atteints de
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) dbutante ou
modre consommant au moins 15 cigarettes/jour lanne prcdente et ne
stant pas arrt de fumer plus de 3 mois lanne prcdente.
Le bupropion LP prsente un risque de convulsions estim 1/1 000. Il sagit
de leffet indsirable le plus grave et le plus redout du produit, do ses
contre-indications demploi.
Les principaux effets indsirables du bupropion LP et leurs frquences sont
rsums dans le tableau 13.VII.
Thrapies cognitivo-comportementales (TCC)
Les thrapies cognitivo-comportementales ont pour but de faciliter larrt et
de favoriser le maintien de labstinence tabagique par un nouvel apprentis-
sage. Elles interviennent un niveau comportemental, cognitif et
motionnel. Des facteurs cognitifs et motionnels peuvent contribuer la
rechute ou au maintien de la consommation. Lutilisation des thrapies
comportementales et cognitives permet de multiplier par deux le taux
dabstinence tabagique 6 mois.
Les thrapeutiques cognitivo-comportementales peuvent tre conseilles en
premire intention pour tout sujet dcid sarrter de fumer. Lapproche par
TCC est complmentaire la prise en charge pharmacologique pour la
prvention de symptmes de sevrage (par les TSN ou le bupropion LP) et les
taux dabstinence sont suprieurs quand les deux approches sont combines.
Les TCC peuvent tre employes lors des trois phases de larrt du tabac : la
prparation, le sevrage, puis la prvention de la rechute. Les techniques issues
des entretiens motivationnels sont particulirement utiles dans la phase de
prparation mais galement dans le suivi, an de soutenir la motivation des
324
patients. Une fois larrt instaur, la prise en charge soriente sur la prven-
tion de la rechute. Lobjectif est alors daider les patients identier les
situations dans lesquelles ils sont le plus susceptibles de fumer, les viter si
ncessaire, et surtout y faire face plus efficacement.
Les thrapies comportementales et cognitives sont des techniques valides et
recommandes dans laide larrt du tabac. Il sagit de moyens efficaces
daide larrt du tabac et de prvention des rechutes, mais peu de praticiens
sont forms ces techniques et la nomenclature ne prend pas en compte ce
type de traitement.
Une approche psychologique qui privilgie le conseil individuel par des
professionnels de sant est donc recommande. Ce processus est long et
ncessite plusieurs consultations approfondies.
Tableau 13.VII : Effets indsirables du bupropion LP
Frquence Systme, Organe Effets indsirables
Frquents
> 1/100
Signes gnraux Fivre
Systme gastro-intestinal Scheresse de la bouche, troubles digestifs incluant
nauses et vomissements, douleur abdominale,
constipation
Systme nerveux central Insomnie, tremblements, troubles de la concentration,
cphales, sensations vertigineuses, dpression, agitation,
anxit
Peau/hypersensibilit ruptions cutanes, prurit, sueurs, ractions
dhypersensibilit comme urticaire
Organes des sens Troubles du got
Occasionnels
< 1/100
> 1/1 000
Signes gnraux Douleur thoracique, asthnie
Appareil cardiovasculaire Tachycardie, lvation de la pression artrielle (parfois
svre), bouffes vasomotrices
Systme nerveux central Confusion, crises convulsives
Systme endocrinien
et mtabolisme
Anorexie
Organes des sens Acouphnes, troubles visuels
Rares
< 1/1 000
> 1/10 000
Appareil cardiovasculaire Vasodilatation, hypotension orthostatique, syncope
Systme nerveux central Irritabilit, agressivit
Peau, hypersensibilit Ractions dhypersensibilit plus svres incluant
dmes de Quincke, dyspne/bronchospasme et choc
anaphylactique. Arthralgies, myalgies et vre ont t
galement rapportes en association avec des ruptions
cutanes et dautres symptmes vocateurs dune
hypersensibilit retarde. Ces symptmes peuvent
ressembler ceux dune maladie srique. Des cas
drythme polymorphe et de syndrome de
Stevens-Johnson ont t galement rapports
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Cas des populations particulires
Femmes enceintes
Plus labstinence est obtenue tt au cours de la grossesse, plus les bnces
semblent importants pour la femme enceinte et son ftus. Toutefois, un arrt
tout stade de la grossesse est bnque. Les sages-femmes et les praticiens
doivent proposer une aide larrt ds la premire visite et tout au long de la
grossesse. Lapproche psychologique doit tre propose en premire inten-
tion. En cas dchec dune thrapie cognitivo-comportementale, un traite-
ment pharmacologique utilisant des substituts nicotiniques peut tre propos.
La poursuite du traitement par un substitut nicotinique aprs le 6
e
mois de
grossesse ne peut senvisager quau cas par cas. Il convient de garder prsents
lesprit les effets propres de la nicotine, qui pourraient retentir sur le ftus,
notamment lorsquil est proche du terme. Il nexiste pas de donnes sur
ladministration de bupropion LP durant la grossesse. Son utilisation est
contre-indique chez la femme enceinte.
Pathologies cardiovasculaires
Les substituts nicotiniques peuvent tre prescrits ds la sortie de lunit de
soins intensifs au dcours immdiat dun infarctus du myocarde. Toutefois, le
prescripteur doit prendre en compte la perte de la tolrance la nicotine si le
patient na pas fum rcemment. Au dcours dun accident vasculaire cr-
bral, lutilisation des substituts nicotiniques est possible. On ne dispose pas de
donnes sur lutilisation du bupropion LP chez les patients coronariens, dans
le post-infarctus et aprs accident vasculaire crbral.
Patients souffrant de troubles psychiatriques
Le sevrage tabagique est dune extrme difficult en cas de schizophrnie et
une prise en charge spcique simpose. Pour les malades psychiatriques
lourds, il ne convient denvisager le sevrage tabagique que lorsque ltat
neuropsychique du patient est stabilis.
Adolescents
Les substituts nicotiniques ne sont utiliser quen cas de dpendance avre
(moyenne et importante), de motivation forte du sujet sarrter, et confor-
mment lAMM, aprs 15 ans. Le bupropion LP na pas t valu dans
cette classe dge et son utilisation est donc contre-indique chez les moins
de 18 ans.
Personnes ges
Le conseil minimal, les thrapies comportementales et cognitives et les subs-
tituts nicotiniques ont montr leur efficacit chez des sujets gs de plus de
65 ans. Il nexiste pas dtude qui ait valu lefficacit et la tolrance du
bupropion LP dans cette classe dge. Lutilisation des thrapeutiques
values dans cette classe dge est recommande.
326
En conclusion, il a t montr que le risque de dvelopper une dpendance
aprs une ou plusieurs expositions est particulirement lev dans le cas du
tabac. La population des fumeurs est davantage susceptible de prsenter une
comorbidit psychiatrique, tout diagnostic confondu (abus dalcool, dpres-
sion, troubles anxieux, schizophrnie, suicide{). Diffrents instruments ont
t dvelopps pour permettre de dlivrer le diagnostic de la dpendance au
tabac. Sur le plan quantitatif, le Fagerstrm test for nicotine dependence
(FTND) est universellement reconnu pour la mesure du degr de dpendance
la nicotine, mais il nen demeure pas moins que des outils de bonne qualit
psychomtrique et valids font encore cruellement dfaut.
Alors quenviron 80 % des fumeurs expriment le dsir de sarrter, la plupart
des tentatives dabstinence se soldent par un chec, en particulier si les sujets
ne sont pas accompagns dans leur dmarche. ce titre, diffrentes tudes
ont permis de dgager des facteurs associs un taux plus lev de russite
darrt du tabac. Outre une forte motivation, les facteurs les plus prdictifs de
succs sont un haut niveau dducation ou socio-conomique et une faible
consommation de cigarettes, labsence de fumeur dans lentourage, une faible
consommation dalcool, un dbut de tabagisme tardif, une dure de taba-
gisme brve et un long dlai entre lveil et la premire cigarette.
BIBLIOGRAPHIE
AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders. Fourth ed American Psychiatric Association. Washington DC, 1994 :
244-247
AMERING M, BANKIER B, BERGER P, GRIENGL H, WINDHABER J, KATSCHNIG H. Panic
disorder and cigarette smoking behavior. Compr Psychiatry 1999, 40 : 35-38
ANTHONY JC, WARNER LA, KESSLER RC. Comparative epidemiology of dependence on
National Comorbidity Survey. Exp Clin Psychopharmacol 1994, 2 : 244-268
AUBIN HJ, LAUREAUX C, TILIKETE S, BARRUCAND D. Changes in cigarette smoking and
coffee drinking after alcodetoxication in alcoholic. Addiction 1999, 94 : 411-416
BATEL P. Addiction and schizophrenia. Eur Psychiatry 2000, 15 : 115-122
BAUDIER F, VELTER A, ARWINSON P, GAUTIER A, ARENES J, JANVRIN MP. La consom-
mation de tabac et les jeunes Franais : premiers rsultats du Baromtre sant jeunes
1997. BEH 1998 : 223-224
BAUDIER F, ORLANDINI C, GUIONET M, ODDOUX K. La consommation de tabac des
adultes en France : volution au cours des 10 dernires annes. BEH 2000 : 213-215
BERATIS S, LEKKA NP, GABRIEL J. Smoking among suicide attempters. Compr
Psychiatry 1997, 38 : 74-79
BIEN TH, BURGE R. Smoking and drinking : A review of the literature. Int J Addict
1990, 25 : 1429-1454
327
A
N
A
L
Y
S
E
BRESLAU N. Psychiatric comorbidity of smoking and nicotine dependence. Behav
Genet 1995, 25 : 95-101
BRESLAU N, KILBEY M, ANDRESKI P. Nicotine dependence, major depression, and
anxiety in young adults. Arch Gen Psychiatry 1991, 48 : 1069-1074
BRESLAU N, KILBEY MM, ANDRESKI P. DSM-III-R nicotine dependence in young
adults : prevalence, correlates and associated psychiatric disorders. Addiction 1994,
89 : 743-754
BRESLAU N, JOHNSON EO, HIRIPI E, KESSLER R. Nicotine dependence in the United
States : prevalence, trends, and smoking persistence. Arch Gen Psychiatry 2001, 58 :
810-816
BRESLAU N, KLEIN DF. Smoking and panic attacks : an epidemiologic investigation.
Arch Gen Psychiatry 1999, 56 : 1141-1147
CARMODY TP, BRISCHETTO CS, MATARAZZO JD, ODONNELL RP, CONNOR WE.
Co-occurent use of cigarettes, alcohol and coffee in healthy, community-living men
and women. Health Psychol 1985, 4 : 323-335
COLBY SM, TIFFANY ST, SHIFFMAN S, NIAURA RS. Measuring nicotine dependence
among youth : a review of available approaches and instruments. Drug Alcohol
Depend 2000, 59 : S23-S39
COVEY LS, GLASSMAN AH, STETNER F. Depression and depressive symptoms in
smoking cessation. Compr Psychiatr 1990, 31 : 350-354
COVEY LS, GLASSMAN AH, STETNER F. Cigarette smoking and major depression. J
Addict Dis 1998, 17 : 35-46
COX LS, TIFFANY ST, CHRISTEN AG. Evaluation of the brief questionnaire of smoking
urges (QSU-brief) in laboratory and clinical settings. Nicotine Tob Res 2001, 3 : 7-16
DAEPPEN JB, SMITH TL, DANKO GP, GORDON L, LANDI NA et coll. Clinical correlates of
cigarette smoking and nicotine dependence in alcohol-dependent men and women.
The Collaborative Study Group on the Genetics of Alcoholism. Alcohol Alcohol
2000, 35 : 171-175
DALACK GW, MEADOR-WOODRUFF JH. Smoking, smoking withdrawal and schizo-
phrenia : case reports and a review of the literature. Schizophr Res 1996, 22 : 133-141
DECINA P, CARACCI G, SANDIK R, BERMAN W, MUKHERJEE S, SCAPICCHIO P. Cigarette
smoking and neuroleptic-induced parkinsonism. Biol Psychiatry 1990, 28 : 502-508
DE LEON J, DADVAND M, CANUSO C, WHITE AO, STANILLA JK, SIMPSON GM. Schizo-
phrenia and smoking : an epidemiological survey in a state hospital. Am J Psychiatry
1995, 152 : 453-455
EDWARDS G, GROSS MM. Alcohol dependence : provisional description of a clinical
syndrome. Br Med J 1976, 1 : 1058-1061
ESCOBEDO LG, REDDY M, GIOVINO GA. The relationship between depressive symptoms
and cigarette smoking in US adolescents. Addiction 1998, 93 : 433-440
ETTER JF, DUC TV, PERNEGER TV. Validity of the Fagerstrom test for nicotine depen-
dence and of the Heaviness of Smoking Index among relatively light smokers.
Addiction 1999, 94 : 269-281
328
ETTER JF, LE HOUEZEC J, PERNEGER TV. A self-administered questionnaire to measure
dependence on cigarettes : the cigarette dependence scale. Neuropsychopharmacology
2003, 28 : 359-370
FAGERSTROM KO. Measuring the degree of physical dependency to tobacco smoking
with reference to individualization of treatment. Addict Behav 1978, 3 : 235-241
FAGERSTROM KO, SCHNEIDER N. Measuring nicotine dependence : a review of the
Fagerstrom Tolerance Questionnaire. J Behav 1989, 12 : 159-182
FARRELL M, HOWES S, BEBBINGTON P, BRUGHA T, JENKINS R et coll. Nicotine, alcohol
and drug dependence and psychiatric comorbidity : Results of a national household
survey. Br J Psychiatry 2001, 179 : 432-437
FRIEDMAN GD, TEKAWA I, KLATSKY AL, SIDNEY S, ARMSTRONG MA. Alcohol drinking
and cigarette smoking : an exploration of the association in middle-aged men and
women. Drug Alcohol Depend 1991, 27 : 283-290
GLASSMAN AH, HELZER JE, COVEY LS, COTTLER LB, STETNER F et coll. Smoking,
smoking cessation, and major depression. JAMA 1990, 264 : 1546-1549
GLASSMAN AH, COVEY LS, STETNER F, RIVELLI S. Smoking cessation and the course of
major depression : a follow-up study. Lancet 2001, 357 : 1929-1932
GODTFREDSEN NS, PRESCOTT E, OSLER M, VESTBO J. Predictors of smoking reduction
and cessation in a cohort of danish moderate and heavy smokers. Prev Med 2001,
33 : 46-52
GOFF DC, HENDERSON DC, AMICO E. Cigarette smoking in schizophrenia : relationship
to psychopathology and medication side effects. Am J Psychiatry 1992, 149 : 1189-
1194
HALL SM, REUS VI, MUNOZ RF, SEES KL, HUMFLEET G et coll. Nortriptyline and
cognitive-behavorial therapy in the treatment of cigarette smoking. Arch Gen
Psychiatry 1998, 55 : 683-693
HAWTON K, VISLISEL L. Suicide in nurses. Suicide Life Threat Behav 1999, 29 : 86-95
HEATHERTON TF, KOZLOWSKI LT, FRECKER RC, FAGERSTROM KO. The Fagerstrom Test
for Nicotine Dependence : a review of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire. Br J
Addict 1986, 86 : 1119-1127
HEMENWAY D, SOLNICK SJ, COLDITZ GA. Smoking and suicide among nurses. Am J
Public Health 1993, 83 : 249-251
HENNRIKUS DJ, JEFFERY RW, LANDO HA. The smoking cessation process : longitudinal
observations in a working population. Prev Med 1995, 24 : 235-244
HUGHES JR. Clinical implications of the association between smoking and alco-
holism. In : Alcohol and tobacco : from basic science to clinical practice. National
Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Research monograph No. 30. FERTIG JB,
ALLEN JP eds, NIH Pub. No. 95-3931, Government printing office,Washington, DC
1995 : 171-185
HUGHES J, HATSUKAMI DK. Errors in using tobacco withdrawal scale. Tob Control
1998, 7 : 92-93
HUGHES JR, HATSUKAMI DK, MITCHELL JE, DAHLGREN LA. Prevalence of smoking
among psychiatric outpatients. Am J Psychiatry 1986, 143 : 993-997
329
A
N
A
L
Y
S
E
HURT RD, DALE LC, OFFORD KP, CROGHAN IT, HAYS JT, GOMEZ-DAHL L. Nicotine patch
therapy for smoking cessation in recovering alcoholics. Addiction 1995, 90 : 1541-
1546
HURT RD, OFFORD KP, CROGHAN IT, GOMEZDAHL L, KOTTKE TE et coll. Mortality
following inpatient addictions treatment : Role of tobacco use in a community-based
cohort. JAMA 1996, 275 : 1097-1103
HURT RD, SACHS DP, GLOVER ED, OFFORD KP, JOHNSTON JA et coll. a comparison of
sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997,
337 : 1195-1202
HYMOWITZ N, CUMMINGS KM, HYLAND A, LYNN WR, PECHACEK TF, HARTWELL TD.
Predictors of smoking cessation in a cohort of adult smokers followed for ve years.
Tob Control 1997, 6 : S57-S62
JOHNSON JG, COHEN P, PINE DS, KLEIN DF, KASEN S, BROOK JS. Association between
cigarette smoking and anxiety disorders during adolescence and early adulthood.
JAMA 2000, 284 : 2348-2351
JORENBY DE, LEISCHOW SJ, NIDES MA, RENNARD SI, JOHNSTON JA et coll. A controlled
trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation.
N Engl J Med 1999, 340 : 685-691
KANDEL D, CHEN K, WARNER LA, KESSLER RC, GRANT B. Prevalence and demographic
correlates of symptoms of last year dependence on alcohol, nicotine, marijuana and
cocaine in the U.S. population. Drug Alcohol Depend 1997, 44 : 11-29
KANDEL DB, CHEN K. Extent of smoking and nicotine dependence in the United
States : 1991-1993. Nicotine Tob Res 2000, 2 : 263-274
KANDEL DB, HUANG FY, DAVIES M. Comorbidity between patterns of substance use
dependence and psychiatric syndromes. Drug Alcohol Depend 2001, 64 : 233-241
KENDLER KS, NEALE MC, MACLEAN CJ, HEATH AC, EAVES LJ, KESSLER RC. Smoking and
major depression. A causal analysis. Arch Gen Psychiatry 1993, 50 : 36-43
LASSER K, BOYD JW, WOOLHANDLER S, HIMMELSTEIN DU, MCCORMICK D, BOR DH.
Smoking and mental illness : A population-based prevalence study. JAMA 2000,
284 : 2606-2610
MARKS JL, HILL EM, POMERLEAU CS, MUDD SA, BLOW FC. Nicotine dependence and
withdrawal in alcoholic and nonalcoholic ever-smokers. J Subst Abuse Treat 1997,
14 : 521-527
ODDOUX K, PERETTI-WATEL P, BAUDIER F. Tabac. In : Baromtre sant 2000 : Rsul-
tats (volume 2). GUILBERT P, BAUDIER F, GAUTIER A eds. ditions CFES, Vanves,
2001 : 77-118
OLOUGHLIN J, TARASUK J, DIFRANZA J, PARADIS G. Reliability of selected measures of
nicotine dependence among adolescents. Ann Epidemiol 2002, 12 : 353-362
OSLER M, PRESCOTT E. Psychosocial, behavioural, and health determinants of
successful smoking cessation : a longitudinal study of Danish adults. Tob Control
1998, 7 : 262-267
330
OSLER M, PRESCOTT E, GODTFREDSEN N, HEIN HO, SCHNOHR P. Gender and determi-
nants of smoking cessation : a longitudinal study. Prev Med 1999, 29 : 57-6. Erratum
in : Prev Med 2000, 30 : 80
PROCHAZKA AV, WEAVER MJ, KELLER RT, FRYER GE, LICARI PA, LOFASO D. A random-
ized trial of nortriptyline for smoking cessation. Arch Intern Med 1998, 158 : 2035-
2039
PROKHOROV AV, PALLONEN UE, FAVA JL, DING L, NIAURA R. Measuring nicotine
dependence among high-risk adolescent smokers. Addict Behav 1996, 21 : 117-127
REGIER DA, FARMER ME, RAE DS, LOCKE BZ, KEITH SJ. Comorbidity of mental disorders
with alcohol and other drug abuse. Results from Epidemiologic Catchment Area
(ECA) Study. JAMA 1990, 264 : 2511-2518
ROBINS LN, HELZER JE, COTTLER L, GOLDRING E. National Institute of Mental Health
Diagnostic Interview Schedule : its history, characteristics and validity. Arch Gen
Psychiatry 1990, 38 : 381-389
ROJAS NL, KILLEN JD, HAYDEL FK, ROBINSON TN. Nicotine dependence among adoles-
cent smokers. Arch Pediatr Adolesc Med 1998, 152 : 151-156
SANDYK R. Cigarette smoking : Effects on cognitive functions and drug-induced
parkinsonism in chronic schizophrenia. Int J Neurosci 1993, 70 : 193-197
SHAFFER D, SCHWAB-STONE M, FISHER P, COHEN P, PIACENTINI J et coll. The Diag-
nostic Interview Schedule for Children-Revised Version (DISC-R) : I. Preparation,
eld testing, interrater reliability, and acceptability. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry 1993, 32 : 643-650
SHEEHAN DV, LECRUBIER Y, SHEEHAN KH, AMORIM P, JANAVS J et coll. The Mini-
International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) : the development and valida-
tion of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin
Psychiatry 1998, 59 (Suppl. 20) : 22-33 (quiz 34-57)
SHIFFMAN S, BALABANIS M. Associations between alcohol and tobacco. In : Alcohol
and tobacco : from basic science to clinical practice. NIAAA Research monograph
No. 30. FERTIG JB, ALLEN JP eds, NIH Pub. No. 95-3931, Government printing office,
Washington DC 1995 : 17-36
SMITH GD, PHILLIPS AN, NEATON JD. Smoking as independent risk factor for
suicide : illustration of an artifact from observational epidemiology ? Lancet 1992,
340 : 709-712
SONNTAG H, WITTCHEN HU, HOFLER M, KESSLER RC, STEIN MB. Are social fears and
DSM-IV social anxiety disorder associated with smoking and nicotine dependence
in adolescents and young adults ? Eur Psychiatry 2000, 15 : 67-74
TANSKANEN A, VIINAMAKI H, HINTIKKA J, KOIVUMAA-HONKANEN HT, LEHTONEN J.
Smoking and suicidality among psychiatric patients. Am J Psychiatry 1998, 155 :
129-130
TIFFANY ST, DROBES DJ. The development and initial validation of a questionnaire on
smoking urges. Br J Addict 1991, 86 : 1467-1476
TILLGREN P, HAGLUND BJ, AINETDIN T, HOLM LE. Who is a successful quitter ?
One-year follow-up of a National Tobacco Quit and Win Contest in Sweden. Scand J
Soc Med 1995, 23 : 193-201
331
A
N
A
L
Y
S
E
TILLGREN P, HAGLUND BJ, LUNDBERG M, ROMELSJO A. The sociodemographic pattern
of tobacco cessation in the 1980s : results from a panel study of living condition
surveys in Sweden. J Epidemiol Community Health 1996, 50 : 625-630
WEST R, HAJEK P. What happens to anxiety levels on giving up smoking ? Am J
Psychiatry 1997, 154 : 1589-1592
WEST R, MCEWEN A, BOLLING K, OWEN L. Smoking cessation and smoking patterns in
the general population : a 1-year follow-up. Addiction 2001, 96 : 891-902
WOODY GE, COTTLER LB, CACCIOLA J. Severity of dependence : data from the
DSM-IV eld trials. Addiction 1993, 88 : 1573-1579
WORK GROUP ON NICOTINE DEPENDENCE. Practice guideline for the treatment of
patients with nicotine dependence. Am J Psychiatry 1996, 153 : 1-31
WORLD HEALTH ORGANIZATION. International Classication of Disease (ICD-10),
World Health Organization, Geneva 1991
YASSA R, LAL S, KORPASSY A, ALLY J. Nicotine exposure and tardive dyskinesia. Biol
Psychiatry 1987, 22 : 67-72
332
Synthse
On peut chiffrer environ 14 millions le nombre de fumeurs parmi les
18-75 ans en France ; prs de 12 millions dentre eux sont des fumeurs rgu-
liers, cest--dire qui fument au moins une cigarette par jour. Trente-trois
pour cent des hommes et 26 % des femmes sont fumeurs rguliers ; lusage du
tabac est particulirement frquent avant 35 ans et dcrot ensuite rgulire-
ment avec lge.
Chez les jeunes jusqu 18 ans, le pourcentage de fumeurs augmente trs
fortement avec lavance en ge. lge de 14 ans, 60 % des jeunes ont fum
au moins une fois dans leur vie ; ce pourcentage dpasse 80 % 18 ans.
14 ans, 8 % sont fumeurs rguliers et 40 % 18 ans. Ces pourcentages sont
identiques chez les garons et les lles, tandis que chez les adultes, tous les
ges, le tabagisme est plus frquent chez les hommes que chez les femmes ; la
diffrence entre hommes et femmes augmente avec lge, car les femmes les
plus ges appartiennent des gnrations dans lesquelles le tabagisme
fminin tait faible. Actuellement, les garons et les lles commencent
fumer sensiblement au mme ge (respectivement 13,4 ans et 13,6 ans en
moyenne daprs lenqute Escapad
1
2000-2002). Ctait dj le cas pour les
adultes de moins de 35 ans, alors que chez les plus gs, les femmes ont
commenc plus tardivement que les hommes. Cependant, les femmes sont
plus nombreuses que les hommes cesser de fumer jeunes. Dans la population
des fumeurs rguliers, la quantit de cigarettes fumes augmente rapidement
avec lge, et elle est maximale autour de 40-50 ans. En quantit, les hommes
fument davantage que les femmes.
Comme pour lusage dautres substances, le comportement tabagique est
entretenu et renforc par une dpendance. Lidentication des fumeurs
dpendants parmi lensemble des fumeurs repose sur des critres diagnosti-
ques difficiles mettre en uvre dans le cadre denqutes en population
gnrale, et les donnes disponibles proviennent dun trs petit nombre
dtudes ralises aux tats-Unis. titre indicatif, dans une population o
75 % des individus sont ou ont t fumeurs occasionnels ou rguliers, la
principale tude amricaine donne une prvalence vie entire de dpen-
dance au tabac de 24 % sur lensemble de la population, de 30 % parmi ceux
qui ont fum un moment quelconque de leur vie, et de 50 % parmi ceux qui
ont fum rgulirement. Cette dpendance est plus frquente chez les gros
fumeurs et chez les jeunes adultes. De nombreux fumeurs dclarent avoir
1. Enqute par autoquestionnaire sur la sant et les consommations lors de lappel de
prparation la dfense 333
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envie darrter, mme si seule une minorit envisage de le faire dans un dlai
proche. Parmi ceux qui tentent effectivement darrter de fumer, les rechutes
sont frquentes et se traduisent par la multiplication des tentatives au cours
du temps. Aussi, les arrts sont majoritairement de courte dure et environ
un quart dentre eux atteignent au moins une anne.
La dpendance une substance psychoactive, quelle quelle soit, constitue un
trouble chronique qui se caractrise par une envie compulsive dusage de
cette substance et une relative incapacit sen passer.
La fume du tabac renferme des milliers de composs dont plusieurs pour-
raient contribuer linstallation ou au maintien de la dpendance tabagique.
Parmi ces composs, la nicotine est le constituant du tabac majoritairement
incrimin dans ses effets addictifs (peut-tre parce quil est le plus tudi ce
jour). Cependant, contrairement ce que lon pourrait penser, les mca-
nismes par lesquels la nicotine ou dautres composs du tabac conduisent au
phnomne de dpendance restent encore largement incompris aujourdhui
et ceci justie pleinement les recherches en cours.
Le fumeur adapte sa manire de fumer pour obtenir
la quantit de nicotine et autres produits dont il a besoin
La composition chimique du tabac est trs complexe. Son analyse peut
concerner la plante frache ou sche, de mme que le tabac de la cigarette et
ses additifs. Toutefois, si la chimie du tabac est examine sous langle de la
dpendance, cest lanalyse de ce quoi le fumeur est expos qui importe et
cest donc la chimie de la fume de cigarette quil convient de sintresser.
Les donnes relatives la fume de cigarette dcoulent dtudes ralises
avec la machine fumer dans des conditions bien dnies. Le test de fumage
est utilis pour dterminer les quantits de goudron, de nicotine et de
monoxyde de carbone obtenues dans des conditions standardises et qui
gurent sur les paquets de cigarettes, en application de la directive euro-
penne relative ltiquetage des produits du tabac. Il va de soi que ce test ne
peut reproduire dlement les conditions dinhalation, extrmement varia-
bles, des diffrents types de fumeurs.
Parmi les diffrentes substances prsentes dans le tabac (plus de 3 000), on ne
connat pas avec certitude celles qui sont susceptibles de rendre compte de
ses proprits addictives. Pour que ces substances puissent jouer un rle dans
la dpendance tabagique, il importe que le fumeur y soit expos une
concentration suffisante. La fume du tabac peut tre dnie comme un
arosol dynamique en mouvement constitu dune phase vapeur (ou gazeuse)
et dune phase particulaire.
Dans ltat actuel des connaissances, la nicotine apparat comme le principal
constituant expliquant les proprits addictives du tabac. La prise de nicotine
334
dpend beaucoup de la manire de fumer (inhalation ou non de la fume,
volume et frquence des bouffes, profondeur de linspiration{). Elle dpend
galement du type de tabac consomm. La majorit des cigarettes disponibles
sur le march renferment entre 5 et 10 mg de nicotine et la cigarette fume
prsente, selon la machine fumer standardise, un rendement de lordre de
1 mg, ce qui signie que le fumeur inhalerait environ 1 mg de nicotine pour
chaque cigarette fume. Toutefois, chaque fumeur adapte sa manire de
fumer de faon obtenir la quantit de nicotine (et/ou dautres produits)
dont il a besoin (on parle dauto-titration), et il en rsulte que le concept de
cigarette lgre ou ultra-lgre , au rendement plus faible, serait un
leurre, raison pour laquelle lUnion europenne interdit dsormais ces appel-
lations.
On trouve dans la fume de tabac des bta-carbolines (alcalodes) comme
lharmane et le norharmane (10 20 g) qui ont des proprits inhibitrices
des monoamine oxydases (MAO) intervenant dans la dgradation des
monoamines telles que la dopamine et pourraient ainsi jouer un rle impor-
tant dans la dpendance tabagique. Par ailleurs, lactaldhyde et le formal-
dhyde prsents dans la fume de cigarette peuvent tre lorigine de
synthse in vivo de bta-carbolines chez le fumeur.
Quelques additifs prsents dans les cigarettes (menthol, additifs ammonia-
caux, dulcorants{) ont fait lobjet dtudes quant leur participation ven-
tuelle dans la dpendance au tabac, et il nest pas exclu que le menthol, en
agissant sur labsorption ou le mtabolisme de la nicotine, puisse contribuer
la dpendance dans les populations afro-amricaines, qui consomment prf-
rentiellement des cigarettes mentholes.
Le devenir de la nicotine dans lorganisme inuence
le comportement du fumeur et participe la dpendance
Les proprits pharmacologiques de la nicotine sont importantes considrer
lorsquon aborde le problme des mcanismes de dpendance au tabac.
Certaines de ces proprits (paramtres pharmacocintiques et pharmacody-
namiques) permettent de mieux comprendre la force de cette dpendance,
mme si les effets physiologiques et subjectifs de la nicotine sont plutt
discrets, et mme si dautres substances contenues dans la fume de tabac
jouent aussi un rle.
Labsorption de nicotine est inuence par le type de tabac et la manire de
fumer. Elle a lieu tout dabord au niveau buccal (surtout chez les fumeurs de
cigares) puis au niveau des alvoles pulmonaires. Les proprits amphiphiles
de la nicotine (qui lui confrent une certaine affinit pour des milieux diff-
rents) favorisent son passage au travers des membranes, lequel est dpendant
du pH. De telles proprits ont t mises prot dans les traitements substi-
tutifs la nicotine (patch et gomme notamment).
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En milieu acide, la nicotine est sous forme ionise et ne passe pas facilement
les membranes, tandis quen milieu alcalin, la nicotine est rapidement
absorbe (en particulier par les muqueuses buccale et nasale en raison de la
nesse de leur pithlium et de leur abondante irrigation sanguine). Ainsi,
lutilisation de tabac chiquer ou priser produit des nicotinmies signica-
tives car elles vitent leffet du premier passage hpatique. En revanche, la
nicotine dglutie est absorbe au niveau de lintestin grle. Aprs absorption
par le systme porte, la nicotine subit le mtabolisme hpatique prsyst-
mique, de sorte que sa biodisponibilit est relativement faible (30-40 %).
Contrastant avec le tabac pipe ou cigare, le tabac blond (trouv dans la
majorit des cigarettes consommes actuellement) produit une fume acide.
Pour cette raison, cette fume ne permet quune faible absorption buccale,
mme si elle est retenue plus longtemps dans la bouche. Linhalation est donc
ncessaire pour permettre la nicotine dtre absorbe par lnorme surface
de lpithlium alvolaire. Dans les poumons, la nicotine est rapidement
absorbe par la circulation systmique. Cette absorption est facilite car le
ux sanguin des capillaires pulmonaires est lev, correspondant au passage
de la totalit du volume sanguin chaque minute. La nicotinmie augmente
rapidement lors de la consommation dune cigarette, pour atteindre un pic
plasmatique la n de celle-ci (environ 10 minutes). Au contraire, labsorp-
tion partir de produits non fums (chique, prise, gomme la nicotine) subit
un certain dlai et atteint un pic environ 30 minutes aprs le dbut de
ladministration. Ainsi, la nicotine absorbe par la fume de tabac atteint le
cerveau plus rapidement quaprs une injection intraveineuse et cela cre un
dsquilibre entre les concentrations artrielles et veineuses, ce qui nest pas
le cas avec une absorption par les voies orale, nasale ou transdermale (tabac
sans fume ou traitements nicotiniques de substitution), car labsorption de la
nicotine est alors plus lente.
La nicotine est mtabolise principalement dans le foie. Lexcrtion rnale de
nicotine non transforme dpend du pH et du ux urinaire, et reprsente
habituellement 5 10 % de llimination totale. La demi-vie dlimination
de la nicotine est denviron 2 heures, mais prsente une grande variabilit
interindividuelle (1 4 heures).
Les mtabolites primaires de la nicotine sont la cotinine et le N-oxyde de
nicotine. La cotinine est le produit dune oxydation hpatique par des cyto-
chromes P450. Elle est ensuite elle-mme mtabolise sauf pour moins de
20 % qui sont excrts inchangs dans lurine. La demi-vie de la cotinine
tant denviron 16 heures, elle est souvent utilise comme marqueur biolo-
gique de la consommation de nicotine, en particulier pour vrier labsti-
nence tabagique dun fumeur sevr ou, potentiellement, pour ajuster un
traitement de substitution nicotinique.
Il existe de trs importantes variations interindividuelles quant aux vitesses
dabsorption et dlimination de la nicotine chez les fumeurs ainsi que des
variations lies au sexe. Des diffrences ethniques dans le mtabolisme de la
336
nicotine ont galement t rapportes. Enn, il faut signaler que tout vne-
ment physiologique affectant le ux sanguin hpatique, tel que lexercice, les
repas ou la prise de mdicaments, peut inuencer le mtabolisme de la
nicotine.
La courte demi-vie de la nicotine fait que le fumeur doit fumer frquemment
au cours de la journe et il obtient ainsi un grand nombre de renforcements
positifs ( chaque bouffe inhale, soit 200 fois par jour pour un fumeur dun
paquet de cigarettes). Les effets ngatifs (comme laugmentation de la
frquence cardiaque) disparaissent rapidement au cours du cycle quotidien de
consommation, mais la tolrance aigu la nicotine ntant pas totale, il est
sans doute possible au fumeur dobtenir des effets positifs centraux mme en
n de journe. Cette tolrance disparat au cours de la nuit : la quasi-totalit
de la nicotine est limine du sang (en raison de sa demi-vie courte) et les
rcepteurs nicotiniques reprennent toute leur potentialit daction (dispari-
tion de la tolrance aigu et resensibilisation des rcepteurs). Le rythme
nycthmral est ainsi idal pour entretenir la dpendance au quotidien.
La tolrance chronique, qui fait aussi disparatre bon nombre deffets ngatifs
Logarithme des concentrations plasmatiques artrielle aprs consommation
dune cigarette et veineuse aprs consommation dune cigarette, dune
gomme de nicotine 4 mg ou dun patch de nicotine 15 mg/16 h (daprs
Henningeld, 1995)
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(par exemple nauses et vertiges), participe sans doute galement ce phno-
mne, mais a t moins bien tudie.
Ainsi, les proprits pharmacocintiques (absorption, distribution, limina-
tion) et pharmacodynamiques (tolrance aigu et chronique) de la nicotine
en font une substance psychoactive idale .
Des rcepteurs de lactylcholine sont impliqus
dans les effets physiologiques de la nicotine
Les rcepteurs nicotiniques de lactylcholine sont prsents dans de
nombreux tissus de lorganisme. Ils sont ubiquitaires au sein du systme
nerveux, lexpression de chaque isoforme suit des motifs spatio-temporels
complexes.
Les rcepteurs nicotiniques constituent des canaux ioniques prsents dans la
membrane plasmique des cellules. Ils peuvent exister sous diffrents tats
structuraux interconvertibles. La liaison de la nicotine stabilise ltat ouvert
et l(es) tat(s) dsensibilis(s). Louverture du canal va laisser passer les ions
Mtabolisme de la nicotine (daprs Vainio et Tuominen, 2001)
Les pourcentages indiqus correspondent la quantit relative des diffrents mtabolites
prsents dans les urines.
338
chargs positivement. En particulier, sodium et calcium vont entrer dans la
cellule. Cette activation des rcepteurs par la nicotine modie ensuite ltat
des neurones via deux mcanismes principaux. Dune part, ces mouvements
de cations vont provoquer une dpolarisation de la membrane plasmique, qui
va se traduire par une excitation, en particulier dans les neurones, mais aussi
par lactivation dautres canaux ioniques contrls par le voltage. Dautre
part, lentre de calcium va agir, directement ou indirectement, sur diff-
rentes cascades intracellulaires conduisant par exemple la rgulation de
lactivit de certains gnes ou la libration de neurotransmetteurs.
Les rcepteurs nicotiniques sont forms de cinq sous-units arranges de
manire symtrique autour du pore ionique. Des progrs rcents ont permis
de connatre la structure des parties extracellulaire et transmembranaire
une rsolution quasi atomique. Cependant, les structures connues ne repr-
sentent quun tat des rcepteurs et ne permettent pas encore de comprendre
en dtail les transitions conformationnelles et laction de la nicotine. Les
sous-units des rcepteurs nicotiniques appartiennent une famille multig-
nique (16 membres chez lhomme) et lassemblage combinatoire des sous-
units rend possible lexistence dun grand nombre de rcepteurs diffrents.
Ces rcepteurs aux caractristiques cintiques, lectrophysiologiques et phar-
macologiques trs varies vont rpondre diffremment la nicotine, et ceci
des concentrations efficaces trs variables. Cette diversit fonctionnelle leur
permet de participer deux grands types de neurotransmission. La transmis-
sion synaptique classique (wiring transmission) implique la libration de fortes
concentrations de neurotransmetteur agissant sur des rcepteurs immdiate-
ment voisins. Au contraire, la transmission paracrine (volume transmission)
met en jeu des neurotransmetteurs librs par des boutons ou des varicosits,
qui diffusent ensuite dans le milieu extracellulaire jusqu des rcepteurs
pouvant se trouver distance.
Les sous-units des rcepteurs sont exprimes par des cellules diffrentes,
dans des territoires varis. En particulier, certaines sous-units sont exprimes
dans toutes les structures impliques dans les dpendances, comme par
exemple le cortex crbral, les structures hippocampiques, lamygdale, le
septum, lhypothalamus et les ganglions de la base. Il faut cependant noter
que des diffrences importantes de rpartition existent entre les espces,
mme proches comme le rat et la souris. Malgr ces diffrences, on peut
remarquer des conservations, en particulier entre les systmes dopaminergi-
ques du rat et des primates. Au sein dune mme cellule, les rcepteurs vont
tre distribus dans des sous-compartiments membranaires spciques.
Dans le contexte de la dpendance au tabac, lidentication de la composi-
tion exacte in vivo des diffrents rcepteurs impliqus dans les aspects renfor-
ants de la nicotine a bnci de la disponibilit des souris mutantes
porteuses de sous-units invalides. Les effets renforants de la nicotine
passent par la modulation de la libration crbrale de dopamine. Les tudes
portent principalement sur lidentication des populations de rcepteurs
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nicotiniques responsables de cette modulation. Les neurones dopaminergi-
ques portent de grandes quantits de rcepteurs nicotiniques (a4b2, a6b2 et
a4a6b2 avec une participation variable des sous-units a5 et b3) la fois sur
leurs terminaisons axonales et sur leur compartiment somato-dendritique.
Ces rcepteurs ont t impliqus dans la rgulation par la nicotine de la
libration de dopamine. Certains auteurs ont mis lhypothse dune inter-
vention des rcepteurs nicotiniques a7 situs sur les terminaisons glutamater-
giques en provenance du cortex, terminaisons qui sont en contact avec les
neurones dopaminergiques. Finalement, les rcepteurs nicotiniques a6b2b3
et/ou a4a6b2b3 localiss sur les terminaisons en provenance du locus cru-
leus et contrlant la libration de noradrnaline au niveau du cortex
prfrontal pourraient galement tre impliqus.
Les progrs importants raliss durant la dernire dcennie vont encore
sacclrer avec la possibilit didentier des rcepteurs nicotiniques aux
caractristiques particulires, et dapprocher leur structure au niveau
atomique. Ces connaissances vont faciliter la mise au point deffecteurs phar-
macologiques spciques et permettre denvisager des cocktails pharma-
cologiques ciblant simultanment et diffrentiellement plusieurs de ces
rcepteurs.
Reprsentation dun rcepteur nicotinique de lactylcholine
340
Les stimuli environnementaux jouent un rle trs important
dans lactivation du systme de rcompense chez le fumeur
Des donnes rcentes de la neurobiologie ont permis de montrer que tous les
produits qui dclenchent une dpendance chez lhomme (amphtamine,
cocane, morphine, hrone, cannabis, nicotine, alcool{) augmentent la lib-
ration de dopamine dans le noyau accumbens. Ce noyau fait partie dun
ensemble de structures crbrales comprenant le septum, lamygdale, lhippo-
campe et le cortex prfrontal et dnomm circuit de la rcompense . Il
dnit chaque instant ltat de satisfaction physique et psychique dans
lequel se trouve le sujet. Toutes ces structures crbrales reoivent une inner-
vation dopaminergique issue dune mme structure msencphalique, laire
tegmentale ventrale. Les substances psychoactives, en modiant la produc-
tion de dopamine, stimulent les structures du circuit de la rcompense et
induisent une sensation de satisfaction.
