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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

Trastuzumab

MARIÁN CARRETERO

Vocal de Distribución del COF de Barcelona.

Estructura

del anticuerpo

monoclonal

anti-HER2

humanizado

(trastuzumab)

Trastuzumab es la primera terapia dirigida contra un oncogén para pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. El protooncogén receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano codifica el receptor HER2, que se sobreexpresa en el 20-30% de los tumores de mama humanos. El estado HER2-positivo está correlacionado con un pronóstico desfavorable del cáncer de mama, incluyendo una supervivencia libre de recidiva y una supervivencia global reducidas.

T rastuzumab es un anticuerpo monoclonal (MAB) anti-HER2

recombinante humano que se pro- duce mediante una línea celular de ovario de hámster chino (CHO), obtenida mediante ingeniería gené- tica. Para insertar la secuencia codi- ficadora del ADN de trastuzumab en células CHO se utilizan técnicas recombinantes estandarizadas. Las células CHO secretan trastuzumab en el medio de cultivo y se produ- cen a gran escala para uso comer- cial, en un medio nutriente que contiene el antibiótico gentamici- na. El anticuerpo es sometido a un proceso de purificación extensiva del medio de cultivo de células CHO utilizando métodos cromato-

gráficos y de filtración. El antibió- tico no es detectable en el producto final.

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Mecanismo de acción

Por el momento no están total- mente dilucidados los mecanismos que actúan de mediadores en los efectos antitumorales de los anti- cuerpos monoclonales anti-HER2 a pesar de que los datos indican claramente que trastuzumab pro- duce una marcada inhibición del crecimiento de los tumores de mama e incluso puede erradicar los tumores bien establecidos. Además de sus efectos antiproli- ferativos, los MAB anti-HER2 pueden influir en otros procesos celulares en las células HER2- positivas. Los mecanismos poten- ciales mediante los cuales trastu- zumab ejerce sus efectos antitumo- rales son múltiples y se están investigando actualmente.

Los datos sugieren que los mecanis- mos principales de trastuzumab son:

– Antagonismo de las propieda-

des constitutivas de señalización del crecimiento de la red de HER2.

– Aceleración de la internaliza-

ción y la degradación de los recep- tores de la proteína HER2.

– Reclutamiento de células inmu-

nes para atacar y erradicar las célu- las tumorales diana, mediante citotoxicidad mediada por células dependientes del anticuerpo.

– Regulación a la baja del factor

de crecimiento endotelial vascular y otros factores angiogénicos.

El mecanismo mediante el cual los MAB anti-HER2 inducen la regula- ción a la baja de HER2 en la super- ficie celular no está claro, aunque

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Porcentaje de supervivencia en las pacientes tratadas con trastuzumab

de supervivencia en las pacientes tratadas con trastuzumab parece que está implicada la auto- fosforilación de

parece que está implicada la auto- fosforilación de tirosina. Otros posibles mecanismos pueden estar relacionados con una actividad antiangiogénica, que supone la regulación a la baja del factor de crecimiento endotelial vascular y otros factores angiogénicos. Se sabe que la angiogénesis es una función de supervivencia crítica para los tumores sólidos y el factor de creci- miento endotelial vascular es un mediador importante de la angio- génesis tumoral. Asimismo, se ha demostrado que el tratamiento con MAB anti-HER2 de células tumo- rales anti-HER2 positivo disminu- ye la producción del factor de cre- cimiento endotelial vascular. Un estudio reciente indica que las células de cáncer de mama humano dañadas por radiación pue- den ser especialmente susceptibles a sufrir daños, si se les priva de los mecanismos esenciales de transduc- ción de la señal, mediante una alte- ración de la vía de HER2. Puesto que los receptores del factor de cre- cimiento parecen desempeñar un papel importante en la regulación del ciclo celular y la reparación del daño del ADN, la interferencia en la vía de transducción de la señal de HER2 producidas por los MAB anti-HER2, tales como trastuzu- mab, puede explicar el beneficio terapéutico para las pacientes con cáncer de mama.

