Artigo de Toxicologia

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Cad. Sade Pbl., Rio de J aneiro, 13(Supl. 1):27-38, 1997

ARTIGO ARTICLE
Fat ores de ri sco ambi ent ai s para o cncer
gst ri co: a vi so do t oxi col ogi st a
Environmental risk factors for gastric cancer:
the toxicologists standpoint
1
Laboratrio de Toxicologia
Ambiental, Departamento
de Cincias Biolgicas, Escola
Nacional de Sade Pblica,
Fundao Oswaldo Cruz.
Av. Leopoldo Bulhes 1480,
Rio de Janeiro, RJ
21041-210, Brasil.
Maria Regina Gomes-Carneiro
1
Lus Felipe Ribeiro-Pinto
1
Francisco Jos Roma Paumgartten
1
Abst ract Carcinogenesis is a highly complex process involving both inherited risk factors and
environmental ones such as diet, smoking, occupation, and exposure to radiation and chemical
agents. Experimental toxicology identifies potentially carcinogenic chemicals and thus makes it
possible to introduce regulatory measures aimed at reducing human exposure to them. Carcino-
genesis can be viewed as consisting of three distinct sequences: initiation, promotion, and pro-
gression. Neoplastic conversion (initiation) occurs when a genetic event (e.g., point mutations,
chromosomal rearrangements, insertion or deletion of genes, and gene amplification) results in
oncogene activation and/or lack of expression or inactivation of products of tumor suppres-
sor genes. Promotion involves clonal expansion of initiated cells and requires cell proliferation.
Effective strategies for reducing risk of gastric cancer or neoplasias at other sites should include
both control of known carcinogens and chemical prevention through rational interventions in
the carcinogenic process. The toxicologists challenge is thus to devise better and less expensive
predictive assays and to elucidate the mechanisms underlying chemical carcinogenesis.
Key words Chemical Carcinogenesis; Environment, Stomach Tumours, Toxicology
Resumo A carcinognese um processo altamente complexo do qual participam fatores de ris-
co herdados e fatores de risco ambientais, tais como a alimentao, o hbito de fumar, a ocupa-
o, e a exposio a radiao e a agentes qumicos. A toxicologia experimental identifica as subs-
tncias qumicas potencialmente carcinognicas e torna possvel medidas regulatrias que obje-
tivam reduzir a exposio humana a elas. A carcinognese pode ser vista como consistindo de
trs seqncias distintas: a iniciao, a promoo e a progresso. A converso neoplsica (inicia-
o) ocorre quando um evento gentico (mutaes, rearranjos cromossmicos, inseres ou dele-
es de genes e amplificao de genes) resulta em ativao de oncogenes e/ou em falta de expres-
so ou inativao de produtos de genes supressores de tumores. A promoo envolve a expan-
so clonal das clulas iniciadas e exige a proliferao celular. Estratgias efetivas para reduzir
os riscos de cncer gstrico e os riscos de neoplasias de outras localizaes devem incluir o con-
trole de carcingenos conhecidos, assim como a quimiopreveno, por meio de intervenes ra-
cionais no processo carcinognico. Neste sentido, o desafio a ser enfrentado pelo toxicologista en-
volve o desenvolvimento de ensaios preditivos melhores e mais baratos e a elucidao dos meca-
nismos subjacentes carcinognese qumica.
Pal avras-chave Carcinognese Qumica, Ambiente, Tumores de Estmago, Toxicologia
GOMES-CARNEIRO, M. R.; RIBEIRO-PINTO, L. F. & PAUMGARTTEN, F. J . R.
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Int roduo
Entende-se por risco a probabilidade de ocor-
rncia de um efeito adverso, durante um certo
perodo de tempo, como resultado de uma de-
terminada exposio. Assim, um fator de risco
para o cncer, quando presente, aumenta a
probabilidade de ocorrncia da doena numa
dada populao e, quando removido, torna es-
te efeito menos provvel.
A preveno primria do cncer implica
aes de Sade Pblica destinadas a reduzir ou
eliminar os fatores de risco para a doena. Es-
tas aes voltam-se primariamente para os fa-
tores de risco que so considerados, em princ-
pio, evitveis, ou seja, aqueles que so extrn-
secos ao indivduo e so, por isso, denomina-
dos tambm de fatores ambientais. No sentido
amplo, os fatores ambientais compreendem
todas as influncias externas que se fazem sen-
tir sobre o indivduo, como a condio social, a
ocupao, os hbitos alimentares, o estilo de
vida, a exposio a agentes fsicos e qumicos e
assim por diante.
A partir da dcada de 50 vrios estudos
mostraram que a incidncia de diversos tipos
de cncer apresentava acentuadas variaes
geogrficas e temporais em diferentes pases,
comunidades e grupos de migrantes. Estas
constataes foram, em grande parte, acompa-
nhadas da anlise de fatores culturais, ocupa-
cionais e estilo de vida e levaram convico
atual de que em vrios tipos de cncer h um
importante fator ambiental envolvido (Higgin-
son, 1993). Dois exemplos notveis neste senti-
do so o aumento de mortalidade por neopla-
sias de pulmo e a dramtica queda de inci-
dncia e mortalidade por cncer de localizao
gstrica. No incio do sculo, o cncer de pul-
mo era doena rara; to rara que a internao
de um caso despertava a curiosidade de mdi-
cos, residentes e internos, e em uma monogra-
fia sobre tumores malignos de pulmo, escrita
por I. Adler em 1912, o autor se questionava: Is
it worthwhile to write on such a rare disease ?
(Wynder & Orlandi, 1987). Hoje, na maioria dos
pases desenvolvidos, o cncer de pulmo des-
ponta como a principal causa de morte por
neoplasias entre os homens e tende a ocupar
esta posio tambm entre as mulheres. No ca-
so do cncer de localizao pulmonar, h gran-
de acmulo de evidncias epidemiolgicas e
experimentais apontando o hbito de fumar
como o principal fator de risco envolvido. Por
outro lado, a incidncia de cncer de estmago
tem mostrado uma tendncia inversa. Relati-
vamente comum no incio do sculo, o cncer
gstrico hoje pouco freqente nos Estados
Unidos e em pases europeus. Entre 1950 e
1980, a mortalidade por cncer de estmago
(taxa padronizada para idade por cem mil indi-
vduos) caiu de 27 para 9 nos Estados Unidos,
de 56 para 16 na Sua, de 109 para 29 na Fin-
lndia, de 41 para 17 na Frana, de 62 para 35
na Itlia, de 46 para 16 na Sucia e de 66 para
27 na Alemanha Ocidental (Howson et al.,
1986). Esta queda se deveu, principalmente,
diminuio do tipo intestinal de cncer de lo-
calizao gstrica e no foi uma vitria de
aes de Sade Pblica dirigidas para este fim,
mas sim a conseqncia de uma reduo no
planejada de fatores de risco que, agora, retros-
pectivamente, os estudos epidemiolgicos pro-
curam identificar.
