Unidad de Investigacin Multidisciplinaria Laboratorio de Ensayos de Desarrollo Farmacutico Diplomado Desarrollo Robusto de Medicamentos
Qumico Farmacutico Bilogo
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
Alumna: Vzquez Ferrioli Rnnica Ornela
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NDICE OBJETIVO ....................................................................................................................................... 3 INTRODUCCIN ............................................................................................................................. 3 Dolor ......................................................................................................................................... 3 Fiebre ........................................................................................................................................ 3 Artritis reumatoide ................................................................................................................... 4 FRMACOS ANALGSICOS-ANTITRMICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS ............. 4 Mecanismo de accin general de los AINE ............................................................................... 6 Accin analgsica .................................................................................................................. 7 Accin antipirtica ................................................................................................................ 7 Accin antiinflamatoria ........................................................................................................ 7 Principales grupos de AINES ..................................................................................................... 7 cidos saliclicos ................................................................................................................... 7 cidos enlicos ..................................................................................................................... 8 Derivados del cido actico ................................................................................................ 10 Derivados del cido antranlico .......................................................................................... 11 Derivados del cido propinico .......................................................................................... 12 Derivados del cido nicotnico ............................................................................................ 12 Sulfonilidas ......................................................................................................................... 12 Alcanonas ........................................................................................................................... 13 Paraaminofenoles ............................................................................................................... 13 NAPROXENO ................................................................................................................................ 14 NAPROXENO SDICO .................................................................................................................. 17 FORMA FARMACUTICA INNOVADORA ...................................................................................... 20 PLAN DE TRABAJO ....................................................................................................................... 21 MEDICAMENTO DE REFERENCIA ................................................................................................. 22 PREFORMULACIN ...................................................................................................................... 22 Perfil del producto .................................................................................................................. 22 Estudio de factibilidad ............................................................................................................ 23 Patentes .................................................................................................................................. 24 Eleccin de excipientes ........................................................................................................... 25 Proveedores y costo................................................................................................................ 31 Incompatibilidades .................................................................................................................. 31 FORMULACIN ....................................................................................................................... 32 Procedimiento general ........................................................................................................... 32 REFERENCIAS ............................................................................................................................... 33
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OBJETIVO
Desarrollar una formulacin ptima conteniendo naproxeno sdico en un gel de aplicacin tpica, siendo un producto de calidad, seguro, eficaz y estable, adems de ser factible de elaborar a nivel industrial.
Objetivos particulares
o Evaluar las caractersticas fisicoqumicas de la forma farmacutica desarrollada. o Desarrollar el Procedimiento Normalizado de fabricacin de la formulacin realizada. o Desarrollar una tcnica para la cuantificacin del principio activo contenido en el producto fabricado, por medio de un mtodo de espectroscopia UV. o Elegir la formulacin ms estable a partir del uso de diseos experimentales.
INTRODUCCIN
Dolor
El dolor es esencial para la supervivencia ya que previene contra lesiones, posible; o reales de los tejidos. Por lo regular, los seres humanos no se adaptan al dolor. 1
Esta sensacin se origina cuando son estimuladas las terminaciones nerviosas que se encuentran en las distintas partes del cuerpo. Los receptores del dolor (nociceptores) pueden ser excitados por medios mecnicos o qumicos. Las sustancias que producen la sensacin dolorosa, como la histamina o las cininas, estimulan directamente las terminaciones nerviosas, mientras que las prostaglandinas (PG), reducen el umbral del dolor al aumentar la sensibilidad de los receptores al estmulo. Se sabe que la PGE 2 y la PGF 2 causan dolor local en los sitios de inyeccin, dolor vascular y cefalea. Esta sensacin se transmite desde la periferia a travs de la mdula espinal hasta los centros de integracin ms altos en el Sistema Nervioso Central (SNC) por fibras mielinizadas A
rpidas, de 10 a 30 m/seg, y por fibras C no mielinizadas lentas de
0.5 a 2 m/seg. Cuando entran en sinapsis las neuronas sensitivas de primer orden de un rgano enfermo con otra rea del cuerpo en una misma neurona de segundo orden en la mdula espinal, se puede percibir que el dolor que en realidad se origina en el rgano enfermo proviene de otra rea; este fenmeno se conoce como dolor reflejo. La intensidad de la sensacin dolorosa puede ser influida por distraccin, hipnosis, placebo o sugestin, acupuntura, anestsicos locales, corte del nervio o analgsicos. 1
Fiebre
La fiebre es la respuesta del cuerpo a las sustancias exgenas o endgenas llamadas pirgenos. Las bacterias, mohos, levaduras y virus elaboran lipopolisacridos de alto peso molecular capaces de estimular la liberacin de pirgenos, como las citocinas (interleucina-1[IL-1]) de los leucocitos polimorfonucleares y los monocitos, as como el factor de necrosis tumoral (TNF) de otras clulas. Estos pirgenos actan sobre la regin termorreceptora en el hipotlamo anterior preptico al liberar cido araquidnico, estimular la sntesis de PG y elevar el punto de ajuste del centro regulador de la temperatura lo cual, a su vez, causa vasoconstriccin cutnea, reduce la prdida de calor y aumenta la temperatura corporal. En animales experimentales, la administracin de prostaglandina de tipo E a los ventrculos cerebrales causa fiebre. Se cree que este trastorno que surge por dao tisular extenso, enfermedades autoinmunitarias, neoplasias o despus de tromboembolia, se debe a la liberacin de un pirgeno de tipo leucocitario del tejido afectado. 1,3
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El proceso inflamatorio puede ser iniciado por microorganismos invasores, reacciones inmunitarias, deterioro del tejido y muchos otros fenmenos poco conocidos. Se considera que los mediadores de la inflamacin hacen que se liberen en mayor cantidad los precursores de cidos grasos de PG e incrementan la velocidad de sntesis de estas ltimas, que por s mismas pueden ocasionar inflamacin o agravar la preexistente. Los mediadores endgenos de la inflamacin pueden originarse en el plasma (como la bradicinina, fragmentos C 3 y C 5 , complejos C 567 , fibrinopptidos, productos de degradacin de la fibrina) y en los tejidos (como la histamina, serotonina, leucoirienos .[SRS-A], PG, proteasas lisosmicas, factor inhibidor de la migracin, factores quimiotcticos, linfotoxina, factores reactivos cutneos, factores mitgenos, factor de permeabilidad de ganglios linfticos, IL-1, factor activador de plaquetas [FAP]). Es posible que se liberen pirgenos endgenos y factores de leucocitosis que causen enrojecimiento local, hinchazn, calor, dolor y perturbacin de la funcin del rgano afectado. Se sabe que la mayora de las PG provoca vasodilatacin perifrica con enrojecimiento local y formacin de edema, y que aumenta en forma sinrgica el efecto de la bradicinina. Prcticamente todas las partes del cuerpo pueden sufrir dao como resultado de un proceso inflamatorio. Los frmacos no lo revierten, pero pueden detener el deterioro o hacerlo ms lento. Adems, es posible eliminar o reducir, de manera significativa el dolor. 1,3
Artritis reumatoide
Se desconoce en gran medida la patogenia de la artritis reumatoide, pero al parecer se trata de una enfermedad autoinmunitaria que depende ms bien de la activacin de linfocitos T, con lo cual se producen citocinas derivadas de ellos como la Interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral. Son evidentes tambin la activacin de los linfocitos B y la respuesta humoral, pero casi todos los anticuerpos generados son de tipo IgG de especificidad desconocida y surgen por activacin policlonal de linfocitos B y no por respuesta a un antgeno especfico. 3
En la membrana sinovial de los enfermos con artritis reumatoide se han identificado muchas citocinas, incluidas IL-1 y TNF. Entre los antiinflamatorios disponibles, se sabe que nicamente los corticoesteroides suprarrenales interfieren en la sntesis, en los efectos de las citocinas como IL-1 o TNF o en ambos fenmenos. Algunas de las acciones de dichas citocinas se acompaan de la liberacin de PG, tromboxano A 2 o de ambos productos pero slo sus efectos pirgenos son bloqueados por inhibidores de la ciclooxigenasa (COX). Adems, muchas de las acciones de las PG inhiben la respuesta inmunitaria que incluye supresin de la funcin de los linfocitos T auxiliares y las clulas B, y bloqueo de la produccin de IL-1; de este modo, es difcil atribuir los efectos de los antirreumatoides de frmacos similares a cido acetilsaliclico nicamente a la supresin de la sntesis de prostaglandina. 3
FRMACOS ANALGSICOS-ANTITRMICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Los frmacos analgsicos que poseen actividad antitrmica y, en su mayora, antiinflamatoria con frecuencia se los denomina por su acrnimo AINE (Anti Inflamatorios No Esteroideos) para diferenciarlos de los glucocorticoides con actividad antiinflamatoria. Aquellos frmacos antiinflamatorios con actividad antiartrtica, que en virtud de su capacidad potencial de interferir en la evolucin de ciertas enfermedades reumticas de carcter crnico y progresivo (particularmente la artritis reumatoide y sus variantes), se los suele denominar frmacos modificadores de la evolucin de la artritis reumatoide. Carecen por s mismos de actividad analgsica. 2
Este grupo de frmacos casi nunca tienen relacin qumica alguna (aunque casi todos son cidos orgnicos), pero comparten algunos efectos colaterales y acciones teraputicas (analgsica, antitrmica y antiinflamatoria); su eficacia relativa para cada una de ellas puede Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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ser diferente, es decir, un frmaco concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamatoria analgsica que otro. Asimismo, su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser ms o menos especfica, de ah que su utilizacin clnica dependa tanto de su eficacia como de su toxicidad relativas 2 . No se conocen a detalle las causas de sus diferencias en los efectos teraputicos, pero tal vez sea importante la sensibilidad diferencial de enzimas en los medios hsticos 3 .
