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Cincia Animal, 15(1):33-41, 2005

INFLAMAO E SUA MODULAO POR ANTINFLAMATRIOS NO
ESTERIDES: RISCOS E BENEFCIOS
(Inflammation and its modulation by nosteroidal anti-inflammatory drugs: risks and benefits)
Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias/Faculdade de Veterinria/Universidade Estadual do
Cear,
**
Pesquisador do CNPq
RESUMO
A inflamao um processo dependente da interao de vrios mediadores que, agindo em conjunto,
induzem modificaes morfolgicas e funcionais peculiares ao processo, tais como eritema, rubor, edema,
dor e perda da funo. Dentre os mediadores da inflamao, em uso clnico, os antinflamatrios no
esterides (AINEs) so mais especficos na inibio da sntese das prostaglandinas e, por conseguinte,
causam uma diminuio do processo inflamatrio. Neste trabalho so descritas as aes farmacolgicas
e deletrias dos antinflamatrios no esterides, chamando a ateno para a ao da nova gerao de
antiinflamatrios disponveis no mercado e as constantes pesquisas que buscam amenizar seus efeitos
colaterais.
PALAVRAS-CHAVE: Inflamao, AINEs, efeitos colaterais
ABSTRACT
Inflammation is a dependent interaction process of certain mediators which, acting together, induce some
peculiar morphologic and functional modifications to the process, such as: erythema, heat, edema, pain
and loss of the function. Amongst the inflammation mediators, with regard to clinical use, NSAIDs are
more specific in the inhibition of prostaglandin synthesis. They therefore reduce the inflammatory process.
In this paper we describe the pharmacological and deleterious action of non-steroid anti-inflammatory
drugs, with special attention to the action of the new generation of available anti-inflammatory products on
the market and the constant research that seeks to reduce side effects.
KEY WORDS: Inflammation, NSAIDs, collateral effects
INTRODUO
A inflamao um processo dependente da
interao de vrios mediadores que, agindo em
conjunto, induzem modificaes morfolgicas e
funcionais peculiares ao processo, tais como eritema,
rubor, edema, dor e perda da funo. Esses
mediadores pr-inflamatrios so tanto de origem
tissular, como por exemplo, os eicosanides
(prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos), fator
de ativao plaquetria, aminas vaso ativas
(histamina e serotonina), citocinas pr-inflamatrias
(IL-1, IL-8, TNF- IFN-), xido ntrico, pelos
de origem plasmtica, aqui representados como os
componentes do sistema complemento, sistema de
coagulao, sistema fibrinoltico e pelas cininas
(BOOTHE, 2001; ROCHA, 2001.; CARVALHO
et al., 2004)
Dentre os mediadores da inflamao, em
uso clnico, os antinflamatrios no esterides
(AINEs) so bastante utilizados em medicina
veterinria e seu uso indiscriminado est associado
a uma srie de efeitos colaterais, estando a maioria
deles relacionados ao trato gastrintestinal e sistema
renal (CORRUZI et al., 2004). Uma vez que os
AINEs constituem uma ferramenta farmacolgica
*Autor para correspondncia
Marilac Maria Arnaldo ALENCAR*, Marcos Fbio Gadelha ROCHA
**
& Diana Clia Sousa
Nunes PINHEIRO
Rua Padre Leopoldo Fernandes, 573, Bairro de Ftima.
CEP: 60411-180 Fortaleza, Cear
e-mail: marilacmaa@hotmail.com
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importante na rotina clnica veterinria, esta reviso
tem por objetivo atentar ao profissional quanto aos
seus efeitos deletrios ao se estabelecer uma conduta
teraputica.
Dentre os mediadores qumicos da
inflamao, os eicosanides, em particular as
prostaglandinas (PGs), tm um papel de destaque,
uma vez que so o principal stio de ao dos
AINEs (SAKAMOTO, 1998). Por conseguinte,
ser feita uma breve descrio desses mediadores
pr-inflamatrios, enfocando sua biossntese,
principais aes biolgicas e modulao
farmacolgica, assim como uma breve reviso dos
AINES.