Em contraposio aos fatores ambientais,
h o risco intrnseco decorrente da constitui-
o gentica, ou o risco herdado pelo indiv-
duo. O componente de risco gentico pode ser
muito importante em alguns tipos de cncer e
menos importante, ou relativamente pouco
importante, em outros. Este risco visto, em
princpio, como no evitvel e, portanto, fora
do alcance de possveis aes preventivas. En-
tretanto, no caso do cncer, como tambm no
de vrias outras doenas, a dicotomia que ope
o inato ao adquirido mostra-se frgil. Da mes-
ma forma que o indivduo no existe fora do
meio em que vive, o aparecimento da doena
deve ser visto como resultando da relao do
sujeito com o ambiente. A predisposio gen-
tica s se expressa fenotipicamente a partir da
interao do indivduo com fatores ambientais.
Por isso, a vulnerabilidade intrnseca e o agra-
vo extrnseco so dois lados da mesma moeda
e mais til visualizar a interao dos dois fa-
tores do que abstrair um ou outro componen-
te. Do ponto de vista prtico, a identificao
dos indivduos geneticamente mais predispos-
tos a um determinado tipo de cncer permite
priorizar aes dirigidas para proteg-los in-
tensivamente de fatores de risco extrnsecos
aos quais seriam mais vulnerveis. Um exem-
plo tpico o das pessoas com xeroderma pig-
mentosum, que apresentam deficincia de en-
zimas de reparo por exciso do DNA e que, por
isso, so extremamente susceptveis ao cncer
de pele induzido por radiao ultravioleta
(Hoffmann, 1991). No futuro, talvez no muito
distante, a preveno do cncer envolver
tambm a interferncia com o fator de risco
gentico. possvel prever no s a correo
da predisposio herdada, mediante algum ti-
po de terapia gentica, como tambm inter-
venes que tornem os indivduos mais resis-
tentes aos fatores de risco ambientais inevit-
veis.
A t oxi col ogi a e a preveno do cncer
A contribuio mais bvia da toxicologia para a
reduo da incidncia do cncer em geral se
faz por intermdio da identificao dos fatores
de risco de natureza qumica. Na segunda me-
tade deste sculo, houve um extraordinrio de-
senvolvimento de testes toxicolgicos prediti-
vos do potencial carcinognico de xenobiti-
cos (substncias qumicas no nutrientes es-
tranhas ao organismo).
O termo carcinognico significa literalmen-
te o que d origem a neoplasias epiteliais, ou
seja, carcinomas. O que d origem a sarcomas,
ou neoplasias de tecido mesenquimal, seria
sarcomagnico, e a tumores em geral, oncog-
nico. Na prtica, entretanto, o termo carcino-
gnico usado para designar indutores de neo-
plasias em geral, sentido que mantivemos nes-
te texto. Por outro lado, como salientado por
Williams & Weisburger (1991), a palavra gnico
significa dar origem, ou seja, produzir ab ini-
tio. Tambm neste aspecto, usamos o termo
em sentido mais amplo, de modo a incluir tan-
to iniciadores, quanto promotores da carcino-
gnese.
Os carcingenos podem ser divididos, a
grosso modo, em genotxicos e epigenticos
ou no genotxicos. Como veremos adiante
neste artigo, no modelo seqencial de carcino-
gnese em duas etapas, ou mltiplas etapas
(Pitot, 1993), as substncias mutagnicas so
capazes de iniciar a transformao maligna da
clula, enquanto um outro grupo de substn-
cias no genotxicas, conhecidas como pro-
motores, potencializam o efeito carcinognico
dos iniciadores quando aplicados depois des-
tes. Como os promotores dependem da ao
prvia de um iniciador, eles so considerados
carcingenos incompletos. Por outro lado, co-
mo os iniciadores genotxicos podem per se le-
var ao tumor, eles so considerados carcinge-
nos completos. Entretanto, as substncias ge-
notxicas s so carcingenos completos, isto
, funcionam tambm como promotoras, em
doses mais elevadas, freqentemente letais pa-
ra a clula, aplicadas continuamente. Para a
iniciao basta uma nica exposio a doses
mais baixas, no letais.
A investigao experimental da carcinoge-
nicidade de agentes qumicos feita hoje me-
diante testes a curto prazo, in vitro e in vivo,
cujos end points (mutaes gnicas, danos ao
DNA e alteraes cromossmicas) so relevan-
tes para deteco de substncias genotxicas
e, portanto, dos carcingenos genotxicos
(uma reviso atualizada dos testes a curto pra-
zo para deteco de agentes genotxicos pode
RISCOS AMBIENTAIS PARA O CNCER GSTRICO
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ser encontrada em Brusick, 1994); por meio de
testes in vivo a mdio prazo, cujos end points
incluem alteraes ou leses consideradas pr-
neoplsicas, tais como a induo de focos de
atividade enzimtica modificada em fgado de
ratos parcialmente hepatectomizados e, por
ltimo, por intermdio dos testes a longo pra-
zo, em que o end point o aparecimento de
neoplasias, o que exige perodos prolongados
de tratamento e observao. Os testes prediti-
vos a mdio e longo prazo so, em geral, reali-
zados em roedores e detectam os dois tipos de
substncias potencialmente carcinognicas, as
genotxicas e as no genotxicas (carcingenos
epigenticos). O custo aumenta com a durao
e complexidade do ensaio, situando-se entre
aproximadamente 1.850 dlares para um teste
a curto prazo (teste de induo de mutaes re-
versas emSalmonella typhimurium, ou teste de
Ames) e cerca de um milho de dlares para um
ensaio a longo prazo realizado em apenas uma
espcie de roedor por uma nica via de admi-
nistrao (Klaassen & Eaton, 1991).