Lactivit des neurones dopaminergiques augmente loccasion de rcom-
penses telles que la prise de nourriture, la sexualit{ Lapprentissage conduit
ce que ce ne soit plus la rcompense qui active les neurones dopaminergiques
Localisation des rcepteurs nicotiniques identis dans les structures catchol-
aminergiques du msencphale
NE : noradrnaline ; DA : dopamine ; GABA : acide gamma-amino-butyrique ; GLU :
glutamate
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mais les signaux annonant larrive de cette rcompense. Au cours de son
dveloppement, chaque individu se constitue un ensemble de signaux qui lui
sont propres et dont la perception lui permet danticiper une satisfaction et
de sadapter son obtention. Un signal non suivi de rcompense dclenche
une frustration. La prise de substance psychoactive, en activant les systmes
dopaminergiques de faon intense, conduit lindividu mmoriser des vne-
ments qui nont pas de ralit physiologique mais qui, parce quils sont
associs la prise de produit, len rendent dpendant. Ainsi, les stimuli
environnementaux sont particulirement importants chez le fumeur, lequel a
dvelopp, souvent pendant des annes, de multiples associations entre
certaines situations et le fait de fumer. La seule prsentation de ces stimuli
peut conduire une envie compulsive de tabac.
Leffet rcompensant du tabac fait intervenir
les rcepteurs dopaminergiques
Certaines donnes obtenues chez lhomme suggrent que la stimulation des
rcepteurs dopaminergiques pourrait participer aux effets rcompensants dus
la consommation de tabac. Ainsi, la prise dhalopridol, un antagoniste
dopaminergique, provoque une augmentation de la consommation de tabac,
alors quun agoniste provoque une diminution de la consommation.
La dopamine agit par lintermdiaire de cinq rcepteurs qui sont rpartis en
deux sous-familles, les rcepteurs de type D1 (sous-types D
1
et D
5
) qui stimu-
lent lactivit de ladnylyl cyclase par lintermdiaire de protines G et les
rcepteurs de type D2 (sous-types D
2
, D
3
, D
4
) ngativement coupls cette
enzyme.
Les souris mutantes ou des agents pharmacologiques slectifs ont permis
dimpliquer les rcepteurs D
1
, D
2
et D
3
de la dopamine dans la dpendance
aux drogues. Ces rcepteurs sont exprims dans le noyau accumbens, contrai-
rement aux rcepteurs D
4
et D
5
qui ne sont pas ou pratiquement pas exprims
dans cette structure. Il nexiste ce jour que peu dtudes valuant de faon
slective le rle des rcepteurs D
1
, D
2
et D
3
de la dopamine dans les effets
renforants de la nicotine.
Ladministration de 6-hydroxydopamine (une neurotoxine dtruisant les
neurones dopaminergiques) dans le noyau accumbens du rat provoque une
diminution de lauto-administration de nicotine. La plupart des auteurs
semblent tenir pour acquise limplication des voies dopaminergiques dans les
effets renforants de la nicotine.
Chez le rat, ladministration systmique de nicotine ou linjection directe
dans laire tegmentale ventrale et le noyau accumbens provoque, comme
avec les autres substances psychotropes, une libration de dopamine au
niveau du noyau accumbens. Les modications de la neurotransmission qui
342
en rsultent ont t impliques dans le processus de rcompense crbrale et
la dopamine ainsi libre a t dcrite comme participant aux effets renfor-
ants des agents toxicomanognes. Chez lhomme et le singe, il y a encore
peu dvidences dune telle libration de dopamine sous leffet de la nicotine.
Ce sont les rcepteurs nicotiniques de lactylcholine prsents dans laire
tegmentale ventrale qui semblent contribuer aux effets rcompensants de la
nicotine. Toutefois, les rcepteurs nicotiniques prsents sur les neurones
dopaminergiques se dsensibilisent en quelques secondes, ou quelques
minutes, ce qui conduit penser que la libration prolonge de dopamine fait
intervenir dautres mcanismes plus complexes in vivo. Plusieurs modles
reposent sur la constatation quil existe de trs nombreuses sous-units qui
constituent les rcepteurs nicotiniques, et quen fonction de leur composition
et de leur localisation, les rcepteurs prsentent des cintiques de dsensibi-
lisation variables. Ainsi, la nicotine peut activer ou inhiber les neurones
dopaminergiques dans laire tegmentale ventrale par le biais de rcepteurs
situs sur des bres dopaminergiques, GABAergiques ou glutamatergiques.
Lors de ladministration rpte de drogue, les animaux dveloppent progres-
sivement une rponse exacerbe pour une dose pourtant identique : cest la
sensibilisation comportementale. Une augmentation de la libration de
dopamine a t propose par certains auteurs comme un mcanisme expli-
quant la sensibilisation comportementale la nicotine. Une induction de
lexpression des rcepteurs D
3
a t rapporte dans le noyau accumbens de
rats conditionns la nicotine ; ainsi, des ligands slectifs de ce type de
rcepteur pourraient prsenter un intrt dans laide larrt.
Les stimuli stressants sont frquemment voqus chez le fumeur pour expli-
quer la rechute et linuence des stimuli environnementaux semble plus
importante que les symptmes physiques du sevrage. Avec les progrs de
limagerie crbrale, il est dsormais possible dexplorer directement chez
lhomme les structures crbrales impliques dans la ractivit aux stimuli
conditionnels, avec notamment la technique dimagerie fonctionnelle par
rsonance magntique (IRMf). La prsentation de ces stimuli conditionnels
provoque une activation dun rseau neuronal qui comprend notamment
laire tegmentale ventrale, ce qui suggre que les neurones dopaminergiques
sont activs lors de la prsentation de stimuli conditionnels associs au taba-
gisme. Le noyau accumbens est une structure de faible dimension et difficile-
ment aborde par ces tudes. Nanmoins, une tude ralise chez le rat
montre que la prsentation dun environnement associ aux effets de la
nicotine induit une activit neuronale dans le noyau accumbens.
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La dopamine ne serait quun des maillons
dun circuit impliquant dautres neuromodulateurs
Mme si la conception dopaminergique des processus de dpendance repr-
sente une avance considrable dans notre comprhension de la toxico-
manie, dautres, neuromodulateurs tels que la noradrnaline, la srotonine ou
lactylcholine semblent galement impliqus. En particulier, les neurones
noradrnergiques du locus cruleus sont extrmement sensibles aux percep-
tions sensorielles externes et la dmonstration rcente dun couplage puissant
entre les neurones noradrnergiques et dopaminergiques doit inciter
Circuit crbral de la rcompense
Ce circuit peut tre considr comme constitu de plusieurs structures corticales et
sous-corticales qui sont relies entre elles par des cellules effectrices. Les neurones
dopaminergiques, modulateurs, innervent toutes ces structures de faon divergente
partir de laire tegmentale ventrale (ATV) et la substance noire (SN). Lensemble des
informations traites par les neurones du circuit de la rcompense converge vers lhypo-
thalamus qui lui-mme interagit avec les neurones dopaminergiques du msencphale
(ATV/SN). Il est noter quaucune information issue de lenvironnement extrieur
natteint lhypothalamus sans avoir t pralablement traite par une au moins des
structures qui constituent le circuit de la rcompense. DA = dopamine,
Sep/Acc = septum / noyau accumbens, double che = interaction entre systme effec-
teur et systme modulateur.
344
prendre en compte lensemble des systmes de modulation. Cela parat parti-
culirement vrai pour la nicotine dont leffet sur les neurones dopaminergi-
ques pourrait ntre que marginal dans son activit addictive.
Dans le cerveau, un ensemble complexe de circuits neuronaux sorganise en
rseaux pour traiter les entres sensorielles, les relayer jusquau cortex, et
enn les traduire en sorties comportementales ou psychiques. La grande
varit des rponses comportementales ncessite que certains rseaux, et par
consquent certaines structures crbrales, soient slectionnes en fonction
de chaque situation vcue par le sujet. Cette slection serait ralise par un
autre ensemble de neurones, modulateurs, superpos aux rseaux neuronaux
effecteurs chargs de percevoir, de traiter et de traduire en actes moteurs les
entres sensorielles.
Les neurotransmetteurs synthtiss et librs par les neurones effecteurs, qui
constituent la trs grande majorit des cellules du systme nerveux central,
sont le GABA (acide gamma-aminobutyrique), lacide glutamique, lacide
aspartique, ventuellement lactylcholine ou un neuropeptide. Concernant
les neurones modulateurs, les neurotransmetteurs sont des monoamines,
comme la noradrnaline, la dopamine ou la srotonine. Les corps cellulaires
de ces neurones sont rassembls dans le msencphale et envoient des projec-
tions vers lensemble du cerveau antrieur et postrieur pour rguler lactivit
des neurones effecteurs. Bien que les neurones modulateurs, noradrnergi-
ques, srotoninergiques et dopaminergiques, soient trs minoritaires
puisquils ne reprsentent que moins de 1 % des 100 milliards de cellules
prsentes dans le cerveau, leurs transmissions sont les cibles privilgies de la
plupart des produits psychotropes (antidpresseurs, neuroleptiques, drogues
toxicomanognes{). Dans ce circuit, la dopamine tiendrait vraisemblable-
ment un rle de modulateur nal des sorties motrices ou psychiques. Ainsi,
une atteinte du systme dopaminergique peut se traduire aussi bien par des
troubles moteurs, comme dans le cas de la maladie de Parkinson, que psychi-
ques, comme dans certaines psychoses telles que la schizophrnie.
Rcemment, il a t rapport que lactivation des neurones dopaminergiques
tait le rsultat de la stimulation de rcepteurs nicotiniques prsynaptiques
entranant une premire inhibition due une libration de GABA suivie
dune excitation lie la libration dacide glutamique dans laire tegmentale
ventrale. Conformment la thorie dopaminergique de laddiction, la nico-
tine augmente ainsi la libration de dopamine dans le noyau accumbens la
suite dune injection de nicotine mais, contrairement ce qui se passe avec
les autres substances psychoactives, cet effet sestompe avec la rptition des
prises. Qui plus est, alors que toutes les drogues toxicomanognes augmen-
tent lactivit locomotrice chez le rat et la souris, cet effet napparat pas chez
la souris la suite de linjection de nicotine. Comme cela a t voqu
prcdemment, la fume du tabac contient des inhibiteurs des monoamine
oxydases (IMAO) qui pourraient intervenir dans le maintien du taux de
dopamine.
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La nicotine augmente la libration de srotonine dans diffrentes structures
du cerveau antrieur. Sans que lon ait pu mettre en vidence de rcepteurs
nicotiniques sur les terminaisons srotoninergiques, la transmission srotoni-
nergique, pour plusieurs auteurs, joue un rle dans les processus de dpen-
dance induits par la nicotine. Mais les mcanismes intimes de cette relation
restent mal connus.
De mme, la nicotine active de faon intense les neurones noradrnergiques
du locus cruleus, entre autres par lintermdiaire de la stimulation des
rcepteurs nicotiniques priphriques et des bres sensorielles, et on ne peut
exclure quil ne sagisse l dun des effets prdominants de la nicotine dans le
systme nerveux central. La nicotine modie galement lactivit de laxe
hypothalamo-hypophysaire (HPA) et permet la libration de prolactine et de
bta-endorphine.
Des inhibiteurs de monoamine oxydases prsents
dans le tabac semblent tre impliqus dans le mcanisme
de la dpendance
Plusieurs auteurs ont rapport que les consommateurs de tabac prsentaient
une diminution pouvant atteindre 40 % de lactivit des monoamine
oxydases (MAO), enzymes qui participent la dgradation de neuromodula-
teurs comme la dopamine.
Dans la fume de tabac, des produits comme lharmane et le norharmane ou
lactaldhyde ont des proprits inhibitrices des MAO. Il est possible que les
inhibiteurs des MAO contenus dans la fume du tabac diminuent la dgrada-
tion des neuromodulateurs librs par la nicotine et participent ainsi au
mcanisme de dpendance. Chez les rats, la sensibilisation comportementale
la nicotine, qui nest que transitoire, devient persistante lorsquils reoivent
un inhibiteur des MAO simultanment la nicotine. Ainsi, les auteurs
proposent que le blocage de ces enzymes entre en synergie avec la nicotine
pour activer les diffrents neuromodulateurs et, in ne, les systmes dopami-
nergiques responsables de la sensibilisation comportementale long terme.
Cette hypothse pourrait galement expliquer pourquoi le bupropion, un
antidpresseur qui bloque la recapture de noradrnaline et de dopamine, sest
avr tre une aide larrt de la consommation de tabac.
346
Ladaptation du sujet son environnement implique
un remodelage permanent de rseaux neuronaux
qui peut tre affect par la nicotine
La notion de plasticit regroupe classiquement lensemble des modications
affectant la morphologie et le cblage de rseaux neuronaux prtablis. Il a
t montr que des administrations chroniques de nicotine, tout comme
dautres substances psychoactives, modient la morphologie de neurones
localiss dans des rgions impliques dans les proprits renforantes des
drogues. Ainsi, elles augmentent de manire signicative larborisation
dendritique (longueur et densit) des neurones du noyau accumbens et du
cortex frontal. De telles modications altreraient les proprits fonction-
nelles de ces neurones et pourraient participer ltablissement dune dpen-
dance la nicotine.
Par ailleurs, il a t dcouvert que certaines rgions du cerveau adulte, y
compris chez lhomme, taient capables de gnrer de nouveaux neurones.
Cette nouvelle forme de plasticit, appele no-neurognse ou neurognse
secondaire, caractrise essentiellement deux zones reconnues chez toutes les
espces : la zone subventriculaire qui borde le ventricule latral et le gyrus
dent (GD) de la formation hippocampique (FH). La relation entre
no-neurognse et dpendance la nicotine a t examine en tudiant
limpact de ladministration chronique de nicotine (libre ou impose) chez
lanimal. Cette administration diminue la production de nouveaux neurones
et augmente les processus de mort cellulaire dans le GD de rats adultes ou
adolescents. La rduction de production de neurones, galement rapporte
pour dautres substances addictives (opiacs, cannabis, alcool), pourrait tre
lorigine de dcits cognitifs observs chez lanimal et impliquant au moins
en partie la FH. Elle pourrait aussi jouer un rle dans le maintien du compor-
tement de pharmacodpendance en participant la drgulation du systme
de rcompense chez le rat.
La neurognse a galement t tudie dans le cadre de recherches sur les
bases psychobiologiques de la prdisposition individuelle dvelopper une
pharmacodpendance. Il a t montr que chez des sujets spontanment
vulnrables la dpendance (le modle des rats high reactive) et ceux chez
lesquels cette vulnrabilit a t induite par un stress prnatal, la
no-neurognse est rduite. Bien que les mcanismes pouvant rendre
compte de cette altration soient largement mconnus, les donnes rcentes
suggrent lexistence dun axe physiopathologique corticostrone-
neurognse-toxicomanie. Ainsi chez les sujets vulnrables, la nicotine
administre serait dautant plus efficace quelle agirait chez les sujets caract-
riss par une neurognse faible et un axe corticotrope hyperactif, lesquels de
concert augmenteraient la transmission dopaminergique. Lorsque limpr-
gnation de nicotine se fait pendant la priode prnatale chez le rat, une
altration durable de lorganisation de certains rseaux crbraux a t
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dcrite, avec une diminution de la neurognse, des modications cellulaires
(taille et nombre des cellules) et une rduction de larborisation neuritique. Il
est concevable que de telles modications structurales puissent tre
lorigine de dcits cognitifs rapports chez les rats adultes ayant t exposs
in utero la nicotine.
La plasticit synaptique (modication persistante de lefficacit de la trans-
mission synaptique) est considre comme un processus de stockage de
linformation. Des administrations chroniques de nicotine modient linten-
sit des liaisons synaptiques (mesure par les capacits de potentialisation
et dpression long terme ) dans la FH et dans le striatum. De telles
modications des rseaux par lactivit neuronale joueraient un rle majeur
dans ltablissement de mmoires lies la pharmacodpendance et seraient
pertinentes pour expliquer les phnomnes de rechute.
La nicotine est galement capable dinuencer la plasticit synaptique au
sein du systme dopaminergique msolimbique. Dans laire tegmentale
ventrale, lactivation des rcepteurs nicotiniques (contenant la sous-unit
a7) situs sur les affrences glutamatergiques prsynaptiques initie la potenti-
alisation long terme (PLT) en augmentant la libration de glutamate. Ce
phnomne, coupl une dpolarisation post-synaptique, lve linhibition
des rcepteurs glutamatergiques de type NMDA (N-mthyl-D-aspartate)
entranant une PLT des affrences glutamatergiques sur les neurones dopami-
nergiques. Cette PLT rendrait compte de la libration prolonge de dopa-
mine en dpit dune dsensibilisation rapide des rcepteurs nicotiniques
localiss sur les corps cellulaires dopaminergiques.
Ainsi, des travaux rcents sur lanimal indiquent que des expositions chroni-
ques la nicotine inuencent la plasticit structurale et synaptique du
cerveau. La participation de ces remaniements dans la physiopathologie de la
prise de substances psychoactives reste encore lucider.
Les faibles pouvoirs renforants de la nicotine
chez lanimal contrastent avec la forte dpendance
au tabac chez lhomme
La dpendance une substance est dcrite comme la consquence dinterac-
tions rciproques entre au moins trois facteurs essentiels : lindividu, la subs-
tance elle-mme et le contexte. Certaines de ces interactions peuvent tre
modlises et tudies chez lanimal.
La nicotine est un psychostimulant dont ladministration aigu produit chez
le rat des modications mesurables du comportement. Laugmentation de
lactivit exploratoire (effet psychomoteur) sexprime pour une fourchette de
doses relativement restreinte, les doses les plus leves sont vcues comme
dsagrables. Par ailleurs, ces effets locomoteurs sont plus importants chez le
348
rat adolescent que chez le rat adulte. Les tests utiliss permettent galement
de mettre en vidence un effet anxiolytique lors de ladministration aigu ou
sub-chronique de nicotine.
Les injections rptes de nicotine (une dizaine) peuvent modier long
terme le comportement des rats. Il sagit dune sensibilisation comportemen-
tale qui se traduit par une augmentation progressive des effets psychostimu-
lants et anxiolytiques. Cette sensibilisation est mettre en relation avec une
modication de lactivit des voies dopaminergiques faisant intervenir les
mcanismes glutamatergiques et srotoninergiques. Lintensit de la sensibili-
sation dpend de facteurs intrinsques (souches, sexe) et de facteurs environ-
nementaux comme le stress. Elle sexprime prfrentiellement dans le
contexte o lanimal a lhabitude de recevoir la nicotine.
Par ailleurs, lorsquun animal est sensibilis aux effets de la nicotine, il lest
galement vis--vis dautres substances psychotropes, et rciproquement
(sensibilisations croises). Lexposition chronique lalcool facilite chez la
souris la sensibilisation comportementale induite par ladministration rpte
de nicotine, mais cet effet nest observ que si lanimal est plac dans lenvi-
ronnement o il a consomm lalcool, soulignant ainsi limportance des effets
conditionns lenvironnement. Dautre part, la nicotine administre
la souris potentialise de nombreux effets du cannabis (delta
9-ttrahydrocannabinol), comme lanalgsie, lhypothermie, ainsi que ses
effets anxiolytiques et renforants.
Les effets subjectifs dune drogue jouent un rle essentiel dans laddiction. Les
sensations perues par lanimal la suite de ladministration peuvent tre
neutres, apptitives ou aversives. Selon leur nature agrable ou non, elles
seront recherches ou vites ; elles pourront tre associes un lieu (prf-
rence ou aversion de place conditionne) ou une rponse comportementale
(auto-stimulation, auto-administration).
La procdure de conditionnement ou de prfrence de place permet dvaluer
lintensit de la valeur hdonique, du souvenir que laisse une substance
lanimal. Le but de la phase de conditionnement est dassocier les effets
introceptifs de la drogue un contexte particulier. Si au cours du test (sans
injection) lanimal prfre le compartiment associ linjection de la drogue,
celle-ci sera qualie de renforante. Ce protocole permet de tester un
animal longtemps aprs la phase de conditionnement. Avec la nicotine, les
rsultats semblent dpendre de lge du sujet. Cest ainsi que chez le rat jeune
(adolescent), on observe une prfrence importante pour lenvironnement
qui a t associ ladministration de nicotine, alors que chez le rat plus g,
la prfrence de place nest pas observe.
Le modle exprimental dauto-administration intraveineuse dune substance
psychoactive traduit le comportement actif de lanimal en vue de se procurer
le produit et sapparente donc la prise compulsive de drogue chez le toxico-
mane. Lauto-administration de nicotine a t dmontre dans de
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nombreuses espces (rat, souris, singe{). Certains facteurs externes facilitent
la prise de nicotine (injection rapide, prise nocturne, alimentation restreinte,
prsence de stimuli{). Par ailleurs, il existe des diffrences individuelles
importantes. Ainsi, les animaux qui prsentent un comportement explora-
toire lev consomment plus de nicotine. Cette vulnrabilit accrue peut
tre induite de faon exprimentale par des stress in utero ou appliqus
lanimal adulte.
Toutefois, lauto-administration de nicotine par lanimal nest pas un
comportement trs intense et reste relativement fragile au regard des effets
des autres substances toxicomanognes. Quand il a le choix, le rat prfre la
cocane la nicotine et lanimal aura tendance renoncer si leffort demand
pour se procurer la nicotine devient trop important.
Ainsi, il ressort de lensemble des tudes disponibles chez lanimal que les
effets renforants de la nicotine sont faibles par comparaison aux autres
substances addictives. Cette observation contraste avec la forte intensit de
la dpendance tabagique chez lhomme. Ceci pourrait sexpliquer par
plusieurs facteurs :
chez lhomme, les modes de consommation du tabac sont diffrents de
ceux des autres substances psychoactives et les modles animaux actuels ne
prennent pas en compte ce facteur distinctif (en particulier, linhalation de la
fume) ;
il est vraisemblable que dautres substances qui sont peut-tre elles-mmes
addictives ou qui potentialisent les effets de la nicotine sont prsentes dans la
fume de tabac (IMAO...) ; seules quelques rares tudes explorent ce
domaine ;
les contextes associs lusage du tabac facilitent et entretiennent la
consommation compulsive de tabac ;
de nombreux facteurs affectifs, relationnels et psychologiques poussent
lindividu la consommation de tabac, mais ces facteurs sont difficilement
modlisables chez lanimal.
Lutilit dun modle animal dpend de sa capacit prendre en compte les
caractristiques essentielles des comportements humains qui seront modliss
de faon permettre linvestigation systmatique de ces caractristiques. Si
lauto-administration intraveineuse de nicotine est un bon modle pour
dmontrer le caractre addictif de la nicotine, beaucoup reste faire pour
trouver chez lanimal un mode de consommation de la nicotine qui mime la
frquence de lusage du tabac chez lhomme.
350
Les stimuli sensoriels locaux associs la cigarette
pourraient entretenir la dpendance au tabac
Les effets comportementaux associs au tabagisme et les effets priphriques
sensoriels du tabac au niveau des voies arodigestives suprieures peuvent
contribuer linitiation, au dveloppement et au maintien de la dpendance.
Le comportement tabagique entrane des effets sensoriels tels que la sensation
de chaleur, des perceptions gustatives et olfactives, des sensations particu-
lires dans les voies respiratoires hautes (qui peuvent tre de type irritatif), ou
encore le plaisir que procure linhalation de la fume. En labsence dtudes
sur les effets sensoriels priphriques du tabac proprement parler, les
donnes portent sur limpact des effets sensoriels de la cigarette dans la
dpendance.
Les effets sensoriels locaux de la cigarette, quils soient dus la fume du
tabac, ses constituants ou au menthol pour les cigarettes mentholes, repr-
sentent un ensemble de stimuli pouvant faire partie du renforcement condi-
tionn du fumeur. Associs un comportement rptitif et compulsif, ils
peuvent tablir des circuits renforateurs positifs et contribuer au maintien
de la dpendance tabagique.
Ces effets sensoriels de la cigarette sont en grande partie dus, de manire
dose-dpendante, la nicotine prsente dans la fume du tabac. Cependant,
la nicotine administre par voie intraveineuse ninduit pas, ou peu, deffets
sensoriels, ce qui suggre que les effets propres de la nicotine sont lis la
stimulation des rcepteurs nicotiniques prsents sur les muqueuses des voies
ariennes suprieures. Mais des tudes ont montr que le fait de fumer des
cigarettes dpourvues de nicotine engendrait une satisfaction du consomma-
teur et calmait son envie de fumer. Enn, il nest pas exclu que dautres
substances contenues dans la fume du tabac, pour linstant inconnues ou
non tudies, puissent galement avoir des effets sensoriels. Les quelques
recherches entreprises dans cette direction concernent notamment ladjonc-
tion de menthol dans les cigarettes. Toutefois les tudes en cause ne permet-
tent pas daffirmer avec certitude que les effets sensoriels de la mentholation
des cigarettes contribuent la dpendance au tabac.
De futurs travaux de recherche devraient permettre didentier quelles subs-
tances sont susceptibles de produire des effets priphriques sensoriels (nico-
tine, autres substances du tabac, fume{) et de comprendre leur rle dans le
besoin de fumer, le dveloppement et le maintien de la dpendance au tabac
ainsi que leur ventuelle participation lefficacit des traitements substitu-
tifs administrs par voie buccale (gommes, comprims sucer, comprims
sublinguaux).
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La nicotine amliore les fonctions cognitives et/ou rduit
la dtrioration de ces fonctions en situation de sevrage
Les fumeurs ont diffrentes motivations pour fumer, mais la plupart dentre
eux prtendent que cela produit la fois une stimulation intellectuelle,
principalement avec les premires cigarettes de la journe, et un effet
relaxant, particulirement dans les situations stressantes. La majorit des
tudes depuis prs de trente ans se sont focalises sur les effets de la nicotine,
lalcalode principal du tabac. Il est certes rducteur dassimiler les effets du
tabac ceux de la nicotine, mais les tudes sur les autres composs de la
fume de tabac sont quasi inexistantes. Toutefois, les effets de la nicotine sur
les processus cognitifs sont intressants car ils sont vraisemblablement renfor-
ateurs du comportement tabagique. La dpendance au tabac pourrait tre
maintenue par une association deffets positifs sur les fonctions cognitives et
dun vitement des effets ngatifs du sevrage.
Une question est de savoir si lamlioration des performances cognitives
observe aprs consommation de cigarette est principalement due au soulage-
ment de la dtrioration de performances associe labstinence, une
facilitation directe de ces performances ou un mlange des deux phno-
mnes. Le sevrage de nicotine provoque des changements pnibles de
lhumeur et du comportement qui peuvent dcourager les fumeurs de tenter
un sevrage ou provoquer une rechute chez un fumeur abstinent. Nombre
dtudes ont montr que la nicotine amliore les performances dans un large
ventail de tches testant lattention slective ou soutenue, la distraction,
lapprentissage et la mmoire, ainsi que le contrle moteur. Cependant,
lutilit des rsultats de ces tudes est limite par des problmes mthodologi-
ques.
Une revue des tudes menes depuis 1994 (tudes contrles randomises,
avec mesure de nicotinmie, varit des tests{) permet de montrer que la
nicotine administre des fumeurs abstinents a des effets positifs sur leurs
fonctions cognitives. Daprs ces tudes, la nicotine a une inuence sur les
mcanismes dattention (particulirement visuels), sur les effets subjectifs
(tels que lattnuation du syndrome de sevrage) et sur lhumeur. Laction de la
nicotine sur les fonctions cognitives ne peut tre mise en vidence que par le
recours des tches complexes ou chez des sujets prsentant des dcits
(patients atteints de maladie dAlzheimer, de Parkinson, de schizophrnie, de
dcit attentionnel, de maladie de Gilles de la Tourette ou de trisomie 21).
Les aspects pharmacodynamiques devraient galement tre pris en compte
dans ltude des effets de la nicotine sur les performances chez lhomme, car
on ne sait pas encore sils sont ou non soumis une tolrance aigu ou
chronique. La facilitation de la performance, perue comme un renforce-
ment, pourrait smousser au cours de la journe comme dautres effets de la
nicotine (par exemple, les effets cardiovasculaires). Des tudes de la tol-
rance chronique sur les effets comportementaux de la nicotine sont aussi
352
ncessaires et pour cela, la comparaison de fumeurs rguliers et occasionnels
pourrait savrer utile.
Une exposition prnatale au tabac pourrait inuencer
le risque de dpendance future
La question du rle de lexposition pr- ou prinatale au tabac dans le risque
de dpendance ultrieure au tabac se pose pour les raisons suivantes :
des donnes exprimentales (peu nombreuses) suggrent quune exposition
prnatale la nicotine pourrait entraner une vulnrabilit ultrieure la
dpendance la nicotine ;
la nicotine et dautres composants de la fume de tabac traversent la
barrire placentaire, et le tabac a des effets dmontrs sur diffrents aspects du
dveloppement ftal, ainsi que des effets trs probables sur le dveloppement
du cerveau. Lexposition prnatale pourrait donc aussi intervenir dans le
risque de dpendance ;
actuellement en France, 25 % des femmes enceintes sont fumeuses. Avec
une frquence aussi leve, si lexposition prnatale au tabac entrane effec-
tivement un risque de dpendance ultrieure, limpact pourrait tre impor-
tant en termes de sant publique, mme si le niveau de risque est
relativement faible.
Si la question est pertinente, les tudes pidmiologiques permettant dy
rpondre sont difficiles raliser sur le plan mthodologique : la question
ncessite des tudes de cohortes suivies sur une priode longue, qui distin-
guent bien simple usage du tabac de dpendance, et qui permettent de
sparer les effets de lexposition in utero de ceux des nombreux autres facteurs
en jeu tout au long de la vie. Les connaissances disponibles sont pour
linstant assez limites ; elles reposent sur un trs petit nombre dtudes,
provenant principalement dune quipe amricaine. Les rsultats de cette
quipe vont dans le sens dune augmentation du risque dusage du tabac chez
les enfants de mre fumeuse pendant la grossesse, augmentation que lquipe
considre plus nette chez les lles que chez les garons. Une tude rcente
provenant dune autre quipe amricaine porte sur la dpendance au tabac
chez les jeunes adultes (17 39 ans) ; elle montre une augmentation du
risque de dpendance au tabac uniquement chez ceux dont la mre fumait au
moins un paquet par jour pendant la grossesse, et ce indpendamment du
sexe.
Ces travaux, difficiles mener, ncessitent rplication dans dautres popula-
tions pour conrmer ou inrmer la relation dcrite ci-dessus, quantier
limportance de lexposition prnatale dans la constitution de la dpendance
par rapport aux nombreux autres facteurs personnels ou de lenvironnement
familial ou social qui interviennent, et dterminer comment la vulnrabilit
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la dpendance lie lexposition prnatale, si elle existe, interagit avec ces
autres facteurs.
Les facteurs de vulnrabilit gntique interagissent
avec de multiples facteurs environnementaux
et comportementaux
Comme pour tous les autres produits psychoactifs, les individus ne sont pas
gaux face aux dangers du tabagisme. Lors de la premire exposition au tabac,
certaines personnes seront plus sensibles aux effets aversifs de la nicotine,
dautres plus vulnrables aux effets renforants et deviendront plus ou moins
rapidement tolrantes. Certains sujets se limitent une consommation occa-
sionnelle, alors que dautres deviennent rapidement des fumeurs rguliers. De
plus, certains sujets dpendants du tabac peuvent sarrter et rester absti-
nents, alors que pour dautres cela reprsente un objectif difficile atteindre.
Deux mta-analyses rcentes, tenant compte de 43 tudes (portant sur des
jumeaux, des familles ou des adoptions), ont recherch les rles respectifs des
facteurs gntiques et environnementaux aux diffrents stades du tabagisme :
linitiation, la persistance, larrt et labstinence. Pour chacun de ces stades,
les facteurs impliqus dpendent de lge de la cohorte ainsi que du genre.
Daprs lensemble de ces tudes, pour les hommes, le fait dtre un fumeur
rgulier dpend de facteurs gntiques hauteur de 61 % et de facteurs
environnementaux hauteur de 39 %. Pour les femmes, les donnes sont trs
proches, avec 63 % pour les facteurs gntiques et 37 % pour les facteurs
environnementaux. Chez les adolescents de sexe masculin, linitiation
dpend davantage de facteurs environnementaux, qui contribuent pour 70 %
cette initiation. Ainsi, ces donnes nous apportent des indications sur ce
qui doit tre pris en considration en matire de prvention de linitiation
chez ladolescent (les facteurs environnementaux) et en matire daide
larrt chez ladulte (les facteurs gntiques).
Les tudes pidmiologiques napportent cependant aucune indication quant
la nature des facteurs gntiques impliqus. Il est clair que les diffrentes
composantes du tabagisme et des comorbidits reposent sur des assortiments
de gnes qui peuvent tre communs mais aussi diffrents. Le nombre de gnes
impliqus dans chaque assortiment et leur poids relatif ne sont pas connus,
mais il est raisonnable de penser que des polymorphismes (variants) de
plusieurs dizaines de gnes contribuent la variance.
Toutefois, des lments de connaissance commencent merger dans ce
domaine trs complexe de la gntique du tabagisme. Ainsi, des tudes
dassociation pratiques sur de nombreuses sries regroupant diverses catgo-
ries de fumeurs, ex-fumeurs et non-fumeurs, portant sur des polymorphismes
de diffrents gnes candidats, ont permis didentier limplication de certains
354
gnes. Trois grandes classes de facteurs gntiques de vulnrabilit sont main-
tenant reconnues. Elles regroupent des facteurs communs ou distincts pour
diffrents stades de consommation, en fonction des traits de personnalit ou
selon les ges de la vie, en relation avec dautres addictions ou certains
troubles psychiatriques (comorbidits). Elles contribuent au tabagisme avec
un poids variable.
La premire classe de gnes concerne le mtabolisme et la biodisponibilit
des substances addictives du tabac (nicotine{) et de leurs mtabolites (coti-
nine{). Dun point de vue pharmacocintique et pharmacogntique, il est
reconnu quun cytochrome P450 (CYP2A6) constitue la voie principale
(80 %) doxydation de la nicotine, de la cotinine et dautres mtabolites. Les
sujets mtaboliseurs lents fument moins, font moins de cancers du
poumon et sarrtent plus facilement de fumer. Cependant, malgr une litt-
rature abondante sur le sujet et en raison dimportantes diffrences intereth-
niques dans la frquence des allles dltres ou dupliqus (Asiatiques versus
Caucasiens), le rle protecteur du manque de CYP2A6 reste controvers.
Nanmoins, il a t observ que lutilisation par voie orale dinhibiteurs de
lenzyme rduit la consommation de tabac et aide les patients sarrter
comme cela a t not chez les sujets porteurs dallles dfectifs. Mais le gne
CYP2A6 nest pas le seul expliquer les diffrences interethniques et interin-
dividuelles du comportement tabagique. Dautres gnes (CYP2E1,
UDP-glucuronosyl-transfrase UGT ) intervenant au niveau du mtabo-
lisme de la nicotine constituent galement des pistes intressantes. Dautres
substances addictives potentielles du tabac pourraient reprsenter dven-
tuelles voies dexploration mais on ignore encore quelles sont les voies mta-
boliques impliques.
Des variants de gnes, comme CYP2A6, peuvent prdire la rponse aux
traitements substitutifs la nicotine, et dautres variants comme CYP2B6
(qui mtabolise dans le cerveau la nicotine et le bupropion) peuvent prdire
la rponse des antidpresseurs. En effet, lactivit diminue de lenzyme
CYP2B6 code par un allle prsent chez 30 % des Caucasiens est associe
des symptmes de sevrage plus svres, principalement chez les femmes.
Selon une tude rcente, les femmes porteuses de cet allle prsentent une
bonne rponse au traitement par le bupropion, avec 54 % dabstinence versus
19 % avec un placebo. Ainsi, lidentication de polymorphismes dans diff-
rents gnes devrait permettre dadapter les traitements au terrain gntique
du patient et de traiter plus efficacement.
La deuxime classe de gnes correspond ceux impliqus dans les mca-
nismes daction des substances addictives du tabac. Des tudes dassociation
ont dmontr ce jour limplication de 21 gnes dans diffrents aspects de
laddiction au tabac. Ces gnes appartiennent la famille des rcepteurs
nicotiniques ou sont associs aux voies dopaminergique, srotoninergique,
adrnergique ou correspondent des rcepteurs opiodes, cannabinodes ou
dautres neuromdiateurs qui modulent le systme de rcompense.
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La troisime classe rassemble des rseaux tendus de gnes pouvant tre
impliqus directement ou indirectement, comme celui de la variabilit des
rponses au stress, aux gots, aux odeurs ou encore la susceptibilit
lobsit.
Les travaux raliss ce jour indiquent que lhritabilit du nombre de
cigarettes fumes (qui est leve : 85 %) est associe aux variants de 7 gnes
diffrents. Les variants de 7 autres gnes ont t associs linitiation, et ceux
de 2 gnes lge dinitiation. Cependant, le plus souvent, chacune des
tudes na port que sur un trs petit nombre de gnes (1 3), et la part de la
variance ainsi explique reste modeste (0,4 2 %). Une trs petite partie des
gnes (ou des voies) candidats possibles a t explore et seulement trois
exemples dinteractions gne-gne ont t dcrits. Une tude (ralise dans
le cadre du jeu pathologique) ayant test 31 gnes appartenant aux voies
dopaminergique, srotoninergique, noradrnergique, GABAergique (et
autres) a montr que la voie dopaminergique est implique majoritairement
(9 % de la variance) et que les autres voies expliquent ensemble 26 % de la
variance avec les variants de 7 gnes. Compte tenu des effets modestes impu-
tables chacun des gnes tudis jusqu prsent, il est hors de question de
considrer quun gne unique a un rle prdictif et de lutiliser de faon
probabiliste. Chaque individu est porteur dau moins un allle de susceptibi-
lit et dau moins un allle protecteur.
Pour identier lensemble des facteurs gntiques impliqus, les interactions
entre les diffrents variants et les facteurs environnementaux, des tudes
portant sur plusieurs dizaines, voire centaines, de gnes sont indispensables.
Les recherches sorientent maintenant vers ltude des haplotypes (distribu-
tion des allles dun ensemble de gnes sur un chromosome) bien caractriss
et reprsentatifs dun groupe ethnique, intgrent les interactions de gnes
appartenant plusieurs voies (mtabolique, de neurotransmission ou de
signalisation) ainsi que les interactions avec lenvironnement et les compor-
tements protecteurs ou dltres, et enn prennent en considration lge et
le genre.
Les interactions entre plusieurs gnes (trois cas rapports aujourdhui) pour-
raient avoir un impact notable en augmentant considrablement le risque
global par rapport au risque li chaque gne pris isolment. Les modes de
raisonnement avec de tels modles multigniques nont par consquent rien
voir avec ceux que lon a utiliss jusqu prsent pour les affections rares
monogniques. On peut penser que dans le futur, la mise en vidence dun
grand nombre des facteurs de vulnrabilit permettra de mieux organiser la
prvention pour les personnes ayant un risque accru vis--vis du tabac
(adolescents haut risque de dpendance...), de mieux planier larrt et une
abstinence durable et de proposer les stratgies les plus efficaces. Mais en
aucune faon les tudes ne pourront valider la notion de cigarette sre
(safe) pour certains individus.
356
Ainsi, les politiques de communication pourraient mieux tenir compte dans
leurs messages des dangers du tabac pour certains sous-types de fumeurs
(fonds gntique, stade, ge, genre, groupe ethnique, traits de personnalit,
troubles cognitifs{) et proposer des stratgies adaptes de prvention.
Des variables psychologiques et psychosociologiques
contribuent linitiation au tabagisme et son maintien
Tout individu expos au tabagisme ne va pas dvelopper une dpendance et il
est probable que certaines personnes y sont plus susceptibles que dautres. Des
variables psychologiques et psychosociologiques contribuent linitiation au
tabagisme, son maintien et au dveloppement des motivations pour larrt.
Les dimensions sociales de linitiation au tabac puis du maintien de la dpen-
dance tabagique permettent dexpliquer en partie les volutions de la prva-
lence. La diminution du nombre de fumeurs observe en France entre 1953
et 2000, due la forte diminution du tabagisme masculin, est mettre en
parallle avec laugmentation des ventes de tabac. Ces donnes suggrent que
plus la prvalence diminue, plus les fumeurs diffrent dune priode lautre
(moins nombreux aujourdhui mais plus consommateurs). Il semble donc
exister un sous-groupe de fumeurs sensibles aux contraintes sociales, sensibi-
lit qui leur permet darrter leur tabagisme. Avec une prvalence du taba-
gisme estime environ 30 % aujourdhui, on peut formuler lhypothse que,
comme cela a t le cas aux tats-Unis, en Sude et au Royaume-Uni, la
proportion de fumeurs totalement insensibles lenvironnement social est
plus proche de 10 % que de 30 %. Ainsi, les dterminants sociaux peuvent
expliquer eux seuls le comportement de certains fumeurs (considrs
comme dpendants aujourdhui) et expliquer la part non biologique des
comportements de dpendance de tous les fumeurs dpendants.
Il existe un certain nombre de thories de la personnalit qui formalisent les
diffrences individuelles dans la tendance rechercher ou viter le tabac.
Les dimensions impliques dans le tabagisme qui mergent de la littrature
sont issues de trois modles contemporains de la personnalit : la recherche
de sensations, lextraversion et la recherche de nouveaut. Les travaux
rcents sur la recherche de sensations renforcent lhypothse que cette
dimension peut favoriser lentre dans la dpendance, la recherche de
nouveaut tant plutt implique dans linitiation du tabagisme. Enn, la
dimension dvitement de la souffrance semble plus intimement lie la
dpendance et tmoigne de leffet anxiolytique recherch par les fumeurs
dans le tabagisme. Les interprtations des effets et du rle que joue le taba-
gisme sur la gestion des motions chez une personne devraient donc tre
confrontes avec les hypothses de dfaut dactivation physiologique ou
dactivit neurobiologique dans les recherches futures.
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Il existe des similitudes mais aussi des diffrences
entre le tabagisme des adolescents et celui des adultes
Bien que les principales pathologies lies au tabagisme apparaissent chez
ladulte, elles trouvent souvent leur fondement dans le dveloppement de la
dpendance au tabac au cours de la priode juvnile, particulirement
ladolescence.