Eicosanides
Biossntese
Os eicosanides no esto localizados ou
armazenados em compartimentos teciduais, ou seja,
eles so prontamente produzidos a partir de
fosfolipdios. Por conseguinte, sua liberao, por
diferentes tipos celulares, reflete o aumento imediato
na sua sntese, a partir de precursores de cidos
graxos disponveis (TASAKA, 1999; BOOTHE,
2001). O cido araquidnico um cido graxo
essencial, sendo incorporado por ligao ster a
fosfolipdios de membranas celulares e pode estar
contido em outros lipdios complexos, como os
triglicerdios. Os fosfolipdios celulares liberam cido
araquidnico em resposta enzima fosfolipase A
2
e
outras acidolases. Estas enzimas so ativadas por
uma srie de estmulos fisiolgicos, farmacolgicos
e patolgicos. Aps a liberao, o cido
araquidnico submetido a rpido catabolismo
oxidativo, atravs de duas vias enzimticas distintas
envolvendo as enzimas ciclooxigenase (COX) e
lipoxigenase. A lise do cido araquidnico pela COX
origina as prostaglandinas, prostaciclinas e
tromboxanos, ao passo que a lipoxigenase est
envolvida na biossntese dos leucotrienos
(NEWCOMBE, 1988; TASAKA, 1999;
BOOTHE, 2001).
A sntese das prostaglandinas comea com
os eventos de oxigenao e ciclizao do cido
araquidnico, que so catalisados pela enzima COX.
O produto imediato destes eventos a sntese de
endoperxidos, altamente instveis, como por
exemplo: PGG
2
, que se transforma imediatamente
em PGH
2
Os endoperxidos sofrem
biotransformaes originando diferentes tipos de
prostaglandinas (PGD
2
, PGE
2
e PGF
2
). Ademais,
o endoperxido PGH
2
origina ainda outros
mediadores pr-inflamatrios, tais como
tromboxano A
2
e prostaciclina, que so altamente
ativas, mas possuem estruturas que diferem um
pouco das prostaglandinas (VANE, 1971;
TASAKA, 1999).
Por volta da dcada de 1980, foi
descoberta a existncia de dois tipos de COX,
denominados de COX-1 e COX-2. Assim, os
mediadores originrios da lise do cido araquidnico
pela COX-1 (enzima constitutiva), expressa em
muitos tecidos, esto representados principalmente
pelas prostaglandinas envolvidas na fisiologia renal,
gastrintestinal, cardiovascular e do trato reprodutor.
Por outro lado, a atividade da COX-2 (enzima
induzida), presente em clulas inflamatrias, leva
sntese de prostaglandinas relacionadas ao processo
inflamatrio (GRISWOLD & ADAMS, 1996;
CRAWFORD, 1997).
O metabolismo do cido araquidnico,
atravs da via enzimtica das lipoxigenases, em
especial a 5-lipoxigenase, a exemplo do observado
com a via COX, leva sntese de um fator instvel,
denominado leucotrieno A
4
(LTA
4
). Esse
eicosanide, tanto pode ser convertido em LTB
4
,
como d origem aos cisteinil-leucotrienos (LTC
4
,
LTD
4
, LTE
4
e LTF
4
) (BOOTHE, 2001).
Aes Biolgicas
Os prostanides, em especial as
prostaglandinas, encontram-se intrinsecamente
implicados na dinmica do processo inflamatrio,
que cursa com eventos vasculares e celulares que,
por sua vez, predispem o surgimento dos sinais
clssicos da inflamao. A fase vascular caracteriza-
se, inicialmente, por dilatao arteriolar,
especialmente desencadeada via PGI, PGD
2
e
PGE
2
, que por sua vez proporciona aumento no
fluxo do sangue, seguido de estase sangnea,
aumento na permeabilidade venular ps-capilar e,
por ltimo, exsudao plasmtica, carreando para
os tecidos componentes dos sistemas complemento,
da coagulao, fibrinoltico e das cininas.
Concomitante, ocorre a ativao dos eventos
celulares com a participao efetiva das clulas
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polimorfonucleares (neutrfilos, eosinfilos e
basfilos), mononucleares (moncitos, macrfagos
e linfcitos), mastcitos e seus respectivos
mediadores pr-inflamatrios (TASAKA, 1999;
BOOTHE, 2001).
Em relao ao envolvimento de
prostaglandinas na dor inflamatria, sabe-se que este
processo iniciado com a sensibilizao de
nociceptores, pelas PGI
2
, PGE
1
e PGE
2
, tornando-
os mais responsivos aos agentes lgicos endgenos,
como bradicinina e histamina. Nesse sentido, tem
sido referido que a PGI
2
relaciona-se com a
hiperalgesia imediata e de curta durao, enquanto
a PGE
2
com a dor de ao prolongada, que pode
persistir por um perodo de at seis horas (PAPICH,
1997).