Apesar da sofisticao metodolgica e da
indiscutvel utilidade dos estudos experimen-
tais, duas limitaes ainda comprometem em
maior ou menor grau o valor preditivo dos tes-
tes de mutagenicidade/carcinogenicidade de
substncias qumicas (a anlise da importn-
cia destas limitaes na avaliao de risco po-
de ser encontrada em Paumgartten, 1993).
No caso dos testes in vitro, h a necessida-
de de extrapolao do resultado obtido para a
situao in vivo. Como os sistemas in vitro tm
capacidade metablica limitada e os sistemas
extrnsecos de ativao metablica (mistura
S9) no reproduzem necessariamente a bio-
transformao da substncia que ocorre no
animal ntegro, resta sempre a possibilidade de
um metablito carcinognico ser produzido in
vivo, mas no nas condies experimentais in
vitro. A superao desta limitao metodolgi-
ca vital para a substituio de animais por
sistemas in vitro, como desejam os defensores
do bem-estar dos animais. Por enquanto, ain-
da fundamental complementar os testes in
vitro com pelo menos um ensaio in vivo na in-
vestigao do potencial genotxico de qual-
quer xenobitico.
A outra limitao, mais complexa, a incer-
teza subjacente extrapolao de resultados
entre espcies. Sabe-se que h considerveis
diferenas de resposta entre espcies e o que
observado em uma espcie pode no ser extra-
polvel para outra, tanto em termos quantitati-
vos, quanto qualitativos.
As diferenas interespecficas de suscepti-
bilidade, pelo menos no que diz respeito aos
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carcingenos genotxicos, devem-se em gran-
de parte a dissemelhanas na capacidade me-
tablica de converter um pr-carcingeno no
metablito eletroflico reativo, ou seja, naquele
composto que, em ltima anlise, vai causar
danos ao DNA (Voisin et al., 1990).
Um exemplo bem conhecido de diferena
entre espcies a resistncia da cobaia ao efei-
to carcinognico do 2-acetilaminofluoreno. Is-
to se deve ao fato de que, neste roedor, as mo-
nooxigenases microssomais hepticas hidroxi-
lam o 2-acetilaminofluoreno predominante-
mente em um dos carbonos do anel aromtico
(C-hidroxilao) e no no nitrognio da cadeia
lateral (N-hidroxilao). Como o derivado C-
hidroxilado (7-hidroxilado) no d origem a
compostos carcinognicos genotxicos, ao
contrrio do que ocorre com os intermedirios
N-hidroxilados, a cobaia mais resistente que
outros roedores ao efeito carcinognico do 2-
acetilaminofluoreno (Williams & Weisburger,
1991).
Para diminuir a incerteza na avaliao do
potencial carcinognico, seria necessrio com-
parar o metabolismo da substncia no homem
com a biotransformao do mesmo agente
qumico na espcie a ser usada no teste. Entre-
tanto, isto implicaria expor o homem subs-
tncia em teste, ainda que em doses baixas, an-
tes de se ter chegado a uma concluso definiti-
va a respeito da sua carcinogenicidade para a
espcie humana.
Em relao ao universo de carcingenos
no genotxicos, as diferenas entre espcies,
entre cepas e, por vezes, entre sexos, so fre-
qentes e podem resultar de mltiplos fatores.
Neste caso, estudos adicionais so freqente-
mente realizados para esclarecer o modo de
ao do carcingeno epigentico e avaliar o
risco para o homem.
Um exemplo tpico so algumas neoplasias
renais espcie-especficas e sexo-especficas
induzidas por agentes qumicos. Os ratos ma-
chos so susceptveis a nefropatias induzidas
por substncias qumicas e mediadas por uma
protena, a
2
-globulina, sintetizada no fgado
e lanada na circulao sistmica. Esta globuli-
na de baixo peso molecular captada pelas c-
lulas do tbulo renal e hidrolisada nos lisosso-
mas. Alguns compostos, como o monoterpeno
monocclico d-limoneno, ligam-se
2
-globu-
lina, o que leva a um acmulo do complexo
substncia-
2
-globulina que toxico para as
clulas renais. Os ciclos repetidos de necrose e
subseqente regenerao celular, em decor-
rncia da exposio continuada ao d-limone-
no, funcionam ento como promotores da on-
cognese (Dietrich & Swenberg, 1991).
Outro exemplo de estudo a longo prazo que
exigiu investigaes adicionais o da sacarina.
Vrios estudos experimentais haviam revelado
que a sacarina sdica causava cncer de bexiga
em ratos quando administrada por perodos
prolongados. A sacarina no metabolizada e
no genotxica. Estudos posteriores mostra-
ram que este adoante artificial adicionado
dieta em altas concentraes ( 5%) produz
um aumento dose-relacionado da excreo
urinria de compostos indlicos, em conse-
qncia de alterao do catabolismo de pro-
tenas no cecum. Como os compostos indli-
cos so reconhecidamente promotores da car-
cinognese no nvel da bexiga, a ao promo-
tora da sacarina , aparentemente, indireta.
possvel que o sdio, que aumenta o turnover
das clulas da bexiga, tambm tenha contri-
budo para o efeito promotor, j que o sal de
clcio da sacarina no induz tumores neste r-
go (Williams & Weisburger, 1991). De qual-
quer modo, o fato de que h claramente um li-
miar para este efeito e a constatao de que o
nvel de dose em que ele ocorre em ratos ex-
tremamente elevado em relao a qualquer
uso como adoante indicam que a sacarina
no um fator de risco relevante para cncer
de bexiga no homem.
Os testes toxicolgicos preditivos permitem
a avaliao do potencial carcinognico de
substncias a que o homem ainda no foi ex-
posto, isto , novos produtos, tais como medi-
camentos, pesticidas, aditivos alimentares,
cosmticos e assim por diante. Esta investiga-
o prvia da segurana durante o desenvolvi-
mento de inovaes na rea qumico-farma-
cutica se destina a evitar que produtos cria-
dos pelo homem venham a constituir novos fa-
tores de risco para o cncer.