On estime que plusieurs milliers denfants et adolescents exprimentent les
cigarettes chaque jour en France et parmi eux, 30 50 % deviennent des
fumeurs quotidiens, dont une partie non ngligeable dveloppera une dpen-
dance qui rendra difficile par la suite lenclenchement du processus darrt du
tabac.
Il existe la fois des similitudes et des diffrences entre le tabagisme des
jeunes et celui des adultes. Les jeunes, principalement au stade de lexpri-
mentation, fument rarement quotidiennement ou de manire rgulire. Ils
fument notamment pour les bnces pharmacologiques immdiats ressentis,
parfois pour matriser leur poids et pour rpondre aux stimuli environnemen-
taux. En revanche, les symptmes apparaissant lors du sevrage sont similaires
chez les fumeurs jeunes et adultes et interfrent avec lintention darrter le
tabagisme. Dautre part, les performances cognitives se dtriorent de la
mme manire pendant les priodes dabstinence chez les adolescents que
chez les adultes.
Le tabagisme est souvent la premire dpendance observe chez les adoles-
cents. Il est associ signicativement avec laugmentation du risque de
dpendance lalcool et aux autres substances psychoactives au dbut de
lge adulte.
La prcocit de linitiation au tabagisme (premires bouffes, premire ciga-
rette) constitue un souci majeur en sant publique. En effet, plusieurs tudes
ont montr que plus linitiation est prcoce, plus grands sont les risques de
devenir dpendant au tabac, de fumer lge adulte et dprouver des diffi-
cults pour arrter. Le tabagisme de la mre, des frres et surs, les problmes
comportementaux, la pression perue des pairs et la facilit dobtention des
cigarettes auprs des parents ou dautres adultes sont autant de facteurs qui
favorisent linitiation.
Linitiation avant lge de 14 ans (actuellement ge moyen de linitiation au
tabac en France) est associe de faon statistiquement signicative aux
vnements indsirables dans lenfance, comme la maltraitance, les violences
intrafamiliales, la prsence de troubles mentaux dans la famille ou la consom-
mation de substances illicites.
Le passage de linitiation au tabac la dpendance est un processus rapide
chez les adolescents, qui varie entre quelques mois et quelques annes selon
les tudes et les outils dvaluation utiliss pour dnir le seuil de la dpen-
dance. Spciquement chez les adolescents, les outils utiliss ne prennent
358
volontairement pas en compte la quantit de cigarettes consommes, laquelle
est usuellement plus faible que chez les adultes, trs variable, et sans relation
directe avec lexistence dune dpendance. Conus pour dpister de manire
sensible et spcique la dpendance tabagique chez les adolescents, les outils
reposent sur des questions bases sur la symptomatologie de la dpendance et
du sevrage.
Daprs les enqutes, un grand nombre dadolescents fumeurs manifeste
lenvie darrter mais les trois quarts de ceux qui tentent darrter chouent.
Les jeunes ne sont pas sensibles aux mmes messages que les adultes. Selon
certaines tudes, le conseil minimal que tout soignant peut donner savre
une mthode efficace chez les jeunes. Il est donc dune importance majeure
en sant publique dlaborer et de proposer des interventions spciquement
cibles pour les adolescents fumeurs.
La ralisation dessais thrapeutiques de sevrage tabagique est ncessaire pour
valuer les traitements mdicamenteux chez les jeunes fumeurs. Ces essais
devraient probablement tester des doses de nicotine rduites par rapport aux
doses prconises chez les adultes et utiliser plus frquemment une adapta-
tion de la posologie individuelle pour diminuer les effets indsirables et ainsi
augmenter lefficacit et ladhsion au traitement. Il faudrait galement iden-
tier les facteurs prdictifs dchec. Des interventions prcoces (qui devront
tre values) visant traiter le tabagisme des adolescents permettraient sans
doute dempcher linstallation et le maintien de la dpendance.
Une meilleure valuation de la maturit de changement
dans le parcours du fumeur pour une aide optimise
au sevrage
Plusieurs tudes montrent que le risque de dvelopper une dpendance aprs
une ou plusieurs expositions est particulirement lev dans le cas du tabac.
Le temps dinstallation de la dpendance est trs variable dun individu un
autre et varie selon les tudes. Chez 95 % des fumeurs (dans une population
amricaine ge de 15 54 ans), la dpendance sest tablie au moins une
anne aprs le dbut du tabagisme quotidien.
Comme cela a t dvelopp prcdemment, la dpendance au tabac se
traduit par une tolrance aux effets aversifs de la nicotine, une attente la
fois de plaisir et de soulagement psychique et, en cas darrt, un syndrome de
sevrage. Dautre part, la population des fumeurs dpendants prsente davan-
tage de comorbidits psychiatriques, tous diagnostics confondus. La prva-
lence de la dpendance alcoolique varie de 15 % (alcoolisme actuel) 35 %
(antcdent dalcoolisme) chez les gros fumeurs. Non seulement la prva-
lence du tabagisme est plus leve chez les alcooliques, mais leur consomma-
tion et leur degr de dpendance tabagiques sont plus importants. Les
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alcooliques fumeurs ont une dpendance lalcool plus marque que les
non-fumeurs. La relation de comorbidit entre dpression et dpendance
tabagique ne semble pas causale, mais plutt lie un partage de facteurs de
risque communs, essentiellement gntiques. Le risque suicidaire est
augment chez les fumeurs et il parat plus lev chez les femmes que chez les
hommes. Un tabagisme important lors de ladolescence semble tre un
facteur de risque de dvelopper des troubles anxieux comme lagoraphobie, le
trouble anxieux gnralis et le trouble panique. Inversement, lanxit
sociale apparat comme un facteur de risque de dveloppement dune dpen-
dance tabagique. Chez les schizophrnes, la prvalence du tabagisme est
particulirement leve (deux trois fois plus que dans la population gn-
rale).
Diffrents instruments ont t dvelopps puis affins pour permettre de
poser le diagnostic de dpendance au tabac et, sur un plan quantitatif, le
Fagerstrm test for nicotine dependence (FTND) est largement utilis pour
mesurer la dpendance la nicotine.
Daprs le Baromtre sant 2000, environ 60 % des fumeurs de 15-75 ans
dclarent avoir envie darrter de fumer et parmi ces derniers plus de 80 %
disent avoir dj arrt pendant au moins une semaine. Larrt volontaire est
la mthode quils envisagent majoritairement pour cesser de fumer (50 % par
un arrt radical et prs de 30 % par un arrt progressif). Lutilisation dun
traitement substitutif nicotinique (TSN) est envisage par prs dun quart
des volontaires larrt.
lheure actuelle, les traitements disponibles pour laide larrt du tabac
sont le traitement substitutif nicotinique, le traitement par le bupropion et
laccompagnement du patient par des thrapies cognitivo-comportementales.
Daprs lensemble des tudes examines par lAfssaps, les substituts nicotini-
ques permettent de doubler le taux dabstinence tabagique. un an, 18 %
des fumeurs ayant t traits par TSN sont abstinents contre 10 % dans le
groupe placebo. Lefficacit du bupropion est comparable celle des TSN. Il
nexiste pas ce jour de preuve que lassociation du bupropion un TSN soit
plus efficace que chaque traitement utilis seul. Lutilisation des thrapies
cognitivo-comportementales permet de multiplier par deux le taux dabsti-
nence tabagique 6 mois.
Diffrentes tudes ont permis de dgager des facteurs associs un taux plus
lev de russite du sevrage tabagique ; outre une forte motivation, les
facteurs prdictifs de succs correspondent un haut niveau dducation ou
socio-conomique, une faible consommation de cigarettes, labsence dentou-
rage fumeur, une faible consommation dalcool, un ge de dbut de tabagisme
tardif, une dure de tabagisme brve, un long dlai entre la premire cigarette
et lveil. Par ailleurs, il apparat ncessaire de tenir compte des facteurs de
personnalit (recherche de sensations, recherche de nouveaut, extraver-
sion{) et des associations avec des vulnrabilits psychopathologiques pour
adapter les prises en charge et les messages en fonction des populations.
360
Des outils de description de la dynamique de changement dans larrt du
tabac ont t progressivement dvelopps de manire prendre en compte le
niveau davancement psychologique du sujet qui souhaite saffranchir du
tabac ; ces outils permettent ainsi de mieux adapter laide lui apporter pour
optimiser les chances de succs. Le cycle du tabagisme selon le modle
transthorique indique cinq tats : le fumeur heureux (qui nest pas prt
faire une tentative darrt, stade de prcontemplation) ; le fumeur ambiva-
lent (incertain, stade de contemplation) ; le fumeur dcid (prt arrter,
stade de prparation) ; le fumeur en arrt (action) ; le fumeur abstinent
conrm (maintenance).
Historiquement, quatre modles de changement ont t dcrits : (1) le
modle de la persuasion : changer les valeurs pour changer les actes, (2) le
modle de lengagement : obtenir des actes, et changer les valeurs par contre-
coup, (3) le modle de la prise de conscience : on met en vidence une
contradiction dans le systme de valeurs de lindividu, en esprant quun
ramnagement comportemental sensuive, et (4) le modle du contre-
conditionnement : on instaure une contradiction dans les actes. Si, pris indi-
viduellement, ces quatre modles ne sont pas les plus performants, chacun est
adapt un moment diffrent de ce que lon peut appeler le parcours de
changement du fumeur . En outre, la connaissance que nous avons du
changement spontan chez les fumeurs non assists permet de concevoir des
modes dintervention diffrencis, mieux fonds, moins intuitifs, et vraisem-
blablement plus efficaces. Ainsi, dans le cadre dune rexion sur la prven-
tion et lintervention clinique, deux rgles simples simposent :
lorsque le patient nest pas motiv, il faut appliquer un processus dinter-
vention informatif classique sur un mode qui na pas besoin dtre culpabili-
sant ou ngatif. Pour ces fumeurs en dbut de processus de changement,
informer, prvenir et alerter, sont des stratgies prventives adaptes ;
lorsque le patient est inform et conscient des dangers, il faut viser davan-
tage lincitation concrte laction (xer dabord des objectifs faciles
atteindre pour augmenter le sentiment defficacit personnelle, faire rchir
aux stratgies de substitution comportementale, aux modes dauto-
rcompense{).
Cela conduit actuellement les chercheurs proposer des modles de plus en
plus sophistiqus permettant une mesure de la maturit des individus fumeurs
vis--vis de leur motivation larrt du tabac, et ainsi de mieux cibler les
interventions.
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Recommandations
Si lusage du tabac est clairement inuenc par lenvironnement social et
affectif de lindividu, la dpendance au tabac serait plus fortement inuence
par sa personnalit, son patrimoine gntique, sa vulnrabilit psychopatho-
logique. Par ailleurs, la ractivit individuelle aux diffrents constituants du
tabac et les effets sensoriels associs linhalation de la fume de cigarette
peuvent galement contribuer au dveloppement et au maintien de la dpen-
dance. Dans ce contexte, lensemble des stimuli environnementaux associs
lusage du tabac sont susceptibles dengendrer un conditionnement du
consommateur. Comme pour dautres substances psychoactives, une des
caractristiques importantes de la dpendance tabagique est lapparente inca-
pacit de cesser sa consommation en dpit de la connaissance des effets
nfastes du tabac sur la sant. Ainsi, la rencontre de ces diffrents stimuli
peut provoquer une envie compulsive de faire usage du tabac, entretenir la
dpendance et reprsenter une cause de rechute, mme aprs une abstinence
prolonge.
Un des obstacles majeurs larrt du tabagisme repose sur le fait que les
fumeurs recherchent au travers de leur consommation de cigarettes, outre ses
effets hdoniques, une stimulation de leurs fonctions intellectuelles, un
accroissement de leur capacit de concentration ou encore une relaxation,
voire un apaisement en situation de stress. De plus, pour beaucoup dentre
eux, labstinence saccompagne, hormis des sensations dsagrables associes
au syndrome de sevrage, de la perception dune dtrioration de leurs capa-
cits intellectuelles. lheure actuelle, il nest pas clairement tabli si
lapport de nicotine entrane une relle facilitation des performances cogni-
tives, sil rduit les consquences nfastes du sevrage sur ces mmes perfor-
mances, ou si les deux processus co-existent.
Si le rle de linformation concernant les effets nfastes du tabac sur la sant
ne semble pas inuencer de faon notable le taux dabstinence long terme
dans la population des fumeurs, des tudes rcentes ont permis de rvler
diffrents facteurs prdictifs de succs dans larrt du tabagisme. La prise en
compte de ces facteurs, individuels ou environnementaux, couple dune part
au dveloppement de modles pertinents pour une meilleure connaissance de
la dynamique du changement comportemental dans le parcours des candidats
larrt et, dautre part, aux dmarches daccompagnement psychologique et
pharmacologique, pourrait aider lamlioration des scores dans la renoncia-
tion au tabagisme.
Au vu du grand nombre actuel de consommateurs de tabac en France
malgr les interventions politiques, sociales et conomiques , des effets 363
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dltres de cette consommation en termes de sant publique et des cots
engendrs, des recherches complmentaires sur le tabagisme savrent indis-
pensables. Par ailleurs, les mcanismes neurobiologiques qui sous-tendent les
processus de dpendance au tabac demeurent encore largement mconnus.
Aussi, les recherches futures bncieraient grandement de la mise en place
dune structure pluridisciplinaire. lheure actuelle, les travaux demeurent
majoritairement centrs sur la nicotine ; or ltat des lieux des recherches
suggre que dautres substances prsentes dans la fume de tabac ou leurs
mtabolites seraient impliqus pour rendre compte de la forte dpendance
tabagique. Il serait ncessaire que des groupes de recherche sur la chimie et la
pharmacologie du tabac puissent fournir des outils (cigarettes exprimen-
tales, ligands nicotiniques spciques{) pour explorer ces nouvelles pistes et
mieux comprendre le comportement tabagique et la dpendance.
Prvenir le tabagisme des adolescents
et prendre en charge les fumeurs
DEVELOPPER ET EVALUER DES PROGRAMMES DE PREVENTION CIBLANT
LES FACTEURS DINITIATION CHEZ LES ADOLESCENTS
Chez les adolescents, linitiation au tabac est inuence par la prsence de
fumeurs dans lenvironnement, la pression perue des pairs, la facilit
dobtention de cigarettes auprs des amis, des parents ou dautres adultes. Par
ailleurs, au cours de la phase dexprimentation, les jeunes qui deviendront
dpendants au tabac tirent un bnce pharmacologique immdiat et plus
important que les autres jeunes. Pour ces raisons, les professionnels de sant
doivent tre informs de ces facteurs de risque an de prendre en charge de
manire prcoce les adolescents qui sont encore au stade de lexprimenta-
tion du tabac. Chez certains adolescents, linitiation prcoce au tabac est
favorise par les vnements indsirables survenant dans lenfance, lexis-
tence de troubles mentaux, la consommation dalcool ou de substances
psychoactives.
La dpendance au tabac se dveloppe rapidement (de quelques mois quel-
ques annes) aprs linitiation. Il est donc indispensable de mobiliser les
professionnels de sant, les familles et les enseignants pour quils proposent
aux adolescents fumeurs des interventions (mdicamenteuses ou non) visant
larrt du tabac le plus tt possible aprs linitiation. Lge de linitiation au
tabac est prdicteur dune future dpendance au tabac, et plus linitiation est
prcoce, plus le niveau de la dpendance est lev. Le groupe dexpert recom-
mande de dvelopper paralllement et tous les niveaux (mdical, social,
conomique, ducatif) des programmes de prvention pour retarder linitia-
tion au tabac et de les valuer.
364
METTRE EN PLACE DES SERVICES ET DES STRATEGIES DAIDE AU SEVRAGE
ADAPTES EN FONCTION DE LAGE ET DES SITUATIONS PARTICULIERES
Chez ladulte
La russite du sevrage tabagique ncessite une forte motivation et, au cours
de son parcours, le candidat larrt du tabac va passer par diffrentes phases
dont les caractristiques vont inuencer les chances de russite. la lumire
des connaissances rcentes, il est important de prendre en considration les
mcanismes de la dynamique de changement comportemental dans les
modes dintervention daide au sevrage.
Le syndrome de sevrage est un pisode particulirement prouvant pour le
fumeur qui tente de saffranchir de lusage du tabac et constitue un facteur
favorisant la rechute. Le groupe dexperts recommande dadapter le traite-
ment (pharmacologique et non pharmacologique) au prol du fumeur et
dutiliser toutes les connaissances scientiques pour rechercher le traitement
qui permettrait de rduire les symptmes lis au sevrage et les risques de
rechute, qui restent nanmoins trs levs avec les mthodes thrapeutiques
actuelles.
Chez ladolescent
La dpendance chez ladolescent sacquiert avec un usage de tabac moindre
que chez ladulte, impliquant la ncessit de disposer doutils plus sensibles
pour la mesurer. Il semble quun grand nombre dadolescents concerns par
lusage du tabac regrettent davoir commenc fumer et expriment le dsir
darrter. Il est dune importance majeure quils soient soutenus dans leur
dmarche par leur famille, le milieu enseignant et les professionnels de sant.
Le groupe dexperts recommande dvaluer toutes les actions de sensibilisa-
tion de la population adulte susceptibles daider les adolescents fumeurs
sengager dans la voie de larrt. Il prconise par ailleurs de dvelopper des
consultations et des groupes dchange qui soient adapts aux adolescents,
faciles daccs et compatibles avec leur mode de vie, et dvaluer lefficacit
dune prise en charge pour cette population, y compris lutilisation de substi-
tuts nicotiniques.
Chez la femme enceinte
Il est connu que la nicotine, comme dautres composants de la fume du
tabac, traverse aisment la barrire placentaire et que lusage du tabac
pendant la grossesse retentit sur le dveloppement du ftus, notamment de
son cerveau. Le nombre lev de fumeuses pendant la grossesse justie, sur le
plan de la sant publique, de se poser la question de limpact de lexposition
in utero dans la constitution dune dpendance ultrieure au tabac. Ainsi, un
Recommandations
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petit nombre de travaux exprimentaux sur lanimal suggrent que lexposi-
tion prnatale la nicotine pendant une priode critique du dveloppement
pourrait constituer un facteur de vulnrabilit vis--vis de la dpendance.
Des tudes pidmiologiques (encore insuffisantes) vont dans le mme sens.
Au vu de ces travaux, le groupe dexperts recommande dencourager le
sevrage tabagique chez les femmes enceintes, et mme, si possible, chez les
femmes ayant un projet de grossesse. De plus, il semble judicieux de prfrer
en premire intention une assistance non pharmacologique pour laide au
sevrage.
Le groupe dexperts recommande dvaluer le rapport bnce/risque de
lutilisation de substituts nicotiniques dans les populations particulires que
sont les femmes enceintes.
Dvelopper des recherches
POURSUIVRE LIDENTIFICATION DES SOUS-UNITES DES RECEPTEURS
NICOTINIQUES ET/OU LEURS COMBINAISONS SUSCEPTIBLES DETRE
IMPLIQUEES DANS LES PROCESSUS DE DEPENDANCE
Il a t identi un trs grand nombre de rcepteurs nicotiniques possdant
des caractristiques cintiques, lectrophysiologiques et pharmacologiques
varies et susceptibles de rpondre de manire diffrente la nicotine. Leur
composition en sous-units est dterminante dans leur participation au
phnomne de dpendance. Lidentication de nouveaux rcepteurs et la
recherche de leur structure atomique pourraient conduire identier de
nouvelles cibles thrapeutiques. De plus, la dcouverte deffecteurs pharma-
cologiques de plus en plus spciques permet denvisager llaboration de
cocktails pharmacologiques, agissant diffremment sur plusieurs rcep-
teurs nicotiniques.
Le groupe dexperts recommande de poursuivre les recherches sur lanalyse
des rcepteurs nicotiniques et leurs implications dans les phnomnes de
dpendance. Il recommande galement daccentuer la recherche de substituts
la nicotine plus spciques et plus efficaces dans les stratgies de sevrage.
COMPRENDRE LES RELATIONS ENTRE SYSTEMES EFFECTEURS
ET MODULATEURS DANS LES MECANISMES DE LA DEPENDANCE
La mise en vidence de limplication des systmes dopaminergiques constitue
une avance considrable dans la comprhension des phnomnes de dpen-
dance. Entre autres mcanismes, il est maintenant suggr que la dopamine
pourrait intervenir comme neuromodulateur nal aprs intervention pra-
lable de neurones effecteurs GABAergiques et glutamatergiques.
366
Le groupe dexperts recommande dtudier de manire approfondie laction
de la nicotine sur les mcanismes de neuromodulation (dopamine, noradr-
naline, srotonine) et neuroendocriniens (hormones strodiennes, thyro-
diennes).
DEVELOPPER LES ETUDES SUR LINFLUENCE DES EXPOSITIONS REPETEES
A LA NICOTINE SUR LES STRUCTURES CEREBRALES
ET LEUR FONCTIONNEMENT AU COURS DU DEVELOPPEMENT
ET A LAGE ADULTE
Il est montr dans les modles animaux que ladministration rpte de
nicotine modie la morphologie des neurones localiss dans les rgions impli-
ques dans les proprits renforantes des drogues et contribue en modier
les proprits fonctionnelles.
Lorsque limprgnation se fait pendant la priode prnatale, une altration
durable de lorganisation de certains rseaux crbraux pourrait tre
lorigine de dcits cognitifs observs lge adulte. La participation de ces
remaniements la physiopathologie de la prise de substance reste encore
lucider. Le groupe dexperts recommande de dvelopper des modles
animaux qui soient plus proches de la consommation humaine (quantit,
chronicit{) et de rechercher linuence dadministrations chroniques la
nicotine pendant le dveloppement et chez ladulte sur lorganisation du
cerveau et ses modes de communication.
Les travaux relatifs aux effets de la nicotine et du tabac sur les fonctions
cognitives chez lhomme sont encore trs controverss et, pour certains,
comportent des biais mthodologiques. Les effets cognitifs sont nanmoins
intressants car ils pourraient tre renforateurs du comportement tabagique.
Le groupe dexperts recommande des recherches sur les effets cognitifs de la
nicotine, et ventuellement dautres composs de la fume de tabac, par des
tudes en double insu, avec mesure de la nicotinmie et comparaison un
placebo, incluant des fumeurs non abstinents, abstinents, des non-fumeurs,
des ex-fumeurs et des fumeurs occasionnels. Il semble ncessaire de tester les
effets dans un large ventail de tches cognitives.
ETUDIER LE ROLE DES COMPOSANTS NON NICOTINIQUES
ET DES ADDITIFS DANS LA DEPENDANCE
La fume de tabac renferme des bta-carbolines, comme lharmane et le
norharmane, qui ont des proprits inhibitrices des monoamine oxydases
(MAO). Laction crbrale de la nicotine est entretenue par diffrents neuro-
modulateurs comme la dopamine qui sont normalement dgrads par ces
enzymes. Leur inhibition pourrait donc jouer un rle dans la dpendance
tabagique. Du fait quils potentialisent laction de ces neuromodulateurs en
empchant leur limination, les IMAO auxquels sexposent les fumeurs
Recommandations
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auraient pour consquence long terme de maintenir une rponse crbrale
leve la nicotine. Le groupe dexperts recommande de mieux comprendre
les interactions entre la nicotine et dautres substances du tabac (y compris
certains additifs) dans les mcanismes de neuromodulation. Les composs de
la fume de tabac (actaldhyde, bta-carbolines{) peuvent galement agir
sur les fonctions cognitives susceptibles dintervenir dans la dpendance et
interfrer avec la russite du sevrage.
MIEUX CONNAITRE LES FACTEURS DE RISQUE DE DEPENDANCE AU TABAC
ET PRENDRE EN CONSIDERATION LEXISTENCE DE PERIODES CRITIQUES
DEXPOSITION (FTUS, NOURRISSON, ADOLESCENT)
Tout individu expos un moment ou un autre au tabagisme ne va pas
ncessairement devenir dpendant et il est important de pouvoir dcrypter
certaines dimensions de personnalit ou certaines situations que lindividu
devra grer (notamment les vnements stressants) qui sont susceptibles
dmerger comme facteurs de risque dusage et de dpendance et dont
limpact peut varier au cours de la vie. ce titre, le groupe dexperts recom-
mande des tudes pidmiologiques longitudinales en France sur les jeunes
en population gnrale an didentier les facteurs majoritairement associs
lusage rgulier du tabac, la survenue de la dpendance et la capacit
darrt de la consommation.
Par ailleurs, quelques travaux pidmiologiques suggrent une augmentation
de lusage du tabac, voire de la dpendance (une seule tude) chez lenfant ou
ladolescent la suite dune exposition leve in utero. Le groupe dexperts
recommande didentier et dexploiter les tudes pidmiologiques existantes
qui permettraient destimer limpact de lexposition prnatale et nonatale au
tabac sur le risque dune dpendance ultrieure et de soutenir les cohortes en
cours.
DEVELOPPER DES ETUDES PERMETTANT DE CONNAITRE
LES GENES POTENTIELLEMENT IMPLIQUES DANS LA DEPENDANCE
ET LES INTERACTIONS GENES-ENVIRONNEMENT
Lintervention de facteurs gntiques dans la dpendance est maintenant
bien admise, mais peu de gnes ont t identis ce jour. Les tudes
sorientent vers la recherche de variants de gnes du mtabolisme des subs-
tances addictives du tabac, en premier lieu la nicotine, vers les gnes impli-
qus dans le mcanisme daction de la nicotine et ceux qui interviennent
dans la rgulation des voies dopaminergique, srotoninergique ou adrner-
gique.
Lobjectif est de dterminer les assortiments de variants de gnes, les facteurs
environnementaux et leurs interactions. Si la part des gnes impliqus est
relativement faible (elle varie en gnral de 0,4 2 %), les interactions entre
368
certains gnes ou la vulnrabilit certains facteurs peuvent augmenter
considrablement le risque pour un individu (multipli de 10 40 fois). Le
groupe dexperts recommande de dterminer quelles composantes de la
dpendance au tabac sont gntiquement dtermines, de rechercher la
nature des interactions gne-gne et gnes-environnement et dapprofondir
les recherches sur les diffrences gntiques en relation avec la dpendance
entre les hommes et les femmes ou les diffrences selon lge.
Lidentication des gnes impliqus dans la dpendance tabagique devrait se
poursuivre par la recherche des mcanismes biologiques sous-jacents, savoir
sils agissent directement en altrant ou en stimulant la pharmacocintique
ou la pharmacodynamie de la nicotine (et dautres substances du tabac) et
sils interfrent avec les traits de personnalit ou ltat de dpression. Ils
pourraient ne pas tre spciques de laction de la nicotine mais dautres
substances du tabac et ventuellement tre impliqus dans dautres types de
dpendance. Enn, il serait important de prendre en compte la balance entre
les gnes nfastes et les gnes protecteurs vis--vis du risque de dpendance.
La connaissance des inuences gntiques pourrait changer radicalement la
manire de traiter ou de prvenir la dpendance : dtecter les enfants haut
risque ; mieux planier larrt et une abstinence durable ; proposer des strat-
gies plus efficaces pour soulager les patients des symptmes du sevrage ; pres-
crire en premire intention la meilleure approche pharmacologique et/ou
psychologique pour aider les fumeurs prsentant une comorbidit.
PRECISER LE ROLE DES EFFETS SENSORIELS DU TABAC
DANS LA DEPENDANCE ET LEFFICACITE DES TRAITEMENTS SUBSTITUTIFS
Lensemble des stimuli sensoriels peuvent faire partie du renforcement condi-
tionn du fumeur et, associ un comportement rptitif et compulsif, peut
tablir des circuits renforateurs positifs et contribuer ainsi au maintien de la
dpendance tabagique. Le groupe dexperts recommande deffectuer des
recherches pour savoir si les effets sensoriels perptuent la consommation, sil
existe une tolrance ou sensibilisation aux effets priphriques sensoriels des
cigarettes en fonction du temps, quelle est la part des effets sensoriels pri-
phriques dans le besoin de fumer aprs larrt des cigarettes.
Dautres substances contenues dans la fume du tabac pourraient participer
aux effets sensoriels priphriques du tabac. Aussi, il serait intressant de
savoir si le tabac sans fume a des proprits sensorielles. Enn, on peut se
demander si en jouant sur les effets sensoriels priphriques des traitements
substitutifs nicotiniques absorption buccale on pourrait augmenter leffica-
cit thrapeutique.
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Vulnrabilit psychologique
au tabagisme
On ne peut plus ignorer de nos jours que le tabagisme joue un rle sur la
rgulation des motions et de lhumeur et il est possible quil en ait un
galement sur les fonctions cognitives. Ce sont, en ltat actuel de la
recherche, les raisons majeures qui sont invoques et investigues pour expli-
quer les liens entre affections psychopathologiques et tabagisme et qui ont
amen la psychiatrie et la psychopathologie sintresser de trs prs au
tabagisme et ses facteurs de vulnrabilit psychologique. Dans la perspec-
tive qui sera dveloppe ici, cest en lien avec les proprits de la conduite
tabagique que lon peut comprendre qumergent certaines dimensions de
temprament ou de personnalit comme facteurs de risque du tabagisme.
On sait que tout individu expos au tabagisme ne va pas obligatoirement
dvelopper une dpendance et il est trs probable que certaines personnes y
sont plus susceptibles que dautres. La littrature est trs fournie sur
lensemble des variables psychologiques et psychosociologiques qui contri-
buent au dbut du tabagisme, son maintien ou au dveloppement des
motivations pour larrt. Dans le domaine de ltude des liens entre tabagisme
et rgulation des motions ou de lactivation physiologique et subjective, les
travaux se situent plusieurs niveaux danalyse et de comprhension. La
plupart assoient ces effets rgulateurs sur les proprits de la nicotine. Une
littrature rcente merge pour souligner laction des autres composants du
tabac. Enn, cest la conduite tabagique dans son ensemble qui peut tre prise
en considration, tudiant chaque stade lvolution de lintrication entre
dpendances physiologique et psychologique. On a suggr que les personnes
les plus susceptibles de tirer bnce des proprits renforantes de la nico-
tine (et/ou des autres composants du tabac) sont justement celles qui prsen-
tent le plus de risques de devenir dpendantes (Pomerleau, 1995 et 1997).
Une sensibilit plus aigu aux effets de la nicotine a t incrimine
(Pomerleau et coll., 1993). Une hypothse oppose, fonde sur les effets
aversifs du tabac procurs par les premires cigarettes chez tout individu,
postulait que les sujets les moins sensibles ces effets taient les plus suscep-
tibles de continuer fumer du fait de cette tolrance initiale. Pour les auteurs
mettant en exergue les effets renforants positifs du tabagisme dans le dve-
loppement et le maintien de la dpendance, cest au contraire une plus
grande sensibilit initiale qui permet de comprendre pourquoi un individu
sengage dans une consommation rgulire, en dpit des effets aversifs.
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Dans cette perspective, les tudes sur les dimensions de personnalit impli-
ques dans la vulnrabilit au tabagisme sappuient sur des thories de la
personnalit pouvant rendre compte des raisons pour lesquelles les effets
psychologiques, comportementaux, psychobiologiques et psychophysiologi-
ques du tabagisme pourraient tre plus particulirement recherchs par ces
sujets et mener la dpendance. Il existe un certain nombre de thories de la
personnalit qui formalisent les diffrences individuelles dans la tendance
rechercher ou viter lactivation (physiologique et/ou subjective). En mme
temps quEysenck proposait dans les annes 60 son modle de personnalit
partir du concept de niveau optimum de stimulation (Eysenck, 1967),
Zuckerman aux tats-Unis dveloppait sa thorie de la recherche de sensa-
tions partir de la mme hypothse (Zuckerman, 1969). Ainsi, sous-tendues
par une recherche ou mettant en uvre des mcanismes de rgulation
motionnelle particuliers, les dimensions impliques dans le tabagisme qui
mergent de la littrature sont issues de trois modles contemporains de la
personnalit : la recherche de sensations, lextraversion et la recherche de
nouveaut.
Recherche de sensations
La recherche de sensation se caractrise par le besoin dexpriences et de
sensations varies, nouvelles, et complexes, et la volont de sengager dans
des activits physiques et sociales risques, expriences recherches pour
elles-mmes (Zuckerman, 1979). La thorie de la recherche de sensations
postule que les amateurs de sensations, quand ils se trouvent dans un tat de
non-stimulation avec une activit catcholaminergique faible, recherchent
des substances ou comportements qui relvent cette activit (Zuckerman,
1984). De plus, il semblerait que cette dimension de personnalit module les
rponses subjectives et psychophysiologiques aux drogues. Hutchinson et ses
collaborateurs (1999) ont montr quelle inuence les effets stimulants de
lamphtamine. Selon les auteurs, la recherche de sensations correspond
une haute sensibilit aux effets dune substance psychostimulante .
Plusieurs hypothses sur les fonctions psychophysiologiques et psychobiologi-
ques de la recherche de sensations, pouvant expliquer son implication dans
les conduites de consommation, sont actuellement testes dans les travaux
internationaux : augmentation du niveau dactivation corticale (voir par
exemple Siegel et Driscoll, 1996 ; Wang et coll., 1999 ; Brocke et coll.,
2000), augmentation de lactivation physiologique et subjective avec diff-
rents indices de cette activation mesurs (voir par exemple Pliner et Melo,
1997 ; Coventry et Constable, 1999), augmentation de lactivit catchola-
minergique (voir par exemple Dellu et coll., 1996 ; Netter et coll., 1996 ;
Laviola et coll., 1999).
374
Tous les travaux qui ont explor la recherche de sensations dans le tabagisme
ont clairement montr son implication. Les premires recherches montraient
une corrlation positive entre intensit de la consommation tabagique et
recherche de sensations (Kohn et Coulas, 1985 ; Thieme et Feij, 1986),
parfois chez les hommes uniquement (Zuckerman et coll., 1972 ;
von Knorring et Oreland, 1985). En 1980, Zuckerman et Neeb trouvaient
une diffrence signicative entre la recherche de sensations des femmes non
fumeuses et de celles qui fumaient moyennement, ou mme occasionnelle-
ment. Chez les femmes qui consommaient plus de deux paquets par jour, les
notes de recherche de sensations retombaient au niveau des non-fumeuses.
Zuckerman et Neeb (1980) suggraient quelles recherchaient plus la sda-
tion, galement fournie par le tabagisme, que laugmentation de lactivation.
Une tude mene chez 178 tudiants de 18 22 ans comparant fumeurs et
non-fumeurs ne trouvait des notes de recherche de sensations suprieures que
chez les hommes (Golding et coll., 1983). Mais dans une tude postrieure,
les diffrences apparaissaient dans les deux sexes, chez 1 071 tudiants gs
de 17 21 ans (Zuckerman et coll., 1990). Nous retrouvons des rsultats
similaires avec des chantillons de sujets fumeurs issus de la population
gnrale (Carton et coll., 1994). Il est prsent clairement dmontr que la
recherche de sensations est une dimension implique dans plusieurs addic-
tions (avec ou sans substance psychoactive : jeu pathologique, sports risque,
troubles alimentaires...) ; on la considre souvent comme un facteur commun
de vulnrabilit plusieurs conduites de prise de risques. Dans une tude
mene chez 575 tudiants, la recherche de sensations prdit la polyconsom-
mation dalcool, de tabac et de marijuana (Martin et coll., 1992), et cest son
versant impulsif qui diffrencie fumeurs et non-fumeurs (Mitchell, 1999).
Notons ici que cest cette facette impulsive de la recherche de sensations qui
est mise en exergue actuellement dans les addictions, Zuckerman et Kuhlman
(2000) insistant sur ses liens avec la prise de risques dans six types de
conduite (tabagisme, conduite automobile, usage dalcool et de drogues,
sexualit et jeu). Par ailleurs, les tobacco chippers, cest--dire les individus qui
tout en fumant rgulirement au moins quatre jours par semaine avec un
maximum de cinq cigarettes par jour (Shiffman, 1989) chappent au
phnomne de dveloppement de la dpendance et de la tolrance, montrent
galement des niveaux de recherche de sensations levs (Kassel et coll.,
1994). Enn, nous avons montr que la recherche de sensations tend tre
lie au dveloppement de symptmes motionnellement dcitaires au cours
dun sevrage tabagique, tels qumoussement affectif, asthnie et perte
dnergie, qui pourraient tre en partie expliqus par le dcit dactivation
(physiologique et subjective) habituellement procure par le comportement
tabagique (Carton et coll., 2000). Nous insisterons sur les rsultats remarqua-
bles dune tude rcente qui vont dans le sens de lhypothse dune plus
grande sensibilit aux effets de la nicotine chez les amateurs de sensations,
montrant chez des jeunes adultes non-fumeurs que la recherche de sensations
Vulnrabilit psychologique au tabagisme
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est associe une plus grande sensibilit initiale aux effets subjectifs provo-
qus par la nicotine (Perkins et coll., 2000). Par ailleurs, on a rcemment
montr quelle prdit galement, tout autant que le neuroticisme et limpul-
sivit, les sensations de craving, cest--dire les besoins imprieux de consom-
mation (Reuter et Netter, 2001).
Dans les tudes transversales menes chez les adolescents, la recherche de
sensations merge galement de faon plus importante chez ceux qui fument
(Brook et coll., 1997). Elle prdit non seulement lusage de plusieurs subs-
tances psychoactives chez des lycens, mais aussi leur utilisation de faon
simultane (Martin et coll., 1992). Plus spciquement, il apparat que cest
la sous-dimension de recherche de dsinhibition qui multiplie par 2 3 le
risque chez les jeunes de consommer des cigarettes et de la marijuana, et que
la dimension de recherche de danger et daventures ne joue aucun rle
(Kopstein et coll., 2001). La question de la minimisation des risques dans la
recherche de sensations a t explore pour le tabagisme chez 408 lycens,
auxquels il tait demand dvaluer les risques de mortalit induits par des
maladies causes par le tabagisme (cancer, emphysme, attaque dapoplexie).
Les adolescents fumeurs, bien que ne percevant pas moins ces risques lis au
comportement tabagique que les jeunes non-fumeurs, ne les peroivent pas
plus levs pour eux-mme. De plus, la recherche de sensations apparat
associe une minimisation de ce risque chez les garons (Greening et
Dollinger, 1991).
Quelques tudes longitudinales, encore trop rares, ont examin le rle de ces
dimensions psychologiques dans linitiation au tabagisme et la capacit
sarrter. Barefoot et ses collaborateurs ont publi en 1989 les rsultats dun
suivi de 25 ans de 239 jeunes hommes tudiants en mdecine. Ils ont utilis
des chelles dvaluation de la personnalit largement valides les chelles
du MMPI (Minnesota multiphasic personality inventory) et montr que la
recherche de sensations, limpulsivit et la tendance la rbellion sont les
dimensions de personnalit les plus impliques dans le dbut du tabagisme, et
que les sujets qui se sont mis fumer au cours de ces annes avaient une
moins bonne image deux-mmes lors de la premire valuation. Les sujets
qui ont russi arrter de fumer avaient des niveaux plus faibles sur les
chelles dhypomanie et de psychopathie. La remarquable tude de Lipkus et
ses collaborateurs, publie en 1994, a utilis des donnes issues dun suivi
longitudinal dtudiants, 3 810 hommes et 836 femmes pendant 20 ans. Les
sujets ont rempli les chelles du MMPI lors de leur inscription luniversit
dans les annes 1964-1967. Ceux qui se sont mis fumer taient plus impul-
sifs, plus extravertis et prsentaient des niveaux levs de recherche de sensa-
tions. Les sujets qui continuaient fumer 20 ans plus tard prsentaient des
scores levs dhostilit et de recherche de sensations, et ces rsultats ne
diffraient pas en fonction du sexe. Trs rcemment, une tude longitudinale
dun an chez 252 lycens a recherch les facteurs prdictifs du passage dune
consommation de tabac pisodique une consommation rgulire. La
376
recherche de sensations est apparue comme un des facteurs majeurs de cette
volution, ainsi que le stress peru et la frquence des actes de violence
(Skara et coll., 2001).
Extraversion et neuroticisme
dans le modle de personnalit dEysenck
Eysenck a t le premier prsenter un modle de personnalit bas sur le
concept de niveau optimum de stimulation. Sa typologie dextraversion-
introversion a t rige sur la base dune thorie de lactivation corticale : la
premire et principale hypothse de cette thorie est que, dans les mmes
conditions externes de stimulation faible, les extravertis sont caractriss par
une activation corticale faible et les introvertis par un niveau dactivation
corticale lev (Eysenck, 1967). Chaque individu possde un niveau
optimum de stimulation personnel, cest--dire le niveau de stimulation
quun individu prfre en gnral pour fonctionner. Les introvertis aspirent
un niveau optimum de stimulation faible, alors que celui-ci est lev pour les
extravertis. Donc, les extravertis sont plus susceptibles de souffrir dtats de
sous-activation, et ils adopteront des styles de vie diffrents des introvertis,
recherchant plusieurs sources dactivation. Ils recourront des activits ou
des substances qui augmentent ce niveau dactivation.
Des trois dimensions de la personnalit initialement identies par Eysenck,
cest lextraversion que les premires tudes retrouvaient le plus frquemment
chez les fumeurs. Selon Eysenck (1973), les sujets extravertis, recherchant
des moyens daugmenter leur niveau dactivation corticale, sont susceptibles
duser de la nicotine cet effet. Les rsultats de nombreux travaux
montraient alors une association entre tabagisme et extraversion (Gilbert,
1995 pour revue). Cependant, les tudes rcentes ont chou retrouver des
diffrences entre fumeurs et non-fumeurs sur cette dimension de personna-
lit, suggrant quelle est moins saillante dans la population actuelle de
fumeurs. linverse, depuis une quinzaine dannes, la dimension de neuro-
ticisme (ou nvrosisme) apparat de plus en plus corrle avec le dbut du
tabagisme ainsi quavec le tabagisme rgulier (Sieber et Angst, 1990 ; Gilbert
et Gilbert, 1995 ; Kendler et coll., 1999). Cette dimension de personnalit,
plutt globale et dsignant une vulnrabilit gnrale vivre des affects
ngatifs, lanxit..., prdit galement la rechute tabagique, la dimension
dpressive au sein du neuroticisme semblant jouer ici le rle le plus important
(Gilbert et coll., 1999). Les auteurs suggrent que ces rsultats sont dus la
diminution du tabagisme dans des socits o il est socialement rprim, en
particulier les tats-Unis, et tmoignent de sa prvalence plus visible, comme
il en est par ailleurs pour les troubles psychopathologiques (dpression, trou-
bles anxieux), chez les sujets qui commencent ou nont pu arrter de fumer
en dpit de la forte pression sociale (Gilbert et Gilbert, 1995).