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Farmacocinética

Los estudios farmacocinéticos preclí- nicos de trastuzumab han revelado una eliminación sérica lenta: < 0,7 ml/kg/hora y una vida media termi- nal larga inferior a una semana. Se consideró que una concentración sérica mínima entre 10 y 20 mg/ml era necesaria para alcanzar una res- puesta terapéutica y fue la concen- tración objetiva de los estudios clí- nicos. Se observó un aumento de la vida media y una disminución de la eliminación cuanto más alto era el nivel de la dosis, que son carac- terísticas de la farmacocinética no lineal relacionada con la dosis. En general, el ensayo de fase I indicó que la farmacocinética de trastuzumab estaba bien definida. Utilizando una dosis fija semanal de 100 mg, se alcanzaron concen- traciones séricas mínimas por enci- ma de los niveles asociados con la actividad antiproliferativa in vitro. Estos resultados alentadores lleva- ron a realizar dos estudios de fase II de seguimiento, diseñados para evaluar la actividad de dosis múlti- ples de trastuzumab, en monotera- pia o en combinación con cisplati- no, en un mayor número de pacien- tes. Las pacientes incluidas en el estudio presentaban enfermedad metastásica avanzada y habían reci- bido previamente terapia anticance-

rosa extensa, con una mediana de

tres regímenes previos por enferme- dad metastática. Más del 90% de las pacientes mostraron niveles mínimos de trastuzumab por enci- ma del nivel objetivo de 10 mg/ml

y

maco fue de 8,3 días.

la semivida sérica media del fár-

Indicaciones terpéuticas

Trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cán- cer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresen HER2 en dos tipos de terapia:

– En monoterapia para el trata-

miento de aquellas pacientes que hayan recibido al menos dos regí- menes quimioterápicos para su enfermedad metastásica. La quimio-

terapia previa debe haber incluido

al

no a menos que estos tratamientos

no estén indicados en las pacientes. Las pacientes con receptores hormo- nales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que éste no esté indicado.

menos una antraciclina y un taxa-

– En combinación con paclitaxel

para el tratamiento de aquellas pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en las que no esté indicado un tratamiento con antra- ciclinas.

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Indicadores del estado de HER2: amplificación del gen o el ADN y sobreexpresión de la proteína

del gen o el ADN y sobreexpresión de la proteína Reacciones adversas e interacciones Las reacciones

Reacciones adversas e interacciones

Las reacciones adversas más comu- nes son síntomas relacionados con la perfusión, como fiebre y escalo- fríos, generalmente tras la primera perfusión de trastuzumab. Las reacciones adversas atribui- bles al fármaco en aproximada- mente el 10% de los pacientes son las siguientes:

Generales. Dolor abdominal,

astenia, dolor torácico, escalofríos,

fiebre y cefalea.

– Digestivas. Diarrea, náuseas y

vómitos.

Musculosqueléticas. Artralgia y

mialgia. Piel. Sarpullido.

Las reacciones adversas atribuibles al fármaco que aparecieron entre el 1 y el 10% de las pacientes fueron:

– Generales. Síndrome gripal,

dolor de espalda, infección, males- tar, reacción alérgica, mastitis y pérdida de peso.

– Cardiovasculares. Vasodilata-

ción, taquicardia, hipotensión,

insuficiencia cardíaca, cardiomio- patía y palpitaciones.

Digestivas. Anorexia, estreñi-

miento, dispepsia y sequedad de boca.

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Hematológicas y linfáticas. Leu- copenia y equimosis.

Metabólicos. Edema.

Musculoesqueléticas. Dolor óseo,

calambres en las piernas y artritis.

Nerviosas. Ansiedad, depresión,

mareos, insomnio, parestesia y somnolencia.

Respiratorias. Asma, tos, dise-

ña, epistaxis, faringitis y rinitis.

Urogenitales. Infecciones.

Piel. Prurito, sudación, seque- dad de piel y alopecia.

Sentidos. Alteración del gusto.

Trastuzumab supone una importante aportación a las opciones terapéuticas disponibles para el cáncer de mama metastásico

Conclusión

Trastuzumab, en combinación con quimioterapia, proporciona una ventaja en la supervivencia que es

única en el entorno metastásico, particularmente en las pacientes

HER2 3+ que reciben tratamiento

concomitante con paclitaxel. Inclu- so en una población de pacientes

en la que casi las tres cuartas partes se transfirieron de otra terapia a tratamiento con trastuzumab en el

momento de la progresión de la enfermedad, el fármaco produjo un

índice de respuesta del 50% y un

importante aumento del 25% de la supervivencia. Los datos de los

numerosos ensayos en curso, en los que se evalúa trastuzumab en com- binación con agentes tales como docetaxel y vinorelbin, respaldan convincentemente los beneficios clínicos importantes del fármaco observados en los ensayos pivotales. Se han obtenido indicios que res- paldan el papel de trastuzumab en monoterapia como opción nueva e importante para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico. Estos datos demuestran que tras- tuzumab supone una importante aportación a las opciones terapéu- ticas disponibles para el cáncer de mama metastásico y proporciona beneficios clínicos que incluyen el aumento de la supervivencia, cuando se utiliza como agente único o en combinación con qui- mioterapia, en primera o segunda línea.

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