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Universidad Nacional Autnoma de Mxico


Facultad de Estudios Superiores Cuautitln


Unidad de Investigacin Multidisciplinaria
Laboratorio de Ensayos de Desarrollo Farmacutico
Diplomado Desarrollo Robusto de Medicamentos



Qumico Farmacutico Bilogo


Elaboracin de un gel tpico de
naproxeno sdico




Alumna: Vzquez Ferrioli Rnnica Ornela



Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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NDICE
OBJETIVO ....................................................................................................................................... 3
INTRODUCCIN ............................................................................................................................. 3
Dolor ......................................................................................................................................... 3
Fiebre ........................................................................................................................................ 3
Artritis reumatoide ................................................................................................................... 4
FRMACOS ANALGSICOS-ANTITRMICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS ............. 4
Mecanismo de accin general de los AINE ............................................................................... 6
Accin analgsica .................................................................................................................. 7
Accin antipirtica ................................................................................................................ 7
Accin antiinflamatoria ........................................................................................................ 7
Principales grupos de AINES ..................................................................................................... 7
cidos saliclicos ................................................................................................................... 7
cidos enlicos ..................................................................................................................... 8
Derivados del cido actico ................................................................................................ 10
Derivados del cido antranlico .......................................................................................... 11
Derivados del cido propinico .......................................................................................... 12
Derivados del cido nicotnico ............................................................................................ 12
Sulfonilidas ......................................................................................................................... 12
Alcanonas ........................................................................................................................... 13
Paraaminofenoles ............................................................................................................... 13
NAPROXENO ................................................................................................................................ 14
NAPROXENO SDICO .................................................................................................................. 17
FORMA FARMACUTICA INNOVADORA ...................................................................................... 20
PLAN DE TRABAJO ....................................................................................................................... 21
MEDICAMENTO DE REFERENCIA ................................................................................................. 22
PREFORMULACIN ...................................................................................................................... 22
Perfil del producto .................................................................................................................. 22
Estudio de factibilidad ............................................................................................................ 23
Patentes .................................................................................................................................. 24
Eleccin de excipientes ........................................................................................................... 25
Proveedores y costo................................................................................................................ 31
Incompatibilidades .................................................................................................................. 31
FORMULACIN ....................................................................................................................... 32
Procedimiento general ........................................................................................................... 32
REFERENCIAS ............................................................................................................................... 33


Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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OBJETIVO

Desarrollar una formulacin ptima conteniendo naproxeno sdico en un gel de aplicacin
tpica, siendo un producto de calidad, seguro, eficaz y estable, adems de ser factible de
elaborar a nivel industrial.

Objetivos particulares

o Evaluar las caractersticas fisicoqumicas de la forma farmacutica desarrollada.
o Desarrollar el Procedimiento Normalizado de fabricacin de la formulacin realizada.
o Desarrollar una tcnica para la cuantificacin del principio activo contenido en el
producto fabricado, por medio de un mtodo de espectroscopia UV.
o Elegir la formulacin ms estable a partir del uso de diseos experimentales.

INTRODUCCIN

Dolor

El dolor es esencial para la supervivencia ya que previene contra lesiones, posible; o reales de
los tejidos. Por lo regular, los seres humanos no se adaptan al dolor.
1


Esta sensacin se origina cuando son estimuladas las terminaciones nerviosas que se
encuentran en las distintas partes del cuerpo. Los receptores del dolor (nociceptores) pueden
ser excitados por medios mecnicos o qumicos. Las sustancias que producen la sensacin
dolorosa, como la histamina o las cininas, estimulan directamente las terminaciones nerviosas,
mientras que las prostaglandinas (PG), reducen el umbral del dolor al aumentar la sensibilidad
de los receptores al estmulo. Se sabe que la PGE
2
y la PGF
2
causan dolor local en los sitios de
inyeccin, dolor vascular y cefalea. Esta sensacin se transmite desde la periferia a travs de la
mdula espinal hasta los centros de integracin ms altos en el Sistema Nervioso Central (SNC)
por fibras mielinizadas A

rpidas, de 10 a 30 m/seg, y por fibras C no mielinizadas lentas de


0.5 a 2 m/seg. Cuando entran en sinapsis las neuronas sensitivas de primer orden de un
rgano enfermo con otra rea del cuerpo en una misma neurona de segundo orden en la
mdula espinal, se puede percibir que el dolor que en realidad se origina en el rgano enfermo
proviene de otra rea; este fenmeno se conoce como dolor reflejo. La intensidad de la
sensacin dolorosa puede ser influida por distraccin, hipnosis, placebo o sugestin,
acupuntura, anestsicos locales, corte del nervio o analgsicos.
1

Fiebre


La fiebre es la respuesta del cuerpo a las sustancias exgenas o endgenas llamadas pirgenos.
Las bacterias, mohos, levaduras y virus elaboran lipopolisacridos de alto peso molecular
capaces de estimular la liberacin de pirgenos, como las citocinas (interleucina-1[IL-1]) de los
leucocitos polimorfonucleares y los monocitos, as como el factor de necrosis tumoral (TNF)
de otras clulas. Estos pirgenos actan sobre la regin termorreceptora en el hipotlamo
anterior preptico al liberar cido araquidnico, estimular la sntesis de PG y elevar el punto de
ajuste del centro regulador de la temperatura lo cual, a su vez, causa vasoconstriccin cutnea,
reduce la prdida de calor y aumenta la temperatura corporal. En animales experimentales, la
administracin de prostaglandina de tipo E a los ventrculos cerebrales causa fiebre. Se cree
que este trastorno que surge por dao tisular extenso, enfermedades autoinmunitarias,
neoplasias o despus de tromboembolia, se debe a la liberacin de un pirgeno de tipo
leucocitario del tejido afectado.
1,3

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El proceso inflamatorio puede ser iniciado por microorganismos invasores, reacciones
inmunitarias, deterioro del tejido y muchos otros fenmenos poco conocidos. Se considera
que los mediadores de la inflamacin hacen que se liberen en mayor cantidad los precursores
de cidos grasos de PG e incrementan la velocidad de sntesis de estas ltimas, que por s
mismas pueden ocasionar inflamacin o agravar la preexistente. Los mediadores endgenos
de la inflamacin pueden originarse en el plasma (como la bradicinina, fragmentos C
3
y C
5
,
complejos C
567
, fibrinopptidos, productos de degradacin de la fibrina) y en los tejidos (como
la histamina, serotonina, leucoirienos .[SRS-A], PG, proteasas lisosmicas, factor inhibidor de la
migracin, factores quimiotcticos, linfotoxina, factores reactivos cutneos, factores
mitgenos, factor de permeabilidad de ganglios linfticos, IL-1, factor activador de plaquetas
[FAP]). Es posible que se liberen pirgenos endgenos y factores de leucocitosis que causen
enrojecimiento local, hinchazn, calor, dolor y perturbacin de la funcin del rgano afectado.
Se sabe que la mayora de las PG provoca vasodilatacin perifrica con enrojecimiento local y
formacin de edema, y que aumenta en forma sinrgica el efecto de la bradicinina.
Prcticamente todas las partes del cuerpo pueden sufrir dao como resultado de un proceso
inflamatorio. Los frmacos no lo revierten, pero pueden detener el deterioro o hacerlo ms
lento. Adems, es posible eliminar o reducir, de manera significativa el dolor.
1,3

Artritis reumatoide


Se desconoce en gran medida la patogenia de la artritis reumatoide, pero al parecer se trata de
una enfermedad autoinmunitaria que depende ms bien de la activacin de linfocitos T, con lo
cual se producen citocinas derivadas de ellos como la Interleucina-1 y el factor de necrosis
tumoral. Son evidentes tambin la activacin de los linfocitos B y la respuesta humoral, pero
casi todos los anticuerpos generados son de tipo IgG de especificidad desconocida y surgen por
activacin policlonal de linfocitos B y no por respuesta a un antgeno especfico.
3

En la membrana sinovial de los enfermos con artritis reumatoide se han identificado muchas
citocinas, incluidas IL-1 y TNF. Entre los antiinflamatorios disponibles, se sabe que nicamente
los corticoesteroides suprarrenales interfieren en la sntesis, en los efectos de las citocinas
como IL-1 o TNF o en ambos fenmenos. Algunas de las acciones de dichas citocinas se
acompaan de la liberacin de PG, tromboxano A
2
o de ambos productos pero slo sus efectos
pirgenos son bloqueados por inhibidores de la ciclooxigenasa (COX). Adems, muchas de las
acciones de las PG inhiben la respuesta inmunitaria que incluye supresin de la funcin de los
linfocitos T auxiliares y las clulas B, y bloqueo de la produccin de IL-1; de este modo, es difcil
atribuir los efectos de los antirreumatoides de frmacos similares a cido acetilsaliclico
nicamente a la supresin de la sntesis de prostaglandina.
3

FRMACOS ANALGSICOS-ANTITRMICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS


Los frmacos analgsicos que poseen actividad antitrmica y, en su mayora, antiinflamatoria
con frecuencia se los denomina por su acrnimo AINE (Anti Inflamatorios No Esteroideos) para
diferenciarlos de los glucocorticoides con actividad antiinflamatoria. Aquellos frmacos
antiinflamatorios con actividad antiartrtica, que en virtud de su capacidad potencial de
interferir en la evolucin de ciertas enfermedades reumticas de carcter crnico y progresivo
(particularmente la artritis reumatoide y sus variantes), se los suele denominar frmacos
modificadores de la evolucin de la artritis reumatoide. Carecen por s mismos de actividad
analgsica.
2

Este grupo de frmacos casi nunca tienen relacin qumica alguna (aunque casi todos son
cidos orgnicos), pero comparten algunos efectos colaterales y acciones teraputicas
(analgsica, antitrmica y antiinflamatoria); su eficacia relativa para cada una de ellas puede
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ser diferente, es decir, un frmaco concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamatoria
analgsica que otro. Asimismo, su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser ms o
menos especfica, de ah que su utilizacin clnica dependa tanto de su eficacia como de su
toxicidad relativas
2
. No se conocen a detalle las causas de sus diferencias en los efectos
teraputicos, pero tal vez sea importante la sensibilidad diferencial de enzimas en los medios
hsticos
3
.