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Recherche de nouveaut
dans le modle tridimensionnel de Cloninger
Bien que la littrature tende parfois assimiler la recherche de sensations la
dimension de recherche de nouveaut de Cloninger, les deux concepts ne
se recoupent pas. Le modle dvelopp par Cloninger dans les annes 1980
est un modle gnral de la personnalit identiant trois dimensions de base
nommes recherche de nouveaut , vitement de la douleur et
dpendance la rcompense , qui rsulteraient de linteraction entre des
facteurs gntiques, physiologiques et lenvironnement, chacune tant asso-
cie spciquement lactivit dun neuromdiateur. La recherche de
nouveaut caractrise la tendance manifester de lintrt face des stimuli
nouveaux, et y rpondre avec excitation. Elle mne frquemment une
activit exploratoire dans le but de recevoir des rcompenses et dviter
activement la monotonie. Ce trait reterait le degr dactivation comporte-
mentale, qui est suppos tre modul par lactivit dopaminergique
(Cloninger, 1987). Cloninger a plus tard dvelopp un modle de personna-
lit plus large, mais dans sa perspective initiale, la recherche de nouveaut
peut tre identie comme une variable de temprament , dans la mesure
o les facteurs biologiques jouent un rle plus important en comparaison de
la recherche de sensations, conue initialement par Zuckerman comme une
dimension de personnalit davantage dtermine par des facteurs sociaux et
environnementaux que le temprament. Au niveau phnomnologique, ce
sont les composantes de recherche de nouvelles expriences et de
susceptibilit lennui qui prsentent le plus de points en commun avec
la recherche de nouveaut , en tant quelles ont en commun la tendance
approcher et rechercher la nouveaut, qui suscite une excitation, dans
lobjectif dviter lennui. Face la vogue du modle de Cloninger et au
regain dintrt pour celui dEysenck plus spciquement port sur la
dimension de neuroticisme Zuckerman a lui-mme prcis les spcicits
de son modle, et la majeure partie de ses travaux depuis les annes 1980
concerne les soubassements biologiques de la recherche de sensations. Dans
un article de 1996 cosign avec Cloninger, il examine les liens entre les trois
modles de personnalit (Zuckerman et Cloninger, 1996).
Comme pour dautres addictions, on a pens que la probabilit de devenir
fumeur pouvait tre une fonction de laptitude rechercher la nouveaut et
sattacher des comportements rcompensants. Cette dimension a t gale-
ment relie au tabagisme, les fumeurs des deux sexes obtenant des scores
levs en comparaison des normes de Cloninger (Pomerleau et coll., 1992).
De plus, la dimension dvitement de la souffrance tait corrle la dpen-
dance tabagique chez les femmes. Les auteurs suggraient que la probabilit
de devenir fumeur pouvait tre fonction de laptitude rechercher la
nouveaut et que la dimension dvitement de la souffrance prenait une part
sans doute plus importante une fois la dpendance installe. Une tude
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longitudinale a rcemment t mene sur 1 849 parents dadolescents et de
jeunes adultes (1 101 femmes) ; lInventaire de temprament et de caractre
de Cloninger a t rempli par les jeunes adultes au bout de 14 ans de suivi des
conduites de consommation des parents. Les rsultats montrent que le taba-
gisme, la frquence de la consommation dalcool et des tats divresse sont
associs la recherche de nouveaut chez leurs enfants (jeunes hommes
et femmes) (Ravaja et Keltikangas-Jarvinen, 2001).
Cette dimension de temprament merge galement chez les jeunes fumeurs
(Cloninger et coll., 1988 ; Wills et coll., 1994 ; Brook et coll., 1997 ; Killen
et coll., 1997 ; Burt et coll., 2000). En France, une tude prospective a t
mene pendant trois ans en suivant des lycens parisiens de la seconde la
terminale (Michel et coll., 1998). Parmi les facteurs de vulnrabilit au
dveloppement de dpendances tudis, la recherche de sensations et la
recherche de nouveaut reprsentaient les dimensions les plus importantes
dans les processus dinitiation et de maintien de conduites de consommation
de substances psychoactives, la recherche de nouveaut plus particulirement
dans le tabagisme. Plusieurs modles contemporains suggrent que linuence
des dimensions de temprament de Cloninger sur les consommations de
substances psychoactives ladolescence nest pas directe mais passe par
lassociation entre ces dimensions et dautres variables environnementales et
intra-personnelles : en particulier les capacits de contrle de soi, les vne-
ments ngatifs de vie, les comptences scolaires et les choix pralables de
compagnons prsentant des troubles des conduites (Wills et coll., 1998). Les
capacits de contrle de soi ainsi que les motivations utiliser des substances
pour rguler ses motions semblent constituer les mdiateurs les plus impor-
tants entre les dimensions de temprament de Cloninger et lusage et labus
de substances ladolescence (Wills et coll., 1999).
Rgulation des motions
Le tabagisme agit sur les motions et sur lactivation subjective. Les effets
paradoxaux de la nicotine, perus par lindividu comme stimulants et/ou
sdatifs, font lobjet dtudes physiologiques qui montrent dune part lht-
rognit des rsultats selon les paramtres observs (frquence cardiaque de
base, tension artrielle... ou activation corticale qui pour certains auteurs
serait lorigine des effets positifs de la nicotine sur les performances cogni-
tives). Dautre part, ces effets varient selon la dose absorbe, lintensit et la
nature des stimuli et des caractristiques de la personnalit des sujets.
Dautres tudes sintressent ces effets au niveau de lexprience subjective
de lindividu et montrent comment certains sujets sont plus susceptibles de
fumer dans des tats de tension et danxit, et dautres dans des tats dacti-
vation subjective faible. Les premires tudes qui ont dcrit lexprience
subjective des fumeurs ont ouvert la voie aux recherches sur le rle que
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jouerait cette rgulation de lactivation et des motions dans la dpendance
tabagique. Depuis maintenant une vingtaine dannes, la littrature sur le
processus de rgulation motionnelle par le tabac sest dploye, et en parti-
culier sur son rle exact dans des tats motionnels ngatifs (voir par
exemple Carmody, 1989 ; Gilbert, 1995).
Lide nest pas neuve. Sans la participation de lmotion, le fait de fumer
devrait normalement cesser... (Ikard et Tomkins, 1973). Tomkins a t le
premier prsenter une diffrenciation de types de tabagisme, base sur sa
thorie de lmotion (Tomkins, 1966a, 1966b et 1968), dnissant quatre
styles de tabagisme : tabagisme pour potentialiser une motion positive, pour
rduire une motion ngative, tabagisme dhabitude sans rgulation
dmotion et tabagisme dpendant qui entrane des motions ngatives et
positives. La premire tentative de dveloppement dune chelle partir des
paradigmes de Tomkins a t ralise par Schwartz et Little (communication
non publie, 1965). Cette chelle a t rvise par Horn et Waingrow en
1966, et son analyse factorielle ralise partir des rponses de 2 094 fumeurs
issus de la population amricaine a fait merger six facteurs de tabagisme :
habituel, addictif, rduction dmotion ngative, vise relaxante et hdo-
nique, stimulant et sensori-moteur (Ikard et coll., 1969). Les tabagismes
addictif et de rduction dmotion ngative prsentaient la plus forte inter-
corrlation. La sous-chelle de plaisir a par la suite t modie pour isoler un
type de fumeur qui ne tend pas seulement se dcontracter avec une ciga-
rette, mais aussi fume plus quand il se trouve dj agrablement dtendu.
Certains individus semblent ne jamais fumer quand ils sont tendus. Le
deuxime modle de liaison du tabagisme lmotion a t dvelopp par
McKennell et Thomas en Grande-Bretagne (McKennell et Thomas, 1967 ;
McKennell, 1970). Il est bas sur les types doccasions dans lesquelles on
fume : irritation, dtente, solitude, relations, accompagnement dactivit,
substitut la nourriture, augmentation de la conance sociale. Dans une
tude postrieure, sy ajoute le tabagisme dissonant (McKennell, 1973). Le
premier auteur souligner laspect pharmacologique de la dpendance au
tabagisme a t Russell, en pointant les lacunes des deux typologies prc-
dentes (Russell, 1971). Il a repris les meilleurs items de ces deux classica-
tions pour construire un questionnaire incorporant les aspects
psychologiques, comportementaux et physiologiques du tabagisme (Russell et
coll., 1974 ; traduction et validation : Carton, 1992). Son modle de renfor-
cement met en vidence le rle de la nicotine dans les motivations et les
gratications apportes par la conduite tabagique. Lanalyse factorielle des
items retient six composantes : tabagisme stimulant, tabagisme hdonique,
tabagisme psychosocial, tabagisme sensori-moteur, tabagisme addictif, taba-
gisme automatique. Il faut prciser que cet outil ne diffrencie pas des styles
de fumeurs, mais des styles de tabagisme, qui peuvent sassocier en des
patterns variables selon les fumeurs. Plus rcemment, une analyse thmatique
des items des chelles existantes, mene conjointement avec une analyse de
contenu dentretiens raliss avec 35 fumeurs, a conduit la construction
380
dun questionnaire franais reprenant la majeure partie des items de lchelle
de Russell (Questionnaire de comportements tabagiques-2, Gilliard et coll.,
2000) ; quatre dimensions sont retrouves (dpendance, dimension sociale,
rgulation des affects ngatifs et hdonisme) qui sont intgres dans un
modle transactionnel du tabagisme conu dans le cadre de la psychologie de
la sant (Gilliard et Bruchon-Schweitzer, 2001).
Curieusement dans ltude de Russell, alors que certains items provenaient
du facteur de rduction dmotion ngative de Horn et du facteur dirritation
nerveuse de McKennell, aucun facteur sdatif ne se dgageait. Certains de
ces items taient saturs sur les facteurs addictif et stimulant, dautres sur le
facteur stimulant (Ikard et coll., 1969 ; Coan, 1973). Ce facteur sdatif avait
dj t le moins stable dans les analyses de McKennell, tendant aussi se
confondre avec le facteur addictif, et corrl avec des chelles valuant
indpendamment le degr de dpendance (McKennell, 1973). La confusion
qui entoure cette dimension sdative mane de deux faits. Premirement,
elle rete la difficult dterminer a priori, pour tous les individus et quelles
que soient les situations, la nature plaisante ou dplaisante dun tat dexci-
tation subjective. Par ailleurs, les modlisations de cette activation subjective
ont permis den identier deux dimensions, lune qui relve dtats dnergie
agrablement qualis, lautre dtats de tension habituellement dsagrables
(Thayer, 1989). Ces deux dimensions peuvent parfois sassocier. Un tat
danxit, de tension, de haute activation subjective, nest pas toujours
ressenti par certaines personnes comme un tat dsagrable viter, mais
plutt comme un tat excitant, ventuellement recherch. Le fait de fumer
dans des situations de rsolution de problmes, certes anxiognes, peut
rpondre plutt la potentialisation de lactivation qu sa sdation. En
rptant lanalyse aprs avoir limin les items daccompagnement dacti-
vits, un facteur sdatif est ainsi apparu.
En fait, plusieurs questions persistent sur le rle ventuellement anxiolytique
du tabac. Ces questions sont parties de la constatation dun paradoxe : le fait
de fumer induit une augmentation signicative de lactivation physiologique
alors que les sujets se sentent subjectivement plus dtendus, plus calmes
(Frith, 1971 ; Gilbert, 1979). Un grand nombre de travaux ont t mens
depuis pour claircir le rle du tabac sur lanxit et ont abouti des rsultats
contradictoires. Certaines tudes rapportaient une augmentation de la
consommation en rponse des tats danxit, utilisant des mesures objec-
tives de labsorption de nicotine (Dobbs et coll., 1981 ; Rose et coll., 1983 ;
Gilbert et Spielberger, 1987 ; Pomerleau et Pomerleau, 1987). Par ailleurs,
elles sattachaient vrier que ces effets ntaient pas simplement le reet
dune rduction de la tension induite par le manque (Pomerleau et coll.,
1984 ; Pomerleau, 1986). Les arguments les plus forts en faveur de laction
anxiolytique du tabac proviennent en fait de lanalyse des tats motionnels
ngatifs induits par le sevrage et des situations de rechute : une multitude
dtudes ont montr que la majorit dentre elles surviennent dans des tats
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motionnels ngatifs, sont provoques par des situations anxiognes et
conictuelles. Cependant, on note depuis longtemps quun nombre faible
mais substantiel de rechutes surviennent dans des tats motionnels positifs,
ou sont provoques par la consommation de nourriture ou dautres substances
telles que lalcool (Marlatt et Gordon, 1980 ; Baker et coll., 1986). Par
ailleurs, un ensemble non ngligeable de rsultats plus rcents contredit
lhypothse des effets anxiolytiques du tabac, retrouvant au contraire une
rduction signicative des niveaux danxit aprs les premiers temps du
sevrage en comparaison des niveaux valus avant son dbut ; certains
soutiennent mme lhypothse deffets anxiognes de la nicotine (Perkins et
coll., 1994 ; West et Hajek, 1997). Un certain nombre dexplications sont
avances pour claircir ces rsultats contradictoires, dpendant certainement
dun ensemble de variables, dont les diffrents paramtres du stimulus gn-
rateur danxit, la nature de la situation et de la tche, la dose de nicotine et
ses moyens dabsorption, et surtout les facteurs de personnalit (Gilbert et
coll., 1999). Le consensus dgag lheure actuelle est que le fumeur ajuste sa
prise de nicotine en fonction de leffet recherch, sdatif ou stimulant, et de
la tche accomplir. En matire dvaluation subjective des tats motion-
nels dans lesquels le fumeur allume une cigarette et des effets subjectifs
retirs, la littrature contemporaine souligne lintrt de lutilisation des
journaux de bord . Dans une tude rcente de ce type mene sur deux
jours, des tats motionnels danxit, de tristesse, de colre et de perte
dnergie conduisent la prise dune cigarette, mais aussi des tats de bien-
tre. Les sujets rapportent un sentiment damlioration de ces tats motion-
nels aprs avoir fum (Delno et coll., 2001).
En conclusion, un certain nombre de dimensions de la personnalit mer-
gent comme facteurs de risque de linitiation et du maintien du tabagisme, en
lien avec le dveloppement de la dpendance. Certains auteurs, dont
Zuckerman, les expliquent par des hypothses de nature gntique et psycho-
biologique. Les autres travaux se focalisent sur les liens entre les fonctions
psychophysiologiques qui sous-tendent la recherche de sensations et les effets
de la nicotine. Dans ce cadre, les travaux rcents dans la recherche de
sensations sur la sensibilit aux effets psychophysiologiques et subjectifs de la
nicotine, et plus gnralement aux effets psychostimulants dune substance,
renforcent lhypothse quil sagit dune dimension pouvant favoriser lentre
dans la dpendance. La dimension de recherche de nouveaut merge gale-
ment comme un facteur de risque de linitiation du tabagisme. Cependant, il
semblerait que la dimension dvitement de la souffrance soit plus intime-
ment lie la dpendance, comme par ailleurs la dimension de neuroticisme
qui merge de la littrature depuis quelques annes. Il est possible que ces
rsultats tmoignent de leffet anxiolytique (quel que soit son mode daction)
que les fumeurs retirent de leur tabagisme.
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cet gard, les modles cognitifs et psychobiologiques des addictions ont
mis de plus en plus en vidence le rle des motions dans leur dveloppe-
ment, et ceci dans deux directions de recherche intriques. Dune part
certaines modalits spciques de traitement des motions pourraient consti-
tuer des facteurs de vulnrabilit ladoption de conduites de consommation
et au dveloppement de dpendances ; dans ce cadre, les dimensions de
personnalit tmoignant de telles modalits spciques de gestion de
lmotion pourraient elles-mmes tre des facteurs de risque. Dautre part, les
proprits des substances pourraient tre utilises par les sujets dpendants
pour aider ce traitement des motions. Dans ce cadre, Taylor et ses collabo-
rateurs (1997) ont rappel comment les travaux qui comprennent les addic-
tions comme des dsordres de la rgulation motionnelle ont pris leur source
dans lhypothse dautomdication telle quelle a t formule par Khantzian
en 1985. Initialement, cet auteur a mis lhypothse que les sujets dpen-
dants aux opiacs taient beaucoup plus la recherche dune rduction
dmotions ngatives de colre et de rage, susceptibles de les pousser des
comportements violents, plutt qu la recherche deffets euphorisants.
Dautres auteurs observaient la mme recherche deffets calmants laide des
opiacs, ou deffets au contraire stimulants pour combattre des tats de vide
et dennui ainsi que le manque dnergie associ aux tats dpressifs. Sur la
base de ses recherches et de son exprience clinique, Khantzian a alors
dvelopp lhypothse dautomdication (Khantzian, 1985 et 1990). Cepen-
dant, il ajoutera plus tard quil existe de grandes variations interindividuelles
dans le degr de diffrenciation motionnelle (Khantzian, 1993), ce qui le
mnera affiner deux hypothses relatives la nature des liens entre
motions et addictions, hypothses qui par ailleurs traversent toutes les tho-
ries formalisant ces relations : dune part, certains sujets utiliseraient des
substances ou des comportements pour rguler leurs motions et leur humeur,
des tats dpressifs ou anxieux, dautres sujets en revanche nauraient quune
perception relativement vague, diffuse, de leurs motions et sentiments, et
utiliseraient les substances pour lutter contre cette confusion. La difficult
identier et se reprsenter ses motions serait pallie par lintroduction dans
lexprience du sujet dune forme de souffrance interprtable et comprhen-
sible. La conduite addictive permettrait alors, dans lalternance dtats de
dtresse motionnelle et de soulagement de cette dtresse, la comprhension
et la matrise de ses motions. Si les problmatiques psychopathologiques
reprables dans le cadre des conduites de consommation lourdes ne sont
certainement pas applicables lensemble de la population des fumeurs, il est
probable quelles sont tout fait pertinentes dans certaines conduites
tabagiques et que de telles investigations en clinique et en recherche sont
heuristiques dans laide au maintien long terme de larrt.
Ainsi, au-del des rsultats qui ont permis de conrmer limplication de la
dimension de recherche de sensations dans plusieurs conduites de dpen-
dance dont le tabagisme, il reste continuer explorer en psychopathologie
ltude de ses fonctions et des effets subjectifs recherchs par le sujet. En effet
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dans cette perspective, on ne sait encore presque rien sur les fonctions que
vient remplir la recherche de sensations et par l mme sur ce qui fait que,
au-del des vulnrabilits gntique et biologique, les amateurs de sensations
seraient plus susceptibles de dvelopper une dpendance une substance
psychoactive. Les hypothses de dfaut dactivation physiologique ou dacti-
vit neurobiologique sont activement mises lpreuve et il nous semble
primordial de pouvoir les mettre en perspective avec les rsultats dinvestiga-
tions qui se situent au niveau de lexprience subjective de lindividu et
concernent les interprtations des effets et du rle que joue son tabagisme sur
la gestion de ses motions et de lactivation.
Solange Carton
Laboratoire de psychologie clinique et de psychopathologie,
Universit Ren Descartes, Paris
BIBLIOGRAPHIE
BAKER TB, MORSE E, SHERMAN JE. The motivations to use drugs : a psychobiological
analysis of urges. In : RIVERS C. ed, Nebraska Symposium on Motivation. University
of Nebraska press1986, 34 : 257-323
BAREFOOT JC, SMITH RH, DAHLSTROM WG, WILLIAMS RB. Personality predictors of
smoking behavior in a sample of physicians. Psychol Health 1989, 3 : 37-43
BROCKE B, BEAUDUCEL A, JOHN R, DEBENER S, HEILEMAN H. Sensation seeking and
affective disorders : characteristics in the intensity dependence of acoustic evoked
potentials. Neuropsychobiology 2000, 41 : 24-30
BROOK JS, WHITEMAN M., CZEILER LJ, SHAPIRO J, COHEN P. Cigarette smoking in young
adults : childhood and adolescent personnality, familial, and peer antecedents. J
Genet Psychol 1997, 158 : 172-188
BURT RD, DINH KT, PETERSON AV, SARASON IG. Predicting adolescent smoking : a
prospective study of personality variables. Prev Med 2000, 30 : 115-125
CARMODY TP. Affect regulation, nicotine addiction, and smoking cessation. J Psycho-
active Drugs 1989, 21 : 331-342
CARTON S. Recherche de sensations et motions. Leurs relations de dpendance dans
la dpression et le tabagisme. Thse de doctorat en psychologie. Universit Paris V -
Ren Descartes, 1992
CARTON S, JOUVENT R, WIDLCHER D. Sensation seeking, nicotine dependence, and
smoking motivation in female and male smokers. Addict Behav 1994, 19 : 219-227
CARTON S, LE HOUEZEC J, LAGRUE G, JOUVENT R. Relationships between sensation
seeking and emotional symptomatology during smoking cessation with nicotine
patch therapy. Addict Behav 2000, 25 : 653-662
CLONINGER CR. A systematic method for clinical description and classication of
personality variants Arch Genl Psychiatry 1987, 44 : 573-588
384
CLONINGER CR, SIGVARDSSON S, BOHMAN M. Childhood personality predicts alcohol
abuse in young adults. Alcohol Clin Expl Res 1988, 12 : 494-505
COAN JM. Personality variables associated with cigarette smoking. J Pers Soc Psychol
1973, 26 : 86-104
COVENTRY KR, CONSTABLE B. Physiological arousal and sensation-seeking in female
fruit machine gamblers. Addiction 1999, 94 : 425-430
DELFINO RJ, JAMNER LD, WHALEN CK. Temporal analysis of the relationship of
smoking behavior and urges to mood states in men versus women. Nicotine Tob Res
2001, 3 : 235-248
DELLU F, PIAZZA PV, MAYO W, LE MOAL M, SIMON H. Novelty-seeking in rats-
biobehavioral characteristics and possible relationship with the sensation-seeking
trait in man. Neuropsychobiology 1996, 34 : 136-145
DOBBS SD, STRICKLER DP, MAXWELL WE. The effects of stress, and relaxation in the
presence of stress on urinary pH and smoking behavior. Addict Behav 1981, 6 :
345-353
EYSENCK HJ. The biological basis of personality. Charles C. Thomas, Springeld, IL,
1967
EYSENCK HJ. Personality and maintenance of the smoking habit. In : Smoking
behavior : motives and incentives. DUNN WL. ed, Winston, Washington, DC, 1973
FRITH CD. Smoking behavior and its relation to the smokers immediate experience.
Br J Soc Clin Psychol 1971, 10 : 73-78
GILBERT DG. Paradoxical tranquillizing and emotion-reducing effects of nicotine.
Psychol Bull 1979, 86 : 643-661
GILBERT DG. Smoking : Individual differences, psychopathology, and emotion. Taylor
and Francis, Washington, DC, 1995
GILBERT DG, SPIELBERGER CD. Effects of smoking on heart rate, anxiety, and feelings
of success during social interaction. J Behav Med 1987, 10 : 629-638
GILBERT DG, GILBERT BO. Personality, psychopathology and nicotine response as
mediators of the genetics of smoking. Behav Genet 1995, 25 : 133-147
GILBERT DG, CRAUTHERS DM, MOONEY DK, MCCLERNON FJ, JENSEN RA. Effects of
monetary contengencies on smoking relapse : inuences of trait depression, person-
ality, and habitual nicotine intake. Expl Clin Psychopharmacol 1999, 7 : 174-181
GILLIARD J, BRUCHON-SCHWEITZER M, COUSSON-GELIE F. Validation dun question-
naire de comportements tabagiques (QCT2). Psychologie et Psychomtrie 2000, 21 :
77-93
GILLIARD J, BRUCHON-SCHWEITZER M. Les conduites tabagiques et leurs dtermi-
nants. In : Personnalit et maladies. Stress, coping et ajustement. BRUCHON-
SCHWEITZER M, QUINTARD B. eds, Dunod, paris, 2001
GOLDING JF, HARPUR T, BRENT-SMITH H. Personality, drinking and drug-taking corre-
lates of cigarette smoking. Pers Individ Dif 1983, 4 : 703-706
GREENING L, DOLLINGER SJ. Adolescent smoking and perceived vulnerability to
smoking-related causes of death. J Pediatr Psychol 1991, 16 : 687-699
385
C
O
M
M
U
N
I
C
A
T
I
O
N
S
HUTCHINSON KE, WOOD MD, SWIFT R. Personality factors moderate subjective and
psychophysiological responses to d-amphetamine in humans. Exp Clin Psychophar-
macol 1999, 7 : 493-501
IKARD F, GREEN DE, HORN D. A scale to differenciate between types of smoking as
related to the management of affect. Int J Addict 1969, 4 : 649-659
IKARD F, TOMKINS S. The experience of affect as a determinant of smoking behavior :
a series of validity studies. J Abnorm Psychol 1973, 81 : 172-181
KASSEL JD, SHIFFMAN S, GNYS M, PATY J, ZETTLER-SEGAL M. Psychosocial and person-
ality differences in chippers and regular smokers. Addict Behav 1994, 19 : 565-575
KENDLER K, NEALE M, SULLIVAN P, COREY L, GARDNER C, PRESCOTT C. A population-
based twin study in women of smoking initiation and nicotine dependence. Psychol
Medicine 1999, 29 : 299-308
KHANTZIAN EJ. The self-medication hypothesis of addictive disorders : focus on
heroin and cocaine dependence. Am J Psychiatry 1985, 142 : 1259-1264
KHANTZIAN EJ. Self-regulation and self-medication factors in alcoholism and the
addictions : similarities and differences. In : Recent developments in alcoholism.
GALANTER M. ed, vol 8, Plenum, New-York, 1990
KHANTZIAN EJ. Affects and addictive suffering : a clinical perspective. In : Human
feelings : explorations in affect development and meaning. ABLON L, BROWN D,
KHANTZIAN EJ, MACK JE. eds, Analytic Press, Hillsdale, NJ, 1993 : 259-279
KILLEN JD, ROBINSON TN, HAYDEL KF, HAYWARD C, WILSON DM et coll. Prospective
study of risk factors for the initiation of cigarette smoking. J Consult Clin Psychol
1997, 65 :1011-1016
KOHN PM, COULAS JT. Sensation seeking, augmenting-reducing, and the perceived
and preferred effects of drugs. J Pers Soc Psychol 1985, 48 : 99-106
KOPSTEIN AN, CRUM RM, CELENTANO DD, MARTIN SS. Sensation seeking needs among
8th and 11th graders : characteristics associated with cigarette and marijuana use.
Drug Alcohol Depend 2001, 62 : 195-203
LAVIOLA G, ADRIANI W, TERRANOVA ML, GERRA G. Psychobiological risk factors for
vulnerability to psychostimulants in human adolescents and animal models. Neurosci
Biobehav Rev 1999, 23 : 993-1010
LIPKUS IM, BAREFOOT JC, WILLIAMS RB, SIEGLER IC. Personality measures as predictors
of smoking initiation and cessation in the UNC Alumni Heart Study. Health Psychol
1994, 13 : 149-155
MARLATT GA, GORDON JR. Determinants of relapse : implications for the mainte-
nance of behavior change. In : Behavioral medicine : changing health lifestyles.
DAVIDSON P, DAVIDSON S. eds, Brunner/Mazel, New York, 1980
MARTIN CS, CLIFFORD PR, CLAPPER RL. Patterns and predictors of simultaneous and
concurrent use of alcohol, tobacco, marijuana, and hallucinogens in rst-year college
students. J Subst Abuse 1992, 4 : 319-26
MCKENNELL AC. Smoking motivation factors. Br J Soc Clin Psychol 1970, 9 : 8-22
MCKENNELL AC. A comparison of two smoking typologies. Tobacco Research
Council. Research Paper, 12, London, 1973
386
MCKENNELL AC, THOMAS RK. Adults and adolescents smoking habits and attitudes.
Government Social Survey, HMSO, London, 1967
MICHEL G, CARTON S, PEREZ-DIAZ F, MOUREN-SIMEONI MC, JOUVENT R. Symptoma-
tologie dpressive et consommation de substances psychoactives chez des lycens.
Neuropsychiatrie de lEnfance et de lAdolescence 1998, 10-11 : 531-536
MITCHELL SH. Measures of impulsivity in cigarette smokers and non-smokers.
Psychopharmacology 1999, 146 : 455-464
NETTER P, NENNIG J, ROED IS. Serotonin and dopamine as mediators of sensation
seeking behavior. Neuropsychobiology 1996, 34 : 155-165
PERKINS KA, GERLACH D, BROGE M, GROBE JE, WILSON A. Greater sensitivity to subjec-
tive effects of nicotine in nonsmokers high in sensation seeking. Exp Clin Psychophar-
macol 2000, 8 : 462-471
PERKINS KA, SEXTON JE, STILLER RL, FONTE C, DIMARCO A, et coll. Subjective and
cardiovascular responses to nicotine combined with caffeine during rest and casual
activity. Psychopharmacology 1994, 113 : 438-444
PLINER P, MELO N. Food neophobie in humans : effects of manipulated arousal and
individual differences in sensation seeking. Physiol Behav 1997, 61 : 331-335
POMERLEAU CS. Co-factors for smoking and evolutionary psychobiology. Addiction
1997, 92 : 397-408
POMERLEAU CS, POMERLEAU OF. The effects of a psychological stressor on cigarette
smoking and on subsequent behavioral and physiological responses. Psychophysiology
1987, 24 : 278-285
POMERLEAU CS, POMERLEAU OF, FLESSLAND KA, BASSON SM. Relationship of Tridi-
mensional Personality Questionnaire scores and smoking variables in female and
male smokers. J Subst Abuse 1992, 4 : 143-154
POMERLEAU OF. Nicotine as a psychoactive drug : anxiety and pain reduction.
Psychopharmacology Bulletin 1986, 22 : 865-869
POMERLEAU OF. Individual differences in sensitivity to nicotine : implications for
genetic research on nicotine dependence. Behav Genet 1995, 25 : 161-177
POMERLEAU OF, TURK DC, FERTIG JB. The effects of cigarette smoking on pain and
anxiety. Addict Behav 1984, 9 : 265-271
POMERLEAU OF, COLLINS AC, SHIFFMAN S, POMERLEAU CS. Why some people smoke
and others do not : new perspectives. J Consult Clin Psychol 1993, 61 : 723-731
RAVAJA N, KELTIKANGAS-JARVINEN K. Cloningers temperament and character
dimensions in young adulthood and their relation to characteristics of parental
alcohol use and smoking. J Stud Alcohol 2001, 62 : 98-104
REUTER M, NETTER P. The inuence of personality on nicotine craving : a hierar-
chical multivariate statistical prediction model. Neuropsychobiology 2001, 44 : 47-53
ROSE JE, ANANDA S, JARVIK ME. Cigarette smoking during anxiety-provoking and
monotonous tasks. Addict Behav 1983, 8 : 353-359
RUSSELL MAH. Cigarette smoking : natural history of a dependance disorder. Br J Med
Psychol 1971, 44 : 1-16
387
C
O
M
M
U
N
I
C
A
T
I
O
N
S
RUSSELL MAH, PETO J, PATEL UA. The classication of smoking by factorial structure
of motives. J R Statl Soc 1974, 137 : 313-346
SHIFFMAN S. Tobacco chippers individual differences in tobacco dependence.
SIEBER MF, ANGST J. Alcohol, tobacco and cannabis : 12-year longitudinal associa-
tions with antecedent social context and personality. Drug Alcohol Depend 1990, 25 :
281-292
SIEGEL J, DRISCOLL P. Recent developments in an animal model of visual evoked
potential augmenting/reducing and sensation seeking behavior. Neuropsychobiology
1996, 34 : 130-135
SKARA S, SUSSMAN S, DENT CW. Predicting regular cigarette use among continuation
high school students. Am J Health Behav 2001, 25 : 147-156
TAYLOR GJ, BAGBY RM, PARKER JDA. Disorders of affect regulation : alexithymia in
medical and psychiatric illness. Cambridge University Press, Cambridge, 1997
THAYER RE. The biopsychology of mood and arousal. Oxford University Press,
New-York, 1989 : 234p
THIEME RE, FEIJ JA. Tyramine, a new clue to disinhibition and sensation seeking ? Pers
Individ Dif 1986, 7 : 349-354
TOMKINS SS. Theoretical implications and guideliness to future research. In : Behav-
ioral aspects of smoking : a conference report. MAUSNER B, PLATT E. eds, Health
Education Monographs, Sup 1966a, 2 : 35-48
TOMKINS SS. Psychological model for smoking behavior. Am J Public Health 1966b,
12 : 17-20
TOMKINS SS. A modied model of smoking behavior. In : BORGATTA E, EVANS R. eds,
Smoking, health and behavior. Aldine, Chicago, 1968
VON KNORRING L, ORELAND L. Personality traits and monoamine oxidase in tobacco
smokers. Psychol Med 1985, 15 : 327-334
WANG W, MEI XF, DU L, LU SW, FU XM, WANG YH. Personality correlates of auditory
augmenting responses to clicks repeated arround 2Hz. J Neural Transm 1999, 106 :
559-568
WEST R, HAJEK P. What happens to anxiety levels on giving up smoking ? Am J
Psychiatry 1997, 154 : 1589-1592
WILLS TA, SANDY JM, SHINAR O. Cloningers constructs related to substance use level
and problems in late adolescence : A mediational model based on self-control and
coping motives. Exp Clin Psychopharmacol 1999, 7 : 122-134
WILLS TA, VACCARO D, MCNAMARA G. Novelty seeking, risk taking, and related
constructs as predictors of adolescent substance use : an application of Cloningers
theory. J Subst Abuse 1994, 6 : 1-20
WILLS TA, WINDLE M, CLEARY SD. Temperament and novelty seeking in adolescent
substance use : convergence of dimensions of temperament with constructs from
Cloningers theory. J Pers Soc Psychol 1998, 74 : 387-406
ZUCKERMAN M. Theoretical formulations. In : Sensory deprivation : fteen years of
research. ZUBEK JP. ed, Appleton Century Crofts, New York, 1969
388
ZUCKERMAN M. Sensation seeking : beyond the optimal level of arousal. Lawrence
Erlbaum, Hillsdale, NJ, 1979
ZUCKERMAN M. Sensation seeking : a comparative approach to a human trait. Behav
Brain Sci 1984, 7 : 413-471
ZUCKERMAN M, BONE RN, NEARY R, MANGELSDORFF D, BRUSTMAN B. What is the
sensation seeker ? Personality trait and experience correlates of the sensation seeking
scales. J Consult ClinPsychol 1972, 39 : 308-321
ZUCKERMAN M, NEEB M. Demographic inuences in sensation seeking and expres-
sions of sensation seeking in religion, smoking and driving habits. Pers Individ Dif
1980, 1 : 197-206
ZUCKERMAN M, BALL S, BLACK J. Inuences of sensation seeking, gender, risk,
appraisal, and situational motivation on smoking. Addict Behav 1990, 15 : 209-220
ZUCKERMAN M, CLONINGER C. Relationships between Cloningers, Zuckermans, and
Eysencks dimensions of personality. Pers Individ Dif 1996, 21 : 283-285
ZUCKERMAN M, KUHLMAN D. Personality and risk-taking : common biosocial factors.
J Pers 2000, 68 : 999-1029
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Dterminants sociaux
dans la dpendance au tabac
La quasi-totalit de la littrature scientique consacre la dpendance au
tabac voque des dterminants biologiques. Les tudes voquant les dtermi-
nants psychologiques sont beaucoup moins nombreuses. La question des
dterminants sociaux est, quant elle, peu voque comme telle. Nous la
dclinerons ici sous deux formes : y a-t-il des dterminants sociaux qui puis-
sent rendre compte, partiellement ou totalement, du phnomne de la
dpendance tabagique ? Quels sont-ils et quelles preuves a-t-on leur sujet ?
Lexploration de ces questions introduit une rfrence la notion de dpen-
dance . Cette rfrence ne saurait aller sans dnition prcise. Seront suivis
ici les lments de dnition du DSM-IV (American Psychiatric Association,
1995). La question des motivations fumer en gnral ne sera donc pas
aborde, et nous nous concentrerons sur les causes et les systmes de causes
qui font quun fumeur obit une envie compulsive, souvent en contradic-
tion avec le comportement quil souhaiterait avoir si, selon ses propres dcla-
rations, sa volont tait intacte dans sa relation au tabac.
Les rponses prsentes seront modules selon les diffrentes hypothses
explicatives de la dpendance lgard des substances psychoactives en
gnral, et du tabac en particulier.
Si les fumeurs dpendants obissent un modle de type psychopharmacolo-
gique et que ce dernier rende correctement compte de tous les comporte-
ments de tous les fumeurs dpendants, il ny a aucun dterminant social
chercher.
Si le modle psychopharmacologique rend bien compte des comportements
dun sous-ensemble de fumeurs dpendants mais pas de tous les fumeurs ou
sil ne rend quimparfaitement compte des comportements de tous les
fumeurs dpendants, il y a place pour un complment dhypothses faisant
appel la connaissance sociologique du phnomne tabagique.
Ces diffrentes hypothses et sous-hypothses structurent la prsentation qui
suit (gure 1).
Les ides exprimes dans cet article reprennent largement, en les rorgani-
sant, celles qui ont dj t exposes dans dautres publications (Karsenty,
1989 ; Hirsch et Karsenty, 1992 ; Slama et Karsenty, 1993 ; Karsenty, 1998). 391
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Dpendance lgard de la nicotine
pour un sous-groupe de fumeurs
La premire hypothse examine consiste envisager un scnario dans lequel
il y aurait dune part, des fumeurs dpendants lgard de la nicotine, dautre
part des fumeurs sociaux , attachs leur habitude au point de corres-
pondre la dnition de la dpendance dj rfrence.
Quelle serait aujourdhui la proportion de ces fumeurs sociaux ? Et pourquoi
continueraient-ils fumer ?
Estimation du sous-groupe des fumeurs sociaux
Pour la premire de ces deux questions, nous proposons deux approches. La
premire est statistique, la seconde exploite les rsultats ngatifs du test de
dpendance la nicotine.
Donnes statistiques sur le tabac
Si lon se contente dobserver les volutions du tabagisme en France, sachant
quun grand nombre de pays dvelopps ont suivi les mmes volutions et, en
particulier, la mme irruption et volution du tabagisme fminin, on peut
constater un ensemble de faits qui peuvent tre synthtiss comme suit. Entre
1953 et 2000, la prvalence tabagique des Franais na cess de diminuer ; ce
fait est essentiellement expliqu par lvolution du tabagisme masculin. Le
tabagisme fminin a connu une priode de forte croissance chez les jeunes
partir de la dcennie 1970, mais leffet de cohorte qui sen est dduit parat
devoir sachever (Aliaga, 2001) sans que les taux de tabagisme fminin
atteignent les taux masculins, quel que soit lge partir de 18 ans, et malgr
la diminution du tabagisme masculin. Le tabagisme juvnile, mal connu
avant 1976, a galement enregistr une chute de prvalence en 30 ans,
linversion de tendance parat nanmoins assez nette la n des annes 1990.
Figure 1 : Place ventuelle des dterminants sociaux dans la dpendance taba-
gique
392
Les ventes de tabac nont cess daugmenter population constante de 1945
1975. Elles ont culmin en plateau de 1975 1992, passant par un
maximum historique en 1985. Elles ont signicativement dcru partir de
1992.
La coexistence de ces faits, ainsi que les donnes denqutes dclaratives,
obligent admettre que, plus la prvalence de fumeurs diminue, plus les
fumeurs restants diffrent dune priode lautre. Les fumeurs de 2003, quels
que soient leur ge et leur sexe, se caractrisent par une consommation
quotidienne moyenne bien plus importante quautrefois et un attachement
plus viscral leur produit. Il est remarquable que la diminution de la prva-
lence tabagique avec lge saccompagne galement dune augmentation de la
proportion des fumeurs les plus dpendants au sens du test de Fagerstrm
(voir gure 2) (Oddoux et coll., 2002).
Les politiques de lutte contre le tabagisme ont toutes eu une certaine effica-
cit, mais elles ont manifestement chang leurs outils au cours de la priode
analyse et ces modications rvlent, elles aussi, une certaine convergence
des observateurs sur les modications survenues dans la population des
fumeurs. La raison de cette volution des outils des politiques publiques
rside sans doute dans lvolution de la masse des fumeurs nondpen-
dants . Sans doute la proportion de fumeurs non-dpendants tait-elle plus
leve en 1953. cette date, environ les trois quarts des adultes de sexe
masculin taient fumeurs rguliers (Hill et Laplanche, 2003). Cette prva-
lence a diminu spontanment jusquen 1976, la fois par diminution des
nouvelles recrues et arrt du tabac de fumeurs adultes. Il est remarquable
quaucune politique publique ne puisse en tre crdite. Seul lessoufflement
dun effet de mode alli lexprience spontane, sans doute slective, des
dgts du tabagisme sur la sant incluant la surmortalit des fumeurs ex-
plique cette volution la baisse. En revanche, le taux de tabagisme fminin,
certes relativement bas au dbut de la priode, sest maintenu sans chir
(Karsenty et coll., 2000).
La loi anti-tabac de 1976, dite loi Veil, a t caractrise par un important
effet dannonce, tant la premire crer des normes publiques pour encadrer
des comportements jusquici vcus comme comportements privs. Elle fut
accompagne des premires campagnes mdiatiques nances et conues par
les pouvoirs publics. Mais les contraintes quelle souhaitait instaurer (dcret
de 1977 sur linterdiction de fumer dans les locaux scolaires et les tablisse-
ments de soins) furent rapidement caduques. De 1976 1991, date de la loi
vin, lefficacit de la loi Veil et des actions qui laccompagnrent parat
nanmoins dmontre par la stagnation des ventes en quantit par personne
ainsi que par la poursuite dune diminution des prvalences masculines tous
les ges et la diminution des prvalences juvniles des deux genres. Les arrts
du tabac concerne alors de plus en plus de fumeurs proccups par les risques
pour la sant et leur dcision est beaucoup moins spontane et silencieuse
que celle des fumeurs de la priode prcdente.
Dterminants sociaux dans la dpendance au tabac
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Le resserrement du phnomne tabagique sur un plus petit nombre dadeptes
plus dpendants de leur habitude commence alors se faire sentir dans
linsensibilit croissante de ces derniers lgard des informations sur les
risques du produit. Lefficacit de la loi Evin de 1991 tient manifestement la
force des contraintes externes, la fois matrielles et symboliques : augmen-
tation des prix, interdiction de toute publicit, interdiction gnrale de
fumer dans les lieux publics clos et couverts.
Les campagnes mdiatiques menes par lInpes (Institut national de preven-
tion et dducation pour la sant ; cet tablissement public a repris les
missions du Comit franais dducation pour la sant) dix ans plus tard
(2002-2003), prennent acte de la difficult grandissante obtenir larrt du
tabac par une persuasion lgre et humoristique se voulant non culpabili-
sante . Elles mettent dsormais des messages froids, objectifs et rationnels
sur les dangers chimiques de la cigarette. La contrainte lgale daccs au
produit pour les plus jeunes semble galement inluctable ce jour.