No decorrer do processo inflamatrio,
certos agentes deletrios, como as endotoxinas
bacterianas, fazem com que os macrfagos liberem
o pirgeno endgeno, interleucina-1 que, por sua
vez, capaz de estimular a sntese de PGE
2
, que
causa a elevao do ponto de ajuste da temperatura
corprea (FELDMAN & McMAHON, 2000,
BOOTHE, 2001).
Modulao Farmacolgica
H dois grandes grupos de antiinflamatrios
em uso clnico que so denominados drogas
antinflamatrias esterides, representados pelos
glicocorticides, e drogas AINEs, que agem inibindo
a sntese de prostanides, por mecanismos distintos
(RANG et al., 1996; BOOTHE, 2001).
Em decorrncia da estreita correlao entre
os mediadores pr-inflamatrios, seja de origem
celular ou plasmtica, torna-se difcil conter a
evoluo da inflamao pelo simples uso de
antagonistas especficos de um ou outro destes
agentes ativos. Contudo, do ponto de vista clnico,
em decorrncia da importncia dos eicosanides
na dinmica desse processo, os sinais e sintomas
da inflamao so melhores modulados por
frmacos que interferem na sntese destes
mediadores pr-inflamatrios, como os AINEs e
os glicocorticides (CONLON, 1988; RANG et
al., 1996b; TASAKA, 1999; ROCHA, 2001;
BOOTHE, 2001).
Os glicocorticides atuam inibindo a gnese
dos eicosanides, atravs da induo da sntese de
uma protena especfica, denominada lipocortina
que, por sua vez, inibe a enzima fosfolipase-A
2
,
bloqueando a liberao do cido araquidnico dos
fosfolipdios da membrana celular. Os
glicocorticides bloqueiam no somente a sntese
de prostanides, como fazem os AINEs, mas
tambm so capazes de inibir outros mediadores e
fenmenos da inflamao, possuindo, portanto, uma
potente atividade antinflamatria (JOHNSTON &
BUDSBERG, 1997).
Anti-inflamatrios No-Esterides
Em 1899, Felix Hoffman, sintetizou o cido
acetilsaliclico, o primeiro frmaco AINE,
denominado aspirina. Esse frmaco foi proposto
inicialmente para tratamento da febre e enfermidade
reumtica (VANE, 1971). Desde a descoberta de
John Vane, no incio da dcada de 70, de que
substncias base de cido acetilsaliclico bloqueiam
a converso enzimtica do cido araquidnico em
prostaglandinas e tromboxanos, uma grande
variedade de drogas AINES tem sido sintetizada
para uso clnico, tanto na medicina humana como
na medicina veterinria (HIGGINS & LEES, 1984;
ROCHA, 2001).
Os AINES podem ser divididos em cidos
carboxlicos, no qual enquadram-se os cidos
saliclicos (ex. aspirina, cido saliclico, diflunisal),
cidos acticos (diclofenaco, etodolaco,
indometacina, sunlidaco), cidos propinicos
(ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno,
carprofeno), cidos fenmicos (cido flufenmico,
cido. meclofenmico, cido tolfenmico ) e cidos
amino-nicotnicos (flunixina meglumina); cidos
enlicos formado pelas subclasses pirazolonas
(oxifembutazona, fenilbutazona, dipirona), oxicanos
(tenoxicam, piroxicam, meloxicam ) e miscelnea
(nimesulida, paracetamol e DMSO). Vale salientar
que devido elevada toxicidade de alguns
antiinflamatrios como, por exemplo, indometacina
e diclofenaco, seu uso, em pequenos animais, tem
sido restrito (ROCHA, 2001).
A maioria desses frmacos inibe ambas as
cicloxigenases (COX-1 e COX-2); muito embora
varie quanto ao grau de inibio de cada uma delas.