A toxicologia experimental permite ainda a
avaliao do potencial carcinognico de subs-
tncias a que o homem j est exposto, ou seja,
a identificao dos fatores de risco de natureza
qumica j atuantes no ambiente. Neste terre-
no, a abordagem experimental , via de regra,
complementar investigao epidemiolgica,
corroborando ou desfazendo suspeitas de rela-
es causais. Os estudos epidemiolgicos, in-
vestigando os fatores de risco para neoplasias
diretamente no homem, no so contamina-
dos pelas incertezas inerentes s extrapolaes
in vivo/in vitro, ou entre espcies. Entretanto,
limitaes metodolgicas de outro tipo tornam
difcil o estabelecimento de relaes causa-
efeito a partir apenas de estudos epidemiolgi-
cos. Uma destas limitaes a dificuldade em
controlar as inmeras variveis intervenientes
e em destacar o efeito de um nico fator de ris-
31
co daquele que resulta da combinao de ex-
posies que ocorre na vida real (poluio do
ar, por exemplo). Outra limitao importante
a impossibilidade de obter dados quantitativos
precisos sobre a exposio que ocorreu no pas-
sado (Swaen, 1988). Esta limitao particular-
mente crtica no caso do cncer, uma vez que
os eventos iniciadores da neoplasia podem ter
ocorrido muitos anos antes da doena ser diag-
nosticada. A alternativa a esta limitao seriam
os longos e caros estudos epidemiolgicos
prospectivos. Assim, na maioria dos casos em
que h dados disponveis em seres humanos,
os estudos experimentais ainda permanecem
necessrios para complement-los na identifi-
cao dos fatores de risco.
Identificando carcingenos qumicos, a to-
xicologia possibilita uma estratgia de reduo
dos riscos de cncer: a ao regulatria para
evitar novos fatores de risco e eliminar ou mi-
nimizar aqueles a que o homem j est expos-
to. Evidentemente, h um custo envolvido nes-
tas aes restritivas e existe um eterno conflito
entre ambientalistas e a indstria qumica so-
bre o custo/benefcio, por exemplo, de deter-
minados limites mximos estabelecidos para
poluentes no local de trabalho, ar, solo, gua,
alimentos e em produtos de uso humano. Esta
disputa em torno do custo/benefcio de medi-
das rigorosas de controle transcende o mbito
estritamente cientfico e no cabe abord-la
aqui. Entretanto, discutvel se esta estratgia,
isoladamente, levar a uma reduo substan-
cial da incidncia de cncer. Sem dvida, a eli-
minao de carcingenos qumicos conheci-
dos necessria, mas no so eles os nicos fa-
tores de risco de natureza qumica atuantes.
H, por exemplo, uma srie de processos end-
genos que levam produo de radicais livres
de oxignio capazes de lesar o DNA e levar a
mutaes oncognicas. Existem tambm in-
meras substncias, como o cloreto de sdio, os
steres do forbol, e a 2,3,7,8-tetra-cloro-diben-
zo-p-dioxina (2,3,7,8-TCDD), que, embora no
iniciem a transformao maligna, podem, em
determinadas circunstncias, promover o seu
desenvolvimento. Portanto, provvel que no
sejam os carcingenos qumicos potentes, de-
tectados pelos testes preditivos, mas sim fato-
res de risco mais sutis os que contribuem de
forma mais significativa para a incidncia atual
de diversos tipos de neoplasias. Neste contex-
to, uma estratgia mais eficiente seria a de
aes que visassem intervir no mecanismo da
carcinognese, atenuando as influncias pre-
disponentes e exacerbando as influncias ini-
bitrias do processo. Para intervenes racio-
nais deste tipo, o foco da pesquisa no deve ser
a procura de causas isoladas, mas a compreen-
so dos mecanismos biolgicos da carcinog-
nese.
neste sentido que se d a outra contribui-
o importante da toxicologia experimental
para reduo dos riscos de cncer: as pesqui-
sas voltadas para a elucidao dos mecanismos
da carcinognese qumica e para o esclareci-
mento do modo de ao dos fatores predispo-
nentes.
Os mecani smos da carci nognese
qumi ca
O processo de carcinognese altamente com-
plexo, envolve mltiplas etapas e inmeros xe-
nobiticos, assim como outros fatores ambien-
tais, podem interferir positiva ou negativamen-
te (antimutagnese) em cada um dos passos
que levam ao desenvolvimento final da neo-
plasia. Alm disso, os diferentes fatores am-
bientais podem interagir, aumentando ou di-
minuindo o efeito de cada um deles quando
considerado isoladamente. luz do conheci-
mento atual, o desenvolvimento do cncer po-
de ser visto, esquematicamente, como um pro-
cesso seqencial de mltiplas etapas, tal como
ilustrado na Figura 1. Operacionalmente, a car-
cinognese pode ser descrita como envolven-
do as etapas de iniciao, promoo e progres-
so do tumor.
Ini ci ao
A etapa de iniciao, como o prprio nome su-
gere, corresponde ao evento original desenca-
deador de todo o processo. Este evento , em
ltima anlise, uma alterao estrutural per-
manente do genoma da clula somtica (mu-
tao transmitida s clulas filhas) que atinge
gens fundamentais para regulao e controle
do crescimento celular. A mutao pode ter
origem em erros no reparo de danos causados
ao DNA, e incluem a substituio ou parea-
mento incorreto de pares de bases levando a
mutaes pontuais (point mutations), adi-
es ou delees de pequenos segmentos de
pares de bases produzindo deslocamentos do
quadro de leitura (frameshift mutations) e
transposies que resultam em rearranjos do
cdon (Cairns, 1981). As mutaes relevantes
para a iniciao da carcinognese so aquelas
que no matam a clula e que, alm disso, le-
vam ativao e/ou hiperexpresso de produ-
tos de oncogenes e inativao ou perda de
produtos de genes supressores de tumores (Su-
gimura, 1992).
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Como salientado por Pitot (1993), a esma-
gadora maioria das clulas iniciadas no parece
progredir atravs das etapas subseqentes do
processo de carcinognese, permanecendo la-
tente no organismo durante toda a vida do in-
divduo. Os danos ao DNA, que originam as
mutaes, so eventos simples, relativamente
freqentes e podem resultar da ao de agentes
fsicos (radiaes ionizantes e no ionizantes),
qumicos (substncias genotxicas existentes
na natureza ou introduzidas pelo homem), ou
serem produzidos endogenamente (espcies
ativas de oxignio e NO em processos inflama-
trios). A iniciao pode resultar tambm da in-
feco por alguns vrus oncognicos (Papovav-
rus: polyoma, SV40; Adenovrus; Hepadnavrus:
hepatite B; Retrovrus: Sarcoma de Rous) cujos
genomas so incorporados ao genoma da clu-
la hospedeira. No genoma dos vrus oncogni-
cos, parece haver gens especficos cujos produ-
tos, aparentemente, so os responsveis prim-
rios pela transformao de uma clula normal
em clula neoplsica (Pitot, 1993). Alm das
mutaes induzidas por agentes fsicos, qumi-
cos e infecciosos, mutaes espontneas podem
surgir a partir de eventos normais, como a de-
purinao e deaminao do DNA, os danos ao
DNA induzidos por radicais livres produzidos
pelo metabolismo celular e erros no processo
de replicao do DNA durante a diviso celular
(Loeb, 1989). Embora a iniciao espontnea
seja mais rara do que a induzida, a sua existn-
cia corroborada pela ocorrncia de tumores
espontneos em animais de laboratrio, cuja
incidncia varia de acordo com o tecido, a cepa,
o sexo e a espcie (Dietrich & Swenberg, 1991).