La leon tirer de cet ensemble de donnes est quil existe bien des fumeurs
rguliers, occasionnels ou simples exprimentateurs (personnes ayant fum
une ou plusieurs cigarettes la seule n den faire lexprience), non dpen-
dants, aptes abandonner leur habitude ou ne pas donner suite leurs
essais sans injonction et sans contraintes externes, comme le montre la
diminution substantielle de la prvalence masculine dans la priode 1955-
1975. Nous manquons de donnes pour savoir si la stagnation des prva-
lences fminines de cette priode est due un effet de rsistance larrt du
tabac, donc de plus forte dpendance, lorsque la population des fumeuses
concernes est relativement minoritaire, effet de slection dj voqu, ou
un recrutement plus abondant de plus jeunes adeptes, prgurant lexplosion
galitaire des annes 70 et compensant un substantiel chissement de leffet
de mode identique celui des hommes.
Si lon tire cette conclusion concernant la priode 1955-1975, il faut logique-
ment en tirer une autre, de mme nature, concernant la priode 1976-2000 :
les fumeurs dpendants comprennent forcment un sous-ensemble de
consommateurs dont lattachement au produit est important mais nanmoins
sensible des contraintes sociales, sensibilit qui leur permet darrter leur
habitude avec succs, majoritairement sans recours des thrapies de substi-
tution ou une aide mdicale quelconque (Aliaga, 2002).
Quelle est limportance numrique de ce sous-ensemble de fumeurs
sociaux ? Il est, dans ltat actuel des donnes disponibles, impossible de
lestimer. Mais il parat raisonnable de concevoir que, comme lensemble des
fumeurs non dpendants, ce sous-ensemble nait pas la mme importance
relativement lensemble des fumeurs lorsque la prvalence volue. Sa part
relative serait plus faible lorsque la prvalence est faible, car on peut conce-
voir que cest le noyau dur des fumeurs physiquement trs dpendants au
tabac qui constitue lessentiel des effectifs de fumeurs lorsquon arrive de
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faibles prvalences. Cette apprciation est suggre par la structure transver-
sale des fumeurs par ge et sexe interrogs sur le critre le plus discriminant
du test de Fagerstrm (Oddoux et coll., 2002) (gure 2).
On peut en effet estimer que leffet de slection des fumeurs les plus dpen-
dants mesure que lge augmente se retrouverait conrm lorsque la dimi-
nution du tabagisme est due dautres causes que lavance en ge :
contrainte de prix, considration pour la sant. Nanmoins, alors quen
2000 la prvalence des fumeurs rguliers tait de 27 % de la population de
15 ans et plus (Aliaga, 2001), il parat vraisemblable quau moins un
cinquime dentre eux taient des fumeurs dpendants sociaux . Dans
cette hypothse, lhistoire future du dclin du tabac devrait montrer, comme
cela a t le cas aux tats-Unis, en Sude ou au Royaume-Uni, que la
proportion de fumeurs totalement insensibles lenvironnement social se
situe un niveau de prvalence beaucoup plus bas, plus proche de 10 % que
de 30 %.
Rponses ngatives au test de dpendance la nicotine
Au moins deux enqutes franaises permettent daffirmer que tous les fumeurs
ne sont pas dpendants la nicotine. Une analyse rchie des donnes
permet dassurer que tous les autres ne sont pas simplement des fumeurs que
lon pourrait qualier de non dpendants .
En 1982, lquipe du professeur Lagrue a eu lexcellente ide, sans prcdent
lpoque et sans mule jusqu une date rcente, dappliquer lintgralit du
test de Fagerstrm, tel quil se prsentait lpoque, un chantillon repr-
sentatif des fumeurs franais recruts par un institut de sondage professionnel
Figure 2 : Pourcentages de fumeurs rguliers fumant leur premire cigarette
ds la premire heure aprs le rveil, en fonction de lge et du sexe.
Source : Baromtre sant P000 CFES/INPES
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(Lagrue et coll., 1983). lpoque, o la prvalence tabagique globale des
adultes tait de 45 %, le tiers de lchantillon (34 %) des fumeurs a obtenu
un score infrieur ou gal 3, presque la moiti a obtenu un score compris
entre 4 et 6. Seuls 19 % ont eu un score gal ou suprieur 7. lpoque, et
selon les crits du Dr Fagerstrm lui-mme, seuls ces derniers pouvaient tre
considrs comme dpendants la nicotine. Cette proportion est infrieure
celle des fumeurs rguliers de 15 ans et plus ayant essay darrter de fumer
sans pouvoir y arriver : 63 % (Aliaga, 2002) ou dclarant leur envie
darrter : 63,5 % (Oddoux et coll., 2002). Lenvie darrter est, par ailleurs,
signicativement corrle la dpendance mesure la nicotine (Oddoux et
coll., 2002).
Au cours de ladministration du questionnaire pour ldition 2000 de
lenqute du Baromtre sant , les fumeurs devaient rpondre la question
Quand fumez-vous votre premire cigarette ? et les rponses ont t
analyses selon que cette cigarette tait fume ou non dans la premire
demi-heure suivant le rveil (Oddoux et coll., 2002). Il en rsulte que 37,2 %
des fumeurs adultes rguliers fument leur premire cigarette dans la premire
demi-heure suivant le rveil, dont moins du tiers (11,1 % de tous les fumeurs
rguliers) dans les 5 premires minutes. Cette proportion qui indique grossi-
rement la part relative de fumeurs dpendants la nicotine, avec au moins
autant de certitude que le test de Fagerstrm tout entier, est galement
infrieure celle des fumeurs ayant essay darrter de fumer sans pouvoir y
arriver ou ayant dclar leur envie darrter (cf. chiffres cits prcdemment).
Dimensions dune dpendance non pharmacologique
La position occupe par la sociologie dans lexplication dune dpendance
comportementale est diffrente, par nature, de celle de la psychologie. En
effet, cette dernire peut, en toute lgitimit, tablir des hypothses qui
minimisent le rle psychopharmacologique prt la nicotine et relever
limportance dune histoire psychique singulire pour expliquer un accro-
chage slectif une substance psychoactive. Sa capacit de mise en vidence
dmonstrative de dterminants psychologiques indpendants de laction
psychopharmacologique de la substance concerne parat faible et cette
dmonstration na dailleurs pas t tente notre connaissance.
Les raisons pour lesquelles les dimensions sociales de linitiation au tabac puis
du maintien du comportement tabagique ne peuvent tre ignores ou mini-
mises rsident dans leur capacit expliquer des volutions de prvalence
inexplicables si lon prend en compte le seul facteur psychopharmacologique,
mme si ce dernier est complt par la gntique. Ces raisons ont dj t
exposes (Hirsch et Karsenty, 1992).
Comme un grand nombre dautres comportements tels que, par exemple,
lhabillement ou les prfrences musicales, lusage du tabac a un rle qui,
selon les circonstances et les choix du sujet, peut tre intgrateur ou
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distinctif. Le polymorphisme smantique de la cigarette a dj t remarqu
et bien dcrit (Lesourne, 1984).
Lorsquun individu cherche prioritairement signier son intgration au sein
dun groupe dappartenance et que, parmi dautres, le fait de fumer signe cette
intgration, limitation dautrui est un outil privilgi pour cet objectif. De
nombreuses tudes qualitatives ont rapport que linitiation la premire
cigarette autant que le tabagisme habituel dans le groupe juvnile correspon-
daient cette fonction de signe intgrateur.
La distinction est un mcanisme qui met en jeu simultanment le groupe
dappartenance dont on entend se distancer et le groupe de rfrence dont on
souhaite signier quon en fait symboliquement partie, malgr une distance
relle, parfois physique comme la diffrence dge ou lloignement gogra-
phique, parfois cre par une distance sociale objective. Ainsi, le tabagisme
juvnile et le tabagisme fminin relvent de la fonction distinctive ou de la
fonction intgratrice selon les circonstances. Le premier est distinctif aux
ges les plus jeunes, quand le groupe des fumeurs rguliers reprsente moins
de 20 % de la classe dge et que la rfrence au comportement adulte, au
sens de la csure avec lenfance, est alors trs claire. Il devient peu peu
intgrateur, en particulier pour les nouveaux entrants, lge de 17-18 ans.
Le tabagisme fminin relve dune mme analyse lorsquon observe ses signi-
cations au cours de lhistoire. Il a t marginalisant puis distinctif et ne sest
impos en France comme modle de comportement normal que fort rcem-
ment, dans les annes 1970.
Comme le vtement ou la coiffure, le tabagisme sintgre une image de
soi quil sagit de donner lextrieur mais parfois lusage de publics
dtermins. Cela explique le paradoxe de grands fumeurs dont la consomma-
tion domicile, en n de semaine ou en vacances, est pratiquement nulle.
linverse, dautres utilisent le tabac comme une bquille dans les relations
sociales qui sont les plus difficiles pour eux et qui peuvent se trouver tre les
priodes de loisirs ou de contact avec des partenaires sduire. Dune faon
gnrale, quil ait une fonction intgratrice ou distinctive, le comportement
tabagique dun individu relevant de cette analyse nest jamais indpendant
de ce qui se produit collectivement dans son groupe dappartenance ou de
rfrence. On pourrait tenter de rattacher ce lien un effet de type loi de
Ledermann qui tablit, pour la consommation dalcool, quun rapport cons-
tant existe entre les effectifs des buveurs excessifs et ceux des buveurs moyens
selon une courbe log-normale (Ledermann, 1956).
Lattachement durable au tabac est le rsultat dune reprsentation du sujet
selon laquelle ce comportement tempre efficacement les problmes
motionnels ns de la relation autrui. Il ne faut pas stonner, dans ce cadre,
de voir que la privation collective de ce comportement par la rglementation
(salles de spectacles ou, plus rcemment, nombreux espaces publics clos et
couverts) ne frustre pas la totalit des fumeurs, loin sen faut, ni lensemble de
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ceux que lon considre comme les plus attachs une prise frquente et
rgulire de leur produit.
Il ne faut pas non plus stonner de ce que la stratgie darrt du tabac par
diminution progressive des doses soit gnralement suivie dchec. En effet,
lorsque le choix de fumer ou non existe, la limitation du nombre de circons-
tances o ce comportement viendra rsoudre un problme ressenti par le
sujet parat absurde et ne rsiste pas la pression du quotidien.
La nicotine comme facteur non exclusif
de la dpendance tabagique
Dans cette section, nous considrerons une hypothse diffrente. Si la nico-
tine agit sur lensemble des fumeurs, on pourrait la considrer comme un
simple renforateur chimique, dimpact ventuellement variable selon les
individus. Son pouvoir addictif, loin de soumettre les fumeurs une vritable
dictature biologique, ncessiterait toujours dautres facteurs favorisant pour
empcher le fumeur de se dbarrasser de son habitude et le rendre dpendant
au sens du DSM-IV (American Psychiatric Association, 1995).
La recherche des autres facteurs susceptibles dexpliquer un attachement
excessif au tabac mne trois courants de recherche qui, quoiquils ne puis-
sent tre prsents comme des coles sociologiques , font une large place
la considration des facteurs sociaux ou psychosociaux pouvant expliquer un
attachement irraisonn au comportement tabagique.
Thorie de laction raisonne
La thorie de laction raisonne (Ajzen et Fishbein, 1980) prsente un
modle dexplication des comportements qui semble saffranchir totalement
de la notion de dpendance. Les individus agissent selon leurs reprsenta-
tions qui dpendent de leurs connaissances (Quelles sont les consquences de
mon tabagisme ou de mon abstention de fumer ?) et selon une valorisation
personnelle de ces consquences. Ils sont sensibles aux pressions sociales mais
ils les peroivent travers un ltre slectif et subjectif et en tiennent compte
ingalement. La dcision qui en rsulte ressemble ce que la microconomie
nommerait un tat dquilibre .
Si lon tient compte de la capacit de cette approche effectuer au moins un
dbroussaillage du rapport au tabac, linvestigation des dterminants non
psychopharmacologiques devra imprativement tenir compte des connais-
sances du sujet sur les dangers du tabac, des reprsentations personnelles
quelles impliquent, de lapprciation quelles induisent quant au tabagisme
personnel, des reprsentations des consquences attendues dun ventuel
arrt du tabagisme. Elle devra aussi se soucier de connatre lenvironnement
social inuent (parents, conjoint, groupe de pairs).
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Appliqu au problme du tabac, ce modle est proche de la dmarche empi-
rique de Marsh (1988) ou de Chapman (1986) : lchec anticiper les incon-
vnients du tabagisme et le maintien de cette habitude seraient moins le
rsultat dune dramatique addiction une drogue que de labsence de
messages suffisamment forts et cohrents pour dstabiliser un quilibre satis-
faisant et bien install.
Il est galement compatible avec une ventuelle application dun modle
ledermannien (Ledermann, 1956) au tabagisme o chaque fumeur serait
prdit par la proportion de fumeurs dans un groupe social particulier (ge,
sexe, activit) et participerait son tour au tabagisme des autres fumeurs.
Il est frquent de considrer que labsence de volont du sujet sous la dpen-
dance dune quelconque substance psychoactive est prouve par le fait que,
connaissant les dangers que reprsente la consommation du produit pour sa
sant et les risques pour sa vie, le sujet nen demeure pas moins consomma-
teur. Une approche telle que la thorie de laction raisonne et, dune faon
gnrale, toute approche microconomique de la satisfaction du consomma-
teur ne manqueront pas dvaluer la perception du risque pour la sant dans
la situation concrte du sujet dcideur et non dans lopinion de lobservateur.
On constate alors que la valorisation du temps est une variable majeure
prendre en compte (Karsenty, 2002). Lorsque la valeur du prsent est trs
leve et la valeur de lavenir faible, ce qui est le cas des jeunes relativement
aux plus gs, des clibataires sans enfants relativement ceux qui ont charge
de famille, des combattants en guerre relativement aux habitants des pays en
paix, des personnes en tat de prcarit relle ou subjective, quelle quen soit
la raison malnutrition, pauvret, chmage, disjonction familiale on ne
doit pas stonner quun message de danger seulement probable et substan-
tiellement diffr dans le temps soit inefficace. Lavantage de renoncer au
tabac est alors vritablement trs faible, sauf lorsque son prix montaire est
lev.
Thorie du conditionnement acquis
Selon la thorie du conditionnement acquis, les comportements associs
une situation motionnelle particulire ont vocation se renouveler et
chaque renouvellement dune association comportement/contexte (stimulus)
sera producteur dun renforcement cest--dire dune augmentation de
probabilit de survenue du comportement en raison de son effet de rcom-
pense de la fonction assigne au comportement, de lattente de son effet
(Kasner, 1982). Il y a conditionnement lorsquun fumeur associe automati-
quement une situation, une pense ou un sentiment avec lacte de fumer
(Slama et Karsenty, 1993). Ces associations sont, en thorie, arbitraires, mais
il est ais dimaginer comment, tout particulirement pour un adolescent, des
associations marquantes se crent la faveur des difficults de la relation
autrui. Ds lors, la compatibilit de cette thorie avec lobservation des
effets sociaux du tabagisme, et en particulier des ses effets de signe dans une
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stratgie de positionnement social, est extrmement encourageante
(Karsenty, 1989).
Simultanment, la thorie du conditionnement acquis est compatible avec
une thorie des neuromdiateurs stimuls par la concidence dun contexte
motionnel et dun comportement impliquant le fait de fumer. Cette thorie
laisse galement une grande part de lexplication des renforcements
lempreinte mnsique des premires fois .
Si lon admet lintrt de la thorie du conditionnement acquis, lexamen du
rapport au tabac devrait donc systmatiquement inclure une exploration
par questionnaire des situations dans lesquelles le besoin de fumer intervient
de faon automatique comme une envie irrsistible (craving). De fait, les
retombes pratiques de cette thorie ont eu plus de succs que le courant de
recherche qui lui fut li. Cependant, selon un avis du Guide de pratique
clinique de lAHCPR amricaine (Agency for health care policy and research)
(AHCPR, 1996), lintrt pratique dune telle dmarche nest actuellement
que trs faiblement dmontr par lexamen des tudes existantes, car il y a
peu de preuves scientiques que lon pourrait ajuster le traitement sur le
rsultat dvaluations aussi spcialises du type de fumeur. Il parat difficile de
contester cette conclusion mme si elle dstabilise les convictions de bien
des praticiens de laide larrt. Un trs grand nombre de ces praticiens
considrent comme trs importante la connaissance des contextes condition-
nants.
Le tableau I prsente une liste des items couramment retenus par les prati-
ciens de laide larrt. Sil ny a pas, notre connaissance, de paternit
dauteur sur ce type de grille, lesprit qui prside sa conception relve
clairement de linuence de lcole de psychologie comportementale de
Bandura (Bandura, 1977a et b) et de ladaptation qui en a t faite par
Pomerleau (Pomerleau, 1979). Notons quelle a dj t largement traduite,
recopie, et a certainement fait lobjet de divers remodelages empiriques par
retraits, adjonctions ou fusions avec dautres outils. Une grille de ce type
circule notamment sous la dnomination de test de Horn , mais les rf-
rences de lventuel article original sont introuvables.
Cette grille peut tre remplie en auto-administration ou par un investigateur
lors dun entretien. On peut cocher les items sur le mode prsence-absence
ou avec une hirarchisation. Le questionnaire peut tre identique selon quil
est soumis un fumeur actuel ou un ex-fumeur en dbut de sevrage. La
question gnrique peut alors changer de formulation. Un fumeur peut
rpondre : Parmi les situations de la liste ci-dessous, quelles sont celles
dans lesquelles vous avez le plus de plaisir fumer ? ou encore, alternative-
ment ou cumulativement : quelles sont celles dans lesquelles vous nimagi-
neriez pas ne pas pouvoir fumer ? . Un ex-fumeur en cours de sevrage pourra
rpondre : Parmi les situations de la liste ci-dessous, quelles sont celles
dans lesquelles vous avez le plus de difficults ne pas fumer ? .
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Il est ais de constater, dune part, le caractre non hirarchis et impond-
rable de ce type de grille, donc son incapacit naturelle dboucher sur un
score. Dautre part, la dualit de ses objectifs parat irrductible : il sagit de
mieux connatre le rapport au tabac du sujet, mais il sagit aussi, simultan-
ment, de rendre le sujet conscient des associations dont il na pas la matrise,
ne serait-ce que pour savoir quand et comment substituer dautres rcom-
penses.
Thorie de la dissonance cognitive
La thorie de la dissonance cognitive de Festinger (1957) insiste sur lnergie
et la constance avec lesquelles les individus cherchent mettre en conso-
nance leurs comportements et les reprsentations qui leur sont associes.
Cette approche permet dabandonner sans regret les perspectives naves
selon lesquelles les croyances en matire de sant sont lorigine des compor-
tements. Elle renverse les termes de cette relation et en donne des preuves
exprimentales. Lintrt de cette thorie pour linvestigation du rapport au
tabac nest pas de rvler la plus ou moins grande dpendance la substance,
car on peut admettre quun fumeur non dpendant soit consonant et
quun fumeur trs dpendant le soit aussi. Elle montre lintrt dune recons-
titution dynamique de la carrire dun fumeur.
Le comportement tabagique dans lequel il est install aujourdhui est proba-
blement le rsultat dune ou plusieurs rponses efficaces la dissonance, lors
dun comportement pass, ou lgard dun comportement virtuel, jamais
pratiqu par le sujet et mme critiqu chez autrui. Ainsi en est-il de la
moindre consommation tabagique, rcente ou constante, par comparaison
avec de plus gros fumeurs, du choix des cigarettes bouts ltrants, du choix
des cigarettes lgres, du choix des cigares ou cigarillos, ou de la pipe,
Tableau I : Exemple de liste de contextes conditionnants
Quand vous tes en compagnie de personnes qui fument
Quand vous tes press, quand vous craignez dtre en retard
Quand vous avez une discussion anime avec quelquun ou dans un groupe
Quand vous ressentez de la tristesse ou de lamertume
Quand vous tes irrit contre quelquun ou quelque chose
Quand vous craignez de ne pas tre la hauteur
Quand vous venez de terminer un repas
Quand vous buvez ou venez de boire un caf
Quand vous buvez ou venez de boire une boisson alcoolise
Quand vous ne pouvez pas dormir
Quand vous tes avec une personne qui vous plat
Quand vous parlez au tlphone
Quand vous devez attendre quelquun ou quelque chose
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demain, peut-tre, dune option permanente pour le cannabis parce que
certains rapports scientiques reprsentaient de ce point de vue des paroles
despoir largement popularises. Nous avons dcrit ces rponses stabilisatrices
comme des paliers de dcompression de la dissonance (Hirsch et
Karsenty, 1992).
Lintrt de cette thorie de psychologie sociale est de permettre dexpliquer
lchec larrt du tabac sans requrir lide dune toute puissance pharmaco-
logique de la nicotine. En effet, partir du moment o il sest install dans le
comportement tabagique, un fumeur dispose doutils cognitifs puissants
dauto-exonration lgard des facteurs de changement. On peut, en utili-
sant cet outil analytique, comprendre que la souffrance due la dissonance
entre le comportement et les connaissances tablies dans la socit dans
laquelle on vit va dabord subir lanesthsie des auto-exonrations plutt que
de se rsoudre rapidement dans une rupture des conduites habituelles.
Lnergie mise chafauder des constructions mentales protectrices constitue
la preuve que lattachement au tabac est rest lev, mais aussi que louver-
ture linformation pidmiologique a galement fait son travail dclencheur
et quelle pourrait bien mener le sujet agir un jour sur ses comportements
rels et non sur les reprsentations quil sagit den avoir.
En conclusion, les donnes ne manquent pas pour concilier une approche
sociologique avec une approche psychopharmacologique de la dpendance
au tabac. Les deux scnarios par lesquels on peut concevoir le rle des
dterminants sociaux soit expliquer les comportements de certains fumeurs
dpendants, soit expliquer la part non-biologique des comportements de tous
les fumeurs dpendants ne sont eux-mmes pas incompatibles, puisquun
large ventail de situations intermdiaires peut tre imagin.
Lingalit des individus face la dpendance, quelle soit de type pharmaco-
logique ou socialement dtermine, reste un fait incontournable pour les
chercheurs. Cest la raison pour laquelle les analyses qui prcdent restent
galement compatibles avec les rsultats des recherches en gntique sur le
mme objet.
Serge Karsenty
Laboratoire Droit et changement social , CNRS, Nantes
BIBLIOGRAPHIE
AHCPR (the Agency for health care policy and research). Smoking cessation, clinical
practice guideline, Number 18, US Department of health and human services,
Public health service, AHCPR Publication, April 1996, 96-0692
402
AJZEN I, FISHBEIN M. Understanding attitudes and predicting social behavior. Prentice
Hall, Englewood Cliffs NJ 1980
ALIAGA C. Le tabac : vingt ans dusage et de consommation. INSEE Premire, octobre
2001, 808
ALIAGA C. Les relations au tabac sont multiples. INSEE Premire, juin 2002, 852
AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Diagnostic and statistical manual of mental
disorders 4th ed. DSM IV. American Psychiatric Association, Washington DC
1995 : 943p
BANDURA A. Social learning theory. Prentice Hall, Englewood Cliffs NJ 1977a
BANDURA A. Self-efficacy : toward a unifying theory of behavioral change. Psychol
Rev 1977b, 84 : 191-215
CHAPMAN S. The natural history of smoking cessation : how and why people stop
smoking. A report for the National Health and Medical Research Council,
Australia, and the Health Education Council, London 1986
FESTINGER L. A theory of cognitive dissonance. Row-Patterson, Evanston, Ill, 1957
HILL C, LAPLANCHE A. Histoire de la consommation de tabac en France. Institut
Gustave Roussy, Rapports techniques, Villejuif 2003, 2 fasc.
HIRSCH A, KARSENTY S. Le prix de la fume. ditions Odile Jacob, Paris 1992 : 206p
KARSENTY S. Usages sociaux du tabac et dpendance individuelle. Sem Hp Paris
1989, 65 : 2439-2447
KARSENTY S. Les critres de dpendance non pharmacologique au tabac. In : Larrt
de la consommation du tabac ; confrence de consensus ; Paris 8-9 octobre 1998.
Editions EDK, Paris,1998 : 106-113
KARSENTY S. Sociologie des addictions. In : Cliniques des addictions : thories,
mthodologies, prvention et traitements. FERNANDEZ L, CATTEEUW M eds, Collec-
tion FAC, Nathan, Paris 2002 : 5-18
KARSENTY S, SLAMA K, HIRSCH A. Le tabagisme en France avant et aprs la loi vin
de 1991. In : La loi relative la lutte contre le tabagisme et lalcoolisme, rapport
dvaluation. Conseil national de lvaluation, Commissariat gnral du Plan eds, La
Documentation franaise, Paris 2000 : 337-349
KASNER L. Behavior therapy : on roots, contexts and growth. In : Contemporary
behavior therapy. WILSON GT, FRANCKS CM eds, Guilford Press, New York 1982
LAGRUE G, GRIMALDI B, DEMARIA C, LOUFRANI E, LEVAILLANT C. pidmiologie de la
dpendance physique la nicotine (test de Fagerstrm), rsultats dune enqute
IFOP. Sem Hp Paris 1983, 65 : 2448-2450
LEDERMANN S. Alcool, alcoolisme, alcoolisation. Presses Universitaires de France-
INED, Paris :1956 et 1964
LESOURNE O. Le grand fumeur et sa passion. PUF, Paris, 1984
MARSH A. The dying of the light. Smoke-Free Europe, WHO Publication. Copen-
hagen 1988, 7
ODDOUX K., PERETTI-WATEL P, BAUDIER F. Tabac. In : Baromtre Sant 2000, vol
2 Rsultats. GUILBERT P, BAUDIER F, GAUTIER A eds, CFES, Vanves 2002 : 77-118
403
C
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M
M
U
N
I
C
A
T
I
O
N
S
POMERLEAU OF. Behavioral factors in the establishment, maintenance, and cessation
of smoking. NIDA Res Monogr 1979, 26 : 47-67
SLAMA K, KARSENTY S. Understanding smoking behavior and change : a key to
prevention. In : Prevention of respiratory diseases. HIRSCH A, GOLDBERG M, MARTIN
JP, MASSE R eds, Marcel Dekker Inc, New York 1993 : 559-574
404
Dynamique de larrt du tabac :
aspects comportementaux
Depuis la n des annes 1970, les psychologues ont dvelopp des outils de
description de la dynamique de changement dans larrt du tabac, dont toutes
les consquences nont pas encore t tires sur le plan clinique. Pour
prsenter ces travaux, nous ferons un dtour historique et pistmologique
pour les situer dans lensemble plus gnral des travaux sur le changement
comportemental en psychologie. Ce dtour sera ncessairement trs simpli
et synthtique, et retera mal la multiplicit des travaux dans ce domaine,
mais il problmatisera la prsentation des questions propres la promotion de
larrt du tabac. En particulier, nous verrons que les quatre grandes approches
du changement explores par les psychologues recouvrent assez bien les
grandes stratgies que mobilisent spontanment les fumeurs qui sarrtent
seuls. Nous en tirerons largument quaucune des quatre approches prsentes
ci-dessous nest en soi dnitivement la meilleure, mais que chacune est
adapte un moment diffrent de ce que nous appellerons le parcours de
changement du fumeur.
Le changement intresse simultanment plusieurs champs disciplinaires en
psychologie. La psychologie exprimentale sy est intresse dans le contexte
du conditionnement oprant, la psychologie clinique dans la recherche de
modes dintervention sur les troubles du comportement, la psychologie
sociale dans ltude de la formation et de la modication des attitudes et
opinions, pour ne citer que quelques exemples.
Nous ne ferons pas de revue exhaustive, mais plutt une revue pistmolo-
gique. Il est en effet possible de rsumer les principaux axes de ces recherches
autour de deux dimensions dialectiques : elles sont centres sur la pense ou
sur laction, elles adoptent une stratgie convergente ou divergente dans la
promotion du changement.
Centration sur la pense ou sur laction
Quand il sagit de promouvoir le changement, lapproche la plus intuitive est
celle qui consiste penser que cest en changeant les valeurs (ou les opinions,
ou les croyances, ou les attitudes) des individus que lon peut raisonnable-
ment esprer voir le comportement changer en consquence. Cest un
modle cartsien du changement, qui pose que la pense contrle laction, et
quil est donc suffisant de changer la pense pour modier les comportements. 405
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Quels que soient les noms quon leur donne (volont, croyances, attitudes,
valeurs, fantasmes), on cherche dans cette approche intervenir sur les
aspects cognitifs dun problme.
En ce qui concerne larrt du tabac, cela conduit dvelopper des stratgies
o lon cherche convaincre le fumeur des mfaits du tabac, en esprant que
larrt sensuive. Le clinicien sait quel espoir il peut raisonnablement placer
dans cette approche, dont lefficacit, sans tre nulle, est toute relative. On
sait que les actions de prvention classiques, qui sont la plupart du temps
centres sur la pense, ont tout de mme une efficacit, de mme que les
approches de type conseil minimal en consultation gnrale. Il est
douteux nanmoins que lapproche centre sur la pense soit en soi une
stratgie suffisante de promotion efficace de larrt du tabac.
Par opposition, dans le champ de la psychologie exprimentale, on a trs tt
mis en question le parti-pris cartsien du contrle du comportement par la
pense ou le langage. On a au contraire cherch montrer que lordre de la
dtermination tait exactement inverse : ce sont les actes objectivement
poss qui provoquent des modications du systme de valeurs de lindividu.
On sait montrer quen amenant un individu poser des actes qui sont la
marge de son systme de valeurs, on provoque un ramnagement de ce
systme dans le sens dune justication secondaire, ou de rationalisation a
posteriori, de ces actes (Joule et Beauvois, 1987). Dans cette perspective, ce
nest pas la pense qui gouverne laction mais lacte lui-mme qui est produc-
teur de valeur.
Dans le travail avec le fumeur, cette approche privilgie une intervention
directe sur lacte de fumer lui-mme, en ne considrant la modication de
lattitude lgard du tabac que comme un piphnomne. Obtenir du
fumeur quil retarde sa premire cigarette, ou quil rduise sa consommation,
ou quil accepte une abstinence de courte dure, cest augmenter la probabi-
lit quil accepte des demandes ultrieures plus coteuses. On sait que le
phnomne de dpendance vient parfois masquer cet aspect comportemental
bien document exprimentalement : la diminution en nombre de cigarettes
nest pas en gnral une vritable diminution de consommation, du fait dune
compensation du mode dinhalation. Mais il est important de noter que lon
gagne quand mme quelque chose, sur le plan strictement comportemental,
en obtenant ces engagements mineurs. On peut chercher construire une
squence dexigences de cot comportemental croissant.
Stratgie convergente ou divergente
Quon se centre sur les aspects cognitifs ou comportementaux du problme
tabagique, il existe deux grands modes de promotion du changement quon
veut obtenir.
406
On peut disposer dune dnition assez claire du comportement tel quon
voudrait quil soit (quel que soit le schma de sant, ventuellement discu-
table, qui gouverne un tel projet), et en faire la promotion directe. Dans ce
cadre, on peut souhaiter convaincre le sujet dune certaine vrit (fumer est
un asservissement et nuit votre sant) ou exiger directement des actes du
sujet (ne pas fumer jusquau lendemain).
Mais on peut aussi choisir de suspendre un ciblage aussi prcis de lobjectif, et
se contenter de mettre en exergue une contradiction, ou une opposition
dynamique. Si lon est centr sur la pense, cela consistera mettre en
vidence en quoi le fumeur se contredit lui-mme dans lacte du fumer, sil
valorise lindpendance personnelle mais accepte de faire vingt-cinq kilom-
tres un dimanche soir pour trouver un bureau de tabac ouvert, parce quil ne
lui reste plus que deux cigarettes jusquau lundi matin... Si lon est centr sur
laction, cela consiste conictualiser les comportements eux-mmes, en
dveloppant les activits qui sont peu compatibles avec le fait de fumer (faire
du sport). Dans cette approche, on amnage une contradiction (dans la
pense, dans les actes) en laissant le sujet se rorganiser, en quelque sorte.
Quatre modles du changement
Quand on croise ces deux dimensions, on dnit quatre modles du change-
ment :
le modle de la persuasion (centration sur la pense, stratgie conver-
gente) : changer les valeurs pour changer les actes ;
le modle de lengagement (centration sur laction, stratgie conver-
gente) : obtenir des actes, et changer les valeurs par contrecoup ;
le modle de la prise de conscience (centration sur la pense, stratgie
divergente) : on met en vidence une contradiction dans le systme de
valeurs de lindividu, en esprant quun ramnagement comportemental
sensuive ;
le modle du contre-conditionnement (centration sur laction, stratgie
divergente) : on instaure une contradiction dans les actes.
Historiquement, les modles 1 et 3 ont t explors trs tt, les modles 2 et
4 tant plus modernes. Nanmoins, le propos nest pas de promouvoir lun de
ces modles comme le meilleur, mais de montrer que chacun dentre eux est
adapt des moments diffrents dun parcours de changement.
Pour le montrer, il nous faut maintenant prsenter les mcanismes luvre
dans larrt du tabac spontan (sans assistance professionnelle). Le parallle
avec les approches adoptes par les psychologues dans ltude scientique du
changement sera instructif : ce sont les mmes grands axes que nous retrou-
verons.
Dynamique de larrt du tabac : aspects comportementaux
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Dynamique de larrt du tabac spontan
La dynamique de larrt du tabac est sous la dpendance de quatre facteurs
structurants qui interagissent :
la dpendance physiologique, aujourdhui bien documente ;
les dimensions de la personnalit, qui construisent des styles de tabagisme
distincts, et donc des modes darrt diffrents ;
les stades du changement : le changement intervient dans une squence
dacquisitions assez stable, comme un processus dapprentissage ;
les processus du changement, ou stratgies mises en uvre par le fumeur
pour avancer sur ce parcours en stades.
Nous ne discuterons pas la dpendance physiologique, qui fait lobjet dautres
contributions de cet ouvrage, et nous nous concentrerons sur les aspects
comportementaux. Mais nous pourrons en n de parcours discuter des liens
entre dpendance et ce que nous appellerons maturit du changement .
Dimensions de la personnalit
Les psychologues ont ds le dbut du XX
e
sicle examin la possibilit que le
comportement dun individu puisse se rsumer lexpression de quelques
dimensions psychologiques stables. La mthodologie a t dans ce domaine
trs largement exploratoire : on procde des recueils trs nombreux dobser-
vations sur le comportement (en observation relle, en situation exprimen-
tale, ou travers les rponses des autoquestionnaires), puis on cherche, sur
un nombre consquent de sujets, mettre en vidence des corrlations fortes
entre certains comportements que lon rsume alors en un facteur de person-
nalit.
Cest une approche assez ancienne, que lon pourrait qualier de structurale,
par opposition au point de vue dynamique, plus moderne. Mais cest aussi une
approche qui donne des rsultats remarquablement stables, que nous rsu-
mons ici. Le modle aujourdhui le plus rpandu est le modle en cinq
facteurs de personnalit (McCrae et Costa, 1987) :
la stabilit/instabilit motionnelle (dite aussi nvrosisme), trs lie aux
scores danxit et de dpression ;
lextraversion/introversion ;
louverture desprit/conservatisme ;
la conciliation/antagonisme ;
la persvrance/impulsivit.
Nous ne discuterons pas ici la question mme de la pertinence dune psycho-
logie de la personnalit, ni mme la question de savoir si cest 3, 5 ou
16 facteurs qui offrent une description convenable de la personne (Eysenck,
1991). Nous nous concentrerons sur les deux premires dimensions, qui sont
les plus robustes travers des dizaines dtudes, et dont le lien au tabac est par
ailleurs clair. Ces deux dimensions sont reprsentes sur la gure 1, avec une
408
rotation des axes qui permet de mieux faire le lien avec des dterminants
biologiques (motionnalit positive versus ngative, activation basse versus
haute) et le sens que lon peut donner leur interaction.
Dans la ligne de Eysenck (1967), un certain nombre de travaux ont tabli le
lien entre tabagisme, extraversion et instabilit motionnelle, ainsi quentre
tabagisme et recherche de niveau optimal dactivation (Zuckerman et coll.,
1990 ; Carton et coll., 1994). Les fumeurs sont plus extravertis que les
non-fumeurs, plus instables motionnellement (chez les hommes), et recher-
chent davantage lexcs de stimulation. Ces tendances ne concernent proba-
blement pas les mmes sujets : certains fumeurs sont localiss plutt dans la
zone suprieure droite du graphique, tandis que dautres sont plutt dans la
zone anxio-dpressive. Cette prsentation est convergente avec lanalyse des
situations de rechute dans larrt du tabac, qui sont rsumables en situations
affectives-ngatives, sociales-positives, et sensations de manque (Velicer et
coll., 1990), et avec lanalyse des situations dincitation fumer, rsumables
en incitateurs motionnels (stress ou convivialit) et de rgulation de lacti-
vation (besoin de concentration, susceptibilit lennui) selon OKonnor
(1980 et 1985).
Les effets paradoxaux de la nicotine, la fois calmants et stimulants selon la
dose, et agissant sur les zones de rcompense, invitent penser que les
fumeurs utilisent le tabac pour moduler leur position dans ce cercle de la
personnalit (dans quelque sens que ce soit). Le tabac apparat ainsi comme
Emotionnalit
ngative
Activation haute
Activation basse
Anxit
Dpression
Recherche de
sensation
Extraversion
Emotionnalit
positive
Placidit
Figure 1 : Dimensions motionnelle et dactivation de la personnalit
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un outil de rgulation sur ces deux dimensions, pour des sujets dont on peut
penser quils manquent initialement de mobilit dans cet espace.
Lvaluation de ces dimensions dans la clinique, si elle est coteuse en temps,
fournirait ainsi des indications prcieuses sur les stratgies mettre en place
pour contrler les situations potentielles de rechute pour chaque fumeur.
Dynamique des stades de changement
La perspective personnologique atteint vite ses limites, car elle porte sur
lindividu un regard trs macroscopique, sans gard pour son histoire. Les
travaux modernes sur le comportement tabagique se sont attachs, la suite
de Prochaska (1979), offrir des descriptions dynamiques de larrt du tabac.
Des tudes longitudinales dsormais bien documentes (DiClemente et
Prochaska, 1985 ; DiClemente et Hugues, 1990 ; DiClemente et coll., 1991)
ont accrdit lide quil tait possible de dcrire ltat dcisionnel dun
fumeur (ou dun buveur, ou dun hronomane...) en diffrents stades, qui
sont associs chacun avec des attitudes et des comportements distincts
vis--vis de la consommation, ainsi quavec des probabilits diffrentes de
succs dans larrt.
La description de ces stades sera un point de dpart pour nos analyses,
cest--dire un premier fondement, un peu grossier, de la notion de matura-
tion dcisionnelle. On dcrit classiquement dans ces travaux 5 grands stades
de changement selon les critres suivants :
stade de la non-motivation (1) : il concerne les fumeurs qui nenvisagent
pas darrter de fumer ;
stade de lesprance ou contemplation (2) : il concerne les fumeurs qui
dclarent envisager srieusement darrter de fumer dans les six prochains
mois, mais nont jamais fait encore de tentative concrte ;
stade de la prparation (3) : il concerne les fumeurs envisageant srieuse-
ment darrter dans les trente jours qui viennent, et ayant dj fait au moins
une tentative dans les douze derniers mois ;
stade daction (4) : il concerne les sujets qui ne fument plus et qui ont
arrt depuis moins de six mois ;
stade de maintenance (5) : il concerne les sujets ayant arrt de fumer
depuis plus de six mois.
Dun point de vue clinique, nous recevons essentiellement en consultation
des fumeurs aux stades de lesprance et de la prparation. Avant et aprs
cela, ils nont pas ou plus besoin de nous, bien quil soit galement possible de
voir venir des sujets ayant arrt mais souhaitant, pour la maintenance, tre
accompagns et soutenus. Cest une premire limite de ce schma, sur
laquelle nous reviendrons.
Ce premier schma trs simple ne doit pas laisser penser quil y a l un
parcours linaire. En vrit, la plupart des fumeurs ont un mode de dplace-
ment oscillant sur ce parcours en stades. Le dplacement classique est celui
410
qui mne le fumeur du stade de la non-motivation celui de lesprance du
changement, puis de lesprance aux premires tentatives (prparation),
quoi succde assez souvent une priode doscillation entre les stades 2 et 3, les
checs le conduisant pendant des priodes intermdiaires de dure variable
retourner ainsi aux stades dcisionnels plus prcoces.
Le tableau I rapporte les probabilits de transition dun stade lautre par
intervalle de 6 mois, estimes sur 308 sujets (Carbonari et coll., 1999).
Ce tableau indique quelles sont les probabilits conditionnelles de passer
un stade donn (en colonnes) quand on est lun des stades (en lignes), aprs
un dlai de 6 mois. Ces probabilits de transition apparaissent remarquable-
ment stables dune valuation une autre, par tranche de 6 mois.
On peut noter qu une exception prs, commente ci-dessous, la probabilit
de rester dans le mme stade que celui o lon se trouve dj est toujours la
plus leve, ce qui tmoigne de la grand inertie du comportement tabagique,
pour cette unit de temps. On note galement quensuite, les probabilits les
plus leves sont celles de passer dans un stade connexe, antrieur ou post-
rieur, ce qui donne du sens limage dun parcours de changement.
Nanmoins, la progression dans ce parcours est loin dtre linaire. On peut
voir quune fois parvenu au stade prparatoire, la probabilit de revenir en
arrire (0,277) est suprieure celle de passer larrt (0,115). Mais pass ce
barrage, une fois parvenu au stade daction, la probabilit de passer un arrt
durable (cest--dire de plus de 6 mois, ce qui ne veut pas dire arrt dnitif)
est suprieure (0,465) la probabilit de revenir en arrire (0,182). Une fois
non-fumeur de longue dure, la probabilit de le rester est trs leve (0,856).
