T

rastuzumab es un anticuerpo
monoclonal (MAB) anti-HER2
recombinante humano que se pro-
ducemedianteunalneacelular de
ovario de hmster chino (CHO),
obtenidamedianteingenieragen-
tica. Parainsertar lasecuenciacodi-
ficadora del ADN de trastuzumab
en clulas CHO seutilizan tcnicas
recombinantes estandarizadas. Las
clulas CHO secretan trastuzumab
en el medio decultivo y seprodu-
cen a gran escala para uso comer-
cial, en un medio nutriente que
contiene el antibitico gentamici-
na. El anticuerpo es sometido aun
proceso de purificacin extensiva
del medio de cultivo de clulas
CHO utilizando mtodos cromato-
grficos y defiltracin. El antibi-
tico no es detectableen el producto
final.
Mecanismo de accin
Por el momento no estn total-
mente dilucidados los mecanismos
que actan de mediadores en los
efectos antitumorales de los anti-
cuerpos monoclonales anti-HER2
a pesar de que los datos indican
claramente que trastuzumab pro-
duce una marcada inhibicin del
crecimiento de los tumores de
mama e incluso puede erradicar los
tumores bien establecidos.
Adems de sus efectos antiproli-
ferativos, los MAB anti-HER2
pueden influir en otros procesos
celulares en las clulas HER2-
positivas. Los mecanismos poten-
ciales mediante los cuales trastu-
zumab ejerce sus efectos antitumo-
rales son mltiples y se estn
investigando actualmente.
MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
Trastuzumab
MARIN CARRETERO
Vocal deDistribucin del COF deBarcelona.
Los datos sugieren quelos mecanis-
mos principales detrastuzumab son:
Antagonismo de las propieda-
des constitutivas desealizacin del
crecimiento delared deHER2.
Aceleracin de la internaliza-
cin y la degradacin de los recep-
tores de la protena HER2.
Reclutamiento declulas inmu-
nes para atacar y erradicar las clu-
las tumorales diana, mediante
citotoxicidad mediada por clulas
dependientes del anticuerpo.
Regulacin a la baja del factor
de crecimiento endotelial vascular
y otros factores angiognicos.
El mecanismo medianteel cual los
MAB anti-HER2 inducen laregula-
cin alabajadeHER2 en lasuper-
ficie celular no est claro, aunque
Trastuzumab es la primera terapia dirigida contra un oncogn para
pacientes con cncer de mama HER2-positivo. El protooncogn receptor-2
del factor de crecimiento epidrmico humano codifica el receptor HER2,
que se sobreexpresa en el 20-30% de los tumores de mama humanos.
El estado HER2-positivo est correlacionado con un pronstico
desfavorable del cncer de mama, incluyendo una supervivencia libre
de recidiva y una supervivencia global reducidas.
124 OFFARM VOL 21 NM 7 JULIO-AGOSTO 2002
Estructura
del anticuerpo
monoclonal
anti-HER2
humanizado
(trastuzumab)
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Farmacocintica
Los estudios farmacocinticos precl-
nicos detrastuzumab han revelado
unaeliminacin sricalenta: <0,7
ml/kg/horay unavidamediatermi-
nal largainferior aunasemana.
Seconsider queunaconcentracin
sricamnimaentre10 y 20 mg/ml
era necesaria para alcanzar una res-
puesta teraputica y fue la concen-
tracin objetiva de los estudios cl-
nicos.
Se observ un aumento de la
vida media y una disminucin de
la eliminacin cuanto ms alto era
el nivel de la dosis, que son carac-
tersticas de la farmacocintica no
lineal relacionada con la dosis.
En general, el ensayo de fase I
indic que la farmacocintica de
trastuzumab estaba bien definida.
Utilizando una dosis fija semanal
de 100 mg, se alcanzaron concen-
traciones sricas mnimas por enci-
ma de los niveles asociados con la
actividad antiproliferativa in vitro.
Estos resultados alentadores lleva-
ron arealizar dos estudios defaseII
de seguimiento, diseados para
evaluar laactividad dedosis mlti-
ples detrastuzumab, en monotera-
piao en combinacin con cisplati-
no, en un mayor nmero depacien-
tes. Las pacientes incluidas en el
estudio presentaban enfermedad
metastsicaavanzaday haban reci-
bido previamenteterapiaanticance-
rosa extensa, con una mediana de
tres regmenes previos por enferme-
dad metasttica. Ms del 90% de
las pacientes mostraron niveles
mnimos detrastuzumab por enci-
madel nivel objetivo de10 mg/ml
y la semivida srica media del fr-
maco fuede8,3 das.
Indicaciones terputicas
Trastuzumab est indicado para el
tratamiento de pacientes con cn-
cer de mama metastsico cuyos
tumores sobreexpresen HER2 en
dos tipos de terapia:
En monoterapia para el trata-
miento de aquellas pacientes que
hayan recibido al menos dos reg-
menes quimioterpicos para su
enfermedad metastsica. Laquimio-
terapia previa debe haber incluido
al menos unaantraciclinay un taxa-
no a menos queestos tratamientos
no estn indicados en las pacientes.