Los AINES presentan clara diferencia con otro grupo de analgsicos, los opioides:
2

Tabla 1 Principales caractersticas diferenciales entre los AINE y los analgsicos opioides
Accin
farmacolgica
AINE Opioides
Analgesia
Lugar de accin Preferentemente perifrica Preferentemente central
Eficacia Moderada Intensa
Usos clnicos Cefaleas, artralgias, mialgias o
dolores moderados
Dolores viscerales o dolores intensos
Otras acciones Antitrmica, antiinflamatoria y
antiagregante
Narcosis, sueo, depresin respiratoria,
dependencia y tolerancia


Los AINES, no cambian la percepcin de las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El
dolor postoperatorio crnico o el que proviene de la inflamacin es particularmente
controlado por los productos de esta categora, sin embargo, no alivian el dolor que surge de
vsceras huecas.

Tabla 2 Principales grupos de AINES
2
Grupo farmacolgico Frmaco prototipo
cidos
Saliclicos cido acetilsaliclico
Enlicos
Pirazolonas Metamizol
Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam y meloxicam
Actico
Indolactico Indometacina
Pirrolcetico Ketorolaco
Fenilactico Diclofenaco
Piranoindolactico Etodolaco
Propinico Naproxeno
Antranlico cido mefenmico
Nicotnico Clonixina
No cidos
Sulfoanilidas Nimesulida
Alcanonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol




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Mecanismo de accin general de los AINE


Los principales efectos teraputicos y muchas de las reacciones adversas de los AINE pueden
explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas (COX), enzimas que
convierten el cido araquidnico que se encuentra en las membranas celulares en
endoperxidos cclicos inestables, los cuales se transforman en PG y tromboxanos. Algunos de
stos estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos patgenos de la
inflamacin, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibicin de su sntesis por los AINE sera
responsable de su actividad teraputica, aunque, dada su participacin en determinados
procesos fisiolgicos, dicha inhibicin sera tambin responsable de diversas reacciones
adversas caractersticas de estos frmacos. Es preciso destacar que los eicosanoides son slo
una parte de los mediadores celulares involucrados en la modulacin de una determinada
funcin o proceso patolgico y que los AINE no inhiben el conjunto de la cascada biosinttica
que tiene su origen en el cido araquidnico. Se comprende as la limitacin que poseen estos
frmacos en el control de procesos caracterizados por la intervencin de numerosos
mediadores.
2


El descubrimiento de la existencia de, al menos, dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y
COX-2), con localizaciones y funciones diferentes, ha abierto nuevas perspectivas teraputicas
mediante el diseo de AINE que afecten selectivamente una u otra isoforma. COX-1 tiene
caractersticas de enzima constitutiva, y su actividad tiene que ver con la participacin de las
PG y tromboxanos en el control de funciones fisiolgicas. En cambio, la COX-2 tiene
caractersticas de enzima inducible, en determinadas clulas, bajo circunstancias patolgicas
(en macrfagos, monocitos, clulas endoteliales y sinoviales en el curso de un proceso
inflamatorio) por el concurso de diversas citocinas y mediadores de la inflamacin. Las dos
isoformas se expresan en circunstancias fisiolgicas, pero si existen diversos procesos
inflamatorios, la expresin de la COX-2 aumenta hasta 20 veces, mientras la expresin de la
COX-1 no se afecta o lo hace en menor grado (2-3 veces). La expresin de la COX-2 es
provocada por diversos mediadores inflamatorios (interfern

, TNF, IL-1, factores de


crecimiento, etc.) en diversas clulas (monocitos, macrfagos, clulas endoteliales,
sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, SNC, estmago, rin,
pulmn y ciertos tejidos afectados por procesos neoplsicos). La expresin preferente de la
COX-2 en diversas situaciones patolgicas sugiere nuevas indicaciones teraputicas para sus
futuros inhibidores selectivos. Entre stas destacan el tratamiento de lesiones nerviosas, el
dolor, el asma, el parto prematuro, as como la teraputica coadyuvante de adenomas y
carcinomas del intestino grueso.















Figura 1 Representacin esquemtica de la accin de los AINE, glucocorticoides
(GC) e inductores de la expresin sobre la COX 1 y COX 2
2

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La mayora de los AINE inhiben de manera no selectiva la actividad enzimtica de ambas
isoformas, en mayor medida la de la COX-1, aunque los mecanismos de inhibicin sean algo
diferentes (ver Figura 1). La importancia teraputica que representara disponer de un
inhibidor selectivo de la COX-2 reside en el hecho de poder utilizarlo en el tratamiento de
procesos inflamatorios, sin ocasionar ninguna de las reacciones adversas (gastrointestinales,
renales o de la coagulacin).

Diferencias en la selectividad a la inhibicin de COX-1 y COX-2, as como sus peculiaridades
farmacocinticas, que condicionan una diferente difusin tisular, celular o subcelular, se
puede empezar a entender la diversa potencia y espectro de accin farmacolgica de estos
frmacos.

Accin analgsica

Se proponen, entre otros, los siguientes mecanismos de accin central para el efecto
analgsico de los AINE: a) inhibicin de la sntesis de PG a nivel espinal y cerebral, producidas
como consecuencia del aumento de la actividad neuronal en respuesta a la estimulacin de
aferencias nociceptivas perifricas; b) incorporacin a la membrana plasmtica, modificando
su viscosidad e interfiriendo en la generacin de las seales de transduccin dependientes de
protenas G; c) activacin de vas serotonrgicas descendentes que participan en la inhibicin
de la informacin dolorosa en el asta posterior de la mdula espinal; d) down-regulation del
sitio modulador redox del complejo receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) - canal inico, y e)
abolicin de la induccin por aminocidos excitatorios de genes de expresin inmediata.

Accin antipirtica

El desencadenamiento de una reaccin febril implica la existencia de pirgenos endgenos
(citocinas, como IL-1, IL-6, TNF

, e interferones y ) o txicos (endotoxinas o


lipopolisacridos liberados de bacterias gramnegativas) en reas del SNC relacionadas con el
control de la temperatura. El reconocimiento de los pirgenos origina la sntesis de
prostaglandinas, principalmente E
2;
la accin antitrmica de los AINE es consecuencia de su
efecto inhibidor central de la sntesis de PG.

Accin antiinflamatoria

La capacidad de los AINE para reducir la inflamacin es variable (en general son ms eficaces
frente a inflamaciones agudas que crnicas), dependiendo del tipo de proceso inflamatorio,
participacin relativa de algunos eicosanoides en l y tambin de la posibilidad de que acten,
adems, por mecanismos de accin independientes de la inhibicin de las ciclooxigenasas. Al
inhibir la sntesis de PG y tromboxanos, los AINE reducen su actividad sensibilizadora de las
terminaciones sensitivas, as como la actividad vasodilatadora y quimiotctica, interfiriendo de
esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamacin.


Principales grupos de AINES
cidos saliclicos


El cido acetilsaliclico (AAS) es la sustancia ms prescrita de esta clase de frmacos. Los otros
son el cido saliclico, los salicilatos de sodio, de colina y de magnesio colina, la salicilamida, el
metil salicilato, el salsalato, 5-aminosalicilato y diflunisal.
1


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Las acciones analgsica, antipirtica y antiinflamatoria de los cidos saliclicos se atribuyen
principalmente a su capacidad para inhibir la COX; que es la enzima causante de la conversin
de cido araquidnico a perxidos de prostaglandina. Esta accin de los frmacos se ejerce
tanto en la periferia como en el centro termorregulador hipotalmico. El AAS acetila el
fragmento de serina en el centro activo de la enzima o cerca de ste; la inhibicin es
irreversible y se requiere la biosntesis de una nueva enzima para restaurar la produccin de
PG. Adems, pueden inhibir la formacin de plasmina, y por ende, de bradicinina. Asimismo,
bloquean el dolor ocasionado por las cininas que actan sobre los quimiorreceptores.