La dynamique peut assez bien tre rsume par la mtaphore de la barrire
de corail : si je cherche mloigner de la plage sur une planche lgre, et
qu quelque distance de la cte existe un rcif corallien sur lequel la houle
vient buter dun ct et de lautre, je vais probablement dans un premier
temps tre renvoy vers la plage par le reux. Si jy mets assez dnergie
cependant, je peux compenser ce reux et russir passer la barrire de
corail. Je serai alors au contraire attir vers le large. Le fumeur doit donc
passer la barrire de corail de la dpendance au tabac, en de et au-del
Tableau I : Probabilits conditionnelles de transition inter-stade
T /T + 6 mois NM E PA A M
Non motivation 0,611 0,273 0,052 0,064 0,000
Esprance 0,140 0,609 0,161 0,084 0,006
Prparation 0,054 0,277 0,535 0,115 0,019
Action 0,025 0,076 0,182 0,252 0,465
Maintenance 0,017 0,003 0,055 0,069 0,856
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de laquelle son tat est globalement stable. Un rsultat important de cette
tude est que ltat de non-fumeur est lui aussi un tat stable, lensemble du
systme formant un quilibre bi-stable, avec une zone forte doscillations
chaotiques au milieu du parcours.
Nanmoins, un fumeur qui est retourn au stade 2 (contemplation, ou esp-
rance , ou valorisation du changement) aprs tre pass par le stade prpa-
ratoire, ne doit pas tre considr comme gal dun premier venu dans ce
stade (ces deux types de sujets ne sont pas distingus dans le tableau I). On
peut montrer que sa probabilit darrter est suprieure, ce qui invite penser
que la srie de tentatives avortes qui prcdent souvent un arrt dnitif fait
partie dun processus cumulatif dapprentissage ou de maturation. ce titre,
ce que le clinicien considre comme chec thrapeutique peut trs bien
reprsenter pour le fumeur, lchelle dun parcours de plusieurs mois ou de
plusieurs annes, un des ingrdients ncessaires au succs.
Processus du changement
Les tudes factorielles portant sur les rponses de nombreux sujets des
questionnaires leur proposant dindiquer leurs attitudes et comportements
lgard de leur tabagisme ont fait apparatre une dizaine dindicateurs ou
Tableau II : Processus de changement dans larrt du tabac
Processus Dnition Exemple ditem
Prise dinformation vigilance toute information
concernant larrt du tabac
je me souviens darticles traitant
de larrt du tabac
Libration motionnelle raction motionnelle (ngative)
vis--vis des degts du tabac sur la
sant
je ragis motionnellement aux
mises en garde sur le tabac
Perception de lenvironnement prise de conscience des effets de
son tabagisme sur lenvironnement
(personnel et matriel)
je me prends penser que fumer
pollue lenvironnement
Libration sociale prise de conscience de modles de
comportement non fumeur
je remarque que les non-fumeurs
font valoir leurs droits
Auto-rvaluation dimension affective de lenjeu
personnel que reprsente larrt
ma dpendance au tabac me
laisse un sentiment dinsatisfaction
Soutien relationnel disponibilit dune personne de
lenvironnement qui apporte son
soutien
jai quelquun pour mcouter
quand jai parler du tabac
Contrle de stimuli neutralisation des stimuli incitatifs
de lenvironnement
jenlve de chez moi tout ce qui
peut me faire penser fumer
Contre-conditionnement substitution ou compensation par
une autre activit
au lieu de fumer, je fais du sport
Gestion de renforcement attribution de rcompense quand
on ne fume pas
les autres me rcompensent de
ne pas fumer
Auto-libration sentiment de sa libert de choisir
et de dcider de fumer ou non
je me dis que je peux trs bien
marrter si je le veux.
412
processus de changement lmentaires (Prochaska et coll., 1988). Ils sont
rsums dans le tableau II, avec une dnition et un item exemple.
On peut facilement distinguer dans ces indicateurs deux grands types : les
5 premiers sont des processus dits cognitifs (qui concernent les processus
de la pense) et les 5 derniers sont des processus comportementaux (qui
concernent la gestion de laction). Les analyses factorielles hirarchiques
conrment cette dualit : elles font merger deux grands facteurs regroupant
chacun de ces sous-ensembles. Nous proposerons nanmoins plus loin une
reformulation de cette dualit apparente.
Interaction des stades et des processus
Lun des apports les plus intressants de lquipe de Prochaska est la mise en
vidence dun schma dinteraction entre stades et processus : les fumeurs qui
sarrtent seuls de fumer ne mobilisent pas toutes ces stratgies en mme
temps, mais des moments privilgis du parcours de changement. Le
tableau III rsume les rsultats dune srie danalyses discriminantes cher-
chant prdire les transitions dun stade lautre partir des scores sur
chacun des dix processus (Prochaska et coll., 1992).
Ces analyses font clairement apparatre que des premiers aux derniers stades,
le changement est caractris par un triple passage :
du cognitif au comportemental : ce sont les cinq stratgies cognitives que
nous retrouvons parmi les meilleurs prdicteurs des premires transitions, et
les stratgies comportementales en n de parcours ;
de lmotion ngative lmotion positive : on trouve la perception des
effets ngatifs du tabac (rvaluation environnementale, libration motion-
nelle) en dbut de parcours (passage des stades 1 2), et lanticipation des
consquences positives de larrt (auto-rvaluation) dans le passage des
stades 3 4 ;
des motivations externes aux motivations plus internes : prendre de linfor-
mation, devenir attentif aux schmas de comportement non fumeur, cest
tre centr sur lextrieur de soi. Passer lauto-rvaluation, puis lauto-
libration (mobilisation de la volont) et aux stratgies de maintenance, cest
internaliser davantage sa motivation.
Tableau III : Interaction des stades et des processus du changement
Transition Non-motivation
Esprance
Esprance
Prparation
Prparation
Action
Action
Maintenance
Processus
dominants
rvaluation
environnementale
liberation motionnelle
prise dinformation
libration sociale
auto-rvaluation auto-libration
(mobilisation de la
volont)
soutien relationnel
contre-conditionnement
gestion de
renforcement
contrle de stimuli
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Prise de conscience conictuelle, formation dune conviction, contre-
conditionnement et auto-libration, sont donc en quelque sorte les pendants
des quatre modles du changement que nous avons reprs dans ltude
scientique du comportement. On trouve ces mmes mcanismes luvre,
sous des formes diverses, dans le changement spontan, notamment en ce qui
concerne le comportement tabagique.
On peut galement faire apparatre cette interaction stades-processus de
faon plus quantitative, en examinant avec quelle intensit ils sont mobiliss
au l des stades. La gure 2 reprsente la courbe moyenne de variation des
scores cognitif et comportemental, moyenns chacun sur les processus corres-
pondants (moyenne des cinq processus cognitifs dune part, moyenne des
cinq processus comportementaux dautre part), recalculs sur les donnes
publies dans Prochaska et coll. (1992).
Ce graphique fait apparatre un phnomne paradoxal, qui nest sans doute
pas sans lien avec la dynamique oscillante dj discute propos des stades :
lvolution naturelle des processus cognitifs au l des stades est dabord crois-
sante, jusqu un maximum aprs lequel elle est lgrement dcroissante. Les
processus comportementaux suivent un schma dvolution assez semblable,
mais avec un dcalage dans le temps : ils atteignent leur maximum plus
tardivement dans le parcours. Au centre, on observe un croisement des deux
volutions : les uns croissent tandis que les autres dcroissent.
Cest assez remarquable car ces processus cognitifs recouvrent tout ce quon a
coutume dappeler en langage courant la motivation (information,
motion, prise de conscience ; gure 2). Il est classique de sinterroger (dans
tel ou tel stage spcialis) sur les moyens daugmenter la motivation des
fumeurs larrt. Les rsultats qui viennent dtre prsents nous amnent
contester que cest en augmentant la motivation quon fait avancer un
fumeur vers larrt, quand un certain niveau de maturit est dj atteint. Il y a
Figure 2 : Evolution de la mobilisation des processus cognitifs et comporte-
mentaux
414
un point de son volution o, clairement, cest exactement linverse qui se
produit spontanment, et nous devrions en tenir compte en pratique. Le
mouvement naturel du fumeur qui sarrte seul, pass un certain stade de
maturit larrt (quil faut donc distinguer de la motivation), est de dcon-
ictualiser le changement. Au del dune certaine maturation de la dcision
darrt, vous navez plus besoin de penser que le tabac est une chose terrible
pour votre sant, ni den tre culpabilis. Le niveau dengagement comporte-
mental est dsormais lev, et les aspects cognitifs sont en quelque sorte
dpasss.
Pour les fumeurs qui viennent nous solliciter en consultation, et qui sont
donc au moins au stade dattente du changement, le mouvement naturel du
changement ne va pas vers plus de conictualisation, mais plutt vers moins,
en tous cas partir du moment o laction concrte sengage. Nous devrions
donc logiquement, dans ce cadre spcique dintervention auprs de fumeurs
dj motivs larrt, davantage les inciter laction, plutt que daugmenter
sans cesse leur niveau de conit cognitif, en leur rptant chaque consulta-
tion : Vous fumez toujours ? Vous savez bien pourtant que ce nest pas bon
pour votre sant... . Nous savons que les fumeurs sont par ailleurs mieux
informs que les non-fumeurs sur les effets du tabac sur la sant (Falomir et
coll., 1993). On pourrait dire quils sont surinforms et que cela contribue
construire une psychologie minemment conictuelle.
La psychologie du conit cognitif (Festinger, 1957) nous a depuis longtemps
appris que des dispositions de rduction de ce conit se mettent rapidement
en place, en cherchant la rduction du ct du ple de tension le plus fragile.
Chez un fumeur trs dpendant et trs inquiet de son tabagisme, il est alors
plus facile de dvelopper une sur-justication de son tabagisme (nalement,
je me sens bien en fumant, et jen ai besoin, et je ne pourrai probablement
pas arrter de toute manire...) que de diminuer la dpendance. On peut
montrer que la sur-conictualisation du tabagisme par une intervention trop
pressante et trop alarmiste peut mme mener des rsultats compltement
paradoxaux et anti-thrapeutiques, constituant des tabagismes rsistants
toute intervention ultrieure (Falomir et coll., 1993). Prochaska et coll.
(1992) signalent que lapplication dinterventions inadaptes des fumeurs
dj bien motivs peut conduire des ractions paradoxales, et un taba-
gisme plus retranch encore (entranched smoking).
Dans le cadre dune rexion sur la prvention et lintervention clinique,
nous devrions donc garder lesprit les deux rgles simples suivantes :
l o il ny a ni information ni motivation, appliquer un mode dinterven-
tion informatif classique (enfants...) sur un mode qui na pas besoin dtre
culpabilisant, ou ngatif (mes parents ne sont pas mauvais parce quils
fument). Informer, prvenir, alerter, ne sont pas des stratgies prventives
inadaptes ; on voit simplement quelles ne sont adaptes qu lgard des
fumeurs non motivs larrt ;
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l o il y a dj information et prise de conscience, abandonner le ton
paternaliste et viser davantage lincitation concrte laction (xer dabord
des objectifs faciles atteindre pour augmenter le sentiment defficacit
personnelle, faire rchir aux stratgies de substitution comportementale,
aux modes dauto-rcompense...).
La connaissance que nous avons du changement spontan chez les fumeurs
permet certainement de concevoir des modes dintervention diffrencis,
mieux fonds, moins intuitifs et (probablement) plus efficaces.
Sur ce dernier point, Velicer et coll. (1993) rapportent des rsultats qui
conrment que la connaissance des stades mne des interventions plus
efficaces (tableau IV). Ils ont compar les efficacits (rapportes en pourcen-
tages de fumeurs toujours abstinents au suivi) dun manuel standard daide
larrt avec des conseils gnriques, dun manuel personnalis adapt au stade
de changement du fumeur, du mme manuel et dun systme expert ajustant
ses conseils lvolution du fumeur, du mme systme avec lappui dun
conseiller.
Le suivi personnalis et dynamiquement mis jour (condition III) a donn
les meilleurs rsultats. Assez curieusement, la prsence dun conseiller a fait
baisser lefficacit (la diffrence de 25,2 18 % dabstinents est signicative).
On peut peut-tre mettre ce rsultat en relation avec les travaux de Falomir
et coll. (1993) qui mettent en vidence une moindre efficacit des messages
prventifs quand la source du message a une autorit leve en la matire (un
professeur de pneumologie versus un ex-fumeur par exemple) et reprsente
une source de pression importante au changement. Cest une autre manire
dapercevoir quel point la psychologie du fumeur est conictuelle, et que
toute intervention vient prendre sa place dans ce conit.
Tableau IV : Incidence de plusieurs interventions fondes sur le modle des
stades
Suivi (mois)
Condition Pr-test 6 12 18
I. Manuels standards 0 6,7 9,2 11
II. Manuels individualiss 0 7,0 8,2 18,5
III. Condition II + systme expert 0 16,2 20,6 25,2
IV. Condition III + conseiller 0 13,9 17,6 18
Effectifs 756 655 647 602
Les chiffres sont les pourcentages de fumeurs toujours abstinents au suivi.
416
Un modle quantitatif de larrt du tabac
Le dveloppement du modle dit transthorique (modle des stades et
processus de changement) a reprsent une grande avance en psychologie
clinique. Il pose les fondements dune clinique moins intuitive et plus quan-
titative. En pratique cependant, son application demeure limite.
Limites du modle en stades
Les fumeurs rencontrs en consultation sont la plupart du temps aux stades
dattente ou de prparation. Ainsi, le modle en cinq stades devient en
pratique un modle deux stades, ce qui en rduit beaucoup lintrt. Dans
lidal, il faudrait disposer dune mesure numrique de maturit du change-
ment, permettant de reprer la position du fumeur sur un axe de changement.
Dveloppement dun modle continu
Nous avons propos plusieurs approches statistiques de ce problme
7
(Nol,
1996, 1999a et 1999b). Lide gnrale est dinverser la perspective de
Prochaska : plutt que de construire une typologie en stades, et dobserver
comment les processus sont diffremment mobiliss selon ces stades, nous
partons des scores de processus eux-mmes pour tenter den extraire linfor-
mation sur la maturit du changement. Si deux fumeurs ont le mme niveau
de maturit (mme position sur le continuum cognitivo-comportemental
prsent ci-dessus), ils devraient avoir des prols de rponse identiques sur les
dix processus de changement. Si lon sait ranger sur un axe unique tous les
fumeurs dun chantillon assez consquent, selon leur degr de ressemblance
dans le prol de rponse, on dispose du mme coup dune mesure de la
maturit de changement, relativement cet chantillon.
Une mtaphore assez simple permet de comprendre le principe de la mthode
utilise. Imaginons que nous voulions faire le lm dun paysage qui dle lors
dun dplacement dune ville une autre en train. Imaginons que nous ne
puissions pas faire ce lm nous-mmes et que tout ce que nous pouvons faire,
cest obtenir une image instantane du paysage que voit un voyageur un
instant donn de son voyage (image quil transmet par exemple par tl-
phone portable). Linformation sur le paysage complet est videmment trs
fragmentaire, sauf si nous interrogeons ainsi un grand nombre de voyageurs.
Nous obtiendrons alors un trs grand nombre de clichs de points diffrents
du parcours, que nous pourrons chercher ordonner pour reconstituer une
image cohrente.
Une telle mthode permet de tester lhypothse dun parcours homogne : si
nous disposons de photographies de plusieurs parcours mlangs, nous ne
7. Cette srie de travaux a t nance par la Socit de tabacologie et la Ligue nationale
contre le cancer
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pourrons pas reconstituer un paysage cohrent. De la mme faon, il est
important de pouvoir reconstituer le parcours de changement des fumeurs,
partir des prols de scores instantans dont nous disposons sur un chantillon
consquent. Si nous russissons rordonner ces prols dune manire qui
fait apparatre des courbes dvolution des scores suffisamment lisses, nous en
tirerons la conviction quil y a bien un espace de changement homogne (ce
qui ne dit rien des trajectoires, toujours trs individuelles, des sujets dans cet
espace).
Lanalyse montre quil en va bien ainsi. Les donnes sont les rponses de
550 sujets un questionnaire construit partir dune banque ditems initiale-
ment dvelopps par Etter et Perneger (Universit de Genve). La gure 3
reprsente les courbes de variation de rponse deux items caractristiques
(lun relve de la prise de conscience : je rchis aux moyens de rsister
lenvie de fumer , lautre du contre-conditionnement : pour faire passer
lenvie de fumer, je pense autre chose ), telles quelles apparaissent aprs
cette rordination.
Le schma des autres items cognitifs apparat trs semblable celui du
premier item reprsent ici : dabord croissant, puis dcroissant, en bonne
convergence avec les tudes longitudinales. Les schmas ditems comporte-
mentaux sont globalement croissants, certains dentre eux montrant une
lgre dcroissance au centre avant de crotre nouveau.
Figure 3 : Reconstruction des courbes de variation de rponse selon la matu-
rit du changement
418
Pour mieux faire apparatre que nous avons bien reconstruit ici une informa-
tion pertinente du point de vue clinique, on peut voir sur la gure 4 le lien
qui existe entre ce score que nous pouvons dsormais appeler maturit du
changement (pour le diffrencier de la motivation ) et le concept clas-
sique de stade. Les distributions de scores de maturit par stades font claire-
ment apparatre un ordre naturel qui reproduit dlement lordre attendu des
cinq stades de Prochaska.
Il ne sagit cependant pas dune autre manire de dire la mme chose : nous
sommes passs dun modle en catgories discrtes un modle numrique
continu. Nous sommes capables dsormais de diffrencier entre des sujets
lintrieur dun mme stade, en particulier des stades 2 et 3, frquemment
rencontrs en clinique.
Figure 4 : Lien entre les score de maturit du changement et les stades de
Prochaska
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Applications cliniques
Sur le plan clinique, il reste inventer et promouvoir des techniques compor-
tementales (en appui des traitements mdicamenteux) suffisamment pointues
pour venir rpondre la nesse de lvaluation. Nous ne sommes pas
aujourdhui en mesure de proposer (et nous ne trouvons pas dans la littra-
ture) des modes de traitement comportementaux suffisamment diffrencis et
exibles pour pouvoir tre tests en relation avec le score de maturit.
Nous aimerions dans lidal faire correspondre la prcision descriptive une
prcision prescriptive associe. On ne peut que regretter cet gard la diffi-
cult quil y a faire nancer en France les recherches comportementales sur
ces sujets, pourtant porteurs dapplications.
En pratique, il est commode pour le clinicien de disposer dun moyen rapide
de calculer le score de maturit. Lanalyse statistique utilise dans ces tudes
est trop complexe pour mener une mthode simple de calcul manuel. Nous
avons dvelopp les outils informatiques qui permettent de calculer le score
de maturit automatiquement, partir dune saisie par le sujet lui-mme de
ses rponses sur un formulaire informatique (Nol, 2002). Une interface
internet est en cours de dveloppement, qui permettrait virtuellement tout
centre de tabacologie disposant dun accs internet de procder ses valua-
tions en ligne.
Application lvaluation de protocoles de traitement
Sur le plan de la recherche sur lefficacit des traitements, il est dsormais
possible avec le score de maturit dintroduire un facteur de contrle suppl-
mentaire dans les tudes valuatives. Nous avons illustr cette possibilit en
valuant lefficacit de lhypnose dans le traitement du tabagisme sur un
chantillon de 140 sujets (Nol, 1996). Ce traitement a montr globalement
des taux dabstinents de 36 %, 17 % et 12 % en n de protocole puis 3 et
6 mois de suivi respectivement (les abandons taient inclus comme checs).
Dans cette tude, nous avons examin comment les trois variables de dpen-
dance (mesure par le test de Fagerstrm), de sensibilit lhypnose (mesure
par le test dhypnotisabilit de Stanford) et de maturit du changement
pouvaient expliquer le rsultat thrapeutique en n de traitement, 3 mois
et 6 mois de suivi. Les rsultats sont reprsents sur la gure 5.
Sur ce graphique, les valeurs sont des corrlations avec le rsultat : une
corrlation positive indique un prdicteur du succs, une corrlation ngative
un prdicteur de lchec, une corrlation nulle labsence de pouvoir prdic-
teur.
On voit comment en n de traitement, cest la dpendance qui a la plus forte
corrlation au rsultat (dans le sens de lchec bien sr). Le poids de lhypno-
tisabilit en n de traitement (0,4) nest pas signicativement diffrent de
zro. Le point important est que ds trois mois de suivi, la dpendance a
420
perdu la moiti de son poids, tandis que la maturit dcisionnelle (ou dispo-
sition au changement) a pris une grande importance. Les facteurs dcision-
nels apparaissent ici dterminants du changement plus long terme que la
dpendance.
Au total, nous sommes amens conclure que le succs thrapeutique est ici
davantage expliqu par la maturit dcisionnelle des fumeurs, telle quelle a
t mesure avant tout traitement, que par leffet de lagent thrapeutique
invoqu, ici lhypnose. On voit comment cette procdure dvaluation pour-
rait tre tendue dautres protocoles de traitement dont on pourrait quanti-
er lagent thrapeutique suppos. Il devient ainsi possible dvaluer
lefficacit dun traitement, maturit dcisionnelle contrle, ce qui est
important pour neutraliser les ventuels effets de slection implicite de telle
ou telle forme de traitement.
En conclusion, llaboration de modes dintervention comportementaux
scientiquement fonds, en appui des thrapies de substitution nicotiniques,
est encore aujourdhui balbutiante. Lexamen conjoint des grands axes de
echerches sur le changement en psychologie et des stratgies quinventent
spontanment les fumeurs pour arrter de fumer rvle des similitudes frap-
pantes. Cest une invitation penser que les mcanismes du changement
comportemental ne sont pas en nombre inni. Nous avons dtaill ceux qui
apparaissent de faon robuste dans les recherches depuis la n des annes
1970, et observ comment ils se dployaient dans le temps selon un schma
Figure 5 : Contributions relatives de trois facteurs dans lexplication du
rsultat dun traitement par hypnose.
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dynamique bi-stable. Cette dynamique est structure par un conit psycholo-
gique au sein duquel toute intervention vient prendre sa place, avec les effets
parfois paradoxaux que nous avons dcrits. Bien que nous en sachions
aujourdhui beaucoup plus sur les moyens dvaluer la maturit du change-
ment dans larrt du tabac, nous ne sommes pas en mesure den dduire
immdiatement des modes dintervention associs. Ce travail reste faire.
Yvonnick Nol
Dpartement de psychologie, Universit de Rennes II
BIBLIOGRAPHIE
CARBONARI JP, DICLEMENTE CC, SEWELL KB. Stage transitions and the transtheo-
retical stages of change model of smoking cessation. Swiss J Psychol 1999, 58 :
134-144
CARTON S, JOUVENT R, WIDLOCHER D. Sensation seeking, nicotine dependence, and
smoking motivation in female and male smokers. Addict Behav 1994, 19 : 219-227
DICLEMENTE CC, HUGUES SO. Stages of change proles in alcoholism treatment. J
Subst Abuse 1990, 2 : 217-235
DICLEMENTE CC, PROCHASKA JO. Processes and stages of self-change : coping and
competence in smoking behavior change. In : Coping and substance use. SHIFFMAN
S, WILLS T. eds, Academic Press, New York 1985 : 319-344
DICLEMENTE, CC, PROCHASKA JO, FAIRHURST SK, VELICER WF, VELASQUEZ MM et coll.
The process of smoking cessation : an analysis of precontemplation, contemplation,
and preparation stages of change. J Consult Clin Psychol 1991, 59 : 295-304
EYSENCK HJ. The biological basis of personality. Weidenfeld et Nicolson, Londres,
1967
EYSENCK HJ. Dimensions of personality : 16, 5 or 3 ? Criteria for a taxonomic para-
digm. Pers Individ Dif 1991, 12 : 773-790
FALOMIR JM, MUGNY G, PEREZ JA. Processus de changement et tabagisme. In : Inu-
ences sociales : la thorie de llaboration du conit. PEREZ JA, MUGNY G eds,
Delachaux et Niestl, Lausanne, 1993
FESTINGER L. A Theory of cognitive dissonance. Row & Peterson, Evanston, 1957
JOULE RV, BEAUVOIS JL. Petit trait de manipulation lusage des honntes gens.
Presses Universitaires de Grenoble, Grenoble, 1987
MCCRAE R, COSTA PT. Validation of the ve factor model of personality. J Pers Soc
Psychol 1987, 52 : 81-90
NOL Y. valuation dune technique dhypnothrapie du tabagisme : application de
lanalyse du dpliage. Thse de doctorat, Universit de Paris X Nanterre, 1996
NOL Y. Recovering unimodal latent patterns of change by unfolding analysis : appli-
cation to smoking cessation. Psychol Met 1999a, 4 : 173-191
422
NOL Y. An ordination approach to the quantication of smokers readiness-to-
change. Swiss J Psychol 1999b, 58 : 123-133
NOL, Y. S-Expert : un systme expert pour lvaluation de la maturit du change-
ment. VI
e
Congrs de pneumologie de langue franaise, Nice, 29 janvier 2002
OKONNOR KP. Individual differences in situational preferences amongst smokers. Pers
Individ Dif 1980, 1 : 249-257
OKONNOR KP. A model of situational preferences amongst smokers. Pers Individ Dif
1985, 6 : 151-160
PROCHASKA JO. Systems of psychotherapy : a transtheoretical analysis. 3rd Edition,
Brooks/Cole, Pacic Grove, 1979
PROCHASKA JO, VELICER WF, DICLEMENTE CC, FAVA J. Measuring processes of
change : applications to the cessation of smoking. J Consult Clin Psychol 1988, 56 :
520-528
PROCHASKA JO, DICLEMENTE CC, NORCROSS JC. In search of how people change :
applications to addictive behaviors. Am Psychol 1992, 47 : 1102-1114
VELICER WF, DICLEMENTE CC, ROSSI JS, PROCHASKA JO. Relapse situations and self-
efficacy : an integrative model. Addict Behav1990, 15 : 271-283
VELICER WF, PROCHASKA JO, BELLIS JM, DICLEMENTE CC, ROSSI JS et coll. An expert
system intervention for smoking cessation. Addict Behav 1993, 18 : 269-290
ZUCKERMAN M, BALL S, BLACK J. Inuences of sensation-seeking, gender, risk,
appraisal and situational motivation on smoking. Addict Behav 1990, 15 : 209-220
423
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Effets de la nicotine sur lactivit
fonctionnelle crbrale
En fonction de son mode dadministration, la nicotine atteint un pic crbral
en un temps variant de 2 minutes (cigarette, injection) 10-20 minutes
(gomme ou patch). Sa demi-vie pharmacologique est brve, 22 min dans le
thalamus et 36 min dans le cortex temporal. Cette cintique trs rapide est
en accord avec les proprits renforatrices de la nicotine qui sont propor-
tionnelles la brivet de lintervalle entre ladministration et les effets
perus. Dautre part, la clairance crbrale rapide de la nicotine permet
dexpliquer la frquence laquelle les cigarettes sont fumes.
En raison des conditions imposes pour les mesures de lactivit fonctionnelle
crbrale et des proprits pharmacocintiques de la nicotine, les mesures
rapides comme celles du dbit sanguin crbral par tomographie par mission
de positons (TEP) ou ultrasonographie Doppler sont bien adaptes ltude
des effets crbraux de la nicotine. En revanche, la mesure de lutilisation
crbrale de glucose lest nettement moins car elle ncessite environ 45 min
pour tre rellement quantitative. Dune manire gnrale, dans lensemble
des tudes, les donnes obtenues vont savrer difficiles comparer en raison
de la variabilit de la dose, de la voie dadministration, du mode dexposition
(nicotine ou cigarette) et du temps coul entre ladministration de la nico-
tine ou lexposition la cigarette et la mesure du dbit ou du mtabolisme
crbral.
Les tudes les plus anciennes, humaines et animales, se sont bornes iden-
tier les rgions dans lesquelles lactivit fonctionnelle crbrale tait modi-
e par ladministration de nicotine. Par la suite, les travaux se sont plus
spciquement focaliss sur les effets de la nicotine sur les aires crbrales
impliques dans la dpendance. ce titre, les caractristiques des substances
susceptibles de provoquer une dpendance sont daugmenter lactivit fonc-
tionelle dans lcorce du noyau accumbens (NA) et de stimuler la libration
de dopamine dans lcorce du NA. Ces deux effets sont trs spciques, se
produisent des doses faibles et sont lis au potentiel addictif. En effet,
lcorce du NA est une structure du circuit msolimbique dopaminergique
fortement implique dans la dpendance et la rcompense.
tudes chez lanimal
La plupart des tudes chez lanimal donnent des rsultats clairs et cohrents
et bncient de la bonne dnition neuro-anatomique des territoires 425
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tudis. Toutefois, on peut leur reprocher dtre un peu loignes de la
problmatique humaine dans la mesure o leurs auteurs ont principalement
opt pour une administration intraveineuse de nicotine, qui ne reproduit pas
les conditions exactes de lexposition humaine au tabac.
Dbit sanguin cortical
Une premire srie dtudes a utilis la technique de dbit-mtrie Laserow
Doppler chez le rat anesthsi. Cette technique permet un suivi temporel
continu des variations du dbit sanguin capillaire dune rgion corticale
limite, mais elle prsente linconvnient de ne permettre que des mesures
qualitatives.
La nicotine (3 g/kg, i.v.) augmente le dbit sanguin du cortex frontal de
10 % 2 et 5 min aprs linjection. 30 g/kg, le dbit cortical saccrot ds
30-40 s, atteignant un maximum de 170 % 10 min, et on observe un retour
graduel la normale en 30 min. Cette rponse est abolie aprs la destruction
du nucleus basalis de Meynert, riche en neurones cholinergiques, et des
rcepteurs nicotiniques du cortex. Cette activation est notablement rduite
chez le rat g de 32-36 mois (Uchida et coll., 1997).
Laugmentation du dbit sanguin cortical (DSC) persiste lorsque la nicotine
(12,5-200 g/kg, i.v. ; taux plasmatiques de 55 ng/ml 15 min post-infusion)
est administre simultanment une stimulation lectrique du pallidum
ventral (Linville et coll., 1993). La stimulation lectrique augmente le dbit
cortical de 100-160 % ; la nicotine augmente le dbit cortical de base de 63
et 109 % respectivement 100 et 200 g/kg et potentialise la rponse du
dbit cortical la stimulation lectrique. Selon les auteurs, ces doses de
nicotine ninduisent pas deffets cardiovasculaires priphriques, suggrant
que les effets observs retent les effets centraux de la nicotine. Enn, dans
cette tude, il apparat que les effets observs sont des effets directs de la
nicotine et non ceux de son mtabolite, la cotinine (Linville et coll., 1993).
Dbit sanguin rgional
Une deuxime srie dtudes a mesur les effets de la nicotine (1,75 mg/kg,
s.c.) sur le dbit sanguin crbral local par autoradiographie quantitative
laide diodoantipyrine marque au
14
C chez le rat vigile (mesures sur 30 s,
Hans et coll., 1993). De 1,5 3 min aprs linjection, le dbit sanguin est
augment de 40-150 % dans 16 rgions et demeure inchang dans 28 autres.
Les rgions affectes sont les systmes visuel, auditif, sensorimoteur, cortical
et interpdonculaire. Cet effet est li laugmentation linaire de la vlocit
du DSC dans le lit capillaire et la diminution du temps moyen de transit de
0,3-0,5 0,2 s.
426
Utilisation crbrale de glucose
La mesure de lutilisation crbrale locale de glucose (UCLG) a t ralise
par autoradiographie quantitative laide de 2-dsoxyglucose-(
14
C) (2DG)
aprs une perfusion de nicotine (0,5, 1,58 et 5 g/kg/min, i.v. ; taux plasma-
tiques de 10, 39 et 114 ng/ml) chez le rat vigile (mesures sur 45 min,
Grnwald et coll., 1987) ou aprs une injection sous-cutane de nicotine
(0,1, 0,3, 1,0 et 1,75 mg/kg 2, 15, 60 et 120 min avant la mesure chez le rat
vigile (mesures sur 45 min, London et coll., 1988 ; London, 1990). LUCLG
augmente de 20-140 % dans 9 rgions (Grnwald et coll., 1987) et de
50-120 % dans 21 rgions (London et coll., 1988) sur les 45 tudies. Les
rgions affectes sont les systmes visuel, cortical, thalamique, sensorimoteur,
interpdonculaire et mammillaire. Leffet est maximal lorsque la mesure est
ralise 2 min aprs linjection de 0,3 mg/kg. Lactivation est directement lie
la densit rgionale de rcepteurs nicotiniques.
Plus rcemment, les taux dUCLG ont t mesurs immdiatement aprs
linjection intraveineuse de nicotine (0,025 et 0,05 mg/kg) par la mthode
autoradiographique au 2DG-(
14
C) chez le rat vigile avec exploration simul-
tane de la libration de dopamine dans le NA par microdialyse (Pontieri et
coll., 1996). Aux doses utilises dans cette tude, il est connu que la nicotine
entretient son auto-administration. la dose de 0,05 mg/kg, on observe une
augmentation de 23 % de lUCLG et de 60 % de la libration de DA unique-
ment dans lcorce du NA, alors que leffet dans le cur du noyau, portion
adjacente lcorce qui est implique dans le contrle somato-moteur, la
nicotine na pratiquement pas deffet sur les deux paramtres tudis. Ces
effets spciques de la nicotine sur lcorce du NA conrment le potentiel
addictif de la nicotine.
Une autre tude a compar les effets de la nicotine (0,03 mg/kg, total de la
dose auto-administre par voie i.v.) et de la cocane (0,25 mg/kg, total de la
dose auto-administre par voie i.v.) sur lexpression de la protine c-Fos (Pich
et coll., 1997). On observe une augmentation de lexpression de la protine
c-Fos lie la nicotine et la cocane dans le cortex prfrontal mdial - autre
structure du circuit msolimbique dopaminergique - lcorce et le cur du
NA ainsi que le noyau caud, mais pas dans lamygdale. Ces rsultats conr-
ment lexistence dun substrat neuroanatomique commun pour laddiction
ces deux substances.
De ces tudes chez lanimal, il ressort une assez bonne corrlation entre les
effets de la nicotine sur le dbit sanguin et le mtabolisme crbral. Les deux
paramtres de lactivit fonctionnelle crbrale sont activs, les effets ont la
mme distribution rgionale. Dans les deux cas, les effets sont rapides et assez
peu durables et leur distribution rgionale montre une interaction directe de
la nicotine avec les sites de liaison crbraux de la nicotine.
Effets de la nicotine sur lactivit fonctionnelle crbrale
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tudes chez lhomme
Les tudes chez lhomme sont plus dlicates quantier que chez lanimal, en
particulier pour la cartographie du mtabolisme et du dbit sanguin crbral.
En effet, la dnition neuroanatomique, surtout dans les tudes les plus
anciennes, pourrait souffrir dimprcisions dans la localisation des territoires
crbraux, ce qui explique peut-tre la plus grande variabilit observe dans
ces tudes.
Dbit sanguin cortical
Deux tudes ont abord les effets de la nicotine sur le dbit sanguin cortical
mesur par Doppler transcrnien. Dans la premire, le dbit sanguin cortical
a t mesur pendant les 5 minutes suivant linhalation dune cigarette chez
8 fumeurs non sevrs en tabac et en cafine et 6 non-fumeurs (Boyajian et
Otis, 2000). Aprs linhalation, la vlocit du sang est accrue dans lartre
crbrale moyenne (ACM, 2-64 %, moyenne 19 %). Le dbut et la n de la
rponse se produisent dans les secondes qui suivent le dbut et la n de la
cigarette. Ces mcanismes sont indpendants de laugmentation de CO
2
et la
magnitude des effets est indpendante des rendements par cigarette de nico-
tine, CO et goudron (selon les rendements estims par la mthode de test de
la Federal trade commission fournie par le National institute of health).
Dans la seconde tude, chez 23 fumeurs et 24 non-fumeurs, le dbit sanguin a
t mesur par Doppler transcrnien avant, immdiatement et 30 min aprs
avoir fum une cigarette (1,2 mg de nicotine) (Terborg et coll., 2002a). Chez
les fumeurs, la vlocit du sang dans lACM est plus leve que chez les
non-fumeurs (environ 20 %) ltat basal, immdiatement et 30 min aprs la
cigarette, ce qui fait envisager une possible modication de la dilatation
artriolaire chez les fumeurs entranant une vlocit de base plus leve. La
ractivit vasomotrice au CO
2
est perturbe chez les fumeurs, ce qui est
lindice dune dysfonction de lendothlium.
Il apparat donc que lexposition la nicotine induit des effets gnraux sur la
vlocit du sang dans lACM, aussi bien ltat basal quaprs linhalation de
fume de tabac. Ces effets retent une augmentation globale du DSC via de
possibles inuences complexes sur lautorgulation.
Une troisime tude utilisant la mme technique a mesur la vlocit
sanguine dans diffrents vaisseaux crbraux et en priphrie (Morioka et
coll., 1997). Les auteurs rapportent une augmentation de la vlocit du sang
simultanment dans 4 vaisseaux crbraux ds 10 s aprs le dbut de linhala-
tion et une baisse ds 10-20 s aprs larrt de la cigarette, conrmant leffet
immdiat et la dissipation rapide de la nicotine. Dans cette tude, laugmen-
tation de la vlocit sanguine est lie la nicotine et au CO ; laugmentation
de la pression artrielle na pas deffet sur lautorgulation. En priphrie, on
428
observe une baisse de la vlocit sanguine. Leffet est proportionnel la dose
de nicotine des cigarettes.
Dbit sanguin rgional
Quatre tudes utilisant la tomographie par mission de positons (TEP au
butanol-(
15
O) ou H
2
15
O) ou limagerie par camra gamma (xnon
radioactif) ont t ralises dans des groupes dune dizaine de fumeurs en
abstinence depuis 10 24 h. La nicotine a t administre soit par perfusion
i.v. (2,0 g/kg/min pendant 30 min puis 0,5 g/kg/min pendant 80 min)
pendant une tche psychomtrique (Ghatan et coll., 1998), soit par un spray
nasal (1-2,5 mg) (Domino et coll., 2000b ; Zubieta et coll., 2001), soit par
linhalation de 2 cigarettes (Nakamura et coll., 1999). Le pic de taux circu-
lant de nicotine varie de 16,4 28 ng/ml.
La nicotine diminue le DSC dans le cortex cingulaire antrieur et le cervelet,
et laugmente dans le cortex occipital selon une premire tude (Ghatan et
coll., 1998). Elle augmente le DSC dans le cortex visuel, le thalamus et le
cervelet et le rduit dans lhippocampe selon une seconde tude (Domino et
coll., 2000b). Selon une troisime tude, la nicotine rduit le DSC dans le
cortex temporal antrieur gauche et lamygdale droite, et laugmente dans le
thalamus antrieur droit (Zubieta et coll., 2001). Enn, selon une quatrime
tude, la nicotine augmente le DSC dans le cortex frontal, le thalamus,
lhippocampe et le noyau caud, et ne laffecte pas dans le reste du cortex, le
tronc et le cervelet (Nakamura et coll., 2000).
Des modications spciques lies lexposition la nicotine se produisent
dans les rgions impliques dans lattention, lveil, la visuoperception et la
performance motrice ; on observe une dsactivation des systmes auditif,
somatosensoriel et limbique antrieur. Ces effets expliquent les effets positifs
de la nicotine sur la cognition et expliquent les effets ngatifs dus labsti-
nence. La cible de la nicotine est le systme dopaminergique msocorticolim-
bique impliqu dans les apprentissages, la mmoire et les motions. Comme
dans les tudes animales, les augmentations thalamiques du DSC observes
dans plusieurs tudes sont corrles la concentration leve de rcepteurs
nicotiniques dans cette structure. Enn, la diminution du DSC dans le cortex
temporal antrieur gauche et lamygdale droite observe par Zubieta et coll.
(2001) est lie la rintroduction de la substance aprs une priode dabsti-
nence.
Ltude de Martin-Slch et coll. (2001) a utilis la mesure par TEP-H
2
15
O
ralise au cours dune tche de reconnaissance connue, associe ou non
une rcompense nancire chez des fumeurs autoriss fumer avant la
mesure du dbit. Cest une des rares tudes ralises avec un recalage des
rgions crbrales par rapport latlas strotaxique du cerveau humain de
Talairach permettant une localisation exacte des rgions crbrales sur les
images tomographiques. Dans le test avec rcompense, le DSC est augment
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dans le cortex frontal et orbito-frontal, occipital, le gyrus cingulaire, le
cervelet et le thalamus dans les deux groupes. De plus, le test avec rcom-
pense active le striatum chez les non-fumeurs. Dans le test sans rcompense,
le DSC est augment dans les mmes territoires chez les non-fumeurs mais
uniquement dans le cervelet chez les fumeurs. Il apparat donc que le cerveau
des fumeurs ragit diffremment de celui des non-fumeurs une rcompense,
cette diffrence impliquant en particulier les rgions riches en dopamine
comme le striatum. Ces diffrences entre fumeurs et non-fumeurs sont une
consquence directe du tabac.
Chez lhomme comme chez lanimal, les travaux les plus rcents mettent
laccent sur lactivation par la nicotine des circuits lis la dpendance et sur
le pouvoir addictif de la molcule. cet gard, la mesure du dbit sanguin
crbral a t ralise par TEP-H
2
15
O aprs linhalation dune cigarette
contenant ou non de la nicotine ou une injection i.v. de nicotine quivalente
la quantit absorbe aprs linhalation dune cigarette chez des fumeurs non
sevrs (Rose et coll., 2003) ou chez des fumeurs et des ex-fumeurs abstinents
pendant 12 h et recevant une gomme mcher contenant de la nicotine
(4 mg, Ernst et coll., 2001). Dans ce second cas, la mesure tait ralise au
cours dune tche impliquant la mmoire de travail et les taux plasmatiques
de nicotine taient de 6,2 et 8,9 ng/ml, respectivement chez les ex-fumeurs et
fumeurs.
La nicotine augmente le DSC dans le cortex frontal gauche et le diminue
dans lamygdale gauche. Dans la formation rticule droite, le DSC est reli
la nicotine selon une courbe en U inverse et fortement lie au dsir de
cigarette et au degr de dpendance de lindividu. La nicotine inuence les
rgions crbrales impliques dans lattention, la vigilance et la rcompense
et suggre la notion de circuits spciques lis la dpendance au tabac
(Rose et coll., 2003).
Dans la ralisation dune tche impliquant la mmoire de travail, en condi-
tion placebo, lactivation prdomine dans lhmisphre gauche chez les
ex-fumeurs et dans le droit chez les fumeurs. Aprs administration de nico-
tine, lactivation est rduite chez les fumeurs et accrue chez les ex-fumeurs.
La latralisation de lactivation suggre que lexposition chronique la nico-
tine ou le sevrage affectent les stratgies cognitives utilises dans les tches de
mmoire. De plus, labsence de stimulation de lactivation dans le cerveau
des fumeurs aprs absorption de nicotine rete un phnomne de tolrance
(Ernst et coll., 2001).