Com a descoberta da COX-2, isoforma induzida e
expressa predominantemente durante o processo
inflamatrio, uma nova perspectiva teraputica
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emergiu para o desenvolvimento de drogas mais
seletivas e com menores efeitos adversos. O
conjunto desses agentes originou uma nova gerao
de antinflamatrios (inibidores seletivos da COX-
2), denominados de Coxibes (FITZGERALD &
PATRONO, 2001)
Este fato, inicialmente, contribuiu para uma
verdadeira revoluo na terapia antiinflamatria, uma
vez que o potencial txico de um AINE
determinado pela relao COX-1:COX-2. Para a
avaliao dos AINEs utilizado um ndice de
especificidade relativa entre as isoformas da COX,
expresso como o ndice IC
50
para COX-2/COX-
1. De acordo com este critrio, quanto menor o
valor do quociente relativo ou razo de COX-2/
COX-1, maior ser a seletividade da droga sobre
a COX-2 (CRYER & DUBOIS, 1998). A
descoberta de duas distintas formas da COX levou
a primeira possibilidade racional do uso de AINEs
com maior perfil de segurana (GRISWOLD &
ADAMS, 1996; FROLICH, 1997; MARNETT &
KALGUTKAR, 1999).
A primeira gerao propriamente dita dos
inibidores especficos da COX-2 representada
pelo nimesulide, etodalaco e meloxicam. A
descoberta da especificidade destes produtos foi
na realidade constatada aps a comercializao,
sendo decorrente, principalmente, de observaes
clnicas e experimentais da reduzida incidncia de
efeitos colaterais gastrintestinais, sendo
posteriormente constatada por estudos in vitro. O
nimesulide considerado exemplo aberrante dos
AINEs, com boa potncia in vivo em modelos
inflamatrios, mas com fraca inibio in vitro de
preparaes da COX. O nimesulide, alm de exibir
especificidade de ao sobre a COX-2, apresenta
adicionalmente outros efeitos que intensifica sua
atividade antiinflamatria, a inibio da ativao de
neutrfilos e propriedades antioxidantes. Baseando-
se em estudos in vitro, inicialmente sugeriu-se que
o meloxicam inibia seletivamente a COX-2. No
entanto, quando testado in vivo em seres humanos
e em animais, sua especificidade para a COX-2 foi
somente cerca de dez vezes maior do que aquela
para a COX-1, apresentando ainda inibio
plaquetria (PANARA et al., 1999; ALENCAR et
al., 2003). A modificao molecular destes
produtos, notadamente do nimesulide, visando o
aumento de sua seletividade sobre a COX-2,
originou estruturas sem um grupamento carboxlico
e com a presena de grupos sulfonamida ou de
sulfona, originando assim os chamados inibidores
especficos de segunda gerao. Este grupo inclui o
celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe
(pr-droga do valdecoxibe), APHS
(acetoxifenil)hepta-2-vinil sulfeto) e etoricoxibe
(KULKARNI et al., 2000).
O aparecimento de compostos seletivos
COX-2 foi muito rpido e esses frmacos foram
recebidos com entusiasmo, em virtude de serem mais
seguros, demonstrando pouco potencial
ulcerognico, quando comparados com AINEs no
seletivos. Porm estudos posteriores em animais,
demonstraram que a COX-2 parece exercer um
papel importante na fisiologia. Conseqentemente,
o potencial teraputico e o perfil de segurana de
inibidores seletivos COX-2 foram revistos
(RICKETTS et al., 1998; BARNETT et al., 2000).
O papel protetor da enzima COX-2 na
mucosa gstrica suportado pelos efeitos
prejudiciais observados em estudos em animais aps
inibio de COX-2, principalmente atravs de trs
observaes: 1) interferncia com a resposta
adaptativa da mucosa gstrica a meios irritantes; 2)
agravamento de leses gstricas induzidas por
indometacina ou por reperfuso isqumica; 3) por
retardar a cicatrizao de lceras crnicas (LI et
al., 2002).
Diferente do papel protetor observado no
estmago, inibidores seletivos COX-2 no retardam
a cicatrizao de lceras duodenais, onde o xido
ntrico (NO) aparentemente parece ser o principal
responsvel na defesa da mucosa (HUNG, 2002;
CORUZZI et al., 2004).
Estudos em animais sugerem que COX-1 e
COX-2 podem contribuir para a proteo da
mucosa gstrica, embora em diferentes condies.
Todavia, diferenas significantes nas propriedades
ulcerognicas tem sido encontradas entre AINEs
tradicionais e COX-2 seletivos. As PGs derivadas
de COX-2 no exercem papel importante na
manuteno da integridade da mucosa sob
condies normais, mas parecem ganhar
importncia na presena de uma injria, por atuar
como segunda linha de defesa para reparo e
cicatrizao de lceras (CORUZZI et al., 2004).