Los AINES presentan clara diferencia con otro grupo de analgsicos, los opioides: 2
Tabla 1 Principales caractersticas diferenciales entre los AINE y los analgsicos opioides Accin farmacolgica AINE Opioides Analgesia Lugar de accin Preferentemente perifrica Preferentemente central Eficacia Moderada Intensa Usos clnicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados Dolores viscerales o dolores intensos Otras acciones Antitrmica, antiinflamatoria y antiagregante Narcosis, sueo, depresin respiratoria, dependencia y tolerancia
Los AINES, no cambian la percepcin de las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El dolor postoperatorio crnico o el que proviene de la inflamacin es particularmente controlado por los productos de esta categora, sin embargo, no alivian el dolor que surge de vsceras huecas.
Tabla 2 Principales grupos de AINES 2 Grupo farmacolgico Frmaco prototipo cidos Saliclicos cido acetilsaliclico Enlicos Pirazolonas Metamizol Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam Actico Indolactico Indometacina Pirrolcetico Ketorolaco Fenilactico Diclofenaco Piranoindolactico Etodolaco Propinico Naproxeno Antranlico cido mefenmico Nicotnico Clonixina No cidos Sulfoanilidas Nimesulida Alcanonas Nabumetona Paraaminofenoles Paracetamol
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Mecanismo de accin general de los AINE
Los principales efectos teraputicos y muchas de las reacciones adversas de los AINE pueden explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas (COX), enzimas que convierten el cido araquidnico que se encuentra en las membranas celulares en endoperxidos cclicos inestables, los cuales se transforman en PG y tromboxanos. Algunos de stos estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos patgenos de la inflamacin, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibicin de su sntesis por los AINE sera responsable de su actividad teraputica, aunque, dada su participacin en determinados procesos fisiolgicos, dicha inhibicin sera tambin responsable de diversas reacciones adversas caractersticas de estos frmacos. Es preciso destacar que los eicosanoides son slo una parte de los mediadores celulares involucrados en la modulacin de una determinada funcin o proceso patolgico y que los AINE no inhiben el conjunto de la cascada biosinttica que tiene su origen en el cido araquidnico. Se comprende as la limitacin que poseen estos frmacos en el control de procesos caracterizados por la intervencin de numerosos mediadores. 2
El descubrimiento de la existencia de, al menos, dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), con localizaciones y funciones diferentes, ha abierto nuevas perspectivas teraputicas mediante el diseo de AINE que afecten selectivamente una u otra isoforma. COX-1 tiene caractersticas de enzima constitutiva, y su actividad tiene que ver con la participacin de las PG y tromboxanos en el control de funciones fisiolgicas. En cambio, la COX-2 tiene caractersticas de enzima inducible, en determinadas clulas, bajo circunstancias patolgicas (en macrfagos, monocitos, clulas endoteliales y sinoviales en el curso de un proceso inflamatorio) por el concurso de diversas citocinas y mediadores de la inflamacin. Las dos isoformas se expresan en circunstancias fisiolgicas, pero si existen diversos procesos inflamatorios, la expresin de la COX-2 aumenta hasta 20 veces, mientras la expresin de la COX-1 no se afecta o lo hace en menor grado (2-3 veces). La expresin de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interfern
, TNF, IL-1, factores de
crecimiento, etc.) en diversas clulas (monocitos, macrfagos, clulas endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, SNC, estmago, rin, pulmn y ciertos tejidos afectados por procesos neoplsicos). La expresin preferente de la COX-2 en diversas situaciones patolgicas sugiere nuevas indicaciones teraputicas para sus futuros inhibidores selectivos. Entre stas destacan el tratamiento de lesiones nerviosas, el dolor, el asma, el parto prematuro, as como la teraputica coadyuvante de adenomas y carcinomas del intestino grueso.
Figura 1 Representacin esquemtica de la accin de los AINE, glucocorticoides (GC) e inductores de la expresin sobre la COX 1 y COX 2 2
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La mayora de los AINE inhiben de manera no selectiva la actividad enzimtica de ambas isoformas, en mayor medida la de la COX-1, aunque los mecanismos de inhibicin sean algo diferentes (ver Figura 1). La importancia teraputica que representara disponer de un inhibidor selectivo de la COX-2 reside en el hecho de poder utilizarlo en el tratamiento de procesos inflamatorios, sin ocasionar ninguna de las reacciones adversas (gastrointestinales, renales o de la coagulacin).
Diferencias en la selectividad a la inhibicin de COX-1 y COX-2, as como sus peculiaridades farmacocinticas, que condicionan una diferente difusin tisular, celular o subcelular, se puede empezar a entender la diversa potencia y espectro de accin farmacolgica de estos frmacos.
Accin analgsica
Se proponen, entre otros, los siguientes mecanismos de accin central para el efecto analgsico de los AINE: a) inhibicin de la sntesis de PG a nivel espinal y cerebral, producidas como consecuencia del aumento de la actividad neuronal en respuesta a la estimulacin de aferencias nociceptivas perifricas; b) incorporacin a la membrana plasmtica, modificando su viscosidad e interfiriendo en la generacin de las seales de transduccin dependientes de protenas G; c) activacin de vas serotonrgicas descendentes que participan en la inhibicin de la informacin dolorosa en el asta posterior de la mdula espinal; d) down-regulation del sitio modulador redox del complejo receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) - canal inico, y e) abolicin de la induccin por aminocidos excitatorios de genes de expresin inmediata.
Accin antipirtica
El desencadenamiento de una reaccin febril implica la existencia de pirgenos endgenos (citocinas, como IL-1, IL-6, TNF
, e interferones y ) o txicos (endotoxinas o
lipopolisacridos liberados de bacterias gramnegativas) en reas del SNC relacionadas con el control de la temperatura. El reconocimiento de los pirgenos origina la sntesis de prostaglandinas, principalmente E 2; la accin antitrmica de los AINE es consecuencia de su efecto inhibidor central de la sntesis de PG.
Accin antiinflamatoria
La capacidad de los AINE para reducir la inflamacin es variable (en general son ms eficaces frente a inflamaciones agudas que crnicas), dependiendo del tipo de proceso inflamatorio, participacin relativa de algunos eicosanoides en l y tambin de la posibilidad de que acten, adems, por mecanismos de accin independientes de la inhibicin de las ciclooxigenasas. Al inhibir la sntesis de PG y tromboxanos, los AINE reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, as como la actividad vasodilatadora y quimiotctica, interfiriendo de esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamacin.
Principales grupos de AINES cidos saliclicos
El cido acetilsaliclico (AAS) es la sustancia ms prescrita de esta clase de frmacos. Los otros son el cido saliclico, los salicilatos de sodio, de colina y de magnesio colina, la salicilamida, el metil salicilato, el salsalato, 5-aminosalicilato y diflunisal. 1
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Las acciones analgsica, antipirtica y antiinflamatoria de los cidos saliclicos se atribuyen principalmente a su capacidad para inhibir la COX; que es la enzima causante de la conversin de cido araquidnico a perxidos de prostaglandina. Esta accin de los frmacos se ejerce tanto en la periferia como en el centro termorregulador hipotalmico. El AAS acetila el fragmento de serina en el centro activo de la enzima o cerca de ste; la inhibicin es irreversible y se requiere la biosntesis de una nueva enzima para restaurar la produccin de PG. Adems, pueden inhibir la formacin de plasmina, y por ende, de bradicinina. Asimismo, bloquean el dolor ocasionado por las cininas que actan sobre los quimiorreceptores.