Imagerie fonctionnelle en rsonance magntique (IRMf)
Les tudes ont t ralises chez des fumeurs abstinents depuis 10 12 h
avant la mesure du dbit par IRMf ralise aprs injection de nicotine (0,75,
1,50 et 2,25 mg/70 kg) (Stein et coll., 1998) ou aprs la prsentation
dimages vocatrices du fait de fumer (Due et coll., 2002).
430
La nicotine augmente la sensation de bien-tre et le DSC dans le noyau
accumbens, lamygdale et les lobes cingulaire et frontal. Cet effet est corrl
avec les proprits connues de la nicotine dans lveil et le renforcement.
Limplication de ces rgions a t dmontre pour la cocane, lamphtamine
et les opiacs, ce qui suggre une action similaire de la nicotine au niveau du
renforcement et de la dpendance (Stein et coll., 1998).
Chez les fumeurs, les images relies au tabac augmentent le signal dans le
circuit msolimbique de dpendance (amygdale postrieure droite, hippo-
campe postrieur, aire tegmentale ventrale et thalamus mdian) et les rgions
impliques dans lattention visuo-spatiale (cortex prfrontal, parital et gyrus
fusiforme). Chez les non-fumeurs, il ny a pas de diffrence dans le signal
IRMf entre les images lies au tabac et les images neutres. Chez les fumeurs
en manque, les images lies au tabac activent les circuits dattention et de
rcompense au mme titre que la nicotine elle-mme, ce qui conrme le
pouvoir addictif du tabac (Due et coll., 2002).
Les investigations menes chez lhomme montrent que la nicotine augmente
le DSC, en particulier dans les rgions lies lattention, lveil et lactivit
visuo-spatiale et visuo-motrice. Toutefois, on observe une certaine htrog-
nit dans les rsultats ; celle-ci reterait :
les effets brefs de la nicotine, donc le rle majeur du dlai entre lexposi-
tion et la mesure ;
la dose de nicotine et la dure du sevrage ;
la faiblesse de la rsolution spatiale de la technique TEP ;
labsence de contrle de la prise de cafine.
Enn, les effets sont soit lis laction directe de la nicotine sur les rcepteurs
nicotiniques (thalamus), soit indpendants de la distribution des rcepteurs.
Utilisation crbrale de glucose
La mesure des effets de la nicotine sur lUCLG chez lhomme a t ralise
par TEP au uorodsoxyglucose-(
18
F). Les rsultats obtenus sont htrognes
en raison de la variabilit dans la dure de la mesure et dans le dlai entre
ladministration de nicotine et la mesure. La plupart des auteurs observent
une baisse de mtabolisme (pour revue, voir Volkow et coll., 1999). Une
tude rcente montre une diminution globale du mtabolisme mais, aprs
normalisation, des augmentations dans le thalamus, le cortex frontal et
cingulaire, visuel et occipito-temporal (Domino et coll., 2000a). Les effets de
la nicotine sur lUCLG doivent tre interprts avec prcaution car les
tudes ncessitent des mesures longues (30-60 min) et ne sont pas ncessai-
rement reprsentatives de leffet de la nicotine en tant que tel puisque les
tudes temporelles dynamiques montrent limmdiatet et la brivet de la
rponse.
431
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Activit lectro-encphalographique (EEG)
Une revue de la littrature sur les effets de la nicotine sur lEEG a t ralise
par Domino (2001). Lobjet principal de son tude tait de dterminer si la
nicotine ou la cigarette amliore ou normalise les fonctions crbrales chez le
fumeur abstinent depuis 10-24 h. Chez le sujet normal en condition de repos,
yeux ferms, lEEG montre une prdominance dondes alpha dans le cortex
parital/occipital. Chez le sujet priv de tabac, la frquence des ondes alpha
est diminue et la nicotine augmente la frquence de ces ondes. Il apparat
donc que la nicotine induit soit une normalisation soit une stimulation du
rythme alpha dominant. Les rsultats varient en fonction de ltude, du type
de fumeurs et de la dose de nicotine.
Nicotine et pathologie crbrale
Deux tudes se sont intresses aux effets de lexposition la nicotine sur les
consquences neuropathologiques de lischmie crbrale chez le rat. Deux
modles ont t tudis, lun dischmie globale par occlusion intermittente
des deux carotides (2 4 fois toutes les 2 min pendant 6 min, Kagitani et
coll., 2000) et lautre dischmie focale transitoire rversible (1 h) de lartre
crbrale moyenne (Wang et coll., 1997).
Dans le modle dischmie globale, la nicotine (30-100 g/kg, i.v.) a t
administre de manire aigu. Dans ce cas, le dbit sanguin de base est
augment par la nicotine dans lhippocampe. Ladministration de nicotine
5 min avant locclusion attnue la diminution de DSC et les dommages
neuronaux dans lhippocampe. Dans ce modle, laugmentation par la nico-
tine du DSC protge des lsions ischmiques dans lhippocampe (Kagitani et
coll., 2000).
Dans le modle dischmie focale, la nicotine est administre de manire
chronique la dose de 45 mg/kg/jour pendant 14 jours par des mini-pompes
s.c. Les taux plasmatiques de nicotine et de cotinine aprs 14 jours atteignent
respectivement 88 et 364 ng/ml. Dans ce cas, lexposition la nicotine induit
une diminution du dbit sanguin crbral (35-40 %) dans la priphrie du
cur de linfarctus crbral, une augmentation des dommages (+ 36 %) et de
ldme (+ 121 %) dans le pallidum et une aggravation du score neurolo-
gique. Les effets de la nicotine sont associs une dpltion du pool de t-PA
(tissue plasminogen activating factor) capillaire libre qui joue un rle cl dans la
brinolyse (Wang et coll., 1997).
Ces deux tudes mnent des rsultats contradictoires. Les diffrences sont
sans doute lies au fait que le travail a t ralis sur des modles diffrents,
ischmie focale versus globale. Dans un cas, le traitement est chronique et
dans lautre, il est aigu. Le traitement par la nicotine a galement des effets
variables sur le dbit sanguin crbral ; on observe une diminution dans le
432
traitement chronique et une augmentation dans le traitement aigu. Ces
donnes attirent toutefois lattention sur le fait quune exposition chronique
la nicotine dans un modle dischmie focale, ce qui est la situation
humaine classique, est dltre au niveau du dbit sanguin crbral et de la
mort neuronale, ce qui nest pas tonnant car la survie neuronale dans ces
modles dpend du niveau de dbit rsiduel et la baisse de dbit induite par la
nicotine compromet possiblement la survie dune partie de la zone de
pnombre qui entoure le cur de linfarctus. Toutefois, les rsultats de ces
tudes doivent tre considrs avec prudence en raison des doses leves de
nicotine utilises par les auteurs.
Par ailleurs, une tude a t ralise sur les consquences circulatoires dune
exposition prnatale la nicotine (Arbeille et coll., 1994). Le travail a t
effectu sur 5 brebis gestantes tmoins et 5 brebis recevant une injection i.m.
quotidienne de 10 mg/kg de nicotine. La mesure des vlocits sanguines par
Doppler a t ralise dans les artres ombilicales, utrines et crbrales
ftales. Lindex de rsistance crbrale est augment 180 j dans le groupe
nicotine indiquant une rduction de la perfusion crbrale. Les indices ombi-
licaux sont augments 80 et 130 j. Le rapport crbro-placentaire est
augment chez les ftus exposs la nicotine, ce qui rete une redistribu-
tion des ux ftaux au dtriment du cerveau. Ces modications hmodyna-
miques utrines, placentaires, et surtout crbrales ftales, sont associes
une mortalit prinatale leve.
Chez lhomme, une premire tude sest intresse la mesure du dbit et de
lhmodynamique par Doppler transcrnien et spectroscopie dans le proche
infrarouge avant, pendant et aprs une cigarette (0,9 mg de nicotine)
(Terborg et coll., 2002b). Le tabac augmente la vlocit du sang dans lACM,
lhmoglobine totale (Hbtot) et loxyhmoglobine (Oxyhb). Aprs la ciga-
rette, laugmentation de la vlocit du sang et de lHbtot persiste alors que
lOxyhb retourne sa valeur de base. Laugmentation de lOxyhb uniquement
pendant la consommation de tabac et labsence de changement de lindex
doxygnation du tissu crbral montrent que le tabac naugmente pas le
DSC. Laugmentation de la vlocit est due un accroissement de la vaso-
constriction de lACM. Les auteurs en concluent que les effets combins du
tabac sur les artres et les artrioles pourraient contribuer un risque accru
daccident vasculaire crbral chez les fumeurs.
Enn, un article de revue a abord les effets potentiels de la nicotine sur la
structure des vaisseaux crbraux (Dager et Friedman, 2000). Les hypo-
intensits de la matire blanche (HMB) sont considres comme un reet
des altrations des petits vaisseaux. On observe une augmentation marque
de lHMB chez de nombreux fumeurs et une augmentation de cette prva-
lence chez les fumeurs atteints de dmence ou de psychose maniaco-
dpressive. Toutefois, il faut rester prudent pour tablir une relation dans ce
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contexte, tant donn que tous les fumeurs ne sont pas atteints dHMB et
dautres approches seront ncessaires pour approfondir cette potentielle rela-
tion.
En conclusion, la nicotine augmente le dbit sanguin et le mtabolisme
crbral en particulier dans les rgions riches en rcepteurs nicotiniques et
impliques dans lattention, la mmoire et la visuo-motricit ou dans la
dpendance. Les tudes fonctionnelles bien menes conrment le pouvoir
addictif de la nicotine. Les rsultats htrognes dans la distribution des effets
de la nicotine au niveau des diffrentes rgions crbrales sont lis aux erreurs
potentielles des tudes les plus anciennes dans la localisation exacte des
structures, au choix du mode dadministration de la nicotine (injection, spray
nasal, gomme mcher ou cigarette ce dernier mode faisant intervenir leffet
des diffrents constituants du tabac) et enn labsence quasi gnralise de
contrle de la prise de cafine, qui a des effets vasoconstricteurs crbraux et
qui peut donc masquer ou inhiber les effets de la nicotine sur la perfusion
crbrale. Le risque potentiel de lexposition chronique la nicotine dans
certaines pathologies crbrales reste conrmer.
Astrid Nehlig
Inserm U 405, Strasbourg
BIBLIOGRAPHIE
ARBEILLE P, FIGNON A, BOSC M, BODART S. Changes in the utero-placental and fetal
cerebral circulations induced by nicotine in the ovine fetus. J Gynecol Obstet Biol
Reprod 1994, 23 : 51-56
BOYAJIAN RA, OTIS SM. Acute effects of smoking on human cerebral blood ow : a
transcranial Doppler ultrasonography study. J Neuroimaging 2000, 10 : 204-208
DAGER SR, FRIEDMAN SD. Brain imaging and the effects of caffeine and nicotine. Ann
Med 2000, 32 : 592-599
DOMINO EF. Nicotine and tobacco dependence : normalization or stimulation ?
Alcohol 2001, 24 : 83-86
DOMINO EF, MINOSHIMA S, GUTHRIE SK, OHL L, NI L et coll. Effects of nicotine on
regional cerebral glucose metabolism in awake resting tobacco smokers. Neuroscience
2000a, 101 : 277-282
DOMINO EF, MINOSHIMA S, GUTHRIE SK, OHL L, NI L et coll. Nicotine effects on
regional cerebral blood ow in awake, resting tobacco smokers. Synapse 2000b, 38 :
313-321
DUE DL, HUETTEL SA, HALL WG, RUBIN DC. Activation in mesolimbic and visuospatial
neural circuits elicited by smoking cues : evidence from functional magnetic reso-
nance imaging. Am J Psychiatry 2002, 159 : 954-960
434
ERNST M, MATOCHIK JA, HEISHMAN SJ, VAN HORN JD, JONS PH et coll. Effect of
nicotine on brain activation during performance of a working memory task. Proc
Natl Acad Sci USA 2001, 98 : 4728-4733
GHATAN PH, INGVAR M, ERIKSSON L, STONE-ELANDER S, SERRANDER M et coll. Cere-
bral effects of nicotine during cognition in smokers and non-smokers. Psychopharma-
cology 1998, 136 : 179-189
GRNWALD F, SCHRCK H, KUSCHINSKY W. The effect of an acute nicotine infusion
on the local cerebral glucose utilization of the awake rat. Brain Res 1987, 400 :
232-238
HANS FJ, WEI L, BERECZKI D, ACUFF V, DEMARO J et coll. Nicotine increases microvas-
cular blood ow and ow velocity in three groups of brain areas. Am J Physiol 1993,
265 : H2142-H2150
KAGITANI F, UCHIDA S, HOTTA H, SATO A. Effects of nicotine on blood ow and
delayed neuronal death following intermittent transient ischemia in rat hippoc-
ampus. Jpn J Physiol 2000, 50 : 585-595
LINVILLE DG, WILLIAMS S, RASZKIEWICZ JL, ARNERIC SP. Nicotinic agonists modulate
basal forebrain control of cortical cerebral blood ow in anesthetized rats. J Phar-
macol Exp Ther 1993, 267 : 440-448
LONDON ED. Effects of nicotine on cerebral metabolism. Ciba Found Symp 1990,
152 : 131-140
LONDON ED, CONNOLLY RJ, SZIKSZAY M, WAMSLEY JK, DAM M. Effects of nicotine on
local cerebral glucose utilization in the rat. J Neurosci 1988, 8 : 3920-3928
MARTIN-SLCH C, MAGYAR S, KUNIG G, MISSIMER J, SCHULTZ W et coll. Changes in
brain activation associated with reward processing in smokers and nonsmokers. A
positron emission tomography study. Exp Brain Res 2001, 139 : 278-286
MORIOKA C, KONDO H, AKASHI K, MATSUMURA K, OCHI N et coll. The continuous
and simultaneous blood ow velocity measurement of four cerebral vessels and a
peripheral vessel during cigarette smoking. Psychopharmacology 1997, 131 : 220-229
NAKAMURA H, TANAKA A, NOMOTO Y, UENO Y, NAKAYAMA Y. Activation of fronto-
limbic system in the human brain by cigarette smoking : evaluated by a CBF
measurement. Keio J Med 2000, 49 (Suppl. 1) : A122-A124
PICH EM, PAGLIUSI SR, TESSARI M, TALABOT-AYER D, VAN HUIJSDUINEN RH et coll.
Common neural substrates for the addictive properties of nicotine and cocaine.
Science 1997, 275 : 83-86
PONTIERI F, TANDA G, ORZI F, DI CHIARA G. Effects of nicotine on the nucleus accum-
bens and similarity to those of addictive drugs. Nature 1996, 382 : 255-257
ROSE JE, BEHM FM, WESTMAN EC, MATHEW RJ, LONDON ED et coll. PET studies of the
inuences of nicotine on neural systems in cigarette smokers. Am J Psychiatry 2003,
160 : 323-333
STEIN EA, PANKIEWICZ J, HARSCH HH, CHO JK, FULLER SA et coll. Nicotine-induced
limbic cortical activation in the human brain : a functional MRI study. Am J
Psychiatry 1998, 155 : 1009-1015
435
C
O
M
M
U
N
I
C
A
T
I
O
N
S
TERBORG C, BRAMER S, WEILLER C, ROTHER J. Short-term effects of cigarette smoking
on CO
2
-induced vasomotor reactivity in man. A study with near-infrared spectros-
copy and transcranial Doppler sonography. J Neurol Sci 2002a, 205 : 15-20
TERBORG C, BIRKNER T, SCHACK B, WITTE OW. Acute effects of cigarette smoking on
cerebral oxygenation and hemodynamics. A combined study with near-infrared spec-
troscopy and transcranial Doppler sonography. J Neurol Sci 2002b, 205 : 71-75
UCHIDA S, KAGITANI F, NAKAYAMA H, SATO A. Effects of stimulation of nicotinic
cholinergic receptors on cortical cerebral blood ow and changing in the effects
during aging in anesthetized rats. Neurosci Lett 1997, 228 : 203-206
VOLKOW ND, FOWLER JS, DING YS, WANG GJ, GATLEY SJ. Imaging the neurochemistry
of nicotine actions : studies with positron emission tomography. Nicotine Tob Res
1999, 1 (Suppl. 2) : S127-S132
WANG L, KITTAKA M, SUN N, SCHREIBER SS, ZLOKOVIC BV. Chronic nicotine treat-
ment enhances focal ischemic brain injury and depletes free pool of brain microvas-
cular tissue plasminogen activator in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1997, 17 :
136-146
ZUBIETA J, LOMBARDI U, MINOSHIMA S, GUTHRIE S, NI L et coll. Regional cerebral
blood ow effects of nicotine in overnight abstinent smokers. Biol Psychiatry 2001,
49 : 906-913
436
Effets du tabac
sur les neurones srotoninergiques
Dune faon gnrale, les effets nocifs du tabac sur la sant sont bien connus.
En ce qui concerne les maladies psychiatriques, des tudes pidmiologiques
ont montr que la consommation de tabac peut intervenir dans le dvelop-
pement de troubles psychiatriques, mais les liens biologiques entre tabac et
pathologies psychiatriques sont encore assez mal connus, et de trs nombreux
travaux de recherche dans ce domaine sont dvelopper. Nous avons cr,
avec le Professeur Molimard, un ple de recherche en tabacologie lhpital
Paul Guiraud. Lhpital Paul Guiraud est un grand hpital psychiatrique
(15 services de psychiatrie, desservant un bassin de population de plus dun
million de personnes) propice la mise en place de travaux de recherche.
Outre le nombre trs important de malades suivis, lhpital Paul Guiraud
dispose dune consultation de tabacologie et dun laboratoire de recherche
chez lanimal. Une tude pidmiologique portant sur la consommation de
tabac chez les malades mentaux est en cours (nance par la Mildt
8
et la
Ligue contre le cancer). Chez lanimal, nous tudions des effets de diffrents
composants du tabac sur les neurones srotoninergiques du raph dorsal chez
le rat. En effet, certaines catgories de maladies mentales sont intimement
lies un dysfonctionnement des systmes srotoninergiques, et notre hypo-
thse de travail est quun aspect important des liens entre tabac et troubles
mentaux pourrait sexpliquer par des effets du tabac sur ces systmes srotoni-
nergiques.
Tabac, systmes srotoninergiques
et troubles psychiatriques
On trouve dans la littrature un certain nombre de travaux concernant les
liens entre consommation de tabac et troubles psychiatriques chez ladulte.
Consquences psychiatriques de la consommation de tabac
lge adulte
Schmatiquement, ces liens (dans le cadre qui nous intresse, qui est celui du
support biologique de ces troubles) concernent trois ordres de pathologies, la
8. Mission interministrielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie 437
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dpendance aux substances psychoactives, la schizophrnie et la dpression
(les liens entre tabac et troubles de la personnalit constituent galement un
cadre important de recherches, mais la question du support biologique de tels
liens est toujours difficilement abordable). Les liens entre le tabac et la
dpendance aux drogues ou la schizophrnie passent, au moins thorique-
ment, par les systmes dopaminergiques, avec dans le cas de la schizophrnie
une hyperactivit endogne des systmes dopaminergiques et un blocage de
ces systmes par les neuroleptiques et, dans le cas de la dpendance aux
drogues (ainsi probablement que dans le cas des traitements chroniques par
les neuroleptiques), un besoin de recourir aux drogues pour activer les
systmes dopaminergiques ; cest lhypothse de lautomdication. De leur
ct, les liens entre le tabac et la dpression soulvent la question des liens
entre tabac et systmes srotoninergiques (pour les raisons exposes plus
loin).
Il existe de nombreux arguments cliniques et pidmiologiques qui font
penser quil existe des liens troits entre la consommation de tabac et la
dpression (pour revue, voir Malone et coll., 2003). ce titre, les fumeurs
souffrent de dpression deux fois et demi plus souvent que les non-fumeurs,
les fumeurs se suicident deux fois plus que les non-fumeurs, la moiti des
dprims fument (alors quil y a 30 35 % de fumeurs dans la population
gnrale), le sevrage du tabac provoque des tats dpressifs chez les personnes
sans antcdent dpressif, et les personnes qui ont des antcdents de dpres-
sion ont beaucoup plus de difficult arrter le tabac que les autres.
Les arguments en faveur dune relation troite entre dpression et srotonine
(5-HT) sont les suivants (pour revue, voir Manji et coll., 2001) :
le mode daction des antidpresseurs, qui tous augmentent la transmission
srotoninergique et modient lactivation dun sous-type de rcepteur sroto-
ninergique, le rcepteur 5-HT1A ;
la 5-HT est implique dans les comportements qui sont perturbs dans la
dpression : sommeil, prise alimentaire, sexualit (et dans les scrtions
hormonales perturbes chez les dprims : corticodes et hormones
sexuelles) ;
la 5-HT est surtout implique dans linhibition des comportements agres-
sifs et la dpression est considre comme une agressivit retourne contre
soi-mme ;
il existe une baisse dun mtabolite de la 5-HT, le 5-HIAA (5-hydroxy-
indole acetic acid), dans le liquide cphalorachidien des sujets dprims ;
on retrouve frquemment chez les dprims une baisse du tryptophane
plasmatique (acide amin essentiel prcurseur de la 5-HT) ;
une dpltion en tryptophane a des effets dpressognes ;
les prcurseurs de la 5-HT (le 5-HTP) ont des effets thrapeutiques chez
les dprims ;
les tudes portant sur les plaquettes sanguines des dprims (xation de
limipramine sur les rcepteurs plaquettaires, affinit pour la 5-HT, agrgation
438
des plaquettes qui est srotonine-dpendante) montrent frquemment des
anomalies chez ces patients ;
les rponses endocriniennes aux stimulations srotoninergiques (prolac-
tine et cortisol) sont anormales chez les individus dprims ;
lanatomopathologie de cerveaux de dprims (suicids), on retrouve des
anomalies des rcepteurs srotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2 dans le cortex
frontal et lhippocampe ;
la camra positons, on retrouve une augmentation des rcepteurs
5-HT2 dans le cerveau des dprims ;
les effets des antidpresseurs sur les rcepteurs 5-HT1A sont en accord
avec les thories plastiques et neurotrophiques de la dpression.
Lensemble de ces arguments, associ au fait que trs peu darguments permet-
tent de soutenir une hypothse autre que srotoninergique de la dpression
(avec peu darguments solides en faveur de la participation de la noradrna-
line, de la dopamine ou dun autre neurotransmetteur), font que la thorie
srotoninergique de la dpression est la thorie prdominante aujourdhui.
De telle sorte que toute tude biologique recherchant des facteurs favorisant
la survenue dune dpression, la consommation de tabac par exemple, passe
dabord par ltude de leffet de ces facteurs sur les systmes srotoninergiques.
Cest la principale raison pour laquelle nous avons entrepris une tude des
effets des composants du tabac sur les systmes srotoninergiques.
Consquences du tabagisme maternel
Les liens entre consommation de tabac et troubles psychiatriques sont aussi
illustrs par les consquences du tabagisme maternel chez les enfants, une fois
devenus adultes (pour revue, voir Ernst et coll., 2001). Plusieurs cons-
quences psychopathologiques ont t dcrites chez les enfants de mres
fumeuses : la maladie hyperkintique, les troubles des conduites, le retard
scolaire, la dpendance aux substances psychoactives et la dpression (mme
si certaines de ces tudes demanderaient tre reproduites). Pour chacun de
ces troubles (en dehors des troubles des conduites), on dispose dhypothses
neurobiologiques assez bien construites, qui font toutes intervenir des neuro-
transmetteurs crbraux : la noradrnaline dans la maladie hyperkintique,
les systmes cholinergiques (et plus particulirement dans leur rapport avec
le dveloppement de lhippocampe) dans le retard scolaire, la dopamine dans
la dpendance aux drogues, et, comme on la vu, la srotonine dans la
dpression. Mme si la physiopathologie des troubles des conduites est encore
trs mal connue, on sait que ces troubles se manifestent en rgle gnrale par
une impulsivit et une agressivit, qui sont des troubles srotonine-
dpendants (Brown et coll., 1979), si bien que, comme dans le cas de la
dpression, lhypothse dun lien entre ces troubles et un dysfonctionnement
des systmes srotoninergiques reste lhypothse la plus solide.
Effets du tabac sur les neurones srotoninergiques
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Approche des liens entre consommation de tabac,
srotonine et troubles psychiatriques
La question des liens entre consommation de tabac, srotonine et troubles
psychiatriques se pose donc dans deux perspectives. Premirement, laction
directe du tabac lge adulte sur les systmes srotoninergiques conduit
des anomalies qui pourraient vulnrabiliser ces systmes et favoriser la
survenue dpisodes dpressifs (ainsi que vraisemblablement des troubles des
conduites). Deuximement, laction du tabac sur le cerveau en dveloppe-
ment (au cours de la priode prnatale), capable de produire un trouble du
dveloppement des systmes srotoninergiques (ou de systmes interagissant
lge adulte avec les systmes srotoninergiques), conduit la mise en place
dune vulnrabilit la dpression (et peut-tre aux troubles des conduites)
lge adulte.
Nous avons donc entrepris chez lanimal des tudes des effets du tabac sur les
systmes srotoninergiques dans deux protocoles exprimentaux, le premier
chez des animaux adultes sains, le second chez des adultes exposs prnatale-
ment la nicotine. Quel que soit le protocole, les mthodes exprimentales
utilises pour tudier les systmes srotoninergiques sont les mmes.
Nous tudions les effets sur les neurones srotoninergiques de diffrents
composs du tabac : nicotine et harmanes (harmane, harmaline, norhar-
mane). tant donn que les harmanes ont des effets inhibiteurs sur les
monoamine-oxydases (IMAO), nous tudions aussi les effets de deux catgo-
ries dIMAO sur les neurones srotoninergiques (un IMAO-A, le moclob-
mide, et un IMAO-B, la clorgyline, sachant que lharmane inhibe lIMAO-A
et la norharmane lIMAO-B).
Mthodes exprimentales
Des rats Sprague-Dawley sont utiliss (rats mles exclusivement dans ltude
des animaux adultes sains, rats mles et femelles pour les animaux et leurs
contrles exposs prnatalement la nicotine). Les animaux sont anesth-
sis lhydrate de chloral, xs et maintenus dans un cadre strotaxique.
Une lectrode en tungstne est descendue dans le raph proximit des
neurones srotoninergiques. Les neurones srotoninergiques sont connus
pour avoir une activit spontane particulire : ils ont des dcharges lentes et
rgulires caractristiques ; les critres permettant de les reconnatre sont les
ceux dAghajanian (Aghajanian et coll., 1978). La dtection du signal
neuronal, son enregistrement et son analyse consistent en plusieurs tapes :
pr-amplication et amplication du signal (utilisant un amplicateur
Neurolog qui amplie 1 000 2 000 fois le signal), puis conversion du signal
analogique en signal numrique (par un logiciel Cambridge Instruments), et
enn utilisation dun logiciel de traitement des donnes numrises (logiciel
Spike 2). Cela permet une analyse trs ne (frquence et amplitude des
440
dcharges) des neurones srotoninergiques tudis. Une voie veineuse jugu-
laire est pose par o sont injects les produits tester. Chaque neurone est
enregistr sur une priode de 20 et 45 minutes. Les produits tests sont ceux
prcdemment cits : la nicotine, les diffrentes harmanes (harmane, harma-
line, norharmane), et des IMAO (moclobmide et clorgyline).
Pour ltude dveloppementale, des minipompes (Alzet) sont installes en
sous-cutan chez les rates gravides, ce qui permet de librer de la nicotine de
faon rgulire et progressive (correspondant environ la consommation de
20 cigarettes par jour chez la femme) dans la circulation maternelle entre le
4
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et le 20
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jour de gestation. Les neurones srotoninergiques des petits
devenus adultes (ns des mres traites par la nicotine et des mres contrles
chez lesquelles des pompes Alzet ont t poses mais dlivraient une solution
de srum physiologique dpourvue de nicotine) sont ensuite tudis comme
dcrit prcdemment.
Principaux rsultats
Nous avons ce jour obtenu un certain nombre de rsultats chez le rat adulte
sain (il ne sagit pas danimaux dont la mre a t traite, Touiki et coll.,
2003). La nicotine (20 g) et lharmane (330 et 660 g), mais ni la norhar-
mane (330 et 660 g) ni le moclobmide (2 200 g), inhibent (cest--dire
diminuent la frquence des dcharges) les neurones srotoninergiques. La
nicotine inhibe lactivit des neurones srotoninergiques dune faon rapide
et peu durable (un effet dj rapport par dautres auteurs (Engberg et coll.,
2000) que nous avons reproduit prcisment comme dcrit par ces auteurs).
Nous montrons que lharmane inhibe les neurones srotoninergiques dune
faon rapide et plus durable que la nicotine (les administrations rptes
dharmane apparaissent avoir des effets inhibiteurs cumulatifs, ce qui nest
jamais le cas avec la nicotine). La norharmane ninhibe pas (ou parfois
seulement trs faiblement) les neurones srotoninergiques. Le moclobmide
na pas deffet sur les neurones srotoninergiques dans nos conditions expri-
mentales (ce qui montre que leffet observ avec lharmane nest pas li son
activit IMAO). Les rsultats obtenus avec lharmane, la norharmane et le
moclobmide nont jamais t dcrits prcdemment dans la littrature. Ils
dmontrent que la consommation de tabac a, sur les neurones srotoninergi-
ques, des effets qui ne sont pas seulement lis une action de la nicotine,
mais aussi une action de lharmane, cette dernire apparat cumulative,
donc potentiellement plus toxique que celle de la nicotine). Ces rsultats
incitent tester dautres composants du tabac. En rsum, et dans le cadre
des troubles psychiatriques srotonine-dpendants, nous concluons que la
nicotine nest certainement pas le seul compos responsable des effets nocifs
du tabac.
En conclusion, ces rsultats dmontrent que le tabac peut altrer le fonction-
nement des neurones srotoninergiques par lintermdiaire dau moins deux
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de ses composs : la nicotine et lharmane. Cela renforce lhypothse qui
propose que certains troubles psychiatriques qui apparaissent pidmiologi-
quement associs la consommation de tabac le sont vraisemblablement
parce que plusieurs composs du tabac altrent le fonctionnement des
systmes srotoninergiques. Ces troubles srotonine-dpendants sont dabord
la dpression, mais potentiellement aussi les troubles des conduites (on a vu
quune dimension importante des troubles des conduites, limpulsivit, est
srotonine-dpendante). La reconnaissance dun support biologique une
observation pidmiologique donne un impact beaucoup plus important
cette dernire, et apporte des lments trs solides pour argumenter (auprs
de diverses instances, quelles soient scientiques, politiques ou mdiatiques)
le discours de la prvention relatif la consommation de tabac.
Les tudes doivent se poursuivre avec dautres composs tels que lharmaline
et la cotinine. Il sera aussi ncessaire dtudier les effets dassociations de
divers composs, par exemple nicotine et harmane. Des agonistes et antago-
nistes des divers composs (quand ils existent) devront tre tests. Les effets
de traitements chroniques, en particulier avec des IMAO, devront aussi tre
tudis. Enn, des tudes identiques devront tre poursuivies chez des
animaux adultes ns de mres traites par la nicotine (ces tudes ont dj
dbut dans le laboratoire).
Renaud de Beaurepaire
Laboratoire de psychopharmacologie
Hpital Paul Guiraud, Villejuif
BIBLIOGRAPHIE
AGHAJANIAN GK, WANG RY, BARABAN J. Serotoninergic and non-serotoninergic
neurons of the dorsal raphe : reciprocal changes in the ring induced by peripheral
nerve stimulation. Brain Res 1978, 153 : 169-175
BROWN GL, GOODWIN FK, BALLENGER JC, GOYER PF, MAJOR LF. Agression in humans
correlates with cerebrospinal uid amine metabolites. Psychiatry Res 1979, 1 :
131-139
ENGBERG G, ERHARDT S, SHARP T, HAJOS M. Nicotine inhibits ring activity of dorsal
raphe 5-HT neurons in vivo. NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 2000, 362 : 41-45
ERNST M, MOOLCHAN ET, ROBINSON ML. Behavioral and neural consequences of
prenatal exposure to nicotine. J Am Acad Child Ado Psychiatry 2001, 40 : 630-641
MALONE KM, WATERNAUX C, HAAS GL, COOPER TB, LI S, MANN JJ. Cigarette smoking,
suicidal behavior, and serotonin function in major psychiatric disorders. Am J
Psychiatry 2003, 160 : 773-779
MANJI HK, DREVETS WC, CHARNEY DS. The cellular neurobiology of depression.
Nature Med 2001, 7 : 541-547
442
TOUIKI et coll. Harmane inhibits serotoninergic raphe neurons. Soc Neurosci Abs,
New-Orleans, 2003 (sous presse)
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Dpendance au tabac
et recherche
Lpidmiologie a dmontr la nocivit du tabac. La dpendance au tabac est
un phnomne aux composantes multiples. Les pressions sociologiques, les
susceptibilits individuelles psychologiques et gntiques sallient un
support pharmacologique. La dpendance est aussi forte quelle que soit la
forme dadministration, cigarettes, cigares, prise nasale ou chique. Tous ces
aspects mriteraient un norme effort de recherche la mesure des cons-
quences du tabagisme sur la sant publique. Interdictions, campagnes daffi-
ches et missions tlvises paves de bonnes intentions ne suffisent pas le
rduire signicativement. Lefficacit de la prvention et de la thrapeutique,
comme pour toute discipline, ne peut se passer de recherche.
Thmes de recherche
La premire approche scientique du tabagisme est due au Pr. Russell. Elle est
le fruit de la rencontre de ce psychiatre londonien avec un biochimiste,
Feyerabend, qui mit au point le dosage biologique de la nicotine et de son
mtabolite, la cotinine. Tous les travaux ultrieurs trouvent leur source dans
la dmarche de cette quipe.
Selon une dnition de lOMS de 1975, la dpendance rsulte de linterac-
tion dun produit avec un organisme vivant. Cette dnition est un peu
rductrice. Le fumeur nest pas un organisme vivant isol. La dpendance ne
se rsume pas son interaction avec le tabac. Il ne ragit pas avec sa seule
physiologie, mais avec sa raison et ses tats affectifs. De plus, il baigne dans
un environnement social. Tous les facteurs de ces interactions devraient tre
explors si lon veut en extraire les armes pour attnuer les consquences
nfastes de lusage du tabac.
Tabac
Cest du tabac que le fumeur devient dpendant. La nicotine est son principal
alcalode. Elle nest abondante que dans le tabac. Il tait donc normal quelle
soit considre comme responsable de la dpendance. Un des critres en est
que la consommation sadapte pour prserver un apport optimal de substance
addictive. Russell a montr que le fumeur modiait sa faon de fumer
lorsquon changeait la longueur de ses cigarettes ou leur rendement en nico-
tine et goudrons. Incriminant la nicotine, il a dcrit ce phnomne comme 445
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un titrage de la nicotine (nicotine titration, Russell et coll., 1980). Cependant,
il commenait dj se poser la question suivante : is nicotine important in
smoking ? (Kumar et coll., 1977).
Nicotine
Depuis longtemps, la nicotine est un outil dtude du systme nerveux auto-
nome. Elle stimule faible dose mais paralyse dose forte des rcepteurs
ganglionnaires lactylcholine, dits nicotiniques. Ils ont t mis en
vidence dans le systme nerveux central. Elle stimule des neurones de laire
tegmentale ventrale qui librent de la dopamine dans le noyau accumbens.
Comme cest un effet commun la plupart des produits addictifs, il tait
tentant de formuler le syllogisme : les drogues addictives librent de la dopa-
mine dans laccumbens, la nicotine fait de mme ; elle est donc la molcule
responsable de laddiction au tabac.
Pourtant, lorsquun chimiste isole une molcule dune plante addictive, elle
supplante rapidement la plante originelle. On ne mche pas de feuille de
coca et on ne fume plus lopium de France, on utilise la cocane et la
morphine. La nicotine na jamais fait lobjet dun tel usage toxicomaniaque.
Sa toxicit ne peut lexpliquer : les toxicomanes trouvent vite les dilutions et
les voies dadministration adquates. Mme dans des circonstances de guerre
o les cigarettes sachetaient au march noir, elle na jamais t un objet de
trac. Le prix de nicotine extra-pure est en 2003 de 350 euros le litre chez
Fluka, soit 0,00035 euro le mg, soit lquivalent de 150 paquets de cigarettes
pour un euro. Aucune drogue nest aussi bon march...
On obtient facilement que des rats appuient avec une frquence leve sur
des leviers pour sauto-injecter de la cocane. Quelques rares quipes dans le
monde ont russi obtenir de telles auto-administrations de nicotine
(Corrigall et Coen, 1994). Lanalyse des protocoles exprimentaux nest pas
toujours trs convaincante. Lorsque avant de passer la nicotine on doit
affamer les animaux pour les entraner presser sur un levier an dobtenir de
la nourriture, ou sinjecter de la cocane, on peut discuter de linterprta-
tion donner aux rsultats positifs.
Dautres effets de la nicotine que ceux sur les structures crbrales dopaminer-
giques la font peut-tre participer indirectement au processus de dpendance.
Ainsi, la dtente est un des effets que les fumeurs recherchent le plus dans
une cigarette, paradoxalement associe une stimulation centrale. Elle pour-
rait tre la perception dune relle relaxation musculaire vraisemblablement
lie la stimulation de linterneurone de Renshaw, comme le suggre linhi-
bition du rexe rotulien observe par Domino et Von Baumgarten (1969).
Les modications nutritionnelles et hormonales induites par le tabagisme
ncessitent des recherches, tant pour leurs effets sur la dpendance que pour
leurs consquences pathologiques. La nicotine lve la glycmie, ce qui pour-
rait participer la dpendance de certains fumeurs. Le pourcentage de succs
446
darrt du tabac est plus faible si la glycmie jeun est plus basse (Molimard,
1996) et la glycmie est plus leve chez les ex-fumeurs (Molimard et coll.,
1997). La prise de poids est un obstacle psychologique larrt du tabac,
surtout dans la population fminine.
Aprs que Fern puis Fagerstrm, de la rme LEO-Sude, ont montr que la
gomme la nicotine aidait au sevrage tabagique, une vague denthousiasme a
dferl sur le monde scientique pour attribuer la nicotine le pouvoir
addictif du tabac. Les laboratoires pharmaceutiques se sont mis investir
dans la recherche sur la seule nicotine. La masse des publications ainsi
suscite a occult tout ce qui pouvait faire la spcicit du tabac, tel point
quen 1988 le rapport du Surgeon general aux tats-Unis a t intitul Nico-
tine addiction . Un nombre impressionnant de travaux a concern les
gommes, puis les timbres, puis le spray nasal et les inhalateurs. Cependant,
malgr une pression publicitaire norme et une grande demande du public
pour une aide concrte et efficace pour cesser de fumer, les rsultats sont
dcevants. Le succs commercial nest pas aussi brillant que les rmes lesp-
raient. La nicotine fait au mieux passer de 20 40 % les succs de sevrage
un an, et encore seulement si une aide psychologique importante est associe.
Depuis quaux tats-Unis les substituts nicotiniques ont t disponibles over
the counter (OTC : pouvant tre achets sans ordonnance), les rsultats ne
sont plus visibles pass 3 mois (Pierce et Gilpin, 2002). Une mta-analyse
rcente a certes montr que la nicotine OTC tait aussi efficace que la
nicotine sur prescription (Hughes et coll., 2003), mais le taux de succs de
7 % quelle signale aprs 6 mois est dsesprment bas. Malgr les efforts de
recherche-dveloppement de lindustrie pharmaceutique et la sophistication
des formes galniques, il apparat clairement que la nicotine ne rsume pas la
dpendance au tabac comme la morphine, la cocane ou lalcool le font pour
leurs sources respectives.
Si la dpendance la nicotine est difficile dmontrer, le tabac est au
contraire prodigieusement addictif. Rsumer la dpendance au tabac une
seule dpendance la nicotine est un saut smantique, dautant quil clt
lavance un champ de recherches fructueux.
Inhibiteurs de monoamine oxydase (IMAO)
La dcouverte dans la fume de tabac de composs inhibant les monoamines
oxydases (MAO) ouvre des perspectives pouvant expliquer la discordance
entre le puissant pouvoir addictif du tabac et le faible pouvoir renforateur de
la nicotine. Lactivit MAO a t trouve basse chez les fumeurs ex vivo dans
les plaquettes sanguines (Berlin et coll., 1995a) et in vivo dans le cerveau par
tomographie par mission de positrons (Fowler et coll., 1996). Ceci montre
que des produits inhibiteurs, dont lharmane, sont en concentration suffi-
sante dans la fume de cigarette pour tre efficaces. Prolongeant la dure de
vie de la dopamine, ces IMAO pourraient renforcer et prolonger leffet de la
nicotine. Un effet antidpresseur du tabac pourrait ainsi sexpliquer. De
Dpendance au tabac et recherche
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plus, un IMAO-A sest montr actif pour aider larrt du tabac (Berlin et
coll., 1995b) et des essais avec la slgiline (IMAO-B) donneraient des
rsultats cliniques encourageants (Thornton et Stitzer, 2002).
Cependant, ces IMAO sont des produits de pyrosynthse ; le tabac natif nen
contient pratiquement pas. Ceci constitue une grande objection cette
explication de la dpendance pharmacologique, moins quils soient prsents
dans les tabacs mcher ou priser, ce que nous ne savons pas mais qui est
possible du fait de la torrfaction subie par ces produits.
De nombreux aldhydes trs ractifs et irritants pour les bronches existent
dans la fume. Parmi eux, lactaldhyde a t considr comme addictif.
Pour une part au moins, cet effet pourrait tre li une synthse de bta-
carbolines, dont lharmane et le norharmane, par condensation avec le tryp-
tophane et des indolealkylamines. Ces drivs pourraient donc tre forms in
vivo (Airaksinen et Kari, 1981).
Autres alcalodes
Les donnes publies sur la composition du tabac, ses modications lors de la
prparation et de la combustion, de mme que la pharmacologie des diff-
rents composants sont trs pauvres. Nous ne savons pratiquement rien de la
pharmacologie des alcalodes mineurs, anabasine, anatabine, myosmine, et
de leurs ventuels effets synergiques. Les effets pharmacologiques de mtabo-
lites de la nicotine, comme la cotinine, sont insuffisamment tudis.
Armes
Les fumeurs se disent trs sensibles aux armes du tabac. Lhomme ne peut
suivre la trace odorante dun gibier dans lherbe, mais son univers olfactif est
beaucoup plus riche et complexe quon le croit. La cuisine, la parfumerie, la
capacit de dterminer lorigine et le millsime dun vin le dmontrent
amplement. Nous vivons dans un monde dodeurs, attractives ou rpulsives.