Assim, a iniciao parece ser um evento re-
lativamente comum, que pode ocorrer at mes-
Figura 1
Principais etapas da carcinognse induzida por agentes qumicos genotxicos. O processo de carcinognese como
um todo pode ser visto como uma seqncia de alteraes em que as clulas somticas progressivamente escapam
dos mecanismos que, em condies normais, controlam a sua proliferao. Vrias substncias podem modular a
iniciao atenuando-a (e.g. antimutagnese) ou exacerbando-a (e.g. co-carcinognese), e algumas substncias no
genotxicas (carcingenos epigenticos), embora incapazes de iniciar a carcinognese podem facilit-la atuando
na promoo e progresso (e.g. induzindo a proliferao celular).
33
mo espontaneamente, sendo provvel que os
organismos adultos contenham vrias clulas
iniciadas latentes na maioria de seus rgos.
Promoo
Ao contrrio da fase de iniciao, em que ocor-
rem necessariamente alteraes no material
gentico, durante a etapa seguinte de promo-
o, no h modificaes da estrutura do DNA,
mas sim mudanas na expresso do genoma.
Portanto, de alguma forma, os agentes promo-
tores atuam no processo de transduo de si-
nais ambientais para o genoma alterado, inter-
ferindo assim com a subseqente expresso do
mesmo. Vrios agentes promotores tm os seus
efeitos mediados por receptores (o acetato de
tetradecanoilforbol, TPA, cujo receptor a pro-
tena kinase c; a 2,3,7,8-tetra-cloro-dibenzo-p-
dioxina, 2,3,7,8-TCDD, que se liga ao receptor
Ah; os estrgenos e andrgenos que se ligam
aos receptores estrognicos e andrognicos,
respectivamente, etc.). Nestes casos, o comple-
xo receptor-ligante interage ou se liga de for-
ma no covalente a regies especficas do
DNA, em geral, a montante de determinado
gene cuja expresso ser por sua vez alterada.
Uma outra caracterstica comum a grande par-
te dos agentes promotores conhecidos, mas
no a todos, a inibio da comunicao in-
tercelular atravs das gap junctions. O blo-
queio do acoplamento entre clulas pode le-
var expresso fenotpica abrupta de genes
anteriormente modificados que haviam sido,
at ento, mascarados pela existncia de uma
comunicao intercelular normal (Sugimura,
1992).
Se h uma caracterstica comum a todos os
agentes e procedimentos promotores da carci-
nognese, esta a induo de um aumento da
proliferao celular. A proliferao celular
necessria para converter o dano ocorrido no
DNA em mutao, fixando a alterao genti-
ca, e para a expanso clonal da clula iniciada.
Alm disso, o processo proliferativo e a expan-
so clonal aumentam a probabilidade de alte-
raes genticas adicionais nas clulas inicia-
das, isto , uma segunda mutao, o que leva
etapa subseqente de progresso do tumor.
Assim, substncias carcinognicas no genot-
xicas, embora no sejam capazes de causar da-
nos ao DNA, estimulam a proliferao celular
e, desta forma, contribuem para a fixao de
mutaes espontneas e para a expanso clo-
nal das clulas iniciadas, cuja proliferao ace-
lerada, por sua vez, pode levar a um segundo
evento gentico e expanso deste segundo
clone, e assim por diante.
Caracterstica comum a todas as substn-
cias carcinognicas no genotxicas testadas
experimentalmente a induo de citotoxici-
dade e/ou hiperplasia nos mesmos tecidos dos
roedores expostos em que apareceram os tu-
mores. A hiperplasia, ou seja, o crescimento
anormal do nmero de clulas de um tecido
ocorre como resposta compensatria perda
de tecido aps leses (necrose, citotoxicidade,
hepatectomia parcial), em decorrncia de uma
ao mitognica direta, de um aumento de de-
manda, ou como resultado de um distrbio do
controle hormonal da atividade do tecido. Ob-
servando apenas as caractersticas morfolgi-
cas das clulas, s vezes difcil saber se ainda
se trata de uma hiperplasia ou se j se est
diante de uma neoplasia. A principal diferena
entre as duas situaes que na neoplasia a
proliferao excessiva independente do est-
mulo, enquanto na hiperplasia as alteraes
ainda so reversveis, cessando com a remoo
do estmulo.
Progresso
Se durante a promoo no ocorrem mudan-
as genticas e as alteraes tissulares (hiper-
plasia) so reversveis, a etapa de progresso
caracteriza-se pela ocorrncia de mltiplas al-
teraes genticas e pela independncia do
processo proliferativo da persistncia do est-
mulo. Nesta etapa, a clula torna-se imortali-
zada e h um aumento progressivo da instabi-
lidade genmica, que se traduz pelo apareci-
mento freqente de aberraes cromossmi-
cas nas clulas neoplsicas. Esta instabilidade
pode se dever a mutaes que tenham afetado
os mecanismos celulares necessrios para a fi-
delidade do processo de replicaco do DNA, a
alteraes cromossmicas e a hibridizao en-
tre diferentes tipos celulares (Williams & Weis-
burger, 1991). Portanto, embora o tumor possa
resultar da descendncia de uma nica clula
iniciada, h considervel heterogeneidade ce-
lular nas neoplasias em virtude desta instabili-
dade. Tal diversidade celular nos tumores ma-
lignos constitui srio problema para o desen-
volvimento de mtodos quimioterpicos mais
eficazes.