La analgesia se debe a acciones sobre sitios subcorticales del SNC, probablemente el
hipotlamo, ya que, a concentraciones teraputicas, la funcin mental o el estado de alerta no
se ven afectados. Paradjicamente, ocasionan cefalea en sobredosis txicas.

Reducen la temperatura corporal en pacientes febriles por accin directa sobre la regin
termorreceptora hipotalmica y el centro regulador de la temperatura relacionado con la
produccin y prdida de calor. El incremento en la prdida de calor producido por los cidos
saliclicos en los pacientes febriles se debe a vasodilatacin perifrica secundaria,
especialmente en reas cutneas, y al aumento de la sudacin.

En virtud de que el AAS acetila el sitio activo de la ciclooxigenasa que causa la sntesis de
endoperxiclo de PG y la subsecuente de tromboxano en las plaquetas, se inhibe la agregacin
de stas y aumenta el tiempo de sangrado. Las plaquetas no sintetizan nuevas enzimas; por lo
tanto, esta accin es irreversible y el efecto dura hasta que se forman nuevas plaquetas.

Las PG, especialmente la PGE
2
, actan como citoprotectores de la mucosa gastrointestinal al
aumentar el flujo sanguneo y la formacin de moco y bicarbonato de sodio, a la vez que
reducen la liberacin de HCl y enzimas digestivas. Por lo tanto, la inhibicin de la sntesis de
prostaglandinas por los cidos saliclicos tambin puede contribuir a las lesiones del epitelio
gastrointestinal.

Existen interacciones tanto farmacocinticas (con anticoagulantes orales derivados de la
cumarina o la indandiona; antidiabticos orales; inhibidores de la anhidrasa carbnica, citratos,
bicarbonato sdico o anticidos que contengan calcio o magnesio, cloruro amnico, cido
ascrbico o fosfatos de sodio o potasio; ciprofloxacina, enoxacina, ketoconazol, lomefloxacina,
norfloxacina, ofloxacina o tetraciclinas) como farmacodinmicas (cefamandol, cefoperazona,
cido valproico, probenecid y sulfinpirazona)
2
.

cidos enlicos
o Pirazolonas

Con fines preferentemente analgsico y antitrmico se emplean el Metamizol, el cual es un
analgsico comparable al AAS y superior al paracetamol, a igualdad de base y va de
administracin, en dolores agudos de tipo moderado a medio. En comparacin con el AAS es
menos lesivo para la mucosa gstrica y no provoca complicaciones hemorrgicas (ya que,
aunque inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria y la sntesis del TXA
2
, dicha inhibicin es
competitiva). El metamizol ejerce una ligera accin relajante de la musculatura lisa, por lo que
resulta especialmente til en dolores de tipo clico, solo o asociado a frmacos espasmolticos
o anticolinrgicos.

Existe el riesgo de provocar agranulocitosis, por anemia aplsica o anticuerpos
antileucocitarios especficos; siendo por metamizol el ms elevado que con otros AINE,
mientras que el de anemia aplsica con cualquier pirazolona es bajo. El riesgo de
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agranulocitosis es superior en la mujer y aumenta con la edad. Puede producir, adems, otras
leucopenias, trombocitopenias y reacciones cutneas. Su accin sobre la mucosa gstrica es
escasa, en comparacin con otros AINE, aunque forzando la dosis de metamizol, llega a
producir claras lesiones gstricas. Aun cuando por s mismo no produce complicaciones
hemorrgicas, potencia el efecto de los anticoagulantes cumarnicos.
2


o Pirazolidindionas

La fenilbutazona es un congnere de la antipirina. Es til en algunas afecciones reumticas:
espondilitis anquilopoytica, artritis reumatoide, gota aguda y crnica, y otras artropatas,
pero su notable toxicidad, as como la aparicin de nuevos AINE ms seguros, la ha ido
relegando a un plano muy secundario. Tiene acciones antiinflamatorias potentes que son
comparables en magnitud a las de los corticosteroides. Los efectos analgsico y antipirtico
son relativamente dbiles, por lo cual el frmaco no debe usarse con estos propsitos, debido
a sus posibles efectos adversos.



La fenilbutazona puede producir retencin de agua y sodio, con formacin de edemas y
descompensacin de una insuficiencia cardaca o agravamiento de una hipertensin renal.
Adems, en ocasiones, llega a provocar lesin heptica, hematuria, proteinuria y otras lesiones
renales. En enfermos con reduccin de flujo y retencin de lquidos puede provocar
insuficiencia renal aguda reversible. El nmero de interacciones potenciales por el uso
concurrente de fenilbutazona y otros muchos frmacos es muy elevado. Actualmente, la
fenilbutazona no constituye el tratamiento inicial de ningn proceso reumtico, inflamatorio o
doloroso. Puede usarse en pacientes que no respondan a otros AINE menos txicos y tras una
cuidadosa valoracin de la relacin beneficio-riesgo, en el tratamiento de las exacerbaciones
agudas de la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilopoytica, artritis psorisica,
gota o pseudogota (por depsitos de pirofosfato clcico).
2

La oxifenbutazona es uno de los metabolitos activos de la fenilbutazona con las mismas
propiedades que el compuesto original. Posee buena actividad antiinflamatoria, analgsica,
antitrmica y uricosrica
1
.


o Oxicams

Son AINE de semivida larga que permiten una sola toma diaria, algo especialmente importante
en el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos crnicos.

El piroxicam comparte las propiedades farmacolgicas generales de los AINE, con actividades
antiinflamatoria, analgsica, antitrmica y antiagregante plaquetaria. Adems de inhibir la
ciclooxigenasa, por mecanismos no estrictamente relacionados con dicha accin, inhibe la
quimiotaxis, liberacin de enzimas lisosmicas y agregacin de los neutrfilos (y su capacidad
generadora de aniones superxido) e inhibe la proteoglucanasa y colagenasa en el cartlago,
mecanismos que deben contribuir a su eficacia como antiartrtico.
2


Est indicado para el tratamiento sintomtico agudo o crnico de la artritis reumatoide y
osteoartritis. Tambin se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, ataques
agudos de gota o pseudogota, trastornos musculoesquelticos agudos y dismenorreas
2
.
Debido a su potencial de acumulacin, se requiere cautela cuando se administra el frmaco a
pacientes con deterioro de la funcin heptica o renal.
1


El meloxicam se distingue por inhibir preferentemente la COX-2 frente a la COX-1 y tambin
tanto por su actividad ciclooxigensica como por la peroxidsica, lo cual le confiere una ventaja
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sobre los anteriores (eficacia similar en pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis,
acompaada de mejor tolerancia gastrointestinal).
2

Como los dems AINE, puede alterar la funcin renal en pacientes con riesgo de retencin
hidrosalina aunque, a este respecto, el meloxicam parece bastante ms seguro y no inhibe
significativamente la excrecin de PGE
2
urinaria. Sus efectos sobre la agregacin plaquetaria
no son significativos, en consonancia con su selectividad relativa sobre la COX-2. El meloxicam
est indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartritis, situaciones en las que
su eficacia es similar al piroxicam.
2

Derivados del cido actico
o Indometacina

Los efectos analgsico, antipirtico y antiinflamatorio de este medicamento son similares a los
que tienen los salicilatos. Es un inhibidor muy potente de la ciclooxigenasa. Tambin desacopla
la fosforilacin oxidante, deprime la biosntesis de los mucopolisacridos, inhibe la
fosfodiesterasa y la motilidad de los leucocitos polimorfonucleares.

La indometacina es un agente antiinflamatorio muy potente. Aunque tiene propiedades
antipirticas y analgsicas: tambin tiende a causar complicaciones gastrointestinales graves y
de otra naturaleza. Por lo tanto, slo debe usarse para el tratamiento de artritis reumatoide,
espondilitis anquilosante, osteoartritis y gota aguda, as como para el control del dolor en la
uvetis y despus de las operaciones oftlmicas.
1


El frmaco reduce el dolor, disminuye la hinchazn y la hipersensibilidad articulares;
incrementa la potencia de presin manual y reduce la duracin de la rigidez matinal.
3

La Indometacina antagoniza los efectos natriurtico e hipertensivo de la furosemida; tambin
puede disminuir los efectos antihipertensivos de los diurticos tiazidicos; los agentes de
bloqueo -adrenrgicos o los inhibidores de la enzima convertidora de angiotesina
3
. No debe
emplearse durante el embarazo: durante el primer trimestre, por la posibilidad de efectos
fetotxicos y teratognicos (demostrados en animales); durante el tercer trimestre, debido al
peligro de un cierre prematuro del ductus arteriosus y otros efectos adversos para el feto. En
ocasiones produce reacciones alrgicas, as como drmicas
2
.

o Ketorolaco

Tiene muy buena eficacia y potencia analgsica posee tambin efecto antitrmico, aunque no
se utiliza con tal fin, moderada eficacia antiinflamatoria e inhibe la agregacin plaquetaria. Su
mayor ventaja quiz reside en ser uno de los pocos AINE que se encuentra disponible en
preparaciones para uso parenteral.