La analgesia se debe a acciones sobre sitios subcorticales del SNC, probablemente el hipotlamo, ya que, a concentraciones teraputicas, la funcin mental o el estado de alerta no se ven afectados. Paradjicamente, ocasionan cefalea en sobredosis txicas.
Reducen la temperatura corporal en pacientes febriles por accin directa sobre la regin termorreceptora hipotalmica y el centro regulador de la temperatura relacionado con la produccin y prdida de calor. El incremento en la prdida de calor producido por los cidos saliclicos en los pacientes febriles se debe a vasodilatacin perifrica secundaria, especialmente en reas cutneas, y al aumento de la sudacin.
En virtud de que el AAS acetila el sitio activo de la ciclooxigenasa que causa la sntesis de endoperxiclo de PG y la subsecuente de tromboxano en las plaquetas, se inhibe la agregacin de stas y aumenta el tiempo de sangrado. Las plaquetas no sintetizan nuevas enzimas; por lo tanto, esta accin es irreversible y el efecto dura hasta que se forman nuevas plaquetas.
Las PG, especialmente la PGE 2 , actan como citoprotectores de la mucosa gastrointestinal al aumentar el flujo sanguneo y la formacin de moco y bicarbonato de sodio, a la vez que reducen la liberacin de HCl y enzimas digestivas. Por lo tanto, la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas por los cidos saliclicos tambin puede contribuir a las lesiones del epitelio gastrointestinal.
Existen interacciones tanto farmacocinticas (con anticoagulantes orales derivados de la cumarina o la indandiona; antidiabticos orales; inhibidores de la anhidrasa carbnica, citratos, bicarbonato sdico o anticidos que contengan calcio o magnesio, cloruro amnico, cido ascrbico o fosfatos de sodio o potasio; ciprofloxacina, enoxacina, ketoconazol, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina o tetraciclinas) como farmacodinmicas (cefamandol, cefoperazona, cido valproico, probenecid y sulfinpirazona) 2 .
cidos enlicos o Pirazolonas
Con fines preferentemente analgsico y antitrmico se emplean el Metamizol, el cual es un analgsico comparable al AAS y superior al paracetamol, a igualdad de base y va de administracin, en dolores agudos de tipo moderado a medio. En comparacin con el AAS es menos lesivo para la mucosa gstrica y no provoca complicaciones hemorrgicas (ya que, aunque inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria y la sntesis del TXA 2 , dicha inhibicin es competitiva). El metamizol ejerce una ligera accin relajante de la musculatura lisa, por lo que resulta especialmente til en dolores de tipo clico, solo o asociado a frmacos espasmolticos o anticolinrgicos.
Existe el riesgo de provocar agranulocitosis, por anemia aplsica o anticuerpos antileucocitarios especficos; siendo por metamizol el ms elevado que con otros AINE, mientras que el de anemia aplsica con cualquier pirazolona es bajo. El riesgo de Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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agranulocitosis es superior en la mujer y aumenta con la edad. Puede producir, adems, otras leucopenias, trombocitopenias y reacciones cutneas. Su accin sobre la mucosa gstrica es escasa, en comparacin con otros AINE, aunque forzando la dosis de metamizol, llega a producir claras lesiones gstricas. Aun cuando por s mismo no produce complicaciones hemorrgicas, potencia el efecto de los anticoagulantes cumarnicos. 2
o Pirazolidindionas
La fenilbutazona es un congnere de la antipirina. Es til en algunas afecciones reumticas: espondilitis anquilopoytica, artritis reumatoide, gota aguda y crnica, y otras artropatas, pero su notable toxicidad, as como la aparicin de nuevos AINE ms seguros, la ha ido relegando a un plano muy secundario. Tiene acciones antiinflamatorias potentes que son comparables en magnitud a las de los corticosteroides. Los efectos analgsico y antipirtico son relativamente dbiles, por lo cual el frmaco no debe usarse con estos propsitos, debido a sus posibles efectos adversos.
La fenilbutazona puede producir retencin de agua y sodio, con formacin de edemas y descompensacin de una insuficiencia cardaca o agravamiento de una hipertensin renal. Adems, en ocasiones, llega a provocar lesin heptica, hematuria, proteinuria y otras lesiones renales. En enfermos con reduccin de flujo y retencin de lquidos puede provocar insuficiencia renal aguda reversible. El nmero de interacciones potenciales por el uso concurrente de fenilbutazona y otros muchos frmacos es muy elevado. Actualmente, la fenilbutazona no constituye el tratamiento inicial de ningn proceso reumtico, inflamatorio o doloroso. Puede usarse en pacientes que no respondan a otros AINE menos txicos y tras una cuidadosa valoracin de la relacin beneficio-riesgo, en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilopoytica, artritis psorisica, gota o pseudogota (por depsitos de pirofosfato clcico). 2
La oxifenbutazona es uno de los metabolitos activos de la fenilbutazona con las mismas propiedades que el compuesto original. Posee buena actividad antiinflamatoria, analgsica, antitrmica y uricosrica 1 .
o Oxicams
Son AINE de semivida larga que permiten una sola toma diaria, algo especialmente importante en el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos crnicos.
El piroxicam comparte las propiedades farmacolgicas generales de los AINE, con actividades antiinflamatoria, analgsica, antitrmica y antiagregante plaquetaria. Adems de inhibir la ciclooxigenasa, por mecanismos no estrictamente relacionados con dicha accin, inhibe la quimiotaxis, liberacin de enzimas lisosmicas y agregacin de los neutrfilos (y su capacidad generadora de aniones superxido) e inhibe la proteoglucanasa y colagenasa en el cartlago, mecanismos que deben contribuir a su eficacia como antiartrtico. 2
Est indicado para el tratamiento sintomtico agudo o crnico de la artritis reumatoide y osteoartritis. Tambin se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, ataques agudos de gota o pseudogota, trastornos musculoesquelticos agudos y dismenorreas 2 . Debido a su potencial de acumulacin, se requiere cautela cuando se administra el frmaco a pacientes con deterioro de la funcin heptica o renal. 1
El meloxicam se distingue por inhibir preferentemente la COX-2 frente a la COX-1 y tambin tanto por su actividad ciclooxigensica como por la peroxidsica, lo cual le confiere una ventaja Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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sobre los anteriores (eficacia similar en pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis, acompaada de mejor tolerancia gastrointestinal). 2
Como los dems AINE, puede alterar la funcin renal en pacientes con riesgo de retencin hidrosalina aunque, a este respecto, el meloxicam parece bastante ms seguro y no inhibe significativamente la excrecin de PGE 2 urinaria. Sus efectos sobre la agregacin plaquetaria no son significativos, en consonancia con su selectividad relativa sobre la COX-2. El meloxicam est indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartritis, situaciones en las que su eficacia es similar al piroxicam. 2
Derivados del cido actico o Indometacina
Los efectos analgsico, antipirtico y antiinflamatorio de este medicamento son similares a los que tienen los salicilatos. Es un inhibidor muy potente de la ciclooxigenasa. Tambin desacopla la fosforilacin oxidante, deprime la biosntesis de los mucopolisacridos, inhibe la fosfodiesterasa y la motilidad de los leucocitos polimorfonucleares.
La indometacina es un agente antiinflamatorio muy potente. Aunque tiene propiedades antipirticas y analgsicas: tambin tiende a causar complicaciones gastrointestinales graves y de otra naturaleza. Por lo tanto, slo debe usarse para el tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis y gota aguda, as como para el control del dolor en la uvetis y despus de las operaciones oftlmicas. 1
El frmaco reduce el dolor, disminuye la hinchazn y la hipersensibilidad articulares; incrementa la potencia de presin manual y reduce la duracin de la rigidez matinal. 3
La Indometacina antagoniza los efectos natriurtico e hipertensivo de la furosemida; tambin puede disminuir los efectos antihipertensivos de los diurticos tiazidicos; los agentes de bloqueo -adrenrgicos o los inhibidores de la enzima convertidora de angiotesina 3 . No debe emplearse durante el embarazo: durante el primer trimestre, por la posibilidad de efectos fetotxicos y teratognicos (demostrados en animales); durante el tercer trimestre, debido al peligro de un cierre prematuro del ductus arteriosus y otros efectos adversos para el feto. En ocasiones produce reacciones alrgicas, as como drmicas 2 .
o Ketorolaco
Tiene muy buena eficacia y potencia analgsica posee tambin efecto antitrmico, aunque no se utiliza con tal fin, moderada eficacia antiinflamatoria e inhibe la agregacin plaquetaria. Su mayor ventaja quiz reside en ser uno de los pocos AINE que se encuentra disponible en preparaciones para uso parenteral.
Su accin analgsica es probablemente debida a la inhibicin perifrica de la sntesis de PG, sin descartar otros mecanismos perifricos.