Fat ores de ri sco de nat ureza qumi ca
para o cncer gst ri co
Como vimos, o extraordinrio declnio do cn-
cer gstrico observado neste sculo na maioria
dos pases desenvolvidos provavelmente se de-
veu reduo no intencional de fatores de ris-
34
co ambientais. A identificao destes fatores
importante para que se possam programar
aes preventivas para diminuir a incidncia
de tumores de localizao gstrica em reas e
pases em que ela ainda alta, como o caso
do Brasil. Neste sentido, a consistncia das as-
sociaes causais apontadas por estudos epi-
demiolgicos deve ser posta prova por inves-
tigaes experimentais. Procuraremos analisar
aqui alguns fatores qumicos possivelmente re-
levantes para o cncer de estmago, enfatizan-
do os mecanismos pelos quais eles podem
contribuir para a gnese de neoplasias de loca-
lizao gstrica. Em primeiro lugar, como se
trata de fatores de risco para o cncer de locali-
zao gstrica, os carcingenos qumicos en-
volvidos devem atuar preferencialmente sobre
este rgo. Esta preferncia pode ser mera-
mente a conseqncia da via de exposio,
atravs da alimentao, por exemplo, ou ser
decorrente de processos mais refinados de or-
ganotropismo. O organotropismo de carcin-
genos genotxicos, assim como a especificida-
de para a espcie ou para determinadas cepas,
pode dever-se a diferenas na capacidade de
ativao metablica, ou seja, na presena e/ou
induo de formas distintas de citocromo
P450. Outra explicao plausvel a existncia
de diferenas nos sistemas de reparo do dano
ao DNA. Por exemplo, em roedores, o dano
causado pela metilnitrosouria reparado ra-
pidamente no fgado, a uma velocidade menor
nos rins e muito lentamente no crebro, o que
explica o fato deste carcingeno produzir pre-
ferencialmente tumores cerebrais. Outros me-
canismos so tambm possveis, como a parti-
cipao da flora na produo in situ do carci-
ngeno ou a liberao de um pr-carcingeno,
produzido no fgado e transportado como con-
jugado ao cido glicurnico, nos intestinos ou
bexiga urinria, onde so, ento, convertidos
no composto eletroflico (carcingeno final)
que reage com o DNA (Williams & Weisburger,
1991).
Compost os N-ni t rosos e a i ni ci ao
do cncer gst ri co
Os carcingenos genotxicos, em princpio,
podem iniciar a converso de uma clula nor-
mal em clula neoplsica em qualquer tecido
e, em nvel experimental, a especificidade por
determinado rgo parece ser mais uma carac-
terstica dos carcingenos epigenticos do que
dos genotxicos. H, entretanto, casos em que
pode haver a distribuio ou a ativao meta-
blica preferencial do composto genotxico
em determinado rgo ou tecido. Este o caso,
por exemplo, de compostos N-nitrosos que so
formados no estmago e podem atuar como
iniciadores da converso neoplsica neste r-
go (Kyrtopoulos, 1989). Compostos N-nitro-
sos, tais como nitrosaminas, nitrosoamidas e
nitrosourias, apresentam potente atividade
carcinognica em animais de laboratrio. Deri-
vados nitrosos de alquilurias e alquilamidas,
via de regra, no requerem ativao enzimtica
especfica e liberam, espontaneamente, inter-
medirios reativos em meio aquoso, em pH
neutro ou alcalino. Alquilnitrosourias e subs-
tncias relacionadas (metilnitrosouretana, N-
metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina, N-metil-N-
nitroso-N`-acetiluria), nitrosoindis e diazofe-
nis, e extratos de peixes e feijes tratados com
nitritos, quando administrados por via oral,
produzem tumores na poro glandular do es-
tmago de ratos, semelhantes aos que ocorrem
com maior freqncia em seres humanos (Wil-
liams & Weisburger, 1991). Os compostos N-ni-
trosos podem ser formados endogenamente a
partir da ingesto de nitritos e nitratos.
Os nitratos tm ampla distribuio na na-
tureza, ocorrem em plantas, so usados na pre-
servao de alimentos e empregados em larga
escala como fertilizantes na agricultura, o que
pode levar contaminao de fontes de gua
potvel (Forman, 1989). Alm disso, os nitratos
so formados endogenamente e esto presen-
tes no sangue. A sntese endgena de nitrato
no homem foi estimada em 1 mmol nitrato/dia
(Wagner et al., 1984). Esta sntese aumentada
pela imuno-estimulao, por exemplo, em in-
divduos com diarria intestinal inespecfica e
em estados febris. Em ratos, o LPS (endotoxina
lipopolissacardica), a carragenina, a turpenti-
na e as linfokinas estimulam a produo de ni-
tratos e nitritos, o que ocorre, primariamente,
nos macrfagos, sendo a L-arginina a fonte do
nitrognio (Iyengar et al., 1987).
Na saliva, o nitrato, assim como outros
nions, aparecem em concentraes maiores
do que as encontradas no sangue. Os nitratos
podem ser reduzidos a nitritos por microorga-
nismos, o que pode ocorrer em alimentos ar-
mazenados temperatura ambiente (sem re-
frigerao), bem como por ao de bactrias
presentes na cavidade oral, e na bexiga urin-
ria infectada (Bartsch et al., 1989, Calmels et
al., 1985, 1987). Por outro lado, os substratos
(amidas, urias, aminas secundrias e aromti-
cas) para as reaes de nitrosao tambm
existem de forma ubqua nos alimentos ou so
formados durante a digesto. Portanto, a for-
mao de compostos N-nitrosos genotxicos
ocorre in situ no estmago. Alteraes funcio-
nais do rgo e de componentes da dieta po-
35
dem modular este processo. Os estados de hi-
po- ou acloridria (na gastrite crnica atrfica
ou em outras condies que reduzem a secre-
o cida) permitem a colonizao da mucosa
gstrica por bactrias capazes de reduzir nitra-
to a nitrito, o que aumenta a produo local de
nitritos. Entretanto, as reaes de nitrosao
so dependentes de pH e a formao de com-
postos N-nitrosos tima na faixa cida, ou se-
ja, no pH normal do estmago. As reaes de
nitrosao, por sua vez, podem ser inibidas por
neutralizao do nitrito com substncias de
ocorrncia natural ou sinttica presentes nos
alimentos, tais como as vitaminas C e E, o sul-
famato e alguns antioxidantes, como o butilato
de hidroxitolueno, o butilato de hidroxianisole,
o cido glico e at mesmo aminocidos e pro-
tenas. Portanto, a importncia da contribui-
o dos nitratos para o desenvolvimento de
cncer de localizao gstrica parece depender
deste complexo balano de influncias facilita-
doras e inibitrias na formao in situ de com-
postos N-nitrosos genotxicos (Kyrtopoulos,
1989; Wakabayashi et al., 1989).