Su accin analgsica es probablemente debida a la inhibicin perifrica de la sntesis de PG, sin
descartar otros mecanismos perifricos.

En algunos pases existe una preparacin para uso oftlmico, en gotas de aplicacin
conjuntival. Dicha preparacin produce concentraciones de ketorolaco en plasma casi
indetectables, aunque penetra en el humor acuoso. Raramente produce reacciones oculares
de hipersensibilidad, queratitis o irritacin ocular, aunque es relativamente frecuente una
sensacin de quemazn al aplicarlo a la conjuntiva. Est indicado en el tratamiento de la
conjuntivitis alrgica estacional y en la profilaxis o tratamiento de la inflamacin ocular
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postoperatoria en pacientes que sufren extraccin de cataratas con o sin implantacin de
lentes intraoculares.
2


o Diclofenaco

Posee actividades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias. Es un inhibidor de la COX y su
potencia es sustancialmente mayor que la indometacina, el naproxeno y otros medicamentos.
Adems, disminuye las concentraciones intracelulares de acido araquidnico libre, en
leucocitos, tal vez al modificar la liberacin o captacin de dicho cido graso.
3
Sus indicaciones
teraputicas cubren un espectro que abarca desde el tratamiento agudo y crnico de los
signos y sntomas de la artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante hasta el del
dolor agudo debido a procesos inflamatorios no reumticos o la dismenorrea primaria. En los
ltimos aos se ha popularizado su uso como analgsico en el dolor agudo de diversas
etiologas (postoperatorio y clico renal) o como antidismenorreico.
2

La administracin simultnea con los alimentos torna lento el ritmo de absorcin, pero la
magnitud es la misma. Algunas respuestas adversas incluyen efecots en SNC, erupciones
cutneas, reacciones alrgicas, retencin de lquidos y edema y en algunas ocasiones
trastornos renales. No se usa en nios ni en mujeres embarazadas.
3

o Etodolaco

Es un derivado piranoindolactico que muestra cierta preferencia por la inhibicin de la COX-2,
respetando relativamente la sntesis de PG en la mucosa gastrointestinal y rin (COX-1). Esto
puede explicar que la relacin entre su accin antiinflamatoria y su capacidad gastrolesiva sea
ms favorable que la de otros AINE, y que carezca de efectos significativos sobre la funcin
renal. Estos hechos configuran el perfil de un frmaco eficaz como analgsico y antirreumtico
con buena tolerancia gastrointestinal y renal, a corto y largo plazo.
2

Est indicado como analgsico y antiinflamatorio en el tratamiento de la artritis reumatoide y
osteoartritis, donde mantiene su eficacia por perodos superiores a 1 ao. Como
antirreumtico se utiliza por va oral. Tambin se ha utilizado en el tratamiento de la
espondilitis anquilosante, gota aguda, tendinitis, bursitis, lesiones deportivas y dolor de origen
ortopdico.
2

Derivados del cido antranlico

No poseen amplia aceptacin clnica ya que no presentan ninguna ventaja con respecto a otros
AINE y, con cierta frecuencia, producen reacciones adversas, algunas relativamente especficas
de este grupo, como la diarrea. Sus propiedades farmacolgicas son similares a las de otros
grupos aunque, con el mefenmico y el meclofenmico, los efectos sobre la agregacin
plaquetaria son menos importantes que con la mayora de los restantes AINE.
2

o cido mefenmico

El cido mefenmico tiene propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias, pero
debido a sus efectos adversos gastrointestinales, como la diarrea intensa, se usa
principalmente para analgesia y dismenorrea por tiempo corto
1
. Se ha utilizado para dolores
de corta duracin (no se recomienda durante ms de 7 das) con escaso componente
inflamatorio
2
. Adems de inhibir la sntesis de PG, limita la accin de la PG
2
en el msculo liso
bronquial aislado. Se distribuye en forma irregular en el agua corporal, y tiene varios
metabolitos que son eliminados en la orina junto con el frmaco inalterado.
1
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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o cido meclofenmico

Se ha utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoidea, osteoartritis, artritis psorisica,
dolor, dismenorrea e hipermenorrea idioptica
2
. Produce analgesia significativa en cerca de
30 minutos.
1

Derivados del cido propinico

Los derivados propinicos tienen un carcter quiral; en su mayora, las formas farmacuticas
son mezclas racmicas de los enantimeros R () y S (+), siendo la forma S (+) la
farmacolgicamente activa. Asimismo, en el organismo el enantimero R () es invertido a S
(+) en una proporcin variable de un producto a otro (mucho en el ibuprofeno) y de un
individuo a otro.
2

Estas sustancias inhiben la biosntesis de prostaglandinas in vitro e in vivo, pero difieren en su
potencia, lo cual se refleja en las dosis que se requieren de cada uno para producir analgesia,
reducir la fiebre e inhibir el proceso inflamatorio
1
. Todos los compuestos de ste grupo
modifican la funcin plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado y algunos poseen notables
efectos inhibidores de la funcin de leucocitos (naproxeno).
3

El ibuprofeno probablemente es la sustancia mejor tolerada para uso prolongado, incluso en
pacientes que no toleran el AAS debido a molestias gstricas. La absorcin oral es completa,
pero la rectal es lenta y errtica
1
.

El ketoprofeno se absorbe rpida y completamente luego de su administracin oral, pero se
distribuye irregularmente en el agua corporal
1
. Sus reacciones adversas ms frecuentes (en
general, leves, aunque dosis-dependiente) son aquellas que tienen su origen en el aparato
gastrointestinal (dispepsia, fundamentalmente) y en el SNC (cefalea). Sus indicaciones
preferentes son: como analgsico, en el tratamiento del dolor agudo leve/moderado y la
dismenorrea.
2

Derivados del cido nicotnico

Es un grupo de frmacos con acciones analgsica, antiinflamatoria y antitrmica comparables a
otros AINE. Aunque no se han descrito efectos adversos de relevancia, su uso puede asociarse
a nuseas y manifestaciones neurolgicas (cefaleas, somnolencia o mareo). Sus efectos
gastrointestinales tienen menos importancia. La clonixina es el ms utilizado (en forma de
clonixinato de lisina).
2

El clonixinato de lisina se emplea casi exclusivamente como analgsico en cuadros de dolor
agudo leve o moderado (especialmente en conexin con lesiones inflamatorias no reumticas
producidas por traumatismos).
2

Sulfonilidas

o Nimesulida

Es una sulfoanilida que posee actividad analgsica (similar al ibuprofeno y superior a la
indometacina), antiinflamatoria (similar a la de la indometacina, diclofenaco, piroxicam o
ibuprofeno) y antitrmica (superior a la indometacina, aspirina, ibuprofeno o paracetamol).
2

Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Posee un dbil efecto inhibidor de la sntesis de PG se proponen, entre otros, los siguientes
mecanismos adicionales para explicar su accin: reduccin en la generacin de aniones
superxido por los leucocitos polimorfonucleares; inhibicin de la sntesis del PAF (Factor
Activador de Plaquetas) ;prevencin de la hiperalgesia causada por bradicinina y citocinas
mediante la inhibicin de la liberacin del TNF

; inhibicin de la liberacin de histamina por


basfilos y mastocitos, y reduccin de la degradacin de la matriz del cartlago por inhibicin
de la sntesis de metaloproteasas y de la activacin de neutrfilos, e inhibicin de proteasas.
2

Los efectos secundarios ms frecuentes son los de localizacin gastrointestinal (epigastralgia,
pirosis, diarrea y vmitos en el 5-8 % de los pacientes), dermatolgica (erupcin cutnea y
prurito) y en el SNC (mareo, somnolencia y cefaleas).
2

Alcanonas

o Nabumetona

Es un profrmaco que requiere la biotranformacin de las enzimas hepticas para formar el
metabolito activo: cido 6 metoxi-2-naftilactico (6-MNA), que es un potente inhibidor de la
COX y tiene efectos antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos. La nabumetona se usa por su
efecto antiinflamatorio y analgsico en el trata miento sintomtico de la artritis reumatoide y
la osteoartritis.
1


Los efectos adversos son similares a los de otros AINE. Debe evaluarse el deterioro heptico o
renal y la sensibilidad cruzada con otros AINE antes de iniciar el tratamiento. Son posibles las
interacciones medicamentosas con otros frmacos con alta fijacin a protenas (warfarina,
tolbutamida, clorpropamida) o con digotoxina, litio y metotrexato.
1


Paraaminofenoles

El acetaminofen (APA), es el metabolito activo de la fenacetina, un analgsico derivado de la
anilina (comercializada en varios pases como un sustituto del APA
1
). Es un frmaco eficaz que
puede utilizarse en vez del AAS como analgsico-antipirtico; sin embargo, es poca su
actividad antiinflamatoria, lo cual puede atribuirse a que es un inhibidor dbil de la COX en
presencia de altas concentraciones de perxidos que aparecen en lesiones inflamatorias,
adems de que no inhibe la activacin de neutrfilos como lo hacen otros AINE
3
. La
sobredosificacin con paracetamol origina un cuadro txico de necrosis heptica, a veces
complicado con lesiones renales, cardacas y pancreticas agudas.
2

APA produce analgesia por otros mecanismos centrales, como: inhibicin de la hiperalgesia
espinal provocada por la activacin de los receptores NMDA, interaccin con sistemas
neuronales que liberan xido ntrico o facilitan la transmisin inhibidora serotonrgica
bulbospinal que actuara sobre receptores 5-HT
3
.
2
.