En algunos pases existe una preparacin para uso oftlmico, en gotas de aplicacin conjuntival. Dicha preparacin produce concentraciones de ketorolaco en plasma casi indetectables, aunque penetra en el humor acuoso. Raramente produce reacciones oculares de hipersensibilidad, queratitis o irritacin ocular, aunque es relativamente frecuente una sensacin de quemazn al aplicarlo a la conjuntiva. Est indicado en el tratamiento de la conjuntivitis alrgica estacional y en la profilaxis o tratamiento de la inflamacin ocular Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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postoperatoria en pacientes que sufren extraccin de cataratas con o sin implantacin de lentes intraoculares. 2
o Diclofenaco
Posee actividades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias. Es un inhibidor de la COX y su potencia es sustancialmente mayor que la indometacina, el naproxeno y otros medicamentos. Adems, disminuye las concentraciones intracelulares de acido araquidnico libre, en leucocitos, tal vez al modificar la liberacin o captacin de dicho cido graso. 3 Sus indicaciones teraputicas cubren un espectro que abarca desde el tratamiento agudo y crnico de los signos y sntomas de la artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante hasta el del dolor agudo debido a procesos inflamatorios no reumticos o la dismenorrea primaria. En los ltimos aos se ha popularizado su uso como analgsico en el dolor agudo de diversas etiologas (postoperatorio y clico renal) o como antidismenorreico. 2
La administracin simultnea con los alimentos torna lento el ritmo de absorcin, pero la magnitud es la misma. Algunas respuestas adversas incluyen efecots en SNC, erupciones cutneas, reacciones alrgicas, retencin de lquidos y edema y en algunas ocasiones trastornos renales. No se usa en nios ni en mujeres embarazadas. 3
o Etodolaco
Es un derivado piranoindolactico que muestra cierta preferencia por la inhibicin de la COX-2, respetando relativamente la sntesis de PG en la mucosa gastrointestinal y rin (COX-1). Esto puede explicar que la relacin entre su accin antiinflamatoria y su capacidad gastrolesiva sea ms favorable que la de otros AINE, y que carezca de efectos significativos sobre la funcin renal. Estos hechos configuran el perfil de un frmaco eficaz como analgsico y antirreumtico con buena tolerancia gastrointestinal y renal, a corto y largo plazo. 2
Est indicado como analgsico y antiinflamatorio en el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartritis, donde mantiene su eficacia por perodos superiores a 1 ao. Como antirreumtico se utiliza por va oral. Tambin se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, gota aguda, tendinitis, bursitis, lesiones deportivas y dolor de origen ortopdico. 2
Derivados del cido antranlico
No poseen amplia aceptacin clnica ya que no presentan ninguna ventaja con respecto a otros AINE y, con cierta frecuencia, producen reacciones adversas, algunas relativamente especficas de este grupo, como la diarrea. Sus propiedades farmacolgicas son similares a las de otros grupos aunque, con el mefenmico y el meclofenmico, los efectos sobre la agregacin plaquetaria son menos importantes que con la mayora de los restantes AINE. 2
o cido mefenmico
El cido mefenmico tiene propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias, pero debido a sus efectos adversos gastrointestinales, como la diarrea intensa, se usa principalmente para analgesia y dismenorrea por tiempo corto 1 . Se ha utilizado para dolores de corta duracin (no se recomienda durante ms de 7 das) con escaso componente inflamatorio 2 . Adems de inhibir la sntesis de PG, limita la accin de la PG 2 en el msculo liso bronquial aislado. Se distribuye en forma irregular en el agua corporal, y tiene varios metabolitos que son eliminados en la orina junto con el frmaco inalterado. 1 Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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o cido meclofenmico
Se ha utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoidea, osteoartritis, artritis psorisica, dolor, dismenorrea e hipermenorrea idioptica 2 . Produce analgesia significativa en cerca de 30 minutos. 1
Derivados del cido propinico
Los derivados propinicos tienen un carcter quiral; en su mayora, las formas farmacuticas son mezclas racmicas de los enantimeros R () y S (+), siendo la forma S (+) la farmacolgicamente activa. Asimismo, en el organismo el enantimero R () es invertido a S (+) en una proporcin variable de un producto a otro (mucho en el ibuprofeno) y de un individuo a otro. 2
Estas sustancias inhiben la biosntesis de prostaglandinas in vitro e in vivo, pero difieren en su potencia, lo cual se refleja en las dosis que se requieren de cada uno para producir analgesia, reducir la fiebre e inhibir el proceso inflamatorio 1 . Todos los compuestos de ste grupo modifican la funcin plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado y algunos poseen notables efectos inhibidores de la funcin de leucocitos (naproxeno). 3
El ibuprofeno probablemente es la sustancia mejor tolerada para uso prolongado, incluso en pacientes que no toleran el AAS debido a molestias gstricas. La absorcin oral es completa, pero la rectal es lenta y errtica 1 .
El ketoprofeno se absorbe rpida y completamente luego de su administracin oral, pero se distribuye irregularmente en el agua corporal 1 . Sus reacciones adversas ms frecuentes (en general, leves, aunque dosis-dependiente) son aquellas que tienen su origen en el aparato gastrointestinal (dispepsia, fundamentalmente) y en el SNC (cefalea). Sus indicaciones preferentes son: como analgsico, en el tratamiento del dolor agudo leve/moderado y la dismenorrea. 2
Derivados del cido nicotnico
Es un grupo de frmacos con acciones analgsica, antiinflamatoria y antitrmica comparables a otros AINE. Aunque no se han descrito efectos adversos de relevancia, su uso puede asociarse a nuseas y manifestaciones neurolgicas (cefaleas, somnolencia o mareo). Sus efectos gastrointestinales tienen menos importancia. La clonixina es el ms utilizado (en forma de clonixinato de lisina). 2
El clonixinato de lisina se emplea casi exclusivamente como analgsico en cuadros de dolor agudo leve o moderado (especialmente en conexin con lesiones inflamatorias no reumticas producidas por traumatismos). 2
Sulfonilidas
o Nimesulida
Es una sulfoanilida que posee actividad analgsica (similar al ibuprofeno y superior a la indometacina), antiinflamatoria (similar a la de la indometacina, diclofenaco, piroxicam o ibuprofeno) y antitrmica (superior a la indometacina, aspirina, ibuprofeno o paracetamol). 2
Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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Posee un dbil efecto inhibidor de la sntesis de PG se proponen, entre otros, los siguientes mecanismos adicionales para explicar su accin: reduccin en la generacin de aniones superxido por los leucocitos polimorfonucleares; inhibicin de la sntesis del PAF (Factor Activador de Plaquetas) ;prevencin de la hiperalgesia causada por bradicinina y citocinas mediante la inhibicin de la liberacin del TNF
; inhibicin de la liberacin de histamina por
basfilos y mastocitos, y reduccin de la degradacin de la matriz del cartlago por inhibicin de la sntesis de metaloproteasas y de la activacin de neutrfilos, e inhibicin de proteasas. 2
Los efectos secundarios ms frecuentes son los de localizacin gastrointestinal (epigastralgia, pirosis, diarrea y vmitos en el 5-8 % de los pacientes), dermatolgica (erupcin cutnea y prurito) y en el SNC (mareo, somnolencia y cefaleas). 2
Alcanonas
o Nabumetona
Es un profrmaco que requiere la biotranformacin de las enzimas hepticas para formar el metabolito activo: cido 6 metoxi-2-naftilactico (6-MNA), que es un potente inhibidor de la COX y tiene efectos antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos. La nabumetona se usa por su efecto antiinflamatorio y analgsico en el trata miento sintomtico de la artritis reumatoide y la osteoartritis. 1
Los efectos adversos son similares a los de otros AINE. Debe evaluarse el deterioro heptico o renal y la sensibilidad cruzada con otros AINE antes de iniciar el tratamiento. Son posibles las interacciones medicamentosas con otros frmacos con alta fijacin a protenas (warfarina, tolbutamida, clorpropamida) o con digotoxina, litio y metotrexato. 1
Paraaminofenoles
El acetaminofen (APA), es el metabolito activo de la fenacetina, un analgsico derivado de la anilina (comercializada en varios pases como un sustituto del APA 1 ). Es un frmaco eficaz que puede utilizarse en vez del AAS como analgsico-antipirtico; sin embargo, es poca su actividad antiinflamatoria, lo cual puede atribuirse a que es un inhibidor dbil de la COX en presencia de altas concentraciones de perxidos que aparecen en lesiones inflamatorias, adems de que no inhibe la activacin de neutrfilos como lo hacen otros AINE 3 . La sobredosificacin con paracetamol origina un cuadro txico de necrosis heptica, a veces complicado con lesiones renales, cardacas y pancreticas agudas. 2
APA produce analgesia por otros mecanismos centrales, como: inhibicin de la hiperalgesia espinal provocada por la activacin de los receptores NMDA, interaccin con sistemas neuronales que liberan xido ntrico o facilitan la transmisin inhibidora serotonrgica bulbospinal que actuara sobre receptores 5-HT 3 . 2 .