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Em paralelo com esses novos estudos, as
plaquetas passaram a ser consideradas importantes
no mecanismo de defesa da mucosa gstrica, por
sua habilidade em liberar fator de crescimento
incluindo VEGF (Fator de Crescimento Endotelial
Vascular) no local da injria vascular. VEGF o
mais potente estmulo para a angiognese. Este fato
tem levado a novas estratgias baseadas na adio
de doadores de NO em AINEs padro. O efeito
benfico da adio de NO a AINEs pode ser
atribudo a sua habilidade em causar um aumento
nos nveis sricos de plaquetas, com conseqente
aumento de VEGF, representando uma alternativa
atrativa para AINEs convencionais e seletivas COX-
2 por facilitar a angiognese e com isto uma melhor
cicatrizao e cura de gastropatias induzidas por
antinflamatrios (LI et al., 2002)
Recentemente, estudos tm demonstrado
que o retardo na cicatrizao de lceras no
observado aps a administrao do composto
PD138387, um inibidor seletivo COX-2 que
tambm inibe a atividade da 5-lipooxigenase,
sugerindo que a supresso desta enzima pode
contrapor-se ao retardo na cicatrizao causado por
inibidores seletivos COX-2 (LI et al., 2002).
Aes Farmacolgicas
Os AINES constituem um grupo
heterogneo de compostos, que possuem funes
teraputicas, em comum, ou seja, so analgsicos,
antipirticos e antiinflamatrios. Os AINES, ao
inibirem a sntese de prostaglandinas, (PGI
2
, PGE
1
e PGE
2)
, diminuem a vasodilatao, causam efeitos
inibitrios nos nociceptores, centro termorregulador
hipotalmico e modulam os sinais e sintomas da
inflamao (FELDMAN & McMAHON, 2000).
Estas aes farmacolgicas so
particularmente importantes nas desordens musculo-
esquelticas, que geralmente cursam com dor. Por
conseguinte, estes antinflamatrios so utilizados
para o alvio sintomtico da dor e inflamao
associados s doenas artrticas. Entretanto, o uso
de AINEs nas terapias de degeneraes articulares
deve ser bastante cauteloso, haja vista que alguns
deles, como cido acetil-saliclico, fenilbutazona,
naproxeno, ibuprofeno, indometacina, apesar de
demostrarem uma potente atividade antiinflamatria,
podem agravar o quadro clnico, por aumentarem a
leso articular (BUDSBERG, 1999; WALLACE,
2001).
Atravs de estudos sobre o efeito analgsico
dos AINES, sabe-se as que prostaglandinas da srie
E, em especial PGE
1
e PGE
2
so capazes de
sensibilizar os terminais nervosos nociceptivos
aferentes aos mediadores lgicos endgenos, tipo
bradicinina, histamina e 5-hidroxitriptamina. Como
os AINEs inibem a biossntese desses prostanides,
eles so bastante eficazes na dor de cunho
inflamatrio (FELDMAN & McMAHON, 2000).
A febre pode resultar tanto da exposio
dos animais a microrganismos, como de leso
tissular, reaes antgeno-anticorpo, rejeio de
enxerto, cncer ou outros estados patolgicos.
Sabe-se que durante o processo inflamatrio ocorre
a liberao de interleucina-1, por macrfagos,
estimulando a gnese de PGE
2
que, por sua vez,
age diretamente no centro termorregulador, elevando
o ponto de ajuste da temperatura, produzindo a
resposta febril. Portanto, o efeito antipirtico dos
AINES pode ser explicado pelo seu bloqueio na
biossntese dessa prostaglandina (RANG et al.,
1996; TASAKA, 1999; BOOTHE, 2001).
CHANDRASEKHARAN et al. (2002),
descreveram uma terceira isoforma de COX (COX-
3), produzida atravs da COX-1, que expressa
principalmente no crtex cerebral de ces. Essa
nova isoforma seletivamente inibida por
substncias analgsicas e antipirticas como o
acetominofen e a dipirona e potencialmente inibida
por algumas AINEs. Portanto, a inibio de COX-
3 pode representar o mecanismo central primrio
pelo qual essas substncias diminuem a dor e
possivelmente a febre.