Es un buen sustituto del AAS, especialmente cuando est contraindicado o su uso sea
desaconsejable en pacientes que reciben teraputica anticoagulante o uricosrica, si existe
lcera pptica, gastritis, hernia de hiato, intolerancia o hipersensibilidad al AAS, y en pacientes
con hemofilia u otros problemas de la coagulacin.





Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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NAPROXENO
7


Nombre qumico cido (S)-6-metoxi--metil-2-naftaleneactico

Frmula emprica C
14
H
14
O
3


Peso molecular 230,3 g/mol

Estructura qumica










Propiedades
organolpticas

Polvo cristalino de color blanco

Solubilidad Prcticamente insoluble en agua, soluble en etanol (1:25),
cloroformo (1:15) y ter (1:40).

Punto de fusin 152- 154 C (cristales formados de acetona-hexano)


Mecanismo de accin

El naproxeno inhibe la ciclooxigenasa de manera inespecfica, por lo cual evita la conversin
del cido araquidnico en endoperxidos cclicos, los cuales se transforman en
prostaglandinas, tromboxanos y mediadores de la inflamacin circulantes autacoides y
eicosanoides. Al inhibir a la ciclooxigenasa y la subsiguiente sntesis de prostaglandinas, se
reduce la liberacin de sustancias y mediadores proinflamatorios, previnindose la activacin
de los nociceptores terminales. Puede tambin inhibir la quimiotaxis y alterar la actividad
linfoctica y la agregacin de los neutrfilos. Todos estos efectos pueden contribuir a su accin
antiinflamatoria.
4


Farmacocintica

El naproxeno se absorbe completamente por va oral (biodisponibilidad del 99%), puede
acelerarse por el suministro concominante de bicarbonato de sodio o reducirse por el
consumo de xido de magnesio o hidrxido de aluminio; unindose a protenas plasmticas en
el 99,7 % (valor que disminuye en la artritis reumatoidea, cirrosis heptica, edad avanzada y si
existe hipoalbuminemia). Su t
mx
es de 2-4 horas, aunque el de su sal sdica es de 1-2 horas y el
de las formulaciones de liberacin retardada de 4-9 horas. Se metaboliza en el hgado por
desmetilacin y conjugacin, eliminndose casi completamente por la orina (< 1 % sin
metabolizar). Su semivida de eliminacin es de 13-14 horas
2
. En uso tpico, la absorcin es de
hasta 30%, por lo que la baja concentracin srica hace improbable una interaccin
medicamentosa. Tiene un volumen de distribucin de alrededor de 0.16 L/kg
7
.

El 95% de la
Figura 2 Estructura qumica del naproxeno
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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dosis de naproxeno se excreta por orina en forma inalterada y una fraccin menor como 6-des-
metilnaproxeno, metabolito inactivo y sus glucurnidos u otros conjugados del naproxeno.
Cruza la placenta y aparece en leche materna en bajas concentraciones.
3


Indicaciones teraputicas

Est indicado en el tratamiento sintomtico del dolor leve-moderado; en estados febriles;
artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoporosis, espondilitis anquilosante,
sndromes reumatoides, alteraciones musculoesquelticas con dolor e inflamacin; adems de
ser auxiliar en el tratamiento de crisis agudas de migraa, menorragia primaria o secundaria a
un dispositivo intrauterino y dismenorrea.
5


Posologa

Oral
5

o Dolor leve-moderado, fiebre: 200 mg/8-12 h o iniciar con 400 mg y 200 mg a las 12 h si
fuese necesario.

o Artritis reumatoide, osteoporosis, artrosis, espondilitis anquilosante: inicial: 250-500
mg/12 h, 500-1.000 mg/da (dosis nica/noche), 550/12 h 550-1100 mg (dosis
nica); mantenimiento: 500-1.000 mg/da. Con dolor severo, rigidez matutina y
previamente tratado con otro AINE: iniciar con 750-1.000 mg/da.
o Alteraciones musculoesquelticas inflamatorias agudas: iniciar con 500 mg, seguir con
250 mg/6-8 h; mx. 1.250 mg/da.

o Crisis agudas de migraa: 825 mg al 1
er
sntoma, y h despus 275 mg.

o Menorragia primaria o secundaria a un dispositivo intrauterino: 825-1375 mg/da en
dos tomas 1
er
da de menstruacin, seguir 4 das siguientes con 550-1.100 mg/da.
Nios, artritis reumatoide juvenil: 10 mg/kg/da a intervalos de 12 h.

o Dismenorrea: iniciar con 500-550 mg seguir con 250-275 mg/6-8 h.

Si existe insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e insuficiencia heptica reducir dosis.
Administrar con leche o comida, especialmente si se notan molestias digestivas.

Tpica
6


Aplicar dos veces al da frotando suavemente sobre el rea afectada, hasta que el gel se
absorba. Puede ser utilizado concomitantemente con otras presentaciones de naproxeno. No
debe aplicarse en los ojos, cerca de ellos, en mucosas o heridas abiertas.

Contraindicaciones

No administrar si se presenta hipersensibilidad al naproxeno o a naproxeno sdico , si existe
tratamiento concomitante con otros AINE (incluyendo los inhibidores de la COX 2),
antecedentes alrgicos graves a otros AINE, antecedentes de hemorragia gastrointestinal o
perforacin relacionados con tratamientos anteriores con AINE, antecedentes de lcera
pptica-hemorragia gastrointestinal activa o recidivante (2 o ms episodios diferentes de
ulceracin o hemorragia comprobados), nios menores de 2 aos, colitis ulcerosa,
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e insuficiencia heptica grave, 3
er
trimestre de
embarazo.
5

Advertencias y precauciones

Insuficiencia renal, insuficiencia heptica y ancianos (mantener mnima dosis efectiva), llevar
control renal, heptico y hematolgico. Antecedentes de colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn (exacerban dichas patologas); riesgo de hemorragia gastrointestinal, lcera o
perforacin es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINE, en pacientes con
antecedentes de lcera y ancianos. Valorar riesgo/beneficio en: hipertensin arterial,
insuficiencia cardaca congestiva, enfermedad coronaria establecida, arteriopata perifrica y/o
enfermedad cerebrovascular, valorar tambin en tratamiento de larga duracin con factores
de riesgo cardiovascular conocidos (hipertensin arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus,
fumadores). Riesgo de reacciones cutneas al inicio del tratamiento. Enmascara sntomas de
infecciones. Interrumpir si aparecen alteraciones visuales. Altera la fertilidad femenina. Riesgo
de reacciones anafilcticas (sin exposicin previa o con historial de angioedema, asma, rinitis,
plipos nasales, asma, urticaria).
5

Interacciones
5

o Potencia toxicidad de metotrexato

o Inhibe efecto natriurtico de furosemida

o Reduce efecto antihipertensor de -bloqueantes

o Aumenta concentraciones plasmticas de litio, hidantonas, anticoagulantes,
sulfonamidas, digoxina.

o Aumenta riesgo de insuficiencia renal con IECA (Inhibidores de la Enzima Convertidora
de Angiotensina)

o Concentracin plasmtica aumentada por probenecid.

o Riesgo de sangrado gastrointestinal con: inhibidores selectivos de la COX-2 e ISRS
(Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina)

o Puede interferir con la determinacin urinaria del cido 5-hidroxiindolactico. Tambin
puede dar falsos resultados en las determinaciones urinarias de 17-cetosteroides y se
recomienda suspenderlo 48 horas antes de cualquier prueba de funcin suprarrenal.

Embarazo y lactancia

No recomendado en el 1 y 2 trimestre de embarazo a menos que sea absolutamente
necesario. Contraindicado 3

trimestre de embarazo, por cierre prematuro del ductus
arteriosus, aumento del riesgo de hemorragia materno-fetal y posible disminucin de la
contractilidad uterina.