Qui sait si de subtiles manations du tabac nauraient pas sur le fumeur des
effets voisins de quelque phromone participant au processus addictif ? Le
silence de la littrature mondiale sur le sujet est impressionnant. Avec
comme seuls mots cls tobacco et aromas, on ne retrouve sur Medline quune
seule publication, datant de 20 ans, et encore ne concerne-t-elle que des
mthodes, pas une description des armes. Cette pnurie de connaissances
est paradoxale sagissant dune plante dusage aussi rpandu et dont les dgts
sont aussi importants (Podlejski et Olejniczak, 1983). On peut imaginer un
vaste champ de recherches dans ce domaine totalement inexplor, du moins
hors des laboratoires de lindustrie du tabac. La Socit de tabacologie avait
accord une bourse une tudiante qui se proposait dtudier les ractions de
nouveau-ns exposs lodeur de nicotine ou dextraits de tabac selon que la
mre tait ou non fumeuse, en relation avec les travaux de Schaal (Schaal et
448
coll., 2000). Malheureusement, cette tudiante a abandonn sa thse pour
des raisons matrielles.
Ainsi, les molcules responsables de la dpendance au tabac sont loin dtre
aussi dnies que pour dautres produits addictifs. La focalisation sur la nico-
tine fait oublier que la vritable dpendance est celle au tabac. En dmler les
facteurs serait donc essentiel et pourrait de plus clairer certains mcanismes
gnraux des dpendances.
Rduction du risque
Ces composants addictifs ne constituent au maximum quune inme partie
de la nocivit du tabac, car ni le monoxyde de carbone (CO), ni les nitrosa-
mines, ni les hydrocarbures poly-aromatiques nont t incrimins comme
inducteurs potentiels de dpendance. Cest une situation trs diffrente des
autres produits, o la molcule addictive elle-mme est responsable de dsor-
dres psychiques et somatiques (un alcool aussi pur que la vodka rend compte
la fois de laddiction et des dgts de lalcoolisme). Il serait donc thorique-
ment possible de diminuer le risque quencourent ceux qui ne peuvent se
passer de tabac, en diminuant le rapport substances nocives/substances
addictives dans ce quils absorbent. linstar du th ou du caf, on pourrait
mme imaginer des substances puries exemptes de facteurs nocifs, qui
supplanteraient le tabac en apportant au fumeur le soulagement du manque
et les effets de relaxation et de stimulation quil souhaite. Une voie pragma-
tique dans ce sens a t ouverte par les Sudois qui ont limin les nitrosa-
mines de leur tabac oral (snus). Seule la recherche acadmique dsintresse
pourrait faire progresser ces connaissances ncessaires.
Comportement du fumeur
La faon dont un fumeur modie sa consommation face des changements
de composition et de rendement des cigarettes, des modications environ-
nementales ou sous linuence de traitements divers pourrait tre riche
denseignement. En collaboration avec lUniversit de technologie de
Compigne, nous avons mis au point un systme de tlmesure bas sur
lmission infrarouge du foyer de combustion de la cigarette. Il permet
dvaluer distance linsu du fumeur, donc sans modier son comportement
naturel, la frquence, la dure et le volume des bouffes, et dapprcier la
quantit de nicotine et de goudrons quil retire dune cigarette (Molimard et
coll., 1992 ; Carles et coll., 1994). Faute de chercheurs et de crdits, ce
dispositif est inexploit, mais de telles mthodes pourraient donner des rsul-
tats immdiatement applicables.
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Psychologie et sociologie
Si les proprits pharmacologiques du tabac sont ncessaires linstallation
et au maintien de la dpendance, celle-ci se complique de comportements
acquis, de phnomnes sociologiques, qui la rendent difficile combattre. La
recherche est galement ncessaire pour analyser les processus psychosociolo-
giques en uvre, de faon proposer des approches ducatives et rglemen-
taires adaptes, vitant au maximum les effets pervers. Des dcisions et des
actions gnralement coteuses sont bien souvent mises en pratique sur la
base dides simplistes non vries, sources de gaspillage dargent public,
pour des rsultats nuls voire mme nocifs.
Prvention du tabagisme
Nous ne savons pas quels leviers efficaces pourraient tre mis en uvre pour
prvenir linduction du tabagisme. Il faut reconnatre que toutes les solutions
dictes par le bon sens ont t des checs, comme le dmontre la longue
et vaste tude de cohorte du Hutchinson smoking prevention project (Perterson
et coll., 2000).
Nous savons grce aux travaux de Choquet et Ledoux (1994) que le taba-
gisme est un des signes les plus dles dun mal-tre de ladolescent. La
recherche de sensations est galement une des caractristiques des popu-
lations risque (Carton, 1992). Le tabagisme est donc un symptme. Il est
vraisemblable que les actions son encontre pourraient tre plus efficaces si
elles taient moins cibles spciquement sur le tabac. Une articulation est
ncessaire entre les recherches gnrales de psychologie de ladolescent et
leur application la prvention du tabagisme. Des facteurs jouant dans la
prime enfance, voire in utero, mriteraient tude.
Arrt du tabac
Un vaste champ de recherches est encore trs inexplor, concernant la
meilleure faon de faire passer les messages de prvention, les incitations
larrt (ltude des modications psychologiques du fumeur lors de larrt, des
freins tels que la crainte des modications didentit...). Il serait primordial
danalyser les phnomnes psychologiques aboutissant au changement.
Dans une tude multi-centrique contrle en cours au sein de la Socit de
tabacologie, nous cherchons juger de leffet dune information prcoce sur
le tabagisme dans les premires semaines des tudes dinrmire, la suite
dun travail ralis parmi les tudiants en mdecine (Carles et coll., 1995).
Dans cette tude de cohorte, nous tudions la valeur prdictive dun ques-
tionnaire mis au point par Yvonnick Nol et Jean-Franois Etter, partir
duquel un algorithme tente de chiffrer le degr de motivation au change-
ment. Un tel outil pourrait tre prcieux dans les tudes cliniques des thra-
peutiques daide larrt.
450
Thrapeutique
Lindustrie pharmaceutique est en mesure de diligenter des tudes sur les
produits quelle envisage de commercialiser, mais elle ne peut mettre sur le
march que des mdicaments rentables. Or, leffort nancier accomplir si
tous les besoins devaient tre satisfaits est dune ampleur qui mettrait en pril
dautres priorits de sant. valuer des moyens thrapeutiques peu onreux
susceptibles dtre utiliss dans des programmes de masse applicables aussi
bien en France que dans les pays en dveloppement devrait tre un souci de
la recherche publique. titre dexemple, et contrairement une opinion
rpandue, une fraction importante de la nicotine ingre (1/3) passe dans la
circulation systmique sans destruction hpatique. Compte tenu du prix
extrmement bas de la nicotine, cela justierait des tudes sur des formes
orales (Westman et coll., 2001). Il est vident que les tudes ncessaires, la
fabrication et la distribution de tels mdicaments ne peuvent tre envisages
que par des structures publiques.
valuation des mesures lgislatives
Interdictions, taxations, nombre de mesures visant rduire le tabagisme
sont prises sur la base darguments passionnels sans tude scientique pra-
lable relle de leur impact, souvent en fonction de travaux amricains dont la
transposition dans la culture franaise demanderait gnralement une adap-
tation.
Les effets pervers ventuels mriteraient une meilleure apprciation. Ainsi en
est-il des augmentations de taxes. La diminution des ventes observe peut
traduire en effet un dplacement de la consommation vers des formes dusage
plus nocives quil serait ncessaire dvaluer par des marqueurs dabsorption
de composs de la fume.
Obstacles la recherche sur le tabac
Nous sommes en droit de se poser des questions sur les causes de cette
carence de recherche.
Industrie du tabac
La recherche sur le tabac lui-mme est la chasse garde de lindustrie taba-
gire. Il est difficile de lui prter lintention maligne de nuire. Un fumeur
rgulier est pour elle une rente extraordinaire. Le voir mourir prmaturment
est un manque gagner quelle souhaiterait certainement viter. Elle devrait
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donc chercher diminuer rellement le risque li au tabagisme, et investir
dans la recherche des substances addictives du tabac. Mais la comptition
commerciale oblige les rmes au secret. Si lune dcouvre quune molcule
prend une part importante dans laddiction, elle ne va pas publier cette
information pour que les autres sen emparent. De plus, les effets dune
vritable diminution de la dangerosit du tabac ne sont apprciables qu
long terme. Les hommes du marketing veulent des rsultats immdiats. Ils
ont donc prfr exploiter largument publicitaire fallacieux que constituent
les cigarettes dites lgres , plutt que de sattaquer une relle rduction
du risque dont proteraient tous ceux qui ne sarrteront jamais.
Cest la recherche acadmique qui, depuis plus de vingt ans, a dmontr le
caractre fallacieux de ces appellations (Kozlowski et coll., 1982). Il est clair
que lindustrie du tabac ne souhaite pas voir se dvelopper une telle
recherche. La puissance des lobbies tabagiers est sans doute pour beaucoup
dans lignorance des pouvoirs publics, qui continuent malgr toutes les
preuves de leur inanit exiger des rductions des rendements en nicotine et
goudrons mesurs par les machines fumer, et en sont actuellement seule-
ment demander la suppression sur les emballages de cigarettes des mentions
trompeuses lgres , ultra-lgres , mild , extra-mild .
Industrie pharmaceutique
Il nest pas possible dattendre de cette industrie quelque recherche sur le
tabac lui-mme. Elle se dnit dsormais comme industrie du mdica-
ment . Les produits naturels ne sont pas brevetables en tant que tels, seuls
les procds de prparation le sont. De plus, la tendance est ne commercia-
liser que des molcules uniques et puries. Il nest donc pas dans sa logique
de chercher extraire du tabac quelque produit rare, qui pourrait se rvler
hautement addictif, ou un mlange complexe qui serait difficile dnir et
non commercialisable. Elle ninvestit donc que sur des formes galniques
nouvelles de nicotine. Tirant bnce des travaux sur les neuromdiateurs,
elle est prte essayer dans larrt du tabac des molcules en gnral psycho-
tropes mis au point dans dautres buts, ce qui est le cas du bupropion. Son
objectif tant de vendre des mdicaments, on ne peut de plus compter sur elle
pour nancer des tudes psychologiques portant sur le comportement des
fumeurs, sur les processus de changement qui aboutissent larrt du tabac.
De mme, les travaux ncessaires de psychologie de ladolescent et de socio-
logie qui pourraient aboutir des dmarches de prvention efficaces sont hors
de ses proccupations.
Organismes de recherche publique
Alors que depuis des dcennies leurs pidmiologistes ne cessent de leur
dmontrer que le tabac est un des facteurs de mortalit et de morbidit les
plus importants, il est paradoxal que les grands organismes de recherche nen
452
aient pas encore fait une priorit. En 1989, participant un groupe de travail
sur larrt du tabac, javais dj attir lattention sur ce problme. Cela a
abouti la publication dun ouvrage, mais sans autre suite concrte
(Molimard et Schwartz, 1990). En 1995, nous avons t, avec Serge
Karsenty, les seuls membres de lInter-commission Inserm Conduites
normales et pathologiques en matire de consommation ayant un intrt
pour le tabac. Trois appels doffres Inserm-Cnam, ont montr la carence
presque totale en projets vraiment centrs sur le tabac. Mieux, nous avons d
entendre dnigrer un des rares projets bien structurs venant dun excellent
laboratoire de nutrition qui abordait le problme essentiel des relations entre
le tabagisme et le poids corporel. Le rapporteur navait dans le domaine du
tabac aucune comptence particulire autre que dtre un fumeur de pipe
invtr. Or les fumeurs considrent le tabac comme indispensable la vie.
Mme sils sen dfendent, ils sont prts combattre tout ce qui pourrait
attenter ce soutien. Cela est la seule explication dune agressivit qui a
videmment trouv un cho favorable au sein dune commission o chacun
trouvait un peu son compte voir liminer de la comptition un projet
tellement loin de ses proccupations propres. En trois ans, un seul contrat a
t nanc pour un laboratoire de psychologie. Aucune rfrence au tabac
na t faite lors de la prsentation officielle des travaux de lInter-
Commission (Molimard, 1997a et b).
Le fonctionnement structurel responsable dune telle inadquation entre le
besoin de recherche et les choix dobjectifs mriterait lui seul une tude.
Tout chercheur considre naturellement sa discipline et ses propres thmes
de recherche comme primordiaux et trouve notoirement insuffisants les
moyens dont il dispose, ce qui est hlas souvent la vrit. Il ny a pas de
possibilit de cration dunits Inserm sur le thme du tabac, puisque un
minimum de chercheurs est ncessaire et que les docteurs que nous avons
forms nont pas acquis le statut de chercheur. Les contrats qui sont la base de
la politique de nancement vont des structures bien quipes. Lanonymat
dmocratique des votes ne fait que traduire le dsintrt de lcrasante majo-
rit pour le thme lui-mme. Mme loccasion dappel doffres cibls sur le
tabac, ce sont les projets bien cels lintroduisant habilement dans le proto-
cole qui ont plus de chances dtre nancs, sans que cela signie que le
demandeur ait lintention relle dinchir la politique de son laboratoire
hors de ses objectifs naturels. Les choix stratgiques tant faits dans des
instances o ne gure personne qui se consacre ltude du tabac, il ny a
aucun espoir quil en sorte jamais une dcision volontariste pour crer les
structures ncessaires au dveloppement dune recherche efficace. Cest le
type mme dune spirale de sous-dveloppement.
Activistes de lanti-tabagisme
Pour ces personnes, le tabac tant dni comme le mal absolu, le dmon, il
suffit de le combattre. Un bon sens primaire leur suffit pour commanditer
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des actions spectaculaires mdiatiques, faire dicter des rglementations,
promulguer des lois. La recherche est considre comme un luxe, susceptible
de les amputer dune part de leurs subsides pour des rsultats alatoires et de
toute faon inutiles.
Addictologie
La vogue du terme addiction a beaucoup desservi le dveloppement de la
recherche sur le tabac. Les addictions partagent videmment des mcanismes
communs. La recherche neurophysiologique aidera certainement
comprendre la dpendance tabagique. Mais voie nale commune ne signie
pas identit complte. Pour un mme rsultat, la sortie de route dune auto-
mobile peut dpendre aussi bien de lalcoolmie du conducteur que de lcla-
tement dun pneu. Un fumeur nest pas obligatoirement alcoolique.
Contrairement ce qui a t affirm, la consommation de tabac naugmente
pas aprs sevrage alcoolique. Focaliser la recherche sur ltude du phnomne
de dpendance en gnral avec comme modle les opiacs est une manire
indirecte docculter les problmes spciques du tabac.
Chaque discipline se voit comme essentielle. Elle considre, souvent hlas
juste titre, ne pas recevoir des pouvoirs publics lintrt quelle mrite et les
nancements correspondants. Lunion faisant la force, regrouper tous les
comportements de dpendance sous une mme bannire peut effectivement
tre vu comme un moyen dattirer lattention et les crdits. Mais si toutes les
disciplines de laddictologie sont insuffisamment dveloppes, tant au point
de vue de la recherche que des structures de soins, la tabacologie a des
annes-lumire de retard sur elles. Son implantation hospitalire nest faite
que de vacataires, sans accs aux commissions mdicales dtablissement,
sans pouvoir auprs des Ddass (Directions dpartementales des affaires sani-
taires et sociales). Utiliser la tabacologie pour augmenter sa force dimpact est
une chose, lui reconnatre une place au soleil est une autre affaire.
Fumeurs
Le moteur qui devrait impulser la recherche serait la demande des fumeurs.
Mais les prvisions marketing de ventes de substituts nicotiniques taient
lourdement errones. Dans les enqutes, 70 % des fumeurs rpondent quils
souhaiteraient arrter. Mais ils expriment ainsi leur conscience quil faudrait
quils le fassent. Il ne sagit pas l de leur vritable dsir. Contrairement au
sida, o une norme pression dopinion a en quelques annes suscit
dimmenses et fructueux efforts, les fumeurs considrent la cigarette comme
vitale, et tout ce qui pourrait aboutir la leur supprimer comme dangereux. Il
en est certainement de mme pour toutes les dpendances. Je ne crois pas que
les alcooliques ou les toxicomanes veuillent vraiment dune recherche qui
risquerait de les priver de leur support dans la vie.
454
Solutions envisageables
Si le dsir de voir se dvelopper une vritable recherche sur le tabac apparais-
sait au niveau des pouvoirs publics, une politique volontariste serait nces-
saire.
La voie efficace, compte tenu des obstacles prcits, serait de crer une
structure prenne dans un lieu unique qui puisse constituer un noyau dur de
recherche. Le regroupement gographique de disciplines diffrentes et
complmentaires me semble important. Un effet campus favoriserait les
changes et crerait la dynamique ncessaire ce que ltude du tabac ne soit
pas considre comme une activit accessoire de laboratoires disperss.
Autour de ce lieu pourrait sorganiser un rseau dunits apportant des colla-
borations permanentes ou occasionnelles. La concertation au sein de ce
rseau, dot dun conseil scientique, dnirait les stratgies de dveloppe-
ment. Les units externes trouveraient auprs du noyau dur un soutien logis-
tique spcique. Associ au rseau, ce noyau dur ouvrirait dj des
possibilits de carrire de jeunes chercheurs, et offrirait des structures
daccueil spciquement formatrices.
Constituer un noyau dur
Cet Institut de tabacologie devrait comporter au minimum :
un laboratoire danalyses biologiques qui serait spcialis dans le dosage des
composs du tabac. Il disposerait et mettrait au point des micro-mthodes
permettant des tudes sur les petits animaux de laboratoire. Ce laboratoire
offrirait des quipes externes sa logistique analytique ;
des laboratoires de pharmacologie comportant un laboratoire de neuro-
psycho-pharmacologie animale, lequel serait destin ltude pharmacolo-
gique des divers composants extraits du tabac et de leurs ventuelles
synergies. Laccent serait mis sur leurs proprits addictives et leurs effets sur
les structures crbrales. Un laboratoire de pharmacologie clinique situ au
sein de lInstitut serait consacr ltude du comportement humain vis--vis
de modications de produits consomms ou de conditions environnemen-
tales. Il raliserait des tudes de stade I de produits susceptibles dutilisation
thrapeutique. Linteraction entre le tabac et les psychotropes est galement
un champ de recherches fructueux ;
une consultation de tabacologie. Elle permettrait de recruter des sujets
volontaires pour des tudes et de donner lextrieur une image ouverte de
cet institut ;
une unit de statistiques. Elle devrait traiter les problmes internes au
noyau dur. Ouverte sur les tudes externes, elle fournirait une assistance
llaboration des protocoles et au traitement des donnes dtudes cliniques
ou exprimentales ;
un centre de documentation et un secrtariat.
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Nous tentons depuis des annes de regrouper au CHS Paul Guiraud Ville-
juif ce qui pourrait constituer lembryon dun tel centre. Lexemple de lInsti-
tute of psychiatry de Londres suggrait que sa localisation au sein dun hpital
psychiatrique pouvait tre favorable. Un laboratoire de neuro-psycho-
pharmacologie, fond par le Dr Borenstein, directeur lcole pratique des
hautes tudes, existe depuis quarante ans dans ltablissement. Il est actuelle-
ment anim par le Dr de Beaurepaire, qui travaille sur les effets de lharmane
et de la nicotine sur lactivit lectrique du septum chez le rat, ainsi que sur
les modications du dveloppement neuronal sur les embryons de rates
gestantes traites par la nicotine. Le laboratoire de biologie de lhpital est
dirig par Monsieur Niel, matre de confrences de chimie analytique la
facult de pharmacie de Chatenay-Malabry. Il pratique dsormais les dosages
de cotinine plasmatique et dhmoglobine oxycarbone dans le cadre dune
tude nance par la Mildt (Mission interministrielle de lutte contre la
drogue et la toxicomanie). Notre laboratoire est quip pour des tudes
exprimentales sur le comportement du fumeur. Actuellement, il se consacre
essentiellement ltude de cohorte dans les instituts de formation en soins
inrmiers. Nous disposons dune consultation de tabacologie, ouverte gratui-
tement tout fumeur extrieur ltablissement, mais avec une exprience
particulire des patients psychiatriques hospitaliss ou ambulatoires qui cons-
tituent une population dun intrt particulier. Lintensit du tabagisme des
schizophrnes et leffet des psychotropes posent dimportants problmes
biologiques qui pourraient tre la source de progrs dans la comprhension et
la thrapeutique de la dpendance au tabac.
Des collaborations permanentes
Des units de recherche trs spcialises devraient dvelopper des secteurs
dactivit spcialement consacrs au tabac. Ces secteurs dactivit feraient
partie intgrante du noyau dur, bien que la lourdeur des quipements ven-
tuels rendrait difficile dans un premier temps leur runion gographique
celui-ci. Plus spciquement, les units devraient comporter :
un laboratoire de chimie ddi la recherche et lextraction des
composs addictifs du tabac. Ltude partirait du tabac oral ou priser,
addictif mais exempt de produits de pyrosynthse et de pyrolyse. Ce labora-
toire pourrait mettre des produits dextraction la disposition dquipes
externes. titre dexemple, nous avions obtenu un extrait de tabac dpourvu
de nicotine du laboratoire CNRS dextraction des substances naturelles de
Gif-sur-Yvette ;
un laboratoire dtude de la fume, disposant de machines fumer. Il
valuerait lextraction des composs addictifs et nocifs dans la fume de
cigarettes. Il devrait disposer dune machine fabriquer des cigarettes expri-
mentales de type industriel pour les mettre la disposition des laboratoires
dtude du comportement ;
456
un laboratoire danalyse des armes spciques du tabac, en relation gale-
ment avec les laboratoires dtude du comportement humain ;
un laboratoire de psychologie exprimentale, tudiant les dterminants de
linduction et de larrt du tabac. Actuellement, un laboratoire ( luniversit
de Lille III) travaille dj sur les processus de changement qui amnent
larrt du tabac, et un autre ( la Salptrire) sur les lments psychologiques
favorisant linduction du tabagisme chez les jeunes, tels que la recherche de
sensations.
Des collaborations occasionnelles
Les contrats sur appels doffres semblent ne pouvoir rpondre eux seuls au
besoin de recherche sur le tabac. Ce ne sont pas des mesures prennes. On les
voit mal orienter, de faon permanente, des laboratoires vers ce domaine de
recherche. Ils ne rsoudront pas le problme du recrutement de chercheurs
spcialiss. Au mieux, ils permettront des laboratoires bien quips et
travaillant sur des thmes voisins du tabagisme dapporter une pierre
ldice. Sauf exception, il est douteux quils en poussent beaucoup faire du
tabac un de leurs thmes favoris.
Le rseau dnissant les stratgies peut orienter les offres cibles. Dans la
mesure o les quipes qui obtiendraient des contrats pourraient sappuyer sur
un organisme permanent leur apportant un soutien logistique, on pourrait
esprer au contraire que certaines y trouvent une voie. De jeunes chercheurs
y trouveraient formation et possibilits de carrire. Ce serait la sortie du
sous-dveloppement.
Moyens nanciers
La recherche sur le tabac et son usage justierait un investissement nancier
la mesure de lampleur du problme de sant publique que pose le taba-
gisme. Paradoxalement, linvestissement est actuellement drisoire, malgr
lnorme tribut que paient les fumeurs, aux compagnies tabagires, ltat,
aux compagnies pharmaceutiques et en cotisations lAssurance maladie.
Cest principalement l que devraient tre recherches les ressources nces-
saires.
Fonds publics
Ces fonds correspondent essentiellement aux taxes perues sur la vente du
tabac et aux cotisations relevant de lAssurance maladie.
Taxes sur le tabac
Un milliard deuros de recettes scales provenant des taxes devrait thorique-
ment permettre de nancer largement un tel programme. Certains tats
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amricains, comme la Californie, consacrent la lutte contre le tabac, et en
particulier la recherche, un pourcentage des taxes.
Ces fonds ont surtout servi dvelopper la recherche sur la nicotine. Cepen-
dant, les grandes institutions amricaines, National cancer institute (NCA) et
National institute of drug abuse (NIDA), commencent comprendre que la
recherche sur le tabac ne peut ni tre laisse aux mains de lindustrie du
tabac, ni se rsumer la recherche-dveloppement sur la nicotine que mne
lindustrie pharmaceutique. Elles ont cr le 18 octobre 1999 les Transdiscipli-
nary tobacco use research centers. Ces centres de recherche bncient dun
nancement de 70 millions de dollars sur 5 ans, auxquels sajoutent
14 millions de dollars de la Robert Wood Johnson foundation : ...with each
center organized around a special theme, researchers will tackle a wide range of
studies that include culture, genetics, animal models of behavior, and innovative
treatments. Investigators will study the prevention of tobacco use, initiation of
tobacco use, and addiction.
Toutefois, la liste des centres et des thmes jusqu prsent retenus ne sort
gure des schmas traditionnels : identication des facteurs qui ds la prime
enfance dterminent linduction et larrt du tabagisme , prdicteurs de
laddiction la nicotine chez lanimal et lhomme , traitement des fumeurs
rsistants et des rechutes ... Aucun ne semble sintresser pour linstant
lexplication de lextraordinaire hiatus entre le puissant pouvoir addictif du
tabac et les faibles proprits renforatrices de la nicotine.
Assurance maladie
Les fumeurs reprsentent une partie importante des cotisants, mais aussi des
dpenses. Historiquement, lAssurance maladie est oriente vers le traite-
ment des pathologies dclares. Bien quelle ait bncier de la prvention,
elle ny consacre pas encore une partie trs importante de son budget.
Concernant le tabagisme, elle na pas encore pris conscience de limportance
de la recherche et nance surtout des campagnes mdiatiques, essentielle-
ment animes par lInpes (Institut national de prvention et dducation
pour la sant). Mais elle sest associe lInserm pour des nancements de
contrats, et cette voie pourrait tre dveloppe.
Fonds privs
Les deux industries qui bncient le plus des fumeurs pourraient idalement
participer un effort de nancement de la recherche.
Industrie pharmaceutique
Il y a peu de chances de voir cette industrie nancer des recherches sans
incidence directe sur la vente de ses produits. Une preuve en est son dsen-
gagement total du soutien la politique de bourses de la Socit de tabaco-
logie. Dans cet esprit, il nest pas trs surprenant que, pour promouvoir ses
458
substituts nicotiniques, un grand groupe pharmaceutique mondial consacre
13 millions de dollars par an sponsoriser une curie automobile de
formule 1 (OConnor, 2003). On aurait pu esprer que largent des candidats
larrt du tabac aille une recherche qui pourrait les aider, plutt qu
inciter des chercheurs de sensations fortes des rodos routiers meurtriers.
Industrie du tabac
Lindustrie du tabac souhaiterait certes redorer quelque peu son image. Elle
propose ainsi de participer la prvention du tabagisme chez les jeunes et est
favorable aux mesures dinterdiction de vente aux mineurs. Mais tout comme
ces propositions, celles concernant la recherche sont biaises car lindustrie
nest videmment pas favorable ce qumergent des moyens efficaces de
prvention et de cessation. Par ailleurs, elle ne souhaite pas de recherches
indpendantes sur le tabac, qui pourraient tester et contrarier les solutions
quelle propose.
De plus, la violence croissante des campagnes contre cette industrie fait que
toute relation avec elle est considre comme une trahison de la cause de
lanti-tabagisme. Les chercheurs les plus honntes qui en accepteraient un
nancement se condamneraient la mort scientique.
Cependant, un accord avait t sign le 3 dcembre 1987 entre Madame
Michle Barzach, alors ministre de la Sant, et les reprsentants des princi-
paux fabricants de tabac, Seita, Philip Morris, Rothmans, BAT, Reynolds et
lAssociation des fournisseurs communautaires de cigarettes. Les cigarettiers
sengageaient nancer une recherche sur le tabac sous un contrle public.
Cet accord na pas t appliqu parce que la Seita, pourtant alors organisme
dtat qui aurait d en assurer la mise en uvre, sest drobe ses engage-
ments en fondant une structure de recherche externe laquelle elle a donn
la dnomination dAssociation de recherche sur les nicotianes (ARN),
dnomination trompeuse puisquelle na pas le statut lgal des associations,
quelle en contrle entirement lactivit et en assure le nancement
exclusif. Laccord nest toutefois pas caduc, puisquil prvoit expressment
quil demeurera en vigueur, sauf nouvel accord entre les parties. Il devrait
donc tre possible de le ranimer.
Cependant, faire payer la recherche par une contribution volontaire des
cigarettiers serait quand mme leur concder un droit de regard. Une taxa-
tion de leurs bnces, ou une part des taxes sur le tabac spcialement
consacre un fonds de recherche, serait une solution plus saine.
Associations contre le cancer
La Ligue nationale contre le cancer, dans la lutte contre le tabagisme,
soriente actuellement plutt vers des campagnes mdiatiques. Elle ne parti-
cipe plus au nancement des bourses de la Socit de tabacologie. LAssocia-
tion pour la recherche sur le cancer (ARC) na jamais rpondu des
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demandes dans ce sens. De toute faon, on ne peut esprer de ces organisa-
tions que des subventions ponctuelles des projets de recherche.
Mutuelles et compagnies dassurances prives
Leur motivation serait analogue celle de lAssurance maladie. De plus, le
rle du tabagisme dans dautres secteurs de risque quelles couvrent (incendie,
accident automobile) pourrait tre une incitation supplmentaire participer
au nancement dune recherche qui viserait le rduire.
En conclusion, labsence quasi totale de recherche est paradoxale, compte
tenu des connaissances sur la dangerosit du tabac. Comme pour toute disci-
pline, on ne peut escompter de progrs sensibles sans recherche. Lventail
des thmes de recherche est extrmement large. Les tudes sur la plante et ses
produits sont actuellement le domaine exclusif de lindustrie du tabac. Pour-
tant, la nicotine est loin de rsumer le phnomne addictif. Dautres compo-
sants devraient tre identis et tudis (IMAO, armes...). Mieux connatre
les facteurs de la dpendance, qui sont vraisemblablement diffrents des
facteurs nocifs du tabac, est un pralable une ventuelle rduction du
risque. Ltude des ractions comportementales du fumeur vis--vis des
composants du tabac et des facteurs environnementaux et thrapeutiques est
un instrument essentiel danalyse.
Une meilleure connaissance des facteurs psychosociologiques lis linduc-
tion du tabagisme, la maturation de lvolution vers larrt et au soutien de
la dmarche de cessation donnerait une efficacit aux actions de prvention
et dincitation cesser de fumer, ainsi que des armes plus efficaces aux
thrapeutes.
De nombreuses forces sopposent au dveloppement de la recherche : indus-
trie du tabac, industrie pharmaceutique, inadaptation structurelle des orga-
nismes de recherche, activisme anti-tabagique, concept daddictologie. La
demande de recherche au niveau de lopinion publique est presque inexis-
tante. Seule une action volontariste des pouvoirs publics pourrait la faire
merger.
Une politique exclusivement base sur des appels doffres, mme cibls, ne
peut tre efficace ce stade de sous-dveloppement. La cration dune struc-
ture de recherche minimale entirement et exclusivement ddie ltude du
tabac (Institut de tabacologie), autour de laquelle pourrait se dvelopper un
rseau de collaborations permanentes ou occasionnelles, pourrait permettre
dlaborer une stratgie efficace et permettre lmergence dquipes perfor-
mantes.
Robert Molimard
Socit de Tabacologie, Hpital Paul Guiraud, Villejuif
460
BIBLIOGRAPHIE
AIRAKSINEN MM, KARI I. Beta-carbolines, psychoactive compounds in the mamma-
lian body. Part I : Occurrence, origin and metabolism. Med Biol 1981, 59 : 21-34
BERLIN I, SAD S, SPREUX-VAROQUAUX O, OLIVARES R, LAUNAY JM, PUECH AJ.
Monoamine oxidase A et B activities in heavy smokers. Biol Psychiatry 1995a, 38 :
756-761
BERLIN I, SAD S, SPREUX-VAROQUAUX O, LAUNAY JM, OLIVARES R et coll. Areversible
monoamine oxydase A inhibitor (moclobemide) facilitates smoking cessation and
abstinence in heavy, dependent smokers. Clin Pharmacol Therap 1995b, 58 : 444-452
CARLES P, MOLIMARD M, MARTIN C, MOLIMARD R. Rendement dune cigarette en
nicotine et en goudrons valu par tlmesure de lmission infrarouge du cne de
combustion. Sem Hp Paris 1994, 70 : 398-399
CARLES P, MARTIN C, MOLIMARD R. Smoking among medical students. Effects of a
short address at the beginning of studies. In : Tobacco and health. SLAMA K ed,
Plenum Press, New York 1995 : 721-723
CARTON S. Recherche de sensations et motions. Leurs relations de dpendance dans
la dpression et le tabagisme. Thse de doctorat en psychologie. Universit Paris V -
Ren Descartes, 1992 : 248 p
CHOQUET M, LEDOUX S. Adolescents, enqute nationale. Les ditions Inserm, Paris
1994
CORRIGALL WA, COEN KM. Nicotine self-administration and locomotor activity are
not modied by the 5-HT3 antagonists ICS 205-930 and MDL 72222. Pharmacol
DOMINO EF, VON BAUMGARTEN AM. Tobacco, cigarette smoking and patella reex
depression. Clin Pharmacol Ther 1969, 10 : 72-9
FOWLER JS, VOLKOW ND, WANG GJ, PAPPAS N, LOGAN J et coll. Inhibition of
monoamine oxidase B in the brains of smokers. Nature 1996, 379 : 733-736
HUGHES JR, SHIFFMAN S, CALLAS P, ZHANG J. A meta-analysis of the efficacy of
over-the-counter nicotine replacement. Tob Control 2003, 12 : 21-27
KOZLOWSKI LT, RICKERT WS, POPE MA, ROBINSON JC. Estimating the yields to smokers
of tar, nicotine and carbon monoxide from the lowest-yield ventilated-lter ciga-
rettes. Br J Addict 1982, 77 : 159-65
KUMAR R, COOKE EC, LADER MH, RUSSELL MA. Is nicotine important in tobacco
smoking ? Clin Pharmacol Ther 1977, 21 : 520-529
MOLIMARD R. Glucose et dpendance tabagique. Alcoologie 1996, 18 : 171-174
MOLIMARD R. Derrire les mots. 2. La dpendance au tabac et son interaction avec
les autres conduites de dpendance. In : Dpendance et conduites de consommation.
Les ditions Inserm, Paris 1997a : 5
MOLIMARD R. La dpendance au tabac et son interaction avec les autres conduites de
dpendance. In : Dpendance et conduites de consommation. Les ditions Inserm,
Paris 1997b : 97-118
461
C
O
M
M
U
N
I
C
A
T
I
O
N
S
MOLIMARD R, SCHWARTZ JL. Le traitement de la dpendance tabagique. Les ditions
Inserm La Documentation franaise, Paris 1990 : 334 p
MOLIMARD R, ANDRIEUX H, BANDON D, MOLIMARD M, FUHRMAN S et coll. Mthode
de tlmesure de la fume par luminance infrarouge. Sem Hp Paris 1992, 68 : 1302-
1303
MOLIMARD R, VARSAT B, MARTIN C, RENE MN. Glycmie et tabagisme. tude sur
3114 sujets. Alcoologie 1997, 19 : 161-162
OCONNOR A. BMW-Williams quits habit in style. The Times 2003, April 16
PETERSON AV Jr, KEALEY KA, MANN SL, MAREK PM, SARASON IG. Hutchinson Smoking
Prevention Project : long-term randomized trial in school-based tobacco use
prevention--results on smoking. J Natl Cancer Inst 2000, 92 : 1979-1991
PIERCE JP, GILPIN EA. Impact of over-the-counter sales on effectiveness of pharmaceu-
tical aids for smoking cessation. JAMA 2002, 288 : 1260-1264
PODLEJSKI J, OLEJNICZAK W. Methods and techniques in the research of tobacco
avour. Nahrung 1983, 27 : 429-436
RUSSELL MAH, SUTTON SR, FEYERABEND C, SALOJEE Y. Smokers response to shortened
cigarettes : dose reduction without dilution of tobacco smoke. Clin Pharmacol Ther
1980, 27 : 210-218
SCHAAL B, MARLIER L, SOUSSIGNAN R. Human foetuses learn odours from their preg-
nant mothers diet. Chem Senses 2000, 25 : 729-737
THORNTON JA, STITZER ML. Effects of selegiline (l-deprenyl) during smoking and
short-term abstinence. Psychopharmacology (Berl) 2002, 163 : 213-220
WESTMAN EC, TOMLIN KF, PERKINS CE, ROSE JE. Oral nicotine solution for smoking
cessation : a pilot tolerability study. Nicotine Tob Res 2001, 3 : 391-396
462
Annexes
A
N
N
E
X
E
S
463
Annexe 1
chelle dvaluation des effets de la cigarette*
valuez s.v.p. les effets de la cigarette que vous venez de fumer et rpondez
aux questions suivantes en cochant une des rponses possibles :
Pas du tout 1
Trs peu 2
Lgrement 3
Modrment 4
Beaucoup 5
normment 6
Extrmement 7
1 2 3 4 5 6 7
1. Cette cigarette vous a-t-elle donn satisfaction ?
2. Avez-vous aim le got de cette cigarette ?
3. Avez-vous prouv une sensation de vertige aprs avoir fum cette
cigarette ?
4. Cette cigarette vous a-t-elle calm (e) ?
5. Cette cigarette vous a-t-elle aid mieux vous concentrer ?
6. Cette cigarette vous a-t-elle rendu plus veill (e) ?
7. Cette cigarette vous a-t-elle permis dattnuer votre faim ?
8. Cette cigarette vous a-t-elle donn la nause ?
9. Cette cigarette vous a-t-elle rendu moins irritable ?
10. Avez-vous aim la sensation de la fume dans la gorge et dans la
poitrine ?
11. Cette cigarette a-t-elle immdiatement coup votre envie de fumer ?
Scores
Satisfaction : questions 1 + 2 (satisfaction, got agrable)
Rcompense psychique : questions 4 + 5 + 6 + 7 + 9 (effet calmant, effet sur la
concentration, effet sur la vigilance, effet sur lapptit, effet sur lirritabilit)
Aversion : questions 3 + 8 (vertige, nauses)
Sensations plaisantes : question 10 (sensations plaisantes dans la gorge, poitrine)
Rduction de lenvie de fumer : question 11 (effet sur le dsir de fumer)
* Cigarette evaluation scale (CES), J.E. Rose et F. Behm, traducteurs : F. Behm et I. Berlin
A
N
N
E
X
E
S
465
Annexe 2
chelle dvaluation sensorielle des bouffes de cigarette*
valuez s.v.p. les bouffes de la cigarette que vous venez de fumer et rpondez
aux questions suivantes en cochant une des rponses possibles :
Pas du tout 1
Trs peu 2
Lgrement 3
Modrment 4
Beaucoup 5
normment 6
Extrmement 7
1 2 3 4 5 6 7
1. quel point avez-vous aim les bouffes de cette cigarette ?
2. Les bouffes de cette cigarette taient-elles satisfaisantes ?
3. Le contenu en nicotine des bouffes tait-il lev ?
4. Les bouffes de cette cigarette taient-elles comparables celles
de votre cigarette habituelle ?
5. En utilisant la mme chelle, dterminez limpact des bouffes de
fume dans les rgions suivantes :
6. Sur la langue ?
7. Dans le nez ?
8. Dans la gorge ?
9. Dans la trache ?
10. Dans la poitrine ?
* Sensory questionnaire, J.E. Rose et F. Behm, traducteurs F. Behm et I. Berlin
A
N
N
E
X
E
S
467
Annexe 3
Questionnaire de dpendance tabagique pour les adolescents*
Oui Non
1. Avez-vous dj essay darrter de fumer mais vous ne pouviez pas ?
2. Fumez-vous actuellement parce que cest vraiment difficile darrter ?
3. Avez-vous dj pens que vous fumez parce que vous tes dpendant(e) du
tabac ?
4. Avez-vous dj eu des envies imprieuses de fumer ?
5. Avez-vous dj senti que vous aviez vraiment eu besoin dune cigarette ?
6. Est-ce difficile de ne pas fumer aux endroits o cest interdit comme par exemple
lcole ?
Quand vous avez essay darrter de fumer { ou quand vous navez pas fum depuis un certain temps{
7. Avez-vous trouv difficile de vous concentrer sur votre travail parce que vous ne
pouviez pas fumer ?
8. Avez-vous t plus irritable parce que vous ne pouviez pas fumer ?
9. Avez-vous senti un besoin urgent, une envie imprieuse de fumer ?
10. Vous tes-vous senti(e) nerveux (se), incapable de rester tranquille, ou
angoiss(e) parce que vous ne pouviez pas fumer ?
11. Vous tes-vous senti(e) triste ou dprim(e) parce que vous ne pouviez pas
fumer ?
* Hooked on nicotine checklist (HONC), DiFranza et coll. (2002a) et OLoughlin et coll. (2002),
traducteur : I. Berlin
A
N
N
E
X
E
S
469
Annexe 4
Questionnaire de Fagerstrm pour la tolrance
1. Combien de cigarettes fumez-vous par jour ?
a moins de 15
b de 15 25
c plus de 25
2. Quelle marque fumez-vous ?
Taux de nicotine de vos cigarettes ?
a moins de 0,8 mg
b de 0,8 1,5 mg
c plus de 1,5 mg
3. Avalez-vous la fume ?
a jamais
b parfois
c toujours
4. Fumez-vous de faon plus rapproche au dbut de la journe ?
a oui
b non
5. quel moment fumez-vous votre premire cigarette ?
a dans la 1/2 heure qui suit le lever
b plus tard
6. Quelle cigarette trouvez-vous la plus indispensable ?
a la premire
b une autre
7. Fumez-vous, mme si une maladie (grippe, angine...) vous oblige rester au lit ?
a oui
b non
8. Trouvez-vous difficile de ne pas fumer dans les endroits interdits (cinma, mtro, salle dattente) ?
a oui
b non
A
N
N
E
X
E
S
471
Annexe 5
Test de Fagerstrm pour la dpendance la nicotine
Combien de temps aprs votre rveil fumez-vous votre premire cigarette ?
Dans les 5 minutes 3
De 6 30 minutes 2
De 31 60 minutes 1
Aprs 60 minutes 0
Trouvez-vous difficile de ne pas fumer dans les endroits o cest interdit ?
Oui 1
Non 0
quelle cigarette de la journe vous serait-il le plus difficile de renoncer ?
La premire 1
Une autre 0
Combien de cigarettes fumez-vous par jour ?
10 ou moins 0
11 20 1
21 30 2
31 ou plus 3
Fumez-vous un rythme plus soutenu le matin que laprs-midi ?
Oui 1
Non 0
Fumez-vous lorsque vous tes si malade que vous devez rester au lit presque toute la journe ?
Oui 1
Non 0
A
N
N
E
X
E
S
473

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