Recentemente, foi desenvolvido um teste
sensvel, mas relativamente simples, que per-
mite a quantificao da formao endgena de
compostos N-nitrosos em seres humanos. O
teste consiste na administrao a indivduos de
um aminocido, a L-prolina (500 mg), e nitrato
(suco de beterraba contendo 260 mg de nitra-
to), seguida da determinao da quantidade de
nitroso-prolina (um composto nitroso no ge-
notxico e no-carcinognico) eliminada na
urina. A diferena entre a quantidade ingerida
de L-prolina e a quantidade de nitrosoprolina
excretada na urina nas 24 horas seguintes um
indicador da capacidade endgena diria de
nitrosao (Ohshima & Bartsch, 1981; Bartsch
et al., 1989). Alguns estudos clnico-epidemio-
lgicos mostraram que a quantidade de nitro-
soprolina excretada na urina e, portanto, a ni-
trosao in vivo, maior nos indivduos de
reas de alto risco para cncer de estmago e
esfago, e tambm que esta capacidade acen-
tuadamente reduzida pela ingesto de vitami-
na C (Bartsch et al., 1989). A despeito de algu-
mas controvrsias, este teste se mostrou sens-
vel e especfico para avaliar a exposio a nitri-
tos exgenos e a formao endgena de nitri-
tos, sendo portanto um indicador da exposio
individual a compostos N-nitrosos potencial-
mente carcinognicos. A utilizao do teste de
formao in vivo de nitrosoprolina em estudos
epidemiolgicos pode contribuir para avaliar a
real importncia da formao de compostos N-
nitrosos como fator de risco para o cncer de
localizao gstrica.
Medicamentos usados no tratamento de l-
ceras, como a cimetidina e substncias relacio-
nadas, podem dar origem, no suco gstrico, a
um composto N-nitroso semelhante alquilni-
trosouria. Embora este composto seja genot-
xico in vitro, os estudos de carcinogenicidade
in vivo foram negativos, sugerindo que o mes-
mo eficientemente detoxificado no animal
ntegro (Williams & Weisburger, 1991).
Compost os que podem f unci onar
como promot ores do cncer gst ri co
H vrios agentes qumicos que induzem a
proliferao celular no nvel da mucosa gstri-
ca e podem funcionar como promotores de
neoplasias deste tecido. A hiperplasia da mu-
cosa pode ser causada por substncias que
causam leses crnicas, como, por exemplo, o
cloreto de sdio em excesso, o butilato de hi-
droxianisole e o cido propinico, ou por com-
postos que produzem bloqueio funcional (ini-
bidores da secreo gstrica), como os blo-
queadores da bomba de prton (omeprazole)
ou os antagonistas de receptores H
2
da hista-
mina (cimetidina, ranitidina).
Cl oret o de sdi o em excesso
Uma srie de estudos experimentais realizados
principalmente por pesquisadores japoneses
indicaram que dietas com altas concentraes
de cloreto de sdio podem lesar a mucosa gs-
trica e torn-la mais susceptvel ao de car-
cingenos qumicos (Howson et al., 1986). Alm
de causar gastrite crnica, dietas ricas em NaCl
podem facilitar a absoro de carcingenos
qumicos (hidrocarbonetos aromticos polic-
clicos), funcionando como promotores do de-
senvolvimento de tumores em roedores. Estas
evidncias experimentais no so corroboradas
por dados de estudos epidemiolgicos que bus-
caram associaes entre cncer de estmago e
consumo total de sal per capita. Entretanto, h
uma associao clara entre risco de cncer gs-
trico e cloreto de sdio quando este consumi-
do em excesso atravs de alimentos conserva-
dos em sal tais como peixes, vegetais, salsichas,
presuntos, charque, etc. Nestes alimentos,
provvel que outros fatores causais coexistam,
tais como compostos N-nitrosos, o que estaria
de acordo com a evidncia experimental que
sugere que o sal em excesso funcionaria como
co-carcingeno (aumentando o efeito de ini-
ciadores quando a exposio simultnea) ou
promotor (potencializando o efeito dos inicia-
dores quando a exposio subseqente).
36
But i l at o de hi droxi ani sol e e ci do propi ni co
O butilato de hidroxianisole (BHA) e o butilato
de hidroxitolueno (BHT) so compostos antio-
xidantes, usados como aditivos de alimentos
industrializados. Os antioxidantes de um mo-
do geral, incluindo o BHA e o BHT, sequestram
radicais livres e funcionam como agentes anti-
mutagnicos, ou anticarcinognicos, em vrios
sistemas in vitro e in vivo. Apesar de antimuta-
gnicos, o BHT e o BHA inibiram a comunica-
o intercelular em cultura, o que, como j co-
mentamos, um efeito caracterstico de subs-
tncias promotoras da carcinognese. Alm
disso, Ito et al. (1983) demonstraram que a ad-
ministrao crnica de altas doses de BHA (2%
na dieta) induzia o aparecimento de hiperpla-
sia e neoplasias no estmago anterior (estma-
go aglandular) de ratos. Este efeito se deveu
induo de proliferao celular do epitlio es-
camoso e no apareceu em espcies como o
porco, o co e primatas, que, diferentemente
de ratos e camundongos, no apresentam por-
o aglandular queratinizada no estmago. As
leses em ratos provavelmente se deveram
produo de radicais semiquinona, os quais,
em doses muito elevadas de BHA, no seriam
prontamente detoxificados (Altmann et al.,
1986). O BHT tambm apresentou atividade
promotora da carcinognese in vivo, mas em
relao a outros rgos-alvo, como a bexiga
urinria e o fgado. improvvel que o BHA e
outros antioxidantes fenlicos relacionados,
nas concentraes em que so usados como
aditivos, constituam fator de risco para o cn-
cer gstrico, ou de qualquer outra localizao,
em seres humanos. Entretanto, este exemplo
ilustra bem como a mesma substncia pode
funcionar como anticarcinognica (bloquean-
do a iniciao) ou carcinognica (promovendo
o desenvolvimento da neoplasia), dependendo
da dose e de outras circunstncias.