Las pacientes con receptores hormo-
nales positivos tambin deben haber
fracasado al tratamiento hormonal a
menos questeno estindicado.
En combinacin con paclitaxel
para el tratamiento de aquellas
pacientes que no hayan recibido
quimioterapia para su enfermedad
metastsica y en las que no est
indicado un tratamiento con antra-
ciclinas.
parece que est implicada la auto-
fosforilacin de tirosina. Otros
posibles mecanismos pueden estar
relacionados con una actividad
antiangiognica, que supone la
regulacin a la baja del factor de
crecimiento endotelial vascular y
otros factores angiognicos. Se sabe
que la angiognesis es una funcin
de supervivencia crtica para los
tumores slidos y el factor de creci-
miento endotelial vascular es un
mediador importante de la angio-
gnesis tumoral. Asimismo, se ha
demostrado que el tratamiento con
MAB anti-HER2 de clulas tumo-
rales anti-HER2 positivo disminu-
ye la produccin del factor de cre-
cimiento endotelial vascular.
Un estudio reciente indica que
las clulas de cncer de mama
humano daadas por radiacin pue-
den ser especialmente susceptibles
asufrir daos, si seles privadelos
mecanismos esenciales detransduc-
cin delaseal, medianteunaalte-
racin de la va de HER2. Puesto
quelos receptores del factor decre-
cimiento parecen desempear un
papel importante en la regulacin
del ciclo celular y la reparacin del
dao del ADN, la interferencia en
la va de transduccin de la seal
de HER2 producidas por los MAB
anti-HER2, tales como trastuzu-
mab, puede explicar el beneficio
teraputico para las pacientes con
cncer de mama.
MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
VOL 21 NM 7 JULIO-AGOSTO 2002 OFFARM 125
Porcentaje de supervivencia en las pacientes tratadas con trastuzumab
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Reacciones adversas
e interacciones
Las reacciones adversas ms comu-
nes son sntomas relacionados con
la perfusin, como fiebre y escalo-
fros, generalmente tras la primera
perfusin de trastuzumab.
Las reacciones adversas atribui-
bles al frmaco en aproximada-
mente el 10% de los pacientes son
las siguientes:
Generales. Dolor abdominal,
astenia, dolor torcico, escalofros,
fiebre y cefalea.
Digestivas. Diarrea, nuseas y
vmitos.
Musculosquelticas. Artralgia y
mialgia.
Piel. Sarpullido.
Las reacciones adversas atribuibles
al frmaco queaparecieron entreel 1
y el 10% delas pacientes fueron:
Generales. Sndrome gripal,
dolor de espalda, infeccin, males-
tar, reaccin alrgica, mastitis y
prdida de peso.
Cardiovasculares. Vasodilata-
cin, taquicardia, hipotensin,
insuficiencia cardaca, cardiomio-
pata y palpitaciones.
Digestivas. Anorexia, estrei-
miento, dispepsia y sequedad de
boca.
Hematolgicasy linfticas. Leu-
copenia y equimosis.
Metablicos. Edema.
Musculoesquelticas. Dolor seo,
calambres en las piernas y artritis.
Nerviosas. Ansiedad, depresin,
mareos, insomnio, parestesia y
somnolencia.
Respiratorias. Asma, tos, dise-
a, epistaxis, faringitis y rinitis.
Urogenitales. Infecciones.
Piel. Prurito, sudacin, seque-
dad de piel y alopecia.
Sentidos. Alteracin del gusto.
Conclusin
Trastuzumab, en combinacin con
quimioterapia, proporciona una
ventaja en la supervivencia que es
nica en el entorno metastsico,
particularmente en las pacientes
HER2 3+que reciben tratamiento
concomitante con paclitaxel. Inclu-
so en una poblacin de pacientes
en la que casi las tres cuartas partes
se transfirieron de otra terapia a
tratamiento con trastuzumab en el
momento de la progresin de la
enfermedad, el frmaco produjo un
ndice de respuesta del 50% y un
importante aumento del 25% de la
supervivencia. Los datos de los
numerosos ensayos en curso, en los
que se evala trastuzumab en com-
binacin con agentes tales como
docetaxel y vinorelbin, respaldan
convincentemente los beneficios
clnicos importantes del frmaco
observados en los ensayos pivotales.
Se han obtenido indicios que res-
paldan el papel de trastuzumab en
monoterapia como opcin nueva e
importante para el tratamiento de
primera lnea del cncer de mama
metastsico.
Estos datos demuestran que tras-
tuzumab supone una importante
aportacin a las opciones terapu-
ticas disponibles para el cncer de
mama metastsico y proporciona
beneficios clnicos que incluyen el
aumento de la supervivencia,
cuando se utiliza como agente
nico o en combinacin con qui-
mioterapia, en primera o segunda
lnea.
MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
126 OFFARM VOL 21 NM 7 JULIO-AGOSTO 2002
Indicadores del estado de HER2: amplificacin del gen o el ADN y sobreexpresin de la protena
Trastuzumab supone
una importante
aportacin
a las opciones
teraputicas disponibles
para el cncer
de mama metastsico
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