Es un buen sustituto del AAS, especialmente cuando est contraindicado o su uso sea desaconsejable en pacientes que reciben teraputica anticoagulante o uricosrica, si existe lcera pptica, gastritis, hernia de hiato, intolerancia o hipersensibilidad al AAS, y en pacientes con hemofilia u otros problemas de la coagulacin.
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NAPROXENO 7
Nombre qumico cido (S)-6-metoxi--metil-2-naftaleneactico
Frmula emprica C 14 H 14 O 3
Peso molecular 230,3 g/mol
Estructura qumica
Propiedades organolpticas
Polvo cristalino de color blanco
Solubilidad Prcticamente insoluble en agua, soluble en etanol (1:25), cloroformo (1:15) y ter (1:40).
Punto de fusin 152- 154 C (cristales formados de acetona-hexano)
Mecanismo de accin
El naproxeno inhibe la ciclooxigenasa de manera inespecfica, por lo cual evita la conversin del cido araquidnico en endoperxidos cclicos, los cuales se transforman en prostaglandinas, tromboxanos y mediadores de la inflamacin circulantes autacoides y eicosanoides. Al inhibir a la ciclooxigenasa y la subsiguiente sntesis de prostaglandinas, se reduce la liberacin de sustancias y mediadores proinflamatorios, previnindose la activacin de los nociceptores terminales. Puede tambin inhibir la quimiotaxis y alterar la actividad linfoctica y la agregacin de los neutrfilos. Todos estos efectos pueden contribuir a su accin antiinflamatoria. 4
Farmacocintica
El naproxeno se absorbe completamente por va oral (biodisponibilidad del 99%), puede acelerarse por el suministro concominante de bicarbonato de sodio o reducirse por el consumo de xido de magnesio o hidrxido de aluminio; unindose a protenas plasmticas en el 99,7 % (valor que disminuye en la artritis reumatoidea, cirrosis heptica, edad avanzada y si existe hipoalbuminemia). Su t mx es de 2-4 horas, aunque el de su sal sdica es de 1-2 horas y el de las formulaciones de liberacin retardada de 4-9 horas. Se metaboliza en el hgado por desmetilacin y conjugacin, eliminndose casi completamente por la orina (< 1 % sin metabolizar). Su semivida de eliminacin es de 13-14 horas 2 . En uso tpico, la absorcin es de hasta 30%, por lo que la baja concentracin srica hace improbable una interaccin medicamentosa. Tiene un volumen de distribucin de alrededor de 0.16 L/kg 7 .
El 95% de la Figura 2 Estructura qumica del naproxeno Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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dosis de naproxeno se excreta por orina en forma inalterada y una fraccin menor como 6-des- metilnaproxeno, metabolito inactivo y sus glucurnidos u otros conjugados del naproxeno. Cruza la placenta y aparece en leche materna en bajas concentraciones. 3
Indicaciones teraputicas
Est indicado en el tratamiento sintomtico del dolor leve-moderado; en estados febriles; artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoporosis, espondilitis anquilosante, sndromes reumatoides, alteraciones musculoesquelticas con dolor e inflamacin; adems de ser auxiliar en el tratamiento de crisis agudas de migraa, menorragia primaria o secundaria a un dispositivo intrauterino y dismenorrea. 5
Posologa
Oral 5
o Dolor leve-moderado, fiebre: 200 mg/8-12 h o iniciar con 400 mg y 200 mg a las 12 h si fuese necesario.
o Artritis reumatoide, osteoporosis, artrosis, espondilitis anquilosante: inicial: 250-500 mg/12 h, 500-1.000 mg/da (dosis nica/noche), 550/12 h 550-1100 mg (dosis nica); mantenimiento: 500-1.000 mg/da. Con dolor severo, rigidez matutina y previamente tratado con otro AINE: iniciar con 750-1.000 mg/da. o Alteraciones musculoesquelticas inflamatorias agudas: iniciar con 500 mg, seguir con 250 mg/6-8 h; mx. 1.250 mg/da.
o Crisis agudas de migraa: 825 mg al 1 er sntoma, y h despus 275 mg.
o Menorragia primaria o secundaria a un dispositivo intrauterino: 825-1375 mg/da en dos tomas 1 er da de menstruacin, seguir 4 das siguientes con 550-1.100 mg/da. Nios, artritis reumatoide juvenil: 10 mg/kg/da a intervalos de 12 h.
o Dismenorrea: iniciar con 500-550 mg seguir con 250-275 mg/6-8 h.
Si existe insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e insuficiencia heptica reducir dosis. Administrar con leche o comida, especialmente si se notan molestias digestivas.
Tpica 6
Aplicar dos veces al da frotando suavemente sobre el rea afectada, hasta que el gel se absorba. Puede ser utilizado concomitantemente con otras presentaciones de naproxeno. No debe aplicarse en los ojos, cerca de ellos, en mucosas o heridas abiertas.
Contraindicaciones
No administrar si se presenta hipersensibilidad al naproxeno o a naproxeno sdico , si existe tratamiento concomitante con otros AINE (incluyendo los inhibidores de la COX 2), antecedentes alrgicos graves a otros AINE, antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforacin relacionados con tratamientos anteriores con AINE, antecedentes de lcera pptica-hemorragia gastrointestinal activa o recidivante (2 o ms episodios diferentes de ulceracin o hemorragia comprobados), nios menores de 2 aos, colitis ulcerosa, Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e insuficiencia heptica grave, 3 er trimestre de embarazo. 5
Advertencias y precauciones
Insuficiencia renal, insuficiencia heptica y ancianos (mantener mnima dosis efectiva), llevar control renal, heptico y hematolgico. Antecedentes de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn (exacerban dichas patologas); riesgo de hemorragia gastrointestinal, lcera o perforacin es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINE, en pacientes con antecedentes de lcera y ancianos. Valorar riesgo/beneficio en: hipertensin arterial, insuficiencia cardaca congestiva, enfermedad coronaria establecida, arteriopata perifrica y/o enfermedad cerebrovascular, valorar tambin en tratamiento de larga duracin con factores de riesgo cardiovascular conocidos (hipertensin arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores). Riesgo de reacciones cutneas al inicio del tratamiento. Enmascara sntomas de infecciones. Interrumpir si aparecen alteraciones visuales. Altera la fertilidad femenina. Riesgo de reacciones anafilcticas (sin exposicin previa o con historial de angioedema, asma, rinitis, plipos nasales, asma, urticaria). 5
Interacciones 5
o Potencia toxicidad de metotrexato
o Inhibe efecto natriurtico de furosemida
o Reduce efecto antihipertensor de -bloqueantes
o Aumenta concentraciones plasmticas de litio, hidantonas, anticoagulantes, sulfonamidas, digoxina.
o Aumenta riesgo de insuficiencia renal con IECA (Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina)
o Concentracin plasmtica aumentada por probenecid.
o Riesgo de sangrado gastrointestinal con: inhibidores selectivos de la COX-2 e ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina)
o Puede interferir con la determinacin urinaria del cido 5-hidroxiindolactico. Tambin puede dar falsos resultados en las determinaciones urinarias de 17-cetosteroides y se recomienda suspenderlo 48 horas antes de cualquier prueba de funcin suprarrenal.
Embarazo y lactancia
No recomendado en el 1 y 2 trimestre de embarazo a menos que sea absolutamente necesario. Contraindicado 3
trimestre de embarazo, por cierre prematuro del ductus arteriosus, aumento del riesgo de hemorragia materno-fetal y posible disminucin de la contractilidad uterina.
Evitar durante la lactancia ya que se excreta en la leche materna aproximadamente 1%. No se recomienda durante el perodo de lactancia. 5
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Reacciones adversas
Oral: 5 lceras ppticas, perforacin o hemorragia gastrointestinal, dolor epigstrico, cefaleas, nuseas, vmitos, diarrea, flatulencia, constipacin, dispepsia, dolor abdominal, melena, hematemesis, estomatitis ulcerosa, exacerbacin de colitis y enfermedad de Crohn; edema perifrico moderado, hipertensin arterial, zumbido de odos, vrtigo, somnolencia.
Rectal: 5 tenesmo, proctitis, hemorragia vaginal o sensacin de molestia, dolor, ardor o picor.