Alm dessas trs aes farmacolgicas
clssicas, os AINEs tambm desempenham
atividades antitrombtica e anti-endotxica. A ao
antitrombtica explicada pela inibio da
agregao plaquetria, em decorrncia da
modulao da sntese de tromboxanos, em especial
TXA
2
. Dessa forma, os AINEs alteram a dinmica
da hemostasia, podendo, muitas vezes, trazer
complicaes hemorrgicas. A atividade
antiendotxica dos AINEs decorre da diminuio
na sntese de determinados prostanides, como
prostaciclina e tromboxanos, envolvidos nas
alteraes cardiovasculares e metablicas
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(TASAKA, 1999; BOOTHE, 2001).
Informaes obtidas de diversos estudos
epidemiolgicos humanos, de modelos animais e de
experimentos in vitro de cultura de clulas,
evidenciaram a participao da COX-2
revelarando que a aspirina capaz de reduzir de
40% a 50% a incidncia de cncer de clon (TSUJII
& DUBOIS,1997; WILLIAMS et al., 1997).
Diversos outros AINEs, incluindo os inibidores
especficos da COX-2, tm mostrado excelentes
resultados na preveno de vrios tipos de cncer,
incluindo os de pncreas, fgado, esfago, intestino,
estmago, pulmo, mama, prstata, dentre outros.
A base molecular para o desenvolvimento da
atividade quimioprotetora dos AINEs nos processos
neoplsicos encontra-se principalmente relacionada
com a elevada expresso e produo de COX-2
pelo tecido tumoral, como acontece no
adenocarcinoma de esfago e em neoplasias
colorretais (WU, 2000; BARON et al., 2003).
Um dos mecanismos propostos para
atividade antineoplsica dos AINEs seria a inibio
da ligao do ativador de proliferao do
peroxissomo (PPARd) com o DNA da clula,
impedindo a ativao dos genes responsveis pelo
desenvolvimento, metabolismo, crescimento e
diferenciao celular. Um outro mecanismo seria o
da capacidade dos AINEs de induzir apoptose das
clulas cancerosas, pela inibio da funo do
PPARd. Alm disso, os AINEs, inibindo a COX-
2, estariam tambm impedindo a formao de PGE
2
no tecido tumoral, prevenindo a estimulao do
VEGF, que induz a angiognese, estimulando
indiretamente o crescimento e expanso da clula
neoplsica. A expresso aumentada de COX-2 e a
regulao negativa de PPARd, com a modulao
subseqente nas concentraes de PGE
2
e
15desoxiD

PGJ
2
, podem influenciar o
desenvolvimento de cncer de mama, e sua
progresso para metstase (WU, 2000; JANEWAY
et al., 2001).
Efeitos colaterais associados ao uso dos AINEs
No sistema renal, as prostaglandinas, em
especial PGI
2
e PGE
2
em decorrncia de sua
atividade vasodilatadora, apresentam fundamental
importncia no fluxo sangneo, e por conseguinte,
na homeostasia. Os AINEs, ao inibirem a gnese
desses importantes prostanides, induzem uma
diminuio no fluxo sangneo renal e na taxa de
filtrao glomerular, podendo causar insuficincia
renal aguda. Esses frmacos podem promover,
ainda, reteno de sdio, cloreto e gua, e por
conseguinte, aumentar o volume plasmtico, bem
como alterar a dinmica cardaca (VANE &
BOTTING, 1995.; LOBETTI & JOUBERT, 2000;
COELHO et al., 2001).
Os AINEs apresentam outros efeitos
indesejados, tais como inibio da agregao
plaquetria e prolongamento da gestao, que
tambm esto relacionados, pelo menos em parte,
com a capacidade destes antiinflamatrios em
bloquear a gnese de prostanides. A funo
plaquetria pode ser comprometida em decorrncia
da ao inibitria dos AINEs na sntese de TXA
2
que, por sua vez, um importante mediador dos
processos de agregao plaquetria e coagulao
sangnea. Em relao ao efeito dos AINEs no
prolongamento da gestao, sabe-se que
determinadas prostaglandinas, em especial a
PGF
2
, so potentes substncias uterotrpicas. Por
conseguinte, a modulao na sntese deste
prostanide, pode interferir nesta funo reprodutiva
(FELDMAN & McMAHON, 2000).