O cido propinico, administrado repetida-
mente na dieta, em concentraes da ordem
de 0,4% a 4%, tambm produz hiperplasia e
neoplasias no estmago anterior do rato (Von
Greim, 1985). A proliferao celular excessiva
induzida pelo cido propinico ocorre aps
uma fase lag de 28 dias de exposio continua-
da.
A quase totalidade dos cerca de sessenta
agentes qumicos que Kroes & Wester (1986)
identificaram como causadores de neoplasias
no estmago anterior de roedores diz respeito
a substncias genotxicas. Entretanto, alm do
BHA e do cido propinico, podem ainda ser
encontrados nesta lista outras substncias no
genotxicas, como a sacarina, o dialil-ftalato e,
possivelmente, tambm, o etilacrilato. Como
salientado por Clayson et al. (1991), possvel
que neste, como em outros rgos, a induo e
a manuteno de proliferao celular sejam
eventos crticos para a promoo da oncog-
nese.
Ini bi dores da secreo gst ri ca
Frmacos que inibem a secreo cida do est-
mago, como a cimetidina, a ranitidina e a loxti-
dina, que bloqueiam o receptor H2 da histami-
na nas clulas parietais do estmago, e os blo-
quedores da K
+
,H
+
-ATPase (bomba de pr-
tons), como o omeprazole, reduzem a acidez
gstrica. Este bloqueio funcional desencadeia
um mecanismo homeosttico para super-lo e
para restabelecer a acidez. A elevao do pH
estimula as clulas G do piloro a secretar gas-
trina, produzindo hipergastrinemia. A gastrina
estimula as clulas enterocromafnicas a libe-
rar histamina que, por sua vez, leva as clulas
parietais a produzir a secreo gstrica cida.
Embora a gastrina tambm estimule direta-
mente as clulas parietais, a resposta secret-
ria destas clulas potencializada de forma
marcante quando os receptores H
2
so estimu-
lados concomitantemente (Brunton, 1990). A
manuteno do bloqueio farmacolgico leva,
portanto, continuidade da estimulao e hi-
perplasia das clulas enterocromafnicas. Car-
cinomas neuroendcrinos (tumores carcini-
des), de aparecimento tardio, foram observa-
dos no estmago glandular em ratos tratados
cronicamente com loxtidina e omeprazole
(Poynter & Selway, 1991). Alm da ao promo-
tora, atravs da induo de proliferao celu-
lar, possvel tambm que a prolongada aclo-
ridria, que favorece a sobrevivncia de mi-
croorganismos e a colonizao da mucosa, fa-
cilite a produo de carcingenos in situ (me-
diante a reduo de nitrato a nitrito). No h
dados sobre tumores carcinides induzidos
por bloqueadores de secreo gstrica no ho-
mem. De qualquer modo, como h uma clara
associao entre carcinoma gstrico e aclori-
dria no homem e, alm disso, como muitos in-
divduos tratados para lcera apresentam tam-
bm alteraes pr-cancerosas no estmago,
recomendvel prudncia no uso clnico pro-
longado de medicamentos que causam hipo-
cloridria ou acloridria.
37
Concl uses
A carcinognese um processo complexo para
o qual contribuem tanto fatores predisponen-
tes intrnsecos (predisposio herdada), quanto
extrnsecos (fatores de risco ambientais). pos-
svel que, no futuro, por meio da manipulao
gentica, possa-se alterar a predisposio her-
dada, mas hoje o alcance das estratgias para
reduzir o risco de cncer restringe-se aos fato-
res de risco ambientais. Neste contexto, a Toxi-
cologia se volta para os fatores de risco de natu-
reza qumica, identificando carcingenos atra-
vs de testes preditivos in vitro e in vivo e des-
vendando os mecanismos da carcinognese.
Estes fatores incluem substncias genotxicas
iniciadoras do processo e agentes promotores
do desenvolvimento do tumor. A toxicologia
preditiva pode contribuir para a preveno pri-
mria do cncer, identificando substncias po-
tencialmente genotxicas antes delas serem in-
troduzidas no ambiente e, portanto, antes de
ocorrer a exposio humana em larga escala, o
que subsidia a ao regulatria restritiva das
autoridades sanitrias e da rea ambiental. En-
tretanto, o dano gentico e a iniciao podem
ocorrer tambm em funo de processos end-
genos ou ambientais fora do alcance de aes
preventivas por intermdio de medidas regula-
trias. Neste caso, a preveno do dano genti-
co iniciador ainda pode ser feita mediante o
uso de agentes antimutagnicos, como dietas
ricas em vitaminas C e E e em outros antioxi-
dantes. Mais complexa a preveno dos carci-
ngenos epigenticos, que podem atuar, por
exemplo, no nvel da promoo do desenvolvi-
mento do tumor. Neste contexto, a identifica-
o dos carcingenos no genotxicos por
meio dos demorados e carssimos ensaios a
longo prazo no parece ser a alternativa vivel.
Alm do custo, h a incerteza da extrapolao
entre espcies em termos de resultados tanto
negativos quanto positivos, bem como a possi-
bilidade de que, na situao real, a combinao
de exposies atenue ou exacerbe o efeito. Por-
tanto, mais razovel do que procurar agentes
causais especficos compreender o mecanis-
mo da carcinognese e o modo pelo qual deter-
minadas substncias podem promoverou inibir
o processo. No caso do cncer gstrico e de
neoplasias de outras localizaes, a prolifera-
o celular continuada parece ser um evento
crtico para a promoo do tumor. Assim, subs-
tncias e circunstncias que estimulam a proli-
ferao celular, causadas por leses continua-
das ou outros mecanismos, podem funcionar,
em princpio, como promotoras. A preveno
neste nvel pode ser primria, evitando proces-
sos que levem hiperplasia, e tambm secun-
dria, j que a hiperplasia e a promoo so re-
versveis e cessam se o estmulo for removido.
Sendo assim, estratgias eficazes para a redu-
o dos riscos de cncer gstrico e de outras lo-
calizaes implicam intervenes racionais
baseadas no conhecimento dos processos de
carcinognese, luz do qual a real importncia
de cada fator ambiental e o resultado das suas
interaes podem ser devidamente avaliados.
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Cad. Sade Pbl., Rio de J aneiro, 13(Supl. 1):27-38, 1997

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