Tpica 6 irritacin, eritema, dermatitis; raramente de seriedad suficiente como para suspender el tratamiento.
NAPROXENO SDICO 7
Estructura qumica
Propiedades organolpticas Polvo fino color blanco, inoloro y amargo
Punto de fusin 244 -246 C (cristales de acetona)
Constante de disociacin pK a 4,2 (25 C)
Coeficiente de particin Log P (octanol/agua) 3,2
Formas polimrficas Presenta pseudopolimorfos (monohidrato, dihidrato y tetrahidrato) 8 . No presenta polimorfos 11
Estabilidad e incompatibilidades
Tamao de partcula
Fotosensible
25 m
Clasificacin Biofarmacutica
Clase II Nombre qumico
Sal sdica del cido (S)-6-metoxi--metil-2-naftaleneactico Frmula emprica C 14 H 13 NaO 3
Peso molecular 252,2 g/mol
Figura 3 Estructura qumica del naproxeno sdico Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
Espectro Infrarrojo Principales seales a las longitudes de onda a 1724, 1174, 1155, 1223, 1190, 1681 cm-1 (disco KBr).
`
Figura 4 Espectro ultravioleta Figura 5 Espectro infrarrojo Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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Espectro de masas Iones principales a m/z 185, 230, 141, 186, 184, 115, 170, 153.
Pseudopolimorfismo del naproxeno sdico
A B
Ilustracin 1 Pseudopolimorfismo del naproxeno sdico SEM micrografas de naproxeno sdico anhdrido (A), Dihidrato de naproxeno sdico despus de un exposicin 55% humedad relativa (B), tetrahidrato de naproxeno sdico despus de un exposicin 86% humedad relativa (C).
C Figura 6 Espectro de masas Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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Figura 7 Difractograma Rayos X de naproxeno sdico anhdrido (A), Dihidrato de naproxeno sdico despus de un exposicin 55% humedad relativa (B), tetrahidrato de naproxeno sdico despus de un exposicin 86% humedad relativa (C). Despus de 6 das de exposicin FORMA FARMACUTICA INNOVADORA
Durante esta revisin se obtendr informacin necesaria que permita conocer las propiedades fsicas, qumicas, farmacolgicas y toxicolgicas de principios activos e ingredientes activos para la elaboracin de un gel de aplicacin tpica el cual lleva como principio activo el naproxeno sdico.
La poblacin con hipersensibilidad al naproxeno u otros AINES, con antecedentes o presencia de lcera pptica- hemorrgica gastrointestinal, que lleva a cabo un tratamiento medicamentoso a enfermedades cardiovasculares, hepticas o renales, que necesita al naproxeno como principio activo para mitigar enfermedades musculo-esquelticas, signos febriles o dolor, requiere un forma farmacutica, que adems de estar a su alcance monetario, no afecte su ritmo de vida. Se pretende eliminar estas molestias con un gel tpico (en el mercado actual, existen cpsulas de contenido liquido, grajeas, tabletas, suspensiones, supositorios y emulgeles, con naproxeno o naproxeno sdico como principio activo) de fcil aplicacin, lavable, de baja toxicidad y que se puede aplicar a cualquier edad.
Tabla 3 Propiedades fisicoqumicas y farmacocinticas de algunos AINE despus de la aplicacin transdrmica in vivo en ratas 9
Propiedades Piroxicam Ketoprofeno Naproxeno Indometacina Ibuprofeno Fisicoqumicas Frmula C 15 H 13 N 3 O 4 S C 16 H 14 O 3 C 14 H 14 O 3 C 19 H 16 ClNO 4 C 13 H 18 O 2
% fraccin desionizada manteniendo el pH de la piel en 4,8
75,97
30,88
20,08
33,39
75,97 Punto de fusin (C) 199 94,5 156 160 76,5
Farmacocintica ABC (g/mL por hr) a 527,00 269,45 258,65 243,22 88,09 t 1/2 (hrs) 40,80 1,80 17,10 6,10 2,2 C max (g/mL) 16,23 7,1 10,25 11,95 4,43 T mx (hrs) 30 24 2 24 2 a En orden decreciente de biodisponibilidad Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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La Tabla 3 compara las propiedades fisicoqumicas y farmacocinticas de distintos AINE, en los cuales existe una relacin entre el log P y el rea bajo la curva (ABC): segn los valores de log P ketoprofeno (0,97)>piroxicam (1,8) >naproxeno (3,22)>ibuprofeno (3,6) >indometacina (3,8); el ABC: piroxicam (527,00)> ketoprofeno (269,45) >naproxeno (258,65) >indometacina (243,22) >ibuprofeno (88,09). Dado que los valores de log P de estos AINE son muy similares, la diferencia en la penetracin de la piel podra ser explicada por sus vidas medias. Todos estos frmacos son lipoflicos, por tanto, tienden a formar depsitos en el estrato crneo y son expuestos a la degradacin enzimtica en la dermis. Debido a que el ibuprofeno tiene una vida media de 2,2 h en comparacin con el 6,1 h de indometacina, el efecto de la degradacin enzimtica sera ms marcada en ibuprofeno, reduciendo as los niveles de plasma y biodisponibilidad total del principio activo. Queda claro que la biodisponibilidad de los AINE presentados en gel tpico es aceptable y puede causar un efecto teraputico.
PLAN DE TRABAJO
Identificacin de materias primas Pruebas de solubilidad Preformulacin Formulacin Pruebas de incompatibilidades Pruebas de estabilidad Formulacin de gel tpico de naproxeno sdico DURACIN (DAS) Grfico 1 Duracin del proceso de elaboracin del gel de naproxeno sdico como principio activo Fin Evaluacin de calidad del producto Formulacin Preformulacin Pruebas iniciales entre frmaco y excipiente
Evaluacin de costos y condiciones del lugar donde se elaborar el medicamento
Revisin bibliogrfica Inicio Grfico 2 Proceso para la elaboracin del gel tpico de naproxeno sdico Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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MEDICAMENTO DE REFERENCIA
Tabla 4 Medicamento de referencia 10
Nombre genrico, forma farmacutica y concentracin Denominacin distintiva Registro sanitario Titular Naproxeno sdico, gel 5.5g/100g Flanax 159M2005 SSA
Bayer de Mxico, S. A. de C. V.
PREFORMULACIN 11
Perfil del producto
Nombre del proyecto Gel de Naproxeno sdico Generalidades Frmaco y concentracin 5,5 g de naproxeno sdico/100g de gel Forma farmacutica Gel (semislido) Va de administracin Tpica Tipo de liberacin Prolongada Restricciones del diseo Apariencia del producto Gel transparente libre de partculas con consistencia suave, cremosa y fcilmente extendible. Con un pH entre 7,0 y 8,0. Viscosidad entre 30 000 y 40 000 cps. Restriccin de excipientes Ninguna Restriccin de proceso Potencimetro, viscosmetro y agitador elctrico de propela Caframo Estudios especiales Anlisis sensorial para analizar la apariencia y aceptacin del producto. Productos en el mercado* Analgen, Aleve, Flanax, Naproxene, Naxen
*Naproxeno o naproxeno sdico como nico principio activo en geles tpicos
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Estudio de factibilidad
Nombre del proyecto Gel de Naproxeno sdico Frmaco Nombre qumico Sal sdica del cido (S)-6-metoxi--metil-2-naftaleneactico Productos en el mercado Analgen, Aleve, Flanax, Naproxene, Naxen Descripcin Polvo fino color blanco, inoloro y amargo; punto de fusin de 244 a 246 C (cristales de acetona), pK a 3,2. SCB Clase II. Fotosensible, sin polimorfos Estructura qumica
Frmula condensada C 14 H 13 NaO 3
Peso molecular 252,24 g/mol Grupos funcionales cido carboxlico, metilos, metilenos, anillo aromtico, metoxilo Generalidades Frmaco y concentracin 5,5 g de naproxeno sdico/100g de gel Forma farmacutica Gel (semislido) Va de administracin Tpica Tipo de liberacin Prolongada Indicaciones teraputicas Est indicado en el tratamiento sintomtico del dolor leve-moderado; en estados febriles; artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoporosis, espondilitis anquilosante, sndromes reumatoides, alteraciones musculoesquelticas con dolor e inflamacin; adems de ser auxiliar en el tratamiento de crisis agudas de migraa, menorragia primaria o secundaria a un dispositivo intrauterino y dismenorrea.