Evitar durante la lactancia ya que se excreta en la leche materna aproximadamente 1%. No se
recomienda durante el perodo de lactancia.
5



Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Reacciones adversas

Oral:
5
lceras ppticas, perforacin o hemorragia gastrointestinal, dolor epigstrico, cefaleas,
nuseas, vmitos, diarrea, flatulencia, constipacin, dispepsia, dolor abdominal, melena,
hematemesis, estomatitis ulcerosa, exacerbacin de colitis y enfermedad de Crohn; edema
perifrico moderado, hipertensin arterial, zumbido de odos, vrtigo, somnolencia.

Rectal:
5
tenesmo, proctitis, hemorragia vaginal o sensacin de molestia, dolor, ardor o picor.

Tpica
6
irritacin, eritema, dermatitis; raramente de seriedad suficiente como para suspender
el tratamiento.


NAPROXENO SDICO
7








Estructura qumica










Propiedades organolpticas Polvo fino color blanco, inoloro y amargo

Punto de fusin 244 -246 C (cristales de acetona)

Constante de disociacin pK
a
4,2 (25 C)

Coeficiente de particin Log P
(octanol/agua)
3,2


Formas polimrficas
Presenta pseudopolimorfos (monohidrato, dihidrato y
tetrahidrato)
8
. No presenta polimorfos
11


Estabilidad e incompatibilidades

Tamao de partcula

Fotosensible

25 m


Clasificacin Biofarmacutica

Clase II
Nombre qumico

Sal sdica del cido (S)-6-metoxi--metil-2-naftaleneactico
Frmula emprica C
14
H
13
NaO
3


Peso molecular 252,2 g/mol

Figura 3 Estructura qumica del naproxeno sdico
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Espectro
Ultravioleta
Medio acuoso cido 262 (A11= 208b), 272 (A11= 215b), 315 (A11= 52b), 328
(A11= 63b); medio acuoso alcalino 261 (A11= 218b), 271 (A11= 218b), 316, 330
nm




Espectro
Infrarrojo
Principales seales a las longitudes de onda a 1724, 1174, 1155, 1223,
1190, 1681 cm-1 (disco KBr).



`




















Figura 4 Espectro ultravioleta
Figura 5 Espectro infrarrojo
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Espectro de masas Iones principales a m/z 185, 230, 141, 186, 184, 115, 170, 153.




Pseudopolimorfismo del naproxeno sdico












A B


Ilustracin 1 Pseudopolimorfismo del naproxeno sdico SEM
micrografas de naproxeno sdico anhdrido (A), Dihidrato de
naproxeno sdico despus de un exposicin 55% humedad
relativa (B), tetrahidrato de naproxeno sdico despus de un
exposicin 86% humedad relativa (C).












C
Figura 6 Espectro de masas
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Figura 7 Difractograma Rayos X de naproxeno sdico anhdrido (A), Dihidrato de naproxeno sdico despus de un
exposicin 55% humedad relativa (B), tetrahidrato de naproxeno sdico despus de un exposicin 86% humedad
relativa (C). Despus de 6 das de exposicin
FORMA FARMACUTICA INNOVADORA

Durante esta revisin se obtendr informacin necesaria que permita conocer las propiedades
fsicas, qumicas, farmacolgicas y toxicolgicas de principios activos e ingredientes activos
para la elaboracin de un gel de aplicacin tpica el cual lleva como principio activo el
naproxeno sdico.

La poblacin con hipersensibilidad al naproxeno u otros AINES, con antecedentes o presencia
de lcera pptica- hemorrgica gastrointestinal, que lleva a cabo un tratamiento
medicamentoso a enfermedades cardiovasculares, hepticas o renales, que necesita al
naproxeno como principio activo para mitigar enfermedades musculo-esquelticas, signos
febriles o dolor, requiere un forma farmacutica, que adems de estar a su alcance monetario,
no afecte su ritmo de vida. Se pretende eliminar estas molestias con un gel tpico (en el
mercado actual, existen cpsulas de contenido liquido, grajeas, tabletas, suspensiones,
supositorios y emulgeles, con naproxeno o naproxeno sdico como principio activo) de fcil
aplicacin, lavable, de baja toxicidad y que se puede aplicar a cualquier edad.

Tabla 3 Propiedades fisicoqumicas y farmacocinticas de algunos AINE despus de la aplicacin transdrmica in
vivo en ratas
9

Propiedades Piroxicam Ketoprofeno Naproxeno Indometacina Ibuprofeno
Fisicoqumicas
Frmula C
15
H
13
N
3
O
4
S C
16
H
14
O
3
C
14
H
14
O
3
C
19
H
16
ClNO
4
C
13
H
18
O
2

Peso molecular 331,40 254,29 230,30 357,80 206,30
Log P 1,8 0,97 3,22 3,8 3,6

pK
a
5,3 4,45 4,2 4,5 5,3

% fraccin desionizada manteniendo
el pH de la piel en 4,8



75,97


30,88


20,08


33,39


75,97
Punto de fusin (C) 199 94,5 156 160 76,5

Farmacocintica
ABC (g/mL por hr)
a
527,00 269,45 258,65 243,22 88,09
t
1/2
(hrs) 40,80 1,80 17,10 6,10 2,2
C
max
(g/mL) 16,23 7,1 10,25 11,95 4,43
T
mx
(hrs) 30 24 2 24 2
a
En orden decreciente de biodisponibilidad
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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La Tabla 3 compara las propiedades fisicoqumicas y farmacocinticas de distintos AINE, en los
cuales existe una relacin entre el log P y el rea bajo la curva (ABC): segn los valores de log P
ketoprofeno (0,97)>piroxicam (1,8) >naproxeno (3,22)>ibuprofeno (3,6) >indometacina (3,8);
el ABC: piroxicam (527,00)> ketoprofeno (269,45) >naproxeno (258,65) >indometacina (243,22)
>ibuprofeno (88,09). Dado que los valores de log P de estos AINE son muy similares, la
diferencia en la penetracin de la piel podra ser explicada por sus vidas medias. Todos estos
frmacos son lipoflicos, por tanto, tienden a formar depsitos en el estrato crneo y son
expuestos a la degradacin enzimtica en la dermis. Debido a que el ibuprofeno tiene una vida
media de 2,2 h en comparacin con el 6,1 h de indometacina, el efecto de la degradacin
enzimtica sera ms marcada en ibuprofeno, reduciendo as los niveles de plasma y
biodisponibilidad total del principio activo. Queda claro que la biodisponibilidad de los AINE
presentados en gel tpico es aceptable y puede causar un efecto teraputico.

PLAN DE TRABAJO

















Identificacin de materias primas
Pruebas de solubilidad
Preformulacin
Formulacin
Pruebas de incompatibilidades
Pruebas de estabilidad
Formulacin de gel tpico de naproxeno sdico
DURACIN (DAS)
Grfico 1 Duracin del proceso de elaboracin del gel de naproxeno sdico como principio activo
Fin
Evaluacin de calidad del producto
Formulacin
Preformulacin
Pruebas iniciales entre frmaco y excipiente

Evaluacin de costos y condiciones del lugar donde se elaborar el medicamento

Revisin bibliogrfica
Inicio
Grfico 2 Proceso para la elaboracin del gel tpico de naproxeno sdico
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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MEDICAMENTO DE REFERENCIA

Tabla 4 Medicamento de referencia
10

Nombre genrico, forma
farmacutica y concentracin
Denominacin
distintiva
Registro sanitario Titular
Naproxeno sdico, gel
5.5g/100g
Flanax 159M2005 SSA

Bayer de Mxico,
S. A. de C. V.


PREFORMULACIN
11



Perfil del producto






































Nombre del proyecto
Gel de Naproxeno sdico
Generalidades
Frmaco y concentracin
5,5 g de naproxeno sdico/100g de gel
Forma farmacutica
Gel (semislido)
Va de administracin
Tpica
Tipo de liberacin
Prolongada
Restricciones del diseo
Apariencia del producto
Gel transparente libre de partculas con consistencia
suave, cremosa y fcilmente extendible. Con un pH
entre 7,0 y 8,0. Viscosidad entre 30 000 y 40 000 cps.
Restriccin de excipientes
Ninguna
Restriccin de proceso
Potencimetro, viscosmetro y agitador elctrico de
propela Caframo
Estudios especiales
Anlisis sensorial para analizar la apariencia y
aceptacin del producto.
Productos en el mercado*
Analgen, Aleve, Flanax, Naproxene, Naxen


*Naproxeno o naproxeno sdico como nico principio activo en geles tpicos





Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Estudio de factibilidad











Nombre del proyecto
Gel de Naproxeno sdico
Frmaco
Nombre qumico
Sal sdica del cido (S)-6-metoxi--metil-2-naftaleneactico
Productos en el mercado
Analgen, Aleve, Flanax, Naproxene, Naxen
Descripcin
Polvo fino color blanco, inoloro y amargo; punto de fusin
de 244 a 246 C (cristales de acetona), pK
a
3,2.
SCB Clase II. Fotosensible, sin polimorfos
Estructura qumica



Frmula condensada
C
14
H
13
NaO
3

Peso molecular
252,24 g/mol
Grupos funcionales
cido carboxlico, metilos, metilenos, anillo aromtico, metoxilo
Generalidades
Frmaco y concentracin
5,5 g de naproxeno sdico/100g de gel
Forma farmacutica
Gel (semislido)
Va de administracin
Tpica
Tipo de liberacin
Prolongada
Indicaciones teraputicas
Est indicado en el tratamiento sintomtico del dolor leve-moderado;
en estados febriles; artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil,
osteoporosis, espondilitis anquilosante, sndromes reumatoides,
alteraciones musculoesquelticas con dolor e inflamacin; adems de
ser auxiliar en el tratamiento de crisis agudas de migraa,
menorragia primaria o secundaria a un dispositivo intrauterino y dismenorrea.

Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Patentes
11, 12, 13

Formulaciones de AINE, basadas en los agregados altamente adaptables, para la mejora del
transporte a travs de las barreras y la administracin de frmacos tpicos

Fecha de publicacin
15-04-2004
Clase internacional
A61K 9/127
Nmero de aplicacin
US2002/60417847
Asignada
Idea AG


Formulaciones de Frmaco Antiinflamatorio no Esteroidal para aplicacin tpica a la piel
(WO 1999/ 009954)

Fecha de publicacin
04-03-1999
Clase internacional
A61K 47/08
Nmero de aplicacin
PCT/US1998/017523
Asignada
MACROCHEM CORPORATION


AINE en el tratamiento de prurito
(WO 1997/035573)

Fecha de publicacin
02-10 -1997
Clase internacional
A61K 31/192
Nmero de aplicacin
PCT7EP1995/000791
Asignada
THE BOOTS COMPANY PLC SPEIGHT Justin


Formulaciones Farmacuticas adhesivas de liberacin tpica
(WO 1995/023596)

Clase internacional
A61K 9/70
Nmero de aplicacin
PCT/EP1995/000791
Asignada
THE BOOTS COMPANY PLC AGGARWAL, Meena HAGUE, John,
Neville KHAN, Karrar, Ahmad Smith, Alan

Composicin farmacutica de uso externo en la forma de cremas o pomadasy procedimiento
para su preparacin

Clase internacional
A61 K 009/00
Fecha de concesin
19-01-1996
Asignada
BETA PHARMACEUTICALS CO,


Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Eleccin de excipientes

Basados en las caractersticas fsicas y qumicas del principio activo, se decide utilizar como
agente gelificante el Carbopol 940, por su gran estabilidad y compatibilidad con el naproxeno
sdico.
14

En cuanto al cosolvente, considerando que tanto el etanol como el propilenglicol en la
formulacin de un gel acuoso incrementan la absorcin percutnea del naproxeno. Sin
embargo, los geles formulados con etanol son traslcidos. La glicerina tambin cumplir la
funcin de cosolvente, ya que mejora la transparencia del gel as como su extensibilidad.
14


Se realiz un Diseo Factorial 2
3
, en Statgraphics Centurion, con los porcentajes de uso
mximos y mnimos de los componentes Carbopol 940, etanol y glicerina, para elegir la
formulacin ptima del gel tpico de naproxeno sdico
14
. Adems de realizar una prueba de
hiptesis (t-Student) para observar si las caractersticas de las distintas formulaciones son
significantes o no.
Tabla 5 Variables del Diseo Factorial
Variable % mnimo (-1) % mximo (1)
Carbopol 940 0,25 0,5
Etanol 5 10
Glicerina 2 4

Tabla 6 Combinaciones de las variables
Formulacin Carbopol 940 Etanol Glicerina
1 -1 -1 -1
2 1 -1 -1
3 -1 1 -1
4 1 1 -1
5 -1 -1 1
6 1 -1 1
7 -1 1 1
8 1 1 1

Se midieron la viscosidad y el pH de las ocho formulaciones a las 72 y 120 horas, para observar
si cambian sus caractersticas, principalmente la transparencia y por lo tanto conocer qu
factores son los que la modifican. Los geles con Carbopol 940 requieren que se deje reposar
cada muestra un mnimo de 72 horas, para que el gel sea ms estable, pues durante ese
tiempo se sigue hidratando y eso aumenta la viscosidad, por lo que leer el resultado a las 24
horas es poco confiable.
14
Tabla 7 Viscosidad y pH a las 72 horas de reposo
Formulacin Viscosidad (cps) pH Transparencia
1 35 000 6,9 +
2 49 500 6,9 +
3 38 000 7,2 ++
4 59 500 7,3 ++
5 43 500 6,6 ++
6 54 500 7,4 ++
7 36 000 8,3 +++
8 55 500 8,0 +++
Transparencia: + poca; ++ buena; +++ excelente
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Tabla 8 Viscosidad y pH a las 120 horas de reposo
Formulacin Viscosidad (cps) pH Transparencia
1 32 500 6,9 +
2 48 500 6,3 +
3 33 500 7,8 ++
4 56 000 6,3 ++
5 40 000 5,8 ++
6 50 500 7,4 ++
7 35 000 8,3 +++
8 53 000 8,0 +++
Transparencia: + poca; ++ buena; +++ excelente

Para descartar que existen diferencias significativas se realiz una prueba de t- Student, de las
muestras pareadas:

Para la viscosidad:

Hiptesis Nula: media = 0,0
Hiptesis Alternativa: no igual

Se rechaza la hiptesis nula si t
calculada.
es mayor que t
95,7

Tabla 9 Resumen estadstico de la prueba de t- Student para muestras pareadas de viscosidad
Viscosidad 72 hrs de reposo Viscosidad 120 hrs de reposo
Media 46437,5 43625
Varianza 92388392,86 89410714,29

t
95,7
= 6,08362
Valor-P = 0,00049908
t
calculado
= 2,3646

t
calculado
= 2,3646 < t
95,7
= 6,08362; por lo tanto, no se rechaza la hiptesis nula para alfa = 0,05;
por lo tanto no existen diferencias significativas entre las viscosidades, con un 95 % de
confianza.

Para pH:

Hiptesis Nula: media = 0,0
Hiptesis Alternativa: no igual

Se rechaza la hiptesis nula si t
calculada.
es mayor que t
95,7

Tabla 10 Resumen estadstico de la prueba de t- Student para muestras pareadas de pH
pH a las 72 hrs de reposo pH a las 120 hrs de reposo
Media 7,325 7,1
Varianza 0,330714286 0,834285714
t
95,7
= 1,20421
Valor-P = 0,267641
t
calculado
= 2,3646
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Diagrama de ParetoEstandari zadapara Viscosidad
0 10 20 30 40 50
Efecto estandari zado
AC
B:Etanol
C:Gliceri na
AB
BC
A:Carbopol +
-

t
calculado
= 2,3646 > t
95,7
= 1,20421; por lo tanto, se rechaza la hiptesis nula para alfa = 0,05; por
lo tanto existen diferencias significativas entre los pH, con un 95 % de confianza.

A pesar de que el pH cambia segn la formulacin, la viscosidad no se ve afectada
significativamente. Sin embargo, el pH va modifica la transparencia, as se sta ser el objetivo
principal de la formulacin ya que es un parmetro de calidad.


Anlisis de la viscosidad en funcin de los componentes de la formulacin

Para el anlisis estadstico se utilizaron las viscosidades y transparencias evaluadas a las 72
horas.















La viscosidad est ligada a la cantidad de Carbopol 940, Ver Grfico 3, sin embargo, se observa
un poco disminuida en presencia del etanol, no obstante, se puede compensar dicho efecto
con la glicerina. El ANOVA indica la variabilidad de la viscosidad en las distintas formulaciones,
las cuales se ven afectadas principalmente por efecto del Carbopol 940 y la relacin etanol-
glicerina (Ver Grficos 4 y 5):

Tabla 11 ANOVA para la viscosidad
Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razn-F Valor-P
A:Carbopol 5,52781E8 1 5,52781E8 1965,44 0,0144
B:Etanol 5,28125E6 1 5,28125E6 18,78 0,1444
C:Glicerina 7,03125E6 1 7,03125E6 25,00 0,1257
AB 3,00313E7 1 3,00313E7 106,78 0,0614
AC 3,78125E6 1 3,78125E6 13,44 0,1695
BC 4,75313E7 1 4,75313E7 169,00 0,0489
Error total 281250, 1 281250,
Total (corr.) 6,46719E8 7
r
2
ajustada 99,6956%
r
2
99,9565%


Grfico 3 Diagrama de Pareto estandarizada para viscosidad
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Grfico 4 Efectos principales para viscosidad


















Para visualizar la viscosidad con respecto a la concentracin de los excipientes se puede
observar el siguiente grfico:


Grfico 6 Cubo para viscosidad
donde se aprecia que la viscosidad ms baja reportada se halla en la formulacin con todos los
componentes en su mnima concentracin (formulacin 1).