As aes deletrias no trato gastrintestinal
induzidas por estes frmacos podem resultar em
irritao local, iniciada pelas propriedades cidas
da aspirina e muitos outros AINEs, por terem uma
constante de dissociao baixa, que varia de um
composto a outro. Estes cidos fracos permanecem
em sua forma lipoflica no ionizada no meio
altamente cido da luz gstrica. Estas condies
favorecem a migrao destas drogas atravs do
muco gstrico at a superfcie das clulas epiteliais
e ali associam-se a sua forma ionizada, o que resulta
no acoplamento de ions hidrognio. Os AINEs
podem tambm causar danos tpicos por
diminuio da hidrofobicidade do muco gstrico,
que permite a passagem do cido clordrico e da
pepsina at as clulas epiteliais, lesionando-as. A
injria tpica pode ainda ocorrer como resultado
de mecanismos indiretos, atravs da secreo biliar
e o posterior refluxo duodeno-gstrico de
metablitos ativos excretados na bile que ao
entrarem no duodeno causam leses na mucosa por
suas propriedades cidas. Em virtude disto, o uso
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de preparaes com cobertura entrica e
administrao de AINEs por via retal ou parenteral,
com fins de prevenir a injria tpica, no tem trazido
nenhum resultado benfico (WOLFE & SOLL,
1988; TANAKA et al., 2001).
A injria sistmica a principal responsvel
pelos danos causados a mucosa gastroduodenal e
isto decorre da inibio da biossntese de PGI
2
e
PGE
2
, as quais inibem a secreo de HCl,
promovem a secreo de muco citoprotetor,
aumentam a secreo de bicarbonato e do fluxo
sangneo e mantm a integridade endotelial, estando
portanto, envolvidas na citoproteo gstrica. A
inibio na biossntese destas prostaglandinas a
principal causa dos efeitos deletrios como gastrite,
ulcerao, hemorragias e perfurao gastrintestinal,
comumente observadas com o uso dos AINEs
(KONTUREK et al., 1981; WALLACE, 2001;
ALENCAR et al., 2003). Outras complicaes
srias, porm menos conhecidas, incluem a esofagite
medicamentosa, as ulceraes e estenoses no
intestino delgado, as estenoses colnicas e as
exacerbaes de enfermidades inflamatrias
intestinais (LICHTENSTEIN et al., 1995).
A injria na mucosa gastroduodenal
causada pelo uso de AINEs rpida e em pouco
tempo so produzidos danos ultra-estruturais ao
epitlio gstrico. No entanto, ocorre uma adaptao
da mucosa em resposta a estes danos. Nenhum
segmento do estmago resistente a injria por
AINES, porm o stio mais freqentemente afetado
o antro (PESKAR & MAURICIC, 1999).
Os fatores que incrementam os riscos de
complicaes gastrintestinais incluem: idade
avanada, antecedentes de lceras, uso
concomitante de corticides e anticoagulante, altas
doses, enfermidades sistmicas srias e infeco por
Helicobacter pylori. presena do H. pylori
como fator de risco, bastante controverso, uma
vez que este microorganismo aumenta a sntese de
prostaglandinas na mucosa gastrintestinal. Estudos
epidemiolgicos tm demonstrado que a infeco
por H. pylori um co-fator para as lceras por
AINEs. Outras investigaes, no entanto, revelam
uma menor incidncia de lceras gastroduodenais
em pacientes que fazem uso de AINEs (BARKIN,
1998).
CONCLUSO
A terapia antiinflamatria teve uma evoluo
significativa a partir da descoberta do seu mecanismo
de ao (VANE, 1971). No final dos anos 80, com
a descoberta da existncia de duas isoformas de
ciclooxigenase (COX-1 e COX-2), que determinam
diferentes funes no organismo, os pesquisadores
abriram novos horizontes para o estabelecimento
de uma conduta teraputica mais eficaz e com menor
incidncia de efeitos colaterais H uma grande
variedade de AINEs no mercado e h ainda, um
fluxo contnuo de pesquisas, buscando novos
medicamentos desta natureza. Baseado nessas
informaes pode-se concluir que nenhuma dessas
substncias, pelo menos at o presente momento,
tem sido completamente eficaz no controle da
resposta inflamatria, sem causar efeitos deletrios
no organismo.
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Recebido em: 08.08.2004
Acedito em:19.06.2005