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Patentes 11, 12, 13
Formulaciones de AINE, basadas en los agregados altamente adaptables, para la mejora del transporte a travs de las barreras y la administracin de frmacos tpicos
Fecha de publicacin 15-04-2004 Clase internacional A61K 9/127 Nmero de aplicacin US2002/60417847 Asignada Idea AG
Formulaciones de Frmaco Antiinflamatorio no Esteroidal para aplicacin tpica a la piel (WO 1999/ 009954)
Fecha de publicacin 04-03-1999 Clase internacional A61K 47/08 Nmero de aplicacin PCT/US1998/017523 Asignada MACROCHEM CORPORATION
AINE en el tratamiento de prurito (WO 1997/035573)
Fecha de publicacin 02-10 -1997 Clase internacional A61K 31/192 Nmero de aplicacin PCT7EP1995/000791 Asignada THE BOOTS COMPANY PLC SPEIGHT Justin
Formulaciones Farmacuticas adhesivas de liberacin tpica (WO 1995/023596)
Clase internacional A61K 9/70 Nmero de aplicacin PCT/EP1995/000791 Asignada THE BOOTS COMPANY PLC AGGARWAL, Meena HAGUE, John, Neville KHAN, Karrar, Ahmad Smith, Alan
Composicin farmacutica de uso externo en la forma de cremas o pomadasy procedimiento para su preparacin
Clase internacional A61 K 009/00 Fecha de concesin 19-01-1996 Asignada BETA PHARMACEUTICALS CO,
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Eleccin de excipientes
Basados en las caractersticas fsicas y qumicas del principio activo, se decide utilizar como agente gelificante el Carbopol 940, por su gran estabilidad y compatibilidad con el naproxeno sdico. 14
En cuanto al cosolvente, considerando que tanto el etanol como el propilenglicol en la formulacin de un gel acuoso incrementan la absorcin percutnea del naproxeno. Sin embargo, los geles formulados con etanol son traslcidos. La glicerina tambin cumplir la funcin de cosolvente, ya que mejora la transparencia del gel as como su extensibilidad. 14
Se realiz un Diseo Factorial 2 3 , en Statgraphics Centurion, con los porcentajes de uso mximos y mnimos de los componentes Carbopol 940, etanol y glicerina, para elegir la formulacin ptima del gel tpico de naproxeno sdico 14 . Adems de realizar una prueba de hiptesis (t-Student) para observar si las caractersticas de las distintas formulaciones son significantes o no. Tabla 5 Variables del Diseo Factorial Variable % mnimo (-1) % mximo (1) Carbopol 940 0,25 0,5 Etanol 5 10 Glicerina 2 4
Se midieron la viscosidad y el pH de las ocho formulaciones a las 72 y 120 horas, para observar si cambian sus caractersticas, principalmente la transparencia y por lo tanto conocer qu factores son los que la modifican. Los geles con Carbopol 940 requieren que se deje reposar cada muestra un mnimo de 72 horas, para que el gel sea ms estable, pues durante ese tiempo se sigue hidratando y eso aumenta la viscosidad, por lo que leer el resultado a las 24 horas es poco confiable. 14 Tabla 7 Viscosidad y pH a las 72 horas de reposo Formulacin Viscosidad (cps) pH Transparencia 1 35 000 6,9 + 2 49 500 6,9 + 3 38 000 7,2 ++ 4 59 500 7,3 ++ 5 43 500 6,6 ++ 6 54 500 7,4 ++ 7 36 000 8,3 +++ 8 55 500 8,0 +++ Transparencia: + poca; ++ buena; +++ excelente Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
Para descartar que existen diferencias significativas se realiz una prueba de t- Student, de las muestras pareadas:
Para la viscosidad:
Hiptesis Nula: media = 0,0 Hiptesis Alternativa: no igual
Se rechaza la hiptesis nula si t calculada. es mayor que t 95,7
Tabla 9 Resumen estadstico de la prueba de t- Student para muestras pareadas de viscosidad Viscosidad 72 hrs de reposo Viscosidad 120 hrs de reposo Media 46437,5 43625 Varianza 92388392,86 89410714,29
t 95,7 = 6,08362 Valor-P = 0,00049908 t calculado = 2,3646
t calculado = 2,3646 < t 95,7 = 6,08362; por lo tanto, no se rechaza la hiptesis nula para alfa = 0,05; por lo tanto no existen diferencias significativas entre las viscosidades, con un 95 % de confianza.
Para pH:
Hiptesis Nula: media = 0,0 Hiptesis Alternativa: no igual
Se rechaza la hiptesis nula si t calculada. es mayor que t 95,7
Tabla 10 Resumen estadstico de la prueba de t- Student para muestras pareadas de pH pH a las 72 hrs de reposo pH a las 120 hrs de reposo Media 7,325 7,1 Varianza 0,330714286 0,834285714 t 95,7 = 1,20421 Valor-P = 0,267641 t calculado = 2,3646 Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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Diagrama de ParetoEstandari zadapara Viscosidad 0 10 20 30 40 50 Efecto estandari zado AC B:Etanol C:Gliceri na AB BC A:Carbopol + -
t calculado = 2,3646 > t 95,7 = 1,20421; por lo tanto, se rechaza la hiptesis nula para alfa = 0,05; por lo tanto existen diferencias significativas entre los pH, con un 95 % de confianza.
A pesar de que el pH cambia segn la formulacin, la viscosidad no se ve afectada significativamente. Sin embargo, el pH va modifica la transparencia, as se sta ser el objetivo principal de la formulacin ya que es un parmetro de calidad.
Anlisis de la viscosidad en funcin de los componentes de la formulacin
Para el anlisis estadstico se utilizaron las viscosidades y transparencias evaluadas a las 72 horas.
La viscosidad est ligada a la cantidad de Carbopol 940, Ver Grfico 3, sin embargo, se observa un poco disminuida en presencia del etanol, no obstante, se puede compensar dicho efecto con la glicerina. El ANOVA indica la variabilidad de la viscosidad en las distintas formulaciones, las cuales se ven afectadas principalmente por efecto del Carbopol 940 y la relacin etanol- glicerina (Ver Grficos 4 y 5):
Tabla 11 ANOVA para la viscosidad Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razn-F Valor-P A:Carbopol 5,52781E8 1 5,52781E8 1965,44 0,0144 B:Etanol 5,28125E6 1 5,28125E6 18,78 0,1444 C:Glicerina 7,03125E6 1 7,03125E6 25,00 0,1257 AB 3,00313E7 1 3,00313E7 106,78 0,0614 AC 3,78125E6 1 3,78125E6 13,44 0,1695 BC 4,75313E7 1 4,75313E7 169,00 0,0489 Error total 281250, 1 281250, Total (corr.) 6,46719E8 7 r 2 ajustada 99,6956% r 2 99,9565%
Grfico 3 Diagrama de Pareto estandarizada para viscosidad Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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Grfico 4 Efectos principales para viscosidad
Para visualizar la viscosidad con respecto a la concentracin de los excipientes se puede observar el siguiente grfico:
Grfico 6 Cubo para viscosidad donde se aprecia que la viscosidad ms baja reportada se halla en la formulacin con todos los componentes en su mnima concentracin (formulacin 1).
Grfica deEfectos Principales para Viscosi dad 38 41 44 47 50 53 56 (X1000,0) V i s c o s i d a d Carbopol -1,0 1,0 Etanol -1,0 1,0 Gli cerina -1,0 1,0 49312,5 37812,5 54687,5 Grfica deCubo para Vi scosidad Carbopol Etanol G l i c e r i n a -1,0 1,0 -1,0 1,0 -1,0 1,0 35187,5 59687,5 43312,5 55312,5 36187,5 Grfica de Interaccin para Viscosidad 36 40 44 48 52 56 60 (X 1000,0) V i s c o s i d a d AB -1,0 1,0 - - + + AC -1,0 1,0 - - + + BC -1,0 1,0 - - + + Grfico 5 Interacciones para viscosidad Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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Se puede optimizar la formulacin para que la viscosidad que predomine sea de 30 000 cps, no obstante, el mejor punto del diseo es 35 187,5 cps, donde la formulacin recomendable es la nmero 1:
Tabla 12 Formulacin recomendable para una viscosidad de 35 187,5 cps Factor ptimo Carbopol -1,0 Etanol -1,0 Glicerina -1,0
Anlisis de la transparencia en funcin de los componentes de la formulacin
Grfico 7 Diagrama de Pareto para transparencia En el Grfico 7 se puede observar que la transparencia est totalmente ligada a la glicerina y al etanol.
Grfico 8 Principales efectos para la trasparencia
La trasparencia se ve favorecida con las mximas concentraciones de etanol y glicerina. Ver Grfico 8.