Grfica deEfectos Principales para Viscosi dad
38
41
44
47
50
53
56
(X1000,0)
V
i
s
c
o
s
i
d
a
d
Carbopol
-1,0 1,0
Etanol
-1,0 1,0
Gli cerina
-1,0 1,0
49312,5
37812,5
54687,5
Grfica deCubo para Vi scosidad
Carbopol
Etanol
G
l
i
c
e
r
i
n
a
-1,0
1,0
-1,0
1,0
-1,0
1,0
35187,5
59687,5
43312,5
55312,5
36187,5
Grfica de Interaccin para Viscosidad
36
40
44
48
52
56
60
(X 1000,0)
V
i
s
c
o
s
i
d
a
d
AB
-1,0 1,0
-
-
+
+
AC
-1,0 1,0
-
-
+
+
BC
-1,0 1,0
-
-
+
+
Grfico 5 Interacciones para viscosidad
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Se puede optimizar la formulacin para que la viscosidad que predomine sea de 30 000 cps, no
obstante, el mejor punto del diseo es 35 187,5 cps, donde la formulacin recomendable es la
nmero 1:

Tabla 12 Formulacin recomendable para una viscosidad de 35 187,5 cps
Factor ptimo
Carbopol -1,0
Etanol -1,0
Glicerina -1,0



Anlisis de la transparencia en funcin de los componentes de la formulacin


Grfico 7 Diagrama de Pareto para transparencia
En el Grfico 7 se puede observar que la transparencia est totalmente ligada a la glicerina y al
etanol.


Grfico 8 Principales efectos para la trasparencia

La trasparencia se ve favorecida con las mximas concentraciones de etanol y glicerina. Ver
Grfico 8.



Diagrama de ParetoparaTransparencia
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Efecto
A:Carbopol
AB
AC
BC
B:Etanol
C:Gliceri na +
-
-1,0
Etanol
1,0 1,0
Grfica deEfectos Principales para Transparencia
1,5
1,7
1,9
2,1
2,3
2,5
T
r
a
n
s
p
a
r
e
n
c
i
a
Carbopol
1,0 -1,0
Gli cerina
-1,0
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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La mxima transparencia se observa formulacin 7:

Tabla 13 Formulacin recomendable para maximizar la transparencia
Factor ptimo
Carbopol -1,0
Etanol 1,0
Glicerina 1,0





Grfico 9 Cubo para transparencia
La mxima transparencia se puede alcanzar con las cantidades mximas de todos los
componentes (formulacin 8) o con la cantidad mnima de carbopol y las cantidades mximas
de glicerina y etanol (formulacin 7).

Debido a que no se concluy que formulacin es la ms recomendable para maximizar la
transparencia y mantener la viscosidad entre 30 000 y 40 000 cps (ya que se elabor el anlisis
estadstico independientemente para cada componente), se realiz una optimizacin de
mltiples respuestas, utilizando un punto medio entre las viscosidades deseadas (35 000 cps) y
maximizando la transparencia:

Tabla 14 Comparacin entre formulaciones para la eleccin de la formulacin recomendable para maximizar la
transparencia con una viscosidad de 35 000 cps
Formulacin Viscosidad Transparencia Deseabilidad Prevista Deseabilidad Observada
1 35000,0 1,0 0,0 0,0
2 49500,0 1,0 0,0 0,0
3 38000,0 2,0 0,467707 0,447214
4 59500,0 2,0 0,0 0,0
5 43500,0 2,0 0,0 0,0
6 54500,0 2,0 0,0 0,0
7 36000,0 3,0 0,873212 0,894427
8 55500,0 3,0 0,0 0,0

La Tabla 14 compara las formulaciones segn el parmetro de deseabilidad el cual se
observa, puntualmente, en la formulacin 7.

1,0
2,0
2,0
Grfica deCubo para Transparenci a
Carbopol
Etanol
G
l
i
c
e
r
i
n
a
-1,0
1,0
-1,0
1,0
-1,0
1,0
1,0
2,0
2,0
3,0
3,0
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Grfico 10 Cubo para deseabilidad
En el Grfico 10 se observa la deseabilidad en funcin de la proporcin de los excipientes.

La formulacin recomendable, posee una viscosidad de 36187,5 cps con la mxima
transparencia; siendo la mejor la nmero 7:

Tabla 15 Formulacin recomendable para maximizar la transparencia y mantener una viscosidad entre 30 000 y
40 000 cps de un gel tpico de naproxeno sdico
Factor ptimo
Carbopol -1,0
Etanol 1,0
Glicerina 1,0



Tabla 16 Materias primas, proveedor y costo para la elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
Materia Prima Proveedor Presentacin Costo ($)
Naproxeno sdico
Carbopol 940 Droguera Cosmopolita 100 g 122.03
Agua destilada Droguera Cosmopolita 1 L 6.96
Etanol Droguera Cosmopolita 1 L 69.60
Glicerina pura Droguera Cosmopolita 500 g 18.50
Trietanolamina Droguera Cosmopolita 500 g 33.81




Tabla 17 Incompatibilidades reportadas para los componentes del gel tpico
Materia Prima Incompatibilidad
Naproxeno sdico
17

Forma complejos con ciclodextrina .
Interacciona con PVP

Carbopol Incompatible con fenol, polmeros catinicos, cidos fuertes y altos niveles de electrolitos.
Algunos antimicrobianos disminuyen la capacidad gelificante. Reacciona con materiales
altamente bsicos (hidrxido de sodio o potasio, amoniaco y aminas fuertemente bsicas). Es
higroscpico.

Agua destilada Puede causar hidrlisis. Reacciona violentamente con metales alcalinos y algunos xidos
(calcio y magnesio). Tambin reacciona con sales anhidras y las convierte en hidratos.

0,0
0,467707
0,0
Grfica deCubo para Deseabi lidad
Carbopol
Etanol
G
l
i
c
e
r
i
n
a
-1,0
1,0
-1,0
1,0
-1,0
1,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,873212
Proveedores y costo
15

Incompatibilidades

16
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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Tabla 18 Incompatibilidades reportadas para los componentes del gel tpico (continuacin)
Materia Prima Incompatibilidad
Etanol En condiciones cidas, puede reaccionar violentamente con materiales oxidantes. Reacciona con
aldehdos. Es incompatible con aluminio. Forma precipitados con sales orgnicas o acacia.

Glicerina pura Puede explotar si se mezcla con agentes fuertemente oxidantes (trixido de cromo, clorato de
potasio o permanganato de potasio). Forma complejos con cido brico, cido glicerobrico. Es
un material higroscpico.

Trietanolamina Produce reacciones tpicas de las aminas terciarias. Reacciona con minerales cidos formando
sales o steres. Con cidos grasos puede formar sales con caractersticas jabonosas.


Tabla 19 Formulacin completa para la elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico transparente



































FORMULACIN
14
Fase Componente Porcentaje (%)
A Carbopol 940 0,25
A Agua desionizada 80,25
B Etanol 10
B Naproxeno sdico 5,5
C Glicerina 4
D Trietanolamina csp pH 6 - 6,5
Procedimiento general
14
Grfico 11 Procedimiento general para la elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico

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El carbmero (Carbopol 940) tiene problemas de dispersin, as que se recomienda que
primero se disuelva vigorosamente en agua desionizada y posteriormente se neutralice. Sin
embargo, en este caso la glicerina y el etanol intervienen ligeramente en el pH de las
formulaciones, por lo que la neutralizacin se har despus de la adicin de todos los
componentes del gel; la agitacin ser moderada para evitar la formacin de burbujas en el
interior de la dispersin.
Procedimiento:

1. Hidratar fase A aproximadamente 2 horas con agitacin constante hasta su disolucin.
2. Mezclar componentes de la fase B hasta disolucin.
3. Mezclar Fase A y Fase B y agitar vigorosamente.
4. Agregar Fase C con agitacin.
5. Ajustar pH con Fase D.
6. Dejar reposar por 72 horas.
7. Realizar pruebas de calidad.

REFERENCIAS


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Graw-Hill Espaa S. A. Pginas 661-691
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edition. Editorial Pharmaceutical Press. Great Britain
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Joiris, E. ; Di Martino, P ; Malaj L.; Roberta Censi, R.; Barthlmy, C.; Odou, P: (2008) Influence of crystal hydration
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Beetge, E., Plessis, J, Gerbrandt, D., Goosen, C., Jasen, F. (2000) The influence of the physicochemical
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COFEPRIS, Comisin de Autorizacin Sanitaria, Direccin Ejecutiva de Autorizacin de Productos y
Establecimientos. Medicamentos de Referencia
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Dniel Dorantes Luz Margarita (2008) Desarrollo de dos formulaciones de un gel que contienen un
antiinflamatorio no esteroidal como guin experimental para el laboratorio de Tecnologa Farmacutica I (1709) gel
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vinylpyrrolidone and -cyclodextrin: a fluorimetric study International Journal of Pharmaceutics 153 (1997) 211217

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