Diagrama de ParetoparaTransparencia 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Efecto A:Carbopol AB AC BC B:Etanol C:Gliceri na + - -1,0 Etanol 1,0 1,0 Grfica deEfectos Principales para Transparencia 1,5 1,7 1,9 2,1 2,3 2,5 T r a n s p a r e n c i a Carbopol 1,0 -1,0 Gli cerina -1,0 Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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La mxima transparencia se observa formulacin 7:
Tabla 13 Formulacin recomendable para maximizar la transparencia Factor ptimo Carbopol -1,0 Etanol 1,0 Glicerina 1,0
Grfico 9 Cubo para transparencia La mxima transparencia se puede alcanzar con las cantidades mximas de todos los componentes (formulacin 8) o con la cantidad mnima de carbopol y las cantidades mximas de glicerina y etanol (formulacin 7).
Debido a que no se concluy que formulacin es la ms recomendable para maximizar la transparencia y mantener la viscosidad entre 30 000 y 40 000 cps (ya que se elabor el anlisis estadstico independientemente para cada componente), se realiz una optimizacin de mltiples respuestas, utilizando un punto medio entre las viscosidades deseadas (35 000 cps) y maximizando la transparencia:
Tabla 14 Comparacin entre formulaciones para la eleccin de la formulacin recomendable para maximizar la transparencia con una viscosidad de 35 000 cps Formulacin Viscosidad Transparencia Deseabilidad Prevista Deseabilidad Observada 1 35000,0 1,0 0,0 0,0 2 49500,0 1,0 0,0 0,0 3 38000,0 2,0 0,467707 0,447214 4 59500,0 2,0 0,0 0,0 5 43500,0 2,0 0,0 0,0 6 54500,0 2,0 0,0 0,0 7 36000,0 3,0 0,873212 0,894427 8 55500,0 3,0 0,0 0,0
La Tabla 14 compara las formulaciones segn el parmetro de deseabilidad el cual se observa, puntualmente, en la formulacin 7.
1,0 2,0 2,0 Grfica deCubo para Transparenci a Carbopol Etanol G l i c e r i n a -1,0 1,0 -1,0 1,0 -1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 3,0 3,0 Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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Grfico 10 Cubo para deseabilidad En el Grfico 10 se observa la deseabilidad en funcin de la proporcin de los excipientes.
La formulacin recomendable, posee una viscosidad de 36187,5 cps con la mxima transparencia; siendo la mejor la nmero 7:
Tabla 15 Formulacin recomendable para maximizar la transparencia y mantener una viscosidad entre 30 000 y 40 000 cps de un gel tpico de naproxeno sdico Factor ptimo Carbopol -1,0 Etanol 1,0 Glicerina 1,0
Tabla 16 Materias primas, proveedor y costo para la elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico Materia Prima Proveedor Presentacin Costo ($) Naproxeno sdico Carbopol 940 Droguera Cosmopolita 100 g 122.03 Agua destilada Droguera Cosmopolita 1 L 6.96 Etanol Droguera Cosmopolita 1 L 69.60 Glicerina pura Droguera Cosmopolita 500 g 18.50 Trietanolamina Droguera Cosmopolita 500 g 33.81
Tabla 17 Incompatibilidades reportadas para los componentes del gel tpico Materia Prima Incompatibilidad Naproxeno sdico 17
Forma complejos con ciclodextrina . Interacciona con PVP
Carbopol Incompatible con fenol, polmeros catinicos, cidos fuertes y altos niveles de electrolitos. Algunos antimicrobianos disminuyen la capacidad gelificante. Reacciona con materiales altamente bsicos (hidrxido de sodio o potasio, amoniaco y aminas fuertemente bsicas). Es higroscpico.
Agua destilada Puede causar hidrlisis. Reacciona violentamente con metales alcalinos y algunos xidos (calcio y magnesio). Tambin reacciona con sales anhidras y las convierte en hidratos.
0,0 0,467707 0,0 Grfica deCubo para Deseabi lidad Carbopol Etanol G l i c e r i n a -1,0 1,0 -1,0 1,0 -1,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,873212 Proveedores y costo 15
Incompatibilidades
16 Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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Tabla 18 Incompatibilidades reportadas para los componentes del gel tpico (continuacin) Materia Prima Incompatibilidad Etanol En condiciones cidas, puede reaccionar violentamente con materiales oxidantes. Reacciona con aldehdos. Es incompatible con aluminio. Forma precipitados con sales orgnicas o acacia.
Glicerina pura Puede explotar si se mezcla con agentes fuertemente oxidantes (trixido de cromo, clorato de potasio o permanganato de potasio). Forma complejos con cido brico, cido glicerobrico. Es un material higroscpico.
Trietanolamina Produce reacciones tpicas de las aminas terciarias. Reacciona con minerales cidos formando sales o steres. Con cidos grasos puede formar sales con caractersticas jabonosas.
Tabla 19 Formulacin completa para la elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico transparente
FORMULACIN 14 Fase Componente Porcentaje (%) A Carbopol 940 0,25 A Agua desionizada 80,25 B Etanol 10 B Naproxeno sdico 5,5 C Glicerina 4 D Trietanolamina csp pH 6 - 6,5 Procedimiento general 14 Grfico 11 Procedimiento general para la elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico Elaboracin de un gel tpico de naproxeno sdico
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El carbmero (Carbopol 940) tiene problemas de dispersin, as que se recomienda que primero se disuelva vigorosamente en agua desionizada y posteriormente se neutralice. Sin embargo, en este caso la glicerina y el etanol intervienen ligeramente en el pH de las formulaciones, por lo que la neutralizacin se har despus de la adicin de todos los componentes del gel; la agitacin ser moderada para evitar la formacin de burbujas en el interior de la dispersin. Procedimiento:
1. Hidratar fase A aproximadamente 2 horas con agitacin constante hasta su disolucin. 2. Mezclar componentes de la fase B hasta disolucin. 3. Mezclar Fase A y Fase B y agitar vigorosamente. 4. Agregar Fase C con agitacin. 5. Ajustar pH con Fase D. 6. Dejar reposar por 72 horas. 7. Realizar pruebas de calidad.
REFERENCIAS
1 Kalant H, Roschlau W (2002) Principios de Farmacologa Mdica Sexta edicin. Editorial Oxfort University Press Mxico S. A. de C. V., Mxico. Pginas 413-429 2 Florez J (1997) Farmacologa Humana Tercera edicin. Editorial Masson S. A. Espaa. Pginas 355-381 3 Goodman L; Gilman A (2001) Las Bases farmacolgicas de la teraputica Volumen I Novena Edicin. Editorial Mc Graw-Hill Espaa S. A. Pginas 661-691 4 http://www.plmfarmacias.com/colombia/otc/naproxeno.html 5 http://www.vademecum.es/principios-activos-naproxeno-m01ae02 6 http://www.medicamentosplm.com/productos/naproxeno_analgen_gel_pharmagen.htm 7 Moffat, A.; Osselton, M. ; Widdop, B. (2004) Clarkes, Analysis of Drugs and Poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material. 3 rd edition. Editorial Pharmaceutical Press. Great Britain 8 Joiris, E. ; Di Martino, P ; Malaj L.; Roberta Censi, R.; Barthlmy, C.; Odou, P: (2008) Influence of crystal hydration on the mechanical properties of sodium naproxen European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics Nmero 70 9 Beetge, E., Plessis, J, Gerbrandt, D., Goosen, C., Jasen, F. (2000) The influence of the physicochemical characteristics and pharmacokinetic properties of selected NSAIDs on their transdermal absorption International Journal of Pharmaceutics 193. Pag. 261264 10 COFEPRIS, Comisin de Autorizacin Sanitaria, Direccin Ejecutiva de Autorizacin de Productos y Establecimientos. Medicamentos de Referencia 11 Dniel Dorantes Luz Margarita (2008) Desarrollo de dos formulaciones de un gel que contienen un antiinflamatorio no esteroidal como guin experimental para el laboratorio de Tecnologa Farmacutica I (1709) gel de Diclofenaco sdico y gel de naproxeno sdico. Tesis para obtener el ttulo de Qumica Farmacutica Biloga. Facultad de Qumica, Universidad Nacional Autnoma de Mxico. 12 www.impi.gob.mx 13 www.uspto.gov 14 Ramrez Prez Tonantzin (2005) Desarrollo de geles tpicos transparentes con actividad antiinflamatoria. Tesis para obtener el ttulo de Qumica Farmacutica Biloga. Facultad de Qumica, Universidad Nacional Autnoma de Mxico. 15 www.cosmopolita.com.mx 16 Rowe, R; Sheskey, P; Owen, S. Editors. (2006) Handbook of Pharmaceutical Excipients 5th Edition. Editorial. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. USA 17 Vlaz, I; Snchez, M; Martn, C; Martnez-Ohrriz; M C; Zornoza, A (1997) Interactions of naproxen with vinylpyrrolidone and -cyclodextrin: a fluorimetric study International Journal of Pharmaceutics 153 (1997) 211217